PL144816B1 - Method of obtaining novel derivatives of 2-/1 h/-quinolone - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 2-/1 h/-quinolone Download PDF

Info

Publication number
PL144816B1
PL144816B1 PL1984251092A PL25109284A PL144816B1 PL 144816 B1 PL144816 B1 PL 144816B1 PL 1984251092 A PL1984251092 A PL 1984251092A PL 25109284 A PL25109284 A PL 25109284A PL 144816 B1 PL144816 B1 PL 144816B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
pattern
scheme
och
thf
Prior art date
Application number
PL1984251092A
Other languages
English (en)
Other versions
PL251092A1 (en
Inventor
David A Roberts
Simon F Campbell
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26287130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL144816(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838334282A external-priority patent/GB8334282D0/en
Priority claimed from GB848417340A external-priority patent/GB8417340D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL251092A1 publication Critical patent/PL251092A1/xx
Publication of PL144816B1 publication Critical patent/PL144816B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-/lH/-chinolonu, które sa srodkami inotropowymi, majacymi zastosowanie ja¬ ko srodki pobudzajace serce, na ogól selektywnie wzmagajacymi sile skurczów miesnia sercowego, bez znaczacego przyspieszenia rytmu. Pochodne 2- -/lH/-chinolonu sa uzyteczne w leczeniu i profilak¬ tyce chorób serca, zwlaszcza niewydolnosci serca.Nowe pochodne 2-/lH/-chinolonu okreslone sa wzorem 1, w którym Het oznacza ewentualnie pod¬ stawiona , 5 lub 6 czlonowa, jednopierscie- niowa, aromatyczna grupe heterocykliczna, polaczo¬ na przez atom wegla z pozycja 5-, 6-, 7- lub 8- -chinolonu, podstawnik R, który jest przylaczony do pozycji 5-, 6-, 7- lub 8-, oznacza atom wodoru, grupe CJ-C4 alkilowa lub C!-C4 alkoksylowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa lub /C1-C4 alkosky/karbonylowa, Y we wzorze 1 oznacza atom wodoru, a linia przerywana pomiedzy pozycjami 3- i 4- we wzorze 1 oznacza ewentualnie wiaza¬ nie. Zwiazki o wzorze 1 moga byc wytwarzane ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakolo¬ gicznie soli.Korzystnymi zwiazkami wyjsciowymi stosowany¬ mi w sposobie wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 2, w którym R przylaczone jest w pozycji 7- lub 8- i oznacza atom wodoru, grupe C1-C4 al¬ kilowa lub metoksylowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa lub metoksykarbonyIowa, a Het, które przylaczone jest w pozycji 5-, 6- lub 7-, oznacza grupe pirydylowa, piraz^nylowa, pirymi- dynylowa, pirydazynylowa, imidazolilowa, triazoli- lowa, tetrazolilowa, tiazolilowa, oksadiazolilowa lub tienylowa, oraz jezeli grupa ta zawiera azot, to ich N-tlenki, przy czym wszystkie te grupy moga byc ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnika¬ mi, z których kazdy wybrany jest niezaleznie, z grupy C1-C4 alkilowej, C1-C4 alkoksylowej, cyja- nowej, aminowej lub karbamylowej, a miedzy po¬ zycjami 3 i 4 jest podwójne wiazanie.Korzystnym N-tlenkiem jest N-tlenek pirydylu.Grupy alkilowe i alkoksylowe C3 i C4 moga miec lancuch prosty lub rozgaleziony.Chociaz zwiazki o wzorze 1 nazywa sie 2-/1H/- -chinolonami, to nalezy wziac pod uwage, ze zwia¬ zek o wzorze 1 moze istniec w postaci tautome- rycznej odpowiadajacej wzorowi 3, co ilustruje schemat 1.Jednak postac ketonowa jest uwazana za trwal¬ sza, wiec zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku beda nazywane i przedstawiane na ry¬ sunkach jako chinolony. Znawcy przedmiotu beda wiedzieli, ze moga wystepowac oba tautomery al¬ bo, ze dowolny, konkretny zwiazek tak nazywany 25 moze istniec glównie w postaci hydroksylowej, przy czym sposób wedlug wynalazku obejmuje wy¬ twarzanie wszystkich postaci tautomerycznych.W korzystnych zwiazkach Het oznacza grupe pi¬ rydylowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 gru- 30 parni metylowymi, albo pojedyncza grupa meto- 10 15 20 144 8163 144 816 4 ksylowa, cyjanowa, aminowa lub karbamylowa, N- -tlenek pirydylu, grupe N-metylotriazolilowa, N-/n- -butyloz-tetrazolilowa lub grupe N-metyloimidazo- lilowa.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i Y oznaczaja atom wodoru, R oznacza grupe me¬ tylowa w pozycji 8-, pomiedzy pozycjami 3- i 4- wystepuje podwójne wiazanie a Het przylaczone jest w pozycji 6- i oznacza grupe 2,6-dwumetylopi- rydylowa-3 lub l-metylo-/lHM,2,4-triazolilowa-5, odpowiadajace wzorowi 4.Innym korzystnym zwiazkiem o wzorze 1 jest sól sodowa zwiazku, w którym R oznacza grupe metylowa, R1 oznacza atom wodoru, a Het oznacza grupe 2,6-dwumetylopirydylowa-3.Dopuszczalne farmakologicznie sole zwiazków o wzorze 1 sa nietoksyczne i sa to kwasowe sole addycyjne takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan lub wodorofosforan, octan, maleinian, fumaran, mle¬ czan, winian, cytrynian, glukonian, mezylan i p- -toluenosulfonian, albo sole metali, zwlaszcza me¬ talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, szczególnie sole sodu i potasu.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do pobudzania serca wykazano przez ich skutecznosc w jednym lub kilku nastepujacych badaniach: a/ wzmozenie sily skurczu w preparacie sercowo-plucnym psa „Starling", mierzone przez lewokomorowy kateter, b/ wzmozenie zdolnosci kurczenia sie miesnia ser¬ cowego /lewa komora dp/tit max/ u uspionego psa, mierzone przez lewokomorowy kateter, c/ wzmozenie zdolnosci kurczenia sie miesnia serco¬ wego u nieuspionego psa z wszczepionym lewo- komorowym transducerem /dp/dt/max/ albo zew¬ netrzna petla tetnicy szyjnej odstepy czasowe skur¬ czów/.W badaniu a/ mierzy sie w preparacie sercowo- -plucnym psa „Starling" pozytywny efekt inotro- powy badanego zwiazku, wystepujacy po podaniu leku. Stwierdzono selektywnosc wzrostu sily wo¬ bec czestosci skurczu wywolanych badanym zwiaz¬ kiem.W badaniu b/ mierzy sie na uspionym psie po¬ zytywny efekt inotropowy stosowania badanego zwiazku po podaniu dozylnym. Wielkosc i czas dzialania, jak równiez selektywnosc wzrostu sily wobec czestosci skurczu wywolane badanym zwiaz¬ kiem, okreslone w tym badaniu, ocenia sie obok dzialan ubocznych, na przyklad wplywu na cisnie¬ nie krwi.W badaniu c/ mierzy sie pozytywne dzialanie inotropowe badanego zwiazku nastepujace po do¬ zylnym lub doustnym podaniu nieuspionemu psu z wszczepionym, lewokomorowym transducerem /dp/dt max/ albo zewnetrzna petla tetnicy szyjnej /odstepy czasowe miedzy skurczami/. Jako wynik otrzymuje sie wszystkie wartosci rozmiaru dzia¬ lania inotropowego, selektywnosci wzmozenia sily wobec czestosci skurczu i czasu trwania inotropo¬ wego dzialania badanego zwiazku.Zwiazki o wzorze 1 moga byc podawane same, ale zwykle podaje sie je w mieszaninie z nosni¬ kiem farmaceutycznym, wybranym pod katem za¬ mierzonej drogi stosowania i standardowej prakty¬ ki farmaceutycznej. Na przyklad, mozna je sto¬ sowac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsulkach, same lub w mieszaninie z rozczyn- nikami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin za¬ wierajacych srodki zapachowe lub barwiace. Srod¬ ki te mozna podawac pozajelitowo, na przyklad dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Do poda¬ wania pozajelitowego najlepiej uzyc substancje czynna w postaci jalowego roztworu wodnego, któ¬ ry moze zawierac inne substancje rozpuszczone, na przyklad odpowiednia ilosc soli lub glukozy, po¬ wodujaca izotonicznosc roztworu.W celu podawania ludziom w dawkach profi¬ laktycznych lub leczniczych przy chorobach serca, takich jak niewydolnosc krazeniowa prawokomo- rowa, doustne dawki zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku wynosza od 10 mg do 1 g dzienie, w podzielonych 2 do 4 porcjach w ciagu dnia, dla przecietnego, doroslego pacjenta (70 kg).Dawki do podawania dozylnego zawieraja sie w zakresie 1—100 mg w pojedynczej dawce, na przy¬ klad przy leczeniu ostrej niewydolnosci serca. Dla przecietnego, doroslego pacjenta pojedyncze tablet¬ ki lub kapsulki moga zawierac 5—100 mg aktyw¬ nego zwiazku, w odpowiednim, dopuszczalnym far¬ makologicznie nosniku lub vehiculum. Zmiany w dawkowaniu moga byc podyktowane waga i sta¬ nem leczonego pacjenta.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na odmetylowaniu zwiazku o wzorze *2 wedlug schematu 2. We wzorze 2 R, R1, Y, linia przerywana i Het maja znaczenie po¬ dane wyzej w odniesieniu do wzoru 1. Odmetylo- wanie prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia roztworu pod chlodnica zwrotna, korzystnie przez ogrzewanie metoksychi- noliny o wzorze 2 w wodnym roztworze kwasu mineralnego, korzystnie w wodnym roztworze HC1 lub HBr, zwykle w 48*/© roztworze wodnym HBr lub 5 M roztworze wodnym HC1, do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 0,5—4 go¬ dzin, albo przez ogrzewanie do temperatury wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, w etanolu zawiera¬ jacym katalityczna ilosc, zwykle 5—15'% objetoscio¬ wych, 48% wodnego roztworu HBr. Produkt moze byc wyodrebniony i oczyszczony konwencjonalny¬ mi metodami.Typowe reakcje z uzyciem 48% roztworu wod¬ nego HBr ilustruja schematy 3 i 4.Typowa reakcje z uzyciem etanolu zawierajace¬ go katalityczna ilosc /10%/ 48% HBr ilustruje sche¬ mat 5.Proces ten moze byc równiez prowadzony z uzy¬ ciem wodnego 5M roztworu HC1 zamiast 48% HBr, w lagodnych warunkach. Typowe reakcje prowa- dozne z uzyciem 5 M roztworu HC1 przedstawione sa na schematach 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12.W razie gdy R1 we wzorze 1 oznacza grupe al- koksykarbonylowa, np. grupe -COOCH3, odmetylo- wanie moze doprowadzic do przeksztalcenia tej grupy w grupe karboksylowa -COOH, która mo¬ zna ponownie zestryfikowac, na przyklad stosujac metanol w kwasie siarkowym. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60144 816 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie znanymi metodami. Typowe sposoby postepowania przy wytwarzaniu tych zwiazków, ilustruja sche¬ maty 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 i 24.W tych schematach i dalszych wystepuja naste¬ pujace skróty: Bu oznacza grupe butylowa, THF oznacza tetrahydrofuran, Ph oznacza grupe feny- lowa, Ac oznacza grupe acylowa, Et oznacza gru¬ pe etylowa, a podana temperatura oznaczona jest w stopniach Celsjusza.Sole zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie dobrze znanymi sposobami, na przyklad przez reakcje roz¬ tworu zasady w rozpuszczalniku organicznym z roztworem odpowiedniego kwasu w rozpuszczalni¬ ku organicznym w celu wytworzenia kwasowej soli addycyjnej, albo przez reakcje zasady z od¬ powiednia zasada, na przyklad wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, korzystnie wodnym roztworem wodorotlenku so¬ du, w celu otrzymania dopuszczalnej farmakolo¬ gicznie soli metalu.Jezeli zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zawieraja jeden lub kilka centrów a- symetrii, to wynalazek obejmuje rozdzielone enan- cjomery i diastereoizomery oraz ich mieszaniny.Oddzielne postaci izomeryczne mozna otrzymac znanymi sposobami.Nastepujace przyklady I—LVIII ilustruja spo¬ sób wedlug wynalazku a pozostale dotycza wy¬ twarzania substratów, przy czym przyklady CI— CLXXXIV dotycza wytwarzania nowych zwiazków wyjsciowych. W tablicach 1—14 podane sa dane fizyczne otrzymanych produktów.Przyklad I. Wytwarzanie 6-/pirydylo-3/-2-/ /lH/-chinolonu /wzór 6, schemat 3/ Mieszany roztwór 2-metoksy-6-/pirydylo-3/chino- liny /wzór 5/ /l ,83 g/ w 481% wodnym roztworze kwasu bromowodorowego /6 cm8/ ogrzewano w temperaturze 100°C w ciagu 1,5 godziny. Miesza¬ nine ochlodzono nastepnie w lazni lodowej, dopro¬ wadzono jej wartosc pH do 8 5M roztworem wo¬ dorotlenku sodu i w sposób ciagly ekstrahowano chloroformem w ciagu 6 godzin.Wysuszony /MgSO^/ ekstrakt organiczny odparowano, otrzymujac cialo stale rekrystalizowano z mieszaniny metanolu — octanu etylu i otrzymano 6-/pirydylo-3/-2-/lH/-chi- nolonu /0,62 g/, temperatura topnienia 217—218°C.Analiza P/o: Znaleziono: C 75,9 H 4,8 N 12,2 Obliczono dla C14H12N20: C 75,7 H 4,5 N 12,6.Przyklady II—XI. Zwiazki o wzorze 72, w którym Het ma znaczenie podane w tablicy 1, o- trzymano podobnie jak w przykladzie I z odpo¬ wiedniej 6-podstawionej-2-metoksychinoliny i 48!