FI98370B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-fenyylisubstituoidun imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dionijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Description

. 98370

Kenettlal terip«uttiieitl aktiivisen 2-fenyylieubstituoi-dun i*idatso[l,5-aJkinoksaliini-l#3(2H,5H)-dioni johdan naisen valmistamiseksi 5 Keksinnön alue Tönii keksintö koskee nenetelnöö uusien imidatso-klnoksallinljohdannaisten valnistaaiseksl. Nämä yhdisteet sitoutuvat selektiivisesti GABAa-reeeptorelhln ja niitä voidaan käyttöä tuskaisuuden, uni- ja taudinkohtaushäi- 10 rlölden sekä bentsotiatsepilnityyppisten lääkkeiden ylian nostuksen hoitoon ja valppauden lisäämiseen. Keksinnön mu-kaisesti inidatsokinoksalllnijohdannaisten faruakologlset aktiivisuudet perustuvat niiden vuorovaikutukseen GABA-sltoutumlskohdan, bentsodlatsepilni (BD2) -reseptorin 15 kanssa.

Nämä keksinnön sukalsestl valmistetut uudet imidat-sokinoksaliinijohdannai8et ovat 2-fenyylisubstltuoldun imidatso[l, 5-aJkinoksaliini-l,3( 2H, 5H)-dlonl johdannaisia, joilla on kaava (I) 20

W

*γ^γΟ**° x I x

H

jossa X on vety, hydroksl, kloori tai amino; 30 N on fenyyli, joka voi olla mono- tai dlsubstituoitu halo geenilla, hydrokeilla, alemmalla alkyyllllä, aminolla, alemmalla alkokellla tai asetoksilla; ja R, ja R) ovat samat tai erilaiset ja ovat kumpikin vety, halogeeni tai alempi alkyyli, 35 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä ei-töksisia suo loja.

2 yöo/u Läheisen tekniikan alan kuvaus γ-aminobutyyrlhappo (GABA) katsotaan yhdeksi tärkeimmistä nisäkkäiden aivojen inhiboivista aalnohappovä-llttäjistä. On kulunut yli 30 vuotta siitä kun sen läsnä-5 olo aivoissa osoitettiin (Roberts 6 Fr enkel, J. Biol.

Chen. 1B7 (1950) s. 55 - 63; Udenfriend, J. Biol. Chen.

1B7 (1950) s. 65 - 69]. Siltä lahtien on tehty suunnattomasti työtä GABA:n sovittaa!seksi taudinkohtaushäiriöiden, unen, tuskaisuuden ja käsityskyvyn etiologiaan (Tallaan 6 10 Gallager, Ann. Rev. Neuroscience A (1985) s. 21 - 44].

Koska GABA on laajalti, vaikkakin epätasaisesti, levin-neenä nisäkkäiden koko aivoissa, sen sanotaan olevan valittaja suunnilleen 30 %:lle aivojen synapseista. Alvojen useiaallla alueilla GABA liittyy paikallisiin Inhiboiviin 15 neuronelhin ja vain kahdella alueella GABA liittyy pitem piin ulokkeisiin. GABA valittaa nonet vaikutuksistaan proteiinikompleksin kautta, jota on seka soluissa että hermopäätteissä; naita kutsutaan GABAa-reseptoreiksi. Postsy-naptlset vasteet GABA:Ile välittyvät kloridijohtokyvyn 20 muutosten kautta; nämä muutokset johtavat yleensä, vaikka . ei vaihteluitta, solun hyperpolarisaatloon. Viimeaikaiset ··· tutkimukset ovat osoittaneet, että postsynaptlslin GABA- : : vasteisiin liittyvä proteiinikompleksi on vaikutuksen paa- ·· kohta joukolle yhdisteitä, jotka eivät rakenteeltaan nuls-25 tuta toisiaan ja jotka pystyvät modifioimaan postsynaptl- ·.: siä vasteita GABA:lie. Vaikutustapaansa vastaavasti nama yhdisteet pystyvät aikaansaamaan aktlivisuuskirjon (joko eedatiivinen, anksiolyyttlnen ja antikonvulsiivinen tai .·. valvominen, taudinkohtaukset ja tuskaisuus).

".f 30 1,4-bentsodiatsepilnit ovat edelleen maailman eni ten käytettyjen» lääkkeiden joukossa. Tärkeimmät markki-.*·· noilla olevat bentsodiatsepilnit ovat klordiatsepoksidi, :*·: diats paasi, fluoratsepaami ja triatsolaami. Näitä yhdis- ,*,· teitä käytetään laajalti anksiolyytteinä, sedatiivls-hyp- • · ..35 nootteina, lihasrelaksantteina ja antikonvulsant teinä.

• · ** Monet näistä yhdisteistä ovat erittäin tehokkaita lääkkei- 3 yoo/u tä; tällainen tehokkuus on osoitus vaikutuskohdasta, jolla on voimakas affiniteetti ja spesifisyys yksittäisten reseptorien suhteen. Varhaiset elektrofysiologiset tutkimukset osoittivat, että bentsodlatsepllnlen päävaikutus oli 5 GABA-erglsen inhibition voimistaminen. Bentsodiatsepllnlt pystyivät voimistamaan monosynaptisen ventraallsen juuri-refleksin, GABA-välittelsen tapahtuman presynaptlsta lnhl-bitlota [Schmidt et el., Arch. Exp. Path. Pharmakol. 258 (1967) s. 69 - 82). Kalkki sitä seuraavat elektrofyslolo-10 gleet tutkimukset [katsaus julkaisuissa Tallaan et ai.. Science 207 (1980) s. 274 - 281; Haefley et al.( Handb. Exptl. Pharmacol. 33 (1981) s. 95 - 102] ovat yleisesti vahvistaneet tämän havainnon, ja 70-luvun keskivaiheille tultaessa elektrofysiologien kesken vallitsi yleinen käsl-15 tys, että bentsodiatsepllnlt voivat vahvistaa GÄBA:n vai kutuksia.

Bentsodlatsepllnlen "reseptorin" löytämisen ja sitä seuraavan, GABA:n ja bentsodlatsepllnlen välisen vuorovaikutuksen luonteen määrittelyn myötä käy ilmeiseksi, että 20 käyttäytymisen kannalta tärkeät bentsodlatsepllnlen vuoro- . vaikutukset erilaisten neurovällttäjäjärjestelmlen kanssa johtuvat suureksi osaksi GABA:n itsensä parantuneesta ky-* vystä modifioida näitä järjestelmiä. Jokainen modifioitu .· järjestelmä puolestaan voi liittyä käyttäytymisen ilmen- : 25 tämiseen.

Näiden vuorovaikutusten mekanistisen luonteen tut-klmukset riippuivat suuren affiniteetin omaavan bentso-diatsepilnisltoutumlskohdan (reseptorin) osoittamisesta.

