PL174330B1 - Nowe pochodne 3-oksadiazolilo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny, nowe pochodne 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny oraz sposób otrzymywania pochodnych 1,6-naftyrydyny - Google Patents

Abstract

1. Nowe pochodne 3-oksadiazolilo- 5,6,7,8-tetrahydro-1, 6-naftyrydyny o wzorze 1, w którym Het oznacza pierscien oksadia zolowy, R1 oznacza atom wodoru, grupe acy lowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze-CH2R 1 , w którym R 1 oznacza nizsza grupe cykloalkilowa, nizsza grupe alkenylo- wa, nizsza grupe alkinylowa, grupe benzylo- wa, grupe arylowa lub heterocykliczna grupe aromatyczna, R2 oznacza nizsza grupe alki- lowa, nizsza grupe cykloalkilowa, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alkinylowa, grupe arylowa, heterocykliczna grupe aro- matyczna, nizsza grupe chlorowcoalkilowa, nizsza grupe (nizszy alkoksyalkilowa, niz- sza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alke nyloksylowa, grupe fenoksylowa lub nizsza grupe alkilotio, lub ich dopuszczalne farma- ceutycznie sole addycyjne z kwasami. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy pochodnych 3-oksadiar^olil<^)-5,^,7,8-te^^ah;^<^^<^-1,6-naftyrydyny, mających zastosowanie jako leki, sposobu ich otrzymywania oraz związków pośrednich do ich otrzymywania.

Związki benzodiazepinowe (BZP), takie jak diazepam, są szeroko stosowane jako leki anksjolityczne lub w leczeniu bezsenności. Jednakże związki te wykazują różne działania uboczne, takie jak ataksja, senność, zwiotczenie mięśni lub pogorszenie rozpoznawania albo odruchów ruchowych, a także posiadają różne wady, na przykład powodują u pacjentów oporność lekową lub zależność lekową. W celu rozwiązania tych problemów badano związki niebenzodiazepinowe, mające powinowactwo do receptora BZP w mózgu.

Jako jedyne z tych związków niebenzodiazepinowych w Journal of Medicinal Chemistry, vol. 34, strona 2060 (1991) ujawniono związki o wzorach 2 i 3, w których Ra oznacza atom wodoru, Rb do Rd oznaczają grupy metylowe, etc., a Re oznacza grupę metoksylową, etc.

Jednakże nigdy nie ujawniono związków o wzorze 1 według wynalazku.

Celem wynalazku jest uzyskanie pochodnych 3-oksadiazolilo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, które posiadają powinowactwo do receptora benzodiazepinowego i są użyteczne jako leki. We wzorze 1 Het oznacza pierścień oksadiazolowy, R1 oznacza atom wodoru, grupę acylową, niższą grupę alkilową lub grupę o wzorze -CH2R1', w którym R1 oznacza niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę benzylową, grupę arylową lub heterocykliczną grupę aromatyczną, R2 oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę arylową, heteroaromatyczną grupę aromatyczną, niższą grupę chlorwcoalkilową, niższą grupę (niższy alkoksyl)alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkenyloksylową, grupę fenoksylową lub niższą grupę alkilotio.

Następnym celem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 1.

Dalszym celem wynalazku jest uzyskanie środka farmaceutycznego, zawierającego wspomniany związek jako składnik czynny.

Celem wynalazku jest również dostarczenie syntetycznego związku pośredniego o wzorze 4 do wytwarzania związku o wzorze 1.

Związki według wynalazku maj ą wzór 1, ale korzystnie są to związki o wzorze 1, w którym Het oznacza pierścień 1,2,4-oksadiazolu lub pierścień 1,3,4-oksadiazolu, R1 oznacza grupę o wzorze -CH2R1', Rr oznacza grupę arylową lub heterocykliczną grupę aromatyczną, niższą grupę alkenylową, grupę arylową, heterocykliczną grupę aromatyczną lub niższą grupę alkoksylową. Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym Het oznacza pierścień 1,3,4-oksadiazolowy, R1 oznacza grupę o wzorze -CH2R1', Rt oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 atomami chlorowca, R2 oznacza grupę alkilową mającą 2 do 3 atomów węgla, grupę cyklopropylową lub grupę metoksylową.

W całym opisie i zastrzeżeniach określenia niższa grupa alkilowa, niższa grupa alkoksylową i niższa grupa alkilotio oznaczają odpowiednio grupy alkilowe, alkoksylowe i alkilotio, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1do 5 atomów węgla. Określenia niższa grupa alkenylową, niższa grupa alkinylowa i niższa grupa alkenyloksylowa oznaczają odpowiednio grupy alkenylowe, alkinylowe i alkenyloksylowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 2 do 5 atomów węgla. Określenie niższa grupa cykloalkilową oznacza grupę cykloalkilową, mającą 3 do 6 atomów węgla. Określenie grupa acylowa oznacza grupę alkanoilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą 1 do 5 atomów węgla, benzoilową, naftoilową, etc. Określenie grupa arylowa oznacza na przykład grupę fenylową, naftylową i podobne, a grupy te mogą ewentualnie posiadać 1 do 3 podstawników wybranych z atomów chlorowca, niższych grup alkilowych, grupy trifluorometylowej, niższej grupy alkoksylowej i grupy nitrowej. Określenie heterocykliczna grupa aromatyczna obejmuje 5 lub 6-członowe heterocykliczne grupy aromatyczne, zawierające 1 do 2 heteroatomów wybranych z atomu azotu, atomu tlenu, atomu siarki, na przykład tienyl, furyi, pirydynyl, izoksazolil i podobne, a te heterocykliczne grupy aromatyczne mogą ewentualnie zawierać 1 do 3 podstawników wybranych z atomu chlorowca, niższej grupy alkilowej, grupy trifluorometylowej i niższej grupy alkoksylowej.

Dopuszczalnymi farmaceutycznie solami addycyjnymi z kwasami związków o wzorze 1 są na przykład sole z kwasem nieorganicznym (na przykład chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, etc.) lub sole z kwasem organicznym (na przykład szczawian, maleinian, fumaran, malonian, mleczan, jabłczan, cytrynian, winian, benzoesan, metanosulfonian, tosylan, etc.).

Związki według wynalazku mogą być otrzymane różnymi sposobami opisanymi powyżej.

Sposób 1

Spośród związków o wzorze 1 według wynalazku związek o wzorze 1a, w którym R1 ma znaczenie jak podano powyżej a R2 oznacza grupy inne niż niższa grupa alkilotio może być otrzymany przez podanie związku o wzorze 5, w którym R2 jest takie samo jak R2 poza grupą alkilotio, a R1 ma znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej, reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklodehydratacj i.

Reakcję tej cyklizacji prowadzi się zwykle działając na związek o wzorze 5 środkiem odwadniającym. Środkiem odwadniaj ącymjest na przykład połączenie związku fosforu (III) (na przykład trifenylofosfiny, etc.) i azodikarboksylanu dialkilowego lub związku fosforu (V) (na przykład kwasu polifosforowego, tlenochlorku fosforu, etc.) i podobnych, ale korzystnie jako środek odwadniający stosuje się połączenie związku fosforu (III) i azodikarboksylanu dialkilowego. Reakcja może być prowadzona w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, ale zwykle prowadzi się ją w rozpuszczalniku obojętnym, który nie ma wpływu na reakcję. Do rozpuszczalników należą na przykład etery (na przykład tetrahydrofuran, dioksan, etc.), węglowodory aromatyczne (na przykład benzen, toluen, etc.), chlorowcowane węglowodory (na przykład dichlorometan, chloroform, etc.) i podobne. Rozpuszczalniki te mogą być stosowane albo pojedynczo albo w mieszaninie dwóch lub więcej rozpuszczalników. Stosując połączenie

174 330 związku fosforu (III) i azodikarboksylanu dialkilowego, korzystnie reakcję prowadzi się w obecności zasady. Do zasad należą zasady organiczne, takie jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna i podobne. Temperatura reakcji zmienia się zależnie od rodzaju związku wyjściowego, ale zwykle zawarta jest w zakresie 0°C do 110°C, korzystnie w zakresie 0°C do 70°C. Gdy w reakcji stosuje się związek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru, związek o wzorze 5 może być zabezpieczony odpowiednią grupą zabezpieczającą, która może być usunięta po reakcji cyklizacji. Grupą zabezpieczającą jest na przykład niższa grupa alkanoilowa (na przykład grupa formylowa, grupa acetylowa, etc.), niższa grupa alkoksykarbonylowa i grupa benzyloksykarbonylowa. Reakcja cyklizacji ze związkiem fosforu (III) i azodikarboksylanem dialkilowym jest reakcją nową.

Sposób 2

Spośród związków o wzorze 1 według wynalazku związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza niższą grupę alkilotio może być otrzymany sposobem przedstawionym na schemacie 1, na którym R2 oznacza niższą grupę alkilową, M oznacza sód lub potas, a R1 ma znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej.

Związek o wzorze 6 poddaje się reakcji z disiarczkiem węgla w obecności zasady zgodnie z metodą uj awnioną w Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 19, strona 541 (1982), otrzymuj ąc związek o wzorze 7, a następnie związek o wzorze 7 poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym (na przykład niższym halogenkiem alkilowym, etc.) zgodnie z metodą ujawnioną w Journal of Indian Chemical Society, vol. 68, strona 108 (1991), otrzymując związek o wzorze 1a', który jest związkiem o wzorze 1a, w którym R2 oznacza niższą grupę alkilotio. Gdy R1 w związku o wzorze 1 jest atomem wodoru, może on być zabezpieczony za pomocą odpowiedniej grupy zabezpieczającej, która może być usunięta po reakcji, podobnie jak w powyższym sposobie 1.