°/o wodnego roztworu HBr.Przyklady XII i XIII. Zwiazki o wzorze 83, w którym Het i R1 maja znaczenie podane w tablicy 2, otrzymano podobnie jak w przykladzie I z odpowiedniej 3,6-dwupodstawionej-2-metoksy- chinoliny, ale przy uzyciu 5M wodnego roztworu kwasu solnego zamiast 48*/© roztworu HBr.Przyklad XIV. Pólwodzian 3-metoksykarbony- lo-6-/pirydylo-3/-2-/lH/-chinolonu /wzór 85, sche¬ mat 25/ Nu¬ mer przy¬ kladu Het Tablica 1 wzór 72 Wyodreb¬ niona po- Analiza •% stac i tern- /Wartosci teoretyczne peratura w nawiasach/ topnienia C H N , /°Cf II III IV V VI VII VIII IX X XI wzór 73 wzór 74 wzór 75 wzór 76 wzór 77 wzór 78 wzór 79 wzór 80 wzór 81 wzór 82 zasada 258—260° 0,1 HzO 295—297° 0,75 H20 rozklad 225—235° zasada 268—272° 0,25 H20, 310 0,25 H20 287—289° jednowo- dzian 310° zasada 310° zasada 310° 0,25 H20 287—289° 74,8 /75,7 75,1 /75,1 72,0 /72,1 74,8 /74,8 68,5 /68,6 68,6 /68,6 65,2 /64,7 69,8 769,9 69,7 /69,9 68,8 /68,6 4,5 4,5 4,6 4,6 5,0 5,4 5,2 5,2 4,0 4,2 4,1 4,2 4,6 4,6 4,0 4,1 4,1 4,1 4,1 4,2 12,2 12,6/ 12,3 12,5/ 10,9 11,2/ 11,3 11,6/ 18,4 18,4/ 18,5 18,4/ 16,9 17,4/ 18,4 18,8/ 18,5 18,8/ 18,1 18,4/ 10 15 20 25 30 39 40 45 50 Roztwór 2-metoksy-3-metoksykarbonylo-6-/1piry- 55 dylo-3/chinoliny /wzór 36 lub 37/ /0,50 g/ w 5M roztworze kwasu solnego /30 cm8/ ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut. Ochlodzona mieszanine odsaczono i ciala stale przemyto metanolem w celu otrzy- 60 mania surowej, przejsciowej soli chlorowodorko- we; kwasu 6-/pirydylo-3/-2-/lH/-chinolonokarbo- ksylowego-3 /0,45 g/, temperatura topnienia 350— 352°C. Zwiazek ten rozpuszczono w metanolu /50 cm3/ i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod 65 chlodnica zwrotna ze stezonym kwasem siarko- Nu¬ mer przy¬ kladu HEt Tablica 2 wzór 83 Wyodreb¬ niona po¬ stac i tem- R^ peratura topnienia J°Cf Analiza °/oi /Wartosci teore¬ tyczne w nawia¬ sach/ C H N XII wzór 84 XIII wzór 84 -CN 0,2 H20, 355° " /rozklad/ -CN 0,25 H20, 322—325° 72,7 /71,8 71,8 /71,6 4,0 3,8 4,1 3,8 16,4 16,8/ 15,9 16,7/144 816 8 wym /l cm*/ w ciagi; 1 godziny. Mieszanine od¬ parowano w prózni a pozostalosc podzielono mie¬ dzy chloroform /100 cm8/ i wodny roztwór wodo¬ roweglanu sodu. Faze wodna ekstrahowano dalej chloroformem IZ X 25 cm8/ i polaczone wyciagi organiczne wysuszono /MgSO^, a nastepnie od¬ parowano otrzymujac pólwodzian 3-metoksykarbo- nylo-6-/pirydylo-3/-2^/lH/-chinolonu /0,32 g/, tem¬ peratura topnienia 223—225°C.Analiza % Znaleziono: C 66,9 H 4,3 N 9,4 Obliczono dla C16H12N2O3-0,5 H20: C 66,5 H 4,5 N 9,7.Przyklad XV. Pólwodzian 3-metoksykarbony- lo-6-/pirydylo-4/-2-/lH/-chinolonu, temperatura to¬ pnienia 246—248°C, otrzymano podobnie jak w przykladzie XIV, stosujac jako zwiazek wyjsciowy 2-metoksy-3-metoksykarbonylo-6-/pirydylo-4/chino- line.Analiza */o Znaleziono: C 66,7 H 4,2 N 9,4 Obliczono dla C16H1?N205-1/2H20: C 66,4 H 4,5 N 9,7.Przyklad XVI. Wytwarzanie 8-metylo-6-/pi- rydylq-3/-2-/lH-chinolonu /wzór 14, schemat 8/ Mieszany roztwór 2-metoksy-8-metylo-6-/pirydy- lo-3/-chinoliny /wzór 13/ /l ,07 g/ w 5 M roztworze kwasu solnego /10 cm8/ ogrzewano w temperatu¬ rze wrzenia pod' chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny a nastepnie ochlodzono. Ochlodzony roz¬ twór zalkalizowano do wartosci pH 9 2 M roz¬ tworem wodnym wodorotlenkiem sodu, ekstraho- 10 15 20 25 wano mieszanina chloroform : metanol w stosun¬ ku 9 : 1 /4 X 100 cm8/, polaczone i wysuszone /MgS04/ wyciagi odparowano w prózni, otrzymu¬ jac cialo stale. Rekrystalizacja otrzymanego ciala stalego z mieszaniny octanu etylu — metanolu dala 8-metylo-6-/pirydylo-3/-2-/lH/-chinolon /0,63 g/, temperatura topnienia 235,5—236,5°C.Analiza !°/oi Znaleziono: C 76,0 H 5,1 N 11,6 Obliczono dla Ci5Hi2N20: C 76,2 H 5,2 N 11,9.Przyklady XVII—LVI. Zwiazki o wzorze 86, w którym Ra, Rb, Rc i Ra maja znaczenie podane w tablicy 3, otrzymano podobnie jak w przykla¬ dzie XVI, stosujac odpowiednio podstawiony 2-me- toksychinolon i albo 10»/tf objetosciowo 48% wod¬ nego roztworu HBr w etanolu /przyklady XXXVIII, XLII, XLVI i LI/ albo 5 M wodnego roztworu HC1 /pozostale przyklady/.W przykladzie XLIII zwiazkiem wyjsciowym by¬ la 2-metoksy-6-/l-trójbutylocynotetrazoililo-5/chiino- lina, z której grupe trójbutylocynowa usuwano w warunkach kwasowych.W przykladzie XXXVII nastepowala pewna hy¬ droliza grupy -CN do grupy -CONH2. Otrzymana mieszanine produktów rozdzielano chromatogra¬ ficznie na zelu krzemionkowym /Merck „MK 60.9385"/, eluowanym mieszanina chloroform : me¬ tanol : wodny roztwór amoniaku /ciezar wlasci¬ wy 0,880/ w stosunku objetosciowym 94 : 5 : 1.Zwiazek karbamylowy otrzymano w przykladzie LI.Tablica 3 wzór 86 Numer przykladu Ra Rb Rc Rd Wyodrebniona postac i tempera¬ tura topnienia Analiza !°/o /Wartosci teoretyczne w nawiasach/ C H N 1 XVII XVIII XIX XX XXI 2 -H -H -H -H -H 3 wzór .74 wzór 87 wzór 88 wzór 89 wzór 90 4 -H -H -H -H -H 5 -CH3 -H -H -H -H 6 jednochloro- wodorek 350° pólwodzian zasady 280—283° pólwodzian zasady 282—284° zasada 293—295,5° jednowodzian zasady 279—280° 66,1 /66,1 74,5 /74,1 73,2 /73,4 76,4 /76,3 58,5 /58,5 7 4,7 4,8 5,7 5,8 5,0 5,3 5,1 5,1 3,1 4,1 10,2 10,3/ 10,9 10,8/ 11,5 11,4/ 11,9 11,9/ 11,4 11,4/ XXII -H wzór 91 XX0I -H wzór 80 -H -H -H -CHS jednochloro- wodorek 0,5 H20 300° jednochlorowo- dorek 290—292° 59,4 /59,5 61,4 /61,4 4,3 4,6 4,4 4,4 14,7 14,9/ 15,3 15,3/144 816 10 Tablica 3 — ciag dalszy XXIV -H wzór 87 -H -CH3 zasada 256—259° 77,2 ¦/77,2 XXV -H -H wzór 73 -H zasada 235—237° 75,1 775,6 6,0 6,1 4,7 4,5 10,3 10,6/ 12,5 12,6/ XXVI -H wzór 84 -H zasada 0,25 H20 74,0 4,5 237—239° 774,2 4,7 12,1 12,4/ 12,5 12,6/ XXVII -H -H wzór 74 -H zasada 261—263° 75,4 /75,6 XXVIII wzór 73 -H -H -H zasada 254^-256° 75,5 /75,6 4,5 4,5 4,5 4,5 12,5 12,6/ XXIX wzór 84 -H -H -H zasada 259—261° 75,3 /75,6 XXX -H wzór 73 -CHS -H zasada 241—243° 76,1 /76,2 4,5 4,5 5,2 5,1 12,3 12,6/ 11,9 11,9/ XXXI -H wzór 84 -CH3 -H zasada 249—251° 76,4 /76,2 5,3 5,1 12,1 11,9/ XXXII -H wzór 74 -CH3 -H zasada 297—299° XXXIII -H wzór 89 -CH3 -H zasada 0,15 H20 76,0 284^-294° /76,0 75,8 5,2 776,2 5,1 5,7 5,7 11,6 11,9/ 10,7 11,1/ XXXIV XXXVIII -H wzór 92 -H -H zasada 260—263° XXXV -H wzór 93 -H -CH3 zasada 242—244° 68,4 4,1 /68,7 4,0 5,7 5,6 76,7 /76,8 XXXVI -H wzór 89 -H -CHa zasada 252—254° 76,7 /76,8 XXXVII -H wzór 94 -H -CH3 cialo stale — surowa zasada -H wzór 95 5,7 5,6 -H -H jednochlorowo- 53,3 3,6 dorek /53,1 3,6 357—359°/rozklad/ 6,2 6,2/ 11,3 11,2/ 11,1 11,2/ 22,3 22,5/ 24,1 24,3/ 24,2 24,3/ XXXIX XLI XLVIII -H wzór 96 -H XL wzór 97 -H -H -CH3 zasada 0,25 HaO 62,5 4,3 290—292° /62,5 4,6 -H zasada 0,25 H2Q 62,5 4,4 /rozklad/ /62,5 4,6 -H wzór 97 -H -CH3 zasada 295—297° 64,9 765,0 XLII -H wzór 98 -H -H -H wzór 84 -H -H zasada 217—218° 75,9 /75,7 5,1 5,0 4,8 4,5 23,3 23,3/ zasada 61,6 3,3 19,7 228—230°/rozklad/ /62,0 3,3 19,7/ XLIII XLIV XLV XLVI XLVII -H -H -H -H -H wzór 99 wzór 100 wzór 101 wzór 102 wzór 102 -H -H -H -H -H -H -H -H -H -CHj zasada 297—299° /rozklad/ zasada 212—214° zasada 198—201° jednobromowo- dorek 323,5—325,5° zasada 0,25 H20 221—224° 56,1 /56,3 62,0 /62,4 62,4 /62,4 50,8 /51,0 68,5 /69,0 3,3 3,3 5,6 5,6 5,6 5,6 3,9 3,9 5,4 5,6 32,3 32,9/ 26,2 26,0/ 25,7 26,0/ 13,6 13,7/ 16,9 17,2/ 12,2 12,6/144 816 11 12 Tablica 3 — ciag dalszy 1 XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI 2 -H -H -H -H -H -H -H -H 3 wzór 103 wzór 88 wzór 104 wzór 97 wzór 97 wzór 97 wzór 105 wzór 105 4 -H -H -H -H -H -H -H -H 5 -CH3 -CH3 -CH3 -Et -CH/CH3A -OCH3 -CH3 -Et 6 zasada 0,25 H20 266—268° zasada 294,5—296° cialo stale, surowa zasada zasada 237—241° zasada 191—194° zasada 211,5—215° zasada 0,25 H20 270—272° zasada 252—254° 69,1 769,0 76,5 /76,8 nie 66,3 /66,1 66,9 767,1 60,8 760,9 64,3, /64,5 66,1 766,1 7 5,2 5,6 5,7 5,6 17,1 17,2/ 10,7 11,2/ oznaczono 5,5 5,6 6,1 6,1 4,8 4,7 5,1 5,1 5,6 5,6 22,2 22,0/ 20,8 20,9/ 21,9 21,9/ 23,2 23,2/ 22,1 22,0/ Przyklad LVII. 0,75 wodzian 6-/l-metylo- -l,2,4-triazolilo-5/-4,8-dwumetylo-2VlH/-chinolonu, temperatura topnienia 327°jC, otrzymano podobnie jak w przykladzie XVI, stosujac jako zwiazki wyj¬ sciowe 6-/l-metylo-l,2,4-triazolilo-5/-2-metoksy-4,8- -dwumetylochinoline i 5 M roztwór kwasu sol¬ nego.Analiza % Znaleziono: C 62,8 H 5,3 N 20,6 Obliczono dla C14H14N4O-0,75 H20: C 62,8 H 5,8 N 20,9.Przyklad LVIII. Wytwarzanie trójwodzianu soli sodowej 8-metylo-6-/2,6-dwumetylopirydylo-3/- r2-/lH/-chinolonu /wzór 107, schemat 26/. 8-metylo-6-/2,6-dwumetylopirydylo-3/-2-/lH/-chi- nolon /wzór 106/ /94,7 g/ zawieszono w 5 M. wod¬ nym roztworze wodorotlenku sodu /379 cm3/ na 4 godziny. Odsaczono cialo stale a nastepnie prze¬ myto woda /380 cm3/. Dodano izopropanol /600 cm3/ i oddestylowano substancje lotna otrzymujac cia¬ lo stale, które rozpuszczono we wrzacym metanolu ,1620 cm3/. Goracy roztwór odsaczono, odparowano w prózni /objetosc 270 cm3/ i ochlodzono do tem¬ peratury 0°C. Osad odsaczono i wysuszono w próz¬ ni w temperaturze 50°C otrzymujac tytulowy zwia¬ zek /60,4 g/, temperatura topnienia 220° /roz¬ klad/.Analiza ®/o Znaleziono: C 59,8 H 5,5 N 7,9 Obliczono dla C17H15N20Na-3H20: C 60,0 H 6,2 N 8,2.Przyklad LIX. 2-metoksy-6-bromochinolina /wzór 24, schemat 27/ Mieszanine 6-bromo-2-/lH/-chinolonu /wzór 23/ /2,90 g/ i soli trójmetylooksoniowej czterofluoro- boranu /2,10 g/ mieszano w dwuchlorometanie /50 cm3/ w ciagu 48 godzin w atmosferze azotu. Do¬ dano wodny 10l0/o roztwór wodorotlenku sodu /20 cm3/ i faze wodna ekstrahowano dwuchlorometa- nem /2 X 40 cm3/. Wysuszone /MgSO^ wyciagi 30 35 40 45 50 55 60 65 odparowano a pozostalosc krystalizowano z eteru naftowego /temperatura wrzenia 60—80°C/, otrzy¬ mujac 2-metoksy-6-bromo-chinoline /2,19 g/, tem¬ peratura topnienia 90—94°C.Analiza !% Znaleziono: C 50,7 H 3,5 N 6,0 Obliczono dla C10H8NOBr: C 50,4 H 3,4 N 5,9.Przyklad LX. 2-metoksy-6-bromochinolina /alternatywa dla przykladu LIX/ /wzór 24, sche¬ mat 28/ Roztwór 2-chloro-6-bromochinoliny /wzór 108/ /4,0 g/ w metanolu /20 cm3/ ogrzewano do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna z metanolanem sodu [(otrzymanym z sodu 70,5 g/ i metanolu /20 cm3/] w ciagu 16 godzin.