CZ20031311A3 - Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla) - Google Patents

Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla) Download PDF

Info

Publication number
CZ20031311A3
CZ20031311A3 CZ20031311A CZ20031311A CZ20031311A3 CZ 20031311 A3 CZ20031311 A3 CZ 20031311A3 CZ 20031311 A CZ20031311 A CZ 20031311A CZ 20031311 A CZ20031311 A CZ 20031311A CZ 20031311 A3 CZ20031311 A3 CZ 20031311A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
optionally substituted
group
Prior art date
Application number
CZ20031311A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Stewart Hadley
Andrew P. Lightfoot
Gregor James Macdonald
Geoffrey Stemp
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0027784A external-priority patent/GB0027784D0/en
Priority claimed from GB0031082A external-priority patent/GB0031082D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ20031311A3 publication Critical patent/CZ20031311A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla)
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů tetrahydrobenzazepinu, způsobů jejich výroby, meziproduktů používaných v těchto způsobech, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich použití při léčení, jako modulátorů receptorů dopaminu D3, zejména jako antipsychotických činidel.
Dosavadní stav techniky
US patent 5 294 621 popisuje deriváty tetrahydropyridinu obecného vzorce :
kde
je případně substituovaný thienyl nebo případně substituovaný fenyl; R1, R2 a R3 jsou každý mimo jiné vodík; X je mimo jiné (CH2)mNR7CO ; m je 2-4 ; a Arx je případně substituovaný heterocyklický kruh nebo případně ί
···· ·· ·· ··· ·· substituovaný fenyl. Sloučeniny jsou užitečné jako antiarytmická činidla.
EP-A 431 580 popisuje sloučeniny které jsou dopaminergickými činidly použitelnými jako antipsychotika, antihypertensiva, apod.. WO 95/10513 popisuje deriváty benzothiofenu a příbuzné sloučeniny 1 jako antagonisty estrogenu.
EP 0 494 623 Al (Laboratoires Glaxo) popisuje deriváty akridinu následujícího obecného vzorce:
kde A je O, S, a vazba nebo CH2NR9; B představuje případně substituovaný C1-4 alkylenový řetězec, m je 1 nebo 2; R3 je H nebo alkyl a R7 je H nebo R3 a R7 společně tvoří skupinu (CH2)n, kde n je 1 nebo 2. Je uvedeno množství příkladů řetězce -A-B-CH2- včetně -S(CH2)3-. Výhodné sloučeniny jsou tetrahydroisochinoliny. Tyto sloučeniny jsou schopné zvyšovat citlivost rakovinných buněk rezistentních vůči různým léčivům k chemoterapeutickým činidlům. Není zde však odhaleno, že tyto sloučeniny mají afinitu pro receptory dopaminu D3, nebo že mohou být použity pro léčení psychotických stavů.
WO 93/03025 (EP 0 596 120), WO 93/13105 (EP 0 596 125) a JP 07070135-A (všechny Yoshitomi Pharmaceutical Industries) popisují antipsychotické thiofenové a kondenzované thiofenové sloučeniny. WO 93/20099(Ferkruh) popisuje CCK a/nebo ligandy gastrinového receptoru pro léčení vředů, úzkosti, psychóz, atd.. WO 98/07421 (Ishihara
Sangyo Kaisha) popisuje cykíoalkylisočhiňóliňoňově a.....
isoindolinonové sloučeniny jako inhibitory enzymu aminopeptidázy N.
WO 97/43262, WO 98/06699, WO 98/49145, WO 98/50363,
WO 98/50364,W098/51671, WO 99/64412, WO 00/24717 (všechny SmithKline Beecham plc), N. E. Austin etal., Bioorg Med. Chem. Lett., 1999,9 (2), 179-184, G. Stemp et al., J. Med.Chem., 2000,43 (9), 1878-1885, C. Reavill et al.,J. Pharmacol.Exp. Ther., 2000,294 (3), 11541165, a C. R. Ashby et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 2000,294 (3), 1166-1174, popisují deriváty tetrahydroisochinolinu mající afinitu pro receptory dopaminu D3. WO 00/21950 popisuje isoindoly mající stejnou aktivitu. Další D3 modulátory jsou popsány ve WO 96/30333, WO 97/47602, WO 94/03426, WO94/24129,
WO 95/00508, WO 95/16674, WO 95/21165, WO 95/22542,
WO 97/00243 (všechny SmithKline Beecham) a v K. Y. Avenell, et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999,9 (18), 2715-2720, K. Y. Avenell et al.,Bioorg. Med.Chem. Lett., 1998,8 (20), • · • ·
2859-2864,1.Boyfield et al., Bioorg. Med.Chem. Lett.,
1997,7 (15), 1995-1998, D. Bolton et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7 (4), 485-488 a I.Boyfield et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997,7 (3), 327-330.
Další publikace popisující sloučeniny údajně mající afinitu pro receptory dopaminu zahrnují: JP 10287631 A2 a EP 773223 Al (Adir), JP 09291034 A2 (Yoshitomi),
WO 97/38989, WO 97/34889, WO 97/31916, US 5633376,
WO 96/25411, WO 96/16040, a WO 96/10018 (všechny Neurogen), WO97/34889 a US 5414010(Warner-Lambert) ,
WO 95/29891 a WO 95/08533 (Yamanouchi), a US5478934 (Jun Yuan).
WO 00/42036 (BASF) popisuje skupiny 1,2,4-triazolů spojených různými spojovacími skupinami s tetrahydroisocinoliny nebo isoindoly, u kterých je uvedeno, že vykazují afinitu k receptoru dopaminu D3. Další údajné modulátory D3 jsou popsány ve WO 00/42037, WO 00/42038, DE19728996 Al, WO 96/02519, WO 97/25324, WO 96/02249,
WO 96/02246, WO 96/02520 a DE 4425146 (všechny BASE).
WO 00/21951 (SmithKline Beecham) popisuje tetrahydrobenzazepinové sloučeniny následujícího vzorce:
···· ·· ·· ··· kde R1 a R2 jsou nezávisle H nebo různé substituenty; q je 1 nebo 2; a představuje skupinu vzorce: (a), (b) , (c) nebo (d) :
—Ar
-Ar—Y—Ar2
(c) (CH2)r—V—(CH2)sAr (a) (b) (d) kde Ar představuje případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh; nebo případně substituovaný bicyklický kruhový systém; Ar1 a Ar2 každý nezávisle představuje případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný 5- nebo β-členný aromatický heterocyklický kruh;
Y představuje vazbu nebo různé spojovací skupiny; ras představují celé číslo od 0 do 3 tak, že součet r a s je rovný celému číslu od 1 do 4; a V je vazba, O nebo S.
Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny projevují afinitu k receptorům dopaminu D3 a jsou popsány jako užitečné při léčení psychotických stavů, např. schizofrenie.
N-(Cyklohexylethyl)tetrahydrobenzazepinové sloučeniny mající afinitu k receptorů D3 jsou také popsány v N. E. Austin etal., Bioorg.Med. Chem. Lett., 2000,10, 2553-2555.
WO 01/23357 (Amgen) popisuje deriváty benzazepinu užitečné při léčení chorob, stavů nebo poruch zprostředkovaných integrinovými deriváty, například atheroskleróza, restenóza, zánět, nádor, osteoporóza a podobně. Není zde žádná zmínka, že by tyto sloučeniny projevovaly afinitu k receptorům dopaminu D3 nebo že mohou být používány pro léčení psychotických stavů.
Podstata vynálezu.
Nyní byla nalezena nová třída derivátů tetrahydrobenzazepinu, které mají afinitu k receptorům dopaminu, zejména receptorům dopaminu D3. Tyto deriváty mají schopnost léčení stavů, kdy je prospěšná modulace, zejména antagonismus/inhibice, receptorů D3, např. jako antipsychotická činidla.
Podle prvního aspektu předložený vynález poskytuje sloučeninu vzorce I:
(I) kde:
R2 a R3 nezávisle představují: vodík nebo halogen; skupinu hydroxy, kyano, nitro, hydroxyimino, CX-4 alkyl, Ci-4 alkoxy, aryl Ci-4 alkoxy, Ci-4 alkylthio, CX-4 alkoxy Ci_4 alkyl, C3_6 cykloalkyl C3-4 alkoxy, Ci_4 alkanoyl, Ci_4 alkoxykarbonyl,
Ci_4 alkylsulfonyl, Ci_4 alkylsulfonyloxy,
Ci_4 alkylsulfonyl C1-4 alkyl, arylsulfonyl, arylsulfonyloxy, arylsulfonyl C1-4 alkyl, C1-4 alkylsulfonamido,
Ci_4 alkylamido, C1-4 alkylsulf onamido C1-4 alkyl,
C1-4 alkylamido Ci_4 alkyl, arylsulfonamido, arylkarboxamido, arylsulfonamido C1-4 alkyl, arylkarboxamido Ci_4 alkyl, aroyl, aroyl C1-4 alkyl nebo aryl C1-4 alkanoyl; skupinu R5OCO(CH2)P,R5CON(R6) (CH2)p, R5R6NCO (CH2) p nebo R5R6NS02 (CH2)p, ve které p představuje 0 nebo celé číslo od 1 do 4, a (pro všechny čtyři skupiny) každý z R5 a R6 nezávisle představuje vodík nebo skupinu C1-4 alkyl, nebo (ve skupinách R5CON (R6) (CH2) p, R5R6NCO (CH2) p a R5R6NSO2 (CH2) p) R5CONR6 nebo R5R6N společně tvoří, 4-, 5-,6- nebo 7-člennou azacyklickou skupinu případně obsahující ještě jeden 0, N nebo S atom v azacyklu a mající 3-8 uhlíkových atomů (včetně uhlíkových atomů obsažených v kterémkoliv případném substituentu nebo substituentech azacyklu); nebo skupina Ar3-Z, kde Ar3 představuje případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný 5- nebo β-členný aromatický heterocyklický kruh a Z představuje vazbu 0, S, S02 nebo CH2;
R1 a R4 nezávisle představují H, F, Cl, Br, Ci-2 alkyl, Ci alkoxy, OH, CN, nebo N02;
B představuje S nebo skupinu -CH2-; t představuje 3 nebo 4; a
A představuje případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh, nebo případně substituovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém, ve kterém nejméně jeden kruh vázaný ke skupině B ve vzorci I je aromatický;
nebo jejich soli.
Ve sloučenině vzorce I, uvedeného výše, alkyl jako skupina nebo část skupiny může být přímý nebo rozvětvený a • · zahrnuje alkylové skupiny s jedním, dvěma, třemi nebo více atomy fluoru, jako substituenty.
Vhodné alkylové skupiny zahrnují methyl, trifluoromethyl, ethyl, pentafluoroethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a jakékoliv jejich rozvětvené isomery, jako je isopropyl, terc-butyl, sec-butyl, isobutyl, a podobně.
Odpovídající význam, včetně případných fluorových substituentů, je zamýšlen pro alkoxy,alkylen, a podobné termíny odvozené z alkylu. Například,alkoxy zahrnuje methoxy, trifluoromethoxy, ethosy, a oby deriváty alkylů uvedených výše.
Alkylsulfonyl jako Ci_4 alkylsulfonyl zahrnuje methylsulfonyl (methansulfonyl), ethylsulfonyl, trifluoromethansulfonyl, pentafluoroethylsulfonyl, a další odvozené od alkylů uvedených výše.
Alkylsulfonyloxy jako Ci_4 alkylsulfonyloxy zahrnuje methansulfonyloxy (methylsulfonyloxy) , trifluoromethansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, pentafluoroethansulfonyloxy a další.
Cykloalkyl, například C3-6 cykloalkyl, zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl, a podobně.
Halogen přítomný ve sloučeninách vzorce I může být fluor, chlor, brom nebo jod.
Výhodně, B představuje síru.
• · · · · ·
Výhodně, t představuje 3.
Ještě výhodněji, B je síra a t je 3 a vynálezem je sloučenina vzorce Ia nebo její sůl:
(IA)
Výhodně A představuje případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh, nebo případně substituovaný bicyklický heterocyklický aromatický kruhový systém (tj. oba kruhy případně substituovaného bicyklického heterocyklického kruhového systému jsou aromatické).
Výhodně A představuje případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh, a ještě výhodněji A představuje případně substituovaný 5-členný aromatický heterocyklický kruh.
Výhodně A je vybráno z jedné ze skupin (i), (ii) nebo (iii):
(ii) ' (iii) (i) ····
kde:
X1 a X2 jsou nezávisle N nebo CR8, a X3 je NR8, 0 nebo S;
Y1 a Y3 jsou nezávisle N nebo CR9, a Y2 je NR9, 0 nebo
S;
Z1 je NR10, 0 nebo S, a Z2 a Z3 jsou nezávisle N nebo
CR10;
a kde:
R7 je H, halogen, OH, kyano, nitro, Ci_4 alkyl,
Ci_4 alkoxy, Ci_4 alkylenedioxy, Ci_4 alkanoyl, nebo
Ci-4 alkylsulfonyl, případně substituovaný 3-, 4-, 5- nebo
6-členný cykloalkylový kruh, nebo skupina vzorce (a), (b),(c) nebo (d):
—Ar —Ar— Y-Ar2 (CH2) — V—(CH2)sAr (a) (b) (c) (d) ve kterých:
Ar představuje případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh; nebo případně substituovaný bicyklický kruhový systém,
Ar1 a.Ar2 každý nezávisle představují případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh, a Y představuje vazbu, -NHCO-, -CONH-, -CH2-, nebo - (CH2)mYA(CH2) n-, kde YA představuje O, S,SO2, nebo CO a m a n každý představují 0 nebo 1, tak, že součet m + n je 0 nebo 1,
• φ · • · φ · · ras nezávisle představují celé číslo od 0 do 3 tak, že součet r a s je rovný celému číslu od 1 do 4, a V představuje vazbu, 0 nebo S; a
R9 je H, halogen, OH, kyano, nitro, Ci_4 alkyl,
Ci-4 alkoxy, Ci-4 alkylendioxy, Ci_4 alkanoyl, nebo Ci-4 alkylsulfonyl, případně substituovaný 3-, 4-, 5- nebo 6-členný cykloalkylový kruh, nebo skupina vzorce (a), (b), (c) nebo (d) jak je zde definována, za předpokladu, že R9 není halogen, OH, kyano, nitro, Ci-4 alkoxy nebo Ci-4 alkylendioxy, když R9 je vázán k N;
nebo R9 společně s R7 a mezi ležícími atomy 5-členného heterocyklického kruhu znázorněného ve skupinách (i), (ii) nebo (iii) tvoří část případně substituovaného
5-, 6- nebo 7- členného karbocyklického nebo ......... .....
heterocyklického kruhu;
a kde:
R8 je H, OH nebo C1-2 alkyl, za předpokladu, že R8 je. H nebo C1-2 alkyl když R8 je připojeno k N;
R10 je H, OH, Ci-6 alkyl, hydroxy-substituovaný Οχ_6 alkyl, Ci_2 alkoxyCi-4 alkyl, fenylCi_4 alkyl, a 3-, 4-, 5nebo 6-členný cykloalkyl, nebo fenyl; kde fenyl, fenylCi-4 alkyl nebo cykloalkyl je kruh případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami fluor nebo Cý alkyl; a za předpokladu, že R1 není OH když R10 je připojeno k N.
Ve skupinách (i), (ii) a (iii) volná vazba na levé straně každé skupiny značí, že jde o přímou vazbu mezi skupinou B ve vzorci I a uhlíkovým atomem heterocyklu umístěného mezi X1'2'3 a Z1'2'3.
• ·
V každé ze skupin vzorce (a), (b), (c) nebo (d), kruhy nebo kruhové systémy Ar, Ar1 nebo Ar2 jsou výhodně každý nezávisle případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří atom halogenu nebo skupiny hydroxy, oxo, kyano, nitro,
Ci-4 alkyl, Ci-4 alkoxy, Ci_4 alkylendioxy, Ci_4 alkanoyl,
C1-4 alkylsulfonyl, Ci_4 alkylsulfonyloxy, Ci_4 alkylsulfinyl, Ci-4 alkylthio, R13SO2N (R14)-, R13R14NSO2-, R13R14N-, R13R14NCO-, nebo R13CON(R14)- kde každý z R13 a R14 nezávisle představuje atom vodíku nebo skupinu Ci_4 alkyl nebo R13R14 společně tvoří a C3_6 alkylenový řetězec.
Alternativně nebo přídavně, Ar a Ar2 mohou být nezávisle případně substituovány jedním nebo více- 5-nebo.....
6-člennými aromatickými heterocyklickými kruhy, např. jak je definováno níže, případně substituovanými skupinou Ci-2 alkyl nebo R13R14N; kde R13 a R14 jsou, jak je definováno výše.
V kruzích Ar a Ar2 substituenty umístěné vzájemně v poloze ortho mohou být spojeny a tvořit 5- nebo 6-členný kruh. Výhodně v tomto případě Ar a Ar2 jsou případně substituované fenylové kruhy, a dva spojené substituenty v ortho poloze mohou například tvořit benzoxazinonový kruhový systém.
Výhodně kruhy Ar, Ar1 nebo Ar2 jsou každý nezávisle nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který tvoří: atom halogenu nebo skupina kyano, Ch-2 alkyl (jako je methyl nebo trifluoromethyl) , .Ci-2 alkoxy (jako je methoxy nebo trif luoromethoxy) , Ci_2 alkylendioxy (jako je methylenedioxy) , C2-3 alkanoyl (jako je acetyl) ,
C2 alkanoylamino (jako je acetyllamino) , Ci alkylsulfonyl (jako je methylsulfonyl nebo trifluormethylsulfonyl),
Ci alkylsulfonyloxy (jako je methylsulfonyloxy),
Ci alkylaminosulfonyl (jako je.methylaminosulfonyl),
Ci alkylsulfonylamino (jako je methylsulfonylamino), nebo
Ci alkylaminokarbonyl (jako je methylaminokarbonyl).
3-, 4-, 5- nebo 6-členný cykloalkylový kruh například v R7, R9, a (dále) R11 mohou, pokud není stanoveno jinak, být nezávisle případně substituovány jedním nebo dvěma F nebo skupinami C1-2 alkyl nebo skupinou R15R16N-; kde každý z R15 a R16 nezávisle představuje atom vodíku nebo akupinu Ci_4 alkyl, nebo R15R16 společně tvoří C3-6 alky lenový řetězec.
Výhodně R7 není H. Výhodně R7 je skupina vzorce (a), (b), (c) nebo (d) . Předpokládá se, že tyto skupiny R7 obsahující aryl pomáhají zvyšovat afinitu (vazebnost) sloučenin k receptorů dopaminu D3. Ještě výhodněji R7 je skupina vzorce (a), (b) nebo (c). Ještě výhodněji R7 je skupina vzorce (a) nebo (b).
Výhodně, když R7 představuje skupinu vzorce (a) nebo (b), a Ar nebo Ar1 je případně substituovaný fenyl, žádné substituenty přítomné buď v Ar nebo Ar nejsou v poloze para k 5-člennému heterocyklu znázorněnému ve skupině (i), (ii) nebo (iii) nebo takové para substituenty jsou buď fluor nebo skupina Ci alkyl (např. CF3) . Fluor nebo žádný substituent v poloze para jsou preferovány.
Rovněž je výhodné, když R je případně substituovaný
3-, 4-, 5- nebo 6-členný cykloalkylový kruh, jako je případně substituovaný cyklohexyl.
• · • · · • ···«
Výhodně R9 společně s R7 a mezi ležícími kruhovými atomy netvoří část případně substituovaného 5-, 6-, nebo 7členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu. Ještě výhodněji, R9 je H nebo skupina vzorce (a) jak je zde definována, ještě výhodněji H nebo případně substituovaný fenyl.
Když R7 a/nebo R9, zejména R7, je/jsou skupina vzorce (a) , Ar je výhodně případně substituovaný fenyl, chinolinyl např. 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-chinolinyl, furyl např.
2-furyl, thienyl např. 2-thienyl, pyridyl např. 4-pyridyl, indolyl, pyrazolopyrimidyl např. pyrazolo[1,5-a]pyrimidyl, cinnolinyl,·benzo[b]furanyl nebo pyrrolopyridyl. Ještě výhodněji,.....R7 je případně substituovaný fenyl zvláště nesubstituovaný fenyl nebo fluorofenyl (např. 4-fluorofenyl), nebo případně substituovaný chinolinyl např. 6-chinolinyl.
Když R7 a/nebo R9, zejména R7, je/jsou skupina vzorce (b) , Ar1 je výhodně případně substituovaný fenyl, a/nebo Y je výhodně vazba a/nebo Ar2 je výhodně případně substituovaný fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, nebo 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahující nejméně jeden N a jeden 0 atom např. isoxazolyl, oxazolyl nebo oxadiazolyl. Nejvýhodnějším provedením je takové, kde Ar1 je případně substituovaný fenyl (výhodně fenyl), Y je vazba, a Ar je případně substituovaný fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, oxazolyl nebo oxadiazolyl. Nejvýhodněji, Ar2 je případně substituovaný isoxazolyl např. isoxazol-5-yl (tj.1,2-oxazol-5-yl), oxazolyl např. 1,3-oxazol-2-yl, nebo oxadiazolyl např.1,2,4-oxadiažol-3-yl.