Sposób 3

Spośród związków o wzorze 1 według wynalazku związek o wzorze 1b, w którym R2 oznacza grupy inne niż niższa grupa alkoksylową, niższa grupa alkenyloksylowa, grupa fenoksylową i niższa grupa alkilotio, a R1 ma znaczenie takie jak zdefiniowane powyżej, może być otrzymany przez poddanie związku o wzorze 8, w którym Ra' oznacza takie same grupy inne niż niższa grupa alkoksylową, niższa grupa alkenyloksylowa, grupa fenoksylową i niższa grupa alkilotio jak zdefiniowano dla R2 a R1 ma znaczenie takie zdefiniowane powyżej, reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklodehydratacj i.

Ponadto spośród związków o wzorze 1 według wynalazku związek o wzorze 1c, w którym R2 oznacza grupy inne niż niższa grupa alkoksylową, niższa grupa alkenyloksylowa, grupa fenoksylową i niższa grupa alkilotio, a R1 ma znaczenie takie jak zdefiniowane powyżej, może być otrzymany przez poddanie związku o wzorze 9, w którym R1 i R2' mają znaczenie takie jak zdefiniowane powyżej, reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklodehydratacj i.

Reakcja cyklizacji związku o wzorze 8 i związku o wzorze 9 może być prowadzona przez działanie na wspomniane związki środkiem odwadniającym, zwykle z ogrzewaniem w odpowiednim rozpuszczalniku, który mnie wywiera wpływu na reakcję. Do takich rozpuszczalników należą na przykład węglowodorowy aromatyczne (naprzykład benzen, toluen, ksylen, etc.), etery (na przykład tetrahydrofuran, dioksan, etc.) i podobne. Rozpuszczalniki te mogą być stosowane albo pojedynczo albo w mieszaninie jednego Iub więcej rozpuszczalników. Temperatura reakcji zmienia się zależnie od rodzaju związku wyjściowego, ale jest zwykle zawarta w zakresie 50°c do 150°C, korzystnie w zakresie 80°C do 120°C. Gdy w reakcjach tych stosuje się związek o wzorze 8 i związek o wzorze 9, w których R1 oznacza atom wodoru, związek o wzorze 8 i związek o wzorze 9 mogą być zabezpieczone za pomocą odpowiedniej grupy zabezpieczającej, która może być usunięta po reakcji cyklizacji. Do grup zabezpieczających należą na przykład niższa grupa alkanoilowa (na przykład grupa formylowa, grupa acetylowa, etc.), niższa grupa alkoksykarbonylowa i grupa benzyloksykarbonylowa.

Sposób 4

Spośród związków o wzorze 1 według wynalazku związek o wzorze 1b, w którym R2 oznacza niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkenyloksylową, grupę fenoksylową i niższą grupę alkilotio a R1 ma znaczenie takie jak zdefiniowane powyżej, może być otrzymany przez poddanie związku o wzorze 10, w którym R2 oznacza niższą grupę alkoksylową, niższą grupę

174 330 alkenyloksylową, grupę fenoksylową lub niższą grupę alkilotio, a Ri ma znaczenie takie jak zdefiniowane powyżej, reakcji z hydroksyloaminą zgodnie z metodą ujawnioną w Journal of

Heterocyclic Chemistry, vol. 18, strona 1197 (1981).

Reakcję zwykle prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w alkoholach (na przykład metanolu, etanolu, etc.), wodzie i podobnych. Temperatura reakcji zmienia się zależnie od rodzaju związku wyjściowego, ale zwykle jest zawarta w zakresie 50°C do 90°C.

Sposób 5

Spośród związków o wzorze 1 według wynalazku związek o wzorze 1c, w którym R2 oznacza niższą grapę alkoksylową, niższą grupę alkenyloksylową, grapę fenoksylową lub niższą grapę alkilotio, aR1 ma znaczenie takie jak zdefiniowane powyżej, może być otrzymany zgodnie z metodą ujawnioną w Synthesis, strona 843 (1986), to jest przez poddanie związku o wzorze 11, w R1 i R2 mają znaczenia takie same jak zdefiniowano powyżej, a ph oznacza grupę fenylową, reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizację

Reakcję cyklizacji prowadzi się przez ogrzewanie w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w węglowodorach aromatycznych (na przykład benzenie, toluenie, ksylenie, etc.), eterach (na przykład tetrahydrofuranie, dioksanie, etc.). Temperatura reakcji zmienia się zależnie od rodzaju związku wyjściowego, ale zwykle jest zawarta w zakresie 50°C do 150°C, korzystnie 80°C do 120°C.

Związki według wynalazku o wzorze 1 otrzymane za pomocą wymienionych powyżej sposobów od 1 do 5 wyodrębnia się i oczyszcza zwykle stosowanymi metodami, takimi jak chromatografia, rekrystalizacja, reprecypitacja i podobne.

Związki według wynalazku o wzorze 1 otrzymuje się albo w postaci wolnej albo w postaci ich soli addycyjnych z kwasem, zależnie od rodzaju zastosowanego związku wyjściowego, warunków reakcji i podobnych. Sól addycyjna z kwasem może być przekształcona w wolną zasadę za pomocą typowych metod, na przykład przez działanie zasadą taką jak węglany metali alkalicznych, węglany metali ziem alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, etc. Wolna zasada może być przekształcona w jej sól addycyjną z kwasem za pomocą typowej metody, na przykład przez działanie kwasem nieorganicznym lub organicznym.

Sposób otrzymywania związku wyjściowego

Związki o wzorze 5 stosowane we wspomnianym powyżej sposobie 1 są nowymi związkami i mogą być otrzymane sposobem przedstawionym na schemacie 2, na którym R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a R1 i R2' mają znaczenia takie same jak zdefiniowane powyżej.

Syntezę związku o wzorze 5 ze związku o wzorze 12 prowadzi się poddając związek o wzorze 12 lub jego reaktywną pochodną przy grapie karboksylowej typowej reakcji amidowania ze związkiem hydrazydowym o wzorze H2NNHCOR2' (R2 ma znaczenie takie samo jak zdefiniowano powyżej).

Alternatywnie związki o wzorze 5 można również otrzymać dwuetapowo, to jest poddając związek o wzorze 12 lub jego reaktywną pochodną przy grupie karboksylowej typowej reakcji amidowania ze związkiem hydrazydowym o wzorze H2NNHCOR2', a następnie acylując produkt za pomocą reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze R2'COOH.

Związek o wzorze 12 otrzymuje się zgodnie z metodą ujawnioną w Arkiv foer Kemi 26 (41), strony 489-485 (1967) [Chemical Abstracts vo. 67,3261 1z (1967)] lub za pomocą różnych innych sposobów opisanych w dalszej części opisu.

Związki o wzorze 8, stosowane w sposobie 3 są związkami nowymi, a otrzymuje się je za pomocą sposobu przedstawionego na schemacie 3, w którym R1 i R2' mają znaczenia takie same jak zdefiniowano powyżej.

Związek o wzorze 8 otrzymuje się poddając związek o wzorze 13 lub jego reaktywną pochodną przy grapie karboksylowej reakcji z amidoksymem o wzorze 14 w warunkach typowej reakcji amidowania. Gdy R1 w związku o wzorze 13 jest atomem wodoru, związek o wzorze 13 może być zabezpieczony za pomocą grapy zabezpieczającej jak wspomniano powyżej.

174 330

Związki o wzorze 9, stosowane w sposobie 3 są również związkami nowymi, a otrzymuje się je sposobem przedstawionym na schemacie 4, na którym R1 i R₂' mają takie same znaczenia jak zdefiniowano powyżej.

Związek o wzorze 15 poddaje się typową metodą reakcji z hydroksyloaminą otrzymując związek o wzorze 16, który następnie poddaje się reakcji z reaktywną pochodną przy grupie karboksylowej kwasu karboksylowego o wzorze R2' COOH (R2' ma takie samo znaczenie jak zdefiniowano powyżej) w obecności zasady, otrzymując związek o wzorze 9. Gdy stosuje się związek o wzorze 16, w którym R1 jest atomem wodoru, grupa R1 może być zabezpieczona za pomocą grupy zabezpieczającej jak wspomniano poniżej.

Związek o wzorze 10 stosowany w sposobie 4 otrzymuje się sposobem przedstawionym na schemacie 5, na którym R1 i R2' mają takie same znaczenia jak zdefiniowano powyżej.

Związek o wzorze 12 Iub jego reaktywną pochodną przy grupie karboksylowej poddaje się reakcji z solą metalu alkalicznego Iub solą amoniową kwasu tiocyjanowego w odpowiednim rozpuszczalniku, otrzymując związek o wzorze 17, który następnie poddaje się alkoholizie, albo alternatywnie, działa się niższym alkilotiolem Iub jego solą z metalem alkalicznym w odpowiednim rozpuszczalniku, otrzymując związek o wzorze 10. Gdy stosuje się związek o wzorze 17, w którym R1 jest atomem wodoru, grupa R1 może być zabezpieczona za pomocą grupy zabezpieczającej jak wspomniano powyżej.

Związek o wzorze 11, stosowany w sposobie 5 jest związkiem nowym, a otrzymuje się go sposobem przedstawionym na schemacie 6, na którym R, R1 i R2 mają takie same znaczenia jak zdefiniowano powyżej, a Ph oznacza grupę fenylową.

Związek o wzorze 12 redukuje się środkiem redukującym takim jak borowodorek sodu, borowodorek tetrabutyloamoniowy, wodorek litowo-glinowy w odpowiednim rozpuszczalniku, który nie ma wpływu na reakcję, otrzymując związek o wzorze 18, który następnie poddaje się utlenianiu aktywnym ditlenkiem magnezu w odpowiednim rozpuszczalniku, otrzymując związek o wzorze 19.

Związek o wzorze 19 poddaje się reakcji z hydroksyloaminą w warunkach typowej reakcji tworzenia oksymu, otrzymując związek o wzorze 20, który poddaje się reakcji z N-chlorobursztynoimidem zgodnie z metodą ujawnioną w Journal of Organie Chemistry, vol. 45, strona 3916 (1980), otrzymując związek o wzorze 21.

Związek o wzorze 21 poddaje się reakcji z azydkiem sodowym w odpowiednim rozpuszczalniku zgodnie z metodą ujawnioną w Synthesis, strona 102 (1979), otrzymując związek o wzorze 22.