^ Rozpuszczalnik usunieto w prózni, a pozostalosc podzielono pomiedzy wode /20 cm3/ i chloroform /l00 cm3/. Faze wodna eks¬ trahowano chloroformem 12 X 30 cm3/ i wysuszo¬ ne /MgS04/ wyciagi odparowano otrzymujac cialo stale, które rekrystalizowano z eteru naftowego /temperatura wrzenia 60—80°C/, przy czym otrzy¬ mano 2-metoksy-6-bromochinoline /3,0 g/, tempe¬ ratura topnienia 93—96°C.Analiza ^/oi Znaleziono: C 50,4 H 3,4 N 6,0 Obliczono dla C10H8NOBr: C 50,4 H 3,4 N 5,9.Przyklady LXI—LXVII. Zwiazki o wzorze 109, w którym Ra, Rb, Rc l Ra maja znaczenie po¬ dane z tablicy 4, otrzymano podobnie jak w przy¬ kladzie LX, stosujac jako zwiazki wyjsciowe od¬ powiednio podstawiona pochodna 2-chlorochinoliny i metanolan sodu w metanolu.Przyklad LXVIII. 1/4 wodzian 6-bromo-4,8- -dwumetylo-2-metoksychinoliny, temperatura top¬ nienia 105°C, otrzymano podobnie jak w przykla¬ dzie CII, stosujac jako zwiazki wyjsciowe 6-bro- mo-2-chloro-4,8-dwumetylochinoline i metanolan sodu w metanolu.18 144 816 Tablica 4 wzór 109 14 Numer przykladu Rb Rd Wyodrebniona postac i tempera¬ tura topnienia 7°C7 Analiza tyo /Wartosci teoretyczne w nawiasach/1 C H N LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII -Br -H -H -H -H -H -H -H -Br -H -Br -I -I -Br -H -H -Br -CHS -H -H -H -H -CH3 -H -H -Et -CH/CH3/2 -OCH3 zasada 86—87° zasada 89—91° zasada 71—72°- zasada 71—74° zasada 40° zasada 64—66° zasada 0,25 H20 101,5—102,5° 50,4 /50,4 52,2 752,4 50,^ 750,4 52,3 /52,4 47,1 /46,0 47,9 747,7 48,6 748,5 3,4 3,4 3,9 4,0 3,4 3,4 4,0 4,0 4,1 3,9^ 4,3 4,3 3,7 3,9 6,1 5,9/ 5,7 5,6/ 6,3 5,97 5,8 5,67 4,5 4,57 4,3 4,37 5,0 5,17 Analiza "/o Znaleziono: C 53,1 H 4,4 N 5,2 Obliczono dla C12H12BrNO-0,25H2O: C 53,2 H 4,6 N 5,2.Przyklad LXIX. 2-metctksy-8-metylo-6-/piry- dylo-3/chinolina /wzór 13, schemat 297 Dq mieszanego roztworu 6-bromo-2-metoksy-8- -metylochinoliny /wzór 447 72,0 g/ w tetrahydrofu¬ ranie /20 cm8/, w temperaturze —70°C, w atmo¬ sferze azotu, dodano kroplami Ill-rzed.-butylolit 78,0 cm8, 2,0 M roztworu w pentanie/. Po 10 mi¬ nutach mieszanine zadano roztworem bezwodnego chlorku cynku /1,09 g/ w tetrahydrofuranie 710 cm8/ i otrzymany roztwór ogrzano do temperatury 0°C.Nastepnie dodano roztwór zawierajacy 3-bromo- -pirydyne 71,26 g/ i tetrakis/trójfenylofosfino/pallad /07 70,05 g7 w tetrahydrofuranie /10 cmfy1 i miesza¬ nine ogrzewano 2 godziny do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochlodzona, zatezono w prózni, zadano chloroformem /100 cm8/ i roztworem dwusodowej soli kwasu etylenodwua- 30 35 40 45 minoczterooctowego /6 g/ w wodzie /100 cm8/. Fa¬ ze wodna ekstrahowano dalej chloroformem /3 X 50 cm8/, a polaczone i wysuszone /MgSC4/ wyciagi odparowano w prózni otrzymujac olej. Olej ten chromatografowano na krzemionce /Merck „MK 60.9385'Y eluowanej octanem etylu. Frakcje zawie¬ rajace produkt polaczono i odparowano, otrzymu¬ jac cialo stale, które rekrystalizowano, przy czym otrzymano 2-metoksy-8-metylo-6-/pirydylo-3/chino- line 71,12 g/, temperatura topnienia 117—118,5°C.Analiza fy© Znaleziono: C 76,5 H 5,7 N 11,0 Obliczono dla Ci6H14N20: C 76,8 H 5,6 N 11,2.Przyklady LXX—XCVIII. Zwiazki o wzorze 110, w którym Ra, Rb, Rc i Rd maja znaczenie po¬ dane w tablicy 5, otrzymano podobnie jak w po¬ przednim przykladzie, stosujac jako zwiazki wyj¬ sciowe odpowiedni bromopodstawiony zwiazek he¬ terocykliczny i odpowiednio podstawiona 2-meto- ksychinoline.Tablica 3 wzór 110 Numer przy¬ kladu Ra LXXI -H Rc Rd Wyodrebniona postac i temperatura topnienia 7°C7 Analiza ty© /Wartosci teoretyczne w nawiasach/ C H N 1 LXX 2 -H 3 wzór 84 4 -H 5 -H 6 zasada 89—91° 76,4 /76,2 7 5,1 5,1 11,6 11,9/ wzór 87 -H -H zasada 88—90° - 76,7 /77,2 6,6 6,1 10,3 10,67144 816 15 16 Tablica 5 — ciag dalszy 1 LXXII LXXIII LXXIV LXXV LXXVI LXXVII LXXVIII LXXIX 2 -H -H -H -H -H -H -H -H 3 wzór 74 wzór 88 wzór 89 wzór 90 wzór 91 wzór 80 wzór 87 Wzór 93 4 -H -H -H -H -H -H -H -H 5 -CH3 -H -H -H -H -CHS -CH3 -CHS 6 zasada 83,5—85,5° zasada 101—103° zasada 99—101° zasada 90—91° zasada ' 182—183° zasada 131,5—132,5° zasada 0,33H2O 74—76° surowa zasada, olej * 76,8 776,8 ^ 76,7 776,8 76,7 /76,8 65,0 /64,4 71,3 /71,7 71,7 771,7 75,9 776,0 — 7 5,6 5,6 5,6 5,6 5,8 5,6 4,2 4,2 5,2 5,2 5,2 5,2 6,4 6,6 — 11,2 11,2/ 11,3 11,2/ 11,4 11,2/ 11,3 11,6/ 16,7 16,7/ 16,5 16,7/ 9,7 9,8/ — LXXX -H wzór 89 -H -CH3 zasada 77,4 6,2 10,4 72,5—74,5° /77,3 6,1 10,6/ LXXXI wzór 84 -H -H -H zasada 76,0 5,2 11,7 74—76° 776,2 5,1 11,9/ LXXXII wzór 73 -H -H -H surowa zasada, — — — olej ' LXXXIII -H -H wzór 73 -H zasada 0,1H20 75,7 5,1 11,8 79—81° /75,7. 5,2 k 11,8/ LXXXIV -H -H wzór 84 -H zasada 0,15H2O 75,4 5,2 11,2 84—87° /75,4 5,2 11,7/ LXXXV -H -H wzór 74 -H zasada 0,25H2O 75,2 5,3 11,6 116—117° /74,8 5,2 U,6/ LXXXVI -H wzór 73 -CH3 -H zasada 76,6 5,6 11,0 , 80—82° 776,8 5,6 11,2/ LXXXVII • -H wzór 84 -CH3 -H zasada 76,0 5,6 11,2 61—63° 776,8 5,6 11,2/ LXXXVIII -H wzór 74 -CH3 -H zasada 76,5 5,7 11,2 161—163° /76,8 5,6 11,2/ LXXXIX XC XCI XCII XCIII XCIV XCV -H -H -H -H -H -H -H wzór 89 wzór 92 wzór 94 wzór 88 wzór 73 wzór 74 wzór 74 -CH3 -H -H -H -H -H / -H -H -H -CH3 -CH3 -H -H -H surowa zasada, olej zasada 141,5—143° .zasada 220—222° zasada 111,5—114° zasada' v 83—84° kompleks cynko¬ wy * 254^-257° surowa zasada, olej — 69,4 769,7 73,8 774,2 77,1 777,3 76,2 776,2 nie nie — 4,6 4,6 4,9 4,8 6,1 6,1 5,2 5,1 okreslono okreslono — 5,8 5,8/ 15,6 15,37 10,4 10,6/ 11,9 11,9/ XCVI -H wzór 75 -H -H surowa zasada, nie okreslono olej144 816 1T 18 1 XCVII XCVIII 2 -H -H 3 wzór 81 wzór 80 4 -H -H 5 -H -H 6 1 zasada 165—168° zasada 139—140° Tablica 70,5 /70,9 70,6 /70,9 5 — 7 4,6 4,7 4,4 4,7 ciag dalszy 17,6 17,7/ 17,7 17,7/ * W przykladzie XCIV otrzymano trwaly kompleks zawierajacy chlorek cynku, którego budowy scisle nie okreslono. Substancje te uzyto bezposrednio w przykladzie III.Przyklad XCIX. 1/3 wodzian 8-metylo-6-/2,6- -dwumetylopirydylo-3i/-2-metoksychJnoliny /alterna- « tywa dla przykladu CXXVIII/ /wzór 15, schemat 30/ ( Roztwór 3-bromo-2,6-dwumetylopirydyny /wzór 44/ /0,935 g/ w tetrahydrofuranie /5 cm3/ dodano " kroplami do mieszanej zawiesiny wiórków magne- 20 zu /0,133 g/ i jodu /0,005 g w tetrahydrofuranie /5 cm3/, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Magnez zostal calkowicie zuzyty po ogrze¬ waniu przez dalsza 1 godzine i roztwór ochlodzo¬ no do temperatury 0°C podczas dodawania roz- 25 tworu bezwodnego chlorku cynku /0,680 g/ w te¬ trahydrofuranie /4 cm3/. P0 0,5 godzinie dodano roztwór 6-bromo-8-metylo-2-metoksychinoliny /l ,25 g/ i tetrakis/trójfenylofosfino/pallad/O/ /0,05 g/ w tetrahydrofuranie /10 cm8 i mieszanine ogrzewano 30 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Ochlodzona mieszanine podzielono pomiedzy chloroform /l00 cm8/ i roztwór dwuso- dowej soli kwasu etylenodwuaminoczterooctowego /4 g/ w-wodzie /80 cm8/. Faze wodna dalej eks- 35 trahowano chloroformem /2 X 50 cm8/, a polaczo¬ ne i wysuszone /MgSO^ wyciagi odparowano w prózni otrzymujac olej, który chromatografowano na krzemionce /Merck „MK 60.9385"/ eluowanej chloroformem. Polaczenie i odparowanie odpowie- 40 dnich frakcji dalo olej /1,04 g/, który krystalizo¬ wano po roztarciu z heksanem, otrzymujac 1/3 wo¬ dzian 8-metylo-6-/2,6-dwumetylopirydylo-3/2-meto- ksychinoline, temperatura topnienia 74—76°C.Analiza"/a 45 Znaleziono: C 76,5 . H 6,4 N 9,7 Obliczono dla C18H18N2O-0,33H2O: C 76,0 H 6,6 N 9,8.Przyklad C. 2-metoksy-6-/pirydylo-3/-chinoli- na /alternatywa dla przykladu LXX/ /wzór 13, 50 schemat 31/ Do mieszanego roztworu 3-bromopirydyny /l,44 cm3/ w tetrahydrofuranie /25 cm3/ w temperatu¬ rze '—100°C w atmosferze azotu dodano kroplami, w ciagu 5 minut, Ill-rzed.-butylolit /7,7 cm3, 2,6 M 55 roztworu w pentanie/. Po mieszaniu przez 10 mi¬ nut dodano powoli roztwór bezwodnego chlorku cynku /2,05 g/ w tetrahydrofuranie /20 cm8/ i mie¬ szaninie pozwolono ogrzac sie do, temperatury po- kojowej w ciagu 1 godziny. Dodano roztwór 2- 60 -metoksy-6-bromochinoliny /wzór 24/, /2,38 g/ i te- trakis/trójfenylofosfmo/pallad/O/ /0,08 g/, w tetra¬ hydrofuranie /10 cm8/ i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 9 godzin. Dodano nastepnie roztwór chlorku 65 amonu /20 cm3/, mieszanine odparowano w prózni i faze wodna ekstrahowano , chloroformem /3 X 50 cm3/. Wysuszone /MgS04/ wyciagi odparowano w prózni otrzymujac cialo stale, %które chromato¬ grafowano na krzemionce /Merck „MK 60.9385'7 eluowanej mieszanina octan etylu : heksan w sto¬ sunku 1:1, przy czym otrzymano pozostalosc, która po rekrystalizacji z eteru naftowego /tem¬ peratura wrzenia 60—80°C/ dala 2-metoksy-6-/piry- dylo-3/chinoline /0,35 g/, temperatura topnienia 89—91°C.Analiza % Znaleziono: C 76,4 H 5,1 N 11,6 Obliczono dla Ci5Hi2N20: C 76,2 H 5,1 N 11,9.Przyklady CI—CIV Zwiazki o wzorze 111, w którym Het i R1 maja znaczenie podane w tablicy 6, otrzymano podob¬ nie jak w poprzednim przykladzie, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiednia bromopirydyne i 6-bromo-3-cyjano-2-metoksychinoline /przyklady CI i CII/ lub 6-bromo-2-metoksy-3-metoksykarbonylo- chinoline /przyklady CIII i CIV/.Przyklad CV. 2-metoksy-6-/pirymidynylo-4, /chinolina /wzór 37, schemat 32/ Do mieszanej zawiesiny 2-metoksy-6-bromochino- liny /wzór 24/ /0,95 g/ w eterze /5 Cm8/ w tem¬ peraturze —70°'C w atmosferze azotu dodano.kro¬ plami n-butylolit /2,7 cm8 1,5 M roztworu w hek¬ sanie/. Po calkowitym rozpuszczeniu ciala stalego dodano kroplami roztw%ór pirymidyny /0,32 g/ w eterze /l cm8/ i pozwolono na ogrzanie sie otrzy¬ manego roztworu do temperatury pokojowej. Do¬ dano nasycony roztwór . chlorku amonu /5 cm8/, faze wodna wyekstrahowano chloroformem /3 X 10 cm8/ i wyciagi wysuszono /MgSO^', a nastepnie zatezono w prózni w celu otrzymania oleju. Po¬ zostalosc rozpuszczono w acetonie i zadano kropla¬ mi roztworem nadmanganianu potasu /0,63 g/ w acetonie do czasu, az utrwali sie czerwone zabar¬ wienie. Mieszanine przesaczono przez ;,Solkafloc" /znak towarowy/ i zatezoaio w prózni w celu otrzy¬ mania oleju, który chromatografowano na krze¬ mionce /Merck „MK 60.93$57 eluowanej miesza¬ nina octan etylu : heksan w stosunku 1:1, przy czym uzyskane cialo stale. Rekrystalizacja z octanu etylu dala 2-metoksy-6-/pirymidynylo-4/chinoline /0,5 g/, temperatura topnienia 164—165°C.Analiza *°/of Znaleziono: C 70,5 H 5,0 N 17,9 Obliczono dla C14H11N3O: C 70,9 H 4,7 N 17,7.19 144 816 Tablica 6 20 Numer przy¬ kladu Het R* Wyodrebniona postac i tempe¬ ratura topnienia J°Cl Analiza P/a /Wartosci teoretyczne w nawiasach/ C H N CI CII CIII CIV wzór 84 wzór 74 wzór 84 wzór 74 -CN -CN -C02CH3 -CQ2CH3 kompleks cynkowy * 266—268° 0,5 H20 210—212° kompleks cynkowy * 175° /rozklad/ zasada 129—131° nie okreslono 71,4 4,3 15,3 /71,1 4,4 15,5/ nie okreslono 69,5 5,0 9,2 769,4 4,8 9,5/ * W przykladach CIII i CIV otrzymano trwale kompleksy zawierajace chlorek cynku, których budowy scisle nie okreslono. Zwiazki te uzyto bezposrednio w przykladach XII i XIV.. Przyklady CVI i CVII. Zwiazki 0 wzorze 112, w którym Het ma znaczenie podane w tabli¬ cy 7, wytwarza sie podobnie jak w poprzednim 25 przykladzie, stosujac jako zwiazki wyjsciowe piry- dazyne i 2-metoksy-6-litochinoline. W tym przy¬ padku otrzymano mieszanine 2-metoksy-6-/piryda- zynylo-4/chinoliny i 2-metoksy-6-/pirydazynylo-3/ /chinoline, które rozdzielono chromatograficznie na 30 krzemionce /Merck „MK 60.9385"/ eluujac octanem etylu. 