·. Tällainen reseptori on läsnä kaikkien suvunkehitykseltään 30 luukaloja nuorempien selkärankaisten keskushermostossa [Squires & Braestrup, Nature 166 (1977) s. 732 - 734; Moh-·; ler & Okada, Science 198 (1977) s. 854 - 851; Mohler 6 *: Okada, Br. J. Psychiatry 133 (1977) s. 261 - 268]. Käyt- taen tritioitua diatsepaamia ja lukuisia muita yhdisteitä •a 35 on osoitettu, että nämä bentsodiatsepiinien sitoutumiskoh- ·' dat täyttävät monet farmakologisten reseptorien kriteerit; 4

?837Q

sitoutuminen näihin kohtiin in vitro on nopea, reversii-beli# stereospesiflnen Ja tapahtuu kyllästymiseen saakka. VielA tärkeämpää on, että on osoitettu, että bentsotlatse-piinien kyky syrjäyttää dlatsepaami tämän sitoutumlskoh-5 dasta korreloi Merkittävästi niiden aktiivisuuden kanssa lukuisissa bentsodlatsepiinien tehokkuutta ennustavissa käyttäytymistä koskevissa eläinkokeissa [Braestrup 6 Squires, Br. J. Psychiatry 121 (1978) s. 249 - 260; Mohler 8 Okada, Science 198 (1977) s. 854 - 851; Mohler 6 Okada, 10 Br. J. Psychiatry Hl (1977) s. 261 - 268]. Näiden lääk keiden keskimääräiset terapeuttiset annokset ihmisellä korreloivat myös reseptori tehokkuuden kanssa [Tallman et el.. Science 207 (1980) s. 274 - 281].

Vuonna 1978 kävi selväksi, että GABA ja sille lä-15 helset analogit voivat olla vuorovaikutuksessa pienen af finiteetin (1 μΜ) omaavan GABA-sltoutumlskohdan kanssa voimistaen bentsodlatsepiinien sitoutumista klonatsepaani-herkkään kohtaan [Ta? san et ai.. Nature 274 (1978) s.

383 - 385]· Tämä voimistuminen johtui siitä, että bentso-20 dlatsepllnlen sitoutumiskohdan affiniteetti suureni GABA- "· kohdan täyttymisen vuoksi. Tulosten tulkittiin merkitse- vän, että sekä GABA- että ben t sodi a tsepilni kohdat olivat allosteerlseetl liittyneinä membraanlln proteiinikömpiek-sin osana. Monilla GABA-analogellla kyky voimistaa diat- e 25 sepaamin sitoutumista 50 %:lla maksimiarvosta ja kyky in- *·| hibolda GABA:n sitoutumista aivojen membraanelhin 50 %:lla Γ: voivat olla suoraan verrannollisia. GABA-agonlstlen ai heuttama bentsodlatsepiinl8ltoutumisen voimistuminen estyy ,·, GABA-reseptorlantagonlstln (♦) -bikukulliinin vaikutukses- ··. 30 ta; sen stereoisomeeri (-)-bikukulliini on paljon heikom min aktiivinen [Tallman et ai.. Nature 224 (1978) s. 383 ->! 385].

:"ί Pian sen jälkeen, kun bentsodlatsepiinien suuren affiniteetin omaavat sitoutumiskohdat oli löydetty, ha- i · ><*a 35 valttiin, että triatsolopyridatsiini voi olla vuorovaiku- * tuksessa bentsodiatsepiinlreseptorien kanssa monilla aivo- 5 98370

Jen alueilla tavalla, joka vaataai ree«ptoriheterogeenisyyttä tai negatiivista yhteisvaikutusta. Näissä tutkimuksissa todettiin Hill-kertoimia, jotka olivat merkittävästi alle yhden, lukuisilla aivojen alueilla mukaan luettuna 5 aivokuori, alvoturso ja alvojuovlo. Pikkuaivoissa trlat- solopyrldatsllni oli vuorovaikutuksessa bentsodlatsepilni-kohtlen kanssa Hlll-kertolmella 1 [Squires et ai.. Pharma. Biochem. Behav. 1Q (1979) s. 825 - 830; Klepner et ai., Pharmacol. Biochem. Behav. 11 (1979) a. 457 - 462]. Siten 10 bentsodiatsepllnlen multlppellreseptoreja oletettiin ole van aivokuoressa, aivotursossa ja alvojuoviossa mutta ei pikkuaivoissa.

Naiden tutkimusten perusteella tehtiin laajoja au-toradiograflsia reseptorien palkalllstamlstutklmuksla va-15 lomlkroskooppitasolla. Vaikka reseptorien heterogeenisyys onkin osoitettu [Young & Kuhar, J. Pharmacol. Exp. Ther.

212 (1980) s. 337 - 346; Young et ai·, J. Pharmacol. Exp.

Ther. 216 (1981) s. 425 - 430; Nlehoff et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221 (1982) s. 670 - 675], ei aikaieimmissa 20 tutkimuksissa ilmennyt suoraa korrelaatiota reseptorien . alatyyppien sijainnin ja alueeseen liittyvien käyttäyty mis! ImiOiden välillä. Lisäksi autoradiografia osoitti re-:: septorien heterogeenisyyden pikkuaivoissa, joissa sitou- •a t uni s tutkimus ten perusteella odotettiin olevan yksi resep-'·· 25 tori [Nlehoff et ai·, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221 (1982) ·{ s. 670 - 675].

·*: Fysikaalisen perustan kahdelle bentsodiatsepiini- kohtlen ilmeiselle alatyypille lääkealnespesi f isyyden suh-teen ovat osoittaneet Sieghart 6 Karobath, Nature 286 30 (1980) s. 285 - 287. Käyttämällä geelielektroforeesla nat- , riumdodekyylisulfaatin läsnä ollessa on todettu monien s ’·; moolimassaltaan erilaisten bentsodiatsepiinireseptorien ··; läsnäolo. Reseptorit identifioitiin liittämällä kovalent- tisesti radioaktiivista flunitratsepaamia, bentsodiatse- m 35 piinia, joka voi leimata kovalenttisesti kaikkia resepto- '* rityyppejä. Tärkeimpien leimattujen nauhojen moolimassat 6 ovat 50 000 - 53 000, 55 000 ja 57 000, ja triatsolopy-ridataiinit inhiboivat vähän suurennan moolimassan (53 000, 55 000, 57 000) oaaavlen muotojen leimautumisen [Seighart et ai., Eur. J. Pharmacol. M (1983) s. 291 -5 299).

Tuohon aikaan nostettiin esiin mahdollisuus, ett* reseptorin moninaiset muodot edustavat "isoreseptoreja" eli reseptorin monia alleelisia muotoja [Tallman & Gal lager, Ann. Rev. Neurosci., 8 (1985) s. 21 - 44). Resepto-10 rlen geneettisesti erilaisia muotoja ei ole yleisesti ku vattu, vaikka tämä onkin tavallista entsyymien osalta. Kun aletaan tutkia reseptoreja käyttäen radiaktiivlsla koet-tlmla ja elektroforeesi tekniikkaa, on lähes varmaa, ett* lsoreeeptorlt osoittautuvat tärkeiksi tutkimuksissa, jotka 15 koskevat ihmisten psykiatristen häiriöiden etiologiaa.

GABAa-reseptorialayksiköitä on kloonattu naudan ja ihmisen cOHA-kirjaatoista (Schoenfield et ai., 1988; Duman et ai., 1989). Joukko erillisiä cONAsita Identifioitiin GABAa-reseptorikompleksin alayksiköiksi kloonauksella ja 20 ilmentämisellä. Nämä ryhmitellään kategorioihin α, β, Y , . δ, ε ja ne ovat molekyyllperustana GABA-reseptorien hete- 9 rogeenisyydelle ja erilaiselle aluefarmakologialle (Shiv- 9 vers et ai., 1980; Levitan et ai., 1989). γ-alayksikkö | näyttää mahdollistavan sen, että lääkkeet, kuten bentso- : 25 diatsepiinit, modifioivat GABA-vasteita (Pritchett et ai., ; 1989). Se, että Hill-kertoimet ligandien sitoutumisessa : GABAa-reseptoriin ovat pieniä, on osoitus alatyypille spe sifisen farmakologisen vaikutuksen ainutlaatuisista pro-. fiileista.