Związek o wzorze 22 poddaje się reakcji z estrem kwasu chlorowcomrówkowego lub reaktywną pochodną niższego kwasu S-alkilotiokarboksylowego w odpowiednim rozpuszczalniku zgodnie z metodą ujawnioną w Synthesis, strona 843 (1986), otrzymując związek o wzorze 23, który następnie poddaje się reakcji z trifenylofosfiną, otrzymując związek o wzorze 11.

Związek o wzorze 21 może być również otrzymany zgodnie z metodą ujawnioną w Synthesis, strona 102 (1979), przedstawioną na schemacie 7, na którym R1 ma znaczenie takie samo jak zdefiniowano powyżej.

Związek o wzorze 18 poddaje się reakcji ze związkiem fosforu (na przykład trichlorkiem fosforu, tlenochlorkiem fosforu, etc.) lub chlorkiem tionylu w odpowiednim rozpuszczalniku, otrzymując związek o wzorze 24, który następnie poddaje się reakcji z azotynem alkilowym w obecności kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku, otrzymując związek o wzorze 21.

Związek o wzorze 12, związek o wzorze 13 i związek o wzorze 15, które przekształca się w związki o wzorach 5, 8, 9, 10 i 11 otrzymuje się zgodnie z metodą ujawnioną w Arkiv foer Kemi 26 (41), 489-495 (1967) [Chemical Abstract vol. 67, 32611z 91967)] Iub otrzymuje się sposobem przedstawionym na schemacie 8, na którym Y oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową Iub grupę di-(niższą alkilo)aminową, W i Z są takie same Iub różne i każdy oznacza grupę cyjanową Iub niższą grupę alkoksykarbonylową, R' oznacza niższą grupę alkilową, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 a R1 jest takie samo jako zdefiniowano powyżej.

Wyjściowy związek o wzorze 25 w schemacie 8 może być otrzymany zgodnie z metodą ujawnioną w Journal of American Chemical Society, vol. 85, strona 207 (1963). Tak otrzymany związek o wzorze 25 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 26 w rozpuszczalniku takim

174 330 jak alkohole (na przykład metanol, etanol, etc.), etery (na przykład tetrahydrofuran, dioksan, etc.), węglowodory aromatyczne (na przykład benzen, toluen, etc.) w temperaturze od 0°C do 120°C, otrzymując związek o wzorze 27, który następnie poddaje się reakcji z amoniakiem lub solą amoniową (na przykład octanem amonu, etc.) w rozpuszczalniku takim jak alkohole (na przykład metanol, etanol, etc.), etery (na przykład tetrahydrofuran, dioksan, etc.) i acetonitryl w temperaturze od 0°C do 100°C, otrzymując związek o wzorze 28.

Gdy zarówno W jak i Z w związku o wzorze 28 oznaczają niższą grupę alkoksykarbonylową, związek o wzorze 28 ogrzewa się w rozpuszczalniku takim jak alkohole (na przykład metanol, etanol, etc.), etery (na przykład tetrahydrofuran, dioksan, etc.) i węglowodory aromatyczne (na przykład benzen, toluen, ksylen, etc.) w temperaturze od 50°C do 120°c, otrzymując związek o wzorze 12', który następnie hydrolizuje się typową metodą w warunkach kwasowych lub zasadowych, otrzymując związek o wzorze 13.

Gdy Z w związku o wzorze 28 oznacza grupę cyjanową, na związek o wzorze 28 działa się w obecności zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohole (na przykład metanol, etanol, etc.), etery (na przykład tetrahydrofuran, dioksan, etc.) i podobne w temperaturze od 0°C do 100°C, otrzymując związek o wzorze (29), który następnie poddaje się reakcji z azotynem sodu w warunkach kwasowych, na przykład w 5 do 10% wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego lub 5 do 20% roztworze wodnym kwasu siarkowego w temperaturze od 0°C do 20°c, otrzymując związek o wzorze 12' gdy W w związku o wzorze 29 oznacza grupę estrową lub związek o wzorze 15 gdy W w związku o wzorze 29 oznacza grupę cyjanową.

Związek o wzorze 15 otrzymuje się poddając związek o wzorze 30 reakcji ze środkiem odwadniającym (na przykład chlorkiem tionylu, pięciochlorkiem fosforu, tlenochlorkiem fosforu, kwasem polifosforowym, etc.) w rozpuszczalniku takim jak etery (na przykład tetrahydrofuran, dioksan, etc.), węglowodory aromatyczne (na przykład benzen, toluen, etc.), węglowodory chlorowcowane (na przykład dichlorometan, chloroform, 1,2-dichloroetan, etc.). Wspomniany związek o wzorze 30 otrzymuje się przez reakcję reaktywnej pochodnej przy grupie karboksylowej związku o wzorze 13 z amoniakiem za pomocą typowej metody.

Związek o wzorze 12 można również otrzymać sposobem przedstawionym na schemacie 9, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową, grupę benzylową, niższą grupę alkoksykarbonylową lub grupę benzyloksykarbonylową, R/ oznacza grupy inne niż atom wodoru i grupa acylowa zdefiniowane dla R1 a R ma takie samo znaczenie jak zdefiniowano powyżej.

Podstawnik R1 w związku o wzorze 12 i podstawnik R/ w związku o wzorze 12''' mogą być przekształcone w siebie wzajemnie poprzez związek o wzorze 31. Związek o wzorze 12, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową lub grupę benzylową przekształca się w związek o wzorze 31 działając chlorokarboksylanem 1-chłoroetylu, etc., zgodnie z metodą ujawnioną w Journal of Organic Chemistry, vol. 49, strona 2081 (1984).

Związek o wzorze 12, w którym R1 oznacza grupę benzylową lub grupę benzyloksykarbonylową przekształca się w związek o wzorze 31 działając wodorem w obecności katalizatora (na przykład niklu Raney’a, palladu na węglu, etc.) pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem podwyższonym w temperaturze od 25°C do 80°C w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol, etanol, kwas octowy, dioksan, octan etylu i podobne.

Związek o wzorze 12, w którym R1 oznacza niższą grupę alkoksykarbonylową lub grupę benzyloksykarbonylową przekształca się również w związek o wzorze 31 działając kwasem lub zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku. Na przykład na związek o wzorze 12, w którym R1 oznacza grupę tert-butoksykarbonylową działa się kwasem trifluorooctowym w temperaturze od 25°C do 80°C w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, chloroform, etc., otrzymując związek o wzorze 31.

Tak otrzymany związek o wzorze 31 przekształca się następnie w związek o wzorze 12 poddając związek o wzorze 31 reakcji ze środkiem alkilującym odpowiadającym R1' gdzie R1 oznacza na przykład niższy alkil, allil, propargil, benzyl, naftalenometyl lub grupę heteroaromatycznometylową w obecności związku zasadowego, takiego jak zasady nieorganiczne, na przykład wodorotlenki metali alkalicznych (na przykład wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, etc.), węglany metali alkalicznych (na przykład węglan sodu, węglan potasu, etc.) i wodorowęglany metali alkalicznych (na przykład wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu,

174 330 etc.) lub zasady organiczne, na przykład pirydyna, trietyloamina, tributyloamina, etc., w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, metylo etylo keton, keton dietylowy, dimetyloformamid, benzen, toluen, acetonitryl i podobne, w temperaturze od 25°C do 100°C. Tymi środkami alkilującymi mogą być dowolne typowe środki alkilujące, takie jak halogenki alkilowe.

Właściwości farmakologiczne związków o wzorze 1 według wynalazku zilustrowano za pomocą przedstawionych poniżej eksperymentów z reprezentatywnymi związkami.

Eksperyment 1. Oznaczanie wiązania z receptorami benzodiazepin

Oznaczenie wiązania z receptorami benzodiazepin przeprowadzono zgodnie z metodą ujawnioną w Life Sciences vol. 20, strona 2101 (1977).

Surową frakcję błon synaptosomowych, otrzymaną z mózgów szczurów Wistar (wiek 7 do 8 tygodni) zawieszono w 15 ml buforu Tris-HCl (pH 7,4), zawierającego 118 mM chlorku sodu, 4,8 mM chlorku potasu, 1,28 mM chlorku wapnia i 1,2 mM siarczanu magnezu w stężeniu 1 g (masa mokra) mózgu na 20 ml buforu, uzyskując źródło receptora błonowego. Jako ligand znakujący użyto [³H]-diazepam.

Związek badany (znaną ilość), [³H]-diazepam (stężenie końcowe 1,5 nM), receptory błonowe i powyższy bufor wprowadzono do probówki (objętość końcowa 1 ml). Reakcję rozpoczęto przez dodanie receptora błonowego. Probówkę inkubowano w 0°C przez 20 minut, po czym zakończono reakcję przez szybkie odsączenie przez szklany filtr Whattman GF/B dołączony do urządzenia do zbierania komórek (produkcji firmy Brandell). Bezpośrednio po tym zebrane receptory błonowe związane ze znakowanym ligandem przemyto receptory błonowe związane ze znakowanym ligandem przemyto trzy razy lodowato zimnym buforem Tris-HCl o stężeniu 50 mM (pH 7,7, po 5 ml). Radioaktywność na filtrze mierzono za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego, oznaczając ilość [³H]-diazepamu związanego z błonami receptorowymi (wiązanie całkowite). Oddzielnie powtarzano takie same procedury bez dodawania 1 gM diazepamu, przez co zmierzono ilość [3H]-diazepamu związanego z błonami receptora (wiązanie niespecyficzne). To wiązanie niespecyficzne odjęto od wiązania całkowitego, otrzymując wiązanie specyficzne. W oparciu o tak otrzymane wiązanie specyficzne metodą probitową oznaczono czynność hamującą (IC50) związku badanego. IC50 oznacza stężenie związku badanego wymagane do zmniejszenia specyficznego wiązania znakowanego ligandu o 50%. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 1.