1:1, przy czym otrzymano cialo stale. Rekrysta¬ lizacja z octanu etylu dala 174 wodzian 2-metoksy- -6-/pirazynylo-2/chinoliny /0,22 g7, temperatura to¬ pnienia 130—132°C.Analiza ?/« Znaleziono: C 69,9 H 4,6 N 17,1 ' Obliczono dla C14H12N30-1/4^0: C 69,6 H 4,8 N 17,4.Przyklad CIX. 3-cyjano-6-bromo-2-/lH/-chi- nolon /wzór 27, schemat 337 Tablica 7 wzór 112 Numer przy¬ kladu CVI CVII Het wzór 81 wzór 79 Wyodrebniona postac i temperatura topnienia /°C/ 0,25 H20 162—163° zasada 186—187° Analiza °/o /wartosci teoretyczne w i C H 69,8 769,6 . 71,2 /70,9 4,7 4,8 4,7 4,7 lawiasach/ N 17,6 17,4/ 17,7 17,7/ Przyklad CVIII. 1/4 wodzian 2-metoksy-6-/pi- razynylo-2/chinoliny /wzór 38, schemat 17/ D0 mieszanego roztworu 2-metoksy-6-bromochi- noliny /wzór 24/ /l,43 g/ w tetrahydrofuranie /10 cm37 w temperaturze —70°C, w atmosferze azotu, dodano kroplami IH-rzed.-butylolit /4,6 cm3 2,6 M roztworu w pentanie/". Po 20 minutach dodano roz¬ twór pirazyny 70,48 g/ w tetrahydrofuranie /5 cm3/ i po mieszaniu przez dalsze 20 minut przepuszczo¬ no przez roztwór w ciagu 0,5 godziny, w tempe¬ raturze —70°C strumien suchego powietrza, a na¬ stepnie przez dalsza godzine pozwolono na ogrza¬ nie sie roztworu do temperatury pokojowej. Doda¬ no chloroform /50 cm3/ i roztwór przemyto woda /10 cm3/, wysuszono /MgSO^/ i zatezono w prózni otrzymujac pozostalosc, która chromatografowano na krzemionce /Merck „MK 60.9385"/, eluowanej mieszanina octanu etylu : heksanu w stosunku Zawiesine 3-cyjano-2-/lH/-chinolonu /wzór 26/ /13,3 g/ w kwasie octowym /130 cm3/ traktowano 50 w temperaturze pokojowej roztworem bromu /4,1 cm3/ w kwasie octowym /10 cm3/. Po ogrzewaniu do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 4 go¬ dzin, mieszanine ochlodzono do temperatury po¬ kojowej, przesaczono i cialo stale przemyto etano- 55 lem otrzymujac 3-cyjano-6-bromo-2-/lH/-chinolonu /14,63 g/, którego mala ilosc po rekrystalizacji z etanolu miala temperature topnienia 308—311°C.Analiza P/<* Znaleziono: C 48,6 H 2,1 N 11,4 60 Obliczono dla C10H5N2OBr: C 48,2 H 2,0 N 11,3.Przyklad CX. 6-bromo-3-cyjano-2-metoksy- chinolina /wzór 29, schemat 34/ Zawiesine 6-bromo-3-cyjano-2-/lH/-chinolonu 65 7wzór 277 /14,6 g/ w dwuchlorometanie /150 cm*/144 816 21 22 mieszano w atmosferze azotu z sola trójmetylo- oksonjpwa tetrafluoroboranu /l0,35 g/ W ciagu 2 dni. Dodano 2 M roztwór wodorotlenku sodu /100 cm8/ i faze wodna ekstrahowano dwuchlorometa- nem /3 X 200 cm8/. Wysuszone /MgS04/ wyciagi zatezono w prózni i pozostalosc chromatografowa- no na krzemionce /Merck „MK 60.9385"/, eluowa- nej mieszanina heksan : octan etylu w stosunku .4:1, przy czym otrzymano cialo stale, które re- krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 6-bro- mo-3-cyjano-3-metoksychinoline /l,96 g/, tempera¬ tura topnienia 169—172°C.Analiza l°/oi Znaleziono: C 50,4 H 2,8 N 10,8 Obliczono dla CnHy^OBr: C 50,2 H 2,7 N 10,7.Przyklad CXI. 2-chloro-6-bromo-3-cyjanochi- nolina /wzór 28, schemat 35/ 6-bromo-3-cyjano-2-/lH/-chinolon /wzór 27/ /l42 g/ ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w tlenochlorku fosforu ,/500 cm8/ w cia¬ gu 1,5 godziny. Usunieto w prózni substancje lot¬ ne i cialo stale rozpuszczono w chloroformie /400 cm8/, a otrzymana zawiesine wylano na lód. Mie¬ szanine zobojetniono wodnym roztworem amonia¬ ku /ciezar wlasciwy 0,880/ i faze wodna ekstraho¬ wano dalej chloroformem /2 X 150 cm8/. Wysu¬ szono /MgS04/, wyciagi organiczne zatezono w pró¬ zni a pozostalosc chromatografowano na krzemion¬ ce /Merck „MK 60.9385"/, eluowanej toluenem w celu otrzymania ciala stalego,- które rekrystalizo- wano z octanu etylu, przy czym otrzymano 2-chlo- ro-6-bromo-3-cyjanochinoIiny /80 g/, temperatura topnienia 228—230°C.Analiza % Znaleziono: C 44,6 H 1,5 N 10,6 Obliczono dla C10H5ClBrN2: C 44,9 H 1,5 N 10,5.Przyklad CXII. 8-bromo-3-cyjano-2-metoksy- chinolina /alternatywa dla przykladu CX/ /wzór 29, schemat 36/ Roztwór 6-bromo-2-chloro-3-cyjanochinoliny /wzór 28/ /l,2 g/ w metanolu /30 cm8/ ogrzewano 16 go¬ dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na z metanolanem sodu [otrzymanym z sodu /0,116 g/ i metanolu /20 cm8/]. Mieszanine ochlodzono do temperatury 0°C i cialo stale odsaczono otrzymu¬ jac 6-bromo-3-cyjano-2-metoksychinoline /0,60 g/, temperatura topnienia 172—174°C.Analiza P/a Znaleziono: C 49,8 H 2,8 N 10,4 Obliczono dla CuH7N2OBr: C 50,2 H 2,7 N 10,7.Przyklad CXIII. W podobny sposób do sto¬ sowanego w poprzednim przykladzie z 6-bromo-2- -chloro-3-metoksykarbonylochinoliny otrzymano 6- -bromo-2-metoksy-3-metoksykarbonylochinoline, temperatura topnienia 144—145°C.Analiza P/» Znaleziono: "C49,0 H 3,5 N 5,1 Obliczono dla Cl2HioBrN03: C 48,7 H 3,4 N 4,7.Przyklad CXIV. Kwas 6-bromo-2-/lIl/-chino- lonokarboksylowy-3 /wzór 33, schemat 37/ Mieszany roztwór 3-etoksykarbonylo-2-/lH/-chi- nolonu /wzór 32/ /4,5 g/ w kwasie octowym /50 cm3/ traktowano w temperaturze pokojowej roz¬ tworem bromu /l 6 g/ w kwasie octowym /20 cm3/.Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia 5 pod chlodnica zwrotna 24 godziny, ochlodzono i przesaczono, otrzymujac kwas 6-bromo-2-/lH/-chi- nolinokarboksylowy-3 /3,42 g/ w postaci surowego ciala stalego, temperatura 'topnienia 300°C.Przyklad CXV. 6-bromo-2-chloro-3-metoksy- 19 karbonylochinolina /wzór 34, schemat 38/ Mieszana zawiesine kwasu 6-bromo-2-/lH/-chino- lonokarboksylowego /wzór 33/ /3,4 g/ w tlenochlor¬ ku fosforu /40 cm8/ ogrzewano 2 godziny do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine ochlodzo- 15 no, odparowano do sucha w prózni i stala pozo¬ stalosc zadano w temperaturze 0°C metanolem /50 cm8/. Po 2 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszanine odsaczono i cialo stale prze¬ myto metanolem, otrzymujac 6-bromo-2-chloro-3- 20 -metoksykarbonylochinoline /l ,82 g/, temperatura topnienia 176—177°C.Analiza P/o Znaleziono: C 44,0 H 2,3 N 4,7 Obliczono dla CnH7BrClN02: 25 C 44,0 H 2,3 N 4,7.Przyklad CXVI. 6-jodo-2-/lH/-chinolon /wzór 114, schemat 39/ Roztwór 2-/lH/-chinolonu /wzór 113/ /2,0 g/ i siar¬ czanu srebra /2,14 g/ w stezonym kwasie siarko- 30 wym /l5,0 cm8/, mieszano w temperaturze poko¬ jowej podczas dodawania jodu /3,5 g/. - Po ogrze¬ waniu w temperaturze 50°C, w ciagu 24 godzin, mieszanine wylano na lód, roztwór zobojetniono stalym weglanem sodu i cialo stale odsaczono. Por- 35 dukt chromatografowano na krzemionce /Merck „MK 60.9385"/, eluowanej chloroformem i otrzy¬ mano pozostalosc, która rekrystalizowano z me¬ tanolu, otrzymujac 6-jodo-2-/lH/-chinolon /0,8 g/, temperatura topnienia 261°C. 40 Analiza */& Znaleziono: C 41,0 H 2,4 N 5,5 Obliczono dla C9H6JNO: C 39,9 H 2,2 N 5,2.Przyklad CXVII. 6-bromo-2-chloro-8-metylo- 45 chinolina /wzór 43, schemat 40/ Mieszanine 6-bromo-8-metylo-2-/lH/-chinolonu /wzór 42/ /l2,0 g/ w tlenochlorku fosforu /l00 cm8/ ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Substancje' lotne usunieto w 50 prózni, pozostalosc rozpuszczono w chloroformie /200 cm8/ i otrzymany roztwór wylano na lód 7200 g/. Mieszanine zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku /ciezar wlasciwy 0,88/ do wartosci pH 10 i faze wodna ekstrahowano dalej chloroformem 55 12 X 100 cm8/. Polaczone i wysuszone /MgSO^ wyciagi zatezono w prózni, otrzymujac cialo stale /10,7 g/, które rekrystalizowano z etanolu, przy czym otrzymano 6-bromo-2-chloro-8-metoksychino- line, temperatura topnienia 114—116°C. 6° Analiza p/<* Znaleziono: C 47,2 H 2,7 N 5,8 Obliczono dla C10H7BrClN: C 46,8 H 2,7 N 5,5.Przyklady CXVIII—CXXII. Zwiazki o wzo- 65 rze 115, w którym Ra, Rb, Rc i Ra maja znaczenie23 144 816 podane w tablicy 8, otrzymano podobna metoda jak opisano w poprzednim przykladzie stosujac ja¬ ko zwiazki wyjsciowe mieszanine 1,0 : 1,7 5-bro- mo-2-/lH/-chinolonu i 7-bromo-2-/lH/-chinolonu /w przykladach CXVIII i CXIX/ i mieszanine 1,0 : 2,3 6-bromo-5-metylo-2-/lH/-chinolonu i 6-bromo-7-me- ty10-2-/1H/-chinolonu /w przykladzie CXX/, 6-jodo- -8-etylo-2-/lH/-chinolon /w przykladzie CXXI/, 6- -jodo-8-/propylo-2/-2-/lH/-chinolon /w przykladzie CXXII/ i 6-bromo-8-metoksy-2VlH/-chinolon /w przykladzie CXXIII/ oraz tlenochlorek fosforu. 10 24 Obliczono dla C10H8NOBr: • C 50,4 H 3,4 N 5,9.Przyklady CXXVI—CXXXIII. Zwiazki o wzorze 86, w którym Ra, Rb, Rc i Rd maja zna¬ czenie podane w tablicy 9, otrzymano podobnie jak w poprzednim przykladzie, stosujac jako zwiazki wyjsciowe trans-N-/3-bromofenylo/-3^eto- ksypropenamid /w przykladach CXXVI i CXXVII/, trans-N-/4-bromo-3-metylofenylo/-3-etoksypropena- mid /w przykladach CXXVIII i CXXIX/, trans-N- -/4-jodofenylo/-3-etoksypropenamid /w przykladzie Tablica 8 wzór 115 Numer przy¬ kladu Ra Rb Wyodrebniona postac i tempera¬ tura topnienia PCI Analiza % /Wartosci teoretyczne w nawiasach/ C H N CXVIII -Br -H -H -H zasada 76—78° 44,9 /44,6 2,2 2,1 5,8 5,8/ CXIX< -H -H -Br -H zasada 115—116° 44,9 /44,6 2,3 2,1 5,8 5,8/ cxx** CXXI CXXII CXXIII c -H -H l -H -H -Br -I -I -Br -CH3 -H -H -H -H -Et -CH/CH3/2 -OCH3 zasada * 121—123° zasada 75—76° surowa zasada, olej • zasada 160° 46,7 /46,8 41,6 /41,6 2,7 2,7 2,9 2,9 5,9 5,5/ 4,7 4,4/ Charakteryzowano analiza NMRH1 i spektrografii masowej 44,0 /44,1 2,5 2,6 5,1 5,1/ * Produkty z przykladów CXVIII i CXIX rozdzielano metoda wysokosprawnej chromatografii cieczo¬ wej na kolumnie /5,7 X 30 cm/ z krzemionka /Waters „Prep-Pak" — znak towarowy/, eluowana miesza¬ nina heksan : eter w stosunku 4:1.** Produkt z przykladu CXX oddzielono od izomerycznej 6-bromo-5-metylochinoliny przez krystalizacje z eteru.Przyklad CXXIV. 6-bromo-2-chlaro-4,8-dwu- metylochinoline, temperatura topnienia 182°C, 0- trzymano podobnie jak w przykladzie CXVII, sto¬ sujac jako zwiazki wyjsciowe 6-bromo-4,8-dwume- tylo-2-,lH/-chinoline i tlenochlorek fosforu.Analiza % Znaleziono: C 48,3 H 3,3 N 5,3 Obliczono dla CnHgBrClN: C 48,3 H 3,3 N 5,2.Przyklad CXXV. 6-bromo-8-metylo-2-/lH/- -chinolon /wzór 42/, schemat 41 Do 98% kwasu, siarkowego /15 cm8/ dodano por¬ cjami, mieszajac, w temperaturze pokojowej, trans- -N-/4-bromo-2-metylofenylo/-3-etoksypropenamid /wzór 41/ /2,0 g/. Po 16 godzinach roztwór wylano na lód /l00 cm8/' i otrzymany osad odsaczono i wysuszono /1,5 g/. Rekrystalizacja z mieszaniny oc¬ tan etylu — metanol dala 6-bromo-8-metylo-2-/lH/ /-chinolon, temperatura topnienia 272—274°C.Analiza °/o Znaleziono: C 50,4 H 3,4 N 6,1 45 50 55 60 CXXX/, trans-N-/4-jodo-2-etylofenylo/-3-etoksypro- penamid /w przykladzie vCXXXI/, trans-N-i[|4-jodo- -2-/propylo-2-/fenylo]-3-etoksypropenamid /w przy¬ kladzie CXXXII/ i trans-N-/4-bromo-2-metoksyfe- nylo/-3-etoksypropenamid /w przykladzie CXXXIII/ oraz 98*°/© kwas siarkowy.Przyklad CXXXIV. 