.30 Lääkkeillä, jotka ovat vuorovaikutuksessa GABAa- reseptorin kanssa, voi olla farmakologisten vaikutusten i kirjo, joka riippuu hiiden kyvystä modifioida GABA: n vai- • kutuksia. Esimerkiksi 8-karboliinit eristettiin ensiksi sen perusteella, että ne pystyivät kilpailevasti inhiboi-·. 35 maan diatsepaamin sitoutumista sen sitoutumiskohtaan e [Nielsen et ai., Life Sei 25 (1979) s. 679 - 686). Resep-

^ VV* V

7 torisitoutualakoe oi ole täydellinen ennakkoarvio tällaisten yhdisteiden biologisesta aktiivisuudesta; agonlstit, osittalsagonlatit, käänteiaagonistlt ja antagonistit voivat inhiboida sltoutuaista. Kun β-karbolllnin rakenne oli 5 määritetty, oli Mahdollista syntetisoida joukko analogeja ja tutkia näiden yhdisteiden vaikutusta käyttäytyalsko-keissa. Todettiin heti, että β-karboliinit voivat vaikuttaa dlatsepaamin vastaisesti käyttäytymisen suhteen (Tenen 6 Hirsch, Nature 288 (1980) s. 609 - 610). Täaän antago-10 nisäin lisäksi β-karbolllnellla on luontainen aktiivisuutensa, joka on vastakkainen bentsodiatsepilnlen aktiivisuudelle; ne tulivat tunnetuiksi käänteisagonistelna.

Lisäksi on kehitetty joukko aulta bentsodlatsepll-nlreseptorln spesifisiä antagonisteja niiden bentsodlat-15 eepilnien sltoutuaista inhiboivan kyvyn perusteella. Näis tä yhdisteistä parhaiten tutkittu on eräs lmldatsodlatse-pllnl [Hunkeler et ai.. Nature 290 (1981) s. 514 - 516).

Tämä yhdiste on suuren affiniteetin omaava kilpaileva bentsodiateepiini- ja β-karboliinisitoutualsen inhibilt-20 tori ja se pystyy salpaamaan Molempien näiden yhdlsteluok- kien farmakologiset vaikutukset. Sinänsä sillä on vähän luontaista farmakologista aktiivisuutta eläimissä ja ihmisissä (Hunkeler et ai.. Nature 290 (1981) s. 514 - 516; Darragh et ai.. Bur. J. Clin. Pharmacol. 14 (1983) s.

25 569 - 570). Kun tutkittiin täaän yhdisteen radloaktlivi- sesti leimattua muotoa [Mohler 6 Richards, Nature 294 (1981) s. 763 - 765], osoitettiin, että tämä yhdiste olisi vuorovaikutuksessa yhtä monen kohdan kanssa kuin bentsodi-atsepiinit ja β-karboliinit ja että näiden yhdisteiden 30 vuorovaikutukset olivat puhtaasti kilpailevia. Tämä yh diste on ensisijainen ligandi sitoutumaan GABAa-resepto-reihin, koska sillä el ole reseptorialatyyppispesif isyyttä ja se aittaa reseptorin jokaisen tilan.

Lukuisten erilaisten edellä mainittujen yhdisteiden 35 kaltaisten yhdisteiden vaikutusten tutkiminen on johtanut näiden yhdisteiden ryhmittelemiseen. Nykyään yhdisteitä.

8 yw/u joilla on samankaltainen aktiivisuus kuin bentsodlatsepii-noilla, sanotaan agonlstelksl. Yhdisteitä, joilla on bent-sodiatsepllnelhin verrattuna vastakkainen aktiivisuus, sanotaan k68ntelsagonistelksl ja yhdisteet, jotka salpaa-5 vat kuomankin tyyppisen aktiivisuuden, on nimetty antago nisteiksi. Tttma ryhmittely on kehitetty sen seikan painottamiseksi, ett! monet erilaiset yhdisteet voivat aikaansaada farmakologisten vaikutusten kirjon, sen ilmaisemiseksi, ette yhdisteet voivat vaikuttaa samaan reseptoriin 10 aikaansaaden vastakkaiset vaikutukset ja sen ilmaisemiseksi, etteivät fl-karhollinit ja luontaisia ankslogeenlsia vaikutuksia omaavat antagonistit ole synonyymejä. Biokemiallinen koe benteodiatsepiinireseptorln kanssa vuorovaikutuksessa olevien yhdisteiden farmakologisten k&ytt&y-15 tyrni seen vaikuttavien ominaisuuksien selvittämiseksi pai nottaa edelleen vuorovaikutusta GABA-erglsen systeemin kanssa. Toisin kuin bentsodlatseplineilla, joiden vaikutus voimistuu GABA:n vaikutuksesta [Tallman et ai.. Nature 274 (1978) s. 383 - 385; Tallman et ai.. Science 207 (1980) s.

20 274 - 281], yhdisteillä, joilla on antagonlset ominaisuu det, on vahainen GABA-sllrtyma (so. reseptorlaffiniteetin muutos GABA:n vaikutuksesta) [Mohler & Richards, Nature 294 (1981) s. 763 - 765) ja kaanteisegonistellla on itse asiassa affiniteetin aleneminen GABA:n vaikutuksesta 25 [Braestrup 6 Nielson, Nature 221 (1981) s. 472 - 474].

Siten GABA-sllrtyma ennakoi yleisesti yhdisteiden odotettavissa olevia käyttäytymiseen vaikuttavia ominaisuuksia.

Monia yhdisteitä on valmistettu bentsodlatsepii-niagonisteiksi ja -antagonisteiksi. Esimerkiksi US-patent-30 tijulkalsuissa 4 312 870 ja 4 713 383 ja EP-hakemusjulkai sussa 181 282 esitetään yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia tuskaisuuden tai depression hoidossa. US-patentti-julkaisussa 4 713 383 esitetään yhdisteet, joilla on kaava yoo/υ * jossa Ri on substltuoltu (substltuoleaton) Ph, (dihydro)-furanyyll, tetrahydrofuranyyll, (dlhydro)tlenyyli, tetra-10 hydrotienyyli, pyranyyli, rlbofuranoeyyll, jotka kaikki ovat C-lllttynelta; R, on H tai alkyyll; X - O, S, R,N? R, on vety, alkenyyll, alkynyyli, C,.30-sykloalkyyll, substltuoltu (substituolaaton) alkyyll, aryyli tai aralkyyll, joissa aryyli on fenyyll, pyridlnyyll, tlsnyyll tai fura-15 nyyll; ja rengas A voi olla substltuoltu alkyylilia, alk- oksllla, halogeenilla, aainolla, alkyylitlolla, jne.