·· ···« ·«·· ··
Optimálně Ar2 nemá substituenty nebo je substituován skupinou Ci alkyl např. methyl, tento případný substituent je výhodně situován dva atomy kruhu Ar2 od spojovacího bodu se skupinou Ar1-Y-např. Ar1 skupině. Například Ar2 je 5-methyl-l,02,4-oxadiazol-3-yl (viz např. Příklad 30), 5-methyl-l,3-oxazol-2-yl nebo 4-methyl-l,3-oxazol-2-yl je preferován.
Ve skupině vzorce (b) , Ar2-Y- je výhodně vázána k atomu kruhu Ar1 dva atomy vzdáleného od atomu Ar1 připojeného k hlavnímu kruhu A. Takže, například, když Ar1 je případně substituovaný fenyl, Ar2-Y- je výhodně připojen v meta-poloze fenylového kruhu vzhledem k hlavnímu (např. triazolyl, imidazolyl) kruhu A. Viz například Příklad 30 dále. ' ' '~ T · · .....
Když R7 a/nebo R9, vzorce (c) Příklady Ar fenyl.
zejména R7, výhodně je/jsou skupina zahrnují případně substituovaný
Když R7 a/nebo R9, zejména R7, je/jsou skupina vzorce (d), výhodně r je 1 nebo 2, V je vazba, a S je nula; tj. skupina (d) je -(CH2)r-Ar, kde r je 1 nebo 2.
Když R9 společně s R7 a mezi ležícími atomy 5-členného heterocyklického kruhu znázorněného ve skupinách (i), (ii) nebo (iii) tvoří část případně substituovaného 5-, 6-, nebo 7-členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, druhý kruh je výhodně 6-členný, ještě výhodněji fenyl (např. viz Příklady 18 a 23).
·· •Φ ··*· ·
• · · · ♦ • · · · · ···· ·· ·· • · · • ·· ··
R10 je Výhodně H, Ci_4 alkyl nebo cyklopropyl, ještě výhodněji H nebo Cx alkyl (např. methyl nebo trifluoromethyl).
Výhodně, X1 a X2 jsou nezávisle N nebo CR8, a X3 je' NR8. Ještě výhodněji, X1 a X2 jsou nezávisle N a X3 je NR8.
Výhodně, Y1 a Y3 jsou nezávisle N nebo CR9, a Y2 je NR9
Výhodně, Z1 je NR10, a Z2 a Z3 jsou nezávisle N.
Pro skupinu A, je výhodná tautomerni forma znázorněná ve skupině (i),. Ve skupině (i), je výhodné, když jedna nebo obě X1 a Y1 je N.
Bez omezeni teorii, má se za to, že jedna nebo obě z X1/X2/X3 a Y1/Y2/Y3 výhodně jsou nebo obsahují kruhový heteroatom, ideálně N atom, pro optimální vazbu D3.
Výhodně A je skupina (i) a Z1 =NR10, v tomto případě R1 je výhodně H, C1-4 alkyl nebo cyklopropyl.
Ještě výhodněji, B je atom síry, t je 3, A je skupina (i), X1 = Y1 = N a Z1 je NR1 a když A je případně substituovaný 1,2,4-triazol-3-yl a vynálezem je sloučenina vzorce IB nebo její sůl:
R'
R' (IB) ,4
Výhodně, R7 je skupina vzorce (a), zejména případně substituovaný bicyklický kruh nebo případně substituovaný fenylový kruh, ještě výhodněji, chinolinyl, např. 2-, 3-,
4-, 5-, nebo 6-chinolinyl.
Rovněž je výhodné provedení kde B je atom síry, t je 3 a A je skupina (i) , X1 je N, Y1 je CR9, a Z1 je NR10, takže předmětem vynálezu je sloučenina vzorce IC nebo její sůl:
(IC)
Ve vzorci IC výhodně R9 netvoří společně s R7 a mezi ležícími kruhovými atomy část případně substituovaného
5-, 6- nebo 7-členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu. V tomto případě, A je případně substituovaný imidazol-2-yl.
Výhodně, R7 je skupina vzorce (a), zejména případně substituovaný bicyklický kruh nebo případně substituovaný fenylový kruh, ještě výhodněji chinolinyl, např. 2-, 3-,
4-, 5-, nebo 6-chinolinyl.
Rovněž výhodným provedením je to, kde B je atom síry, t je 3 a A je skupina (i), X1 je CR8, Y1 je N a Z1 je NR10, takže vynálezem je sloučenina vzorce ID nebo její sůl:
(ID)
Ve vzorci ID, A je případně substituovaný imidazol-4-yl nebo -5-yl a výhodně.R8 je H, Výhodně, R7 je skupina vzorce (a), zejména případně substituovaný bicyklický kruh nebo případně substituovaný fenylový kruh, ještě výhodněji, chinolinyl, např. 2 , 3-, 4-, 5-, nebo 6chinolinyl.
V dalším provedení vynálezu j A následující skupina (iv):
(iv) kde R11 má stejný význam (základní a výhodný) jako R7 zde definovaný (ale včetně H v definici, kde H je vyloučeno z R7) ; X4 je CR12c nebo N, X5 je CR12b nebo N, a X6 je CR12c nebo N, za předpokladu, že oba X4 a X5 nejsou N; a kde Ri2a,b,c nezávisle každý z nich, jsou jak je definováno pro případné substituenty skupiny A popsané níže (tj. včetně H jako možnosti) ; a/nebo kde buď (a) X4 a X5, nebo (b) X5, R11 a mezi ležící atom uhlíku, nebo (c) X6,R1:L a mezi ležící atom uhlíku, společně tvoří část případně substituovaného
5- , 6-, nebo 7-členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu (např. jak je výhodně definováno pro skupiny (i), (ii) a (iii) výše, když R7 a R9 společně tvoří kruh).
Výhodně, R11 má stejný význam nebo významy jako je zde definováno pro R7 (ale včetně H v definicích, kde H je vyloučeno z R7) ; X4 je CR12a nebo N, X5 je CR12b nebo N, a X6 je CR12c nebo N za předpokladu, že oba X4 a X5 nejsou N; a kde R12a,b,c nezávisle každý, jsou, jak je definováno pro případné substituenty skupiny A popsané níže (tj. včetně H jako možnost)-tj. nemá další případně substituovaný 5-, 6-, nebo‘7-členný.....karbocyklic ký nebo' heterocyklický kruh připojený ke skupině (iv) výše.
Výhodně, X6 je N, a/nebo R11 je H nebo Ci_4 alkyl (např.CF3) .
Následující znaky jsou výhodné nebo volitelné pro kteroukoliv ze sloučenin vzorců (I), (IA),(IB), (IC).nebo (ID) nebo jejich soli.
Případně substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, jak je definován pro kteroukoliv ze skupin A, Ar, Ar1, Ar2 nebo Ar3 může obsahovat 1 až 4 heteroatomy, •výhodně od 1 do 3 heteroatomů, vybraných z 0, N a S. Když kruh obsahuje 24 heteroatomů, jeden je výhodně vybrán z 0,
N a S a zbývající heteroatomy jsou výhodně N. Příklady 5 a
6- členných heterocyklických skupin zahrnují furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, triazolyl, triazinyl, pyridazyl,
pyrimidinyl, pyrazolyl, isothiazolyl, a isoxazolyl. Pro skupinu A, výhodné příklady zahrnují triazolyl (zejména
1,2,4-triazol-3-yl) a imidazolyl (zejména imidazol-2-yl). Pro skupinu Ar, výhodné Příklady zahrnují furyl např. 2-furyl, thienyl, např. 2-thienyl a pyridyl, např. 4-pyridyl.
Příklady bicyklických kruhových systémů pro skupinu A zahrnují bicyklické heteroaromatické kruhové systémy, jako je indazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, např. benzimidazol-2-yl, benzoxazolyl, např. benzoxazol-2-yl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, chinolinyl, chinoxolinyl,chinazolinyl, cinnolinyl, nebo isochinolinyl.
Příklady bicyklických kruhových systémů pro Ar (např. ve skupinách R7, R9, atd. ve skupinách (i), (ii) nebo (iii)) zahrnují bicyklické aromatické, např. bicyklické heteroaromatické, kruhové systémy jako je: naftyl, např. 2-naftyl, indazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, např. benzimidazol-2-yl, benzoxazolyl, např. benzoxazol-2-yl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, chinolinyl např. 2-, 3-, 4-, 5- nebo
6-chinolinyl, chinoxolinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, isochinolinyl, naftyridinyl, pyrazolopyrimidyl např. pyrazolo[1,5-a]-pyrimidyl, pyrrolopyridyl, např. pyrrolo[3,2-b]-pyridyl nebo pyrrolo-[3,2-c)-pyridyl, thienothiofenyl např. thieno-[3,2-b]thiofenyl,
1,2-dihydro-2-oxochinolinyl, 3, 4-dihydro-3-oxo-2íí-benzoxazinyl nebo 1,2-dihydro-2-oxo-3#-indolyl.
Výhodné příklady zahrnují chinolinyl, např. 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-chinolinyl nebo thienopyridin. Skupiny/kruhy/kruhové systémy A nebo Ar3 mohou být každý nezávisle případně • 0 · • · substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z: atomu halogenu nebo skupin hydroxy, oxo, kyano, nitro,
Ci 4 alkyl, Ci_4 alkoxy, Ci_4alkylendioxy, Ci_4 alkanoyl nebo Ci-4 alkylsulfonyl.
Alternativně, kruh/kruhový systém A může být případně substituován jednou nebo více skupinami vzorce (a), (b), (c) nebo (d) jak jsou zde definovány; a/nebo jedním nebo více nearomatickými 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-člennými heterocyklickými nebo karbocyklickými kruhy, případně substituovanými jednou nebo dvěma F nebo skupinami Ci_2 alkyl nebo skupinou R15R16N-; kde každý z R15 a R16 nezávisle představuje atom vodíku nebo skupinu Ci-4 alkyl nebo R15R16 společně tvoří C3-6 alkylenový řetězec.
Ve skupině A substituenty umístěné vzájemně v poloze ortho mohou být spojeny a tvořit 5- nebo β-členný kruh.
Výhodně skupiny A nebo Ar3 jsou každá nezávisle případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z: atomu halogenu, nebo skupin kyano, C1-2 alkyl (např. methyl nebo trifluoromethyl) , Ci_2 alkoxy (např. methoxy) , Ci_2 alkylenedioxy (např. methylenedioxy) , C2_3 alkanoyl (např. acetyl), C2 alkanoylamino (např. acetyllamino), nebo Ci alkylsulfonyl (např. methylsulfonyl nebo trifluoromethylsulfonyl). Ještě výhodněji Ar3 je případně substituovaný skupinou Cx alkyl (např. methyl).
Když R2 a/nebo R3 představuje aryl Ci-4 alkoxy, arylsulfonyl, arylsulfonyloxy, arylsulfonyl Ci_4 alkyl, arylsulfonamido, arylkarboxamido, arylsulfonamido Ci_4 alkyl, arylkarboxamido Ci-4 alkyl, aroyl, aroyl C3-4 alkyl, nebo aryl Ci-4 alkanoyl, arylová skupina může být vybrána z
případně substituovaného fenylu nebo případně substituovaného 5- nebo 6-členného heterocyklického kruhu. Ve skupině R2 a/nebo R3 aryl může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z vodíku, halogenu, amino, kyano, C1-4 alkyl, C1-4 alkylamino, C1-4 dialkylamino, C1-4 alkylamido, C1-4 alkanoyl, nebo R17R18NCO, kde každý z R17 a R18 nezávisle představuje atom vodíku nebo skupinu C1-4alkyl.
Když R2 a/nebo R3 nezávisle představují skupinu R5CON(R6) (CH2)p, R5R6NCO(CH2)p nebo R5R6NS02 (CH2)p, v ve které R5CONR6 nebo R5R6N společně tvoří 4-, 5-,6- nebo 7-člennou azacyklickou skupinu, pak tato skupina je charakterizována:
(i) obsahuje přídavně: jeden 0, N nebo S atom v azacyklu, například azacyklickou skupinou je 1,4-morfolin-4-yl a/nebo (ii) má 1-2 případně Ci_2 alkyl substituenty jejichž atomy uhlíku jsou součástí azacyklické skupiny s 3-8 atomy uhlíku. Jeden, dva nebo více atomů F může být případně přítomno jako substituenty atomů uhlíku heterocyklu. Termín „azacyklická skupina zahrnuje pouze stabilní azacykly jako
1.4- morfolin a piperazin a ne například 1,3-morfolin. Nasycené azacykly, zejména piperidinyl, pyrrolidinyl,
1.4- morfolinyl, a včetně odpovídajících a-oxoazacyklů R5CONR6, jsou preferovány.
Substituenty R2 a R3 mohou být stejné nebo odlišné. Výhodně R2 je jiné než vodík.
Výhodně R2 představuje substituent vybraný z: atomu halogenu, skupin kyano, acetyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, trifluoromethoxy, C1-4 alkylsulfonyl,
C1-4 alkylsulfonyloxy; skupinu R5R6NSO2 , kde každý z R5 a R6 nezávisle představuje atom vodíku nebo skupinu »····· · · · ·· · • · · · · ·» ··» • · · · · · · · · • » · · · · · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·
Cx_4 alkyl, nebo R5R6N společně tvoří 4-, 5-, 6- nebo 7člennou azacyklickou skupinu případně obsahující přídavně jeden atom 0, N nebo S v azacyklu a mající 3-8 atomů uhlíku; nebo skupinu Ar3Z, kde Z je vazba a Ar3 je případně substituovaný 5- nebo β-členný heterocyklický aromatický kruh.
Ještě výhodněji, R2 představuje substituent vybraný ze skupin: Ci_4 alkylsulfonyl (např. methylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, nebo ethylsulfonyl),
Ci_4 alkylsulfonyloxy (např. methylsulfonyloxy nebo trifluoromethylsulfonyloxy) ; skupinu R5R6NSO2, kde každý z R5 a R6 nezávisle představuje a hydrogen atom nebo skupinu Cx_4 alkyl (např. N,N-dimethylaminosulfonyl), nebo R5R6N společně tvoří 4-, 5-, 6- nebo 7-člennou azacyklickou skupinu případně obsahující přídavně jeden atom 0, N nebo S v azacyklu a mající 3-8 atomů uhlíku (např. skupiny piperidín-l-ylsulfonyl, pyrrolidin-l-ylsulfonyl nebo
1,4-morfolin-4-ylsulfonyl); nebo skupinu Ar3Z, kde Z je vazba a Ar3 je případně substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh.
Ještě výhodněji R2 představuje skupiny methylsulfonyl, ethylsulfonyl, Ν,Ν-dimethylaminosulfonyl, pyrrolidin-1-ylsulfonyl, 1,4-morfolin-4-ylsulfonyl nebo methylsulfonyloxy nebo R2 představuje skupiny pyrazin-2-yl, 5-methyloxazol-2-yl nebo 5-methylisoxazol-3-yl.
Výhodně R3 je vodík nebo jeden z výhodných substituentů pro R2. Ještě výhodněji, R3 je vodík.
Výhodně nejméně jeden z R1 a R4 je H, ještě výhodněji oba R1 a R4 jsou H, a nej výhodněji R1, R3 a R4 jsou všechny
H.
4· 4
Je zřejmé, že pro použití v medicíně jsou vhodné pouze soli sloučenin podle předloženého vynálezu , které jsou farmaceuticky (tj. fyziologicky) přijatelné. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkům v oboru známé a zahrnují například adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami např. chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou nebo fosforečnou kyselinou; a organickými kyselinami např. sukcinovou, maleinovou, octovou, fumarovou, citrónovou, tartarovou, benzoovou, p-toluenesulfonovou, methansulfonovou nebo naftalenesulfonovou kyselinou. Další-farmaceuticky nepřijatelné soli např. oxaláty, je možno používat například při izolaci sloučeniny podle vynálezu a jsou rovněž -zahrnuty v 'rozsahu“ předlo zeného “vynálezu. Rovněž zahrnuty v rozsahu vynálezu jsou solváty, hydráty, komplexy a proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu.
Některé sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou tvořit kyselé adiční soli s jedním nebo více ekvivalenty kyseliny. Přeložený vynález zahrnuje ve svém rozsahu všechny možné stechiometrické a nestechiometrické formy. Určité skupiny /substituenty zahrnuté v předloženém vynálezu mohou být přítomny jako isomery. Předložený vynález zahrnuje ve svém rozsahu všechny takové isomery, včetně racemátů, enantiomerů a jejich směsí. Když A představuje skupinu (c) sloučeniny mohou také existovat jako geometrické isomery okolo dvojné vazby; zahrnuty jsou všechny isomery ačkoliv geometrie dvojné vazby v (c) je preferována.
Výhodné sloučeniny mají molekulovou hmotnost 800 nebo méně. Ještě výhodnější jsou sloučeniny mající molekulovou hmotnost 600 nebo méně. Obecně, bez tohoto omezení, takové sloučeniny mohou mít vyšší orální biodostupnost a někdy vyšší rozpustnost a/nebo lepší pronikání do mozku. Molekulová hmotnost zde se vztahuje k nerozpuštěným sloučeninám ve formě volné báze, kromě molekulové hmotnosti kterou přispívají adiční soli, molekuly rozpouštědla (např. voda), části molekuly proléčiva, která je biologicky odštěpitelná in vivo, apod..
Některé substituované heteroaromatické kruhové systémy zahrnuté ve sloučeninách vzorce I mohou existovat v jedné nebo více tautomerních formách. Předložený vynález zahrnuje ve svém rozsahu všechny tyto tautomerní formy, včetně směsí. Například, když R7, R8, R9, a/nebo R10 je/jsou OH, v A skupině (i), (ii) nebo (iii) . výše, 5-členný kruh může být v keto nebo enol formách......... ........... .......
Obecně, ze sloučenin nebo solí podle vynálezu při jeho interpretaci jsou vyloučeny ty sloučeniny (pokud jsou), které jsou tak chemicky nestabilní, buď per se nebo ve vodě, že jsou zjevně nevhodné pro farmaceutické použití jakýmkoliv způsobem podávání, orálně, parenterálně nebo jinak. Takové sloučeniny jsou odborníkům v oboru známé. Vynález zahrnuje rovněž proléčiva nebo sloučeniny, které jsou stabilní ex vivo a které jsou schopné konvertovat v těle savce(např.člověka) na sloučeniny podle vynálezu.
Zejména vynález zahrnuje sloučeniny a soli, které jsou konkrétně doloženy příklady v Tabulce 1 a příklady 173 až 177 a sloučeniny konkrétně doložené a vyjmenované dále, například:
• · · · ♦ ·
- [3- (4-Methyl-5-fenyl-4fí-[l, 2,4] triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo[d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3— [ 3 — (4-Methyl-5-fenyl-4.fí-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo [d] azepin-7-karbonitril;
7-(5-Methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-3-[3-(4-methyl-5-fenyl-4-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo [d] azepin;
7-Methylsulfonyl-3- [3- (4-methyl-5-fenyl-4fí-[l, 2,4] triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo[d]azepin;
7-Methylsulfonyl-3- [3- (4,5-difenyl-lff-imidazol-2-ylsulfanyl.) propyl] -2,3,4, 5-tet.rahydro-lii-benzo [d] azepin;;
7-Methylsulfonyl-3-[3- (4’-met'hy'±'-5- (ch'řnOTi-n-_6'-yl·) - 4Ή- .............
-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl)propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lff-benzo[d]azepin;
3-[3-(4-Methyl-5-(furan-2-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
- [3- (4-methyl-5- (thiofen-2-yl) -4fí-[l,2,4]triazol-3-yl sul fanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
- [3 - (4-Methyl-5- (pyridin-4-yl) -4fí-[l, 2,4] triazol-3-ylsulfanyl) propyl-2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3- [3- (4-Methyl-5- (4-terc-butylfenyl) - 4fí-[l, 2,4] triazolylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
- [3- (4-methyl-5- (5-methylisoxazol-3-yl) -4fí-[l, 2, 4]triazolyl sul fanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
- [ 3- (4-methyl-5- (2,4-dichlorfenyl ) - 4íí- [ 1,2,4 ] triazoly 1 sulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líř-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonová kyseliny;
3-[3-(4-methyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lE-benzo[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(4-methyl-5-(4-fluorfenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lE-benzo[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
- [3 - (4-Methyl-5- (4-trifluromethylfenyl) -4Jí-[l, 2,4] triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7-yl ester methansulfonová kyseliny;
3-[3-(4-Methyl-5-(4-chlorfenyl)-4H- [1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny; .........................
3-[3-(5-Fenyl[1, 3,4]oxadiazol-2-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-líf-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonová kyseliny;
3-[3-(5-(Pyridin-4-yl)-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-líf-benzo[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(Benzoxazol-2-ylsulfanyl)-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-líf-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
- [3 - (4-Methyl-4íř-[l, 2,4] triazol-3-ylsulfanyl)propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líf-benzo[d]ázepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3- [3- (l-Methyl-lfí-imidazol-2-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líf-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(2,5-Dimethyifuran-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-líí-benzo [d] azepin-7-yl ester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(4,5-Difenyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,528 • ·
-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(lH-Benzimidazol-2-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(Pyridin-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-líř-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(Pyrimídin-2-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-líř-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(Isochinolin-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(4-Trifluormethylpynmidin-2-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-líř-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny; ........