6-bromo-4,8-dwumetylo-2- -/lH/-chinolon /wzór 117, schemat 42/ N-/4-bromo-2-metylofenylo/-acetoacetamid /wzór 116/ /18 g/ ogrzewano 5 godzin, mieszajac, w 98% kwasie siarkowym /50 cm8/, w temperaturze 100°C.Ochlodzona mieszanine wylano nastepnie na lód /200 g/, cialo stale odsaczono i wysuszono w próz¬ ni, w temperaturze 100°C, przez 2 godziny, przy czym otrzymano surowy produkt /15,0 g/. Mala porcje /l,5 g/ otrzymanego produktu rekrystalizo- wano z miieszaminy octan etylu/metanol i otrzy¬ mano 6-bromo-4,8-dwumetylo-2-/lH/-chinolon /1,1 g/, temperatura topnienia 300°C.Analiza % Znaleziono: C 52,0 H 4,1 N 5,5144 816 25 Tablica 9 wzór 86 26 Numer przy¬ kladu Wyodrebniona postac Rd i temperatura topnienia /°C/ Analiza *% /Wartosci teoretyczne w nawiasach/ C H N CXXVI -Br CXXVII -H -H -H -H -H -Br -H 1,0 do 1,7 251—260° mieszanina izo¬ merów ** 48,2 /48,2 2,8 2,7 6,4 6,3/ CXXVIII -CHa -Br -H -H CXXIX -H -Br -CHa -H 1,0 do 2,3 mieszanina izo¬ merów ** cxxx* CXXXI CXXXII CXXXIII -H -H -H -H -I -I -I -Br -H -H -H -H -H -Et -CH/ /CHj/j -OCHj zasada 260—263° zasada .236,5—239° zasada 189—192° zasada 167—170° !-! 44,2 /44,2 46,2 /46,0 47,1 /47,3 2,2 2,2 3,4 3,4 3,9 3,9 3,2 3,2 5,1 5,*/ 4,8 4,7/ 4,6 4,5/ 5,3 5,5/ * Stosunek okreslony przez analize NMRH1 /250 M Hz/ Alternatywa dla przykladu CXVI ** 6-jodo-4-metylo-2-/lH/-chinolon jest zwiazkiem znanym.Obliczono dla CnHi0BrNO: C 52,4 H 4,0 N 5,6.Przyklad CXXXV. N-/4-bromo-2-metoksy-fe- nyloZ-acetoacetamid /wzór 116, schemat 43/ Mieszanine 4-bromo-2-metyloaniliny /wzór 39/ /25 g/ i diketenu /l 1,8 cm8/ w toluenie /100 cm8/ ogrzewano, mieszajac w temperaturze wrzenia pod cftlodnica zwrotna, przez 5 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej wytracone cialo stale odsaczono i rekrystalizowano z mieszaniny hek¬ san/octan etylu, otrzymujac NV4-bromo-2-metylo- fenylo/acetoacetamid /14,0 g/, temperatura topnie¬ nia 109°C.Analiza p/o Znaleziono: Obliczono dla N 5,4 C 48,5 H 4,4 CnH2BrN02: C 48,9 H 4,5 N 5,2.Przyklad CXXXVI. Trans-N-/4-bromo-2-me- tyl'Ofenyla/-3-etoksyprapenamid /wzór 41, schemat 44/ 35 40 45 50 Do mieszanego roztworu 4-bromo-2-metyloanili- ny /wzór 39/ /0,93 g/ w pirydynie /10 cm8/, w tem¬ peraturze 0°C, dodano chlorek trans-3-etoksypro- penylu /wzór 40/ /0,74 g/. Po 0,5 godzinie dodano wode /40 cm8/, odsaczono cialo stale, przemyto je woda /30 cm8/ i wysuszono. Produkt rekrystalizo¬ wano z octanu etylu, otrzymujac trans-N-/4-bro- mo-2-metoksyfenylo/-3-etoksypropenamid /l,3 g/, temperatura topnienia 163—164°C.Analiza D/» Znaleziono: C 50,7 H 5,0 N 5,1 Obliczono dla C^HuNOaBr: C 50,7 H 5,0 N 4,9.Przyklady CXXXVII—CXLIII. Zwiazki o wzorze 118, w którym Ra, Rb, Rc maja znaczenie podane w tablicy 10, otrzymano podobnie jak w poprzednim przykladzie, stosujac jako zwiazki wyj¬ sciowe, odpowiednio podstawiona aniline i chlorek trans-3^etoksypropenylu.Tablica 10 wzór 118 Numer przykladu Wyodrebniona postac Ra Rb Rc i temperatura topnienia ,/°C/ Analiza D/e /Wartosci teoretyczne w nawiasach/ C H N 6 CXXXVII -Br -CHS zasada 112—115° 50,7 /50,7 5,0 5,0 5,0 4,9/144 816 27 28 Tablica 10 — ciag dalszy 1 CXXXVIII CXXXIX CXL CXLI 2 -H -I wzór 84 -I 3 -Br -H -H -H 4 -H -H -H -Et 5 zasada 98—100° 181—182° zasada w postaci surowego ciala stalego zasada 201—204° zasada 196,5—199° 49,3 748,9 71,3 771,6 45,2 745,2 6 4,7 4,5 6,1 6,0 4,6 4,7 5,4 5,2/ 10,4 10,4/ 4,1 4,1/ CXLII -H CXLIII -Br -H -CH/ _/CHs/2_ -OCHj zasada 161—163° 47,2 746,8 zasada 133—136° 48,4 748,0 5,1 5,1 4,8 4,7 4,1 3,9/ 4,8 4,7/ Przyklap. CXLIV. 4-jodo-2-7propylo-2/anilina /wzór 120, schemat 457 Do mieszanego roztworu 2-/propylo-2/aniliny i/wzór 119; /27,0 g/ i octanu sodu/16,4 g/w kwasie octowym /250 cm8/ dodano w temperaturze pokojowej jedno- chlorek jodu /ICI/ /12,9 cm8/. Po 1 godzinie sub¬ stancje lotne usunieto w prózni a pozostalosc po¬ dzielono pomiedzy octan etylu /100 cm8/ i 10*% roztwór weglanu sodu /50 cm3A Wysuszony /MgS wyciag organiczny odsaczono i odparowano w próz¬ ni otrzymujac olej, który chromatografowano na krzemionce /Merck „MK 60.9385"/ eluowanej hek¬ sanem. Polaczone i odparowane frakcje zawiera¬ jace produkt dalo surowy, czarny, nietrwaly olej /38 g/, którego nie okreslono dokladnie, ale zasto¬ sowano bezposrednio w przykladzie CXLII.Przyklad CXLV. 4-jodo-2^etyloaniline /suro¬ wy olej/ otrzymano podobnie jak w poprzednim przykladzie, stosujac jako substancje wyjsciowa 2- -etylóaniline. 4-bromo-2-metoksyanilina jest zna¬ nym zwiazkiem.Przyklad CXLVI. 6-cyjano-2-metoksychinoli- na /wzór 70, schemat 46/ Mieszanine 6-bromo-2-metoksychinoline /wzór 24/ ,'0,476 g/, cyjanku potasu 70,26 g/, wodorotlenku potasu ,0,05 g/ i octanu palladu /II/ 70,067 g/ w dwumetyloformamidzie 72,0 cm8/ ogrzewano w tem¬ peraturze 135°C w ciagu 3 godzin. Ochlodzony roz¬ twór podzielono nastepnie pomiedzy wode /20 cm8/ i chloroform /50 cm8/ i faze wodna dalej ekstra¬ howano chloroformem 7<2 X 25 cm8/. Polaczone i wysuszone /MgS04/ wyciagi odparowano w prózni a pozostalosc chromatografowano na krzemionce /Merck „MK 60.9385"/ eluowanej toluenem otrzy¬ mujac po polaczeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji, 6-cyjano-2-metoksychinoline /0,216 g/, tem¬ peratura topnienia 163—165°C.^Analiza P/o Znaleziono: C 71,7 H 4,4 N 14,8 Obliczono dla CnH8N20: C 71,4 H 4,4 N 15,2.Przyklad CXLVII. 2-metoksy-6-[trójbutylocy- no-l-/lH/-tetrazolilo-5/-chinolina /wzór 121, sche¬ mat 47/ 6-cyjano-2-metoksychinoline /wzór 70/ i azydek 25 35 40 45 50 95 60 «5 trój-n-butylocyny /0,73 g/ ogrzewano razem w tem¬ peraturze 110°C przez 18 godzin w celu otrzyma¬ nia 2-metoksy-6-/trójbutylocyno-l-/ilH/-tetrazolilo- -5/chinoliny w postaci surowego oleju, którego nie oczyszczano dalej, ale uzyto bezposrednio do wy¬ twarzania 6-/tetrazolilo-5/-2-/lH/-chinolonu /przy¬ klad XLrIII/.Przyklad CXLVIII. 2-metoksy-6H|Jbutylo-l-/ 71 H/-tetrazolilo-5]-chinolina i 2-metoksy-6-i|l)Utylo- -2-/2H/-tetrazolilo-5]-chinolina /wzór 21, wzór 71, schemat 48/ 6-cyjano-2-metoksychinoline /wzór 70/ /0,368 g/ i azydek trój-n-butylocyny /0,73 g/ ogrzewano ra¬ zem w temperaturze 120°C przez 18 godzin. Mie¬ szanine ochlodzono nastepnie do temperatury 100°C, dodano jodek n-butylu /0,42 g/ i calosc mie¬ szano 3 godziny. Pozostalosc podzielono pomiedzy acetonitryl /20 cm3/ i heksan /20 cm8/ i warstwe acetonitrylu zatezono w prózni do postaci oleju.Chromatografia tego oleju na krzemionce /Merck „MK 60.9385'V eluowanej dwuchlorometanem dala najpierw 7Rf 0,75 w mieszaninie chloroform : me¬ tanol w stosunku 19 : 1/ 2-metoksy-6-l[tutylo-2-/ /lH/-tetrazolilo-5] -chinoline w postaci surowego o- leju 70,087 g/, a potem /Rf 0,62 w mieszaninie chlo¬ roform : metanol w stosunku 19 : 1/ 2-metoksy- -6r[|butylo-l-1/lH/-tetrazolilo-5]-chinoline w postaci surowego oleju /0,30 g/. Zwiazki o te uzyto bez¬ posrednio, bez dalszego oczyszczania, w przykla¬ dach XLIV i XLV.Przyklad CXLIX. 6-bromo-4-metylo-3,4-dwu- wodoro-2-/lH/-chinolon /wzór 123, schemat 49/ V Roztwór bromu /0,08 cm8/ w kwasie octowym /l cm3/ dodano w temperaturze pokojowej do mie¬ szanego . roztworu 4-metylo-3,4-dwuwodoro-2-/lH/- -chinolonu /wzór 122/ /0,5 g/ w kwasie octowym 74,0 cm8/. Po 2 godzinach odpedzono w prózni sub¬ stancje lotne, a pozostalosc podzielono pomiedzy chloroform /i50 cm8/ i wode /50 cm8/ i faze orga¬ niczna dalej ekstrahowano chloroformem /2 X 20 cm3/. Polaczone i wysuszone /MgSO^ wyciagi od¬ parowano w prózni i stala pozostalosc rekrystali- zowano z octanu etylu otrzymujac 6-bromo-4-me- tylo-3,4-dwuwodoro-2-/lH/-chinolon /0,35 g/, tem¬ peratura topnienia 190°C.144 816 29 30 Analiza ?/• Znaleziono: C 50,2 H 4,2 N 6,0 Obliczono dla C10H10BrNO: C 50,0 H 4,2 N 5,8. 6-bromo-3,4-dwuwodoro-2n/lH/-chinolon jest zwia¬ zkiem znanym.Przyklad CL. 6-jodo-3-nitro-2-/lH/-chinolon /wzór 125, schemat 50/ Mieszanine 2-amino-5-jodobenzaldehydu /wzór 124/ /2,0 g/, nitrooctanu etylu /4,2 g/ i piperydyny /0,7 g/ ogrzewano przez 1,5 godziny, mieszajac, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w o- -ksylenie /100 cm*/. Ochlodzony roztwór odparo¬ wano nastepnie w prózni i stala pozostalosc rekry- stalizowano z mieszaniny chloroform/izopropanol, otrzymujac 6-jodo-3-nitro-2VlH/-chinolon /1,14 g/, temperatura topnienia 279—282°C.Analiza tyci Znaleziono: C 34,6 H 1,7 N 8,6 .Obliczono dla C9H3JN2OS: C 34,2 H 1,6 N 8,9.Przyklad CLI. Pólwodzian 2-amino-5-jodo- benzaldehydu /wzór 124, schemat 51/ Do mieszanego roztworu alkoholu 2-amino-5-jo- dobenzylowego /wzór 126/ /0,125 g/ w dwuchloro- metanie /10 cm8/ dodano dwutlenek manganu /0,044 g/ i calosc mieszano 6 godzin. Nastepnie dodano dalsza czesc dwutlenku manganu /0,044 g/ i mie¬ szanie kontynuowano 16 godzin. Mieszanine prze¬ saczono, przesacz odparowano w prózni, a pozo¬ stalosc chromatografowano na krzemionce /Merck „MK 60.9385"/ eluowanej octanem etylu. Potrzebne frakcje polaczone i odparowano w prózni otrzy¬ mujac pólwodzian 2-amino-5-jodobenzaldehydu w postaci ciala stalego /0,1 g/, temperatura topnienia 105°C.Analiza tyoi Znaleziono: C 33,0 H 2,4 N 6,1 Obliczono dla C7H6JNO-0,5H2O: C 32,8 H 2,5 N 5,5.Przyklad CLII. Alkohol 2-amino-5-jodoben- zylowy /wzór 126, schemat 52/ Do mieszanego roztworu 2-amino-5-jodobenzoesa- nu metylu /wzór 127/ /28,0 g/ w tetrahydrofuranie /100 cm*/ dodano w temperaturze —30°C, w atmo- 10 15 25 35 40 45 sferze azotu, roztwór wodorku dwuizobutyloglinu /210 cm8, 1,5 M roztworu w tetrahydrofuranie/.Mieszanine ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano 16 godzin i zadano metanolem /35 cm8/.Dodano octan etylu /500 cm8/ i mieszanine przesa¬ czono w celu usuniecia substancji nieorganicznych.Przesacz odparowano w prózni otrzymujac olej, który chromatografowano na krzemionce /Merck „MK 60.9385"/, eluowanej mieszanina chloroform : : metanol w stosunku objetosciowym 49 : 1, a od¬ powiednie frakcje po polaczeniu i odparowaniu w prózni daly alkohol 2-amino-5-jodobenzylowy /19,0 g/, temperatura topnienia 125°C.Analiza tyo Znaleziono: C 34,4 H 3,2 N 6,0 Obliczono dla Ci7H8JNO: C 33,8 H 3,2 N 5,6.Przyklad CLIII. Kwas 2-metoksychinokarbo- ksylowy-6 /wzór 66, schemat 53/ Do mieszanego roztworu 6-bromo-2-metoksychi- noliny /wzór 24/ /20 g/ w tetrahydrofuranie /250 cm8/ dodano kroplami w temperaturze —70°C, w atmosferze azotu, n-butylolit /63 cm8 1*6 M roz¬ tworu w heksanie/. Po 0,5 godzinie doda¬ no staly d/wutlenek wegla /50 g/, pozwolono ze¬ by rozwór ogrzal sie do temperatury pokojowej i substancje lotne usunieto w prózni. Pozostalosc podzielono pomiedzy dwuchlorometan /100 cm8/ i wode /100 cm3/, faze wodna oddzielono i zakwa¬ szono do wartosci pH 3,5 5 M kwasem solnym.Wytracone cialo stale odsaczono i wysuszono /MgSOi/. Rekrystalizacja malej porcji z izopropa- nolu dala kwas 2-metoksychinolinokarboksylowy-2, temperatura topnienia 220—222°C.Analiza tyoi Znaleziono: C 65,1 H 4,5 N 7,0 Obliczono dla CHH9NO3: C 65,0 H 4,5 N 6,9.Przyklady CLIV—CLVIII. Zwiazki o wzo¬ rze 129, w którym Ra i Rb maja znaczenie podane w tablicy 11, otrzymano podobnie jak w poprze¬ dnim przykladzie, wedlug schematu 54, z odpowie¬ dnio podstawionej 6-bromo- lub 6-jodo-2-metoksy- chinoliny /wzór 12&', n-butylolitu i CQ2.Tablica 11 wzór 129 Numer przy¬ kladu CLVIII IX Ra Rb Wyodrebiona Analiza 1% postac i tempe- /Wartosci teoretyczne ratura topnie- w nawiasach/ nia /°C/ C H N CLIV CLV CLVI CLVII -Br -I -I -Br -H -H -H -H -CHS -Et -CH/CH3/3 -OCHj kwas 268—270° kwas 239° kwas 259—262° kwas, 0,25 H2O 253,5—254,5° 62,2 /66,3 67,8 /67,5 68,7 /68,6 60,7 /60,6 5,1 5,1 5,7 5,7 6,2 6,2 4,8 4,9 6,4 6,4/ 6,0 6,1/ 5,5 5,7/ 6,0 5,9/ -Br -CHS -CH, kwas, 0,5 H20 284° 64,6 /65,0 5,6 5,9 5,7 5,8/144 816 31 Przyklad CLIX. Amid kwasu 2-metoksychi- nolinokarboksylowego-6 /wzór 67, schemat 55/ Do mieszanego roztworu kwasu 2-metoksychino- liinokarboksylowego-6 /wzór 66/ /12,0 g/ w dwu- chlorometanie /100 cmV i dwumetyloformamidzie /0,1 g/, w temperaturze 0°C dodano kroplami chlo¬ rek oksalilu /1Q,3 cm3/. Mieszanine ogrzano do tem¬ peratury pokojowej i po 2 godzinach usunieto w prózni substancje lotne. Pozostalosc rozpuszczono w dwuchlorometanie /100 cm3/, ochlodzono do tem¬ peratury 0°C i zadano ostroznie wodnym roztwo¬ rem amoniaku /30 cm3, ciezar wlasciwy 0,880/. Po 2 godzinach mieszanine zatezono w prózni i cialo stale rekrystalizowano z izopropanolu, otrzymujac 10 32 leno/]karboksylowego /3,78 g/, temperatura topnie¬ nia 192—1J5°C.Analiza % Znaleziono: C 65,0 H 5,9 N 16,2 Obliczono dla C^H^NsC^: C 65,4 H 5,8 N 16,3.Przyklady CLXVI—CLXX. Zwiazki o wzorze 131, w którym Ra i Rb maja znaczenie podane w tablicy 13, otrzymano podobnie jak w poprzednim przykladzie z odpowiednio podstawionego amidu kwasu 2-metoksychinolinokarboksylowego-6 i dwu- etyloacetalu N,N-dwumetyloformamidu.Przyklad CLXXI. 