Tabela 1

Oznaczanie wiązania do receptora benzodiazepin

Nymer przykładu	IC50 (nm)	Numer przykładu	IC50 (nm)
1	2	3	4
VI	9,91	VII	13,5
X	6,95	XXVI	14,1
XXIX	5,46	XXXII	2,49
XXXVIII	4,55	CII	19,3
CV	3,91	CVI	35,1
CVIII	14,6	CX	1,58
CXI	6,25	CXII	13,8
CXIV	4,09	CXVI	10,1
CXXXI	5,17	CXXXII	8,98
CXXXV1	7,91	CXXXVIII	4,62
XLI	23,1	LXV	50,3
LXIX	1,29	LXX	4,40
LXXI	62,4	LXXII	5,96
LXXIII	12,5	LXXIV	5,40
LXXV	8,63	LXCI	22,8

174 330

cd tabeli 1
1	2	3	4
LXCn	3,24	LXCIII	2,19
LXCV	8,64	LXCVI	9,11
LXCVII	2,50	LCII	4,90
lciii	3,51	LCIV	11,0
LCV	6,08	LCVI	6,68
LCVII	2,71	LCVIII	3,73
LCIX	8,15	LCX	3,75

Eksperyment 2. Czynność w stosunku do drgawek klonicznych indukowanych pentylenotetrazolem (czynność anty-PTZ)

Czynność związku badanego przeciwko drgawkom klonicznym indukowano przez pentylenotetrazol badano zgodnie z metodą E. A. Swinyard (Anticonvulsant Drugs. Mercier J., ed., strony 47-65, Pergamon Press, New York (1973)). W teście tym leki przeciw padaczce petit mal oraz większość leków benzodiazepinowych dają wyniki pozytywne.

Związek badany podawano doustnie myszom samcom Std-ddY (waga 20-25 g, pięć myszy na grupę). Po dwóch godzinach myszom wstrzykiwano podskórnie pentylenotetrazol (85 mg/kg) i bezpośrednio po tym myszy zamykano w plastykowej klatce i obserwowano pojawienie się drgawek klonicznych przez 30 minut. Jeśli drgawek klonicznych nie zaobserwowano, uznawano, że związek badany posiada czynność antagonistyczną. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 2.

Tabela 2 Czynność anty-PTZ

Numer przykładu	Dawka związku badanego (mg/kg)	Liczba myszy mających czynność antagonistyczną do liczby myszy badanych	Numer przykładu	Dawka związku badanego (mg/kg)	czba myszy mających czynność antagonistyczną do liczby myszy badanych
VI	50	5/5	XII	50	5/5
X	20	5/5	XIII	20	5/5
XVII	20	3/5	XXIII	10	4/5
XXVI	2	3/5	XXXIII	10	4/5
XXXV	2	5/5	XXXVI	2	5/5
XXXVII	2	4/5	LII	10	5/5
LV	50	5/5	LVI	50	4/5
LX	50	5/5	LXVI	50	5/5
LXXX	50	4/5	LXXXIII	50	5/5
LXXXV	50	4/5	LXXXIX	50	5/5
XCI	50	5/5	LXI	50	5/5
LXIX	10	5/5	LXX	10	9/10
LXXII	10	10/10	LXXIV	10	3/5
LXCII	10	4/5	Lxcm	10	3/5

Jak wynika z powyższych rezultatów, związki według wynalazku wykazują widoczne powinowactwo do receptora benzodiazepinowego oraz wykazują taką doskonałą czynność antagonistyczną przeciwko drgawkom klonicznym indokowanym pentylenotetrazolem. W związku z tym związki według wynalazku są użyteczne jako agoniści receptora benzodiazepin, na przykład jako leki anksjolityczne, przeciwpadaczkowe lub nasenne.

174 330

Zastosowanie farmaceutyczne związków według wynalazku

Związki według wynalazku stosowane jako agoniści receptora benzodiazepin mogą być podawane doustnie, pozajelitowo albo doodbytniczo. Dawka związku według wynalazku zależy od drogi podawania, stanu i wieku pacjenta oraz rodzaju leczenia (na przykład profilaktyka lub terapia) i podobnych czynników, ale zwykle jest zawarta w zakresie 0,01 do 1θ mg/kg/dzień, korzystnie w zakresie 0,02 do 5 mg/kg/dzień.

Związki według wynalazku podaje się w postaci typowych preparatów farmaceutycznych w połączeniu z typowym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Można stosować dowolny typowy dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozcieńczalnik stosowany w tej dziedzinie i nie reagujący ze związkiem według wynalazku, na przykład laktozę, glukozę, mannitol, dekstran, skrobię, biały cukier, metaglinokrzemian magnezu, syntetyczny krzemian glinu, celulozę krystaliczną, sól sodową karboksymetylocelulozy, sól wapniową karboksymetylocelulozy, żywicę jonowymienną, metylocelulozę, żelatynę, gumę arabską, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylocelulozę o niskim stopniu podstawienia, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, lekki bezwodnik krzemowy, stearynian magnezu, talk, polimer karboksywinylowy, tlenek tytanu, estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi, laurylosiarczan sodu, glicerynę, estry gliceryny z kwasami tłuszczowymi, lanolinę oczyszczaną, glicerylożelatynę, polisorbat, macrogol, olej roślinny, wosk, parafinę ciekłą, wazelinę białą, niejonowy środek powierzchniowo czynny, glikol propylenowy, wodę i podobne.

Preparatami farmaceutycznymi są tabletki, kapsułki, granulki, proszki, syropy, zawiesiny, czopki, żele, preparaty do iniekcji i podobne. Preparaty te otrzymuje się typowymi metodami. Przy przygotowywaniu preparatu ciekłego może on mieć poprzednio formę preparatu stałego, który rozpuszcza się lub zawiesza w wodzie przed użyciem. Ponadto tabletki lub granulki mogą być powlekane typową metodą a preparaty do iniekcji otrzymuje się przez rozpuszczenie związku według wynalazku lub jego soli addycyjnej z kwasem w wodzie destylowanej do iniekcji lub w roztworze fizjologicznym solanki, ale w razie potrzeby może on być rozpuszczony w roztworze izotonicznym i ponadto mogą być dodane do niego środek regulujący pH, bufor lub środek konserwujący.

Te preparaty farmaceutyczne mogą zawierać związek według wynalazku w ilości powyżej 0,01% wagowego, korzystnie 0,05 do 70% wagowych i mogą zawierać inne składniki farmakologicznie czynne.

Przykłady

Wynalazek zostanie zilustrowany szczegółowo za pomocą poniższych przykładów i przykładów porównawczych, które jednak nie powinny być interpretowane jako ograniczające wynalazek.

Przykład l. Otrzymywanie 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-okso-1,6-naftyrydyno-3-karboksylanu etylu (1) Roztwór l-benzybo-4-yioerydoeu (19g ,0,1 m0la) i plaoli dp/rryl (10/7 g,OJ 5 mo1a) w toluenie (200 ml) ogrzewano 5 godzin we wrzeniu oddestylowując wodę. Roztwór poreakcyjny zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano bezwodny toluen (200 ml). Do mieszaniny wkroplono chłodząc lodem roztwór etoksymetylenocyjanooctang etylu (17 g, 0,1 mola) w bezwodnym toluenie (50 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc i wkroplono do niej chłodząc lodem stężony kwas solny (13 ml). Tak otrzymany chlorowodorek odsączono i przemyto kolejno octanem etylu i eterem izopropylowym. Chlorowodorek rozpuszczono w etanolu (300 ml) i chłodząc lodem przepuszczano gazowy amoniak do nasycenia. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, pozostawiono na noc, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tej pozostałości dodano izopropanol, a wytrącone kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując surowe kryształy (10 g).

Powyższe kryształy rozpuszczono w etanolu (100 ml) i chłodząc lodem wkroplono do tego 10% wodny roztwór wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 minut, po czym dodano do niej wodę (100 ml) chłodząc lodem. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto wodą oraz rekrystalizowano z izopropanolu, otrzymując 2-awino-6-benzylp-5,6,7,8-tetrahydno-1,6-naftyrydyno-3-karboksylan etylu (8,5 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

174 330

Wydajność: 27,3%

T.t. 141-143°C (2) Do roztworu otrzymanego powyżej związku estrowego (10 g, 32 mmole) w 10% wodnym roztworze kwasu siarkowego (10θ ml) wkroplono chłodząc lodem roztwór azotynu sodu (4,5 g, 65 mmoli) w wodzie (20 ml). Po wkropleniu mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę zalkalizowano 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodu mieszając i chłodząc lodem, po czym ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika. Uzyskane kryształy rekrystalizowano z izopropanolu, otrzymując bezbarwną substancję stalą (6,8 g).

Wydajność: 68%

T.t. 168-170°C

Przykład II. Otrzymywanie chlorowodorku kwasu 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro2(1 H)-okso-1,6-nafty rydyno-3-karboksylowcgo

Mieszaninę 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2( 1 Flj^ok^s^o^ 1 .ó-naftyiydyno-S-karbokyyamu etylu (6,8 g, 22 mmole) i 20% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (70 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po chłodzeniu wytrącone kryształy odsączono, przemyto wodą i rekrystalizowano z metanolu, otrzymując pożądany związek (7,0 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Wydajność: 99,2%

T.t. 260-263°C (2) Roztwór l-benzybo^-plperydonu (H)0 g,0,53 mola) i pirolidyny (70 ml, 0,795 mola) w toluenie (1,5 l) ogrzewano 5 godzin we wrzeniu oddestylowując wodę. Mieszaninę zatężono do sucha pod zwoiejslpnym ciśnieniem, a do pozostałości dodano dioksan (1 l). Do mieszaniny dodano chłodząc lodem etoksymetylenρmalpoian dietylu (126 g, 0,58 mola) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano do niej octan amonu (82 g, 1,06 mola) i mieszając ogrzewano do wrzenia przez jedną godzinę. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując

6-benlylρ-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-ρkso-1,6-oaftyry7yno-3-karboksylan etylu, który użyto w następnym etapie bez wydzielania ani dodatkowego oczyszczania.