BP-hakenusjulkaisussa 181 282 kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava " r£ h* 25 jossa Rj on (substltuoltu) Ph tai heterosykll; R, on vety, alkyyll, alkenyyll, hydrokslalkyyll, aralkyyll, aralkenyy-11, aryyli; R, on vety, alkyyll, alkoksl, HO, halogeeni, F,C, OjH, H|N, alkyylitio, alkyyllsulfinyyli, alkyyllsulfo-30 nyyll, aralkoksi; X on S, NR*; ja R* on vety, alkyyll, aralkyyll, sykloalkyyli, alkenyyll, alkynyyli, aryyli, (substltuoltu) aainoalkyyli, hydrokslalkyyll.

US-patenttijulkaisussa 4 312 870 esitetään yhdisteet, joilla on kaavat 98370 10

R»v „« ,H

nn-n' n-n' P„A>^0 Ph/YN0 5 K Ma.

* „ "· "* I ii joissa Ph on 1,2-fenyleeni, joka on substltuolaaton tal 10 substltuoitu enintään kolmella samalla tai erilaisella substltuentllla ryhmästä aleapl alkyyli, alempi alkoksi, aleepl alkyylitio, hydroksl, halogeeni, trlfluorlaetyyll, nitro, amino, eono- tai dlalkyyllamlno, syaani, karbaaoyy-11 ja karboksl; R cm substltuolaaton tai substltuoitu fe-15 nyyll, jonka määrittelee Η-Ph, pyrldyyll, (aleepl alkyy li )pyrldyyll tai halogeeni pyrldyyll; Rx on vety, aleapl alkyyli tai aleapl (hydroksl-, dlalkyyllaalno- tai H-Ph)al-kyyll; ja Ra on vety tai aleapl alkyyllalkyyll; niiden 3-hydroksltautomeerit ja mainittujen (hydroksl- tai ami-20 no)-(fenyyli- tai fenyleenl)yhdisteiden aleapl alkanoyy- 11-, karbaaoyyli-, mono- tai dl(aleapl alkyyli)karbaaoyy-11johdannaiset; n-n 30 7

H

Ui jossa R” on vety, alkyyli tai alkoksi, joissa kummassakin on enintään 4 hiiliatomia, hydroksl, fluori, kloori, bromi 35 tai trifluoriaetyyli; ja R* on vety tai o- tai m-fluori, tai se on on p-fluori, kun R* on kloori.

98370 11 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat edellä kuvatuista tunnetuista yhdisteistä, jotka eivät ole imidatsokinoksnliineja ja joista puuttuvat myös kaavan I mukaisten yhdisteiden eri-5 laiset rengassubstituentit.

Myös suomalaisissa patenttijulkaisuissa 82050, 90548 ja 92931 on kuvattu bentsodiatsepilnlantagonlsesti vaikuttavia imidatso[l, 5-a]klnoksalllnijohdannaisia. Näistä tunnetuista yhdisteistä ne, jotka rakenteeltaan 10 ovat lähinnä keksinnön mukaisesti valmistettuja, voidaan esittää kaavoilla kun taas keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 20 imidatsokinoksaliinidloneja, joilla (vaihtoehtoisia subs tituent te ja huomioon ottamatta) on perusrakenne fenyyli V" !' ay~

Viimemainituilla yhdisteillä on ketoryhmät 1- ja 3-asemis-30 sa. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat : siten rakenteeltaan olennaisesti myös näistä tunnetuista > yhdisteistä.

: Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Edellä määriteltyjä uusia kaavan I mukaisia yhdis-* 35 teitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä ei-toksisia suoloja valmistetaan tämän keksinnön mukaisesti siten, että

70U/ U

12 a) sykli soidaan yhdiste. Jolla on kaava (IX) Λ w 5 11 käsittelevillä alta N, N-dlaetyyliforaaaldldiaetyyliase-10 taalllla Ja dleetyyllforeaeldllla Ja sen jälkeen rauta Jau heen Ja etikkahapon seoksella kaavan I aukaisen yhdisteen saamiseksi. Jossa X on vety, tai b) syklisoldaan kaavan XX aukalnen yhdiste käsittelevillä sitä tris(dlaetyyliaalno)eetaanilla Ja sen jälkeen 15 hydraaealla diaetyyliforeaeldissa kaavan X aukaisen yhdis teen saamiseksi. Jossa X on vety, tai c) syklisoldaan yhdiste. Jolla on kaava (III) : 25 käsittelevillä sitä N, N-diaetyyliforaaaididimetyyliase-

taalilla Ja etikkahapolla diaetyyliforaaaidissa kaavan I

* aukaisen yhdisteen saamiseksi. Jossa X on vety, tai d) syklisoldaan yhdiste, jolla on kaava (IV) ϊ w . 30 O / 1 "XX^ ” * 35 * 13 y oo/u jossa X' on etoksikarbonyyli, käsittelemällä sitä sinkillä etikkahapossa, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on hydrokei, ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista toimenpiteistä: 5 i) kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R2 Ja ovat kumpikin vety, saatetaan reagoimaan bromin kanssa etikka-hapon ja sinkin läsnäollessa kaavan 1 mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R* on bromi ja R, on vety; ii) kaavan X mukainen yhdiste, jossa X on hydroksi, 10 muutetaan kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on kloori, käsittelemällä sitä tavanomaisella kloorausrea-genssilla; lii) kaavan X mukainen yhdiste, jossa X on kloori, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa kaavan X mukaisen 15 yhdisteen saamiseksi, jossa X on amino; lv) kaavan X mukainen yhdiste, jossa W on asetoksi-ryhmällä subs tl tuo! tu fenyyll, hydrolysoidaan hapolla kaavan X mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa W on hydroksi-ryhmällä substituoitu fenyyll.

20 Ei-toksisia farmaseuttisia suoloja ovat mm. suolat sellaisten happojen kuin vetykloridin, fosforihapon, vety-bromidln, rikki-, sulfiini-, muurahais- ja tolueenisulfo-nlhapon, vetyjodldin, etlkkahapon ja niiden kaltaisten kanssa. Alan ammattimiehet tuntevat suuren joukon ei-tok-25 sisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddltiosuoloja.

Alan ammattimies tuntee erilaisia synteettisiä menetelmiä, Jolta voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-toksisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

30 Alemmalla alkyyllllä tarkoitetaan tämän keksinnön yhteydessä haarautumattomia ja haarautuneita alempia al-kyyliryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten ryhmiä metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, 2-pentyyli, isopentyyli, 35 neopentyyli, heksyyli, 2-heksyyli, 3-heksyyli ja 3-metyy li pentyyli.

- *00/ 14

Alemmalla alkoksllla tarkoitetaan tämän keksinnön yhteydessä haarautumattomla ja haarautuneita alempia alk-oksiryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten ryhmiä netoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, n-butoksi, sek-butok-5 si, tert-butoksi, pentoksi, 2-pentoksi, isopentoksi, neo- pentoksi, heksoksl, 2-heksoksl, 3-heksoksi Ja 3-metyyli-pentoksi.

Halogeenilla tarkoitetaan tämän keksinnön yhteydessä fluoria, bromia, klooria ja jodia.

10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei den farmaseuttinen käyttökelpoisuus osoitetaan seuraavalla kokeella GABAa-reseptorlaktiivisuuden toteamiseksi.

Kokeet suoritetaan kuten on kuvattu julkaisuissa Thomas & Tallman, J. Bio. Chem. 156 (1983) 8. 9838 - 9842 15 ja J. Neurosci. 3 (1983) s. 433 - 440. Rotan kortikaali- kudoe paloitellaan ja homogenoidaan 25 tilavuuteen (pal-no/tilavuus) 0,05 H Tris-HCl-puskuria (pH 7,4 4 °C:ssa).