2-metoksy-6-[/lH/-l,2,4- triazolilo-5]chinolina /wzór 19, schemat 57/ Tablica 12 wzór 130 Numer przy¬ kladu Rb Wyodrebniona postac i tempera¬ tura topnienia /°C/ Analiza P/d /Wartosci teoretyczne w nawiasach/ C H N CLX CLXI CLXII CLXIII CLXIV -H -H -H -H -CH3 -CH3 -Et -CH/CHj/2 ' -OCH3 -CH3 zasada, 1/6 H20 212—215° zasada 170—175° zasada 184^-186° zasada, 0,25 HzO 214,5—216,5° jednowodzian zasady 262,5° 65,5 /65,7 67,7 /67,8 68,7 /68,8 61,2 /60,9 63,4 /63,0 5,5 , 5,6 6,2 6,1 6,6 6,6 5,2 5,3 5,7 6,5 13,2 12,8/ 12,3 12,2/ 11,7 11,5/ 12,0 11,8/ 11,0 11,3/ 40 50 amid kwasu 2-metoksychinolinokarboksylowego-6 /7,9 g.', temperatura topnienia 212—214°C.Analiza % Znaleziono: C 65,0 H 5,0 N 13,8 Obliczono dla CnH10N2O3: C 65,3 H 5,0 N 13,9.Przyklady CLX—CLXIV. Zwiazki o wzorze 130, w którym Ra i Rb maja znaczenie podane w tablicy 12, otrzymano podobnie jak w poprzednim przykladzie z chlorku oksalilu, odpowiednio pod¬ stawionego kwasu 2-metoksychinolinokarboksylo- wego-6 i amoniaku.Przyklad CLXV. Amid kwasu 2-metoksychi- 55 nolino-6-iDN-/dwumetyloaminometyleno/]karboksylo- wego /wzór 68, schemat 56/ Mieszanine amidu kwasu 2-metoksychinolinokar- ; boksylowego-6 /wzór 67/ /3,0 g/ i dwumetyloace- talu N,N-dwumetyloformamidu /6,0 cm3/ ogrzewa- 60 no w temperaturze 120°C przez 1,5 godziny. Po od¬ staniu przez 16 godziri w temperaturze pokojowej krystaliczny produkt odsaczono, przemyto heksa¬ nem /10 cmV i wysuszono otrzymujac amid kwa¬ su 2-metoksychinolino-6^[|Nn/dwumetyloaminomety- 65 Mieszanine amidu kwasu 2-metoksychinolino-6- -[N-/dwumetyloaminometyleno/]karboksylow^go /wzór 68/ /1,0 g/ i wódziami hydrazyny /0,208 cm3/ mieszano w temperaturze 90°C w ciagu 1,5 godzi¬ ny w kwasie octowym /10 cm3/. Substancje lotne usunieto pod próznia, pozostalosc chromatografo- wano na krzemionce /Merck „MK 60.9385"/, eluo- wanej mieszanina octan etylu : metanol w stosun¬ ku objetosciowym 49 : 1. Odpowiednie frakcje po¬ laczono i odparowano, otrzymujac 2nmetoksy-6- -[/lH/-l,2,4-triazoMlo-5]chmoline /0,811 g/, tempera¬ tura topnienia 198—200°C.Analiza P/o Znaleziono: C 63,8 H 4,5 N 24,8 Obliczono dla C^HjoN^: C 63,7 H 4,4 N 24,8.Przyklady CLXXII—CLXXX. Zwiazki o wzo¬ rze 132, w którym Ra, Rb i R<; maja znaczenie podane w tablicy 14, otrzymano podobnie jak w poprzednim przykladzie wedlug schematu 58, wy¬ chodzac z odpowiednio podstawionego amidu kwa¬ su 2-metoksychinolino-6-[N-/dwumetyloaminomety- leno/]karboksylowego /wzór 68/ i wodzianu hydra¬ zyny /w przykladzie CLXXII/ lub metylohydrazy- ny /w przykladach CLXXII—CLXXXIA33 144 816 Tablica 13 wzór 131 34 Numer przy¬ kladu CLXIX -H Rb Wyodrebniona postac i tempera¬ tura topnienia Analiza •% /Wartosci teoretyczne w nawiasach/ C H N CLXVI CLXVII CLXVIII -H -H -H -CH3 -Et -CH/CH3/2 zasada 180—182° zasada 163—164° zasada 156—159° 66,0 /66,4 67,7 /67,4 68,2 /68,2 6,3 6,3 6,9 ' 6,7 7,3 7,1 15,8 15,5/ 14,6 14,7/ 1*2 14,0/ CLXX -CH3 -OCH3 zasada 0,25 H20 187,5—189,5° 62,1 761,7 -CH3 zasada 0,25 H20 154° 65,9 /66,3 5,9 6,0 6,7 6,8 14,5 14,4/ 14,0 14,5/ CLXXVIII -H Tablica 14 wzór 132 Numer przy¬ kladu CLXXII CLXXIII CLXXIV CLXXV CLXXVI CLXXVII Ra -H -H -H -H -H -H Rb -CH3 -H -CH3 -CHS -Et -Et Rc wzór 149 wzór 150 wzór 150 wzór 158 wzór 150 wzór 158 Wyodrebniona postac i temperatura topnienia PCI zasada 226—229° zasada 149—152° zasada 151—153° zasada 174—176° zasada 74—76° zasada 95—96,5° Analiza °/t /Wartosci teoretyczne w nawiasach/ C H N 65,1 /65A 65,1 /65,0 66,4 /66,1 65,9 /66,1 67,0 /67,1 67,0 -767,1 5,1 5,0 5,0 5,0 5,6 5,5 5,6 5,5 6,2 6,0 6,1 6,0 23,5 23,3/ 23,1 23,3/ 22,3 22,0/ 21,6 22,0/ 21,2 20,9/ 20,9 20,9/ -CH/CH3/2 wzór 150 zasada 0,25 H20 83—86° 67,1 /67,0 6,4 6,4 19,4 19,5/ CLXXIX CLXXX -H -CH3 -OCH3 -CH3 wzór 150 wzór 150 zasada 0,25 H20 104,5—107° zasada 172—176° 61,0 1/81,2 67,0 /67,1 5,2 5,3 6,1 6,0 20,5 20,4 20,6 20,9/ Preparaty z przykladów CLXXIV i CLXXV 55 otrzymano jako mieszaniny izomerów, które roz¬ dzielono chromatograficznie na krzemionce /Merck „MK 60.9385/ eluowanej eterem. Glówny izomer, Rf w octanie etylu, eluowano na poczatku /przy¬ klad CLXXIV/. Wystepujacy w mniejszej ilosci 60 izomer, Rf 0,28 w octanie etylu, eluowano w dru¬ giej kolejnosci ./przyklad CLXXV7.Preparaty z przykladów CLXXVI i CLXXVII równiez otrzymano w postaci mieszaniny izome¬ rów, które rozdzielono chromatograficznie na krze- 65 mionce /Merck „MK 60.9385"/. Eluowanie miesza¬ nina heksan : eter w stosunku 1 : 1 dalo glówny izomer /przyklad CLXXVI/, natomiast dalszy izo¬ mer /przyklad GLXXVII/ eluowano z koiumny oc¬ tanem etylu.Przyklad CLXXXI. 2-metoksy-6Vl,2,4-oksa- diazolilo-5/chinolina /wzór 9, schemat 59/ Do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy /0,325 g/ w wodzie /3 cm*/ i kwasie octowym Jl cm3/ dodano wodny 5 M roztwór wodorotlenku so¬ du /0,94 cm8/. Dodano amid kwasu 2-metoksychi-144 816 35 36 nolino-6-i[|N-/dwumetyloaminometylena'']karboksy- lowego /wzór 68/ /1,0 g/, calosc mieszano 10 minut, dodano wode /10 cm8/ i roztwór utrzymywano 1 godzine w temperaturze 0°C. Osad odsaczono, roz¬ puszczono w dioksanie /5 cm*/ i ogrzewano do temperatury 90°C w cia¬ gu 1,5 godziny. Ochlodzony roztwór zadan0 woda /10 cm*/, osad odsaczono i chromatografowano na krzemionce /Merck „MK 60.9385"/, która eluowano dwuchlorometanem. Odpowiednie frakcje polaczono i odparowano w prózni otrzymujac cialo stale /0,537 gA Mala próbke ciala stalego rekrystalizo- wano z octanem etylu i otrzymano 2-metoksy-6-/ /l,2,4-oksadiazolilo-5/chinoline, temperatura topnie¬ nia 150—152°C.Analiza °/o Znaleziono: C 63,3 H 4,0 N 18,6 Obliczono dla C12H9Ns02: C 63,4 H 4,0 N 18,5.Przyklad CLXXXII. 6-[l^metylo-/lH/-imida- zolilo-2]-2-metoksychinolina /wzór 17, schemat 22/ Do mieszanego roztworu l-metylo-/lH/-imidazolu /l,03 cmV w tetrahydrofuranie /30 cm8/ dodano w temperaturze —45°C, w atmosferze azotu n-butylo- lit /9 cm8 1,6 M roztworu w heksanie/. Po 1,25 go¬ dzinie dodano kroplami w ciagu 3 minut roztwór bezwodnego chlorku cynku /l,95 g/ w tetrahydro- furanie /30 cm8/, dajacy bialy osad. Mieszanine o- grzewano do temperatury pokojowej, dodano roz¬ twór 6-bromo-2-metoksychinoliny u*wzór 24/ /3 g/ i tetrakis/trójfenylofosfino/pallad/O/ /0,2 g/ w tetra- hydrofuranie /20 cmV, a otrzymany roztwór ogrze¬ wano 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Dodano nasycony roztwór chlor¬ ku amonu /2 cmV, mieszanine reakcyjna odparo¬ wano w prózni, a pozostalosc podzielono pomiedzy chloroform /l00 cm8/ i roztwór soli dwusodowej kwasu e*ylenodwuaminoczterooctowego /10 g/ w wodzie /100 cm*/. Faze wodna ekstrahowano dalej chloroformem M X 50 cm*/, a polaczone i wysu¬ szone /MgSO*/ wyciagi odparowano w prózni otrzy¬ mujac cialo stale, które chromatografowano na krzemionce /Merck „MK 60.9385"/, eluowanej mie¬ szanina chloroform : metanol w stosunku obje¬ tosciowym 19 : 1. Odpowiednie frakcje polaczono i odparowano w prózni otrzymujac piane, która rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu — hek¬ san, przy czym otrzymano 6-[lnmetylo-/lH/-imida^ zolilo-2]-2-metoksychino!ine /0,517 g/, temperatura topnienia 116,5—118,5°C.Analiza 9fo Znaleziono: C 70,3 H 5,5 N 17,4 Obliczono dla Ci4H13N30: C 70,3 H 5,5 N 17,5.Przyklad CLXXXIII. W sposób podobny do opisanego w poprzednim przykladzie otrzymano z l-metylo-/lH/-imidazolu, tetrakis/trójfenylofosfino/ /palladu/O^ i 6-bromo-2-metoksy-8-metylochinoliny, jako zwiaz4ców wyjsciowych, pólwodziao 6-[l-me- tylo-/lH/-imidazoMlo-2]-2-metoksy-8-metylochinoli- ny, temperatura topnienia 158—161°d Analiza •/• Zn^ezion$:u_ C 68,4'H 5,8 N 15,8 10 15 Obliczono dla C15H15N30-1/2H20: C 68,7 H 6,1 N 16,0.Przyklad CLXXXIV. 6-[l-metylo-/lH/-imida- zoli'lo-5]-2-metaksy-8-metylochmolina /wzór 134, wzór 135, schemat 60/ Do mieszanego roztworu l-metylo-1/lH/-imidazo- lu /0,95 cm8/ w tetrahydrofuranie /8 cm8/ dodano w temperaturze —70°C, w atmosferze azotu III- -rzed.-butylolit /l 1,9 cm* 2,0 M roztworu w penta¬ nie/. Po 10 minutach mieszanine ogrzano do tem¬ peratury 0°C i mieszanie kontynuowano przez 1 godzine. Dodano nastepnie roztwór bezwodnego chlorku cynku /6,25 g/ w tetrahydrofuranie /45 cm8/ i mieszano calosc przez dalsza godzine. Dodano 6- -bromo-2-metoksy-8-metylochinoline /wzór 44/ /'1,0 g/ i tetrakis/trójfenylofosfino/palladYO/ A),04 g/ i mieszanine ogrzewano 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ochlodzona mie¬ szanine zatezono w prózni i podzielono pomiedzy chloroform /200 cm*/ i roztwór soli dwusodowej kwasu etylenodwuaminoczterooctowego /50 g/ w wodzie /250 cm8/. Faze wodna ekstrahowano dalej chloroformem 12 X 100 cm8/, a polaczone i wysu- szone /MgSO^ wyciagi odparowano, otrzymujac cialo stale, które chromatografowano na krzemion¬ ce /Merck „MK 60.9385"/ eluowanej chloroformem.Po polaczeniu i odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano najpierw /Rf 0,32 w chloroformie^' 6- -[-lmetylo-/lH/-imidazolilo-2]-2-metoksy-8-metylo- chinoline /0,37 g/, temperatura topnienia 160— 162°C, identyczny z produktem z przykladu CLXXXIII /wzór 135/, a nastepnie /R* 0,26 w chlo¬ roformie/ 6nDl-metylOH/lH/-imidazolilo-5]-2-meto- J5 ksy-8-metylochinoline /0,05 g/, temperatura topnie¬ nia 174^175°C /wzór 134/. 40 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-1 /lH/-chinolonu o wzorze 1, w którym Het oznacza ewentualnie podstawiona, 5-cio lub 6-cio czlonowa, jednopierscieniowa, aromatyczna grupe heterocy- 45 kliczna, polaczona przez atom wegla z pozycja 5-, 6-, 7- lub 8-chinolonu, podstawnik R, który jest przylaczony do pozycji 5-, 6-, 7- lub 8-, oznacza atom wodoru, grupe Ci—C4 alkilowa lub Cj—C4 alkoksylowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe cy- 50 janowa lub /Ci—C4 alkoksy/ karbonylowa, Y we wzorze 1 oznacza atom wodoru, a lania przerywa¬ na pomiedzy pozycjami 3- i 4- we wzorze 1 ozna¬ cza ewentualnie wiazanie, i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, ze odme- 66 tylowuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R, R1, Het, Y i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie dokonuje sie przeksztalce¬ nia produktu o wzorze 1 w dopuszczalna farma¬ kologicznie, kwasowa sól addycyjna przez reakcje; 60 z odpowiednim kwasem lub dokonuje sA prze¬ ksztalcenia produktu o wzorze 1 w sól z metalem przez reakcje z odpowiednia zasada. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odmetylowanie prowadzi sie przy uzyciu kwasu 65 mineralnego.144 816 38 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze odmetylowanie prowadzi sie przy uzyciu wodnego roztworu HBr, wodnego roztworu HC1 lub etano¬ lu zawierajacego 5—15% objetosciowych wodnego roztworu HBr. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 alt?o 3, zna¬ mienny tym, ze reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze od pokojowej do temperatury wrzenia roz¬ tworu pod chlodnica zwrotna. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R przy¬ laczone jest w pozycji 7- lub 8- i oznacza atom wodoru, grupe Ci—C4 alkilowa lub metoksylowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa lub me- toksykarbonylowa, a Het, które przylaczone jest w pozycji 5-, 6- lub 7-, oznacza grupe pirydylowa, pirymidynylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, i- midazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, tiazolilo- wa, oksadiazolilowa lub tienylowa oraz w przy¬ padku grup zawierajacych azot ich N-tlenki, przy czym wszystkie te grupy moga byc ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami, z których kaz¬ dy wybrany jest z grupy obejmujacej grupe C^— C4 alkilowa, Ci—C4 alkoksylowa, cyjanowa, ami- 10 15 20 nowa lub karbamylowa, a miedzy pozycjami 3- i 4- jest podwójne wiazanie. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Het wy¬ brane jest z grupy pirydylowej, ewentualnie pod¬ stawionej jedna lub dwiema grupami metylowymi, albo pojedyncza grupa metoksylowa, cyjanowa, a- minowa lub karbamylowa, N-tlenku pirydylu, gru¬ py N-metylotriazolilowej, N-/n-butylo/-tetrazolilo- wej lub grupy N-metyloimidazolilowej. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i Y oznaczaja atomy wodoru, R oznacza grupe metylowa w pozycji 8-, pomiedzy pozycjami 3- i 4- wystepuje podwójne wiazanie, a Het przyla¬ czone jest w pozycji 6- i oznacza grupe 2,6-dwu- metylopirydylowa-3 lub 1-metyI0-1IH/-1,2,4-triazo¬ lilowa-5. 8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe metylowa, R1 oznacza atom wo¬ doru, a Het oznacza grupe 2,6-dwumetylopirydylo- wa-3, a otrzymany produkt przeksztalca sie w sól sodowa w reakcji z wodorotlenkiem sodu.U*1 T" H Wzór1 Schemat 1 Wzór 5 Wzór 6 |i| Schemat 3 Wtór7 "** H Schem a t U144 816 Wzór 10 j_| Wzór 11 5M HC1 | N^OCH3 Wzór 5 Wzór 6 •'• CH3 Wzór 13 Schemat 8 CH, A Wzór 14144 816 CH^N^CH, CH3VNvCH, Wzór 15 13 Wzór 16 |-) Schemat 9 5MHCL r\ N^OCH Wzór M Wzór 18 |Jj Schemat 10 5M HCI^nCj.v NHOCHi M \^N^O Wzór19 Wzór 20 ^ Schemat 11 OCH, Wzór 22 Schemat 12 Br ^ I H Wzór 23 O CH2a* T^NTOCH, Wzór 24 2rrjwn.llrzed.BuLi/THE-TOT N^ji WPlhk Wzór 5 N^OCH, Schemat 13144 816 ^ BTz/HQAc ^ BV^ ^ Y ^j0^ NaOCH3 Br- ^•.M^nru CHjOH Wzór 29 hTOCH POCU Wzór 23 N /PdPPh,UTHF ZnCl Wzóf 30 Wzór 31 vN^OCH3 Schemat 14 H War "33 I POCU H Wzóf 32 (D (2) CHOH ^roai Wzór 35' CHjOH ^/a Wzóf 3U O /THF/PdiPPh3), Zna Wzóf 30 Wzór 36144 816 (1)2Kwn 1[ r«cd.-ButJ/THF/-78V^ ty | (2) Wzór 24 Scnemat 16 ¦ u Wzór 37 istoch, Br rt i ji j 2fówn.i!ifzec.- BuLi/THF/-7Q* hTOCHj mpirazynci Wzór 24 (jj powietrze Schemat 17 N^OCH, Wzór 33 ain ptn Wzór40 _ .OEt S^NH Pirydyna CH3 2 Wzór 39 V\j o CH3 n Wzór 41 V 98% riSO, < pocu ^T^Y^l rra VS o U"» wzór 43 CH3 H Wzór 42 NaOCH3/ u-,OM rHOH (1)2fówalrzed.- Btii/THrWCr CH, Wzór 44 Schemat 18144 816 rin Wzór 40 Br^NH2 Wzór 46 pirydyna V (DPOCU (2) Rozdzielenie Br Wzór 49 |NaOCH3/ Wzór 53 V CH3OH V nto NaOCH,/ CHOH ^WzórSO (1)2rown.Irzed.- BuLi/THF (2)ZnCU (3) Tl /Pd(PPh,), \k Wzór 25 Ir V (ItfrównJIrzed Buli/THF (2)ZnCl2 (3) IWzór25 Br Wzór 51 OCH3 Schemat 19 'NT0CH3 Wzór 55144 816 Br, cm W'jóf'+o W:ór rs ^COCl Br., He OEt H Wzór 57 / Rr -*-\ /- ^ CHr-^NA0 I1! 2,3 Wzór 58 CH3 Btt. 1,0 isTO H Wzór 59 (i) POCI, (2) Rozdzielenie v Rr H,C^~lsra Wzór 60 V NaOCH3/ CH3OH ^ Wzór 61 H3C-^-^N^OCH3 1)2równ.Irzed.- BuLi/THF /PdiPPh) S c h e m a f 20144 816 (1 )2rówal rzed- BuLi/THF // !f \c li Wzór mZnCh ^hTOCHjOj m /Fti(PPh3), órS* V_fT W2ór64^r Schemat 21 « 1 Wzór 63 Wzór65 N^ZnCl/THF ^ -N-CH r\\ N^OCH, Wzór 2L Pd(PPh3), NTOCH Schemat 22 Wzór \1 (Dn-BuLi/THF hrocn u) ca Wzór 2k CH ° Wzór 66 PUNK hi JCHb)2NCH(OCH3)2 H2NCO Wzór 68 hrocH, OCH fi)NH2OH (2)AcOH JHjNNHzAcOH W2ÓT67 CH3NHNH2/AcOH - ^N ;• Kv" III PuTT^ ^^H^OCH, ^^ISTOCH, C^ k^^N^OCH3 WzóM9 Wzór9 Wzór 69 Schemat 23144 816 Br Wzór 24 iM, NC (|) Wzór-70 n-Bu3SnN3 (2) n-BuJ N ' CH3 v^^h^OCH3 Wzór 71 Wzór 21 Schemat 24 *YC°2CH3 (D 5M HCI NAOCH3 (2)CH3OH/H2S04 /y^C02CH3 Wzór85 H Schemat 25 ,N^CH CH3 H Wzór 106 NaOH/H20 Schemat 26 CH3 Na Wzór 107 (CH3)3 0^8F^ CH2 \j \ 2 Br N^OCH, Wzór 23 Wzór 24 Schemat 27144 816 NaOCH, - Bix Wzór 108 Br Wzór 44 ?o N*T)CH3 CH3 CHjOH Schemat 28 (1)2równ.Irzed. t-BuLi/THF (2)ZnCh ,3,(^ /Pd(PPh3K Wzór 46 Schemat 29 ^N *) ^ OCH3 Wzór 24 Wzór 13 OCH, OWNOH ^^ZnCl/THF N^OCH3 Wzór 24 CH^N^CH, OCH, Pd'PPh'1' Wzór 15 T '' OCHj CH3 Schemat 30 f j] Wzór 30 k^7nCl/THF Pd(PPh3), Schemat 31 - N^OCH, Wzór 13144 816 U(V^^ (iinBuUfeter li < 1 (2)pifymidyna ll OCH5 w/Ct N'0(.H5 Wzór2Zt (3)KMnOJaceW Schemol 32 W Br,/H0Ac Br^Y^-CN W2Ór 26 H Wzór 27 H S c h e m o t 33 BrfVVN (CH,),0*BFte IsTO Wzór 27 H Schem ot 34 Wzór 29 Di- i, i vCN pocu W?ór27H Bm/^/^CN -^ Wzór 28 Schemat 35144 816 ^^Ni Cl CH3OH Wzór 23 BrY"~v'^'CN ii N' och3 Wzór 29 Schemat 36 V -vCaEt Rr IHnAr Brr-V-vC02K [ 1 _._Qr2/HUAc 1 f 1 Wzóf 32 H Wzór 33 H Schemat 37 iiipoa, r-^- Wzór 33 H Schem a t 33 Wzór 34 ¦4" Jz/HzSOJAgzSO, ND ^V0 H H Wzór 113 Wzór 114 Schem a t 39144 816 POCI, Bi - r/ci CH, Wzór 43 Schemat 40 Br V CH3b CH3 H Wzór 41 Schematu Wzór 42 CH3 CH} N-^O ioo° N n ™° ^ CHbH Vzór 116 CH}R Schemat 42 w'°r H7 Brv^. ^¦r^NH, - CH wzór ^.S c h e m o t 43 CH3H Wzór 116144 816 Rr »n W2sr !i° Br ^ bQ' ^COCly Yl f OEt ^.CH3 Wzór 39 nh2 p!rydynQ VV (HH Wzór 41 Schemat 44 chT chj A Wzór 119 Schsmot 45 Wzór 120 Biv.\^ NC r T "i JCN/KDH/DMF. T Wzór24 Wzór 70 Schemat 46 .JM Wzór70 * Wzór 12A Schemat 47144 816 i NC OCHj Wzór 70 Wzór 'A n-Bu-Nv H N uO Schemat itó Wzór 71 Wzóf 122 H CH, Brz/HÓAc ^y^Y^ Wzóf '<2S H Schemat 49 VYnU Piperydyna ^ VVV '^ k^NH2 °"kSy,en ^Vo Wzór12L Wzóf S25 H Schemat 90144 816 • j^yCHiOH Mnama, YY"0 ^NHz ^VlH2 Wzór 126 Schemol 51 Wzór 124 ^^NH2 THF/toluen - O^CHOl NH2 Wzór 127 Wzór 126 Schemat 52 Br i I f?1 mn-Mi/THF Hac oc v Wzór24. W2óf 66 Schemat 53 Vv\ (D n-Buli/THF H^( D N OCH, -.Rb Rb Wzór128 Wzór 129 Schemat 54144 816 (DCOdk/CHA/THF "^ ^^N*OCH3 (2) NHb/CH2C12/H20 Wzór 66 S c "i e m a t 55 N^OCH, Wzor 67 KNO Wzór 67 (CH,)2NGH=N-CO (CHLN.CHOCHh, OCHj Schemat ES N*"OCH} Wjór 68 r.H,)jNCH=N- Wzóf 68 (CH352NCH 9 Ba CH3C02H~^ H U^nVh, Wzór 19 Schemat 57 Rb Wzór 68 N^OCH3 H2NNH2 CHjNHNHi AcOH Schemat 58 -144 816 (CHANCH"NOQ (iiNHzOHtócOH W',0E M fflAoOH/diokson Sclie m o l 53 Wtór 9 N OCH rL CH3 r-t* m azrt^fjr^harw "^T T^ Wzór 133 PcPPh), S 'lVxN^OCH, CHs Vtójrt34 + Wzór 44 Schemat 60 ii 144 816 A Wzór 72 S N Wzór 75 Wzór 78 N Wzór8A WzórL ^^^^N-^0 G N CH3 W26r76 N Wzór 79 c O Wzór73 Wzór 7** K"V' lNX Wttr77 O f f N Wzór80 Wzór82144 816 Wzór 83 CH,^N^CH3 Wzór 84 H3C^N Wzór 87 Wzór 90 CH, N Wzór 93 CH3 Wzór 97 Wzór 91 Wzór 94 Wzór 98 Wzór 88 Wzór 92 Hi N X H Wzór 95 Wzór 99 O Wzór 89 H W2ór96 n-Bu Wzór kD144 816 n-Bu Wzór 101 ,^N CH Wzór 102 Wzór 103 /H3 -N, H,NC0 U °*o Wzór 104 Ra CY^^\ Rd Rd Wzór 109 Wzór 110 ^Y-S-^ Het \^N^, OCH, N^OCH, Wzór 111 Wzór 112144 816 Ro RtY Re Ra^ J h,nco.I 1 V^N*Tl Rd Wzór 115 OEt i f\ r S^N 0 Re 14 Wiór 118 Ra Oi S^N^OCH Rb Wzór 130 (CH3)2NCH OCH, Cena 400 zl PL PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-1 /lH/-chinolonu o wzorze 1, w którym Het oznacza ewentualnie podstawiona, 5-cio lub 6-cio czlonowa, jednopierscieniowa, aromatyczna grupe heterocy- 45 kliczna, polaczona przez atom wegla z pozycja 5-, 6-, 7- lub 8-chinolonu, podstawnik R, który jest przylaczony do pozycji 5-, 6-, 7- lub 8-, oznacza atom wodoru, grupe Ci—C4 alkilowa lub Cj—C4 alkoksylowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe cy- 50 janowa lub /Ci—C4 alkoksy/ karbonylowa, Y we wzorze 1 oznacza atom wodoru, a lania przerywa¬ na pomiedzy pozycjami 3- i 4- we wzorze 1 ozna¬ cza ewentualnie wiazanie, i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, ze odme- 66 tylowuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R, R1, Het, Y i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie dokonuje sie przeksztalce¬ nia produktu o wzorze 1 w dopuszczalna farma¬ kologicznie, kwasowa sól addycyjna przez reakcje; 60 z odpowiednim kwasem lub dokonuje sA prze¬ ksztalcenia produktu o wzorze 1 w sól z metalem przez reakcje z odpowiednia zasada.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odmetylowanie prowadzi sie przy uzyciu kwasu 65 mineralnego.144 816 38
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze odmetylowanie prowadzi sie przy uzyciu wodnego roztworu HBr, wodnego roztworu HC1 lub etano¬ lu zawierajacego 5—15% objetosciowych wodnego roztworu HBr.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 alt?o 3, zna¬ mienny tym, ze reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze od pokojowej do temperatury wrzenia roz¬ tworu pod chlodnica zwrotna.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R przy¬ laczone jest w pozycji 7- lub 8- i oznacza atom wodoru, grupe Ci—C4 alkilowa lub metoksylowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa lub me- toksykarbonylowa, a Het, które przylaczone jest w pozycji 5-, 6- lub 7-, oznacza grupe pirydylowa, pirymidynylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, i- midazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, tiazolilo- wa, oksadiazolilowa lub tienylowa oraz w przy¬ padku grup zawierajacych azot ich N-tlenki, przy czym wszystkie te grupy moga byc ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami, z których kaz¬ dy wybrany jest z grupy obejmujacej grupe C^— C4 alkilowa, Ci—C4 alkoksylowa, cyjanowa, ami- 10 15 20 nowa lub karbamylowa, a miedzy pozycjami 3- i 4- jest podwójne wiazanie.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Het wy¬ brane jest z grupy pirydylowej, ewentualnie pod¬ stawionej jedna lub dwiema grupami metylowymi, albo pojedyncza grupa metoksylowa, cyjanowa, a- minowa lub karbamylowa, N-tlenku pirydylu, gru¬ py N-metylotriazolilowej, N-/n-butylo/-tetrazolilo- wej lub grupy N-metyloimidazolilowej.
7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i Y oznaczaja atomy wodoru, R oznacza grupe metylowa w pozycji 8-, pomiedzy pozycjami 3- i 4- wystepuje podwójne wiazanie, a Het przyla¬ czone jest w pozycji 6- i oznacza grupe 2,6-dwu- metylopirydylowa-3 lub 1-metyI0-1IH/-1,2,4-triazo¬ lilowa-5.