Do powyższego estru etylowego dodano 20% wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (600 ml) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 6 godzin. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsączono, przemyto wodą i rekupstalilowanp z mieszaniny metanol-woda, otrzymując pożądany związek w postaci bezbarwnej substancji stałej (105 g).

Wydajność: 61,9%

T.t. 260-263°C

Przykład III. Otrzymywanie octanu 5,6,0,8-tetrahpdro-2(1H)-okso-1,6-naftyrpdynp3-karboksylaou etylu

Do roztworu 6-renzylo-5,6,7,8-tetrahy7uoy2(1H)-okso-1,6-oaftyrpdpnρ-3-karboksylanu etylu (8 g) w lodowatym kwasie octowym (360 ml) dodano katalizator 10% pallad na węglu (200 mg) i poddano mieszaninę uwodornianiu katalitycznemu w temperaturze pokojowej pod gazowym wodorem. Po pochłonięciu teoretycznej ilości gazowego wodoru usunięto katalizator przez odsączenie. Przesącz zatężono do sucha pod lwniejslpnym ciśnieniem. Do pozostałości dodano etanol a wytrącone kryształy odsączono i rekrpstalilowano z mieszaniny etanol-woda, otrzymując bezbarwną substancję stałą (6,8 g).

Wydajność: 94%

T.t. 125-130°C

Przykład IV. 6-(3-Fluprobenlylp)-a,6,7,8-tetrahpdro-2(1H)yokso-1,6-naftyrydyno-3karboksylan etylu

Zawiesinę octanu 5,6,7,8ytetrahpdro-2(1H)-pksp-1,6-naftprpdpno-3-karboksplanu etylu (2,0 g, 7,1 mmola), bromku 3-fluorobenlplu (1,7 g, 9 mmoli) i wodorowęglanu sodu (2,0 g, 24 mmole) w metylo etylo ketonie (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Substancje nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie a przesącz zatężono do sucha pod lwniejszpnyw ciśnieniem. Pozostałość oczyslclono za pomocą średnipciśnieniowej chromatografii kolumnowej na wypełnieniu Diaion CHP-20P (żywica polistyrenowa o wysokiej poro174 330 watości, produkowana przez Mitsubishi Kasei Corporation, Japonia) (rozpuszczalnik: acetonitryl i woda z gradientem stężenia) i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując bezbarwną substancję stałą (1,91 g).

Wydajność: 81,4%

T.t. 276-280°C

Przykład V. Otrzymywanie chlorowodorku 6-(2-fluorobenzylo)-5,6,7,8-tetrahydro2(1H)-okso-1,6,naftyrydyno-3-karboksylanu etylu (1) Do dichlorku kwasu fenylofosfonowego (1 ml) dodano w temperaturze pokojowej

6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-okso-1,6-naftyrydyno-3-karboksylan etylu (1,0 g,

3,2 mmola) i mieszano mieszaninę w 150°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do mieszaniny dodano eter diizopropylowy i zebrano wytrącone kryształy przez odsączenie. Kryształy zawieszono w chloroformie i zalkalizowano mieszaninę przez dodanie do niej stopniowo mieszając i chłodząc lodem 28% wodnego roztworu amoniaku. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika. Uzyskany oleisty produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik chloroform:metanol = 200:1), otrzymując

6-benzylo-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyno-3-karboksylan etylu (0,7 g) w postaci bezbarwnego oleju.

Wydajność: 66,1% (2) Do roztworu powyższego estru (20,0 g, 60 mmoli) w chlorku metylenu (200 ml) wkroplono w temperaturze pokojowej chloromrówczan 1-chloroetylu (10,4 g, 72 mmole) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a do uzyskanej pozostałości dodano metanol (200 ml). Mieszaninę ogrzewano mieszając do 40°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem a do pozostałości dodano eter izopropylowy. Wytrącone kryształy odsączono i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując chlorowodorek 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro1,6-naftyrydyno-3-karboksylanu etylu (21,2 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Wydajność: 85,8%

T.t. 153-156°C (3) Do roztworu powyższego chlorowodorku (5,0 g, 18 mmoli) i trietyloaminy (4,0 g, 40 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (DMF) (50 ml) dodano bromek 2-fluorobenzylu (3,1 g, 21 mmoli) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia mieszając w 60°C przez 15 godzin. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w chloroformie. Mieszaninę przemyto kolejno 10% wodnym roztworem węglanu potasu i wodą, warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika. Uzyskany oleisty produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik chlor roform:metanol = 100:1)., otrzymując 2-chloro-6-(2-fluorobenzylo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyno-3-karboksylanu etylu (4,6 g) w postaci bezbarwnego oleju.

Wydajność: 73,3% (4) Roztwór powyższego estru (4,6 g, 13 mmoli) w 20% wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (80 ml) ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsączono, przemyto i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując pożądany związek (3,4 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Wydajność: 77,2%

T.t. 273-276°C

Przykład VI. Otrzymywanie 6-benzyio-3-(5-metoksy-1,3,4-oksadiazoli-2-ilo)-5,6,7,8tetrahydro-naftyrydyn-2(1H)-onu (1) Roztwór chlorowodorku kwasu 6-tajnzyloe5,6,7,8-tetrahydro-2(lH)-oksO) - ,6-naftyrydyno-3-karboksylowego (3,0 g, 9,4 mmola) i NtN'-karbdnylodiimidazolu (2,3 g, 14 mmoli) w DMF (50 ml) ogrzewano mieszając w 70°C przez 3 godziny. Do roztworu dodano karbazan metylu (1,0 g, 11 mmoli) i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano izopropanol i trietyloaminę. Wytrącone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu,

174 330 otrzymuj ąc N'-metoksykarbonylo-6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2( 1 H)-okso-1,6-naftyiy dyno3-karbohydrazyd (2,4 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Wydajność: 71,6%

T.t. 240-242°C (2) Do roztworu powyższego produktu (2,0 g, 5,6 mmola), trifenylofosfiny (3,0 g, 11 mmoli) i trietyloaminy (2,0 g, 20 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF) (50 ml) wkroplono mieszając i chłodząc lodem roztwór azodikarboksylanu diizopropylu (2,2 g, 11 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę i dodano do niej małą ilość wody, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano izopropanol, a wytrącone kryształy odsączono i rekiystalizowano z acetonitrylu, otrzymując pożądany związek (0,8 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Wydajność: 43%

T.t. 176-178°C

Przykłady XVII - LIV. W sposób opisany w przykładzie VI otrzymano związki o wzorze la z przykładów VII-LIV, zestawione w tabeli 3.

Tabela 3

Przykład nr	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik rekrystalizacji
1	2	3	4	5
VII	wzór 32	-OCH3	182-184	etanol
VIII	wzór 33	-OCH3	183-185	etanol
IX	wzór 34	-OCH3	187-189	etanol
X	wzór 35	-OCH3	189-191	etanol
XI	wzór 36	-OCH3	183-185	etanol
XII	wzór 37	-OCH3	179-181	etanol
XIII	wzór 38	-OCH3	184-186	etanol
XIV	wzór 39	-OCH3	203-205	etanol
XV	wzór 40	-OCH3	184-185	etanol
XVI	wzór 41	-OCH3	192-194	metanol
XVII	wzór 42	-OCH3	178-180	etanol
XVIII	wzór 43	-OCH3	178-180	etanol
XIX	wzór 44	-OCH3	171-183	acetonitryl
XX	wzór 45	-OCH3	167-169	acetonitryl
XXI	wzór 46	-OCH3	185-187	etanol
XXII	wzór 47	-OCH3	174-176	etanol
XXIII	wzór 48	-OCH3	185-187	etanol
XXIV	wzór 49	-OCH3	206-208	etanol
XXV	wzór 50	-OCH3	202-204	etanol
XXVI	wzór 51	-OCH3	191-193	etanol
XXVII	wzór 52	-OCH3	203-205	metanol
XXVIII	wzór 53	-OCH3	194-196	metanol
XXIX	wzór 54	-OCH3	195-197	etanol
XXX	wzór 55	-OCH3	193-195	metanol
XXXI	wzór 56	-OCH3	199-201	metanol
XXXII	wzór 57	-OCH3	177-179	etanol
XXXIII	wzór 58	-OCH3	189-191	metanol

174 330

cd tabeli 3
1	2	3	4	5
xxxiv	wzór 59	-OCH3	187-189	etanol
XXXV	wzór 60	-OCH3	186-188	etanol
XXXVI	wzór 61	-OCH3	199-201	etanol
XXXVII	wzór 62	-OCH3	210-212	metanol
XXXVIII	wzór 63	-OCH3	208-210	metanol
XXXIX	wzór 64	-OCH3	213-215	etanol
XL	wzór 65	-OCH3	185-187	etanol
XLI	wzór 66	-OCH3	219-221	metanol
XLII	wzór 67	-OCH3	193-195	metanol
XLIII	wzór 68	-OCH3	195-197	acetoni^l
XLlV	wzór 69	-OCH3	191-193	etanol
XLV	wzór 70	-OCH3	194-196	etanol
XLVI	wzór 71	-OCH3	190-192	etanol
XLVlI	wzór 72	-OCH3	207-209	etanol
XLVIII	wzór 73	-OCH3	181-183	etanol
XLIX	wzór 74	-OCH3	181-183	acetonin-yl
L	wzór 75	-OCH3	153-155	acefonitrol
LI	wzór 76	-OCH3	196-198	etanol
LII	wzór 77	-OCH3	209-211	etanol
LIII	wzór 78	-OCH3	156-158	acetonitryl
LIV	wzór 79	-OCH3	187-189	etanol

Przykład LV. Otrzymywanie 6-benzylo-3-(5-cyklopropylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)5,6,7,8-tetrahy dro-1,6-naftyrydyn-2( 1 H--onu (1) Roztwór chlorowodorku kwasu 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2( 1 Hłj-okso-1,6-n fttyrydyno-3-karboksylowego (1,5 g, 4,7 mmola) i N,N'-karbonylcdπmidazolu (1,14 g, 7 mmoli) w DMF (30 ml) ogrzewano mieszając w 70°C przez 3 godziny. Do roztworu dodano cyklopropanokarbohydrazyd (0,51 g, 5,2 mmola) i mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem a do pozostałości dodano izopropanol i Metyloaminę. Wytrącone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu, otrzymując N^,-cykloprcpanckarbonylc 6-benzylc-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-okso1,6-naftyrydyno-3-karbohydrazyd (1,2 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Wydajność 66,1%

T.t. 256-258°C (2) Do roztworu powyższego produktu (1,1 g, 2,9 mmola), trifenylofosfiny (1,62 g,

6,2 mmola) o lrietyloanruny (l,05g,l Ommoli) wbezwednymTHF (75 ml) ηΚιόρΙοπο m^oszaeąz i chłodząc lodem roztwór azodikarboksylanu dietylu (1,05 g, 6 hhoH) w bezwodnym TH5 (5 ml). Mieszaninę ogrzewano mieszając w 60°C i dodano do niej małą ilość wody oraz zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono za pomocą średnicciśnienicwej chromatografii kolumnowej na wypełnieniu Diaion CHP-20P (rozpuszczalnik acetoni^l i woda z gradientem stężenia) i rekrostalizonano z acetoniO-ylu, otrzymując bezbarwną substancję stałą (0,31 g).