.3._ |:3._.^^_peny-].pyr.£-m.j_^j_.n_2-_y-j.-su-^;pari.yj-y.propy.j_.j- 5_.........
-tetrahydro-lfí-[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(5-fenylpyridazin-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-líř-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(4-Methyl-5-(3-((5-methyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl) fenyl) -4íf-[l,2, 4] triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líí-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
- [3 - (4-Methyl-5- (3-kyanofenyl) -4íf-[l, 2,4] triazol-3-ylsulfanyl)propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lJí-benzo [d] azepin-7-yl estermethansulfonové kyseliny; nebo
3-[3-(4-Methyl-5-((2-methyl)chinolin-5-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)-propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-177-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
nebo jejich soli.
Další konkrétní sloučeniny a jejich soli podle vynálezu zahrnují:
3-[3-(4-Methyl-5-(chinolin-3-yl)-4tf-[l,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(4-Methyl-5-(3-trifluoromethylfenyl)-4H-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl)propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líí-benzo[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(3-Methyl-4-(4-fluorfenyl)-3H-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-ltf-benzo[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(3-Methyl-4,5-difenyl-3#-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líř-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny; ' ..........
3-[3-(4-Methyl-5-(2—fluorfenyl)-4tf-[l,2,4]triazol-3-ylsulfanylpropyl-2, 3,4,5-tetrahydro-líf-benzo[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3-[3-(4-Methyl-5-(3-fluorfenyl)-4H- [1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-ltf-benzo[d]azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
- [3- (4-Methyl-5- (3,4-dif luorfenyl) -4/í-[l, 2,4] triazol-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líí-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
3- [3- (4-Methyl-5-cyklohexyl-4íí-[l, 2,4] triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líí-benzo [d] azepin-7-ylester methansulfonové kyseliny;
7-Methylsulfonyl-3- [3- (4-methyl-5- (4-fluorfenyl) —4íř— -[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líf-benzo[d]azepin;
7-Methylsulfonyl-3-[3-(4-fenyl)thiazol-2-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin; 7-Methylsulfonyl-3-[3-(4-methyl-5-(2-(4-fluorfenyl)vinyl)30
-4Η-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin;
7-Ethylsulfonyl-3-[3-(4-methyl-5-(4-fluorfenyl)-4H-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líf-benzo[d]azepin;
7-Ethylsulfonyl-3-[3-(4-methyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lífbenzo[d]azepin;
7-Ethylsulfonyl-3- [3- (3-methyl-2-fenyl-3íř-imidazol-4-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líí-benzo [d] azepin;
7-(Pyrrolidin-l-sulfonyl)-3-[3-(4-methyl-5-(4-fluorfenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin ;
7-(Pyrrolidin-l-sulfonyl)-3-[3-(4-methyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-[1,2,4]triazoÍ-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lif-benzo [d] azepin;
7-(Pyrrolidin-l-sulfonyl)-3-[3-(4,5-difenyl-líí-imidazol-2-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-líí-benzo[d]azepin;
7- (Morfolin-4-sulfonyl)-3-[3-(4-methyl-5-(4-fluorfenyl)-4H-[1,2,4] t r ia zol-3-yl sulf anyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líí-benzo[d]azepin;
7-(Morfolin-4-sulfonyl)-3-[3-(4-methyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-líí-benzo [d] azepin;
7-Pyrazin-2-yl-3-[3-(4-methyl-5-(4-fluorfenyl)-4H-[1,2,4] t r ia zol - 3-yl sulf anyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líí-benzo[d]azepin ;
7-Pyrazin-2-yl-3-[3-(4-methyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lií-benzo[d]azepin;
Dimethylamid 3- [3- (4-methyl-5-(4-fluorfenyl) -4H-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-l.fi-benzo[d]azepin-7-methansulfonové kyseliny;
·· ··«· ·· · ·· · • · « 9 9 99 9 '9 9
9 · 9 9 9 '9.9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9
Dimethylamid 3-[3-(4-methyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo[d]azepin-7-sulfonové kyseliny;
7-Methylsulfonyl-3-[3-(4-methyl-5-(chinolin-4-yl)-4H- [1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2,3, 4,5-tetrahydro-lfí-benzo[d]azepin;
7-Ethylsulfony1-3-[3-(4-methyl-5-(3-((5-methyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo[d]azepin;
7-Ethylsulfonyl-3-[3-(4-methyl-5-((2-methyl)chinolin-5-yl)-4ϋ-[1,2,4] triazolylsulfanyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-l.fi-benzo[d]azepin;
7-Ethylsulfonyl-3-[3-(4-methyl-5-(2-(4—fluorfenyl)vinyl)-4fí-[l, 2,4] triazol-3-ylsulfanyl)propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-ΪΗ-benzo[d]azepin;
7-(5-Methyloxazol-2-yl)-3- [3-(4-methyl-5-(4—fluorfenyl)-4H-[1,2,4] t r ia zol-3-yl sul f anyl) propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-l/í-benzo[d]azepin;
7-(5-Methyloxazol-2-yl)-3-[3-(4-methyl-5-(chinolin-6-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-líf-benzo [d] azepin;
7-(5-Methylisoxazol-3-yl)-3-[3-(4-methyl-5-(4-fluorfenyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lff-benzo [d] azepin;
7-(5-Methylisoxazol-3-yl)-3-[3-(4-methyl-5-(chinolin-6-yl)-4íf-[l, 2, 4] triazol-3-ylsulfanyl) propyl] -2, 3, 4,5-tetrahydro-líf-benzo [d] azepin;
7-(5-Methýlisoxazol-3-yl)-3-{4-[4-methyl-5-(2-methylchinolin-6-yl)-4H- [1,2,4]triazol-3-yl]-butyl}-2,3,4,5-tetrahydro-líř-benzo [d] azepin;
3-{4-[5-(4-Fluorfenyl)-4-methyl-4Η- [1,2,4]triazol-3-yl]-butyl} - 7- (5-met hýli soxa zol-3-yl) -2,3,4,5-tetrahydro-lfí-benzo[d]azepin;
7-Ethansulfonyl-3- [4 - (4-methyl-5-chinolin-6-yl-4R-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanyl) butyl] -2,3,4,5-tetrahydro-líř-benzo[d]azepin;
7-(5-Methylisoxazol-3-yl)-3-[4-(4-methyl-5-chinolin-6-yl-42í- [1,2,4 ] triazol-3-ýlsulfanyl) butyl] -2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-benzo[d]azepin; nebo
7-(3-Methylisoxazol-5-yl)-3-[4-(4-methyl-5-chinolin-6-yl-4/í-[l, 2,4]triazol-3-ylsulfanyl)butyl]-2,3,4,5-tetrahydro-ltf-benzo[d]azepin nebo jejich soli.
Ve výše uvedených názvech sloučenin, morfolin znamená 1,4-morfolin.
Tyto sloučeniny mohou být například ve formě svých volných bází nebo farmaceuticky (tj. fyziologicky) přijatelných solí.
Předložený vynález rovněž poskytuje způsob výroby sloučenin vzorce I nebo jejich solí, kde B je atom síry a t je 3, tj. sloučenin vzorce IA, který zahrnuje:
(a) reakci sloučeniny vzorce II:
(II)
kde R1 až R4 jsou, jak je zde definováno, a X je odstupující skupina; se sloučeninou vzorce III:
A-SH (III) kde A je jak je zde definováno; nebo (b) pro přípravu sloučenin vzorce IA, kde R2 je Ar3-Z a Z je vazba, reakcí sloučeniny vzorce IV:
(IV) kde R1, R3, R4 a A jsou, jak je zde definováno a W je atom halogenu nebo trifluoromethylsulfonyloxy skupina nebo W je skupina.M vybraná z boronových derivátů (např. skupina boronové kyseliny B(QH)2) nebo skupin s kovy jako je trialkylstannan(např. SnBu3) , halogenid zinku nebo halogenid hořčíku; se sloučeninou vzorce
Ar3-W1, kde W1 je atom halogenu nebo trifluoromethylsulfonyloxy skupina když W je skupina M nebo W1 je a skupina M jak je definována výše když W je atom halogenu nebo trifluoromethylsulfonyloxy skupina; nebo »· ···· • 9 • · (c) pro přípravu sloučeniny vzorce IA, kde R3 je Ar3-Z a Z je 0 nebo S, reakcí sloučeniny vzorce V:
(V) kde R1, R3, R4 a A jsou, jak je zde definováno; se sloučeninou sloužící pro zavedení skupiny Ar3; nebo (d) vzájemnou konverzi jedné sloučeniny vzorce IA na jinou sloučeninu vzorce I např.:
(i) přeměnu jedné nebo více skupin R1 až R4 z alkoxy (např. methoxy) na hydroxy, (ii) přeměnu jedné nebo více skupin R2 nebo R3 z hydroxy na sulfonyloxy, jako alkylsulfonyloxy např. methanlsulfonyloxy nebo trifluoromethansulfonyloxy, (iii) přeměnu sloučeniny, ve které A je substituováno jednou nebo více skupinami vzorce b, jak jezde definována, kde Y představuje S na sloučeninu, kde Y je S02; nebo (iv) přeměnu Y z CO na CH2 ve sloučenině, ve které A je substituováno jedou nebo více skupinami vzorce b; nebo (e) pro přípravu sloučeniny vzorce IA, kde A je substituováno jednou nebo více skupinami vzorce b, jak je zde definováno kde Y je vazba, reakcí sloučeniny vzorce VI:
0000 •000 00 w * · ·
0 0 0 • · 0000 • · ·
0
kde R1 až R4 a Ar1 jsou, jak je zde definováno, W je jak je definováno v (c) výše, a A1 je stejné, jak je zde definováno pro skupinu A, ale má substituent Ar1-W (znázorněný) namísto jednoho nebo více substituentů vzorce b přítomných ve sloučenině, která je produktem; se sloučeninou Ar2-W1, kde W1 je atom halogenu nebo trifluoromethylsulfonyloxy skupina když W je skupina M, nebo W1 je skupina M když W je, jak je definováno pro skupinu c výše je atom halogenu atom nebo trifluoromethylsulfonyloxy skupina;
a případně potom vytvoření soli vzorce I.
Způsob (a) může být proveden s použitím konvenčních metod pro vytvoření thioetheru. Odstupující skupinou X může být atom halogenu, jako chloru. Alternativně X může být sulfonyloxy skupina jako Ci_4 alkylsulfonyloxy (např. methansulfonyloxy nebo trifluoromethansulfonyloxy) ; nebo Ar4-sulfonyloxy, kde Ar4 je případně substituovaný fenyl, případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh nebo případně substituovaný bicyklický kruhový systém, výhodně případně substituovaný fenyl, kde vždy případné substituenty jsou jeden nebo více C1-2 alkyl skupiny; např. para-toluensulfonyloxy. Když X je atom halogenu, může být reakce prováděna s použitím báze, jako je hydroxid lithný v rozpouštědle jako N,W-dimethylformamid.
Vynález rovněž poskytuje sloučeninu vzorce II:
kde Rl až R4 jsou, jak je zde definováno, za předpokladu, že R1 až R4 nejsou všechny H a X je odstupující skupina. Odstupující skupina je odborníkům v oboru chemie známá, tj.je to skupina, která může být nahrazena nukleofilem v např. Sn2 nebo SN1 typu reakce. X může být, jak je výše definováno. Specifické příklady zájmu jsou uvedeny v Popisu dále.
Reakce sloučeniny vzorce IV s Ar3-W1 podle způsobu (b) nebo sloučeniny vzorce VI s Ar2-W1 podle způsobu (e), může být provedena v přítomnosti přechodových kovů např., palladiový katalyzátor jako bistrifenylfosfinpalladium dichlorid nebo tetrakis-trifenylfosfinpalladium(0) . Když M přédstavuje skupinu boronové kyseliny, jako B(OH)2 reakce může být provedena za bazických podmínek, například s použitím vodného uhličitanu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan. Když M je trialkylstannan, je možno reakci provádět v inertním rozpouštědle,jako je xylen nebo dioxan, případně v přítomnosti LÍCI. Když M je halogenid zinku nebo hořčíku, je možno reakci provést v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu. Substituent W je výhodně atom halogenu, jako je brom, nebo a sulfonyloxy skupina jako je trifluoromethylsulfonyloxy; a W1 je Výhodně skupina M, jako trialkylstannan nebo B(OH)2.
Ve způsobu (c) reakční složka sloužící k zavedení skupiny Ar3 je výhodně sloučenina vzorce Ar3-Hal, kde Hal je atom halogenu. Reakce může být provedena v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je W,W-dimethylformamid.
Vzájemná přeměna podle způsobu (d) může být provedena způsoby, které jsou odborníkům v oboru dobře známé.
Sloučenina vzorce II může být připravena reakcí sloučeniny vzorce VII :
(VII) kde R1 až R4 jsou jak je definováno výše; pro sloučeninu vzorce VIII:
LCH2CH2CH2X (VIII) kde X je, jak je zde definováno a L je odstupující skupina, např., atom bromu. Typické reakční podmínky viz Popis 20 dále.
Sloučeniny A-SH vzorce III je možno připravit způsoby, které jsou dobře známé ze stavu techniky (mnoho takových thiolů je komerčně dostupných). Když sloučenina vzorce III je HS-(1,2,4-triazolyl)-R7 (sloučenina vzorce
použitá pro výrobu sloučenin vzorce IA; R10může například býťMe), tato může být připravena z R/-CO2H nebo odpovídajícího esteru nebo chloridu kyseliny standardními způsoby. Například, reakce R7CO2Et s hydrazinem, následovaná reakcí výsledného hydrazidu s R10-NCS (např. MeNCS) a cyklizací výsledného R7CONHNHC (=S) Nfí-R1 za bazických podmínek se získají požadované triazoly. Alternativně, reakce R7COC1 s NH2NHC (=S) NH-R10 v pyridinu poskytuje R7CONHNHC (=S) Ntf-R10 (J. Het. Chem. , 1995, 32, 183; R10 = Me) .
Když sloučeninou vzorce III je imidazol, jako je sloučenina vzorce
Ν'-, ns—1
Me použitá pro přípravu sloučeniny vzorce IB, sloučeninu je možno připravit konverzí ketonu R7COMe na R7COCH2NH2 standardními metodami reakcí aminoketonu s MeNCS (nebo jiným R10-NCS) za vzniku požadovaného imidazolu (Acta. Chem.Scared., 1969, 23, 2879).
Když sloučeninou vzorce III je imidazol, jako je sloučenina vzorce
použitá pro přípravu sloučeniny vzorce IC, sloučenina může být připravena buď chlorsulfonací rodičovského imidazolu, následovanou redukcí skupiny C1SO2 na skupinu HS (J. Het.Chem., 1998, 35, 141) nebo konverzí odpovídajícího imidazolonu (Tetrahedron, 1989,45,6375) na imidazolthion například s P2S5 nebo Lawessonovým reakčním činidlem (J. Med.Chem., 1993, 36, 3371).
Sloučeniny vzorce IV, V nebo VI mohou být připraveny způsoby analogickými (a), (b), (c), (d) a (e) popsanými výše. Sloučeniny Ar2Wx, Ar3!^1 a Ar3Hal jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny standardními způsoby.
Konverze sloučeniny vzorce VII kde R2 nebo R3 je kyano nebo acetyl skupina na sloučeninu vzorce VII, kde R2 nebo R3 je skupina Ar3Z, kde Ar je oxadiazolový nebo isoxazolový kruh a Z je vazba, může být provedena (i) konverzí sloučeniny VII na N-Boc chráněnou sloučeninu vzorce IX, kde R1 až R4 jsou, jak je definováno výše, s použitím standardních metod; (ii) konverzí R2 nebo R3 z kyanoskupiny na oxadiazolyl s použitím známých metod, nebo konverzí acetylskupiny na isoxazolyl s použitím známých metod; a (iii) deprotekci sloučeniny vzorce IX na sloučeninu vzorce VII s použitím standardních metod.
(IX)
Určité specifické sloučeniny vzorce VII, které jsou používány jako meziprodukty při syntéze specifických příkladů sloučenin vzorce I, které jsou zde uvedeny, jsou nové, přes jejich obecný popis uvedený ve WOOO/21951. Proto, předložený vynález poskytuje rovněž sloučeniny vzorce X :
(X) kde R19 = ethyl, Ν,ΛΖ-dimethylamino, pyrollidin-l-yl vzorce —N.
nebo 1,4-morfolin-4-yl vzorce nebo jejich deriváty, kterými jsou chráněné sekundární aminy, nebo soli sloučenin nebo deriváty. Tyto sloučeniny mohou být připraveny například v souladu s Popisy 15a, 21-22, 21-22 (a) a 21-22 (b) dále. Vhodné chránící skupiny pro sekundární aminy, které mohou být přítomny v chráněných derivátech jsou známy odborníkům v oboru chemie a zahrnují alkyloxykarbonyl (např. N-terc-butyloxykarbonyl, Boc) a alkanoyl (např. acetyl nebo trifluoroacetyl). Chráněné deriváty mohou být připraveny s použitím standardní chemie chránících skupin na sloučenině X; například s použitím způsobů podle Popisu 3 (pro Boc ochrannou skupinu) nebo 12 (pro acetylovou ochrannou skupinu) nebo výměnou chránící skupiny použité v Popisech (pro další ochranné skupiny).
Předložený vynález rovněž poskytuje sloučeninu vzorce
XI:
(XI) nebo jejich deriváty s chráněnými sekundárními aminy, nebo soli sloučeniny nebo její deriváty. Tyto pyrazin-2-yl sloučeniny deriváty mohou být připraveny například způsoby podle Popisů 27 a 28.
Předložený vynález rovněž poskytuje způsob výroby pro přípravu sloučeniny vzorce I nebo jejich soli, který zahrnuje:
(a) reakci sloučeniny vzorce VII:
se sloučeninami vzorce XII:
OHC (CH2) t-iB-A (XII) kde R1 až R4, t, B a A jsou, jak je zde definováno. Reakci sloučeniny vzorce VII se sloučeninou vzorce XII se provádí redukční aminací standardními metodami známými odborníkům v oboru, například s použitím třiacetoxybořohydridu sodného v rozpouštědle jako je 1,2-dichlorethan. Aldehydy vzorce XII je možno připravit metodami známými ze stavu techniky, například způsobem zde popsaným pro Příklad 173 (části
a-f) a Příklad 175 (části a b).
Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I projevují afinitu k receptorům dopaminu, zejména D3 receptorům a předpokládá se, že budou užitečné pro léčení chorobných stavů, které vyžadují modulaci těchto receptorů, jako jsou psychotické stavy.
Mnoho sloučenin vzorce I může rovněž vykazovat vyšší afinitu k dopaminu D3, než k D receptorům Obecně se předpokládá, že terapeutický účinek v současnosti dostupných antipsychotických činidel (neuroleptik) se uplatňuje cestou blokády D2 receptorů; ačkoliv tento mechanismus se rovněž pokládá za odpovědný za nežádoucí ěxťYápýrámidáThi vedlejší účinky (eps) spojené s mnoha neuroleptickými prostředky. Aniž by bylo žádoucí vázat se nějakou teorií, předpokládalo se, že tato blokáda v poslední době charakterizovaného receptorů dopaminu D3 může zvyšovat prospěšnou antipsychotickou aktivitu bez signifikantních eps. (viz například Sokoloff et al, Nátuře, 1990; 347: 146-151; Schwartz etal, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No. 4,295-314,1993). Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tedy takové, které mají vyšší (např. > 10 x nebo 2100 x vyšší) afinitu k dopaminu D3 než k receptorům dopaminu D (tato afinita může být měřena s použitím standardní metodologie například s použitím nakloňovaných receptorů dopaminu viz zde). Uvedené sloučeniny mohou být výhodně používány jako selektivní modulátory D3 receptorů.
Sloučeniny vzorce I jsou potenciálně použitelné jako; antipsychotické prostředky například při léčení schizofrenie, schizoafektivní poruchy, psychotické deprese,
mánie, paranoidní a poruchy s halucinacemi. Mimo to, mohou být užitečné jako doplněk při léčení Parkinsonovy choroby, zejména sloučeniny jako je L-DOPA a eventuálně dopaminergické agonisty, pro redukci vedlejších účinků spojených s touto léčbou při dlouhodobém užívání (např. viz Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26,236242).
V
Z lokalizace receptorů D3, je možno předpokládat, že sloučeniny mohou být rovněž užitečné pro léčení zneužívání látek, kde lze předpokládat, že D3 receptory jsou zúčastněny (např. see Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Příklady takových zneužívání látek zahrnují zneužívání alkoholu, kokainu, heroinu a nikotinu. Další stavy, které je možno léčit sloučeninami, zahrnují dyskinetické poruchy, jako je Parkinsonova choroba, něúrbreptTcky' vyvolaný” pářkinsbnismus a tardovaná dyskinese;:deprese; úzkost, kognitivní defekty zahrnující poruchy paměti, jako je Alzheimerova choroba, poruchy přijímání poťravy, sexuální dysfunkce, poruchy spánku, zvracení, pohybové poruchy, obsesivně-kompulzivní poruchy, amnézii, agresi, autismus, závrať, demence, poruchy denního rytmu a poruchy motility žaludku, např. IBS.