8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe metylowa, R1 oznacza atom wo¬ doru, a Het oznacza grupe 2,6-dwumetylopirydylo- wa-3, a otrzymany produkt przeksztalca sie w sól sodowa w reakcji z wodorotlenkiem sodu. U*1 T" H Wzór1 Schemat 1 Wzór 5 Wzór 6 |i| Schemat 3 Wtór7 "** H Schem a t U144 816 Wzór 10 j_| Wzór 11 5M HC1 | N^OCH3 Wzór 5 Wzór 6 •'• CH3 Wzór 13 Schemat 8 CH, A Wzór 14144 816 CH^N^CH, CH3VNvCH, Wzór 15 13 Wzór 16 |-) Schemat 9 5MHCL r\ N^OCH Wzór M Wzór 18 |Jj Schemat 10 5M HCI^nCj.v NHOCHi M \^N^O Wzór19 Wzór 20 ^ Schemat 11 OCH, Wzór 22 Schemat 12 Br ^ I H Wzór 23 O CH2a* T^NTOCH, Wzór 24 2rrjwn.llrzed. BuLi/THE-TOT N^ji WPlhk Wzór 5 N^OCH, Schemat 13144 816 ^ BTz/HQAc ^ BV^ ^ Y ^j0^ NaOCH3 Br- ^•.M^nru CHjOH Wzór 29 hTOCH POCU Wzór 23 N /PdPPh,UTHF ZnCl Wzóf 30 Wzór 31 vN^OCH3 Schemat 14 H War "33 I POCU H Wzóf 32 (D (2) CHOH ^roai Wzór 35' CHjOH ^/a Wzóf 3U O /THF/PdiPPh3), Zna Wzóf 30 Wzór 36144 816 (1)2Kwn 1[ r«cd.-ButJ/THF/-78V^ ty | (2) Wzór 24 Scnemat 16 ¦ u Wzór 37 istoch, Br rt i ji j 2fówn.i!ifzec.- BuLi/THF/-7Q* hTOCHj mpirazynci Wzór 24 (jj powietrze Schemat 17 N^OCH, Wzór 33 ain ptn Wzór40 _ . OEt S^NH Pirydyna CH3 2 Wzór 39 V\j o CH3 n Wzór 41 V 98% riSO, < pocu ^T^Y^l rra VS o U"» wzór 43 CH3 H Wzór 42 NaOCH3/ u-,OM rHOH (1)2fówalrzed.- Btii/THrWCr CH, Wzór 44 Schemat 18144 816 rin Wzór 40 Br^NH2 Wzór 46 pirydyna V (DPOCU (2) Rozdzielenie Br Wzór 49 |NaOCH3/ Wzór 53 V CH3OH V nto NaOCH,/ CHOH ^WzórSO (1)2rown.Irzed.- BuLi/THF (2)ZnCU (3) Tl /Pd(PPh,), \k Wzór 25 Ir V (ItfrównJIrzed Buli/THF (2)ZnCl2 (3) IWzór25 Br Wzór 51 OCH3 Schemat 19 'NT0CH3 Wzór 55144 816 Br, cm W'jóf'+o W:ór rs ^COCl Br., He OEt H Wzór 57 / Rr -*-\ /- ^ CHr-^NA0 I1! 2,3 Wzór 58 CH3 Btt. 1,0 isTO H Wzór 59 (i) POCI, (2) Rozdzielenie v Rr H,C^~lsra Wzór 60 V NaOCH3/ CH3OH ^ Wzór 61 H3C-^-^N^OCH3 1)2równ.Irzed.- BuLi/THF /PdiPPh) S c h e m a f 20144 816 (1 )2rówal rzed- BuLi/THF // !f \c li Wzór mZnCh ^hTOCHjOj m /Fti(PPh3), órS* V_fT W2ór64^r Schemat 21 « 1 Wzór 63 Wzór65 N^ZnCl/THF ^ -N-CH r\\ N^OCH, Wzór 2L Pd(PPh3), NTOCH Schemat 22 Wzór \1 (Dn-BuLi/THF hrocn u) ca Wzór 2k CH ° Wzór 66 PUNK hi JCHb)2NCH(OCH3)2 H2NCO Wzór 68 hrocH, OCH fi)NH2OH (2)AcOH JHjNNHzAcOH W2ÓT67 CH3NHNH2/AcOH - ^N ;• Kv" III PuTT^ ^^H^OCH, ^^ISTOCH, C^ k^^N^OCH3 WzóM9 Wzór9 Wzór 69 Schemat 23144 816 Br Wzór 24 iM, NC (|) Wzór-70 n-Bu3SnN3 (2) n-BuJ N ' CH3 v^^h^OCH3 Wzór 71 Wzór 21 Schemat 24 *YC°2CH3 (D 5M HCI NAOCH3 (2)CH3OH/H2S04 /y^C02CH3 Wzór85 H Schemat 25 ,N^CH CH3 H Wzór 106 NaOH/H20 Schemat 26 CH3 Na Wzór 107 (CH3)3 0^8F^ CH2 \j \ 2 Br N^OCH, Wzór 23 Wzór 24 Schemat 27144 816 NaOCH, - Bix Wzór 108 Br Wzór 44 ?o N*T)CH3 CH3 CHjOH Schemat 28 (1)2równ.Irzed. t-BuLi/THF (2)ZnCh ,3,(^ /Pd(PPh3K Wzór 46 Schemat 29 ^N *) ^ OCH3 Wzór 24 Wzór 13 OCH, OWNOH ^^ZnCl/THF N^OCH3 Wzór 24 CH^N^CH, OCH, Pd'PPh'1' Wzór 15 T '' OCHj CH3 Schemat 30 f j] Wzór 30 k^7nCl/THF Pd(PPh3), Schemat 31 - N^OCH, Wzór 13144 816 U(V^^ (iinBuUfeter li < 1 (2)pifymidyna ll OCH5 w/Ct N'0(.H5 Wzór2Zt (3)KMnOJaceW Schemol 32 W Br,/H0Ac Br^Y^-CN W2Ór 26 H Wzór 27 H S c h e m o t 33 BrfVVN (CH,),0*BFte IsTO Wzór 27 H Schem ot 34 Wzór 29 Di- i, i vCN pocu W?ór27H Bm/^/^CN -^ Wzór 28 Schemat 35144 816 ^^Ni Cl CH3OH Wzór 23 BrY"~v'^'CN ii N' och3 Wzór 29 Schemat 36 V -vCaEt Rr IHnAr Brr-V-vC02K [ 1 _._Qr2/HUAc 1 f 1 Wzóf 32 H Wzór 33 H Schemat 37 iiipoa, r-^- Wzór 33 H Schem a t 33 Wzór 34 ¦4" Jz/HzSOJAgzSO, ND ^V0 H H Wzór 113 Wzór 114 Schem a t 39144 816 POCI, Bi - r/ci CH, Wzór 43 Schemat 40 Br V CH3b CH3 H Wzór 41 Schematu Wzór 42 CH3 CH} N-^O ioo° N n ™° ^ CHbH Vzór 116 CH}R Schemat 42 w'°r H7 Brv^. ^¦r^NH, - CH wzór ^. S c h e m o t 43 CH3H Wzór 116144 816 Rr »n W2sr !i° Br ^ bQ' ^COCly Yl f OEt ^. CH3 Wzór 39 nh2 p!rydynQ VV (HH Wzór 41 Schemat 44 chT chj A Wzór 119 Schsmot 45 Wzór 120 Biv.\^ NC r T "i JCN/KDH/DMF. T Wzór24 Wzór 70 Schemat 46 .JM Wzór70 * Wzór 12A Schemat 47144 816 i NC OCHj Wzór 70 Wzór 'A n-Bu-Nv H N uO Schemat itó Wzór 71 Wzóf 122 H CH, Brz/HÓAc ^y^Y^ Wzóf '<2S H Schemat 49 VYnU Piperydyna ^ VVV '^ k^NH2 °"kSy,en ^Vo Wzór12L Wzóf S25 H Schemat 90144 816 • j^yCHiOH Mnama, YY"0 ^NHz ^VlH2 Wzór 126 Schemol 51 Wzór 124 ^^NH2 THF/toluen - O^CHOl NH2 Wzór 127 Wzór 126 Schemat 52 Br i I f?1 mn-Mi/THF Hac oc v Wzór24. W2óf 66 Schemat 53 Vv\ (D n-Buli/THF H^( D N OCH, -. Rb Rb Wzór128 Wzór 129 Schemat 54144 816 (DCOdk/CHA/THF "^ ^^N*OCH3 (2) NHb/CH2C12/H20 Wzór 66 S c "i e m a t 55 N^OCH, Wzor 67 KNO Wzór 67 (CH,)2NGH=N-CO (CHLN.CHOCHh, OCHj Schemat ES N*"OCH} Wjór 68 r.H,)jNCH=N- Wzóf 68 (CH352NCH 9 Ba CH3C02H~^ H U^nVh, Wzór 19 Schemat 57 Rb Wzór 68 N^OCH3 H2NNH2 CHjNHNHi AcOH Schemat 58 -144 816 (CHANCH"NOQ (iiNHzOHtócOH W',0E M fflAoOH/diokson Sclie m o l 53 Wtór 9 N OCH rL CH3 r-t* m azrt^fjr^harw "^T T^ Wzór 133 PcPPh), S 'lVxN^OCH, CHs Vtójrt34 + Wzór 44 Schemat 60 ii 144 816 A Wzór 72 S N Wzór 75 Wzór 78 N Wzór8A WzórL ^^^^N-^0 G N CH3 W26r76 N Wzór 79 c O Wzór73 Wzór 7** K"V' lNX Wttr77 O f f N Wzór80 Wzór82144 816 Wzór 83 CH,^N^CH3 Wzór 84 H3C^N Wzór 87 Wzór 90 CH, N Wzór 93 CH3 Wzór 97 Wzór 91 Wzór 94 Wzór 98 Wzór 88 Wzór 92 Hi N X H Wzór 95 Wzór 99 O Wzór 89 H W2ór96 n-Bu Wzór kD144 816 n-Bu Wzór 101 ,^N CH Wzór 102 Wzór 103 /H3 -N, H,NC0 U °*o Wzór 104 Ra CY^^\ Rd Rd Wzór 109 Wzór 110 ^Y-S-^ Het \^N^, OCH, N^OCH, Wzór 111 Wzór 112144 816 Ro RtY Re Ra^ J h,nco. I 1 V^N*Tl Rd Wzór 115 OEt i f\ r S^N 0 Re 14 Wiór 118 Ra Oi S^N^OCH Rb Wzór 130 (CH3)2NCH OCH, Cena 400 zl PL PL
PL1984251092A 1983-12-22 1984-12-20 Method of obtaining novel derivatives of 2-/1 h/-quinolone PL144816B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838334282A GB8334282D0 (en) 1983-12-22 1983-12-22 Quinolone inotropic agents
GB848417340A GB8417340D0 (en) 1984-07-06 1984-07-06 Quinoline inotropic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL251092A1 PL251092A1 (en) 1985-12-17
PL144816B1 true PL144816B1 (en) 1988-07-30

Family

ID=26287130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984251092A PL144816B1 (en) 1983-12-22 1984-12-20 Method of obtaining novel derivatives of 2-/1 h/-quinolone

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4710507A (pl)
EP (1) EP0148623A3 (pl)
KR (1) KR870000911B1 (pl)
AU (1) AU556494B2 (pl)
CA (1) CA1253497A (pl)
CS (1) CS249533B2 (pl)
DK (1) DK619584A (pl)
ES (1) ES8603863A1 (pl)
FI (1) FI845036L (pl)
GR (1) GR82511B (pl)
HU (1) HUT36472A (pl)
IL (1) IL73877A (pl)
NO (1) NO845228L (pl)
NZ (1) NZ210670A (pl)
PL (1) PL144816B1 (pl)
PT (1) PT79699B (pl)
SU (1) SU1407397A3 (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1292234C (en) * 1984-05-29 1991-11-19 Simon Fraser Campbell Heterocyclic-substituted quinolone inotropic agents
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
NZ214837A (en) * 1985-01-28 1988-10-28 Sterling Drug Inc 5-substituted 1,6 naphthyridin-2(1h)-ones
GB8502267D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
FR2580646A1 (fr) * 1985-04-19 1986-10-24 Synthelabo Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8516573D0 (en) * 1985-07-01 1985-08-07 Janssen Pharmaceuticaa Nv Controlling weeds
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
US4785005A (en) * 1986-06-25 1988-11-15 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(6-alkylpyridone)-carbostyril compounds and their cardiotonic uses
GB8619902D0 (en) * 1986-08-15 1986-09-24 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
US4859672A (en) * 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US5002944A (en) * 1986-10-29 1991-03-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having cardiotonic activity
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
DE3935514A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0549729B1 (en) * 1990-09-07 1997-12-17 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
HU207308B (en) * 1990-11-09 1993-03-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene
US5141931A (en) * 1991-01-03 1992-08-25 Sterling Winthrop Inc. 5-Quinolinylpyridinones, cardiotonic compositions and methods
GB9200781D0 (en) * 1992-01-15 1992-03-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
FR2703681B1 (fr) * 1993-04-08 1995-05-12 Bellon Labor Sa Roger Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine
JP2000256323A (ja) 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
CZ2002711A3 (cs) 1999-08-27 2003-11-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
WO2001019770A2 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
JP2004526756A (ja) * 2001-04-06 2004-09-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｈＹＡＫ１及びｈＹＡＫ３キナーゼのキノリン阻害剤
UA79293C2 (en) * 2002-07-03 2007-06-11 Univ Wayne State 4-(7'-halo-2-quino (xa-) linyloxy)phenoxy propionic acid derivatives as antineoplastic agents
WO2004065379A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor antagonists
US7550480B2 (en) * 2003-02-14 2009-06-23 Smithkline Beecham Corporation Compounds
EP1656142A4 (en) * 2003-08-22 2011-06-22 Ligand Pharm Inc 6-CYCLOAMINO-2-QUINOLINONE DERIVATIVES AS MODULATORS ANDROGEN RECEPTOR COMPOUNDS
CL2008000838A1 (es) 2007-03-23 2008-10-10 Neuraxon Inc Compuestos derivados de quinolina y tetrahidroquinolina, con actividad inhibidora nos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un dolor de cabeza tal como migrana, dolor cronico, desordenes del sistema nervios
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
WO2013037779A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag New dihydroquinoline-2-one derivatives
CA2850700C (en) 2011-11-30 2019-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
BR112015008308A2 (pt) 2012-10-16 2017-12-05 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de quinolinila ligados por metileno do ror-gama-t
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
SG11201502935VA (en) 2012-10-16 2015-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
RU2015137972A (ru) * 2013-03-08 2017-04-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные дигидрохинолин-2-она в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы (cyp1 1 b2 или cyp1 1 b1)
AR096424A1 (es) * 2013-05-27 2015-12-30 Hoffmann La Roche Compuestos de 3,4-dihidro-2h-isoquinolin-1-ona y 2,3-dihidro-isoindol-1-ona
KR20160068956A (ko) 2013-10-15 2016-06-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. RORyT의 퀴놀리닐 조절제
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
JP6423423B2 (ja) 2013-10-15 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
CN115504933A (zh) * 2022-10-13 2022-12-23 广东工业大学 一种多取代喹啉酮化合物的制备方法及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
US3962445A (en) * 1973-05-19 1976-06-08 Beecham Group Limited Anti-allergenic carbostyril derivatives
US3993656A (en) * 1974-11-19 1976-11-23 Merck & Co., Inc. 1,8-Naphthyridine compounds
JPS5473783A (en) * 1977-11-15 1979-06-13 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Pyridine derivative
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
FR2439196A1 (fr) * 1978-10-17 1980-05-16 Yoshitomi Pharmaceutical Nouveaux derives de la pyridazinone utilisables en therapeutique comme agents anti-thrombotiques et anti-hypertenseurs
JPS5777676A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
CA1164459A (en) * 1980-11-11 1984-03-27 Yung-Hsiung Yang Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives
EP0102046A1 (en) * 1982-08-26 1984-03-07 Schering Corporation Tricyclic lactams, method for making them, pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU556494B2 (en) 1986-11-06
PT79699A (en) 1985-01-01
PL251092A1 (en) 1985-12-17
KR870000911B1 (ko) 1987-05-06
DK619584D0 (da) 1984-12-21
IL73877A (en) 1988-10-31
KR850004478A (ko) 1985-07-15
SU1407397A3 (ru) 1988-06-30
EP0148623A2 (en) 1985-07-17
NZ210670A (en) 1987-03-31
NO845228L (no) 1985-06-24
ES538805A0 (es) 1986-01-01
IL73877A0 (en) 1985-03-31
EP0148623A3 (en) 1986-06-04
PT79699B (en) 1986-12-10
CS249533B2 (en) 1987-03-12
ES8603863A1 (es) 1986-01-01
US4710507A (en) 1987-12-01
FI845036L (fi) 1985-06-23
AU3701784A (en) 1985-07-04
HUT36472A (en) 1985-09-30
GR82511B (en) 1985-04-22
DK619584A (da) 1985-06-23
CA1253497A (en) 1989-05-02
FI845036A0 (fi) 1984-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL144816B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 2-/1 h/-quinolone
US5223505A (en) Pyrimidine derivatives
Ife et al. Reversible inhibitors of the gastric (H+/K+)-ATPase. 5. Substituted 2, 4-diaminoquinazolines and thienopyrimidines
CA2053640C (en) Quinoline derivatives
US5478832A (en) Quinoline compounds
CZ140895A3 (en) Oxylamino-benzofuran and benzothienyl derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use
US5236937A (en) Pyridinyl compounds which are useful as angiotensin ii antagonists
HUT55367A (en) Process for producing biphenylmethane derivatives including condensed carbo or heterocyclic imidazole unit, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
US6653307B2 (en) 1-aryl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
US5373015A (en) Fused pyridine derivatives useful as angiotensin II antagonists
SK42797A3 (en) Pyrido£1,2-a|indoles, process for their production, pharmauceutical compositions containing said substances, intermediate products for their production and their use
US6413958B2 (en) 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents
US4183932A (en) Fused quinazolinones and preparation thereof
US6451811B2 (en) 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents
PL147636B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of isoquinoline
WO2010059549A1 (en) Prolyl hydroxylase inhibitors
JPH11513399A (ja) 抗マラリヤ薬の製法
US6458788B1 (en) 4-hydroxycinnoline-3-carboxyamides as antiviral agents
PL174330B1 (pl) Nowe pochodne 3-oksadiazolilo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny, nowe pochodne 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny oraz sposób otrzymywania pochodnych 1,6-naftyrydyny
SK12102002A3 (sk) 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinolínkarboxamidy ako antivírusové látky
US4035501A (en) N-lysergyl-amino-pyridines
JPH05279355A (ja) キノリン誘導体及びこれを含有する医薬
JPH0948777A (ja) ジアゼピノン類、その製造法および剤
Parsons et al. Reversible Inhibitors of the Gastric (H+/K+)-ATPase. 5. Substituted