Wydajność 44,5%

T.t. 212-214°C

Przykłady LVl - LX. W taki sam sposób jak w przykładzie LV otrzymano związki o wzorze la wymienione w tabeei 4.

174 330

Tabela 4

Przykład nr	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik rekrystalizacji
lvi	wzór 80	-CH(CH3)2	246-250	metanol
lvii	wzór 80	-OC2H 5	211-213	etanol
lviii	wzór 80	wzór 81	258-260	metanol
LIX	wzór 80	wzór 82	252-255	metanol
LX	wzór 80	wzór 83	239-242	etanol
LXI	wzór 80	wzór 84	227-230	metanol
LXII	wzór 80	-(CH2)2CH3	219-221	etanol
LXIII	wzór 80	wzór 85	221-224	metanol
LXIV	wzór 80	wzór 86	224-227	etanol
LXV	wzór 80	wzór 87	229-231	metanol
LXVI	wzór 80	wzór 88	247-250	metanol
LXVII	wzór 80	wzór 89	224-226	THF
LXVIII	wzór 80	wzór 90	207-209	acetonitryl
LIX	wzór 80	wzór 91	232-234	THF
LXX	wzór 80	wzór 92	234-236	metanol
LXXI	wzór 80	wzór 93	231-233	metanol
LXXII	wzór 80	wzór 94	239-241	metanol
LXXHI	wzór 80	wzór 95	230-232	metanol
LXXIV	wzór 80	wzór 96	241-243	THF
LXXV	wzór 80	wzór 97	258-260	chloroform
LXXVI	wzór 80	wzór 98	224-226	metanol
LXXVII	wzór 80	wzór 99	216-218	metanol
LXXVIII	wzór 80	wzór 100	259-261	metanol
LXXIX	wzór 80	wzór 101	228-230	metanol
LXXX	wzór 33	wzór 102	214-216	acetonitryl
LXXXI	wzór 34	wzór 102	224-226	etanol
LXXXII	wzór 32	wzór 102	222-224	acetonitryl
LXXXIII	wzór 40	wzór 102	221-223	acetonitryl
LXXXIV	wzór 80	-CH3	226-228	etanol
LXXXV	wzór 36	wzór 102	184-186	acetonitryl
LXXXVI	wzór 42	wzór 102	221-214	acetonitryl
LXXXVII	wzór 39	wzór 102	212-214	etanol
LXXXVIII	wzór 38	wzór 102	219-221	etanol
LXXXIX	wzór 47	wzór 102	210-212	acetonitryl
XC	wzór 35	wzór 102	225-227	etanol
XCI	wzór 80	-C2H5	213-215	etanol
XCII	wzór 103	wzór 102	230-232	acetonitryl
xchi	wzór 45	wzór 102	209-211	acetonitryl
XCIV	-CH2CH=CH2	wzór 102	205-207	acetonitryl
XCV	wzór 104	wzór 102	214-216	acetonitryl
XCVI	wzór 105	wzór 102	206-208	acetonitryl
XCVH	wzór 41	wzór 102	220-222	acetonitryl

174 330

cd tabeli 4
1	2	3	4	5
XCVin	wzór 37	wzór 102	192-194	acetonitryl
XCIX	wzór 44	wzór 102	213-215	etanol
c	-(CH2)2CH 3	wzór 102	197-199	acetonitryl
CI	wzór 80	-CH2OCH3	187-189	acetonitryl
CII	wzór 43	wzór 102	218-220	acetonitryl
cm	wzór 106	wzór 102	197-199	acetonitryl
CIV	-CH(CH3)2	wzór 102	201-203	acetonitryl
CV	-CH2CH(CH3)	wzór 102	223-225	acetonitryl
CV1	wzór 80	-(CH2)3CH3	195-197	etanol
CVU	wzór 80	wzór 107	253-214	metanol
CVIII	wzór 80	wzór 108	242-244	etanol
CIX	wzór 80	wzór 72	254-256	chloroform
CX	wzór 80	-CH2CH2CF3	224-226	etanol

Przykład CXL Otrzymywanie 6-benzylo-3-(5-izopropenylo-1,3,4-oksadiaz;ol-2-ilo)5,6,7,8-^^1^^ah^<^^<^^ 1,6-naftyrydyn-2( 1H)-onu (1) Do roztworu 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-okso-1,6-naftyrydyno-3-karbohydrażydu (1,49 g, 5 mmoli) w pirydynie (20 ml) dodano mieszając i chłodząc lodem chlorek metakryloilu (0,57 g, 5,5 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny oraz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 10% wodny roztwór węglanu potasu i ekstrahowano mieszaninę chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika. Do pozostałości dodano izopropanol a wytrącone kryształy odsączono i rekrystalizowano z metanolu, otrzymując N'-metakryloilo 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro2(1H)-okso-=1,6-naftyrydyno-3-karbohydrazyd (1,21 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Wydajność 66%

T.t. 245-248°C (2) Do roztworu powyższego produktu (0,92 g, 2,5 mmola), trifenylofosfiny (1,35 g, 5 mmoli) i trietyloaminy (0,87 g, 8,6 mmola) w bezwodnym THF wkroplono mieszając i chłodząc lodem roztwór azodikarboksylanu dietylu (0,87 g, 5 mmoli) w bezwodnym THF (5 ml). Mieszaninę ogrzewano mieszając w 60°C przez 2 godziny i dodano do niej małą ilość wody i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano izopropanol, a wytrącone kryształy odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując bezbarwną substancję stałą (0,39 g).

Wydajność 44,5%

T.t. 221-223°C

Przykłady CXII - CXVI. w sposób opisany w przykładzie CXI otrzymano związki o wzorze la zestawione w tabeli 5.

Tabela 5

Przykład nr	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik rekrystalizacji
CXII	wzór 80	-CH=CHCH3	210-212	acetonitryl
CXIII	wzór 80	-OCH(CH3)2	209-211	etanol
CXIV	wzór 80	wzór 109	230-232	metanol
CXV	wzór 80	-CF3	230 232	acetonitryl
CXVI	wzór 80	wzór 110	190-192	acetonitryl

174 330

Przykład CXVII. Otrzymywanie 6-benzylo-3-(5-metylotio-t,3,4-oksadiazdl-2-ilo)5,6,7,8-ίοίι·80γ dro-1,6-nafryrykyn-2( 1 H)-onu (1) Do roztworu 6-benzylo-5,6,7,8-rerrahydro-2(tH)-okso-5,6,7,8-retrahydrd-t,6-naftyrydynoA-karbohydrazydu (1,49 g, 5 mmoli) w etanolu (20 ml) dodano roztwór wodorotlenku potasu (0,29 g) w wodzie (1 ml), a następnie mieszając i chłodząc lodem dodano disiarczek węgla (0,46 g, 6 mmoli) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 7 godzin. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsączono, otrzymując sól sodową 2-(6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2(tH)-okso-t,6nafryrykyn-3-ylo)-t,3,4-oksadiazolo-5-tiolu (1,88 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Wydajność 99%.

(2) Do roztworu powyższego produktu (1,14 g, 3 mmole) w metanolu (500 ml) dodano jodek metylu (0,51 g, 3,6 mmola) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem a do pozostałości dodano izopropanol. Wytrącone kryształy odsączono i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując pożądany związek (0,59 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Wydajność 55,5%

T.t. 215-217°C

Przykład CXVHL Otrzymywanie 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2(tH)-okso-t,6-naftyrykynd-3-karbonitrylu (1) Roztwór t-0enzylo-4-piperydonu (26,8 g, 0,14 mola) i pirolidyny (20 g, 0,28 mola) w toluenie (300 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny oddestylowując wodę. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem a do pozostałości dodano bezwodny dioksan (300 ml). Do mieszaniny wkroplono stopniowo, mieszając i chłodząc lodem, roztwór etoksyme-^lenomalononitrylu (19 g, 0,16 mola) w bezwodnym dioksanie (40 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez jedną godzinę. Do mieszaniny dodano octan amonu (22. g, 0,29 mola) i mieszano mieszaninę w 70°C przez noc oraz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano izopropanol, a wytrącone kryształy odsączono, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 2-amino-6-benzylo-5ty,7,8-terrahydro-t,6-naftyrykyno-3-karbonirryl (18,3 g, wydajność 49%), który użyto do następnej reakcji bez oczyszczania.