Tätö kudoshomogenaattia sentrifugoldaan kylmässä (4 °C) voimalla 20 000 x g 20 minuuttia. Superaatantti dekantoi-20 daan ja pelletti homogenoidaan uudelleen samaan tilavuu teen puskuria ja sentrifugoldaan taas voimalla 20 000 x g. Superaatantti dekantoldaan ja pelletti jäädytetään : >20 °C:ssa yli yön. Sen jälkeen pelletti sulatetaan ja ho- : mogenoidaan uudelleen 25 tilavuuteen (alkuperäinen pai- • 25 no/tilavuus) puskuria ja menettely toistetaan kaksi ker- : taa. Lopuksi pelletti suspendoidaan uudelleen 50 tilavuu- * teen (paino/tilavuus) 0,05 M Tris-HCl-puskuria (pH 7,4 40 °C:ssa).

Inkuboitavat erät sisältävät 100 μΐ kudoshomoge-30 naattia, 100 μΐ radiollgandia 0,5 nH (3H-R015-1788 [3H-flu- * matsenlili], omlnalsaktlivisuus 80 Cl/mmol), lääkeainetta .· tai salpaajaa ja puskuria kokonaistilavuuteen 500 μΐ saak- • ka. Inkubolnnit suoritetaan 30 minuutin ajan 4 °C:ssa, min- . kä jälkeen suodatetaan nopeasti GFB-suotimlen läpi vapaan ♦· 35 ja sitoutuneen ligandin erottamiseksi. Suotimet pestään .* kahdesti tuoreella 0,05 M Tris-HCl-puskurilla (pH 7,4 982 15 4 °C:ssa) ja lasketaan nestetulkelasklaella. Joihinkin putkiin llsat&ttn 1,0 μΜ dlatsepaamla el-speslflsen sitoutumisen määrittämiseksi. KerOtOOn mittaustulokset kolmesta rinnakkaism&w ityksesta, lasketaan keskiarvo ja prosen-5 tuaalinen inhlbltio spesifiseen kokonaissitoutumlseen näh den. Spesifinen kokonalssltoutumlnen - kokonalssltoutuml-nen - ei-epesiflnen sitoutuminen. Joissakin tapukslssa leimaamattomien lääkeaineiden «Aaria vaihdellaan ja suoritetaan sitoutumisen kokonalssllrtymttkdyrlen määritys. Tu-10 lokset muutetaan muotoon, josta voidaan laskea IC,0 ja

Hlll-kerroin (nH).

Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille saadut arvot on esitetty taulukossa l

15 Taulukko X

Yhdiste ΙΟ,ο (pH) 1 0.0095 3 0,015 4 0,0095 20 5 0,016 33 0,0024 «··· • · T: vim mainituilla yhdisteillä on seuraavat kaavat: ··· ;··: 25 OOH, ,P v0 Γ C i > CO" r: » »

H H

···· . . 35 Yhdiste 1 Yhdiste 4 • e s e 16

9837C

OCH2CH3 ch3 O 0 5 f \ *

V-n y-N

ay ay

10 I I

H H

Yhdist· 3 Yhdiste 5 15 ΟΜβ v0 XCr

H

25 Yhdiste 33

Yhdisteet 1, 3 ja 4 ovat erityisen edullisia tämän keksinnön toteutusmuotoja.

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa 30 oraalisesti, paikallisesti, parenteraalisesti, inhalaa- tiolla tai suihkeena tai rektaalisesti annosyksikköformu-laatioina, jotka sisältävät tavanomaisia ei-toksisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, lisäaineita ja ve-hikkeleitä. Tällaisia eri antotavoilla käytettäviä far-35 maseuttisia koostumuksia valmistetaan alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä.

*» ^ V 0 'W' 17

Suuruusluokkaa noin 0,1 mg:sta noin 140 mg:aan kehon painokllogrammaa kohti vuorokaudessa olevat annostus-tasot ovat käyttökelpoisia (noin 0,5 mg - noin 7 g vuorokaudessa potilasta kohti). Aktiivianeosan määrä, joka voi-5 daan yhdistää kantajamateriaaleihin yksittäisen annosmuo- don valmistamiseksi, vaihtelee riippuen hoidettavasta kohteesta ja kyseessä olevasta antotavasta. Annosyksikkömuo-dot sisältävät yleensä noin 1 mg:sta noin 500 mg:aan ak-tiivianeosaa.

10 On kuitenkin ymmärrettävää, että kulloinkin kysees sä olevalle potilaalle käytettävä spesifinen annostaso riippuu lukuisista tekijöistä, joita ovat mm. käytetyn tietyn yhdisteen aktiivisuus, potilaan ikä, paino, yleinen terveys, sukupuoli, ruokavalio, antamisaika, antotie ja 15 eritysnopeus, lääkeaineyhdistelmä ja hoidettavan sairauden vaikeus.

Eräitä vaihtoehtoisia keksinnön mukaisia menetelmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmissä käytettävien lähtöaineiden valmistusta ha-20 vainnollistetaan kaaviossa I ja kaaviossa II. Alan ammat timiehelle on selvää, että voidaan vaihdella lähtöaineita s " ja käyttää lisävaiheita, kuten seuraavissa esimerkeissä on *! esitetty.

• s ••e ·· »s • 9 m ' m t · i m • e »· • 9 • 9 » « · ·· • • 99 9 • 0 990 0 0 9 9 0 0 VS 3 φ

S

t *

V

gtoee te., ^ *......

..XX - I X ! ^ ‘ -m** **-m***r+ \ * t V l· I W ~ ' ' Ν/,<^ΝΓ x »*, ^ jg#* ^ I 1½. ^ *° "»V%(Hnvx % ” ·. '··«»* «4|η, M · *

..: 1 ^ V

• \ ·* «· ’ * ***·" ^ A *%>,m

i>. I X I

#♦ * * f • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 •s #2 ^ .......

# ·· ♦ 9

Kaavio II

19 ✓ V w> < V ϊ

5 WNHj R2>Y^1^N^1(^NSSW

RT'V’^NOa . RT^^N1)10 OCH2COa 1° _ w ¥ y< ο ϊ \^a _b3n/dmf F^Nli^v^N^v^N^w

„ XL, JU J

NaH2P02

5% Pd-hiili DMF-HjO

20

. y/ °y-N/W

: (MeO^CHNMea ^ R*Syy^NV^°

: 25 AA* A'V

: H

R2, R3 ja W kaavioissa I ja II merkitsevät samaa kuin edellä on esitetty.

Joissakin tapauksissa voi olla tarpeen suojata tie- • tyt funtionaaliset ryhmät joidenkin edellä esitettyjen : reaktioiden toteuttamiseksi. Yleensä tällaisten suojaryh- • mien tarpeellisuus samoin kuin niiden liittämiseksi ja poistamiseksi tarvittavat olosuhteet ovat ilmeisiä orgaa- • ...

: 35 nisiin synteeseihin perehtyneelle alan ammattimiehelle.

20

9837C

Esimerkki Z

CCfO

2-nitrofenyyli-isosyanaatin (3,34 g) liuokseen 100 ml:ssa tolueenia lisättiin aniliinia (2 g). Seosta 10 sekoitettiin 20 °C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin heksaania (300 ml) ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin N-(2-nitrofenyyli)-N' -fenyyliurea vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.

Esimerkki 11 15 1 OEt 20

Dietyylinitrotereftalaatin (17,9 g) liuokseen ...; 300 ml:ssa etanolia lisättiin 1 N NaOHra (70 ml) ja sekoi- .···. tettiin yli yön. Lisättiin 1 N HCl;a (70 ml) ja reaktio- • · · seos jakouutettiin metyleenikloridilla (200 ml) ja vedellä 25 (200 ml). Vesikerrosta uutettiin vielä kolme kertaa. Yh- | * distetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja liuotin poistot- *· *· tiin tyhjössä, jolloin saatiin etyyli-3-nitro-4-karboksi- ··· : bentsoaatti valkoisena kiinteänä aineena.

Esimerkki III

: 30

h H

ä vocrt) ,:.= 35 δ ** · • · · • · • · 7 \J\S t 21

Difenyylifosforyyllatsidiin (5,75 g) vedettömässä tolueenissa (50 ml) lisättiin typplsuojakaasussa 100 °C:ssa tipoittain liuos, joka sisälsi etyyli-3-nitro-4-karboksi-bentsoaattia (5 g) ja trietyyliamiinia (4 ml) vedettömässä 5 tolueenissa (50 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen lisättiin aniliinia (5 ml) ja reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan (40 minuuttia). Lisättiin etyyliasetaattia (300 ml) ja liuos pestiin peräkkäin 1 N HC1:11a (300 ml), vedellä (300 ml), IN NaOH:lla 10 (300 ml) ja vedellä (300 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Saatuun öljyyn lisättiin dietyylieetteriä (50 ml) ja muodostunut kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin N-(2-nitro-5-metyylifenyyli) -N' -fenyyliurea valkoisena kiinteänä ainee-15 na.

Esimerkki IV

OTO

··· • · • · **·. Liuosta, joka sisälsi N (2-nitrofenyyli)-N'-fenyy- ...: 25 liureaa (5,76 g) ja kloorlasetyylikloridia (40 ml), ref- » · . luksoitiin typplsuojakaasussa 30 minuuttia. Kun klooriase- !..* tyylikloridiylimäärä oli poistettu tyhjössä, lisättiin • · ’’ * dietyylieetteriä (50 ml) ja muodostunut kiinteä aine suo datettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin N*-(2-klooriase-30 tyyli)-N-(2-nitrofenyyli)-N'-fenyyliurea valkoisena kiin- .· · teänä aineena.

• # ...

* · ·· * # ........

φ * * • » w m 22 . 98371

Esimerkki V

K O

5 rv 10 N,-(2-klooriasetyyli)-N-(2-nitrofenyyli)-N,-fenyy- liurean (3,7 g), dimetyyliformamidin (15 ml) ja di-isopro-pyylietyyliamiinin (15 ml) liuosta refluksoitiin 5 minuuttia. Kuuman seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja saostettiin lisäämällä seos 200 ml:aan vettä. Sakka 15 otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin l-(2-nit- rofenyyli)-3-fenyyli-imidatsoliini-2,4(1H,3H)-dioni.

Esimerkki VI

VP

’·: I V

OC j ° .* 25 Yhdiste 1

*: I

. H

e» - - • : l-(2-nitrofenyyli)-3-fenyyli-imidatsoliini-2,4- (lH,3H)-dionin (2,7 g) liuokseen vedettömässä dimetyyli-*: 30 formamidissa (2 ml) lisättiin typpisuojakaasussa N,N-di- *. metyyliformamididimetyyliasetaalia (2,7 g). Reaktioseosta sekoitettiin 80 °C:ssa 2 tuntia ja liuotin poistettiin tyh-Ί jössä. Saatuun öljyyn lisättiin rautajauhetta (5 g) ja : etikkahappoa (250 ml). Tämä seos kuumennettiin varovaises- •35 ti refluksointilämpötilaan 3 minuutiksi, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Heterogee- . 9837 23 ninen reaktioseos laimennettiin 10-prosenttisella metano-li-metyleenikloridiseoksella (200 ml) ja suodatettiin si-likageelin läpi käyttäen eluenttina 10-prosenttista meta-noli-metyleenikloridiseosta. Liuotin poistettiin tyhjössä 5 ja lisättiin kuumaa etanolia (200 ml). Tähän seokseen li sättiin vettä (200 ml) ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja pestiin peräkkäin etanolilla, etyyliasetaatilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-fe-nyyli-imidatso[l, 5-a]kinoksaliini-l,3( 2H, 5H)-dionikeltai-10 sena kiinteänä aineena (yhdiste 1), joka suli 231 - 234 °C:ssa.

Esimerkki VIZ

J, Yhdiste 2 co^ 20 i

H

1-(2-nitrofenyyli)-3-(2-fluorifenyyli)iraidatsolii-ni-2,4(lH,3H)-dionin (1,18 g) liuokseen vedettömässä mety-leenikloridissa (5 ml) lisättiin typpisuojakaasussa tris-\ 25 (dimetyyliamino)metaania (1 ml). Reaktloseosta sekoitet- ] tiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia ja liuotin poistet- tiin tyhjössä. Muodostunut kiinteä aine liuotettiin dime-• tyyliformamidiin (100 ml) ja lisättiin Raney-nikkelilie- tettä (50-prosenttinen liuos vedessä, 1 ml). Seosta hyd-30 rattiin 345 kPa:n (50 psi) paineessa 45 minuuttia. Seos suodatettiin celiten läpi, liuos väkevöitiin tyhjössä . 30 ml:ksi ja lisättiin vettä (50 ml). Muodostunut kiinteä \ aine pestiin peräkkäin etanolilla, etyyliasetaatilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin ·: 35 2-(2-fluorifenyyli)imidatso[ 1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)- : dioni keltaisena kiinteänä aineena (yhdiste 2), sp. 261 - 264 °C.

Esimerkki VIII

24 - ^ V w · OEt 5 Ο VS- cc 10 DMF:n (100 ml), H20:n (15 ml), 5-%sisen Pd-hiilen (1,25 g) ja l-(2-nitrofenyyli)-3-(4-etoksifenyyli)imidat-soliini-2,4(lH,3H)-dionin (25 g) muodostamaan liuokseen, joka pidettiin 60 °C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, joka 15 sisälsi natriumhypofosfiittia (15 g) H20:ssa (40 ml). Kol men tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin celiten läpi. Suodos kaadettiin 500 mlsaan vettä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin l-(2-aminof enyyli) -3- (4-etoksifenyyli) imidatsoli ini-2,4 (1H, 3H) -20 dioni.

Esimerkki IX

•ϊ OEt , ^ Yhdiste 3 : oo^ : 30 |

: H

. l-(2-aminofenyyli)-3-(4-etoksifenyyli)imidatsolii- ; ni-2,4(lH,3H)-dioniin (2 g) lisättiin DMFsa (5 ml), etik- kahappoa (5 ml) ja N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaa- : 35 lia (5 ml). Reaktioseos kuumennettiin 60 °C:seen 16 tunnik si, jäähdytettiin ja suodatettiin. Muodostunut oranssi 25 y«0> kiinteä aine pestiin isopropanolilla ja uudelleenkiteytet-tiin etikkahaposta, jolloin saatiin 2-(4-etoksifenyyli)-imidatso£l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 3), sp. 268 - 269 eC.

5 Esimerkki X

Seuraavat yhdisteet valmistettiin oleellisesti esimerkeissä VI, VII ja IX kuvattujen menettelyjen mukaisesti.

1.2- (4-metoksi fenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini- 10 1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 4), sp. 240 - 242 °C.

2.2- (4-metyylifenyyli)imidatso £1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 5), sp. 305 - 308 °C.

3. 2-(4-fluorifenyyli)imidatso£l,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 6), sp. 235 - 238 °C.

15 4. 2-(2-aminofenyyli)imidatso£1,5-a]kinoksaliini- 1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 7), sp. 247 - 249 °C.

5. 2-(3-fluorifenyyli)imidatso£1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 8), sp. 265 - 266 °C.

6. 2-(4-kloorifenyyli)imidatso£1,5-a]kinoksaliini- 20 l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 9), sp. 235 - 238 °C.

7.2- (3-metyylifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini- ... 1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 10), sp. 263 - 265 °C.

,. 8. 2-(2-fluori-4-etoksifenyyli)imidatso[l,5-a]ki- » · noksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 11), sp. 264 - 267 °C.

••’ 25 9. 2-(3-kloorifenyyli)imidatso[1,5-a] kinoksaliini- ” 1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 12), sp. 235 - 239 °C.

·· 10. 2-(2-metoksifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksalii- *: ni-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 13), sp. 270 - 272 °C.

11.2- (4-etyylifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini- *. 30 1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 14), sp. 215 - 216 °C.

·. 12.2-(2-fluori-4-metyylif enyyli) imidatso £1,5-a] ki- noksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 15), sp. 280 - 284 °C.

*ϊ 13. 2-(3-metoksifenyyli)imidatso£l,5-a]kinoksalii- ni-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 16), sp. 212 - 214 °C.

.: 35 14.2-(3-etoksifenyyli)imidatso£l,5-a]kinoksaliini- 1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 17), sp. 197 - 200 °C.

* 7UO/ Kj 26 15. 2-(4-n-propyylioksifenyyli)imidatso[l,5-a)ki-noksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 18), sp. 182 - 185 °C.

16. 2-(4-n-butoksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksa-liini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 19), sp. 155 - 156 °C.

5 17.2-(4-isopropoksifenyyli)imidatso[l,5-a)kinoksa- liini-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 20), sp. 164 - 167 eC.

18.7-kloori-2-(4-metyylifenyyli)imidatso[1,5-a]ki-noksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 21), sp. 200 - 204 °C.

20. 8-metyyli-2-fenyyli-imidatso[l,5-a]kinoksalii-10 ni-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 23), sp. 240 - 244 °C.

23. 8-bromi-2-(4-etoksifenyyli)imidatso[l,5-a]ki-noksaliini-1,3(2H, 5H)-dioni (yhdiste 26), sp. 152 - 155 °C.

24.2- (4-propyylifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksalii-ni-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 27), sp. 185 - 186 °C.

15 25.7-metyyli-2-(4-etoksifenyyli)imidatso[1,5-a)ki- noksaliini-l,3(2H, 5H)-dioni (yhdiste 28), sp. 200 - 203 °C.

26. 2-(3-bromi-4-etoksifenyyli)imidatso[1,5-a]ki- noksaliini-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 29), sp. 147 - 150 °C.

29.2- (4-asetoksifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksalii- 20 ni-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 32), sp. 210 - 211 *C.

Esimerkki XI

: OMe

cS

; \=s/ Yhdiste 33 * /

: η—N

BfS^Ny,MsX0 : 30

H

. 2-(4-metoksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini- 1,3(2H,5H)-dionin (100 mg) suspensioon vedettömässä diok- » saanissa (4 ml) lisättiin bromia (200 mg).Reaktioseosta ί 35 sekoitettiin 20 °C:ssa 15 minuuttia, minkä jälkeen se kaa dettiin suoraan kiehuvaan etikkahappoon (50 ml), joka si- 27 yoo/κ sälsi sinkki jauhetta (500 mg). Reaktioseosta refluksoitiin 5 minuuttia ja annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Laimennettiin 10-prosenttisella metanoli/metyleenikloridi-seoksella (100 ml), seos suodatettiin silikageelin läpi, 5 liuotin poistettiin tyhjössä ja muodostunutta kiinteää ainetta käsiteltiin kiehuvalla etanolilla (25 ml), minkä jälkeen laimennettiin vedellä (100 ml). Seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja kiinteä aine cuodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 8-bromi-2-(4-metoksifenyyli)imidatso[l,5-a]-10 kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 33) keltaisena kiinteänä aineena, sp. 154 °C (haj.).

Esimerkki XIX

Seuraava yhdiste valmistettiin oleellisesti esimerkissä XI kuvatun menettelyn mukaisesti.

15 1. 8-bromi-2-(3-bromi-4-etoksifenyyli)imidatso- [1,5-a)kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 34), sp.

146 - 149 °C.

Esimerkki XIII

OEt 20 , / 25 00°*

Liuos, joka sisälsi l-(2-nitrofenyyli)-3-(4-etoksi-30 fenyyli)imidatsoliini-2,4(lH,3H)-dionia (5 g) vedettömässä THF:ssa (50 ml), lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa 0,5 M LDA:n liuokseen THF:ssa (29 ml) -78 °C:ssa. 20 minuutin kuluttua lisättiin yhtenä eränä etyyliklooriformaattia (1,2 ml) THF:ssa (5 ml). Reaktioseos lämmitettiin huoneen-35 lämpötilaan 30 minuutin kuluessa ja reaktio pysäytettiin 28 98371 kylläisellä anunoniumkloridiliuoksella. Reaktioseos jakouu-tettiin etyyliasetaatilla ja vedellä, orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Suoritettiin pylväskromatografointi silikageelillä käyttäen eluenttina 5 50-prosenttista etyyliasetaatti/heksaaniseosta, jolloin saatiin 5-etoksikarbonyyli-l-(2'nitrofenyyli)-3-(4-etok-sifenyyli)imidatsoliini-2/4(lH,3H)-dioni.

Esimerkki XIV

°Et v0 VNv

Yhdiste 35 ox

H

Sinkkipölyn (6 g) suspensioon etlkkahapossa 20 (250 ml) lisättiin 5-etoksikarbonyyli-l-(2-nitrofenyyli)- 3-(4-etoksifenyyli)imidatsoliini-2,4(lH,3H)-dionia ; (2,5 g). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 mi nuuttia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin; liuotin poistettiin tyhjössä ja saatua kiinteää ainetta | 25 sekoitettiin etanolin (50 ml) kanssa ja suodatettiin, jol- ' loin saatiin 4-hydroksi-2-(4-etoksifenyyli )lmidatso- [l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 35).

Esimerkki XV

rf n Yhdiste 36

coiT

H

98370 29 4-hydroksi-2-( 4-etoksifenyyli)imidatso[l, 5-a]kinok-saliini-l,3(2H,5H)-dionin (3,2 g) liuosta fosforioksl-kloridissa (40 ml) refluksoitiin 16 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja lisättiin vettä (15 ml). pH säädettiin 5 arvoon 7,0 ammoniumhydroksidilla ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-kloori- 2-(4-etoksifenyyli)imidatso[l, 5-a]kinoksaliini-l,3(2H, 5H)-dioni (yhdiste 36).

Esimerkki XVI

10 ^_^^0Et \—N Yhdiste 37

H

20 THF:n (10 ml), ammoniakin (10 ml) ja 4-kloori-2-(4- etoksifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dio-: nin (100 mg) muodostamaa liuosta kuumennettiin 100 °C:ssa tiiviisti suljetussa putkessa 4 tuntia. Jäähdytettiin huo-neenlämpötilaan, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjös-, 25 sä. Kiinteä aine liotettiin 50-prosenttiseen Et0H-H20-seok- ’ seen ja suodatettiin, jolloin saatiin 4-araino-2-(4-etoksi- fenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 37 ).

Esimerkki XVII

30 OH

v0

35 ’ V

co^

H

98370 30 2-( 4-asetoksifenyyli)imidatso[ 1,5-a]kinoksaliini-1,3(211,511)-0101113 (250 mg) lisättiin etanoliliuokseen (50 ml), joka oli kyllästetty HCl:lla. Liuosta sekoitettiin 2 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin 5 saatiin 2-(4-hydroksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini- 1,3(2H,5H)-dioni (yhdiste 41), sp. 318 - 322 °C.

Esimerkki XVIZZ

rf O )=/ Yhdiste 42

N

<xf~ CHi 2-(4-etoksifenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini- 20 l,3(2H,5H)-dionia (100 mg) lisättiin dimetyyliformamididi- metyyliasetaalin (10 ml) ja DMF:n (5 ml) muodostamaan • liuokseen ja reaktioseosta kuumennettiin 100 °C:ssa 4 tun- „ tia. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin • · veteen (200 ml). Muodostunut sakka otettiin talteen ja ··* 25 kuivattiin, jolloin saatiin 5-N-metyyli-2-(4-etoksifenyy- **· 11 )imidatso[l, 5-a]kinoksaliini-l, 3( 2H, 5H)-dioni (yhdiste M 42), sp. 263 - 266 °C.

Γ: 9 > β > · •e i · I * ► · ·· -«· ·· • '

Claims (31)

98370

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-fenyyli-substituoidun imidatso[l,5-a3kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dio-5 nijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) w VL "TYl ° H ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien ei-toksisten suolo-15 jen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on vety, hydroksi, kloori tai amino; W on fenyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu halogeenilla, hydroksilla, alemmalla alkyylillä, aminolla, alemmalla alkoksilla tai asetoksilla; ja 20 R2 ja R] ovat samat tai erilaiset ja ovat kumpikin vety, halogeeni tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että : a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) W ·; 25 y,N IX 30 : käsittelemällä sitä N,N-dimetyyliformamididimetyyliase- • taalilla ja dimetyyliformamidilla ja sen jälkeen rautajau- : heen ja etikkahapon seoksella kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on vety, tai m 9837C b) syklisoidaan kaavan II mukainen yhdiste käsittelemällä sitä tris(dimetyyliamino)metaanilla ja sen jälkeen hydraamalla dimetyyliformamidissa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on vety, tai 5 c) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (III) yJv" xc käsittelemällä sitä N,N-dimetyyliformamididimetyyliase-taalilla ja etikkahapolla dimetyyliformamidissa kaavan I 15 mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on vety, tai d) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (IV) _ W V^.N Γ >eO • 20 IV : jossa X' on etoksikarbonyyli, käsittelemällä sitä sinkillä : 25 etikkahapossa, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, : jossa X on hydroksi, ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista toimenpiteistä: i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat ·. kumpikin vety, saatetaan reagoimaan bromin kanssa etikka- 30 hapon ja sinkin läsnäollessa kaavan I mukaisen yhdisteen ·: saamiseksi, jossa R2 on bromi ja R3 on vety; ii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on hydroksi, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on • ·. kloori, käsittelemällä sitä tavanomaisella kloorausrea- » 35 genssilla; 98370 iii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on kloori, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on amino; iv) kaavan I mukainen yhdiste, jossa W on asetoksi-5 ryhmällä substituoitu fenyyli, hydrolysoidaan hapolla kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa W on hydroksi-ryhmällä substituoitu fenyyli.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-fenyyli-imi- 10 datso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-fluorife-nyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-l, 3(2H,5H)-dioni.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-etoksife- nyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l, 3(2H, 5H)-dioni.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-metoksife-nyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni. . 20

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-metyylife-: nyyli) imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3 (2H,5H)-dioni.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-fluorife- .: 25 nyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

*; 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-aminofenyy-·. li)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-fluorife- ’·: nyyli) imidatso[ 1,5-a)kinoksaliini-l, 3 (2H, 5H) -dioni.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-kloorife- * nyyli)imidatso[l,5-a)kinoksaliini-l, 3(2H,5H)-dioni. 98370

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-metyylife-nyyli)imidatso[1,5-a]kinoksaliini-l, 3(2H,5H)-dioni.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-fluori-4-etoksifenyyli) imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3 (2H, 5H) -dioni.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-kloorife- 10 nyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l, 3(2H,5H)-dioni.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-metoksife-nyyli) imidatso[ 1,5-a]kinoksaliini-l, 3 (2H, 5H) -dioni.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-etyylife- nyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l, 3(2H,5H)-dioni.

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-fluori-4-metyylifenyyli) imidatso [l,5-a]kinoksaliini-l, 3 (2H,5H) -dio- . 20 ni.

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, * tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-metoksi- : f enyyli) imidatso [ 1,5-a]kinoksaliini-l, 3 (2H, 5H) -dioni.

* 18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-etoksife- : nyyli) imidatso[l, 5-a]kinoksaliini-l, 3 (2H,5H) -dioni.

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-n-propyyli- I. oksif enyyli) imidatso [ 1,5-a]kinoksaliini-l, 3 (2H, 5H) -dioni.

20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ·: tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-n-butoksi- *: fenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 9 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-isopropok- * 35 sifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni. 98370 \ %

22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-kloori-2-(4-metyylifenyyli) imidatso[l, 5-a]kinoksaliini-l, 3 (2H, 5H) -dio-ni.

23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-metyyli-2-fe-nyyli-imidatso[1,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dioni.

24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-bromi-2-(4- 10 etoksif enyyli)imidatso[ 1,5-a ] kinoksaliini-l, 3 (2H,5H) -dio ni.

25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-propyyli-fenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l, 3(2H,5H)-dioni.

26. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-metyyli-2-(4-etoksif enyyli) imidatsofl,5-a]kinoksaliini-l,3 (2H,5H) -dioni.

27. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, . 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-bromi-4- etoksif enyyli) imidatso[ 1,5-a] kinoksaliini-l, 3 (2H, 5H) -dio- * ni.

: 28. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-asetoksi- 25 fenyyli) imidatsof l,5-a]kinoksaliini-l, 3 (2H,5H) -dioni.

• 29. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-bromi-2-(4- ·. metoksifenyyli)imidatso[l,5-a]kinoksaliini-l,3(2H,5H)-dio- ni.

30. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ·· tunnettu siltä, että valmistetaan 8-bromi-2-(3- *: bromi-4-etoksif enyyli) imidatso [ 1,5-a]kiiioksaliini- 1,3 (2H,5H) -dioni.

. 31. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ♦ ** 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-hydroksi- fenyyli)imidatso[1,5-a]kinoksa1i ini-1,3(2H,5H)-dioni. 98370