V dalším aspektu předložený vynález poskytuje způsob léčení stavů, při kterých je prospěšná modulace (zejména antagonismus/inhibice) receptorů dopaminu (zejména receptorů dopaminu D3, který zahrnuje podávání savcům (např. člověka), kteří to potřebují účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky (tj.
fyziologicky) přijatelné soli. Takové stavy zejména zahrnují zejména psychózy/psychotické stavy, jako je schizofrenie, a zneužívání látek.
···· ·· ··
Předložený vynález rovněž poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky použitelné soli pro výrobu léčiva pro léčení stavů savců, při kterých je prospěšná modulace (zejména antagonismus/inhibice) receptorů dopaminu (zejména receptorů dopaminu D3) .
Předložený vynález rovněž poskytuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro použití při léčení stavů savců, při kterých je prospěšná modulace (zejména antagonismus/inhibice) receptorů dopaminu (zejména dopaminu receptorů D3) .
Výhodné použití pro D3 antagonisty podle předloženého vynálezu je při léčení psychóz, jako je schizofrenie nebo
.....při léčení zneužívání látek.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje, způsob léčení .psychotických stavů (např. schizofrenie) nebo zneužívání látek, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny ♦ vzorce I, jak je zde definována nebo její farmaceuticky přijatelné soli, savcům (např. člověku), kteří to potřebuj i.
Dále poskytuje předložený vynález použití sloučeniny vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro léčení psychotických stavů (např. schizofrenie) nebo zneužívání látek u savců.
Rovněž poskytuje předložený vynález sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití při léčení psychotických stavů (např. schizofrenie) nebo zneužívání látek u savců.
Rovněž poskytuje předložený vynález sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití jako aktivní terapeutické látky u savců, např. pro použití při léčení stavů zde popsaných.
„Léčení zahrnuje profylaxi, kde je vhodná vzhledem ke stavu nebo stavům.
Pro použití v lékařství, sloučeniny podle předloženého vynálezu se obvykle podávají jako standardní farmaceutické kompozice. Předložený vynález tedy poskytuje podle dalšího aspektu farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky (tj. fyziologicky) přijatelnou sůl a farmaceuticky (tj . fyziologicky) přij-atelný n'asič: 'Farmčnďeuťřcká' kompozice může být použita při léčení kteréhokoliv ze stavů zde popsaných.
Sloučeniny vzorce I mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně, parenterálně (např. intravenózně), bukálně, sublingválně, nasálně, rektálně nebo transdermálně, podáváním odpovídajícím způsobem upravené kompozice.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou aktivní při orálním podávání mohou být upraveny jako kapalné nebo pevné, například sirupy, suspenze nebo emulze, tablety, kapsle a tablety.
Kapalné formy, se budou obecně skládat ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo její farmaceuticky vhodné soli ve vhodném kapalném nosiči, například vodné rozpouštědlo, jako je voda, ethanol nebo glycerin, nebo nevodné rozpouštědlo, jako polyethylen glykol nebo olej. Prostředek může rovněž obsahovat suspendační činidlo, konzervační, ochucovací, nebo barvicí činidlo.
Kompozice ve formě tablety může být připravena s použitím vhodného farmaceutického nosiče běžně používaného pro výrobu pevných přípravků. Příklady takových nosičů zahrnují magnézium stearát, škrob, laktózu, sacharózu a celulózu.
Kompozice ve formě kapslí může být připravena s použitím běžného způsobu přípravy kapslí. Například, tobolky obsahující aktivní složku mohou být připraveny s použitím běžných nosičů a potom naplněny do tvrdých želatinových tobolek; alternativně, disperze nebo suspenze může být.....připravena s použitím vhodného farmaceutického......
nosiče nebo nosičů, například vodné gumy, celulózy, silikátů nebo olejů a potom jsou disperze nebo suspenze plněny do měkkých želatinových tobolek.
Typická parenterální kompozice se skládá z roztoku nebo suspenze sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji, například polyethylen glykol, polyvinyl pyrrolidon, lecitin, podzemnicový olej nebo sezamový olej.
Alternativně, může být roztok lyofilizován a potom znovu zředěn vhodným rozpouštědlem před podáním.
Kompozice pro nasální podávání může být obvykle ve formě aerosolů, kapek, gelů a prášků. Aerosolové prostředky typicky zahrnují roztok nebo jemnou suspenzi aktivní látky ve farmaceuticky přijatelném vodném nebo nevodném rozpouštědle obvykle v množství jedné nebo více dávek ve sterilní formě v uzavřeném kontejneru, který může mít formu kazety nebo bombičky pro použití v rozprašovači. Alternativně uzavřený kontejner může být jednotkové dávkovači zařízení jako je jednodávkový nasální inhalátor nebo aerosolový rozprašovač opatřený měřicím ventilem, který je určen k rozdělení obsahu kontejneru na jednotlivé dávky.
Když dávková forma zahrnuje aerosolový rozprašovač, bude dále obsahovat hnací látku, kterou může být stlačený plyn, jako stlačený vzduch nebo organickou hnací látku, jako je fluorchloruhlovodík. Aerosolová dávkovači forma může mít také formu pumpičkový rozprašovač.
Kompozice vhodné pro bukální nebo sublingvální podávání zahrnují tablety, pilulky pastilky, kde aktivní složka'je smíšena s nosičem, j ako cukr,.....klovatina,.....
tragakant, nebo želatina a glycerin.
Kompozice pro rektální podávání jsou obvykle ve formě čípků obsahujících konvenční základ, jako je kakaové máslo.
Kompozice vhodné pro transdermální podávání zahrnují masti, gely a náplasti.
Výhodně je kompozice v jednotkové dávkové formě, jako tablety, kapsle nebo ampule.
každá dávková jednotka pro orální podávání obsahuje výhodně od 1 do 250 mg (a pro parenterální podávání obsahuje výhodně od 0,1 do 25 mg) sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli počítáno jako volná báze.
·· · • » « ···· ··
Farmaceuticky přijatelné sloučeniny podle předloženého vynálezu budou normálně podávány v denním dávkovacím režimu (pro dospělé pacienty), například, orální dávkování mezi 1 mg a 500 mg, výhodně mezi 10 mg a 400 mg, např. mezi 10 a 250 mg nebo intravenózní, subkutánní, nebo intramuskulární dávkování mezi 0,1 mg a 100 mg, výhodně mezi 0,1 mg a 50 mg, např. mezi 1 a 25 mg sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítáno jako volná báze, sloučeniny se podávají 1 až 4 krát denně. Vhodně se sloučeniny budou podávat po dobu léčení, například týden nebo více.
Biologické testovací metody
-V-a-zebné—e-xpe-r-i-me-n-t-y—n-a—n-a-k-lonova-ných—receptoreoh~dopaminu·.....
(např. P2, P3 a P4)
Schopnost sloučeniny vázat se selektivně na humánní receptory D2/D3/D4 dopaminu je možno demonstrovat měřením jejich vazby na klonované receptory. Inhibiční konstanty (Ki) testované sloučeniny pro nahrazení [125I]-Jodsulpridu vázaného na, humánní D2/D3 a [3H]-YM-09151 na receptor D4 dopaminu v CHO buňkách byly stanoveny následujícím způsobem. Buněčné linie neobsahovaly kontaminovány bakteriální, fungální a mykoplasmatické kontaminanty, a každý kmen byl uchováván zmražený v kapalném dusíku.
Kultury byly pěstovány jako jednovrstevné nebo v suspenzích ve standardních buněčných kultivačních médiích. Buňky byly získány stíráním (z jednovrstevné kultivace) nebo odstředěním (ze suspenzních kultur), a byly proprány dvakrát nebo třikrát suspenzí ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku a následně shromážděny odstředěním. Buněčné pelety byly uchovávány zmražené na -80 °C. Surové • · · · · · ·· • · · · · • · · · • · · · · • « · · · ···· ·· ·· ·· · • · · • · · · • · · ···· • · · • ·· · buněčné membrány byly připraveny homogenizací následovanou vysokorychlostním odstředěním a charakterizací klonovaných receptoru dosaženou vazbou radioligandů.
Příprava CHO buněčných membrán: Buněčné pelety byly opatrně rozmraženy při teplotě místnosti, a resuspendovány asi v 20 objemech ledově chladného extrakčního pufru; 5 mM EDTA, mM Trizma předem upravené krystaly (pH 7,4, 37°C), mM MgCl2, 5 mM KC1 a 120 mM NaCl. Suspenze byla homogenizována s použitím Ultra-Turrax při plné rychlosti po dobu 15 sekund, Homogenát byl odstředěn 18 000 AT/min. po dobu 15 min při 4 °C v Sorvall RC5C centrifuze. Supernatant byl odstraněn a homogenát resuspendován v extrakčním pufru, poté bylo odstředění opakováno.
Výsledné pelety byly resuspendovány v 50 mM-Trizma předemupravené krystaly (pH 7,4; 37°C) a uchovány ve zkumavkách dělených po 1 ml při -80 °C (D2= 3,0 E+08 buněk,
D3 = 7,0 E+07 buněk a D4 =1,0 E+08 buněk). Obsah proteinu byl stanoven s použitím BCA protokolu a albuminu z hovězího séra jako standardu (Smith, P.K., et al., Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150,76-85 (1985)).
Vazebné zkoušky : Surové D2/D3 buněčné membrány byly inkubovány s 0,03 nM[125I]-Jodsulpridu (~2000 Ci/mmol; Amersham, U.K.) a D4 s 0,8nM [3H] -YM-09151 (-85 Ci/mmol ;NEN, UK), a testovanou sloučeninou v pufru obsahujícím 50 mM Trizma předem upravené krystaly (pH 7,4; 37 °C) , 120 mM NaCl, 5mM KC1, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2,
0,3% (w/v) albuminu hovězího séra. Celkový objem je 0,2 ml a je inkubován ve vodní lázni při 37 °C po dobu 40 minut.
Po inkubaci byly vzorky zfiltrovány přes GF/B Unifilter s použitím Canberra Packard Filtermate, a proprány • · · čtyřikrát ledově chladným 50mM Trizma předem upravené krystaly (pH 7,4; 37 °C). Radioaktivita na filtrech byla měřena s použitím Canberra Packard Topcount -scintilační čítač. Nespecifické vazby byly stanoveny s 10 μΜ SKF102161(YM-09151 Pro kompetiční křivky byla použita řada 10 log koncentrací kompetičních látek (rozmezí naředění: 10 μΜ-10 pM). Srovnávací křivky byly analyzovány s použitím Inflexion, iteračního programu porovnání křivek v Excelu. Výsledky byly vyjádřeny jako pKi hodnoty, kde pKi=-log 10[Ki].
-Doložené sloučeniny mají hodnoty pKi v rozmezí 7,5-9,5 k receptorům dopaminu D3. Vybrané, zejména výhodné sloučeniny jsou následující, s hodnotami pKi mezi 8,0-9,5. pKi výsledky jsou odhadovány s přesností asi 0,2-0,3.
Příklady:l, 5, 8, 13, 14, 22, 51, 61, 63, 67, 70, 72, 74, 91, 93, 95, 96, 99, 100, 126, 130, 131, 133, 135, 137, 138, 143, 146, 168, 169, 173, 176.
Funkční aktivita na klonovaných receptorech dopaminu
Funkční aktivita sloučeniny na humánní receptory D2 a D3 (tj. agonismus nebo antagonismus) může být stanovena s použitím cytosensorového mikrofyziometru (McConnell HM et al Science 1992 257 1906-1912). V Microphysiometer experimentech, buňky (hD2_CHO nebo hD3_CHO) byly naočkovány do 12 mm Transwell vložek (Costar) 300000 buněk/mistička v médiu obsahujícím fetální telecí sérum (FCS). Buňky byly inkubovány po dobu 6 h při 37 °C v 5% C02, před přenesením do média neobsahujícího FCS.
Po dalších 16-18 h, byly mističky vloženy do senzorových komor cytosenzorového mikrofyziometeru (molekulární zařízení) a komory byly propláchnuty proudícím médiem • ·
..........
(bikarbonátu prosté Dulbeccovo modifikované Eaglesovo médium obsahující 2 mM glutaminu a 44 mM NaCl) při rychlosti průtoku 100 μΐ/min. Každý čerpací cyklus trvá 90 s. Čerpadlo pracuje prvních 60 s rychlostí acidifikace stanovenou mezi 68 a 88 s, s použitím Cytosoft programu. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v proudícím médiu.
V experimentech pro stanovení agonistické aktivity, byly buňky vystaveny (4,5 min pro hD2, 7,5 min pro hD3) zvýšené koncentraci předpokládaných agonistů v půlhodinových intervalech. Bylo použito sedm koncentrací předpokládaného agonisty. Bylo stanoveno maximum rychlosti acidifikace ke koncentraci každého údajného agonisty a křivky odpovídajících koncentrací vytvořeny s použitím Robofit [Tilford, N. S., Bowen, W. P. & Baxter, G. S. Br. J. Pharmacol. (1995), Vol. 115,160P]. V éxperimentech pro stanovení antagonistické účinnosti, bylo na buňky působeno v 30 min, intervalech pěti pulsy submaximální koncentrace chinpirolem (100 nM pro hD2 buňky, 30 nM pro hD3 buňky) , před vystavením nejnižší koncentraci údajného antagonisty. Na konci posledního 30 min. intervalu, bylo na buňky působeno znovu chinpirolem (V pokračující přítomnosti antagonisty) před vystavením poslední nejvyšší koncentraci antagonisty. Bylo použito pět koncentrací antagonisty při každém experimentu. Bylo stanoveno maximum rychlosti acidifikace při každé koncentraci agonisty a křivka koncentrace-inhíbice vytvořena s použitím Robofitu.
Příklady
Vynález je dále ilustrován následujícími nelimitujícími příklady :
ro ♦·· · · · * . Σ ······ ·· ··· · ·
Popis 1
2,3,4,5-Tetrahydro-lfí-3-benzazepin
1,2-Fenylendiacetonitril (7,5g, 48 mmol) rozpuštěný v ethanolu (150 ml) byl přidán k Raneyovu Ni (2 g), který byl předem proprán ethanolem (3 x 20 ml) .
Směs byla potom hydrogenována při 50 °C při tlaku 50 psi třepáním podobu 24 h. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a filtrována přes křemelinový filtr a proprána ethanolem (100 ml). Filtrát byl odpařen ve vakuu za vzniku hnědého oleje, který byl podroben chromatografií na silikagelu (100 g), s 2-10% methanolem v CH2C12, jako elučním činidlem za vzniku titulní sloučeniny jako hnědého oleje (2,45g, 35 %).
Hmotové spektrum (API+) Nalezeno: 148 (MH+) .
C10H13N požadováno 14 7.
Popis 2
7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l#-3-benzazepin hydrobromid
7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (10 g) (známý z M. Kanao et al.,Chers. Phare. Bull. 1982,30, Í80-188) ve 48% vodné kyselině bromovodíkové (350 ml) se nechala míchat při 100 °C po dobu 4 h. Směs byla ochlazena na 20 °C potom odpařena do sucha za vakua za vzniku titulní sloučeniny(14,5 g) jako hnědé pevné látky.
Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 164 (MH+) .
C10H13NO požadováno 163.
XH NMR (DMSO) δ : 2,80-3.25 (8H, m), 4,42 (2H, br s), 6,50-6,70 (2H, m), 6,98 (1H, d, J =8 Hz), 8,86 (1H, br s).
Popis 3
3-(terc-Butyloxykarbonyl)-7-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-lfí3-benzazepin
K roztoku 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-líř-3-benzazepinu hydrobromidu (14,5 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a vodě (70 ml), byl přidán triethylamin (8 g), a potom roztok AIterc.-butyldikarbonátu (14 g) v THF (20 ml). Výsledná směs se nechala míchat při 20 °C po dobu 16 h, rozdělena mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva byla proprána ethylacetátem (100 ml). Spojené organické extrakty byly proprány nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vysušeny.(Na2S04) a odpařeny do sucha za 'vakuaY-VýTTiedný-iolerj“ byl~p'řeěištěn chroma'to’gr a’f'ií“_na ' ' silikagelu. Elucí ethylacetátem v hexanu (10 %-30 %) byla získána titulní sloučenina (8 g) .
Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 164 (MH+-Boc) . CisH2iNO3 vyžaduje 263.
XH NMR(CDC13) δ : 1,48 (9H, s) , 2,75-2,87 (4H, m) ,
3, 40-3, 60 (4H, m) , 4,95 (1H, s) , 6, 50-6, 62 (2H,m) , 6,96 (lH,d, J = 8 Hz).
Popis 4
3-(terc-Butyloxykarbonyl)-7-trifluoromethylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
K míchané směsi 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-17í-3-benzazepinu (7 g) a triethylaminu (5,4ml) v suchém dichloromethanu pod argonem při -20 °C, byl přidán po kapkách, anhydrid kyseliny trifluoromethansulfonové (5 ml). Výsledná směs se nechala pomalu ohřát na 20 °C během 16 h, potom byla nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahována dichloromethanem (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly proprány solankou (150 ml), vysušeny (Na2SO4) a odpařeny za vakua za vzniku jantarového oleje. Chromatografií na silikagelu, elucí ethylacetátem v hexanu (10 %-30 %) byla získána titulní sloučenina jako jantarový olej (7 g).
Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 396 (MH+). Ci6H2oF3N05S vyžaduje 395.
?H NMR(CDC13) δ : .1,4.8 (9H, s), 2,85-2,95 (4H, m) , 3,5-3,65 (4H, m) , 7,00-7,05 (2H, m) ,' 7,15-7 ,'27 (Tff, m) . ' .........
Popis 5
3- (terc-Butyloxykarbonyl) -7-kyano-2,3,4,5-tetrah.ydro-l.H-3-benzazepin
Směs 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-trifluoromethylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-l/í-3-benzazepinu (4,78 g, 12,1 mmol), kyanidu zinečnatého (1,42 g, 15,6 mmol) a tetrakis-trifenylfosfin palladium (0) (1,4 g, 1,2 mmol, % mol), v suchém dimethylformamidu (50 ml) byla míchána při 100 °C po dobu 3 h pod argonem. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna ethylacetátem (120 ml) a filtrována. Filtrát byl proprán nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), potom vodou (2 x 50 ml), potom solankou (50 ml). Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a odpařen za vakua za vzniku hnědého oleje, který byl přečištěn chromatografií na ···· silikagelu elucí 20-100 % ethylacetátu v hexanu za vzniku titulní sloučeniny (0,765 g, 23 %) jako hnědého oleje.
Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 173 (MH+-Boc) . C16H20N2O2 vyžaduje 272.
3Η NMR(CDC13) δ : 1,47 (9H, s) , 2,93 (4H, m) , 3,56 (4H,m) , 7,21(1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (2H, m).
Popis 6
7-Kyano-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
Směs 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepinu (7 65 mg, 2,81 mmol) a trif luoroctové kyseliny (2 ml), v dichloromethanu (20 ml) byla míchána při 40 °C po dobu 1 h. Reakční směs byla odpařena do sucha za vakua a rozdělena mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva byla bazifikována s použitím uhličitanu draselného a znovu extrahována ethylacetátem (2 x 30ml). Spojené bázické organické extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a odpařeny za vakua za vzniku titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje (212 mg, 44 %).
Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 173 (MH+) .
C11H12N2 vyžaduje 172.
3Η NMR(CDC13) δ: 2,04 (1H, br s) , 2,95 (8H, m) , 7,18(1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (2H, m).
Popis 7
3-(terc-Butyloxykarbony1)-7-(3-(5-methyl) -1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-líf-3-benzazepin « · • · · ·
K suspenzi methoxidu sodného (0,6 g, 11 mmol) v bezvodém methanolu (12 ml) pod argonem, byl přidán hydroxylamin hydrochlorid (0,76 g, 11 mmol), a potom 3 (terc-butyloxykarbonyl) -7-kyano-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (1,5 g, 5,5 mmol). Směs byla míchána pod refluxem po dobu 16 h, potom se nechala ochladit na teplotu místnosti. Methanol byl odpařen za vakua a výsledný zbytek rozdělen mezi dichloromethan (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva byla proprána s dalším CH2C12 (100 ml) . Spojené osrganické extrakty byly vysušeny a odpařeny za vakua za vzniku pevné látky (1,8 g), která byla míchána s acetanhydridem (15 ml) a zahřívána na 120 °C po dobu 2 h. Přebytek acetanhydridu byl odpařen za vakua a výsledný olejový zbytek rozdělen mezi CH2C12 (2’5'0“mT) á' nasyceny' roztok hydrogenuhličitanu ' sodného (250 ml). Organická vrstva byla proprána roztokem hydrogenuhličitanu (200 ml), vysušena a odpařena za vzniku oleje. Gravitační chromatografií na silikagelu elucí ethylacetátem v hexanu byla získána titulní sloučenina (3,2 g, 73 %) jako bezbarvý olej.
XH NMR(CDC13) δ : 1,49 (9H, s) , 2,65 (3H, s) , 2,96 (4H, m) , 3,58 (4H, m), 7,22(1H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, m) .
Popis 8
7-(3-(5-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
Roztok 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-(3-(5-methyl) -1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lfl-3-benzazepinu (1,2 g, 3,6 mmol) v CH2C12 (15 ml) a trifluoroctové kyseliny • · ·* co ···«·· · · :
JO ♦···♦· ·» ··· ·· · (15 ml) byl zahříván púd refluxem po dobu 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek rozdělen mezi diethylether (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva nasycená uhličitanem draselným potom extrahována CH2C12 (2 x 100 ml). Spojené osrganické extrakty byly vysušeny a odpařeny za vakua za vzniku titulní sloučeniny (0,74 g, 88 %) jako oleje.
Hmotové spektrum (APt) : Nalezeno 230 (MH+). C13H15N3O vyžaduje 229.
XH NMR(CDC13) δ : 1,80 (IH, br s) , 2,65 (3H, s), 2,90-3,00 (8H, m), 7,20 (IH, d, J = 8 Hz), 7,75-7,85 (2H,m).
Popis 9 .
~7-l~3~(~t~érc-Bli:tyloxýkarb~dnyT)~-27~37~4T5~^t~e't'ra'1hydro^l~H’~3-benzazepinyl) karboxamid
K roztoku 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l/í-3-benzazepinu (5,44 g, 20 mmol) chlazenému v ledové lázni, byl přidán uhličitan draselný (0,4 g) ve vodě (1 ml), potom byl po kapkách přidán 30 % w/w hydrogenperoxid (2,4 ml). Výsledná směs byla míchána při 5 °C po dobu 5 min, potom byla ledová lázeň odstraněna. Po dalších 5 min, byla přidána voda (100 ml). Pevný precipitát byl shromážděn filtrací a vysušen za vzniku titulní sloučeniny (4,35 g, 75 %) jako bezbarvé pevné látky.
XH NMR (CDCI3) δ : 1,48 (9H, s) , 2,96 (4H, m) , 3,56 (4H,m), 5, 60-6,30 (2H, br d) , 7,19(1H, d,J = 8 Hz), 7,50-7,80 (2H,m).
* ·· · ·
Popis 10
3-(terc-Butyloxykarbonyl)-7-(5-(3-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Směs 7- (3- (terc-butyloxykarbonyl) -2,3, 4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinyl) karboxamidu (4,29 g, 14,8 mmol) a N,N-dimethylacetamiddimethylacetalu (6 ml, 41 mmol) byla zahřívána na 125 °C pod argonem. Methanol byl odstraněn z reakční směsi pomocí destilačního kondenzátoru během 2 h. Reakční směs byla dále odpařena za vakua za vzniku hustého hnědého olejového zbytku. K tomuto zbytku byl přidán, po řadě, dioxan (10 ml), 5M hydroxid sodný (4 ml), hydroxylamin hydrochlorid (1,4 g, 20 mmol) a 70 % vodná octová kyselina (20ml). Směs se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 15 min a potom při.....90 °C po dobu 1 h. Ke směsi byla přidána voda (100 ml) a extrahována CH2C12 (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty byly proprány nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), vysušeny a odpařeny za vakua za vzniku oleje. Gravitační chromatografií na silikagelu, elucí ethylacetátem v hexanu, byla získána titulní sloučenina (3,9 g, 80 %) jako bezbarvá pevná látka.
1HNMR(CDC13) δ : 1,49 (9H, s) , 2,47 (3H, s), 2,98 (4H, m) , 3,60 (4H, m), 7,27 (1H, d, J= 8 Hz), 7,80-7,90 (2H, m) .
Popis 11
7-(5-(3-Methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Roztok 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-(5-(3-methyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu (3,8 g, 11,6 mmol) v ΟΗ2Ο12 (50 ml) a trífluoroctové kyseliny
'00 0000 ·'* 0 0 0 0
0 0 0 « · 0 0 0 0 0
0 0 0 · 0 0 0 0 0
• 0 · · · 0 0 0 0 00 0 0
0000 ·· ·· 0 0 0 0 0 0.
(12 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 2 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl rozdělen mezi diethylether (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva byla nasycena uhličitanem draselným, potom extrahována CH2C12 (3 x 200 ml). Spojené osrganické extrakty byly vysušeny a odpařeny za vakua za vzniku titulní sloučeniny (2,4 g,
%) jako bezbarvé pevné látky.
Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 230 (MH+). Ci3Hi5N3O vyžaduje 229.
XH NMR(CDC13) δ : 1,86 (1H, br s), 2,47 (3H, s) , 3,00 (8H, m) , 7,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,80-7,90 (2H, m) .
Popis 12
3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Roztok acetanhydridu (6,37 g, 0,062 mol) v dichloromethanu (50 ml) byl přidán po kapkách míchanému roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-l/í-3-benzazepinu (8,35 g, 0, 057 mol) a triethylaminu (8,7 ml) v dichloromethanu (50 ml) při 0 °C pod argonem. Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18 h, potom byla přidána voda (80 ml) organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla proprána 0,5M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného(50 ml), vodou (50 ml) a potom vysušena (Na2SO4) . Po odpaření rozpouštědla za vakua byla získána titulní sloučenina (10,24 g, 95 %) jako žlutý olej, který stáním tuhl.
XH NMR .(CDC13) δ : 2,18 (3H, s) , 2,85-3,00 (4H, m) , 3,553,60 (2H, m), 3,72-3,80 (2H, m), 7,10-7,20 (4H, m) .
Hmotové spektrum. AP+: Nalezeno 190 (MH+) .
C12H15NO vyžaduje 189.
Popis 13
3-Acetyl-7-chlorsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Roztok 3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/í-3-benzazepin (40 g, 0,021 mol) v dichloromethanu (25 ml) byl přidán po kapkách k míchanému roztoku kyseliny chlorsulfonové v dichloromethanu (25 ml)při -70 °C pod argonem. Po ohřátí na teplotu místnosti, Byla reakční směs míchána po dobu 18 h a potom uhašena ledem/vodou (200 ml) . Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml), vysušena (Na2S04) a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua za vzniku titulní sloučeniny (2,74 g, 45 %) jako světle žluté pevné látky.
XH NMR :δ (CDC13) : 2,21 (3H, s) , 3,0-3,10 (4H, m) , 3,603,70 (2H, m), 3,74-3,80 (2H, m), 7,35-7,40(1H, m), 7,807,85(2H, m).
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 288 & 290 (MH+) . Ci2Hi4NS02C1 vyžaduje 287 & 289.
Popis 14
3-Acetyl-7-methylsulfonyl-2, 3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
K míchanému roztoku siřičitanu sodného (1,60 g, 12,6 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,14 g, 13,56 mmol) ve vodě (25 ml) byl přidán 3-acetyl-7-chlorsulfonyl-2,3, 4,562 ···« «· · ·« ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 «·· 9 9 · 9 9 99 9
9 9 9 9 · · · · ···· * · · 9 9 99 9 9 9
-tetrahydro-lfí-3-benzazepin (2,6 g, 9,04 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs byla potom zahřívána na 75 °C po dobu 2 h, ochlazena na 30 °C a byl přidán methyl jodid (2,8 ml, 45,20 mmol). Reakční směs byla míchána při 50 °C po dobu 24 h, reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (100 ml). Vodná vrstva byla oddělena a znovu extrahována ethylacetátem (2 x 80 ml). Spojené organické extrakty byly potom vysušeny(Na2SO4.) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za vzniku titulní sloučeniny( 1,77 g,
%) jako světle žluté pevné látky.
NMR (CDC13) 2,20 (3H, s), 2,99-3,05 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,61-3,64 (2H, m), 3,73-3,77 (2H, m), 7,32-7,37(1H, m), 7,7-7,75 (2H,......m)'.......
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 268 (MH+) .
C13H17NSO3 vyžaduje 267.
Popis 15
7-Methylsulfony1-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
Roztok 3-acetyl-7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-líř-3-benzazepin (1,75 g, 6,55 mmol) v 5M kyselině chlorovodíkové byl zahříván k refluxu po dobu 18 h. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, upravena na pH = 12 uhličitanem draselným a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Pevný zbytek byl potom extrahován ethylacetátem (5 x 60 ml) a spojené organické extrakty vysušeny (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo potom odpařeno za vakua za vzniku titulní sloučeniny (450 mg, 32 %) jako světle žlutého oleje.
3H NMR(CDC13) 1,88 (ÍH, br s) , 2,95-3,13 (8H, m) , 3,04 (3H, s) , 7,25-7,30(1H, d), 7,65-7,72 (2H, m) .
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 226 (MH+) .
C11H15NSO2 vyžaduje 225.
Popis 15a
7-Ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v Popisech 14 a 15, s použitím ethyl jodidu namísto methyl jodidu.
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 240 (MH+) .
C12H17NSO2 vyžaduje 239.
Popis 16
3-Trifluoracetyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin (a) Trifluoroacetanhydrid (13,2 ml) byl přidán k roztoku 7-kyano-2,3, 4,5-tetrahydro-líř-3-benzazepin (14,5 g) a triethylaminu (14,2 ml) v dichloromethanu (300 ml) při 0 °C. Reakčni směs se nechala zahřát na teplotu místnosti během 1,5 h, potom bala proprána nasyceným roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného (300 ml), organická vrstva byla vysušena a odpařena za vzniku 3-trifluoracetyl-7-kyano2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu jako žlutého oleje (20,3 g).
(b) 3-Trifluoracetyl-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-
···· ·«
-benzazepin (20,3 g) a slitina niklu a aluminia (35,5 g) v 75% vodné kyseliny mravenčí (400 ml) byly zahřívány na 80 °C po dobu 3 h. Reakční směs se nechala ochladit, potom byla zfiltrována a filtrát byl extrahován ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly proprány nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušeny a odpařeny za vzniku 3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-karbaldehydu (20,0 g) jako žlutého oleje.
(c) 3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-karbaldehyd (20,0 g) a hydroxylaminohydrochlorid (6,1 g) v pyridinu (140 ml) byl míchán přes noc a reakční směs byla potom odpařena za vakua. Zbytek byl rozdělen mezi ethyl acetát a 10% roztok uhličitanu sodného a spojené organické vrstvy vysušeny a odpařeny za vzniku 3-ťrifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-karbaldehydoximu (17,2 g) jako žluté pevné látky.
(d) K roztoku 3-trif luoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-17í-3-benzazepin-7-karbaldehydoximu (17,2 g) v chloroformu (700 ml) byl přidán N-bromsukcinimid(11,8 g), po částech během 5 min., a směs byla míchána po dobu 1,5 h.
Byl přidán 2-chlorpropen (30,3 ml)a reakční směs byla ochlazena na -20 °C. Byl přidán triethylamin (25,1 ml) v chloroformu v průběhu 10 min. a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 h. Roztok byl proprán 2M HCl, vysušen a odpařen a zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu, gradientem žlučního činidla 10-20% EtOAc v hexanu za vzniku titulní sloučeniny (7,1 g) jako žlutého oleje.
Hmotové spektrum (AP+) : Nalezeno 325 [MH+]
C16H15N2O2F3 vyžaduje 324.
···· · · ·· '· · · · · ‘6
Popis 17
7-(5-Methylisoxazol-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
Směs 3-trifluoracetyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-líř-3benzazepinu (7,1 g) a K2CO3 (12,1 g) ve směsi 1:1 methanol:voda (400 ml) byla zahřívána při 50 °C po dobu lh. Směs byla ochlazena, nalita do vody (500 ml) a extrahována dichloromethanem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny a odpařeny za vakua za vzniku titulní sloučeniny jako žlutého oleje (3,9 g).
Hmóťově’spéktr'um~(AP+j :' Nalezeno~2’2’9’ ”[MH+ ]........ .............
Ci4Hi6N2O vyžaduje 228.
Popis 17a
7-(5-Methylisoxazol-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin hydrochlorid
a) fcerc-Butylester 7-(1-Hydroxyiminoethyl)-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-karboxylová kyselina
7-Acetyl-3- (terc-butyloxykarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lí/-3-benzazepin (8,9g, 30,8 mmol) byl rozpuštěn v pyridinu (30ml) a byl přidán hydroxylamin hydrochlorid (2,3 g, 33 mmol) a směs byla- míchána po dobu 2 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byl přidán hexan (300 ml) a voda(100 ml) a bezbarvý precipitát byl odfiltrován a promyt hexanem (3 x 100 ml). Sloučenina byla vysušena za vakua za vzniku titulní sloučeniny (6,23 g,
%) .
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 205 ( [M-Boc]+) C17H24N2O3 vyžaduje 304.
b) terc-Butylester 7-(5-methylisoxazol-3-yl)-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-karboxylové kyseliny terc-Butylester 7-(1-hydroxyiminoethyl)-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-karboxylové kyseliny (2,89 g, 9,5 mmol) byl ochlazen na 0 °C v tetrahydrofuranu (70 ml) pod argonem. Butyllithium (7,6 ml, 2,5M v hexanu,19 mmol) bylo přidáno po kapkách za vzniku oranžového roztoku, který byl míchán po dobu 1 h. N-Methyl-N-methoxyacetamid (824 mg, 8 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml)’Έγΐ''pridáh’’po 'kapkách během 3 min. Směs byla míchána po dobu lha potom nalita do vody (27 ml) a koncentrované kyseliny sírové (3 ml). Výsledná směs byla zahřívána k refluxu po dobu lha potom ochlazena a neutralizována pevným hydrogenuhličitanem sodným. Směs byla rozdělena mezi dichloromethan (200 ml) a vodu(100 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována dichloromethanm (2 x lOOml) a spojené osrganické extrakty byly odpařeny. Ke zbytku byl přidán dichloromethan (50 ml) a di-terc-butyldikarbonát (2,18 g, mmol) a směs byla míchána po dobu 20 min, proprána vodou (50 ml) a odpařena. Ke zbytku byl přidán pyridin (10 ml) a hydroxylamin hydrochlorid (0,77g, 11 mmol) a směs byla míchána po dobu 1 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v dichloromethanu (50 ml) , který byl proprán zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 50 ml,
0,5M). Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (ehluční činidlo ······ ·· · ·» ·
0 · 0 0 · · 0 0 0 ·* · · · 0 0 0 0 • ·»· 0 · 00000·· dichloromethan), za vzniku titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky (447 mg,61 %).
»
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 229 ([M-Boc]+)
C19H24N2O3 vyžaduje 328
c) 7-(5-Methylisoxazol-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hydrochlorid
K terč.-butylesteru 7-(5-Methylisoxazol-3-yl)-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-karboxylové kyseliny (1,9 g,
5,8 mmol) byl přidán ethanoi (20 ml) a potom nasycený roztok ethanolhydrochloridu (20 ml). Směs byla míchána po dobu 12 h až do vzniku precipitátu. Byl přidán diethylether (100 mT)' á““pfécip“itá“t“byl oďfxltrován vysušen za vakua- ~za vzniku titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky (1,25 g, 81 %).
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 229 ([M+H]+) Ci4Hi6N2 vyžaduje 228 XH NMR (MeOD) δ : 2,47 (3H, s), 3,20 (4H, m), 3,33 (4H, m) , 6,55(1H, s), 7,34(1H, d, J= 8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 7,68(1H, s) .
Popis 18
3-(terc-Butyloxykarbonyl)-7-methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
Roztok 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu (3,0 g, 0,011 mol) methansulfonylchloridu (1,44 g, 0,013 mol), triethylaminu • · • < 4 • »· 4 (1,27 g, 0,013 mol) a dichloromethanu (50 ml) byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18 h. Reakční směs byla potom rozdělena mezi dichloromethan (50 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva byla oddělena, proprána vodou (50 ml) a potom vysušena (Na2S04) . Rozpouštědlo bylo potom odpařeno za vakua za vzniku titulní sloučeniny (35 g, 99 %) jako světle žlutého oleje.
NMR(CDC13) δ : 1,8 (9H, s) , 2,86-2,92 (4H, m) , 3,13 (3H, s), 3,53-3,56 (4H, m), 7,00-7,03 (2H, m), 7, 13-7,16(1H, m) .
Hmotové spektrum (AP+) : Nalezeno 242 [M-BOC] H+. Ci6H23NSO5 vyžaduje 341.
Popis 19
7-Methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
Roztok. 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-líí-3-benzazepinu (3,8 g, 0,011 mol), trifluorooctové kyseliny (3,76 g, 0,033 mol) a dichloromethanu (50 ml) byl zahříván na 50 °C po dobu 5h. Rozpouštědlo bylo potom odpařeno za vakua a zbytek byl rozdělen mezi vodu (200 ml) a ethyl acetát (150 ml) .
Vodná vrstva byla oddělena a proprána ethylacetátem (100 ml) a potom upravena na pH 14 pomocí 40% hydroxidu.sodného. Suspenze byla extrahována ethylacetátem (3 x 150 ml) a spojené organické vrstvy vysušeny (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua za vzniku titulní sloučeniny (2,15 g, 80 %) jako bezbarvého oleje.
1H NMR (CDC13) δ : 2,88-3,00 (8H, m) , 3,13 (3H, s) , 6,997,03 (2H, m), 7,12(1H, d).
·· 9··· • t 9 «9 · · · ·· • · 9 9 9 • 9 · 9 9 · • · · · · · 99·· ·· ·* ··· • 9 9 • 9 9 • · · · • « 9999 • · · ·· *
Hmotové spektrum (AP+) : Nalezeno 242 (MH)+. C11H15NSO3 vyžaduje 241.
Popis 20
3-(3-Chlorpropyl)-7-methansulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Směs 7-methansulfonyloxy-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu (l,75g, 7,3 mmol), l-brom-3-chlorpropanu (0,80 ml, 8,1 mmol) a triethylaminu (3 ml, 21,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) byl zahříván k refluxu po dobu 5 h. Směs byla ochlazena, odpařena za vakua a zbytek byl rozdělen mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (100 ml). Vodná “ v r s t v a byla extrahována ‘ e t h y 1 ac e t á tem— (100 ml) - a— s p o jené organické extrakty byly proprány solankou (150 ml), vysušeny (Na2SO4) a odpařeny za vakua. Přečištěním chromatografií na silikagelu s použitím 10-70% gradientu ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla byla získána titulní sloučenina jako světle oranžový olej (1,22 g,
%) .
Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 318 (MH+) . Ci4H2o35CINO3S vyžaduje 317.
XH NMR δ 1,85-2,05 (2H, m), 2,55-2,70 (6H, m), 2,85-2,95 (4H, m) , 3,12 (3H, s), 3, 60-3, 66 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,95 -7,15 (3H, m).
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem shodným s postupem uvedeným v Popisu 20 :
(a) 3-(3-Chlorpropyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-lH-370
-benzazepin.
Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 249 (MH+) . Ci4Hi735ClN2 vyžaduje 248.
Připraven ze sloučeniny z Popisu 6.
(b) 3-(3-Chlorpropyl)-7-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin.
Hmotové spektrum (AP) : Nalezeno 306 (MH+) . Ci6H20 35CIN3O vyžaduje 305.
Připraven ze sloučeniny z Popisu 8.
(c) 3- (3-Chlorpropyl) -7-methylsulf onyl-2, ,3,4,5-tetrahydro—
-1H-3-b en za zepin........... ......... ...............
Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 302 (MH+) . Ci4H2o35C1N02S vyžaduje 301.
Připraven ze sloučeniny z Popisu 15.
(d) 3-(3-Chlorpropyl)-7-(morfolin-4-yl)sulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3 benzazepin
Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 373 (MH+) . Ci7H2535ClN2C>3S vyžaduje 37 2.
Připraven ze sloučeniny z Popisu 22.
(e) 3-(3-Chlorpropyl)-7-(5-methyloxazol-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lfl-3 benzazepin
Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 305 (MH+) . Ci7H2i35ClN2O vyžaduje 304.
Připraven ze sloučeniny z Popisu 25.
(f) 3-(3-Chlorpropyl)-7-ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 316 (MH+) . Ci5H2235ClNC>2S vyžaduje 315.
Připraven ze sloučeniny z Popisu 15a.
(g) 3-(3-Chlorpropyl)-7-(pyrrolidin-l-sulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 357 (MH+) . Ci7H2535ClN2O2S vyžaduje 356.
Připraven ze sloučeniny z. Popisu 22 (a) .
(h) Dimethylamid 3-(3-chlorpropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin-7-sulfonové kyseliny
Hmotové spektrum (AP+) : Nalezeno 331 (MH+) . Ci5H23 35ClN2O2S vyžaduje 330.
Připraven ze sloučeniny z Popisu 22 (b).
(i) 3-(3-Chlorpropyl)-7-pyrazin-2-yl-2,3, 4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
Hmotové spektrum (AP+) : Nalezeno 302 (MH+) . Ci7H2o35ClN3 vyžaduje 301.
Připraven ze sloučeniny z Popisu 28.
(j ) 3-(3-Chlorpropyl)-7-(5-methylisoxazol-3-yl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin • · ·
Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 305 (MH+) . Ci7H2i35ClN2O vyžaduje 304.
Připraven ze sloučeniny z Popisu 17.
Popis 21
3-Acetyl-7-(morfolin-4-yl)sulfony1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Směs 3-acetyl-7-chlorsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-líí-3-benzazepinu (4,0 g, 13,9mmol), morfolinu (1,8 ml, 20,8 mmol) a triethylaminu (2,14 ml, 15,3 mmol) v tetrahydrofuranu (120 ml) byla zahřívána na 60 °C po dobu 3 h. Reakční směs byla potom ochlazena, filtrována a f'i±t‘rá't“_byí odpa’řen- -za—va-kua- -za- vzn-i-ku—a— žluté pevné· l-átky-. Krystalizací ze směsi dichloromethan/n-hexan byla získána titulní sloučenina jako špinavě bílá pevná látka.(4,4 g,
%) .
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 339 (MH+) .Ci6H22N2SO4 vyžaduje 338.
Popis 22
7-(Morfolin-4-yl)sulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Roztok 3-acetyl-7-(morfolin-4-yl)sulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu (3,0 g, 8,9 mmol) v 5M kyselině chlorovodíkové byl zahříván k refluxu po dobu 18 h. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, upravena na pH = 12 pomocí uhličitanu draselného a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Pevný zbytek byl potom extrahován ethylacetátem (5 x 100 ml) a spojené organické extrakty vysušeny (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo potom odpařeno za vakua za vzniku titulní sloučeniny (1,49 g, 57 %) jako světle žlutého oleje.
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 2 97 (MH+) . Ci4H2oN2SC>3 vyžaduje 296.
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem shodným s postupem podle Popisů 21 a 22 :
(a) 7-(Pyrrolidin-l-sulfonyl)-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 281 (MH+) . Ci4H20N2SO2 'vyžaduje 280. ...... ' ............. ................. ......
Připraven s použitím pyrolidinu namísto morfolinu v Popisu 21.
(b) Dimethylamid 2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin-7-sulfonové kyseliny
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 255 (MH+) .
Ci2Hi8N2SO2 vyžaduje 254.
Připraven s použitím dimethylaminu namísto morfolinu v Popisu 21.
Popis 23
Prop-2-ynylamid 3-(terc-butyloxykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-17j-3-benzazepin-7-karboxylové kyseliny
Směs 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro74
-ΙΗ-3-benzazepinu (10 g, 37 mmol) a KOH (4,1 g, 73 mmol) v EtOH (100 ml) a vody (20 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 24 h. Směs se nechala ochladit a potom byla odpařena za vakua a zbytek byl rozpuštěn ve vodě (150 ml). Roztok byl okyselen na pH=4 a precipitát byl odfiltrován a vysušen. Surová kyselina (5 g, 17 mmol) byla potom rozpuštěna v dichloromethanu (100 ml), pod argonem a byl přidán propargylamin (0,77 g, 14 mmol), EDO (2,9 g 15 mmol) a HOBT (200 mg) a reakční směs byla míchána po dobu 18 h. Byl přidán nasycený roztok NaHC03 (100 ml) a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla znovu extrahována dichloromethanem a spojené organické vrstvy byly vysušeny a odpařeny za vakua. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (eluce gradientem, hexan/ethylacetát) za vzniku titul ní'' sloučeniny (3,8 g) * jako be zbarvé -pevné’ látky......
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 327 ( [M-H]+) . C19H24N2O3 vyžaduje 328.
Popis 24
3-(terc-Butyloxykarbonyl)-7-(5-methyloxazol-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3benzazepin
Směs prop-2-ynylamidu-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-karboxylové kyseliny (3,8 g) a octanu rtuťnatého (350 mg) v ledové kyselině octové byla zahřívána pod refluxem po dobu 1,5 h. Po ochlazení, bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua a zbytek byl rozdělen EtOAc (200 ml) a nasycený roztok NaHC03 (100 ml). Vodná vrstva byla znovu extrahována EtOAc a spojené organické vrstvy byly vysušeny a odpařeny za vakua. Zbytek byl přečištěn s použitím chromatografie na • · · · • 44494 silikagelu (hluční gradient, hexan/EtOAc) za vzniku titulní sloučeniny (2,35 g) jako bezbarvého oleje.
Hmotové spektrum AP+ : Nalezeno 229 ( [M-Boc]+). C19H24N2O3 vyžaduje 328.
Popis 25
7-(5-Methyloxazol-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-l#-3-benzazepin
Připraven ze sloučeniny z Popisu 24 stejným postupem jako je popsán v Popisu 6.
Hmotové spektrum AP+ : Nalezeno 229 (MH+) .
......C14H16N2O vyžaduje 22 8....................-..........- ------------------Popis 26
7-Acetyl-3-(terc-butyloxykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lfl-3-benzazepin
K míchanému roztoku 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-trifluoromethylsulfonyloxy-2,3,4, tetrahydro-líí-3-benzazepinu (10 g, 25,3 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (100 ml) pod argonem při teplotě místnosti, byl postupně přidán triethylamin (7,05 ml, 50,6 mmol), butylvinylether (16,4 ml, 126,6 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propan (0,412 g, 1 mmol) a palladium acetátu (0,202 g, 0,9 mmol). Výsledná směs byla zahřívána na 85 °C po dobu 1,5 h a pak ochlazena na teplotu místnosti. Byla přidána 4% vodná kyselina chlorovodíková (150 ml) a míchání pokračovalo po dobu 0,5 h. Reakčni směs byla extrahována dichloromethanem (3 x 300 ml) a spojené organické extrakty byly proprány • · • · vodou (4 x 500 ml), vysušeny (Na2SO4.) a odpařeny za vakua za vzniku hnědé pryskyřice. Chromatografií na silikagelu elučním gradientem 0-30% ethylacetáťhexan byla získána titulní sloučenina (5,8 g, 79 %) jako bezbarvá pevná látka.
τΗ NMR(CDC13) δ : 1,49 (9H, s) , 2,58 (3H, s), 2,96 (4H,m), 3,57 (4H,m), 7,21(1H, d, J =8 Hz), 7,72 (2H,m).
Popis 27
3- (terc-Butyloxykarbonyl)-7-(pyrazin-2-yl)-2,3,4,5-tet rahydro-177-3-benzazepin
K míchanému roztoku 7-acetyl-3-(terc-butyloxykarbonyl)-2,3, 4,5-tetrahydro-177-3benzazepinu (12' gj 42 mmol) v dioxanu (60 ml) byl přidán oxid seleničitý (4,61 g, mmol) v dioxanu (60 ml) a voda (15 ml). Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 18 h., ochlazena a pevný zbytek zfiltrován. Filtrát byl odpařen za vakua a ke zbytku byl přidán toluen za vzniku oranžové pryskyřice, která byl rozpuštěna v ethanolu a přidána po kapkách k míchanému roztoku ethylendiaminu (3 g, 50 mmol) v ethanolu při 0 °C. Po dokončení přidávání, byl přidán KOH (2,6 g, 46 mmol) a reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 3 h. Reakční směs se potom nechala ochladit a pak byla odpařena za vakua. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a dichloromethan a spojené osrganické extrakty vysušeny a odpařeny za vakua za vzniku hnědé pryskyřice. Přečištěním chromatografií na silikagelu (eluční činidlo 20% EtOAc: hexan) za vzniku titulní sloučeniny jako žlutého oleje (3,5 g).
Hmotové spektrum AP+ : Nalezeno 226 ( [M-Boc]+). Ci9H23N3O2 vyžaduje 325.
Popis 28
7-(Pyrazin-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
Připraven ze sloučeniny z Popisu 27 stejným postupem, jak je popsán v Popisu 6.
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 226 (MH+) . C14H14N3 vyžaduje 225.
Popis 29
5-Isochinolin-l-yl-4-methyl-4H-[l,2,4]triazol-3-thiol
Hydroxybenzotriazol (0,078g), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyíkarboďiimiď ~hyďřóchrdfi”d' '(O',_ITg) ”a “ťrieth yi amin byly přidány postupně k chlazenému roztoku (0 °C) 4-methyl-3-thiosemikarbazidu (0,061 g) a 1-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,10 g) v dimethylformamidu (3 ml). Po přidání byla chladicí lázeň odstraněna a směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc a potom byla reakční směs odpařena do sucha. Ke zbytky byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,5 M, 5 ml) a směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 h. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a pH upraveno na pH= 6 s použitím roztoku (2M) kyseliny chlorovodíkové a výsledný precipitát byl filtrován a vysušen za vakua vzniku titulní sloučeniny (0,11 g, 78 %) jako špinavě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 243 ( [MH] +) .C12H10N4S vyžaduje 242.
ΧΗ NMR (DMSO) δ : 3,65 (3H, s), 7,78(1H, t, J = 8 Hz),
7,89 (1H, t, J = 8 Hz), d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, Hz) , 14,21(1H, br s) .
8,08 (1H, d,
J = 6 Hz
8,13 (1H, d,J = 8 Hz), 8,71 (1H, d, J
Příklady
Sloučeniny z příkladů uvedených v následující tabulce byly připraveny s použitím následujícího obecného způsobu:
Směs odpovídajícího chlorpropylbenzazepinu z Popisu 20 (1,57 mmol), odpovídajícího thiolu (1,57 mmol) a hydroxidů lithného (1,57 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) byla zahřívána na 100 °C po dobu 2 h. Ochlazená reakční směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát, organická vrstva byla vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua. Chromatografií na silikagelu s použitím elučního gradientu 30-100% ethylacetát v hexanu za vzniku titulních sloučenin.
·
Příklad R2 A Data
1 MeSO2O- N-N j! 'k -S^Ph Me Hmotové spektrum (API) : Nalezeno 473 (MH+) . C23H28N4O3S2 vyžaduje 472. XH NMR δ : 1,95 -2,10 (2H, m) , 2,60-2,70 (6H, m), 2,85 2,95 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,30-3,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (3H, s), 6,95- 7,05 (2H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,45-7,55 (3H, m), 7, 60 - 7, 70 (2H, m) .
2 NC- n-n JI Ph Me Hmotové spektrum (APIT) : ..... . Nalezeno 404 (MH+) C23H25N5S vyžaduje 403.
3 N-/ JI » Μβ-Αθ.Ν N-N ^NKph Me Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 4 61 (MH+) C25H28N6OS vyžaduje 460.
4 MeSO2- n-n Ji L '^NA'Ph Me Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 457 (MH+) . C23H28N4O2S2 vyžaduje 4 56.
5 MeSO2- Ph N Ph H Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 518 (MH+) . C29H31N3O2S2 vyžaduje 517
6 MeSO2- N-N w? Cf4 Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 508 (MH+) . C26H29N5O2S2 vyžaduje 507
7 MeSO2- N“N Me Hmotové spektrum (API + ) :. Nalezeno 463 (MH+) . C21H26N4O2S2 vyžaduje 4 62
8 MeSO2O- n-n Me Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 479 (MH+) . C2iH26N4O3S3 vyžaduje 478
9 MeSO2O- N-N Υϋ Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 474 (MH+) . C22H27N5O3S2 vyžaduje 473
10 MeSO2O- N-N ΎΌ/ Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 529 (MH+) . _C2-7-H36N.4-O3S2 vyžaduje 528
11 MeSO2O- N-N Me N-° Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 478 (MH+) . C2iH27N5O4S2 vyžaduje 477
12 MeSO2O- N-N Λ Λ ? νΧι Me Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 541 (MH+) . C23H26 35C12N4O3S2 vyžaduje 54 0
13 MeSO2O- ΛΗΡ CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 524 (MH+) .C26H29N503S2 vyžaduje 523.
14 MeSO2O- N-N ,__ CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 491 (MH+) . C23H27FN4O3S2 vyžaduje 490
15 MeSO2O- N-N Ms Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 541 (MH+) . C24H27F3N4O3S2 vyžaduje 540.
16 MeSO2O- Ν“Λ Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 506 (MH+) . C24H2gClN303S2 vyžaduje 505.
17 MeSO2O- N-N Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 460 (MH+) . C22H25N3O4S2 vyžaduje 4 59.
18 MeSO2O- jp Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 433 (MH+) C21H24N2O4S2 vyžaduje 4 32.
19 MeSO2O- N-N V Me Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 397 (MH+) . -0-1-7-Η-24Ν40-33-2—vy-žadu j_e... 3.9_6,.......
20 MeSO2O- P Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 396 (MH+) . C18H25N3O3S2 vyžaduje 395.
21 MeSO2O- MeMe Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 410 (MH+) . C20H27NO4S2 vyžaduje 409.
22 MeSO2O- Ph Ji. Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 534 (MH+).~ C29H31N303S2 vyžaduje 533.
23 MeSO2O- Vp Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 432 (MH+) . C2iH25N3O3S2 vyžaduje 431.
24 MeSO2O- P Hmotové spektrum (API*) : Nalezeno (MH+) .Cj.9H24N2O3S2 vyžaduje 392.
25 MeSO2O- X) Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 394 (MH+) . Ci8H23N3C>3Š2 vyžaduje 393.
26 MeSO2O- Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 443 (MH+) . C23H26N2O3S2 vyžaduje 442.
27 MeSO2O- Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 462 (MH+) . Ci9H22F3N3O3S2 vyžaduje 461.
28 MeSO2O- - . Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 470 (MH+) . -G24H27N3Q3S2- vyžaduje 4 69.
29 MeSO2O- Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 470 (MH+) . C24H27N3O3S2 vyžaduje 4 69.
30 MeSO2O- N-N «'O JI K ? ΓΗ Me Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 555 (MH+) . C26H3oN604S2 vyžaduje 554.
31 MeSO2O- N-N CN Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 498 (MH+) . C24H27N5O3S2 vyžaduje 4 97.
32 MeSO2O- N-N λ kJL» N fiF Me Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 538 (MH+) . C27H3iN503S2 vyžaduje 537
33 MeSO2O- NN Ζϊ=, Me N Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 524 (MH+) . C26H2gN5O3S2 vyžaduje 523.
···· · · ··
34 MeSO2O- N’N -Vy) CF, Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 541 (MH+) . C24H27F3N4O3S2 vyžaduje 540
35 MeSO2O- Ν-λ Me Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 490 (MH+) . C24H2gFN3O3S2 vyžaduje 48 9.
36 MeS020- Ph ' AS Me Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 548 (MH+) . C30H33N3O3S2 vyžaduje 547.
37 MeSO2O- N-N F ÓÁ Me AA Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 491 (MH+) . -C2-3H-2-7-EN.4O3S.2- -vy-žadu-j_e_ _4.9.0 . ...
38 MeSO2O- N-N AVy Me Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 491 (MH+) . C23H27FN4O3S2 vyžaduje 4 90.
39 MeSO2O- N-N AAX Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 509 (MH+) . C23H26F2N4O3S2 vyžaduje 508.
40 MeSO2O- αν n-n Hmotové spektrum (APr) : Nalezeno 479 (MH+) . C23H34N4O3S2 vyžaduje 478
41 MeSO2O- N-N CH, Hmotové spektrum (API : Nalezeno 475 (MH+) . C23H27FN4O2S2 vyžaduje 4 74.
42 MeSO2O- s Hmotové spektrum (API) : Nalezeno 459 (MH+) . C23H26N2O2S3 vyžaduje 458.
·· ···· ·· ·
43 MeSO2O- Me Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 501 (MH+) . C25H29FN4O2S2 vyžaduje 500.
44 EtSO2 - N-N _ CH, Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 489 (MH+) . C24H29EN4O2S2 vyžaduje 488.
45 EtSO2- A//? CH, Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 522 (MH+) . C27H31N5O2S2 vyžaduje 521.
46 EtSO2- λ-N Λν) Me . Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 470 (MH+) . -C2 5 H=N-3-O-2 S 2- vy ž adu j_e_ _4_6.9.. _ ...
47 04SO,· N-N CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 530 (MH+) . C26H32FN5O2S2 vyžaduje 529.
48 Qnso, AM? CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 563 (MH+) . C29H34N6O2S2 vyžaduje 562.
49 0NSOr Ph N-/’ JI V Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 573 (MH+) . C32H36N4O2S2 vyžaduje 572.
50 °. NSO,\—f 1 N-N AQ-- CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 546 (MH+) . C26H32FN5O3S2 vyžaduje 545.
51 Q síSO,· \_/ AM2 CH, Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 579 (MH+) . C29H34N6O3S2 vyžaduje 578.
Κι • · · · •·· ·· · · ··
52 (X N-N CH3 Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 475 (MH+) . C26H27FN6S vyžaduje 474.
53 (X N-N ááX? ch3 Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 508 (MH+) . C29H29N7S vyžaduje 507.
54 Me2NSO2- N-N Λ/Ό-, CHj Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 504 (MH+) . C24H3oFN502S2 vyžaduje 503.
55 Me2NSO2- CHj Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 537 (MH+) . C.2.7H72NsO2S2 vyžaduje 536.
56 MeSOz- N-N xyť N V N Me Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 508 (MH+) . C26H29N5O2S2 vyžaduje 507.
57 EtSO2- N-N N'°. -VrV· Me Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 553 (MH+) . C27H32N6O3S2 vyžaduje 552.
58 EtSO2- N-N 1 ji i 1 ‘i 7 ro Me XX Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 536 (MH+) . C28H33N5O2S2 vyžaduje 535.
59 EtSO2- N-N Ji v Me Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno (MH+) . C26H31FN4O2S2 vyžaduje 514.
60 <-N f >- UeA-O N-N CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 478 (MH+) . C26H28FN50S vyžaduje 477.
61 χ Μ.'*'® Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno (MH+) . C29H30N6OS vyžaduje 510.
62 λΛ- Mex N-N CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 478 (MH+) . C26H28FN5OS vyžaduje 477.
63 ο-* λΛ Μβχ N-N y^=s\ CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 511 (MH+) . C29H30N6OS vyžaduje 510.
64 Ο CHj Hmotové spektrum (API+) Nalezeno 577 (MH+) C30H3SN6O2S2 vyžaduje 5.7 _6... .......
65 Ο°>- N-N CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 544 (MH+) . C27H34FN5O2S2 vyžaduje 543.
66 PhS02- CH, Hmotové spektrum (API+) 570 (MH+) Nalezeno C3iH3iN5O2S2 vyžaduje 569.
67 PhSO2- N-N __á ^N^O-ř CH,/ Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 555 (MH+) . C28H28F2N4O2S2 vyžaduje 554.
68 PhSO2- N-N CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 537 (MH+) . C28H29FN4O2S2 vyžaduje 536.
69 O KNSO,\_f 2 N-N CH, Hmotové spektrum (API + ) . Nalezeno 534 (MH+) . C26H39N5O3S2 vyžaduje 533.
·· ····
70 r~\ <3_/NSOÍ- N-N Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 564 (MH+) .. C26H31F2N5O3S2 vyžaduje 563.
71 Ζ~Λ O NSO.\_Z ’ CH, Hmotové spektrum (API+) Nalezeno 578 (MH+) . C30H35N5O3S2 vyžaduje 577
72 MeSO2- N-N Jífo Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 496 (MH+) . C25H29N5O2S2 vyžaduje 4 95.
73 MeSO2- CH, . Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 522 (MH+) . -C2-7H3ÍN5O-2S-2 _v_yž adu je.. 5 2_1
74 MeS02- · Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 510 (MH+) . C26H3iN5O2S2 vyžaduje 509.
75 MeS02- N-N u Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 496 (MH+) . C25H29N5O2S2 vyžaduje 4 95.
76 MeSO2- 'no Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 501 (MH+) . C25H29FN4O2S2 vyžaduje 500.
77 MeSO2- CH, Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 507 (MH+) . C27H30N4O2S2 vyžaduje 50 6.
78 MeSO2- <čo. Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 513 (MH+) . C25H28N4O2S3 vyžaduje 512.
·· • · · · · • · · · • · «» · · • · · · · ···« ·· ·· ·· * • · · • · · · • · ··· • · · ·· ·
79 MeSO2- XKO CH, CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 510 (MH+) . C26H31N5O2S2 vyžaduje 509.
80 MeSO2- CHj Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 497 (MH+) . G25H28N4O3S2 vyžaduje 4 96.
81 MeSO2- N-N z==/^x -^ιΛΌίί CH, . Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 4 96 (MH+) . C25H29N5O2S2 vyžaduje 4 95.
82 MeSO2- XHp CH, 'CH, Λ Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 510 (MH+) . C26H32N5O2S2 v_y_ž.a_duj.e .509..
83 MeSO2- N-N r=x nM?nh h,č Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 496 (MH+) . C25H29N5O2S2 vyžaduje 4 95
84 MeSO2- Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 539 (MH+) . C26H3oN603S2 vyžaduje 538.
85 MeSO2- N'N ΗΝ-λ n H,C Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 496 (MH+) . C25H29N5O2S2 vyžaduje 4 95.
86 MeSO2- CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 513 (MH+) . C25H28N4O2S3 vyžaduje 512.
87 MeSO2- ΝΛ v ΚΛ,ν lZ CH, a Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 514 (MH+) . C24H27N5O2S3 vyžaduje 513.
88 MeSO2- N’N CH, Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 471 (MH+) . C24H3oN402S2 vyžaduje 470.
89 EtSO2- N-N H Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 510 (MH+) . C26H3iN5O2S2 vyžaduje 509.
90 EtSO2- CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 510 (MH+) . C26H3iN5O2S2 vyžaduje 509.
91 EtSO2- N’N Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 527 (MH+) . .C2.6H3oN_402S3_ vyžaduj e 52 6.
92 EtSO2- N-N '‘ΨΟ CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 477 (MH+) . C24H36N4O2S2 vyžaduje 476.
93 EtSO2- N-N CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 510 (MH+) . C26H31N4O2S2 vyžaduje 509.
94 EtS02- N-N Λ- CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 536 (MH+) . C28H33N5O2S2 vyžaduje 535.
95 EtSO2- N-N Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 511 (MH*) . C26H3oN403S2 vyžaduje 510.
96 EtSO2- í* jj H,C Hmotové spektrum <API+) : Nalezeno 511 (MH+) . C26H3oN403S2 vyžaduje 510.
97 EtSO2- aV-Zv * 'Ly-N CH, Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 521 (MH+) . C28H32N4O2S2 vyžaduje 520.
98 EtSO2- N-N ΎΌ Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 457 (MH+) . C23H28N4O2S2 vyžaduje 456.
99 EtSO2- ΛΚΌ CH, CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 524 (MH+) . C27H33N5O2S2 vyžaduje 523.
100 EtSO2- N-N 0-¾ f npf H,C 'ky Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 511 (MH+) . C2eH3oN403S2 vyžaduje 510. .
101 EtSO2- F CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 488 (MH+) . C25H3oFN302S2 vyžaduje 487.
102 EtSO2- CH, H Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 510 (MH+) . C26H3iN5O2S2 vyžaduje 509.
103 EtSO2- M-H ___. ch,f Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 507 (MH+) . C24H28N4O2S2 vyžaduje 506. .
104 EtSO2- CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 511 (MH+) . C25H3iN3O2S2 vyžaduje 510.
105 EtSO2- H,Č Ky Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 552 (MH+) . C28H33N5O3S2 vyžaduje 551.
• · · ·
106 EtSO2- CH, Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 527 (MH+) . C26H30N4O2S3 vyžaduje 526.
107 EtSO2- N'N f=\ Í / NH «Vv h,c Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 510 (MH+) . C26H3iN5O2S2 vyžaduje 509.
108 EtSO2- n-n H,Č Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 549 (MH+) . C28H32N6O2S2 vyžaduje 548.
109 EtSO2- n-n hn-^ -4 kA/ Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 510 (MH+) . C26H3iN5O2S2 ·vyžaduje.. 509.............
110 EtSO.2- CHj Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 496 (MH+) . C25H29N5O2S2 vyžaduje 4 95.
111 EtSO2- AhP CH, n-ch, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 524 (MH+) . C27H33N5O2S2 vyžaduje 523.
112 EtS02- N-N N=\ A'-cp CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 522 (MH+) . C27H3iN5O2S2 vyžaduje 521.
113 EtSO2- YK>ř H,C‘ Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 488 (MH+) . C25H3oFN302S2 vyžaduje 487.
114 O- N-N A^>f CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 558 (MH+) . C28H36FN5O2S2 vyžaduje 557.
115 ONS°r CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 591 (MH+) . C3iH38N6O2S2 vyžaduje 590.
116 íTV-so,- 0 N-N /=\ CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 574 (MH+) . C3oH3iN503S2 vyžaduje 573.
117 iTV-sOr N-N ooo,. CHj Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 527 (MH+) . C26H27N4O3S2 vyžaduje 526.
118 (TV-so,- 0 N-N Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno '545 (MH+) . C.2.6.H2j6.N403S2_vyzaduje 544.
119 [V-so,- CH, Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 560 (MH+) . C29H29N5O3S2 vyžaduje 559.
120 MeS020- N-N (70 —4 1>U p τ' H,C Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 524 (MH+) . C26H29N5O3S2 vyžaduje 523.
121 07 CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 527 (MH+) . C3oH34N60S vyžaduje 526.
122 07° N-N Α» CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 540 (MH+) . C3iH36NgOS vyžaduje 540.
123 ει,Ν-^ N-N JL ΆΌ\ '> ''MVz~N ČH, Hmotové spektrum (APIT) : Nalezeno 529 (MH+) . C3oH36N6OS vyžaduje 528.
• ·
124 LJ ^'Ό· H3C n hA N-N Z==n CH, Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 501 (MH+) . C28H32N6OS vyžaduje 500.
125 A- N-N -VO-- CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 478 (MH+) . C26H28FN5OS vyžaduje 477.
126 N-0 N-N /=w CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 511 (MH+) . C29H30N6OS vyžaduje 510.
127 N-O, h,^ n-n iLi N Y | H3Č Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 525 (MH+) . _C3.0H32N.6OS vyžaduje 524.
128 N-0 N-N ch3 Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 525 (MH+) . C3oH32N6OS vyžaduje 524.
129 N-0 N-N Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 496 (MH+) . C26H27F2N5OS vyžaduje 495.
130 O-N CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 525 (MH+) . C30H32N6OS vyžaduje 524.
131 O-N N-N Λη>- CH,/^ Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 496 (MH+) . C26H27FN5OS vyžaduje 4 97.
132 O-N HjC-AíA'·- N-N CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 499 (MH+) . C28H3oN6OS vyžaduje 4 98.
133 O“N H,cAtJA n-n -4N3kJ> N H,Č Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 525 (MH+) . C30H32N6OS vyžaduje 524.
134 O-N h,cA2A CH, h Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 500 (MH+) . C27H29N7O vyžaduje 4 9.9.
135 O-N K,cÁA- n-n (fA Vf H,C IkAp Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 529 (MH+) . C29H29FN6OS vyžaduje 528.
136 O-N H,cAJA N-N ΛΌ CH, Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 466 (MH+) . C26H35N5OS vyžaduje 4 65.
137 O-N Η,θΆΑ-~ N-n rVCHl —^n^Vi^ h,č Laf Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 543 (MH+) . C30H3iFN6OS vyžaduje 542.
138 O-N H,cA>A. αΓΌ-» CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 485 (MH+) . C27H28N6OS vyžaduje 484.
139 O-N Η,ύΆχΑ N-N AAQ Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 516 (MH+) . C28H29N5OS2 vyžaduje 515.
140 O-N N-N H Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 499 (MH+) . C28H3oN6OS vyžaduje 4 98. .
141 CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 510 (MH+) . C30H31N5OS vyžaduje 509.
O-N HjcAJA
9
9 9
9 9 9
142 Ο-Ν Ν'* i> %- A Vý crij Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 516 (MH+) . C28H29N5OS2 vyžaduje 515.
143 O-N HjcAA- N-N N^ CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 540 (MH+) . C30H33N7OS vyžaduje 539.
144 O-N HjC-AsJť. n-n /=\ —í 1 NH N Yl H,C Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 499 (MH+) . C28H3oN6OS vyžaduje 4 98.
145 O-N - n-n H,Č ťx Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 485 (MH+) . C27H28N6OS vyžaduje 484.
146 O-N HjC-Ajť. CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 512 (MH+) . C28H29N7OS vyžaduje 511.
147 O-N H,C'\A-. N-N r=\ —( JL H,C Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 500 (MH+) . C28H29N5O2S vyžaduje 4 99.
148 O-N H,cAAx CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 510 (MH+) . C30H31N5OS vyžaduje 509.
149 O-N η,ο-^Α- n-n fVCH> Λ-ντ H,č XJ.a Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 559 (MH+) . C3oH3i35ClN60S vyžaduje 558.
150 O-N CH, N-CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 513 (MH+) . C29H32N6OS vyžaduje 512.
151 O-N N-N Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 500 (MH+) . C28H29N5O2S vyžaduje 4 99.
152 0-N N-N |<Ά —^’ν'^γ^γ H,Č Ň^jJ Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 511 (MH+) . C29H30N6OS vyžaduje 510.
153 0-N N-N CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 511 (MH+) . C29H3oN6OS vyžaduje 510.
154 O-N HjcAsA N-N Ji s) 1 Γ-Ν H,C H,C Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 526 (MH+) . C29H31N7OS vyžaduje 525.
155 O-N HjC-A-A·- CH, čh3 Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 513 (MH+) . C29H32N6OS vyžaduje 512.
156 O-N A'RO CH, H Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 499 (MH+) . C28H3oN6OS vyžaduje 4 98.
157 O-N HjCAX. CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 511 (MH+) . C29H30N6OS vyžaduje 510.
158 O-N h,cAX ΛΚ-Ο CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 512 (MH+) . C28H29N7OS vyžaduje 511.
159 O-N Η,οΆ/Α N-N CH, CH, N Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 489 (MH+) . C27H32N6OS vyžaduje 488.
160 ’ O-N HjC-AsA- αιω h,ó Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 510 (MH+) . C30H31N5OS vyžaduje 509.
161 O-N n-n —Ν\ΑΝΗ H3Č Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 527 (MH+) . C29H30N6O2S vyžaduje 52 6.
162 O-N N-N O-i w Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 500 (MH+) . C28H29N5O2S vyžaduje 4 99.
163 O-N HjCAsA''· N-N Ns-i CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 512 (MH+) . C28H29N7OS vyžaduje 511.
164 O-N HjC-AíA^ n-n n> —^JyU Hjó Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 511 (MH+) . C29H30NeOS vyžaduje 510.
165 O-N N-n ^yr h3c W^CH) Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 489 (MH+) . C27H32N6OS vyžaduje 488.
166 (/ , ,N -Tyč”, N' —(. V-N ii 'x- ! /-N ^-7 CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 544 (MH+) . C30H31N7S vyžaduje 521.
167 cy n-n fVCH> HjČ Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 544 (MH+) . C30H31N7S vyžaduje 521.
168 /ýrcH3 'Vfr Z~N. CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 525 (MH+) . C30H32N6OS vyžaduje 524.
169 - CH, Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 525 (MH+) . C3oH32N6OS vyžaduje 524.
170 N-N Cří3 p Hmotové spektrum (API + ) : Nalezeno 496 (MH+) . C26H27F2N5OS vyžaduje 4 95.
171 ,ο-ΓΛ N-N —< 1 Ji M N ItŤ H,Č Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno'525 (MH+) . C30H32N6OS vyžaduje 524.
172 Hmotové spektrum (API+) Nalezeno 537 (MH+) . C31H32N6OS vyžaduje 536.
Příklad 173
7-(5-Methylisoxazol-3-yl)-3-{4-[4-methyl-5-(2-methylchlnolin-6-yl)-4ff- [1,2,4]triazol-3-yl]butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lff-benzo[d]azepin
a) Methylester 4-[1,3]dioxan-2-ylbutanová kyselina
Methyl-5,5-dimethoxyvalerát (20,0 g, 0,114 mol), propan-1,3-diol (13 g, 0,17 mol) a para-toluensulfonová kyselina (2,17 g, 0,0114 mol) byly zahřívány za Dean-Starkových i i',
podmínek v toluenu (100 ml) po 4 h. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zředěna diethyletherem (100 ml) a potom neutralizována pevným hydrogenuhličitanem sodným. Pevný podíl byl odfiltrován a filtrát odpařen za vzniku světle žlutého oleje (22,3 g). lOg podíl této látky byl potom přečištěn chromatografií na silikagelu (eluční činidlo 30% EtOAc: hexan), za vzniku titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje (6,82g).
b) 4-[1,3]Dioxan-2-yl-butanová kyselina
Methylester 4-[1,3]dioxan-2-yl-butanové kyseliny (6,8g, 0,036mol) byl přidán k míchanému roztoku hydroxidu sodného (1,87 g, 0,047 mol) ve vodě (30 ml) a methanolu (30 ml).
Směs—byla míchána po dob“ů~1*8—h-^p-ři—t-ep-l-otě-mí-s-tnos-ti—a potom bylo rozpouštědlo odstraněno. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (lOOml) a vodu (100 ml) a ochlazen na 0 °C. Směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (1M) na pH= 2 a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla dále extrahována chladným ethylacetátem (100 ml) a spojené organické vrstvy proprány solankou (100 ml) a potom vysušeny (Na2SO4) . Rozpouštědlo bylo odpařeno a surová pevná látka (5,56 g) byla použita v následujícím kroku.
c) 4-[1,3]Dioxan-2-yl-N-methylbutanamid
K 4-[1,3]dioxan-2-ylbutanové kyselině (2, 55 g, 0,015 mol) v dichloromethanu (200 ml) byl přidán methylamin (2M v THF, 8,1 ml, 0,016 mol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (3,09 g, 0,016 mol) a hydroxybenzotriazol (2,16g, 0,016 mol) a směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Organická vrstva byla proprána nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného
100 ·· ···· ·· • · · · · · • · · · • · · · · • ••· <·· ·· ··« (200 ml) a vodná vrstva extrahovaná dichloromethanem (4 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny za vzniku bezbarvého oleje (3,2 g)
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 188 ( [MH]+) . C9H17NO3 vyžaduje
187 .
d) Ν' -(4-[1,3]dioxan-2-yl-l-methyliminobutyl)hydrazid
2-ethylchinolin-6-karboxylové kyseliny
4-[1,3]Dioxan-2-yl-N-methylbutanamid (1 g, 5,35 mmol) byl ochlazen na -78 °C v suchém dichloromethanu (10 ml) pod argonem a fosforoxychlorid (0,65 ml, 7 mmol) byl přidán po kapXácrh'Smes_byl'a''za'hří’vána—na teplotu místnost-i- -za vzniku jantarového roztoku, který byl znovu ochlazen na 0 °C.
Tento roztok byl přidán po kapkách k suspenzi hydrazid 2-methyl-chinolin-6-karboxylové kyseliny (1 g, 5 mmol) v chloroformu (20 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla nalita do vody (300 ml), bazifikován roztokem, hydroxidu sodného (5M) a extrahována dichloromethanem (3 x 200 ml). Spojené organické podíly byly vysušeny (Na2SO4) , filtrovány a odpařeny za vzniku požadované sloučeniny jako hnědého oleje (1,28 g, 83%).
Hmotové spektrum AP : Nalezeno 369 ( [M-H] ) . C20H26N4O3 vyžaduje 370.
e) 6-[5-(3-[1,3]Dioxan-2-ylpropyl)-4-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-2-methylchinolin
N '.- (4- [1,3] dioxan-2-yl-l-methyliminobutyl) hydrazid
101
2-methylchinolin-6-karboxylové kyseliny (1,28 g, 3,4 mmol) byl zahříván v ethylacetátu (20 ml) po dobu 4 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (eluční činidlo 20% MeOH : EtOAc), za vzniku titulní sloučeniny jako hnědé pevné látky (109 mg, 10 %) .
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 353 ( [MH]+) . C20H24N4O2 vyžaduje 352.
f) 4-[4-Methyl-5-(2-methylchinolin-6-yl)-4fí-[l, 2,4] triazol-3-yl]butanaldehyd “6- [’5“(3 -ΤΓ73Τϋΐ οχan - 2 - y 1’p'řop’yT)' -4-met h yl -_4Ή- [_l'}_2y 4_it'r ia z oi -3-yl]-2-methylchinolin (109 mg, 0,31 mmol) byl zahříván ve vodě (20 ml) a koncentrované kyselině sírové (0,5 ml) při 100 °C po dobu 3 h. Směs byla ochlazena na teplotu' místnosti, bazifikován pevným hydrogenuhličitanem sodným a extrahována dichloromethanem (3 x 50 ml). Spojené organické podíly byly vysušeny (Na2S04) , filtrovány a odpařeny za vzniku požadované sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky (7 6 mg, 84%) .
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 295 ([MH]+). Οι7Ηι8Ν4Ο vyžaduje 294.
g) 7-(5-Methylisoxazol-3-yl)-3-{4-[4-methyl-5-(2-methylchinolin-6-yl) -4#-[1,2,4] triazol-3-yl]butyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin
4-[4-Methyl-5-(2-methylchinolin-6-yl)-4H-[1,2,4]triazol-3• 9 94999
102
-yl]butanaldehyd (76 mg, 0,25 mmol) a 7-(5-Methylisoxazol-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin (55 mg,
0,24 mmol) byly míchány při teplotě místnosti v dichloromethanu (5 ml) po dobu 30 min.
Triacetoxyborohydrid sodný (55 mg, 0,26 mmol) byl potom přidán a směs byla míchána přes víkend. Směs byla zředěna dichloromethanem (50 ml) a proprána nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodný podíl byl extrahován dalším dichloromethanem (50ml) a spojené organické podíly byly vysušeny (Na2SO4), filtrována a odpařena za vzniku požadované sloučeniny jako špinavě bílé látky (26 mg).
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 507([MH]+). C31H34N6O vyžaduje ........506.----------------.......—.......' ···· L - .................. -...... -.....................-.....· XH NMR(CDC13) δ : 1,72 (2H, m) , 1,93 (2H,m) , 2,46 (3H, s), 2,57 (3H, t, J = 7 Hz), 2,66 (4H, m), 2,79 (3H, s), 2,91 (6H,m), 3,64 (3H, s), 6,26 (1H, s), 7,16 (1H, d,J = 8 Hz), 7,37(1H, d,J = 9 Hz), 7,49(1H, dd, J = 2,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,89 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 8,11 (3H,m).
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem shodným s postupem v Příkladu 173:
Příklad 174
3-{4-[5-(4-Fluorfenyl)-4-methyl-4 Η- [1,2,4]trjazol-3-yl]butyl}-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[d]azepin
103
Hmotové spektrum (API+) : Nalezeno 460 (MH+) . C27H30N5OF vyžaduje 459.
Příklad 175
7-Ethansulfónyl-3-[4-(4-methyl-5-chinolin-6-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)butylj-2,3,4,5-tetrahydro-lff-benzo[d]azepin
a) 6—{5—[3—(5,5-Dimethyl[1,3]dioxan-2-yl)propylsulfanyl]-4-methyl-4fí-[l,2,4]triazol-yl)chinolin
4-Methyl-5-chinolin-6-yl-4H-[l,2,4]triazol-3-thiol (0,5 g, 2,07 mmol), 2-(3-brompropyl)-5,5-dimethyl[1,3]dioxan (0,49 g, 2,07 mmol) a hydroxid lithný (50mg) byly zahřívány v dimethylformamidu na 100 °C po dobu 3 h. Směs byla ochlazena a rozdělena mezi vodu (80 ml) a ethylacetát (100 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva znovu extrahována ethylacetátem (100 ml). Spojené organické podíly byly proprány solankou (100 ml) a potom vysušeny (Na2S04) , filtrovány a odpařeny za vzniku bezbarvého oleje. Přečištěním chromatografií na silikagelu (eluční činidlo EtOAc-10% MeOH: EtOAc) za vzniku titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky (0,53 g, 65 %).
• · · • · · · · · · · · « ··· · · · · ·····
4» · · ··· ···
104 «··· ·· ·· ··· ·· ·
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 399 ([MH]+). C2iH26N4SO2 vyžaduje 398.
b) 4-(4-Methyl-5-chinolin-6-yl-4ff-[1,2, 4]triazol-3-ylsulfanyl)butanaldehyd
6—{5—[3—(5,5-Dimethyl-[1,3]dioxan-2-yl)-propylsulfanyl]-4-methyl-4.fi-[1,2,4] triazol-yljchinolin (0,51 g, 1,28 mmol) byl zahříván ve vodě (30 ml) a kyselině sírové.92 mmol) při 100 °C po dobu 3 h. Směs byla ochlazena a bazifikována uhličitanem sodným. Tato vodná směs byla extrahována dichloromethanem (3 x 50ml) a spojené organické podíly byly vysušeny (Na2SO4.), filtrovány a odpařeny za vzniku titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje (0,38g, 95 %).
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 313 ([MH]+). C16H16N4SO vyžaduj e 312.
c) 7-Ethansulfonyl-3-[4-(4-methyl-5-chinolin-6-yl-4fí-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanylbutyl-2,3,4,5-tetrahydro-lff-benzo[d]azepin
4- (4-Methyl-5-chinolin-6-yl-4.fi-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanyl)butanaldehyd (0,1 g, 0,32 mmol) a
7-ethansulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-lh-benzo[d]azepin (0,11 g, 0,45 mmol) byly míchány při teplotě místnosti v dichloromethanu (4 ml) po dobu 20 min. Potom byl přidán triacetoxyborohydrid sodný (71 mg, 0,34 mmol) a směs byla míchána přes noc. Směs byla zředěna dichloromethanem (50 ml) a proprána nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodný podíl byl extrahován dalším dichloromethanem (50 ml) a spojené organické podíly byly vysušeny (Na2SO4) , filtrovány a odpařeny za vzniku žlutého
105 oleje. Přečištěním chromatografií na silikagelu (eluční činidlo 10% MeOH: EtOAc) byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (35 mg, 21 %).
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 536 ([MH]+). C28H33N5S2O2 vyžaduje 535.
XH NMR (CDCI3) δ : 1,28 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,71 (2H,m),
1,90 (2H,m), 2,54 (2H, t,= 7 Hz), 2,65 (4H, m) , 2,99 (4H, m) , 3,10 (2H, t, 7 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7Hz), 3,69 (3H, s), 7,26(1H, d,J=8Hz), 7,5O(1H, m) , 7,61(1H, s) , 7, 64 (IH, d,J = 8 Hz), 7,97(1H, d, J=8 Hz), 8,16(1H, s), 8,24 (2H, d, J = 9 Hz) , 9,00 (lH,m) , '~Ná“sTedu'j'l sloučeniny byly připraveny stej ným způsobem j_a_ko v Popisu 175 :
Příklad 176
7-(5-Methylisoxazol-3-yl)-3-[4-(4-methyl-5-chinolin-6-yl-4H-[11,2,4]triazolylsulfanyl)butyl]-2,3, 4,5-tetrahydro-lff-benzo[d]azepin
Hmotové spektrum AP+: Nalezeno 525 ([MH]+). C30H32N6SO vyžaduje 524.
Příklad 177
7-(3-Methylisoxazol-5-yl)-3-[4-(4-methyl-5-chinolin-6-yl-4ff-l,2,4]triazol-3-ylsulfanyljbutyl]-2,3, 4,5-tetrahydro-IH-benzo[d]azepin
Hmotové spektrum AP+ : Nalezeno 525 ([MH]+). C30H32N6SO vyžaduje 524.

Claims (23)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina- obecného vzorce I :
    kde
    R2 a R3 nezávisle představují:
    vodík nebo halogen; skupinu hydroxy, kyano, nitro, hydroxyimino, Cx_4 alkyl, Cx-4 alkoxy, aryl' Cx_4 alkoxy,
    Ci-4 alkylthio, Cx_4 alkoxy Cx_4 alkyl, C3-6 cykloalkyl Cx-4 alkoxy, Cx_4 alkanoyl, Cx.4 alkoxykarbonyl, Cx_4 alkylsulfonyl, Ci_4 alkylsulfonyloxy, Cx_4 alkylsulfonyl Cx.4 alkyl, arylsulfonyl, arylsulfonyloxy,arylsulfonyl CX-4 alkyl,
    Cx_4 alkylsulfonamido, Cx.4 alkylamido, Cx,4 alkyls.ulfonamido Cx_4 alkyl, Cx_4 alkylamido Cx_4 alkyl, arylsulfonamido, arylkarboxamido, aryl.sulfonamido Cx_4 alkyl, arylkarboxamido Cx_4 alkyl, aroyl, aroyl Cx_4 alkyl nebo aryl Cx_4 alkanoyl; skupinu R5OCO (CH2) p, R5CON (R6) (CH2) p, R5R6NCO (CH2) p nebo R5R6NS02 (CH2)p, ve které p představuje 0 nebo celé číslo od 1 do 4, a (pro všechny čtyři skupiny) každý z R5 a R6 nezávisle představuje vodík nebo skupinu Cx.4 alkyl nebo (ve skupinách R5CON (R6) (CH2) p, R5R6NCO (CH2) p a R5R6NSO2 (CH2) p) R5CONR6 nebo R5R6N společně tvoří, 4-, 5-,6- nebo 7-člennou azacyklickou skupinu případně obsahující ještě jeden O, N nebo S atom v azacyklu a mající 3-8 uhlíkových atomů (včetně uhlíkových atomů obsažených v kterémkoliv případném
    107 substituentu nebo substituentech azacyklu)nebo skupina Ar3-Z, kde Ar3 představuje případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh a Z představuje vazbu, O, S, S02 nebo CH2;
    R1 a R4 nezávisle představují H, F, Cl, Br, Ci-2 alkyl, Ci alkoxy, OH, CN, nebo N02;
    B představuje S nebo skupinu -CH2-; t představuje 3 nebo 4; a
    A představuje případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh, nebo případně substituovaný bicyklický heterocyklický kruhový systém, ve kterém nejméně jeden kruh vázaný ke skupině B ve vzorci I je áromatický;
    nebo jejich soli.
  2. 2.Sloučenina vzorce IA nebo její soli :
    kde R1 až R4 a A jsou, jak je definováno v nároku 1.
  3. 3. sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde A je vybráno z jedné ze skupin (i), (ii) nebo (iii):
    108 (i) (ii) (iii) kde
    X1 a X2 jsou nezávisle N nebo CR8, a X3 je NR8, O nebo S;
    Y1 a Y3 jsou nezávisle N nebo CRS, a Y2 je NR9, O nebo
    JU _ _ _______ ___ _ _ _
    Z1 je NR10, O nebo S, a Z2 a Z3 .jsou nezávisle N nebo
    CR10;
    a kde:
    R7 je H, halogen, OH, kyano, nitro, Cx-4 alkyl,
    Ci-4 alkoxy, . Ci-4 alkylenedioxy, Ci-4 alkanoyl, nebo
    Ci-4 alkylsulfonyl, případně substituovaný 3-, 4-, 5- nebo β-členný cykloalkylový kruh, nebo skupina vzorce (a), (b) , (c) nebo (d) :
    .Ar (CH2)—V—(CH2)sAr (d) —Ar —Ar—Y Ar2 (a) (b) kde
    Ar představuje případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický (c)
    109 ···· ·· ·· ··· ·· · heterocyklický kruh; nebo případně substituovaný bicyklický kruhový systém,
    Ar1 a Ar2 každý nezávisle představují případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný 5- nebo
    6- členný aromatický heterocyklický kruh, a Y představuje vazbu, -NHCO-, -CONH-, -CH2-, nebo - (CH2) mYA (CH2) n-, kde YA představuje O, S, SO2, nebo CO a m a n každý představují 0. nebo 1, tak, že součet m+n je 0 nebo 1, ras nezávisle představují celé číslo od 0 do 3 tak, že součet r a s je rovný celému číslu od 1 do 4, a V představuje vazbu, O nebo S; a
    R9 je H, halogen, OH, kyano, nitro, Ci_4 alkyl,
    Ci_4 alkoxy, Ci_4 alkylendioxy, Ci-4 alkanoyl, nebo Ci-4 alkylsulfonyl, případně substituovaný 3-, 4-, 5- nebo 6-clennýcykToaTkyl“ový_kruh·, nebo skupina vzorce (-a-)y (b-)-, (c) nebo (d) jak je zde definována, za předpokladu, že R9 není halogen, OH, kyano, nitro, Ci-4 alkoxy nebo Ci_4 alkylendioxy, když R9 je vázán k N;
    nebo R9 společně s R7 a mezi ležícími atomy 5-členného. heterocyklického kruhu znázorněného ve skupinách (i), (ii) nebo (iii) tvoří část případně substituovaného 5-, 6- nebo
    7- členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu; a kde:
    R8 je H, OH nebo Ci-2 alkyl, za předpokladu, že R8 je H nebo Ci_2 alkyl když R8 je připojeno k N;
    R10 je H, OH, Ci_6 alkyl, hydroxy-substituovaný Ci-6 alkyl, Ci-2 alkoxy Ci_4 alkyl, fenyl Ci_4 alkyl, a 3-,
  4. 4-, 5- nebo 6-členný cykloalkyl, nebo fenyl; kde fenyl, fenylCi-4 alkyl nebo cykloalkyl je kruh.případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami fluor nebo Ci alkyl; a za předpokladu, že R1 není OH když R10 je připojeno k N.
    ·· ··· ···· • ·»· 9 · 9 · ·····
    110 ······ ·· 9 · 9 9 9 9
    4. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3, kde ve skupinách (i) , (ii) nebo (iii) jedna nebo obě X1/X2/X3 a Y1/Y2/Y3 jsou nebo obsahují kruhový heteroatom.
  5. 5.. Sloučenina nebo sůl podle nároku 3 nebo 4, kde:
    X1 a X2 jsou nezávisle N nebo CR8, a X3 je NR8 ;
    Z1 a Y3 jsou nezávisle N nebo CR9, a Y2 je NR9 ; a
    Z1 je NR10, a Z2 a Z3 jsou nezávisle N.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce IB nebo její soli:
    kde R1 až R4 jsou jak je definováno v nároku 1 a R7 a R10 jsou, jak je definováno v nároku 3.
    Ί. Sloučenina vzorce IC nebo její sůl:
    (IC) kde R1 až R4 jsou, jak je definováno v nároku 1 a R7, R9 a R10 jsou jak je definováno v nároku 3.
  7. 8. Sloučenina obecného vzorce ID nebo její sůl:
    (ID) 'kde' “R1“'a“ž''R4' -j-sO'U-'j'a-k“j-e—de-finováno- v nároku 1 ·a- R7, -R-—a- R10.....jsou jak je definováno v nároku 3.
  8. 9.Sloučenina nebo sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde v kterékoliv ze skupin vzorce (a), (b) , (c) nebo (d) v R7 nebo R9, kruhy nebo kruhové systémy Ar, Ar1 nebo Ar2 jsou každý nezávisle případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými vybranými ze souboru, který tvoří atom halogenu nebo skupiny hydroxy, oxo, kyano, nitro, Ci-4alkyl, Ci_4 alkoxy, Ci_4 alkylendioxy,
    Ci_4 alkanoyl, Ci_4 alkylsulfonyl, Ci-4 alkylsulfonyloxy,
    Ci-4 alkylsulfinyl, Ci_4 alkylthio, R13SO2N (R14)-, R13RX4NSO2-, RX3RX4N-, R13R14NCO-, nebo RX3CON (R14)-, kde každý z R13 a R14 nezávisle představuje atom vodíku nebo skupinu Ci-4 alkyl nebo R13R14 společně tvoří a C3-6 alkylenový řetězec, kde v kruzích Ar a Ar2 substituenty umístěné vzájemně v poloze ortho mohou být spojeny a tvořit 5- nebo β-členný kruh;
    112 a kde kterýkoliv 3-, 4-, 5- nebo β-členný cykloalkylový kruh v R7, R9, je nezávisle případně substituován jedním nebo dvěma F nebo skupinami Ci_2 alkyl nebo skupinou R14 15R16N-; kde každý z R15 a R16 nezávisle představuje atom vodíku nebo skupinu Ci_4 alkyl, nebo R15R16 společně tvoří C3-6 alkylenový řetězec
  9. 10. Sloučenina nebo sůl podle kteréhokoliv 1 až 9 kde R7 je skupina vzorce (a), (b), (c) nebo (d), nebo je případně substituovaný 3-, 4-, 5- nebo 6-členný cykloalkylový kruh.
  10. 11. Sloučenina nebo sůl podle nároku 10, kde R7 je skupina vzorce (a) nebo (b).
    T2.'“STbuČeninď n'ebo_“SŮl''pO”dTe nároku 11, kdo”R'7“'je“skup'in'ou· vzorce (a) je případně substituovaný fenyl nebo případně substituovaný chinolinylový kruhový systém; nebo R7 je skupina vzorce (b) kde Ar1 je případně substituovaný fenyl,
    Y je vazba a Ar2 je případně substituovaný fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, nebo 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahující nejméně jeden atom N a jeden atom O.
    13. Sloučenina nebo sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až
  11. 12. kde R9 je H nebo skupina vzorce (a).
  12. 14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, kde: R2 představují substituenty vybrané ze souboru, který tvoří: atom halogenu, kyano, ácetyl, trifluoromethyl, pentaf luorethyl, trif luormethoxy, Ci_4 alkylsulfonyl,
    Ci-4 alkylsulfonyloxy ; a skupinu R5R6NSO2, kde každá R5 a R6 nezávisle představuje atom vodíku nebo Ci_4 alkylskupinu nebo R5R6N společně tvoří 4-, 5-, 6- nebo 7-člennou azacyklickou skupinu případně obsahující jeden přídavný
    113 atom 0, N nebo S v azacyklu a mající 3-8 uhlíkových atomů; nebo skupinu Ar3Z, kde Z je vazba a Ar3 je případně substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh.
  13. 15. Sloučenina nebo sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 kde R1, R3., a R4 jsou všechny H.
  14. 16. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1 kde A je skupina (iv) :
    br X <ο_^χ6. __ (iv) kde R11 je jak je definováno pro R7 v nároku 3; X4 je CR12a nebo N, X5 je CR12b nebo N, a X6 je CR12c nebo N za předpokladu, že oba X4 a X5 nejsou N; a kde R12a,b,c vzájemně nezávisle, jsou H, atom halogenu, nebo hydroxy, oxo, kyano, nitro, Ci-4 alkyl, Ci_4 alkoxy, Ci,4 alkylendioxy,
    Ci-4 alkanoyi nebo Ci-4 alkylsulfonyl skupina; skupina vzorce (a), (b), (c) nebo (d) je, jak je definována v nároku 3;
    nebo nearomatický 3-, 4-, 5-, 6-, nebo 7- členný heterocyklický nebo karbocyclický kruh případně substituovaný jednou nebo dvěma F nebo Ci-2 alkylskupinami nebo R15R16N-skupina, kde každý z R15 a R16 nezávisle představuje atom vodíku nebo Ci_4 alkylskupinu nebo R15R16 společně tvoří C3-6 alkylenový řetězec; a/nebo, kde buď (a)
    X4 a X5, nebo (b) X5,Ri:l a mezi ležící uhlíkový atom, nebo
    114 (c) X6, R11 a uhlíkový atom, společně tvoří část případně substituovaného 5-, 6- nebo 7- členného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu.
  15. 17. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
  16. 18. Sloučenina obecného vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako aktivní terapeutické látky u savců.
  17. 19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z naToKůT 1 až 16 nebo “jejic'h'~fa“rmaceuticky p’ř'i’j’a’t'ein'é'SO’li pro výrobu léčiva pro léčení stavů u savců, při kterých je . modulace receptorů dopaminu D3 prospěšná.
  18. 20. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení psychotických stavů nebo zneužívání látek u savců.
  19. 21. Použití podle nároku 21, kde psychotickým stavem je schizofrenie.
  20. 22. Způsob léčení stavů u kterých je modulace receptorů dopaminu D3 prospěšná, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli savcům, kteří to potřebují.
    115
  21. 23. Způsob léčení psychotických stavů nebo zneužívání látek, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli savcům, kteří to potřebují.
  22. 24. Sloučenina vzorce II:
    R' (II) kde R1 až R4 jsou, jak je definováno v kterémkoliv z nároků 1 až 16 za předpokladu, že R1 až R4 nejsou všechny H a X je odstupující skupina.
  23. 25. Sloučenina vzorce X nebo XI :
    HN
    O (X) (XI) ·· ····
    116 kde R19 = ethyl, N,ΛΙ-dimethylamino, pyrollidin-l-yl, nebo 1,4-morfolin-4-yl; nebo chráněný derivát sekundárního aminu nebo soli sloučeniny nebo její deriváty.
CZ20031311A 2000-11-14 2001-11-12 Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla) CZ20031311A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0027784A GB0027784D0 (en) 2000-11-14 2000-11-14 Compounds
GB0031082A GB0031082D0 (en) 2000-12-20 2000-12-20 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031311A3 true CZ20031311A3 (cs) 2004-04-14

Family

ID=26245287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031311A CZ20031311A3 (cs) 2000-11-14 2001-11-12 Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla)

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7429579B2 (cs)
EP (1) EP1335915B1 (cs)
JP (1) JP4272423B2 (cs)
KR (1) KR20030045187A (cs)
CN (1) CN1254474C (cs)
AR (1) AR035369A1 (cs)
AT (1) ATE382617T1 (cs)
AU (2) AU2002223034B2 (cs)
BR (1) BR0115328A (cs)
CA (1) CA2428844A1 (cs)
CZ (1) CZ20031311A3 (cs)
DE (1) DE60132235T2 (cs)
ES (1) ES2298294T3 (cs)
HU (1) HUP0302264A2 (cs)
IL (1) IL155873A0 (cs)
MX (1) MXPA03004243A (cs)
NO (1) NO20032161L (cs)
NZ (1) NZ525771A (cs)
PL (1) PL362992A1 (cs)
WO (1) WO2002040471A2 (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
GB0212399D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
MY133587A (en) * 2002-05-29 2007-11-30 Glaxo Group Ltd Aromatic sulfones and their medical use
GB0224083D0 (en) * 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1572215B1 (en) 2002-12-20 2009-09-02 Glaxo Group Limited Benzo[d]azepine derivatives for the treatment of neurological disorders
ES2571220T3 (es) 2003-06-17 2016-05-24 Arena Pharm Inc Clorhidrato de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
CN1805938B (zh) 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
MXPA06006858A (es) * 2003-12-18 2006-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulacion del receptor d3 de la dopamina.
CN1946714B (zh) * 2004-02-23 2011-06-15 葛兰素集团有限公司 用作多巴胺d3受体调节剂的氮杂二环(3.1.0)己烷衍生物
US20080139532A1 (en) * 2004-03-08 2008-06-12 Glaxo Group Limited Tetrahydrobenzazepine Derivatives as Modulators of Dopamine D3 Receptors (Antipsychotic Agents)
GB0412314D0 (en) 2004-06-02 2004-07-07 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0413879D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0414795D0 (en) * 2004-07-01 2004-08-04 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2583918C (en) * 2004-10-14 2013-01-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminoethylaromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
WO2006061642A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Xention Discovery Limited Compounds
ATE442359T1 (de) 2004-12-21 2009-09-15 Arena Pharm Inc Kristalline formen von (r)-8-chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-be zazepinhydrochlorid
GB0507601D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507602D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507680D0 (en) 2005-04-15 2005-05-25 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0512099D0 (en) 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517187D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517191D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
CN101466684B (zh) 2006-04-03 2012-06-20 艾尼纳制药公司 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备工艺和其相关中间体
SG177128A1 (en) 2006-12-05 2012-01-30 Arena Pharm Inc Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
EP2288585A1 (en) 2008-03-04 2011-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
JP2011528341A (ja) * 2008-07-18 2011-11-17 武田薬品工業株式会社 ベンズアゼピン誘導体及びそれらのヒスタミンｈ３拮抗薬としての使用
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
GB0910674D0 (en) 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011083315A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds and their use
WO2011083316A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzazepine derivatives for the treatment of central nervous system disorders
AR079851A1 (es) 2010-01-08 2012-02-22 Takeda Pharmaceutical Derivados de benzazepina para tratamiento de desordenes en el sistema nervioso central
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
KR20180118801A (ko) 2010-09-01 2018-10-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태
CN103189359A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的光学活性酸盐
EP2611433A2 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
EP2611449A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
MX2015004532A (es) 2012-10-09 2016-01-20 Arena Pharm Inc Metodo de control del peso.
WO2018021447A1 (ja) 2016-07-28 2018-02-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物
BR112020014875A2 (pt) 2018-01-26 2020-12-08 Shionogi & Co., Ltd. Composto cíclico condensado tendo antagonismo de receptor de dopamina d3

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4233217A (en) * 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
US4352754A (en) * 1976-11-17 1982-10-05 Smithkline Corporation 3-Thienylmethyl-6-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4824839A (en) * 1985-12-20 1989-04-25 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 2,3,4,5 tetrahydro-1H-3-benzazepines and their use in treating gastrointestinal motility disorders
CA2346689A1 (en) * 1998-10-08 2000-04-20 Gregor James Macdonald Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
AR022228A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para la preparar dicha composicion

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032161L (no) 2003-07-11
WO2002040471A9 (en) 2003-07-31
CA2428844A1 (en) 2002-05-23
CN1486309A (zh) 2004-03-31
JP2004513946A (ja) 2004-05-13
MXPA03004243A (es) 2004-03-16
HUP0302264A2 (hu) 2003-11-28
NZ525771A (en) 2004-11-26
AU2303402A (en) 2002-05-27
DE60132235T2 (de) 2009-05-07
US20040171606A1 (en) 2004-09-02
ATE382617T1 (de) 2008-01-15
ES2298294T3 (es) 2008-05-16
CN1254474C (zh) 2006-05-03
AR035369A1 (es) 2004-05-12
IL155873A0 (en) 2003-12-23
PL362992A1 (en) 2004-11-15
KR20030045187A (ko) 2003-06-09
NO20032161D0 (no) 2003-05-13
US7429579B2 (en) 2008-09-30
EP1335915A2 (en) 2003-08-20
AU2002223034B2 (en) 2005-06-23
EP1335915B1 (en) 2008-01-02
WO2002040471A3 (en) 2002-08-22
DE60132235D1 (de) 2008-02-14
BR0115328A (pt) 2004-04-06
WO2002040471A2 (en) 2002-05-23
JP4272423B2 (ja) 2009-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031311A3 (cs) Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla)
AU2009263037B2 (en) Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
US6579892B1 (en) Triazole compounds with dopamine-D3-receptor affinity
US8242150B2 (en) Triazole derivatives for treating alzheimer&#39;S disease and related conditions
AU2002223034A1 (en) Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents)
EP1751163B1 (en) Benzazepine compounds having affinity for dopamine d3 receptor and uses thereof
EP2467364B1 (en) Nitrogen-containing compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of atrial fibrillation
WO2006028284A1 (ja) モルホリン化合物
AU2015330846A1 (en) Heparan sulfate biosynthesis inhibitors for the treatment of diseases
US10689364B2 (en) Isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2005019188A1 (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
US20080269195A1 (en) Compounds Having Affinity For the Dopamine D3 Receptor and Uses Thereof in Medicine
US8003638B2 (en) 7-pyrazolylbenzazepines having affinity for D3 receptor
EA043874B1 (ru) Замещенные 2-(5-арил-4н-1,2,4-триазол-3-ил)этанамины в качестве модуляторов ассоциированного со следовыми аминами рецептора 1 (taar1)
JPH09151186A (ja) 縮合トリアゾール化合物
JPH07126267A (ja) １，３，４−オキサジアゾ−ル誘導体