(2) Do roztworu powyższego produktu (15 g, 56,7 mmola) w 10% wodnym roztworze kwasu siarkowego (150 ml) wkroplono mieszając i chłodząc lodem azotyn sodu (7,83 g, 113 mmoli) i następnie mieszano mieszaninę przez 2 godziny. Mieszaninę zalkalizowano przez dodanie mieszając i chłodząc lodem 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę ekstrahowano chloroformem i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika. Do pozostałości dodano izopropanol, a wytrącone kryształy odsączono i rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując pożądany związek (10 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Wydajność 66%

T.t. 230-233°C

Przykład CXIX. Otrzymywanie 6-benzylo-3-(5-cykldprdpyld-t,2,4-oksadiazol-3ilo)-5,6,r,8-terrahydro-tt6-naftyrydyn-2(tH)-dnu (1) Do roztworu 6-benzylo-5,6,7,8-rerrahydrd-t,6-naftyrydyno-3-karbonitrylu (1,6 g, 6 mmoli) w etanolu (30 ml) dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (0,52 g, 7,5 mmola) i węglan sodu (0,8 g, 7,5 mmola) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez noc. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem a do pozostałości dodano wodę. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto izopropanolem i wysuszono, otrzymując oksym amidu (1,4 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej, którą użyto do następnej reakcji bez oczyszczania.

(2) Do zawiesiny powyższego produktu (1,19 g, 4 mmole) i węglanu potasu (0,66 g,

4,2 mmola) w metylo etylo ketonie (50 ml) wkoplono mieszając i chłodząc lodem roztwór chlorku cyklopropanokarbonylu (0,44 g, 4,2 mmola) w metylo etylo ketonie (3 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodę. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto kolejno wodą i izopropanolem. Mieszaninę tak otrzymanych kryształów

174 330 i toluenu (50 ml) ogrzewmo do wrzenia pizez 24 godziny i zaaężono do si^^lha pod zmnieeszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (rozpuszczalnik chloroform:metanol = 100:3) i rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując pożądany związek (0,93 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Wydajność 66,7%

T.t. 187-190°C

Przykłady CXX - CXXV. W sposób opisany w przykładzie CXIX otrzymano związki o wzorze 1c zestawione w tabeli 6.

Tabela 6

Przykład nr	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik krystalizacji
CXX	wzór 80	-C2H5	230-232	bcdtomtryl
CXXI	wzór 80	wzór 81	239-241	etanol
CXXII	wzór 80	-CH3	232-235	etanol
CXXffl	wzór 80	wzór 83	230-233	chloroform/etaoel
CXXIV	wzór 80	-CH(CH3)2	191-194	etanol
CXXV	wzór 80	-(CH^CHs	175-177	etanol

Przykłady CXXVI - CXL. Stosując odpowiadające związki wyjściowe i procedury takie jak w przykładzie CXIX otrzymano związki o wzorze 1c zestawione w tabeli 7.

Tabela 7

Przykład nr	R1	R2
CXXVI	wzór 80	-CH2CH=CH2
CXXVII	wzór 80	wzór 111
CXXVm	wzór 80	-CH=CHCH3
CXXIX	wzór 80	wzór 108
CXXX	wzór 35	wzór 102
CXXXI	wzór 40	wzór 102
CXXXII	wzór 32	wzór 102
CXXXVIII	wzór 34	wzór 102
CXXXIII	wzór 51	wzór 102
CXXXIV	wzór 46	wzór 102
CXXXV	wzór 47	wzór 102
CXXXVI	wzór 38	wzór 102
CXXXVII	wzór 37	wzór 102
CXXXVHI	wzór 34	wzór 102
CXXXIX	wzór 42	wzór 102
CXL	wzór 112	wzór 102

Przykład CXLI. Otrzymywanie 6-benzylo-3-(3-fenylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu (1) Do zawie sii^y chiorowodorko kwasu 6-beuzylo-5,ylo,8-tetri8iydro-2(lH--okso-l ,6-oaftyrydyno-3-karboksylowego (1,6 g, 5 mmoli) i trietylobmioy (0,56 g, 5,5 mmola) w 1,2-dichloroetanie (50 ml) dodano N,N'-6brbooylodiimidbzol (1,22 g, 7,5 mmola) i ogrzewano mieszaninę mieszając w 70°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłokzooo do temperatury pokojowej i dodano do -niej oksym benzbmiku (0,82 g, 6 mmoli) i mieszano przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny

174 330 stężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano izopropanol. Wytrącone kryształy odsączono, otrzymując bezbarwną substancję stałą (1,4 g, wydajność 70%), którą użyto do następnej reakcji bez pclpszclaoia.

(2) Roztwór pcwu/szwio prodopro (l,4g )wtohwnie(5n ml) □gr/dano wa wrdenia penez noc. Roztwór reakcyjny załężono do sucha pod zwniejsppnym ciśnieniem, a pozostałość pcppspczonp za pomocą chromatografii oz kolumnie z żelem krρewiookpwyw (rozpuszczalnik chlorofouw:wetanpl = 100:3) i rekupstalipowanp z mieszaniny chlproforw/wetanol, otrzymując pożądany związek (0,91 g) w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Wydajność 68%

T.t. 231-233°C.

Przykłady CXLII - CLXVII. Stosując odpowiadające związki wyjściowe i procedury takie jak w przykładzie CXLI otrzymano pwiąpki o wporpe 1b, zestawione w tabeli 8.

Tabela 8

Przykład nr	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpgspcpaloik rekrystalizacji
CXLII	wzór 80	-C2H5	232-235	metanol
CXLIII	wzór 80	wzór 102	198-235	etanol
CXLIV	wzór 80	-CH3	231-234	metanol
CXLV	wzór 80	wzór 83	226-229	metanol
CXLVI	wzór 80	-CH(CH3)2	206-120	etanol
CXLVII	wzór 80		185-187	etanol
CXLVIII	wzór 80	-CH2CH=CH2
CXLIX	wzór 80	wzór 111
CL	wzór 80	-CH=CHCH3
CLI	wzór 80	wzór 108
CLII	wzór 35	wzór 102	226-228	etanol
CLIII	wzór 40	wzór 102	224-226	etanol
CLIV	wzór 32	wzór 102	239-241	etanol
CLV	wzór 51	wzór 102	229-231	etanol
CLVI	wzór 46	wzór 102	219-221	etanol
CLVII	wzór 47	wzór 102	205-207	etanol
CLvm	wzór 38	wzór 102	200-202	etanol
CLIX	wzór 37	wzór 102	232-234	etanol
CLX	wzór 34	wzór 102	226-229	etanol
CLXI	wzór 42	wzór 102
CLXH	wzór 63	wzór 102

Przykład CLXIII. Otrzymywanie 6-renpylo-3-(a-wetoksy-1,2,4-pkszdizpol-3-ilo)5,6,7,8-tetrZhy7ro-1,6-naftprpdpn-2(1H)-onu (1) Do wiespaniny Oywetpksykzrrpnylp 6-reopplp-5,6,7,8-tetrahpdrp-2(1H)-okso-1,6-ozftprydpno-3-azydooksywu (3,8 g, 10 mmoli) i dichlorometanu (40 ml) w^oplono mieszając i chłodząc lodem roztwór trifenplofpsaloy (2,7 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (20 ml). Roztwór reakcyjny poppstzwipno na noc do ochłodzenia w lodówce i załężono do sucha pod zmoiejsppnym ciśnieniem. Uzyskane kryształy użyto w następnej reakcji bez oczyszczania.

(2) Powyższy produkt roppuspczpno w bezwodnym toluenie (40 ml) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 15 gpdpin. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha pod zmoiejszpnpw ciśnieniem a do pozostałości dodano ipopropanpl. Wytrącone kryształy odsączono i rekrystalipρwaoo z metanolu, otrzymując pożądany związek w postaci bezbarwnej substancji stałej.

174 330

Stosując odpowiadające związki wyjściowe i powtarzając procedurę z przykładu

CLXIII cfrdymanc związki z przykładów CLXIV-CLXV.

Przykład CLXlV. 6-Benzolo-3-(5-etokąo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5,6,7,8-tetrαhydrc1.6- naftorodon-2(1H)-onu

Przykład CLXV. 6-Benzylo-3-(5-izopropckso-1,2,4-oksadiαdol-3-ilo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1 H)-on

Przykład CLXVI. Otrzymywanie 6-benzolo-3-(3-Hetoksy-1,2,4-ckąαdiazol-5-ilo)5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu

ZαwiesinęN-metoksotiokarbonolo 6-benzolo-5,6,7,8-tetrahodro-2(1H)-okąo-1 ,6-naftyiydync-3-karboksyaHidu (3,6 g, 10 ζη^ϊ) i chloroncdcrku hydroksyloaminy (1,4 g, 20 ζη^ϊ) w pirydynie (20 zl) ogrzewano do wrzenia przez noc. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodę. Wytrącone kryształy odsączono i rekryątalizcwanc z metanolu, otrzymując bezbarwną substancję stałą.

Stosując odpowiadające związki wyjściowe i powtarzając procedurę z przykładu CLXVI ctrd0Hαno związki z przykładów CLXVII-CLXVIII.

Przykład cLxVII. 6-Benzolo-3-(3-etcksy-1,2,4-oksadiαdol-5-ilo)-5,6,7,8-fetrαhodro1.6- naftyrydyn-2(1H)-cn

Przykład CLXVIII. 6-Benzylo-3-(3-izcprcpcksy-1,2,4-cksadiadol-5-ϊlo)-5,6,7,8-fetrahodIΌ-1,6-naftorydon-2(1H)-on

Przykład CLXIX. Otrzymywanie 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahodro-2(1H)-oksc-1,6-nαff0rodonc-3-karboksohorazydu

Roztwór 6-benzolc-5,6,7,8-tetrαhydo-2(1H)-ckąc-1,6-naftyrydync-3-kαrbcksolanu etylu (5,6 g, 18 mzoli) i mcncwodzianu hydrazyny (2,7 g, 54 HHole) w etanolu (300 zl) ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsączono i rekrostalizcwanc z etanolu, otrzymując bezbarwną substancję stałą (5,2 g).

Wydajność: 96,8%

T.t. 218-220°C .

Przykład CLXX. Otrzymywanie 1-metylc-1-cyklcpropanokarbchodrazodu

Mieszaninę 1-zetylo-1-coklcpropanckarbcksolanu etylu (10 g, 7,8 mmola) i monowodzianu hydrazyny (5,1 g, 0,1 mola) ogrzewano mieszając w 100°C przez 4 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano toluen (50 ml) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny oddestylow^ąc wodę. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsączono i przemyto eterem diϊzoprcpolowom, otrzymując pożądany związek (8,9 g) w postaci bezbarwnych kryształów.

Wydajność: 99%

T.t. 85-87°C

Przykład CLXXI. Otrzymywanie 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-ckso-1,6naftorodonc-3-mefanclu

Mieszaninę 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahodrc-2(1H)-ckso-1,6-nαffyrodync-3-karboksolαnu etylu (20 g, 64 zzole), borowodorku tetraHetoloamoniowegc (25 g, 97 mzoli) i 1,2-dichloroetanu (200 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha pod zHniejszonoH ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez noc, po czyz ochłodzono lodem. Wytrącone kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując pożądany związek.

Przykład CLXXII. Otrzymywanie 6-benzolc-5,6,7,8-tetrahodro-2(1H)-ckąo-1,6-naft0rodync-3-karbcksoaldehydu

Do roztworu 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-okso-1,6-naftorydono-3-Hefanolu (2,7 g, 10 zzoli) w chloroformie (100 ml) dodano aktywny ditlenek magnezu (13,5 g) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 5 godzin. Po ochłodzeniu substancje nierozpuszczalne odsączono a przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą kolumnowej chromatografii średnicciśnieniowej na wypełnieniu Diaion CHP20P (rozpuszczalnik acetonitryl i woda z gradientem stężenia), otrzymując pożądany związek.

Przykład CLLXTTT. Otrzymywanie 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-cksc-1,6-nαfforodonc-3 -aldoksyzu

174 330

Roztwór 6-benzylo-5t6,7,8-terrahydro-2(tH)-okso-t,6-naftyrydyno-3-karboksyaldehyku (5,4 g, 20 mmoli) i chlorowodorku hydroksyloaminy (2,8 g, 40 mmoli) w etanolu (50 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując pożądany związek.

Przykład CLXXTV. Otrzymywanie chlorku 6-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2(tH)-okso1,6-naftyrydyno-3-hydroksyiminoilu

Do roztworu 6-0enzyld-5,y,7,8-tetrahydro-2(tH)-okso-t,6-naftyrydyno-3-alkoksymu (2,8 g, 10 mmoli) w DMF (30 ml) dodano porcjami w temperaturze pokojowej N-chlorobursztynoimik (1,4 g, 10 mmoli) i mieszano mieszaninę przez 5 godzin. Roztwór reakcyjny wylano do wody z lodem, a wytrącone kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując pożądany związek.

Przykład cLxXV. Otrzymywanie y-benzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2(tH)-okso-t,6-naftyrydyno^-azydoksymu

Roztwór chlorku 6-0enzylo-5,6,7,8-retrahydrd-2(tH)-dkso-t,6-naftyrydyno-3-hydroksyiminoilu (3,2 g, 10 mmoli), azydku sodu (0,65 g, 10 mmoli) i DMF (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Roztwór reakcyjny wylano do wody z lodem, a wytrącone kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując pożądany związek.

Przykład CLXXVI. Otrzymywanie 0-meroksykarbonyld y-benzyld-5,6,7,8-tetrahydro-2(tH)-okso-1 ,y-nafryrykyno-3-azydooksymu

Do roztworu 6-benzyld-5,6,7,h-rerrahykro-2(tH)-okso-t,6-nafryrydyno-3-azydooksymu (3,2 g, 10 mmoli) i rrietyloaminy (1,1 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (60 ml) wkroplono mieszając i chłodząc lodem roztwór chldromrókczanu metylu (1,0 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (5 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem a do pozostałości dodano wodę. Wytrącone kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując pożądany związek.

Przykład ClXxVII. Otrzymywanie 6-0enzylo-5,6,7,8-tetrahydro-2(tH)-okso-t,6naftyrydyno-3-karboizotiocyjanianu (1) Do roztworu chlorowodorku kwasu y-benzylo-5,6,7,8-terrahydro-2(tH)-okso-t,6-naftyrydyno-3-karboksylokego (3,2 g, 10 mmoli) i trietyloaminy (3,1 g, 30 mmoli) w dichlorometanie (50 ml) wkroplono mieszając i chłodząc lodem roztwór chlorku tionylu (1,3 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (5 ml). Po wkropleniu mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano mieszaninę przez jedną godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorek kwasowy w postaci oleju.

(2) Do roztworu powyższego oleistego produktu w 2N wodnym roztworze wodorotlenku sodu (25 ml) dodano tiocyjanian potasu (1,5 g, 15 mmoli) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę ekstrahowano chloroformem a ekstrakt wysuszono nad bezwodnym kwasem siarkowym i zatężono do sucha pod zmniej szonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik chloroform:metanol = 5:1), otrzymując pożądany związek w postaci bezbarwnej substancji stałej.

Przykład CLXXVIIi. Otrzymywanie M-metoksytiokarbonylo 6-0enzylo-5,6,7,8-tetrahydro^ 1 H)-okso-1,6-naftyrydyno-3-karboksyamidu

Do roztworu 6-benzylo-5,6,7,8-retrahydro-2(tH)-okso-1,6-naftyrydyno-3-karbdizotidcyjaninu (3,3 g, 10 mmoli) w absolutnym metanolu (30 ml) dodano metanolan sodu (1,1 g, 20 mmoli) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 20 godzin. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a do pozostałości dodano etanol. Wytrącone kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując pożądany związek.

Przykład CLXXIX. Kapsułki:

6-Benzylo-3-(3-meroksy-t,3,4-oksadiazol-5-ild)-5,6,

7,h-terrahydrd-t,6-nafyrydyn-2(tH)-on 5 g

Skrobia kukurydziana 57g

Laktoza 10 g

Celuloza krystaliczna 25 g

Hydroksypropyloceluloza 2 g

Lekki bezwodnik krzemowy 0,,5g

Stearynian magnezu 0,5 g

174 330

Zgodnie z typowymi metodami powyższe składniki zmieszano i ugnieciono, otrzymując granulki, które upakowano do 1000 kapsułek, otrzymując preparat w postaci kapsułek (każda po 100 mg).

Claims (20)

1. Nowe pochodne 3-oksadiazolilo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny o wzorze 1, w którym Het oznacza pierścień oksadiazolowy, R1 oznaczą atom wodoru, grupę acylową, niższą grupę alkilową lub grupę o wzorze -CH2R1, w którym R1 oznacza niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę benzylową, grupę arylową lub heterocykliczną grupę aromatyczną, R2 oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę arylową, heterocykliczną grupę aromatyczną, niższą grupę chlorowcoalkilową, niższą grupę (niższy alkoksyl)alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkenyloksylową, grupę fenoksylową lub niższą grupę alkilotio, lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.

2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze -CH2R1, gdzie R1 oznacza grupę fenylową, podstawioną grupę fenylową lub 5-członową heterocykliczną grupę aromatyczną, a R2 oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę alkenylową, grupę fenylową lub podstawioną grupę fenylową, 5-członową heterocykliczną grupę aromatyczną lub niższą grupę alkoksylową, lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasem.

3. Związek według zastrz. 2, w którym R2 oznacza grupę alkilową mającą 1 do 3 atomów węgla lub grupę alkoksylową mającą 1 do 3 atomów węgla lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

4. Związek według zastrz. 3, w którym Het oznacza pierścień 1,3,4-oksadiazolowy lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

5. Związek według zastrz. 3, w którym Het oznacza pierścień 1,2,4-oksadiazolowy lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

6. Związek według zastrz. 4, w którym jest 6-benzylo-3-(5-metoksy-1,3,4-oksadiazol-2ilo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

7. Związek według zastrz. 4, w którym jest 6-(2-chloro-benzylo)-3-(5-metoksy-1,3,4oksadiazol-2-ilo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

8. Związek według zastrz. 4, którym jest 6-(4-chloro-benzylo)-3-(5-metoksy-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

9. Związek według zastrz. 4, którym jest 6-(2-bromo-benzylo)-3-(5-metoksy-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

10. Związek według zastrz. 4, którym jest 6-(2-chloro-5-fluorobenzylo)-3-(5-metoksy1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

11. Związek według zastrz. 4, którym jest 6-(2-bromo-5-fluorobenzylo)-3-(5-metoksy1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

12. Związek według zastrz. 4, którym jest 6-benzylo-3-(5-cyklopropylo-1,3,4-oksadiazol2-ilo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

174 330

13. Związek według zastrz. 4, którym jest 6-benzylo-3-(5-etylo-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól,addycyjna z kwasem.

14. Związek według zastrz. 4, którym jest 6-benzylo-3-(5-izopropylo-1,3,4-oksadiazol-2ilo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on Iub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

15. Związek według zastrz. 5, którymjest 6-benzylo-3-(5-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazol3-ilo)-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on Iub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

16. Związek według zastrz. 5, którym jest 6-benzylo-3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on Iub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

17. Związek według zastrz. 5, którym jest 6-benzylo-3-(5-etylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on Iub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

18. Związek według zastrz. 5, którymjest 6-benzylo-3-(3-metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.

19. Nowe pochodne 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę acylową, niższą grupę alkilową lub grupę o wzorze -CH2R1', w którym R1 oznacza niższą grupę cykloalkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę benzylową, grupę arylową lub heterocykliczną grupę aromatyczną, X oznacza grupę karboksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową, grupę benzyloksykarbonylową lub grupę nitrylową, pod warunkiem że R1 nie jest grupą metylową, lub ich sole.

20. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1,6-naftyrydyny o wzorze 1a, w którym R1 i R2 mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej, lub ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 5, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R2' ma znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej dla R2 z wyjątkiem grupy alkilotio, poddaje się reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklodehydratacji.