MX2007004357A - Compuestos aminoetilaromaticos adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3. - Google Patents

Compuestos aminoetilaromaticos adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.

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Karla Drescher
Andreas Haupt
Sean C Turner
Wilfried Braje
Roland Grandel
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Abbott Gmbh & Co Kg
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos aromaticos de la formula (1) en donde Ar es fenilo o un radical heteroaromatico aromatico ligado con C de 5 o 6 miembros, en donde Ar puede llevar 1 radical Ra y en donde Ar puede llevar tambien 1 o 2 radicales Rb; X es N o CH; E es CR6R7 O NR3 R; 1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1- C3; R1a es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de CI-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, o R1a y R2 juntos son (CH2)n con n que es 2, 3 o 4, o R1a y R2a juntos son (CH2)n, con n siendo 2, 3 o 4; R2 y R2a son independientemente entre si H, alquilo de C1-C4 o alquilo de C1-C4 fluorado o R2a y R2 juntos son (CH2)p, con m siendo 1, 2, 3, 4 o 5; R3 es H o alquilo de C1-C4; R6, R7 independientemente entre si se seleccionan de H, fluor, alquilo de CI-C4 y alquilo de CI-C4 fluorado o juntos forman una porcion (CH2)p, con p siendo 2, 3, 4 o 5; y sales de adicion de acido fisiologicamente toleradas de los mismos. La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de la formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para preparar una composicion farmaceutica para el tratamiento de un trastorno medico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.

Description

COMPUESTOS AMINOETILAROMATICOS ADECUADOS PARA TRATAR TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA MODULACIÓN DEL RECEPTOR DE DOPAMINA D., Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a compuestos aminoetilaromáticos novedosos. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de dopamina D3. Las neuronas obtienen su información por medio de los receptores acoplados a la proteína G, inter alia. Un gran número de sustancias ejercen su efecto por medio de estos receptores. Uno de ellas es la dopamina. Existen descubrimientos confirmados con respecto a la presencia de dopamina y su función fisiológica como un neurotransmisor. Trastornos en el sistema transmisor dopaminérgico resultan en enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, son tratadas con fármacos que interactúan con los receptores de dopamina. Hasta 1990, dos subtipos del receptor de dopamina han sido claramente definidos farmacológicamente, a saber los receptores D1 y D2. Más recientemente, se encontró un tercer subtipo, a saber el receptor D3 que parece mediar algunos efectos de antipsicóticos y antiparkinsonianos (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, ¡n Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs And Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotics and Antiparkinsonian Drugs". Desde entonces, los receptores de dopamina han sido divididos en dos familias. Por un lado, existe el grupo D2, que consiste de receptores D2, D3 y D4, y, por otro lado, el grupo Di, que consiste de receptores D^ y D . Mientras que los receptores D-i y D2 son ampliamente distribuidos, los receptores D3 parecen ser regioselectivamente expresados. Así, estos receptores son preferentemente para ser encontrados en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema de dopamina mesolímbico, especialmente en el núcleo auditivo (nucleus accombens), pero también en otras regiones, como la amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 son considerados como una diana que tiene pocos efectos secundarios y se asume que mientras que un ligando D3 selectivo tendría las propiedades de antipsicóticos conocidos, no tendría sus efectos secundarios neurológicos mediados por el receptor de dopamina D2 (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. ForschJDrua Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature. 347. 146 (1990)).
La WO 99/58499 describe compuestos fenetilaminas sustituidas con fenilsulfonamida que tienen una afinidad para el receptor de dopamina D3. El anillo fenilo de la porción fenilsulfonamida de preferencia lleva un radical seleccionados de alquilo de C?-C3, halógeno, OCH3, OCF3, CF3, CN, SCH3 o NHCOCH3. Estos compuestos son selectivos para el receptor de Dopamina D3 y poseen solamente afinidades modestas para el receptor de dopamina D2. Han sido propuestos por lo tanto que son adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central. Desafortunadamente su afinidad para el receptor D3 o su perfil farmacológico no son satisfactorios. Por consiguiente existe una necesidad actual para proporcionar nuevos compuestos, los cuales ya sea tengan una alta afinidad y una selectividad mejorada. Los compuestos deben también tener buen perfil farmacológico, por ejemplo, una proporción alta de plasma cerebral, una biodisponibilidad alta, estabilidad metabólica, o una inhibición disminuida de la respiración mitocondrial. Breve Descripción de la Invención La invención está basada con el objeto de proporcionar compuestos que actúen como ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivos. Este objeto se logra sorprendentemente por medio de compuestos aminoetilaromáticos de la fórmula I 0) en donde Ar es un fenilo o un radical heteroaromático aromático ligado con C de 5 ó 6 miembros, en donde Ar puede llevar 1 radical Ra y en donde Ar puede llevar también 1 ó 2 radicales Rb; Ra se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C?-C6, alquilo de C?-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-C6 fluorado, hidroxialquilo de Ci-Cd, alcoxi de C?-C6-alquilo de C1-C , hidroxialcoxi de Ci-Cß, alcoxi de d-Cß-alcoxi de CrC4, COOH, NR4R5, CH2NR R5, ONR R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR R5, alquilcarbonilo de d-C6, alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C?-C6, alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de d-C6, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C?-C6, alquiltio de d-C6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6, alquilsulfonilo de d-C6, alquilsulfinilo de C?-C6 fluorado, alquilsulfonilo de d-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, en donde los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y los radicales Ra, Rb es, independientemente entre sí, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, el radical Ra y un radical R°, si está presente y unido a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocílico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que es insustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de d-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C?-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de d-C4- alquilo de C2-C , hidroxialcoxi de d-C6, alcoxi de C?-C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de d-C6, alquilamino de d-C6, dialquilamino de C?-C6, alquilaminocarbonilo de d-C6, dialquilaminocarbonilo de d-C6, alquilcarbonilo de CrC6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-C6, alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de Ci-d, alquilcarboniloxi de C?-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C?-C6, alquiltio de d-C6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6, alquilsulfonilo de d-C6, alquilsulfinilo de d-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C?-C6 fluorado; X es N o CH; E es CR8R7 o NR3; R1 es alquilo de C1-C , cicloalquilo de C3-C , cicloalquilmetilo de C3-C , alquenilo de C3-C , alquilo de C?-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de d-C3; R 1a es H, alquilo de C2-C , cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C , alquenilo de C3-C4, alquilo de C?-C fluorado, cicloalquilo de C3-C fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C fluorado, alquenilo de C3-C fluorado, o R1a y R2 juntos son (CH2)n con n que es 2, 3 ó 4, o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 2, 3 ó 4; R2 y R2a son independientemente entre sí H, alquilo de d-C o alquilo de d-C4 fluorado o R2a y R2 juntos son (CH2)m con m siendo 2, 3, 4 ó 5; R3 es H o alquilo de C1-C4; R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3 y alquilo de C1-C3 fluorado; R6, R7 independientemente entre sí se seleccionan de H, flúor, alquilo de d-C4 y alquilo de C?-C fluorado o juntos forman una porción (CH2)P con p siendo 2, 3, 4 ó 5; con la condición de que para R1 es alquilo de C?-C4, R2 = R2a es H, E es NH, X es CH y Ar = fenilo sustituido, Ar lleva al menos un sustituyente Ra que es diferente de alquilo de d-C3, OCH3, OCF3, CF3, SCH3 o NHC(O)CH3, y que se selecciona de preferencia de alquilo de C3-C6 secundario, alquilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C2-C6 fluorado, CHF2, CF2, OCHF2, OF2, NR4R5, 1 -azirid inilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin- 1 -i lo o piperidin-1-ilo, en donde los últimos cuatro radicales mencionados pueden ser fluorados, o pueden llevar 1 ó 2 radicales seleccionados de OH, oxo, alquilo de C1-C2, alquilo de C?-C2 fluorado o alcoxi de C?-C2, un grupo fenilo y un radical heteroaromático de enlace C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, en donde los últimos dos radicales mencionados puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, NO2, OH, CN, y los radicales Ra tales como NH2, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C?-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de C?-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de d-C6, alcoxi de d-C4-alcox¡ de C2-C , alquilcarbonilo de C?-C6, alquilamino de d-C6, di-alquilamino de C?-C6, alquilaminocarbonilo de d-C6, di-alquilaminocarbonilo de d-Ce, alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-C6, alquilcarbonilamino de C?-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C?-C6, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de d-C6, alquiltio de C?-C6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6, alquilsulfonilo de d-C6, alquilsulfinilo de C?-C6 fluorado y alquilsulfonilo de d-C6 fluorado. y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos. La presente invención por lo tanto se refiere a compuestos aminoetilaromáticos bicíclicos de la fórmula general I y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto aminoetilaromático de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I, donde es apropiado junto con portadores y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables. La presente invención también se refiere a un método para tratar trastornos los cuales responden para influenciar por antagonistas del receptor de dopamina D3 o agonistas de dopamina D3, el método que comprende administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto aminoetilaromático de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I a un sujeto que necesita del mismo. Descripción Detallada de la Invención Las enfermedades que responden a la influencia de antagonistas o agonistas del receptor de dopamina D3 incluyen, en particular, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular alteraciones afectivas, alteraciones neuróticas, alteraciones de tensión y alteraciones de somatoforma y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresión y, además, alteraciones de la función renal, en particular alteraciones de la función renal que son causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847). De acuerdo con la invención, al menos un compuesto de la fórmula general I que tiene los significados mencionados al comienzo se utiliza para tratar las indicaciones mencionadas anteriormente. Se proporciona que los compuestos de la fórmula I de una constitución dada puedan existir en disposiciones espaciales diferentes, por ejemplo, si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o enlaces dobles, o como tautómeros diferentes, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, de preferencia, sin embargo, los enantiómeros respectivos esencialmente puros, diastereómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales. Es igualmente posible usar sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la fórmula I, especialmente sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente tolerados. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados, adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos de d-d, como ácido metansulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, como ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables son descritos en Fortschritte der Arzneimit-telforschung [Advances in drug research], Volumen 10, páginas 224 ff., Birkháuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son - como el término halógeno -términos colectivos para listados individuales de los miembros del grupo individual. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo. El término halógeno significa en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro.
Alquilo de d-C (y de igual forma en hidroxialquilo de C1-C4, alcoxi de d-C6, -alquilo de C1-C4, alquilcarbonilo de C1-C4, alquilcarbonilamino de C1-C , alquilcarboniloxi de C1-C4, alquiltio de C?-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o ter-butilo. Alquilo de d-C6 (y de igual forma en hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de C?-C6-alquilo de C?-C4, alquilcarbonilo de C?-C6, alquilcarbonilamino de d-C6, alquilcarboniloxi de d-C6, alquiltio de C?-C6, alquilsulfinilo de C?-C6, alquilsúlfonilo de d-C6, etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen alquilo de d-C4 como se menciona anteriormente y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropi lo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropílo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo. Alquilo de CrC6 fluorado (y de igual forma en alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C?-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C?-C6 fluorado, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6 fluorado, alquilsulfonilo de d-C6 fluorado, etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en particular 1 a 4 átomos de carbono, de más preferencia 1 a 3 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todo de los átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de flúor tal como en fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (R)-l-fluoroetilo, (S)-l-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)-l-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 ,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifl uoropropi lo, (R)-2-fl uoro- 1-meti leti lo, (S)-2-fl uoro- 1-meti leti lo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-1,2-d ifluoro- 1-meti leti lo, (S)-1 , 2-d ifluoro- 1-meti leti lo, (R )-2, 2, 2-trif luo ro-1-metiletilo, (S)-2,2,2Jrifluoro-1-metiletilo, 2-fluoro-1- (fluorometil)etilo, 1 -(d if I uoro met i I )-2, 2-dif luoroetilo, 1 -(trif luorometil )-2, 2, 2-trif luoroetilo, 1 -(trif luorometil )-1 ,2, 2, 2-tetraf luoroetilo, (R)-1-fluorobutilo, (S)-l-fluorobutilo, 2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 1 ,1 -difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo, 3,3-difluorobutilo, 4,4-difluorobutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, etc. Alquilo de C3-C6 ramificado es alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, al menos uno es un átomo de carbono secundario o terciario. Ejemplos son isopropilo, ter-butilo, 2-butilo, isobutilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 3-metilpentilo, 1 ,1 -dimetilbutilo, 1,2-dim etilbutilo, 1-m etil-1-et ilpropilo. Alcoxi de d-C6 (y de igual forma en alcoxicarbonilo de d-C6, alcoxi de d-Cß-alquilo de C?-C , alcoxi de d-C6-alcoxi de d-C4 e hidroxialcoxi de d-C6) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales están unidos al resto de la molécula vía un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1 ,1-dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentíloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 1 ,2-dimetilbutiloxi, 1 ,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1 -etilbuti loxi , 2-etilbutiloxi, 1 ,1 ,2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil- 1 -metilpropoxi y 1-etil-2-metilpropoxi. Alcoxi de CrC6 fluorado (y de igual forma en alcoxicarbonilo de d-Cß fluorado) es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor como en fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, (R)-l-fluoroetoxi, (S)-l-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, (R)-l-fluoropropoxi, (S)-l-fluoropropoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 1 ,1-difluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, (R)-2-fluoro-1-metiletox¡, (S)-2-fl uoro- 1 -metiletoxi, (R)-2, 2-dif luoro- 1 -metiletoxi, (S)-2, 2-dif I uoro- 1-metiletoxi, (R)-1 , 2-d ifluoro-1 -metiletoxi, (S)-1 , 2-d iflu oro- 1 -metiletoxi, (R)-2, 2, 2-trif luoro- 1 -metiletoxi, (S)-2, 2, 2-trifl uoro- 1 -metiletoxi, 2-fluoro-1-(fluorometil)etox¡, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetoxi, (R)-1- fluorobutoxi, (S)-l-fluorobutoxi, 2-fluorobutoxi, 3-fluorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 1 ,1-difluorobutoxi, 2,2-difluorobutoxi, 3,3-difluorobutoxi, 4,4-difluorobutoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, etc. Cicloalquilo de C3-C6 es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. El radical cicloalquilo puede ser insustituido o puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales alquilo de C1-C , de preferencia un radical metilo. Un radical alquilo se localiza de preferencia en la posición 1 del radical cicloalquilo, como en 1-metilciclopropilo o 1-metilciclobutilo. Cicloalquilo de C3-C6 fluorado es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentílo, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor como en 1-fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 1 ,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, pentafluorociclopropilo, 1-fluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3-fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1,2-difluorociclobutilo, 1 ,3-difluorociclobutilo, 2,3-difluorociclobutilo, 2,4-difluorociclobutilo, o 1 ,2,2-trifluorociclobutilo. Cicloalquilmetilo de C3-C6 es metilo que lleva un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de C como se menciona anteriormente. Cicloalquilmetilo de C3-C6 fluorado es metilo que lleva un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de C, en donde al menos uno, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o todo de los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor. Alquenilo de C?-C6 es un radical hidrocarburo ligeramente insaturado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1-ilo) y similares. Alquenilo de C3-C6 es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2-penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 1-metilbut-2-en-1-ilo o 2-etilprop-2-en-1-ilo. Alquenilo de C2-C6 fluorado es un radical hidrocarburo ligeramente insaturado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor como en 1-fluorovinilo, 2-fluorovinilo, 2,2-fluorovinilo, 3,3,3-fluoropropenilo, 1,1-difluoro-2-propenilo, 1 -fluoro-2-propenilo y similares. Hidroxialquilo de d-C6 es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno del átomo de hidrógeno se reemplaza por hidroxi. Ejemplos comprenden hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-metil-1-hidroxietilo y similares. Hidroxialcoxi de d-C6 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 6, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno del átomo de hidrógeno se reemplaza por hidroxi. Ejemplos comprenden 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-metil-2-hidroxietilo y similares. Alcoxi de d-C4-alquilo de C?-C4 es un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno del átomo de hidrógeno se reemplaza por alcoxi de d-C6.
Ejemplos comprenden metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 1-metil-1-metoxietilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 1-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 1-metil-1-etoxietilo y similares. Alcoxi de d-d-alcoxi de C?-C es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno del átomo de hidrógeno se reemplaza por alcoxi de d-C6. Ejemplos comprenden metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 1-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 1-metil-1-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 1-etoxietoxi, 3-etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 1-metil-1-etoxietoxi y similares. Alquilcarbonilo de d-C6 es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden acetilo, propionilo, n-butinilo, 2-metilpropionilo, pivalilo y similares. Alquilcarbonilamino de d-C6 es un radical de la fórmula R- C(O)-NH-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 como se define anteriormente. Ejemplos comprenden acetamido, propionamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido, 2,2-dimetilpropionamido y similares. Alquilcarboniloxi de C?-C6 es un radical de la fórmula R-C(O)- O-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden acetiloxi, propioniloxi, n-butiriloxi, 2-metilpropioniloxi, 2,2-dimetilpropioniloxi y similares. Alquiltio de d-C6 es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 1 ,1-dimetilpropiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1 ,1-dimetilbutiltio, 1 ,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1 -eti I buti Itio , 2-eti I bu ti I tio , 1 ,1 ,2-trimetilpropiltio, 1,2,2-trimetilpropiltio, 1 -etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo. Alquilsulfinilo de Ci-d es un radical de la fórmula R-S(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden metilbutilsulfinilo, etiisulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulf inilo, 2,2-dimetilpropil-sulfinilo, 1 -etil propilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1 ,1-dimetilpropilsulfinílo, 1 ,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-m etil pe ntilsulfi nilo, 1,1-dimetilbutilsulfinilo, 1,2-dimetilbutilsulfinilo, 1,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1-etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
Alquilsulfonilo de C?-C6 es un radical de la fórmula R-S(O)2-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1-dimetilpropilsulfonilo, 1,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1 ,1-dimetilbutilsulfonilo, 1 ,2-di meti I buti I sulfonilo, 1 ,3-d i meti I buti I-sulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1-etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-tri meti I propilsulfonilo, 1 ,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1 -eti 1-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo. Alquilcarbonilo de d-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, (R)-1-fluoroetilcarbonilo, (S)-l-fluoroetilcarbonilo, 2-fluoroetilcarbonilo, 1 ,1-difluoroetilcarbonilo, 2,2-difluoroetilcarbonilo, 2,2,2-trifluoroetilcarbonilo, (R)-l-fluoropropilcarbonilo, (S)-1-fl uoro propilca rbon i lo, 2-f I uoro propilca rbon i lo, 3-fl uoro propilca rbon i lo, 1 ,1-difluoropropil-carbonilo, 2,2-difluoropropilcarbonilo, 3,3-difl uoropropi Ica rbon i lo, 3, 3, 3-trif I uoropropi l-carbo ni lo, (R)-2-fluoro-1-metiletilcarbonilo, (S)-2-fl uoro- 1-meti leti Ica rbon i lo, ( R)-2, 2-d ifluoro- 1-metiletilcarbonilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilcarbonilo, (R)-1,2- dif I uoro- 1-meti leti l-carbon i lo, (S)-1 , 2-d ifluoro- 1-meti I eti Ica rbon i lo, (R)-2, 2, 2-trif I uoro- 1 -metiletilcarbonilo, (S)-2, 2, 2-trif luoro- 1-metiletilcarbonilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilcarbonilo, 1- (difluorometil)-2,2-difluoroetilcarbonilo, (R)-l-fluorobutilcarbonilo, (S)-l-fluorobutilcarbonilo, 2-fluorobutil-carbonilo, 3-fluorobutilcarbonilo, 4-f I uoro bu ti Ica rbon i lo, 1 , 1-dif I uorobuti Ica rbon i lo, 2,2-difluorobutilcarbonilo, 3,3-difluorobutilcarbonilo, 4,4-difluorobutilcarbonilo, 4,4,4-trifluoro-butilcarbonilo, etc. Alquilcarbonilamino de CrC6 fluorado es un radical de la fórmula R-C(O)-NH-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluoroacetamido, difluoroacetamido, trifluoroacetamido, (R)-l-fluoroetilcarbonilamino, (S)-1-fluoroetilcarbonilamino, 2-fluoroetil-carbonilamino, 1,1-difluoroetilcarbonilamino, 2, 2-dif luoroetil carbo ni la mi no, 2,2,2-trifluoroeti Ica rbon i lamino, (R)-1 -fluoropropilcarbonilamino, (S)-1-fluoro pro pil carbonilamino, 2-fluoropropilcarbonilamino, 3-fluoropropilcarbonilamino, 1 , 1-dif I uoropropi Ica rbon i la mi no, 2,2-difluoropropilcarbonilamino, 3, 3-d ¡fluoropropilcarbonilamino, 3,3,3-trifl uoropropi l-carbon i lamino, (R)-2-fl uoro- 1-meti leti Ica rbon i la mi no, (S)-2-fluoro-1-metiletilcarbonilamino, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilcarbonilamino, (S )-2,2-d ifluoro- 1-metiletilcarbonilamino, (R)-1 , 2-d ifluoro- 1-meti leti Ica rbon i la mi no, (S)-1 , 2-d ifluoro- 1 -meti I eti I carbón i la mi no, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilcarbonilamino, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilcarbonilamino, 2-fluoro-1- (f luorometil )etilcarbonilamino, 1 -(dif luorometil )-2, 2-difluoroetilcarboni lamino, (R)-l-fluoro-butilcarbonilamino, (S)-1-fl uoro butil carbonilamino, 2 -fluoro bu ti I carbonilamino, 3-fluorobutil-carbonilamino, 4-fluorobutilcarbonilamino, 1,1-difl uoro butil carbonilamino, 2,2-dífluorobutil-carbonilamino, 3,3-difl uoro butil carbonilamino, 4, 4-difl uoro butil carbonilamino, 4,4,4-trifluorobutilcarbonilamino, etc. Alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-C(O)-O-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, (R)-1-fluoroetilcarboniloxi, (S)-l-fluoroetilcarboniloxi, 2-fluoroetilcarboniloxi, 1 , 1-difluoroeti l-carbo ni loxi, 2,2-dif luoroet i I carbón i loxi, 2, 2, 2-trif I uoroeti Ica rbon i loxi, (R)-1-fluoropropil-carboniloxi, (S)- 1-f I uoropropi I carbón i I oxi, 2-fl uoropropi Ica rbon i loxi, 3-fl uoropropi l-carbon i loxi, 1,1-d ¡fluoro propilca rbon i loxi, 2, 2-dif I uoropropi Ica rbon i loxi, 3,3-dif I uoropropi l-carbon i loxi, 3, 3, 3-trif I uoropropi Ica rbon i loxi, (R)-2-fluoro- 1-meti leti I carbo ni loxi, (S)-2-fl uoro- 1-m eti leti Ica rbon i loxi, (R)-2, 2-d ifluoro- 1-meti leti Ica rbon i loxi, (S)-2,2-difluoro-1 -meti leti I-ca rbon i loxi, (R)-1 , 2-d ifluoro- 1 -meti leti Ica rbon i loxi, (S)-1 , 2-d ifluoro- 1 -meti leti Ica rbon i loxi, (R)-2, 2, 2-trif I uoro- 1-meti leti Ica rbon i loxi, (S)-2, 2, 2-trif I uoro- 1-meti leti Ica rbon i loxi, 2-f I uoro- 1 - (f I uoro meti I )et i I carbón i loxi, 1 -(dif luorometil )-2, 2-difluoroetilcarboniloxi, (R)-l-fluorobutil-carboniloxi, (S)-1- fluorobutilcarboniloxi, 2-fluorobutilcarboniloxi, 3-fluorobutilcarboniloxi, 4-fluorobutilcarboniloxi, 1,1-difluorobutilcarboniloxi, 2, 2-d ifluoro buti Ica rbon i loxi, 3,3-difluoro-butilcarboniloxi, 4,4-difluorobutilcarboniloxi, 4,4,4-trifluorobutilcarboniloxi, etc. Alquiltio de d-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, (R)-l-fluoroetiltio, (S)-1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 1 , 1-difluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, (R)-l-fluoropropiltio, (S)-l-fluoropropiltio, 2-fluoropropiltio, 3-fluoropropiltio, 1 ,1-difluoropropiltio, 2,2-difluoropropiltio, 3,3-difluoropropiltio, 3,3,3-trifluoropropiltio, (R)-2-floro-1 -metiletiltio, (S)-2-fl uoro- 1 -metiletiltio, (R)-2 ,2-dif luoro- 1-metiletiltio, (S)-2,2-difluoro-1-metiletiltio, (R)-1 ,2-difluoro-l-metiletiltio, (S )- 1, 2-dif I uoro- 1 -metiletiltio, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletiltio, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletiltio, 2-fluoro-1- (fluorometil)etiltio, 1 -(dif luorometil )-2, 2-dif luoroetiltio, (R)-1-fluorobutiltio, (S)-l-fluorobutiltio, 2-fluorobutiltio, 3-fluorobutiltio, 4-fluorobutiltio, 1 , 1 -d if luorobuti Itio , 2,2-difluorobutiltio, 3,3-difluorobutiltio, 4,4-difluorobutiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, etc. Alquilsulfinilo de C?-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S(O)-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluorometilsulfinilo, difluorometilsulfinilo, trifluoro- metilsulfinilo, (R)-1 -fluoroetilsulfinilo, (S)-l-fluoroetilsulfinilo, 2-fluoroetilsulfinilo, 1 ,1-difluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo, 2, 2, 2-trif luoroetilsulf inilo, (R)-l-fluoropropil-sulfinilo, (S)-1-fluoropropilsulfinilo, 2-fluoropropilsulfinilo, 3-fluoropropilsulfinilo, 1,1-difluoropropilsulfinilo, 2,2-difluoropropilsulfinilo, 3,3-difl uoropropi I sulf inilo, 3,3,3-trifluoro-propilsulfinilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilsulfinilo, (S)-2-f I uoro- 1-meti leti I sulf inilo, ( R)-2, 2-d ifluoro- 1 -metiletilsulfinilo, (S)-2,2-difluoro-1- met ilet ilsulf ini lo, (R)-1 , 2-dif luoro-1 -meti leti l-sulf inilo, (S)-1 ,2-difluoro-1-metiletilsulfinilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilsulfinilo, (S)-2 ,2,2-trifluoro-1 -metiletilsulfinilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilsulfinilo, 1 -(dif luorometil )-2, 2-dif I uoro-etilsulf i nilo , (R)-l-fluorobutilsulfinilo, (S)-l-fluorobutilsulfinilo, 2-fluorobutilsulfinilo, 3-fluorobutilsulfinilo, 4-fluorobutilsulfinilo, 1,1-difluorobutilsulfinilo, 2,2-difluorobutilsulfinilo, 3,3-difluorobutilsulfinilo, 4,4-difluorobutilsulfinilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfinilo, etc. Alquilsulfonilo de d-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S(O)2-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluorometilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluoro-metilsulfonilo, (R)-l-fluoroetilsulfonilo, (S)-l-fluoroetilsulfonilo, 2-fluoroetilsulfonilo, 1 ,1-difluoroetilsulfonilo, 2, 2-dif luoroetil sulf oni lo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, (R)-l-fluoropropil-sulfonilo, (S)-1-fluoropropilsulfonilo, 2-fluoropropilsulfonilo, 3-fl uoro propilsulfonilo, 1 ,1-difluoropropilsulfonilo, 2,2-difluoropropilsulfonilo, 3,3- dif I uoropropi I sulfonilo, 3,3,3-trifluoro-propilsulfonilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilsulfonilo, (S)-2-fl uoro- 1 -meti leti I sulf o n ilo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilsulfonilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilsulfonilo, (R)-1,2-d ifl uoro- 1-meti leti l-sulfon i lo, (S)-1 , 2-d ifluoro- 1-meti leti I sulfonilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilsulfonilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilsulfonilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilsulfonilo, 1- (difluorometil)-2,2-difluoro-etilsulfonilo, (R)-l-fluorobutilsulfonilo, (S)-1-fluorobutilsulfonilo, 2-fluorobutil-sulfonilo, 3-fluorobutilsulfonilo, 4-fluorobutilsulfonilo, 1 ,1-difluorobutilsulfonilo, 2,2-difluoro-butilsulfonilo, 3,3-difluorobutilsulfonilo, 4,4-difluorobutilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, etc. Radicales heterocíclicos de 3 a 7 miembros comprenden radicales heterocíclicos saturados, los cuales en general tienen 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo (miembros del anillo), radicales heterocíclicos insaturados no aromáticos, los cuales en general tienen 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo. Los radicales heterocíclicos pueden estar unidos vía un átomo de carbono (enlace C) o un átomo de nitrógeno (enlace N). Radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, que se seleccionan, independientemente entre sí de O, S y N. De igual forma radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, que se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo.
Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados de 3 a 7 miembros comprenden 1- o 2-aziridinilo, 1-, 2- o 3-azetidinilo, 1-, 2-o 3-pirrolidinilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 1-, 2- o 3-morfolinilo, 1-, 2-o 3-tiomorfolinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1-, 2- o 4-oxazolidinilo, 1-, 3- o 4-isoxazolidinilo, 2-oxiranilo, 2- o 3-oxetanilo, 2- o 3-oxalanilo, 2-, 3- o 4-oxanilo, 1 ,3-dioxolan-2- o 4-ilo y similares, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1 , 2 ó 3 de los radicales Ra y/o Rb mencionados anteriormente. Radicales heterocíclicos no aromáticos ¡nsaturados, son radicales heterocíclicos que en general tienen 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo y que tienen 1 ó 2 dobles enlaces que no forman un sistema de electrones p aromáticos. Ejemplos son 2,3-dihidropirrolilo, 3,4-dihidropirrolilo, 2,3-dihidrofuranilo, 3,4-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 3,4-dihidrotiofenilo, 1,2-dihidropiridinilo, 2,3-dihidropiridinilo, 3,4-dihidropiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridinilo, y similares. Radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros son radicales cíclicos heteroaromáticos, en donde el radical cíclico tiene 5 ó 6 átomos que forman el anillo (miembros del anillo) y en donde en general, 1, 2, 3 ó 4 átomos miembros del anillo se seleccionan de O, S y N, los otros átomos miembros del anillo son átomos de carbono. Los radicales heteroaromáticos pueden estar unidos vía un átomo de carbono (enlace C) o un átomo de nitrógeno (enlace N). Radicales heteroaromáticos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, que se seleccionan, independientemente entre sí de O, S y N. De igual forma radicales heteroaromáticos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, que se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo. Ejemplos de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros comprenden 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2- o 4-imidazolilo, 1-, 3- o 4-pirazolilo, 1- o 3-[1 ,2,4]-triazolilo, 1- o 4-[1,2,3]-triazolilo, 1-, 2- o 5-tetrazolilo, 2-, 3- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-[1,2,3]-oxadiazolilo, [1 ,2,5]-oxadiazolilo (= furazanilo), 3- o 5-[1,2,4]-oxadiazolilo, [1 ,3,4]-oxadiazolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]-tiadiazolilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, 3- o 5-[1 ,2,4]-tiadiazolilo o [1 ,3,4]-tiadiazolilo, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra y/o Rb mencionados anteriormente. Una persona experta apreciará que el radical -E-SO2-Ar puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono de la parte fenilo de la porción bicíclica en la fórmula I, sustituyendo un átomo de hidrógeno. De preferencia el radical -E-SO2Ar no está unido a un átomo de carbono, el cual no está adyacente a un átomo de carbono de cabeza de puente de la porción bicíclica. De preferencia, Ar es fenilo o un radical heteroaromático de enlace C aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, como miembros del anillo que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra y/o R mencionados anteriormente. Entre estos radicales heteroaromáticos se prefieren aquellos, que comprenden 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y sin heteroátomo adicional como miembros del anillo, o 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo, seleccionado de O y S, como miembros del anillo. Sin embargo, son de igual forma preferidos tienilo y furilo. Radicales Ar particularmente preferidos son 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-o 5-pirimidinilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, en particular 2-tienilo, 2-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-piridinilo y más particularmente fenilo que puede ser insustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra y/o Rb mencionados anteriormente. De preferencia el radical Ar aromático lleva un radical Ra y opcionalmente uno o dos radicales Rb adicionales como anteriormente se menciona, R es particularmente seleccionado de metilo, metilo fluorado, halógeno, de más preferencia de flúor o cloro. Los radicales Ar heteroaromáticos de 5 miembros mencionados anteriormente son de preferencia un radical Ra en la posición 3 (relacionado con la posición del radical SO2) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular flúor o cloro. Fenilo y los radicales Ar heteroaromáticos de 6 miembros mencionados anteriormente de preferencia llevan un radical Ra en la posición 4 (relacionado con la posición del radical SO2) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular flúor o cloro. En una modalidad muy preferida de la invención Ar es un fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro. En otra modalidad preferida de la invención Ar es un 2-pirimidinilo que lleva un radical Ra en la posición 5 del anillo pirimidina y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.
En una modalidad preferida adicional de la invención Ar es 5-pirimidinilo que lleva un radical Ra en la posición 2 del anillo pirimidina y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.
En una modalidad preferida adicional de la invención Ar es 2-tienilo que lleva un radical Ra en la posición 3 del anillo tiofeno y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro. En una modalidad preferida Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C2-C6, alquilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C2-C6 fluorado, NR4R5, 1 -aziridinilo, azetidin-1-ilo, pi rrolid i n-1 -ilo o piperidin- 1 -ilo, en donde los últimos cuatro radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático de enlace C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, en donde los últimos dos radicales mencionados puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra, y en donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son independientemente entre sí, seleccionados de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi. En esta modalidad R4, R5 son, independientemente entre sí, de preferencia seleccionados de H, alquilo de C1-C2 y alquilo de d-C2 fluorado. De preferencia uno de los radicales R4 o R5 es diferente de hidrógeno. Uno de los radicales R4 o R5 puede también ser alcoxi de d-C2. En una modalidad muy preferida, el radical Ar de preferencia lleva un radical Ra, que tiene la fórmula Ra ai — Y R a2 R en donde Y es N, CH o CF, Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de d-C2, alcoxi de C1-C2, alquilo de C?-C2 fluorado, con la condición de que para Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o R >a2 puede también ser hidrógeno o flúor, o R y R >a2 juntos forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de C?-C2 o alcoxi de C?-C2, en donde una porción CH2 puede ser reemplazada por O, S, S = O, SO2 o N-Rc, siendo Rc hidrógeno o alquilo de C1-C2 y en donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6; En particular Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de d-C2, en particular metilo, alquilo de d-C2 fluorado, en particular fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, con la condición de que para Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado por flúor y en donde m es 2, 3 ó 4, en particular CH2-CH2, CHF-CH2, CF2-CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH -CH2, CF2-CH2-CH2, CH -CHF-CH2, CH2-CF -CH . En caso de que Ra1 y Ra2 son diferentes entre sí, el radical de la fórmula Ra' mencionado anteriormente puede tener cualquier configuración (R) o (S) con respecto a la porción Y. Ejemplos para radicales preferidos Ra comprenden isopropilo, (R)-l-fluoroetilo, (S)-1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-l-fluoropropilo, (S)-1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 ,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1- metiletilo, (S )-2, 2-dif I uoro- 1 -metiletilo, (R)-1 , 2-dif luoro- 1-meti letilo, (S)-1, 2-dif luoro- 1 -metiletilo, (R)-2, 2, 2-trif luoro- 1 -metiletilo, (S)-2,2,2-trifl uoro- 1-meti leti lo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo, 1 -(dif luorometil )-2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, y 2-fluorociclopropilo. Son preferidos también los radicales Ra en donde uno de Ra1 o Ra2 es alcoxi de C?-C2 y el otro de Ra1 o Ra2 se selecciona de H, alquilo de C1-C2, en particular metilo, alquilo de d-C2 fluorado, en particular fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. Ejemplos comprenden N-metoxi-N-metilamino, N-metoxiamino y N-etoxiamino.
Radicales preferidos de la fórmula Ra también comprenden aquellos en donde Y es nitrógeno y en donde Ra1 y Ra2 forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por flúor, metilo, trifluorometilo, metoxi u oxo y en donde m es 2, 3, 4 ó 5. Ejemplos comprenden azetidin-1-ilo, 2-metilazetidin-1-ilo, (S)-2-metilazetidin-1-ilo, (R)-2-metilazetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, (S)-2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R)-2-fluoropi rrol idin- 1 -ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, (S)-3-fluoropirrolidin-1-ilo, (R)-3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2,2-difluoropirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1 -ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, (S)-2-metilpirrolidin-1-ilo, (R)-2-meti I pirrol idin- 1-i lo, 3-met ilpir rolidin-1-ilo, (S)-3-met¡ I pirrol idin- 1-i lo, (R)-3-metilpirrolidin-1-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-d i meti I pirrol idin- 1-i lo, 2-trifl uoro met i l-pi rrol idin- 1-i lo, (S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 3- trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S)-3-trifl uoro meti I pirrol idin- 1-i lo, (R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, (S)-2-metilpiperidin-1-ilo y (R)-2-metilpiperidin-1-ilo. De igual forma son preferidos los radicales Ra , en donde Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede reemplazarse por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de Ci-C2 o alcoxi de C1-C2, en donde una porción CH2 es reemplazada por O, S, S = O, SO2 o N-Rc, siendo Rc hidrógeno o alquilo de C1-C2 y en donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6. Ejemplos para radicales preferidos de la fórmula Ra también comprenden 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-(1 ,1 -dioxo)tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, pirrolid ¡n-2-ilo, (S)-pirrolidin-2-ilo, (R)-pirrolidin-2-ilo, pirrolidi n-3-ilo, (S)-pirrolidin-3-ilo, (R)-pirrolidin-3-ilo, 2-fluoropirrolidin-1-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-2-ilo, (R)-1-metilpirrolidin-2-ilo, 1 -metilpirrolidin-3-ilo, (S)-1 -metilpirrolidin-3-ilo y (R)-1-metilpirrolidin-3-ilo. Entre los radicales de la fórmula Ra son preferidos aquellos que llevan 1, 2, 3 ó 4, en particular 1, 2 ó 3 átomos de flúor. En una modalidad preferida adicional Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembros del anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener además 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y en donde el radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros pueden llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de CrC6, alquilo de Ci- fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de C?-C -alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de d-C6, alcoxi de C?-C4-alcoxi de C2-C , alquilcarbonilo de d-C6, alquilamino de d-C6, dialquilamino de C?-C6, alquilaminocarbonilo de d-C6, dialquilaminocarbonilo de C?-C6, alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-d, alquilcarbonilamino de d-Ce fluorado, alquilcarboniloxi de d-C6, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C?-C6, alquiltio de C?-C6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C?-C6, alquilsulfonilo de d-d, alquilsulfinilo de d-C6 fluorado y alquilsulfonilo de d-C6 fluorado. Entre estos radicales Ra, se da preferencia a los radicales seleccionados de 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pi ri midin ilo, pirazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2- o 4-imidazolilo, 1-, 3- o 4-pirazolilo, 1- o 3-[1 ,2,4]-triazolilo, 1- o 4-[1,2,3]-triazolilo, 1-, 2- o 5-tetrazolilo, 2-, 3- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-[1,2,3]-oxadiazolilo, [1 ,2,5]-oxadiazolilo (= furazanilo), 3- o 5-[1,2,4]-oxadiazolilo, [1 ,3,4]-oxadiazolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]-tiadiazolilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, 3- o 5-[1 ,2,4]-tiadiazolilo o [1 ,3,4]-tiadiazolilo, en particular de 2- o 3-furanilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrol ilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-triazol y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser insustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes como se dieron anteriormente. Sustituyentes preferidos en Ra heteroaromático se seleccionan de halógeno, alquilo de d-C , alcoxi de C?-C4, alquilo de C1-C4 fluorado y alcoxi de C?-C fluorado. En una modalidad preferida adicional Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste de CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F, con OCHF2 siendo preferido. En esta modalidad Ar puede también llevar 1 ó 2 radicales Rb adicionales, que son independientemente entre sí, seleccionados de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi. De preferencia Ar no lleva radicales Rb adicionales. En esta modalidad Ar es de preferencia fenilo que lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste de CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F, con OCHF2 siendo preferido. En esta modalidad Ar es de preferencia fenilo, que lleva Ra en la posición 4 con respecto al grupo SO2. En otra modalidad de la invención, Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste de alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de d-C6-alquilo de C?-C , hidroxialcoxi de d-C6, alcoxi de d-C6-alcox¡ de C?-C , COOH, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR R5, SO2NR R5, alquilcarbonilo de C?-C6, alquilcarbonilo de C2-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-C6, alquilcarbonilamino de C?-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C?-C6, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de CrC6, alquiltio de d-C6, alquiltio de C?-C6 fluorado, alquilsulfinilo de Ci- , alquilsulfonilo de C?-C6, alquilsulfinilo de C?-C6 fluorado, alquilsulfonilo de d-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenoxi, benciloxi y un radical heteroaromático de enlace N de 5 ó 6 miembros, en donde los cuatro últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C?-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de C?-C4-alquilo de C2-C , hidroxialcoxi de d-C6, alcoxi de C1-C4-alcoxi de C2-C , alquilcarbonilo de C?-C6, alquilamino de d-C6, di-alquilamino de d-d, alquilaminocarbonilo de C?-C6, dialquilaminocarbonilo de C?-C6, alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-d, alquilcarbonilamino de C?-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de Ci- , alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de d-d, alquiltio de d-d, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C?-C6, alquilsulfonilo de C?-C6, alquilsulfinilo de d-C6 fluorado y alquilsulfonilo de d-d fluorado. En otra modalidad de la invención, Ar es fenilo, que lleva 1 radical Ra y al menos un radical Rb y en donde Ra y un radical Rb están unidos a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes y forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que es insustituido o que puede llevar 1, 26 3 radicales como se dieron anteriormente. Ejemplos de un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, comprende indenilo, indanilo, naftilo, tetralina, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cloromenilo, cromanilo, y similares, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales mencionados anteriormente. Sustituyentes preferidos para el anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado fusionado al anillo fenilo, se seleccionan de halógeno, alquilo de d-C , alcoxi de C?-C4, alquilo de C?-C4 fluorado y alcoxi de C?-C fluorado. El radical R1 es de preferencia alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C , cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C , alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de Ci-C3, en particular alquilo de C2-C , alquenilo de C3-C , alquilo de d-C fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, de más preferencia n-propilo, alquilo de C2-C3 lineal, fluorado o 1-propen-3-ilo, en particular n-propilo. Una primera modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos, en donde R1a es hidrógeno. En estos compuestos R1 tiene los significados dados anteriormente. En particular R1 es n-propilo. En esta modalidad R2a es de preferencia hidrógeno mientras que R2 es de preferencia hidrógeno, metilo o metilo fluorado. En particular, tanto R2a como R2 son hidrógeno o uno de los radicales R2a y R2 es hidrógeno mientras que el otro es metilo. En una segunda modalidad preferida, R1a es diferente de hidrógeno y de preferencia alquilo de C2-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C2-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, de más preferencia n-propilo, alquilo de C2-C3 fluorado o 1-propen-3-ilo, en particular n-propilo. En estos compuestos R1 tiene los significados dados anteriormente. En particular R1 es n-propilo. En esta modalidad R2a es de preferencia hidrógeno mientras que R2 es de preferencia hidrógeno, metilo o metilo fluorado. En particular tanto R2a como R2 son hidrógeno o uno de los radicales R2a y R2 es hidrógeno mientras que el otro es metilo. En una tercera modalidad, R2a y R1a juntos son (CH2)n con n siendo 3 ó 4. R2 es de preferencia hidrógeno. En estos compuestos R1 tiene los significados dados anteriormente. En particular R1 es n-propilo, 1-propen-3-ilo. Una modalidad preferida de la invención, se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde X es CH. Otra modalidad de la invención, se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde X es N.
De preferencia, la porción E es N-R3, en donde R3 es como se definió anteriormente. R3 es en particular H o metilo y H el más preferido. Si E es una porción CR6R7, de preferencia uno y en particular ambos de los radicales R6 y R7 son hidrógeno. Modalidades preferidas de la invención son compuestos de las siguientes fórmulas la, Ib, le, Id, le, If, Ig, Ih, li, Ik, Im, In, lo, Ip, Iq, Ir, Is, It, lu y Iv y a las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos. Con respecto al átomo de carbono que lleva el grupo NR1, los compuestos de las fórmulas le, Id, li, Ik, lo, Ip, lu y Iv puede existir como enantiómeros R o enantiómeros S así como mezclas de los enantiómeros tales como mezclas racémicas. Las modalidades preferidas incluyen los enantiómeros R y S de le, Id, li, Ik, lo, Ip, lu y Iv y las mezclas de los enantiómeros. En los compuestos de las fórmulas la, Ib, le, Id, le, If, Ig, Ih, li, Ik, Im, In, lo, Ip, Iq, Ir, Is, It, lu y Iv R1, Ar y R1a son como se definen anteriormente, con particular preferencia dada a aquellos compuestos en donde R1, Ar y R1a tienen uno de los significados preferidos. la Ib le Id le ig Ih lk Im In lo ip !q Ir Is lu Iv Ejemplos para los compuestos preferidos de la fórmula general I se dan en las siguientes tablas A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8, A-9, A-10, A-11, A-12, A-13, A-14, A-15, A-16, A-17, A-18, A-19 y A-20. Tabla A-1: Compuestos de la fórmula la, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas o hileras 61 a 1704 de la tabla A. Tabla A-2: Compuestos de la fórmula Ib, en donde R1a es H y Ar y R tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-3: Compuestos de la fórmula le, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-4: Compuestos de la fórmula Id, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde R a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-5: Compuestos de la fórmula le, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-6: Compuestos de la fórmula If, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-7: Compuestos de la fórmula Ig, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-8: Compuestos de la fórmula Ih, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-9: Compuestos de la fórmula li, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-10: Compuestos de la fórmula Ik, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-11: Compuestos de la fórmula Im, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas o hileras de la tabla A. Tabla A-12: Compuestos de la fórmula In, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-13: Compuestos de la fórmula lo, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde R a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-14: Compuestos de la fórmula Ip, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-15: Compuestos de la fórmula Iq, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-16: Compuestos de la fórmula Ir, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-17: Compuestos de la fórmula Is, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-18: Compuestos de la fórmula It, en donde R a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-19: Compuestos de la fórmula lu, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A. Tabla A-20: Compuestos de la fórmula Iv, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una fila o hilera de la tabla A.
Tabla A Los compuestos de la fórmula I donde E es NH y R1a es hidrógeno, pueden prepararse por analogía a los métodos los cuales son bien conocidos en la técnica, por ejemplo de las solicitudes de patente internacional citadas en la parte introductoria. Un método preferido para la preparación de los compuestos I se describen en el esquema 1 : Esquema 1 (lll) (II) (IV) En el esquema 1, R1, R2, R2a, X, y Ar tienen los significados dados anteriormente. PG es un grupo protector de amino tal como ter-butoxicarbonilo. Grupos protectores adecuados se describen, por ejemplo, en P. Kocíenski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6. En la etapa a) la nitrofenetilamina protegida II se reduce por medios convencionales al compuesto lll amino correspondiente. Las condiciones de reacción requeridas corresponden a las condiciones habituales para reducir grupos nitro aromáticos que han sido descritos extensivamente en la literatura (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New York 1985, p. 1183 y la literatura citada en esta referencia). La reducción se logra, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto nitro Vil con un metal tal como hierro, zinc o estaño bajo condiciones de reacción acida, es decir, utilizando hidrógeno naciente, o utilizando un hidruro complejo tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio, de preferencia en presencia de compuestos de metal de transición de níquel o cobalto como NiCI2(P(fenil)3)2, o CoCI2 (véase Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480), o utilizando NaBH2S3 (véase Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990), siendo posible llevar a cabo estas reducciones, dependiendo del reactivo dado, en sustancia o en un solvente o diluyente. Alternativamente, la reducción de II a lll puede llevarse a cabo con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo utilizando hidrógeno en presencia de catalizadores basados en platino, paladio, níquel, rutenio o rodio. Los catalizadores pueden contener el metal de transición en forma elemental o en la forma de un compuesto complejo, de una sal o de un óxido del metal de transición, siendo posible, para el propósito de modificar la actividad, para usar coligandos habituales, por ejemplo compuestos orgánicos de fosfina, como trifenilfosfina, triciciohexilfosfina o tri-n-butilfosfinas o fosfitos. El catalizador se emplea habitualmente en cantidades desde 0.001 a 1 mol por mol del compuesto II, calculado como metal catalítico. En una variante preferida, la reducción se efectúa utilizando cloruro de estaño(ll) en analogía con los métodos descritos en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 y J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688. La reacción de II con cloruro de estaño(ll) se lleva a cabo de preferencia en un solvente orgánico inerte, de preferencia un alcohol como metanol, etanol, isopropanol o butanol. El compuesto lll obtenido de esta forma se hace reaccionar con un cloruro de arilclorosulfonilo CI-SO2-Ar, de preferencia en presencia de una base, de acuerdo con los procedimientos estándar en la técnica para obtener el compuesto IV. La reacción representada en el esquema 1 etapa b) se lleva a cabo bajo las condiciones de reacción que son habituales para preparar compuestos de arilsulfonamida o esteres arilsulfónicos, respectivamente, y que se describen, por ejemplo, en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition., John Wiley & Sons, New York 1985, p 444 y la literatura citada en la presente, European Journal of Medicinal Chemistry (1977), 12(1), 81-66, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 and Synthesis 2000 (1), pp. 103-108. La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo en un éter, como dietiléter, diisopropiléter, metil-ter-butiléter o tetrahidrofurano, un halohidrocarburo, como diclorometano, un hidrocarburo alifático o cicloalifático, como pentano, hexano o ciciohexano, o un hidrocarburo aromático, como tolueno, xileno, eumeno y similares, o en una mezcla de los solventes mencionados anteriormente. La reacción de lll con CI-SO2-Ar se lleva a cabo habitualmente en presencia de una base auxiliar. Las bases adecuadas son bases inorgánicas, como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio, y bases orgánicas, por ejemplo trialquilaminas, como trietilamina, o compuestos de piridina, como piridina, lutidina y similares. Los compuestos posteriores pueden al mismo tiempo servir como solventes. La base auxiliar se emplea habitualmente en al menos cantidades equimolares, basadas en el compuesto de amina lll. El compuesto obtenido así puede alquilarse o acilarse en la etapa c con un compuesto R1-L, en donde R1 tiene los significados dados anteriormente y L es un grupo saliente que puede reemplazarse por el grupo amino nucleofílico. Los grupos salientes L comprenden por ejemplo, halógeno, trifluoroacetato, arilsulfoniloxí como tosilato, fenilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi de C?-C4, trifluorometilsulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi de C?-C , etc. Las condiciones de reacción que son requeridas para la alquilación han sido descritas adecuadamente, por ejemplo en Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 y también 2002, 12(5), pp. 1917-1919. En la etapa d') el grupo protector PG se disocian por medios convencionales (véase, por ejemplo P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6) obteniendo así un compuesto I, en donde R1a es hidrógeno. Este compuesto puede hacerse reaccionar además por alquilación o acilación con R1a-L, en donde L tiene los significados dados anteriormente y R1a es como se define anteriormente pero diferente de hidrógeno.
También es posible primero disociar el grupo protector en IV (etapa d), obteniendo así el compuesto VI y luego introducir el radical R1 y opcionalmente R1a (etapa e). La introducción del radical R1 en el compuesto VI puede también lograrse, en el sentido de una aminación reductiva, haciendo reaccionar VI con una cetona adecuada o aldehido en presencia de un agente de reducción, por ejemplo en presencia de un borohidruro como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. La persona experta es familiar con las condiciones de reacción que se requieren para una aminación reductora, por ejemplo de Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 y 12(7) pp. 1269-1273. La introducción del radical R1 en el compuesto VI puede lograrse también haciendo reaccionar VI con un haluro de acilo adecuado para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R1 es alquilcarbonilo de C?-C3. El grupo carbonilo en estos compuestos puede reducirse con diborano para obtener compuestos de la fórmula general I, en donde R es alquilo de C2-C . El grupo carbonilo puede también hacerse reaccionar con un agente fluorante para obtener un compuesto I en donde R1 es 1 ,1-difluoroalquilo. La acilación y reducción pueden lograrse por métodos estándar, los cuales se discuten en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York, 1985, p.370 y 373 (acilación) y p. 1099 f. y la literatura citada en esta publicación (con respecto a la acilación, véase también Synth. Commun. 1986, 16, p. 267, y con respecto a la reducción, véase también J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525).
Los materiales de partida de la fórmula I I pueden obtenerse simplemente a parti r de feneti laminas comercial mente disponibles protegiendo selectivamente el gru po ami no alifático de estos compuestos de acuerdo con los métodos estándar (véase por ejemplo, P. Kocíenski , Protecting Groups, l oe. cit. ). U na persona experta también apreciará que las reacciones de la etapa b) y c) así como las etapas b) y (d) pueden intercambiarse, por ejemplo realizando la reacción de la etapa c) primero y luego la reacción de la etapa b). U na persona experta también apreciará que los compuestos de la fórmula I con E = N-R3, en donde R3 es diferente de hidrógeno, puede obtenerse por alquilación selectiva del grupo sulfonamida en los com puestos de las fórmu las V, VI o I . Si R o R1 a en el compuesto I es (son) alilo, pueden d isociarse los grupos alilo para obtener un compuesto I ' o I" en donde R es hidrógeno. Se logra la disociación del grupo alilo, por ejemplo, haciendo reaccionar I [R1 = alilo] con un agente de atrapamiento alilo, como ácido mercaptobenzoico o ácido 1 , 3-dimetilbarbitúrico, en presencia de cantidades catalíticas de compuestos de paladio (0) o compuestos de paladio que son capaces de formar u n compuesto de paladio(O) bajo condiciones de reacción , por ejemplo dicloruro, tetrakis(trifen ilfosfina)paladio(0) o tris(dibencilidenacetona)d ipaladio(0), ventajosamente en combi nación con ligandos de fosfina , por ejem plo triarilfosfinas, como trifenilfosfina , trialquilfosfinas, como tributilfosfina , y cicloalquilfosfinas, como triciciohexilfosfina, y especialmente con ligandos quelatos de fosfina, como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo o 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano, utilizando métodos conocidos a partir de la literatura (con respecto a la eliminación de N-alilo en presencia de ácido mercaptobenzoico, véase WO 94/24088; con respecto a la eliminación en presencia de ácido 1,3-dimetilbarbitúrico, véase J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp. 6801-6808 y J. Org. Chem. 2002, 67(11) pp. 3718-3723). Alternativamente, la disociación de N-alilo puede también efectuarse haciéndose reaccionar en presencia de compuestos de rodio, como tris(tifenilfosfina)cloro-rodio(l), utilizando métodos conocidos en la literatura (véase J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 309-3104 y Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387 - 3391). Si R1 o R1a en el compuesto I es (son) alilo, el grupo alilo puede también convertirse en un grupo n-propilo mediante hidrogenación en presencia de Pd-C como un catalizador. Los compuestos de la fórmula I, en donde R1a y R2 o R1a y R2a son (CH2)n con n siendo 2, 3 ó 4 pueden prepararse de una manera similar al método descrito en el esquema 1 partiendo de un compuesto de la fórmula Vil, por el método descrito en el esquema 2 (mostrando la secuencia de R1a y R2 juntos son (CH2)n).
Esquema 2: (IX) ) En el esquema 2, R1, R2a, n y Ar tienen los significados dados anteriormente. La reacción representada en la etapa a) en el esquema 2 se lleva a cabo bajo las condiciones de reacción que son habituales para una nitración de un radical aromático y que se describen, por ejemplo, en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York 1985, pp 468-470 y la literatura citada en la presente). En la etapa b), el grupo nitro en VIII se reduce al grupo NH2 de acuerdo con el método de la etapa b) en el esquema 1. La etapa c) en el esquema 2 corresponde a la etapa b) en el esquema 1, que puede realizarse de una manera análoga. De ese modo se obtiene un compuesto de la fórmula general VIII. El radical R en los compuestos VIII obtenidos así pueden transformarse en otros radicales por los métodos descritos en unión con el esquema 1.
Los compuestos de la fórmula Vil son conocidos en la técnica o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos estándar. Los compuestos de la fórmula I, donde R2a es H, X es N y E es NH pueden también obtenerse por la aproximación sintética descrita en el esquema 3, R2 y Ar tienen los significados dados anteriormente. Esquema 3: etapa a: K2CO3 en tetrahidrofurano etapa b: ácido p-toluensulfónico, tolueno etapa c: reducción (véase etapa a del esquema 1) etapa d: reacción con Ar-SO2-CI (véase etapa b del esquema 1) etapa e: reducción, por ejemplo, por H2/níquel Raney, NH3 El compuesto VI obtenido puede hacerse reaccionar además como se describe en el esquema 1 para obtener el compuesto I. Los compuestos de la fórmula I donde E es CH2 como se describe en los esquemas 4a y 4b: Esquema 4a: (X) (XI) Esquema 4b: En los esq uemas 4a y 4b, X, R1 a, R2, R2a, y Ar tienen los significados dados anteriormente. R1 es un radical R1 q ue es diferente de hidrógeno, formilo o alquilcarbonilo. Hal es halógeno, en particular bromo. De acuerdo con el esquema 4a , el grupo carboxilo en el compuesto X se transforma al g rupo carboxamida por métodos estándar, por ejemplo haciendo reaccionar sucesivamente el compuesto X con cloruro de tionilo y luego con amon íaco acuoso. La amida XI se hace reaccionar luego en la etapa b) con un compuesto marcapto HS-Ar en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o alcóxido de sodio o con una sal de metal alcalino de HS-Ar, produciendo así el compuesto tioéter. La porción tioéter se oxida a una porción sulfona, por ejemplo por oxona para obtener el compuesto XII. El compuesto XII puede ser ya sea reducido, por ejemplo, por BH3-Dimetilsulfuro, para obtener el compuesto XIII con R2 = R2a = H, o hacerse reaccionar con un compuesto organometálico adecuado o sucesivamente con un agente de reducción y un compuesto organometálico para obtener un compuesto XIII, donde R2 y/o R2a es (son) diferentes de hidrógeno. El compuesto XIII puede convertirse además al compuesto I como se describe para el esquema 1. De acuerdo con el esquema 4b, el compuesto X se hace reaccionar en la etapa a) con un compuesto mercapto HS-Ar en presencia de una base, como hidruro de sodio o alcóxido de sodio o con una sal de metal alcalino de HS-Ar, produciendo así un compuesto tioéter. La porción tioéter se oxida a una porción de sulfona, por ejemplo por oxona para obtener el compuesto XIV. Éste se hace reaccionar en la etapa b) con una amina R1 R1aNH en presencia de un agente deshidratante como ciclohexilcarbodiimida (CDI). El compuesto XV puede ser ya sea reducido, por ejemplo, por BH3-dimetilsulfuro, para obtener el compuesto I' con R2 = R2a = H, o hacerse reaccionar con un compuesto organometálico adecuado o sucesivamente con un agente de reducción y un compuesto organometálico para obtener un compuesto I', donde R2 y/o R2a es (son) diferentes de hidrógeno. El compuesto I' puede convertirse además en otros compuestos I como se describe para el esquema 1. Si no se indica de otra manera, las reacciones descritas anteriormente son en general llevadas a cabo en un solvente a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente empleado. Alternativamente, la energía de activación que se requiere para la reacción puede introducirse en la mezcla de reacción utilizando microondas, algo que ha probado ser de valor, en particular, en el caso de las reacciones catalizadas por metales de transición (con respecto a reacciones utilizando microondas, véase Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. P. 9225 ff. y también, de una manera general, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002. Los cloruros de sulfonilo CI-SO2-Ar son ya sea disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los métodos sintéticos estándar. Los cloruros de sulfonilo que contienen un radical Ra fluorado pueden prepararse por diferentes rutas sintéticas, por ejemplo haciendo reaccionar un precursor de hidroxi u oxo adecuado (por ejemplo un compuesto CI-SO2-Ar, llevando un radical sustituido de hidroxi u oxo) con reactivos fluorantes como DAST (trifluoruro de dietilamino-azufre), morfolina-DAST, desoxo-flúor (trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre), reactivo de Ishikawa (N,N-dietil-(1 ,1 ,2,3,3, 3-hexafluoropropil)amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377). Más convencionalmente, el grupo hidroxi de un compuesto aromático que lleva un radical sustituido con hidroxi pero no un grupo clorosulfonilo, es transformado a un grupo saliente que se reemplaza luego por un ion de fluoruro (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21)). Clorosulfonilación directa subsecuente con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) o un proceso de dos etapas preparando primero los derivados de ácido sulfónico que se transforman luego a los cloruros de sulfonilo con, por ejemplo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) y similares, produciendo el cloruro de sulfonilo deseado (Tetrahedron Letters, 1991, 33, 50 7787-7788)). Los cloruros de sulfonilo pueden también prepararse por diazotación del precursor de aminas adecuado Ar-NH2 con nitrito de sodio bajo condiciones acidas y reacción con dióxido de azufre en ácido acético (esquema (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); por oxidación de heteroaril-tioles adecuados HS-Ar o heteroaril-bencil-tioéteres C6H5-CH2-S-Ar con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92); directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes. Los otros son conocidos en la técnica o pueden prepararse por métodos estándar. Por ejemplo, mercapto-pirimidinas o precursores de pirimidinil-benciltiotér pueden por ejemplo prepararse de acuerdo con la literatura (Chemische Berichte, 1960, 1208-11; Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235; Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671; Austr.
J. Chem., 1966, 19, 2321-30; Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7; Tetrahedron, 2002, 58, 887-890; Synthesis, 1983, 641- 645). Los compuestos amino de las fórmulas lll o IX pueden también prepararse a partir del compuesto XVI o XVII de halógeno correspondiente de acuerdo con el método como se describe en el esquema 5: Esquema 5: (XVI) (lll) (XVII) (IX) En el esquema 5, R1, R2, R2a, n y X son como se definen anteriormente. Hal es un halógeno, en particular bromo, y PG es un grupo protector. La reacción puede realizarse haciendo reaccionar XVI o XVII, respectivamente, con una sal de metal alcalino de bis(trialquilsilil)amina como bis(trimetilsiiil)amida de litio en presencia de un catalizador de paladio y subsecuentemente hidrólisis. Un ejemplo para un catalizador de paladio adecuado es tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0), opcionalmente en presencia de una tri(sustituida)fosfina, por ejemplo, una triarilfosfina como trifenilfosfina o tritolilfosfina, tri(ciclo)alquilfosfina como tris-n-butilfosfina, tris(ter-butil)fosfina o tris(ciclohexilfosfina), o PdCI2(dppf). La reacción de Vlla con la bis(trialquilsilil)amida de metal alcalino puede realizarse por analogía a un acoplamiento de Buchwald-Hartig. La bis(trialquilsilil)amida de metal alcalino puede generarse in situ a partir de la amina correspondiente por una base fuerte como alcóxido de metal alcalino, por ejemplo ter-butilato de potasio o un hidruro de metal alcalino como hidruro de litio, hidruro de sodio y similares. La hidrólisis se logra simplemente por elaboración acuosa. Los compuestos de las fórmulas XVI o XVII puede también servir como un material de partida en la ruta sintética representada en el esquema 6. Esquema 6: (XVI) (IV) (XVII) ( En el esquema 6, R1, R2, R2a, n, Ar y X son como se definen anteriormente. Hal es halógeno, en particular bromo, y PG es un grupo protector. De acuerdo con el esquema 6, se hace reaccionar un compuesto de las fórmulas XVI o VXVII con una arilsulfonilamida Ar-SO2-NH2 o la sal de litio del mismo en presencia de un compuesto de paladio(O) como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) en presencia de una tri(sustituida)fosfina, por ejemplo, una triarilfosfina como trifenilfosfina o tritolilfosfina, tri(ciclo)alquilfosfina como tris-n-butilfosfina, tris(ter-butil)fosfina o tris(ciclohexilfosfina), de preferencia en presencia de una base como hidruro de sodio de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276, y descrita más adelante. Una persona experta apreciará fácilmente que los compuestos de la fórmula I pueden también obtenerse a partir de compuestos estructuralmente similares por interconversión del grupo funcional. En particular radicales Ra de enlace N pueden introducirse en compuestos de la fórmula I haciendo reaccionar el compuesto de halógeno correspondiente, es decir, un compuesto de la fórmula I, el cual en lugar de Ra lleva un átomo de halógeno, en particular un átomo de bromo o yodo, con una amina primaria o secundaria en presencia de una base, de preferencia también en presencia de un catalizador de paladio en términos de una reacción de Buchwald-Hartwig. En los siguientes esquemas 7 a 9 se muestran varias rutas que son adecuadas para preparar cloruros de bencensulfonilo que llevan un radical de propilo fluorado. Esquema 7: El intermediario de cloruro de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo puede prepararse del ácido 2-fenilpropanoico disponibles comercialmente. En la primera etapa a) el ácido 2-fenilpropánico se convierte al alquiléster por esterificación con un alcohol (por ejemplo metanol o etanol) bajo catálisis de ácido (por ejemplo HCl, SO2CI2). El éster puede reducirse al correspondiente 2-fenilpropanal por un agente reductor tal como DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio). El aldehido se convierte al derivado de 1,1-difluoro-2-propilo por reacción con un reactivo fluorinante adecuado como DAST (fluoruro de dietilamino-azufre), morfolina-DAST, desoxo-flúor (trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre), reactivo de Ishikawa (N,N-dietil-(1 ,1 ,2,3,3, 3-hexafluoropropil)amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377)(etapa b). El 1 ,1-difluoro-2-fenilpropano obtenido así puede convertirse a cloruro de 4-(1,1-difluoro-2-propil)bencensulfonilo por cualquier clorosulfonilación directa con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789- 1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406)(etapa c) o un proceso de dos etapas preparando primero los derivados de ácido sulfónico (etapa d) que se transforman luego a los cloruros de sulfonilo (etapa e) por reacción con, por ejemplo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828); aunque la diazotización de precursores de amina adecuados con nitrito de sodio bajo condiciones acidas y reacción con dióxido de azufre en ácido acético (J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); oxidación de heteroaril-tioles adecuados o heteroaril-bencil-tioéteres con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92) directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes. La síntesis mostrada en el esquema 7 puede también realizarse utilizando ácido (R)-2-fenilpropánico y ácido (S)-2-fenilpropánico respectivamente para dar los cloruros de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo quirales correspondientes. Esquema 8 El intermediario de cloruro de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo puede prepararse de la 2,2,2-trifluoro-1- feniletanona comercialmente disponible mediante una ruta sintética mostrada en el esquema 6. La cetona puede convertirse al 3,3,3-trifluoro-2-fenilpropeno por una reacción de Wittig con un iluro adecuado tal como metilen-trifenilfosfano (preparado por reacción de haluro de metiltrifenilfosfonio y una base adecuada tal como diisopropilamida de litio o ter-butóxido de potasio) o de acuerdo con una reacción de Horner-Emmons haciendo reaccionar la cetona con un fosfonato adecuado tal como metilfosfonato de dietilo y una base adecuada tal como diisopropil-amida de litio o ter-butóxido de potasio. El 3,3,3-trifluoro-2-fenilpropeno obtenido así puede reducirse luego al alcano saturado por hidrogenación catalítica (por ejemplo Pd-C) seguido por conversión al cloruro de sulfonilo por los métodos descritos en el esquema 5. La síntesis del esquema 8 puede también realizarse utilizando un catalizador quiral para la hidrogenación de alqueno para permitir la preparación de los cloruros de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo quirales correspondientes. Esquema 9: O (CH3)3S¡CF3 ,CF* PBr, ,CF3 \ sJX°» {JX -*Br El cloruro de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo puede también prepararse de la 1-fenil-etanona comercialmente disponible por un procedimiento de cuatro etapas como se muestra en el esquema 9. La cetona puede convertirse al intermediario de trifluorometi l-hid roxilo mediante la reacción con trimetil-trifluorometil-silano (Journal of Organ ic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856; Journal of Fluori ne Chemistry, 2003, 1 22 , 243-246) que puede luego convertirse al bromuro de trifluorometilo (Journal of the American Chemical Society, 1 987 , 1 09, 2435-4). La deshalogenación por hidrogenación catal ítica (por ejemplo Pd-C) puede luego ser seguido por conversión al cloruro de sulfon ilo por los métodos discutidos anteriormente. Ejemplos de solventes que pueden utilizarse son éteres , tales como dietiléter, diisopropiléter, metil ter-butiléter o tetrahidrofurano, solvente polar aprótico, tal como dimetilformamida , sulfóxido de di metilo, dimetoxietano, y acetonitrilo, hid rocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno, cetonas, tales como acetona o metiletilcetona , halohidrocarbu ros, tales como diclorometano, triclorometano y dicloroetano, esteres, tales como acetato de etilo y butirato de metilo, ácidos carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propiónico, y alcoholes, tales como metanol , etanol , n-propanol , isopropanol , n-butanol , isobutanol , 2-butanol y ter-butanol .
Si se desea, es posible para una base estar presente para neutralizar protones que se liberan en las reacciones. Bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio, y, además, alcóxidos, tales como metóxido de sodio o etóxido de sodio, hidruros de metal alcali no , tales como h idru ro de sodio, y también compuestos organometálicos, tales como compuestos de butil-l itio o com puestos de alqu i l-magnesio, o bases de nitrógeno orgánico, tal como trietilamina o piridina . Los compuestos finales pueden al mismo tiempo servir como solventes. El prod ucto crudo se a isla de u na manera habitual , por ejemplo por filtración , desti lación del solvente o extracción de la mezcla de reacción , etc. Los compuestos resultantes pueden purificarse de una manera habitual , por ejem plo por medio de recristalización de un solvente, por medio de cromatografía o por medio de convertir en una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido se preparan de una manera habitual al mezclar la base libre con un ácido correspondiente, cuando es apropiado en sol ución en un solvente orgánico, por ejemplo u n alcohol inferior, tal como metanol , etanol o propanol , un éter, tal como metil ter-butiléter o diisopropiléter, una cetona, tal como acetona o metiletilcetona, o un éster, tal como acetato de etilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I son sorprendentemente ligandos del receptor de dopami na D3 altamente selectivos que, debido a su baja afinidad para otros receptores tales como receptores de D^ receptores de D , receptores a1 -adrenérgicos y/o a2-adrenérgicos, receptores muscari nérgicos, receptores de histamina , receptores de opiato y, en particula r, receptores de dopami na D2 , ocasionan efectos secundarios i nferiores que producen los neu rolépticos clásicos, los cuales son antagonistas del receptor D2. U n com puesto de la invención puede ser u n agonista del receptor de dopamina D3, incluyendo actividad agon ística parcial , o u n antagonista del receptor de dopam i na D3, incluyendo la actividad antagon ística parcial . La alta afinidad de los compuestos de acuerdo con la invención para receptores de D3 se refleja en constantes de enlace del receptor in vitro muy bajas (valores K,(D3)) de u na regla menor de 50 nM (nmol/l), de preferencia menor de 1 0 n M y, en particu lar de menos de 5 nM . El desplazamiento de [125l]-yodosul prida puede, por ejemplo, utilizarse en estudios de enlace del receptor para determi nar afinidades de enlace para los receptores D3. La selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención , es decir, la relación K,(D2)/K¡(D3) de las constantes de enlace del receptor, es u na regla de al menos 50, de preferencia al menos 1 00, aú n mejor al menos 1 50. El desplazamiento de [3H]SCH23390, [1 25l]yodosulprída o [125l]espiperona puede utilizarse, por ejemplo, llevando a cabo estudios de enlace del receptor en los receptores D^ D2 y D4. Debido a su perfil de enlace, los compuestos pueden utilizarse para tratar enfermedades que responden a los ligandos del receptor de dopamina D3 (o que son susceptibles al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3, respectivamente), es decir son efectivos para tratar aq uellos trastornos o enfermedades médicas en el cual ejerce una influencia en (mod ular) las cargas de receptores de dopam i na D3 a u n mejoramiento en el cuadro cl ínico o para la enfermedad que es curada. Ejemplos de estas enfermedades son trastornos o enfermedades del sistema nervioso central . Trastornos o enfermedades del sistema nervioso central son entendidos que significan trastornos que afectan la médula espinal y, en particular, el cerebro. Dentro del significado de la invención, el término "trastorno" significa alteraciones y/o anomalías que son una regla considerada como condiciones patológicas y que pueden manifestarse ellas mismas en la forma de signos particulares, síntomas y/o disfunciones. Mientras que el tratamiento de acuerdo con la invención puede estar dirigido hacia trastornos individuales, es decir, anomalías o condiciones patológicas, también es posible para diversas anomalías, que pueden enlazarse causativamente entre sí, a ser combinadas en tipos o modelos, es decir síndromes que pueden tratarse de acuerdo con la invención. Las enfermedades que pueden tratarse de acuerdo con la invención son , en particular, alteraciones psiquiátricas y neurológicas. Estas alteraciones incluyen, en particular, alteraciones orgánicas, incluyendo alteraciones sintomáticas, como psicosis del tipo de reacción exógeno agudo o psicosis concomitante de causa orgánica o exógena, por ejemplo en asociación con alteraciones metabólicas, infecciones y endocrinopatologías; psicosis endógena, como esquizofrenia y esquizotipo y alteraciones delusorias; alteraciones afectivas, como depresiones, manía y/o condiciones depresivas maníacas; y también formas mixtas de las alteraciones descritas anteriormente; alteraciones neuróticas y somatoformas y también alteraciones en asociación con estrés; alteraciones disociadoras, por ejemplo pérdida de conciencia, torpor mental, conciencia doble y alteraciones de personalidad ; alteraciones en la atención y la conducta o comportamiento del despertar/dormir, como alteraciones de la conducta y alteraciones emocionales cuyas mentiras inician en la niñez y juventud, por ejemplo hiperactividad en niños, déficits intelectuales, en particular alteraciones de atención (trastornos de déficit de atención), alteraciones de la memoria y alteraciones cognoscitivas, por ejemplo problemas de aprendizaje y memoria (función cognoscitiva dañada), demencia, narcolepsia y alteraciones del sueño, por ejemplo síndrome de las piernas inquietas; alteraciones del desarrollo; estados de ansiedad; delirio; alteraciones de la vida sexual , por ejemplo impotencia en el hombre; alteraciones del comer, por ejemplo anorexia o bulimia; y otras alteraciones psiquiátricas no especificadas. Los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención también incluyen enfermedad de Parkinson y epilepsia y, en particular, las alteraciones afectivas asociadas con las mismas. Las enfermedades por adicción incluyen trastornos psíquicos y alteraciones de la conducta que son causadas por el abuso de substancias psicotrópicas, tales como farmacéuticos o narcóticos, y también otras enfermedades por adicción, tales como adicción a los juegos de azar (trastornos de control impulsivo no clasificados en otra parte). Ejemplos de substancias adictivas son: opioides (por ejemplo morfina, heroína y codeína), cocaína; nicotina; alcohol; substancias que interactúan con el complejo del canal de cloruro GABA, sedantes, h ipnóticos y tranquilizantes, por ejemplo benzodiazepinas; LSD; canabinoides; estimulantes psicomotores, tales como 3 ,4-metilendioxi-N-metilanfetamina (éctasis); anfetamina y substancias como anfetami na tales como metilfenidato y otros estimulantes q ue i ncl uyen cafeína . Substancias adictivas que llegan a ser particularmente en consideración son opioides, coca ína , anfetamina o substancias como anfetamina , nicotina y alcohol . Con respecto al tratamiento de enfermedades por adicción , se da preferencia particularmente a aq uellos compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I q ue el los mismos no poseen ning ú n efecto psicotrópico. Esto puede observarse también en una prueba que utiliza ratas, que, después de que han sido administrados com puestos q ue pueden ser usados de acuerdo con la invención , reducen su admi nistración media de substancias psicotrópicas, por ejemplo cocaína. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención , los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para tratar trastornos cuyas causas pueden al menos atribuirse parcial mente a una actividad anómala de receptores de dopamina D3. De acuerdo con otro aspecto de la presente i nvención , el tratamiento se dirige, en particular, hacia aquellos trastornos que pueden ser influenciados, dentro del sentido de un tratamiento de expediente medici nal , por la u nión de diseños de enlace de preferencia admi nistrados exógenamente (ligandos) a los receptores de dopamina D3. Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invención son caracterizados frecuentemente por el desarrol lo progresivo, es decir el cam bio de condiciones descritos anteriormente d urante el transcurso de tiempo; como regla , la severidad aumenta y las condiciones pueden emerger posi blemente entre sí u otras condiciones pueden parecer además de aquellas que existen ya . Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para tratar u na variedad de signos, síntomas y/o malfuncionamientos o disfunciones que están asociados con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, las condiciones mencionadas anteriormente. Estos signos, síntomas y/o disfunciones incluyen, por ejemplo, una relación desequilibrada de la realidad , carecimiento de perspicacia y habilidad para cu mplir las normas sociales habituales o las demandas hechas en vida, cambios en temperamento, cambios en impulsos individuales, tales como hambre, sueño, apetito, etc. , y en humor, alteraciones en la habilidad de observar y combinar, cam bios en la personalidad , en particular inestabilidad emocional , alucinaciones, ego-alteraciones, aturdimiento, ambivalencia , autismo , despersonalización y percepciones falsas, ideas alucinatorias, habla o lenguaje cantado, falta de si ncinesis, marcha en etapas cortas, postura flexionada del tronco y miembros, temblor, necesidad de expresión facial, habla monótona , depresiones, apatías, espontaneidad y carácter decisivo i mpedidos, habilidad de asociación empobrecido, ansiedad , agitación nerviosa , tartamudear, fobia social , trastornos de pánico, síntomas de abstinencia en asociación con dependencia , síndromes maniformes, estados de excitación y confusión , disforia, síndromes discinéticos y trastornos de tic, por ejemplo corea de H unti ngton y sínd rome de Gilles-de-la-Tourette, síndromes de vértigo, por ejem plo vértigo posicional periférico, rotacional y oscilatorio, melancol ía, histeria , hipocondría y similares. Dentro del sig n ificado de la invención , un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular profilaxis de recaída o profilaxis de fase, así como también el tratamiento de signos ag udos o crónicos, síntomas y/o disfu nciones. El tratamiento puede ser orientado sintomáticamente, por ejemplo como la supresión de síntomas. Puede efectuarse d urante u n período corto, orientarse durante el plazo medio o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejem plo dentro del contexto de una terapia de mantenimiento. Por lo tanto los compuestos de acuerdo con la invención se preferentemente adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central , en particular para tratar trastornos afectivos; alteraciones neuróticas, alteraciones por estrés y alteraciones somatoformas y psicosis, y, en particular, para tratar esquizofrenia y depresión . Debido a su alta selectividad con respecto al receptor D3, los com puestos I de acuerdo con la invención son también adecuados para tratar alteraciones de fu nción renal , en particu lar alteraciones de la función renal que son causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847) y, especialmente, nefropatía diabética . Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos deseados implica u n método. En este método, una cantidad efectiva de u no o más compuestos , como regla formulada de acuerdo con la práctica farmacéutica y veteri naria , se administra al individuo que es tratado, de preferencia un mam ífero, en particu lar un ser h u mano, animal productivo o animal doméstico. Cualquier tratamiento se indica , y en el cual forma éste se lleva a cabo, depende del caso del individuo y se somete a valoración médica (diag nosis) q ue toma en consideración signos, síntomas y/o disfunciones que están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particulares, y otros factores. Por regla general , el tratamiento se efectúa por medio de administración diaria simple o repetida , mientras sea apropiado junto, o alternante, con otros compuestos activos o preparaciones que contienen el compuesto activo de tal manera que una dosis diaria de preferencia de aproximadamente 0.1 a 1 000 mg/kg de peso corporal , en el caso de administración oral , o desde aproxi madamente 0.1 a 1 00 mg/kg de peso corporal , en el caso de ad ministración parenteral , se suministra a u n individuo que es tratado. La i nvención tam bién se refiere a la prod ucción de com posiciones farmacéuticas para tratar a un ind ivid uo, de preferencia a u n mam ífero, en particular a un ser humano, animal productivo o ani mal doméstico. De esta forma , los ligandos son ad ministrados habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable junto con al menos u n compuesto de acuerdo con la invención y, cuando sea apropiado , otros compuestos activos. Estas composiciones pueden , por ejemplo, ad mi nistrarse oralmente, rectalmente, transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente o intranasalmente. Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tales como polvos, granulos, tabletas, en particular tabletas de pel ícula , pastillas, sobrecitos (sachets), tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina du ra y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vagi nales, formas medicinales semisólidas , tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales l íquidas, tales como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite-en-ag ua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyección y preparación para infusión , y colirios y gotas para oídos. También pueden utilizarse dispositivos de liberación implantados para administrar inhibidores de acuerdo con la invención . Además, es también posible usar l iposomas o microesferas. Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención son mezclados opcionalmente o dil uidos con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, portadores o medio para el compuesto activo. Excipientes adecuados se listan en las monografías medicinales especialistas. Además, las formulaciones pueden comprender portadores farmacéuticamente aceptables o su bstancias auxiliares habituales, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes em u lsificantes y de suspensión ; conservadores; antioxida ntes; antiirritantes; agentes q uelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores en emulsión ; formadores de pel ícula ; formadores de gel ; agentes de enmascaramiento o encubridores del olor; correctivos del sabor; resina; hidrocoloidales; solventes; solubilizadores; agentes neutralizantes; aceleradores de difusión ; pigmentos; compuestos de amon io cuaternario ; agentes regrasientos y sobreg rasientos; materias primas para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares esparcidores; estabilizadores; esterilizantes; bases de supositorio; auxiliares de tabletas, tales como aglutinantes, rellenadores, deslizantes, desintegrantes o recubri mientos; propelentes ; agente de secado; opacificadores; espesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. Una formulación a este respecto se basa en el conocimiento especialista como se describe, por ejem plo, en Fiedler, H . P. , Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de substancias auxiliares para farmacéuticos y campos relacionados] , 4ta edición , Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1 996.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla. Los compuestos fueron ya sea caracterizados vía RMN de protones en d6-dimetilsulfóxido o dicloroformo, si no está establecido de otra manera, en un instrumento de RMN de 400 MHz o 500 MHz (Bruker AVANCE), o por espectrometría de masas, en general registrados por medio de CLAP-EM (HPLC-MS) en un gradiente rápido en material de C18 (modo de ionización por electropulverización (ESI)), o punto de fusión. Las propiedades espectrales de resonancia magnética nuclear (RMN) se refiere a los cambios químicos (d) expresados en partes por millón (ppm). El área relativa de los cambios en el espectro de RMN 1H corresponde al número de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza del cambio, considerada multiplicidad, se indica como singulete (s), singulete amplio (s, brJ, doblete (d), doblete amplio (d br.), triplete (t), triplete amplio (t brJ, cuartete (q), quíntete (quint.) y multiplete (m). Ejemplos de Preparación: L Preparación de intermediarios a. Preparación de 2-Aminopropilfenilaminas a.1 4-((S)-2-Amino-propil)-fenilamina x HCl Una mezcla de 4-nitrofenilacetona (5 g, 27.91 mmol), (S)-(-)-a-feniletilamina (3.4 g, 28.06 mmol), y óxido de platino(IV) (100 mg) en metanol (MeOH) (50 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante un período de 8 horas. Después de la filtración y evaporación del solvente bajo presión reducida se obtuvo la 4-[(S)-2-((S)-1-fenil-etilamino)-propil]-fenilamina como un aceite amarillo (6.7 g, 94%). Sin otra purificación se calentaron a reflujo durante 30 horas una solución de este aceite en metanol (100 ml) junto con formato de amonio (16.4 g, 260.1 mmol), y 10% de paladio sobre carbón (200 mg). La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo obtenido en HCl de isopropanol se agregó en isopropanol. La sal clorhidrato se recolectó y secó en un horno de vacío a 50°C para dar cristales de color naranja (900 mg, 17%). a.2 4-((R)-2-Amino-propil)-fenilamina x HCl Iniciando a partir de la 4-nitrofenilacetona (5 g, 27.91 mmol) y (R)-(-)-a-feniletilamina (3.4 g, 28.06 mmol) siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para 4-((S)-2-amino-propil)-fenilamina x HCl se obtuvo el producto como un polvo amarillo (3 g, 57%). b. Preparación de propionamidas N-sustituidas b.1 N-f1.1-Dimetil-2-(4-n¡tro-fenil)-etil1-propionamida b.1.1 :N-(1 , 1 -Dimetil-2-fenil-etil)-propionamida A una solución de (2-metil-propenil)-benceno (2.6 g, 19.67 mmol) en propionitrilo (20 g, 363 mmol) se agregó a 10°C H2SO (39.33 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se vertió la mezcla en agua y se ajustó a un pH alcalino con NaOH. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo (1.6 g, 40%). b.1.2:N-[1 ,1-Dimetil-2-(4-nitro-fenil)-etil]-propionamida A H2SO4 (20 ml) a 0-10°C se agregó lentamente N-(1 ,1-dimetil-2-fenil-etil)-propionamida. La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución trasparente o clara. Luego se agregó en porciones a 0-5°C KNO3 (750 mg, 7.42 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas la cual se vertió en agua con hielo. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH, agua y salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite café (1 g, 55%). b.2 N-f1-(4-Nitro-bencil)-ciclopropill-propionamida b.2.1:1-Bencil ciclopropilamina A una solución de fenilacetonitrilo (3 g, 25.61 mmol) y tetraisopropilortotitanato (8 ml, 27.15 mmol) en dietiléter (Et2O)/tetrahidrofurano (THF) (1/1, 100 ml) se agregó a temperatura ambiente bromuro de etilmagnesio (49.33 mmol). La mezcla exotérmica se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se agregó BF3xEt2O (49.34 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en una solución acuosa fría de NaOH (10%) y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se filtró, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo (3.6 g, 96%). EM (ESI) m/z: 148.15 [M + H] + b.2.2:N-(1-Bencil-ciclopropil)-pripionamida A una solución de 1-bencílciclopropilamina (3.6 g, 24.45 mmol) y trietilamina (4.9 g, 48.85 mmol) en diclorometano (100 ml) se agregó a 10°C cloruro de propionilo (2.5 g, 27.02 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con dietiléter, se filtró el precipitado y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo café (2 g, 40%). EM (ESI) m/z: 204.10 [M + H] + b.2.3:N-[1-(4-Nitro-bencil)-ciclopropil]-propionamida A H2SO (20 ml) se agregó lentamente a 0-10°C (20 ml) N-(1-bencil-ciclopropil)-propionamida (2 g, 9.84 mmol). La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución trasparente. Luego se agregó en porciones a 0-5°C KNO3 (1 g, 9.89 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas después de que se vertió en agua con hielo, y se agregó NaOH al 50%. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter isopropílico y el precipitado se filtró y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo café (900 mg, 37%). EM (ESI) m/z: 249.25 [M + H]+ c. Preparación de ter-butiléster del ácido r2-(aminofenil)etill-carbámico c.1 ter-Butiléster del ácido f2-(4-amino-fenil)-etill-carbámico c.1.1 :ter-Butiléster del ácido [2-(4-Nitro-fenil)-etil]-carbámico A una solución de 2-(4-nitrofenil)etilamina (25.2 g, 124.31 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) se agregó lentamente a 0°C dicarbonato de di-ter-butilo (38.5 g, 176.33 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la filtración se concentró la mezcla in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico (5%), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar el producto como un polvo amarillo (18.8 g, 57%). c.1.2:ter-Butiléster del ácido [2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico A una solución de ter-butiléster del ácido [2-(4-nitro-fenil)-etil]-carbámico (18.7 g, 70.30 mmol) en etanol (200 ml) se agregó una suspensión de 10% de paladio sobre carbón (2 g) en agua (10 ml). Se agregó lentamente a 80°C formato de amonio (44.3 g, 703 mmol) en agua (90 ml). Después de completar la adición se agitó la mezcla a 80°C durante 1 hora. La mezcla se dejó llegar a la temperatura ambiente, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo (13.5 g, 81%). c.2 ter-Butiléster del ácido alil-í2-(4-am¡no-fenil)-etil]-carbámico A una solución de ter-butiléster del ácido [2-(4-amino-fenil)-etilj-carbámico (2.32 g, 9.82 mmol) en N,N-dimetilformam¡da (DMF) (50 ml) se agregó 18-corona-6 (50 mg). Se agregó a 0°C ter-butilato de potasio (1.10 g, 9.82 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la adición de bromuro de alilo (1.19 g, 9.82 mmol) se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la concentración in vacuo se dividió el residuo entre acetato de etilo y Na-HCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO , se filtró y se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar el producto como un aceite rojo (2.50 g, 92%). c.3 ter-Butiléster del ácido í2-(3-amino-fenil)-etill-carbámico c.3.1:2-(3-Nitrofenil)etilamina Una solución de (3-nitro-fenil)-acetonitrilo (11.4 g, 70.4 mmol) en THF (100 ml) se calentó a reflujo y se agregó dimetiisulfuro de borano (2M en THF, 77.34 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas bajo reflujo. Después de completar la conversión se dejó llegar la mezcla a la temperatura ambiente y se agregó una solución de HCl en etanol (1M). Después de agitar la mezcla durante 30 minutos se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con dietiléter, se filtró, se lavó con dietiléter y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo amarillo (13.1 g, 92%). c.3.2:ter-Butiléster del ácido [2-(3-amino-fenil)-etil]-carbámico Se obtuvo el producto deseado como un aceite café siguiendo el procedimiento sintético descrito para ter-butiléster del ácido alil- [2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico iniciando a partir de 2-(3-nitrofenil)etilamina. c.4 ter-Butiléster del ácido al¡l-[2-(3-am¡no-fenil)-etiH-carbámico Se obtuvo el producto deseado como un aceite color naranja siguiendo el procedimiento descrito para ter-butiléster del ácido alil- [2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico iniciando a partir de ter-butiléster del ácido [2-(3-amino-fenil)-etil]-carbámico y bromuro de alilo. d. Preparación de 2-(4-aminobencil)-1-propilpirrolidina d.1.1 :2-(4-Nitro benci l)-1 -propil pirrol id ina Se disolvió 2-bencil-1-propilpirrolidina (0.90 g, 3.75 mmol) en nitrometano (10 ml) y se agregó a una mezcla de H2SO4 concentrado (3.7 ml), ácido nítrico concentrado (0.3 ml) y agua (0.6 ml) enfriada a 5°C. Después de agitar durante 2 horas, se vertió la solución de reacción en agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO . La solución filtrada se concentró para dar un aceite café (0.95 g, 100%). EM (ESI) m/z: 249.3 [M + H] + d.1.2:2-(4-Aminobencil)-1-propilpirrolidina Se disolvió la mezcla de nitrocompuestos de d.1.1 (0.94 g, 3.79 mmol) en metanol (60 ml) y se agregó cloruro de estaño (4.30 g, 19.1 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 3 horas, se concentró la solución y se dividió el residuo entre acetato de etilo y NaOH (2M), y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO . La solución filtrada se concentró y el residuo se separó por HPLC preparativa (10-90% de metanol) para dar los aminoisómeros 2. El producto p-amino se obtuvo como un aceite amarillo (0.30 g, 37%). El producto m-amino se obtuvo como un aceite amarillo (38 mg, 5%). EM (ESI) m/z: 219.4 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 6.85 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 1.62-1.35 (m, 6H), 0.82 (t, 3H). RMN-13C (DMSO-d6): d [ppm] 146.5 (s), 129.4 (d), 126.5 (s), 113.8 (d), 66.2 (d), 55.8 (t), 53.3 (t), 29.7 (t), 21.6 (t), 11.9 (q). e. Preparación de cloruros de sulfonilo e.1 Cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo e.1.1 (S)-2-Fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico A una solución de 20 g de (S)-(-)-2-fenil-1-propanol en 240 ml de diclorometano se agregó en porciones 28 g de cloruro de p-toluensulfonilo (146.8 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se lavó la fase orgánica con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 43 g del compuesto del título.
RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.3 (d, 3H). e.1.2 ((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno Se disolvieron 9.62 g de (S)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico (33.13 mmol) en 80 ml de polietilenglicol 400. Se agregaron 9.62 g de fluoruro de potasio (165.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 días y otros 2 días a 55-70°C. La reacción se trató con 150 ml de solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se extrajo tres veces con dietiléter, y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice utilizando 15% de ciciohexano/acetato de etilo como eluyente. Se aislaron 2.85 g del producto deseado, que contenía ~ 25% de la eliminación del producto secundario. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (varios m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.3 (m, 3H). e.1.3 Cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo Se disolvieron 3.5 g de ((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno (25.32 mmol) en 80 ml de diclorometano. Se agregaron en gotas a 0-5°C, 11.81 g de ácido clorosulfónico (101.31 mmol) disuelto en 20 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y 2 horas a 30°C. El solvente se evaporó. Se agregó al residuo 150 ml de dietiléter, se lavó una vez con 150 ml de agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente para dar 1.5 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). e.2 Cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo e.2.1 (R)-2-Fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico Siguiendo el procedimiento análogo al que se utiliza para la síntesis de (S)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico, pero utilizando (R)-2-fenil-1-propanol, se preparó el compuesto del título. e.2.2 ((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno Se preparó el compuesto del título como se describió anteriormente para la síntesis de ((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno, pero utilizando (R)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico en lugar de (S)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (varios m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.3 (m, 3H). e.2.3 Cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo Se disolvieron 1.3 g de ((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno (9.4 mmol) en 50 ml de diclorometano. Se agregaron en gotas a 0-5°C, 1.1 g de ácido clorosulfónico (9.4 mmol), disuelto en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0-5°C y luego se agregó a una solución de 2.15 g de pentacloruro de fósforo disuelto en 40 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0-5°C y 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, se agregaron 100 ml de dietiléter, la mezcla se lavó una vez con 150 ml de agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (1:1) como eluyente para dar 0.261 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). e.3 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo Siguiendo los procedimientos análogos a que se utilizan para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo, pero iniciando con 2-fenil-1-propanol en la etapa a.3.1, se preparó el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). e.4 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-fluorometil-etil)-bencensulfonilo e.4.1 (2-Fluoro-1-fluorometil-etil)-benceno Se suspendieron 4 g de ácido 3-fenilglutárico (19.21 mmol) en 350 ml de diclorometano. Se agregaron a temperatura ambiente, 6.5 g de difluoruro de xenón (38.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se lavó una vez con 975 ml de carbonato ácido de sodio acuoso al 6%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo remanente se destiló en un baño de temperatura de 123°C a 21 mm para producir 0.78 g del compuesto del título que contenía ~ 50% de 4-(2-fluoro-1-metil-etil)-benceno. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.6-4.8 (dd, 4H), 3.3 (m, 1H). e.4.2 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-fluorometil-etil)-bencensulfonilo Siguiendo los procedimientos análogos al que se utilizan para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo, pero utilizando 5 equivalentes de ácido clorosulfónico, se obtuvieron 0.12 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.75 (dd, 4H), 3.4 (m, 1H). e.5 Cloruro de 4-(3,3,3-trifluoropropil)-bencensulfonilo Se obtuvieron 2.9 g de (3,3,3-trifluoropropil)-benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo descrito anteriormente. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.45 (m, 2H). e.6 Cloruro de 4-(2,2,2-trifluoroetil)-bencensulfonilo Se obtuvo el producto de (2,2,2-trifluoroetil)-benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento como se describe en J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.5 (q, 2H). e.7 Cloruro de 4-(3-fluoropropil)-bencensulfonilo e.7.1 (3-Fluoropropil)-benceno Se disolvieron 15.6 g de trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST, 96.91 mmol) en 18 ml de diclorometano. Se agregaron en gotas a 0-5°C, 12 g de 3 fenil-1-propanol (88.1 mmol) disueltos en 30 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, después de la adición de 30 ml de diclorometano, se vertió en 100 ml de agua con hielo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por destilación en un baño de temperatura de 106°C a 20 mm para producir 7.4 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.4 (dt, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H). e.7.2 Cloruro de 4-(3-fluoropropil)-bencensulfonilo Se disolvieron 4.1 g de (3-fluoro-propil)-benceno (29.67 mmol) en 40 ml de diclorometano. Se agregaron en gotas a 0-5°C, 6.91 g de ácido clorosulfónico (59.34 mmol), disueltos en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0-5°C y luego se agregó a una solución de 6.8 g de pentacloruro de fósforo (32.63 mmol) disueltos en 50 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5-10°C. El solvente se evaporó, se agregaron 150 ml de dietiléter, se lavaron una vez con 150 ml de agua con hielo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (11:9) como eluyente para dar 5.5 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.95 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.5 (dt, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.05 (m, 2H). e.8 Cloruro de 4-(2,2-difluoro-ciclopropil)-bencensulfonilo Se obtuvieron 2.07 g de (2,2-difluorociclopropil)-benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de (3-fluoropropil)-bencensulfonilo con la excepción de que solamente se utilizaron 1.1 equivalentes de pentacloruro de fósforo. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2h), 7.45 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.75 (m, 1H). e.9 Cloruro de 3-bromo-4-trifluorometoxi-bencensulfonilo Se disolvieron 2.0 g de 1-bromo-2-(trifluoro-metoxi)benceno (8.3 mmol) en 30 ml de diclorometano. Se agregaron en gotas a 0-5°C, 1.06 g de ácido clorosulfónico (9.13 mmol), disueltos en 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 5.5 equivalentes adicionales de ácido clorosulfónico en diclorometano para dirigir la reacción hasta la consumación. Se siguió la elaboración estándar y la cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente dio 2.19 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.3 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H). e.10 Cloruro de 4-(2-fluoroetil)-bencensulfonilo e.10.1 (2-Fluoroetil)-benceno Se obtuvieron 6.8 g del compuesto del título de 2-feniletanol comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de (3-fluoropropil)-benceno. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.9 (m, 1H). e.10.2 Cloruro de 4-(2-fluoroetil)-bencensulfonilo Se obtuvieron 3.55 g siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo.
RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.7 (dt, 2H), 3.05-3.2 (dt, 2H). e.11 Cloruro de 5-propiltiofen-2-sulfonilo Siguiendo los procedimientos análogos a aquellos utilizados para la preparación de cloruro de (3-fluoro-propil)-bencensulfonilo, pero utilizando solamente 1 equivalente de pentacloruro de fósforo, se preparó el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 2.9 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.0 (t, 3H). e.12 Cloruro de 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonilo e.12.1 1-Metil-4-fenil-1 H-pirazol Se disolvió 1 g de 2-fenilmalonaldehído (6.75 mmol) en 25 ml de etanol. Se agregaron 0.36 ml de N-metil-hidrazina (6.75 mmol), la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 4 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 1.09 g del producto.
ESI-EM: 159.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.2 (t, 1H), 3.9 (s, 3H) e.12.2 Cloruro de 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonilo Se disolvieron 0.5 g de 1-metil-4-fenil-1 H-pirazol (3.16 mmol) en 20 ml de diclorometano. Se agregaron a 0°C, 0.232 ml de ácido clorosulfónico y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Se agregaron 0.7 ml adicionales de ácido clorosulfónico, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego 90 minutos a 50°C. Las dos fases se separaron y la capa inferior se colocó en hielo, se extrajo dos veces con dietiléter, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.496 g del producto. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 4.0 (s, 3H). e.13 Cloruro de 4-(,1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo, y cloruro de 2-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo Preparado en una escala de 14 g siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 7. El cloruro de 2-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo es un subproducto de la reacción. Cloruro de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo: EM: (ESI) m/z: 273.1 [M + H] + RMNJH (DMSO-de): d [ppm] 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.81 (m, 1H), 1.42 (d, 3H). Cloruro de 2-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo: EM: (ESI) m/z: 273.1 [M + H] + e.14 Cloruro de 4-(,1 ,1-difluoropropan-2-il)bencensulfonilo, y cloruro de 2-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo Preparado en una escala de 11 g siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 6. El cloruro de 2-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo es un subproducto de la reacción. Cloruro de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencensulfonilo: EM: (ESI) m/z: 255.0 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 8.03 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 5.88 (dt, 1H), 3.34 (m, 1H), 1.47 (d, 3H). RMN-13C (DMSO-de): d [ppm] 146.43, 143.54, 129.77, 127.28, 117.06 (t), 43.76, 13.78. Cloruro de 2-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo: Aislado por cromatografía en una escala de 110 mg. EM: (ESI) m/z: 255.0 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 8.15 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 5.99 (dt, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.51 (d, 3H). RMN-13C (DMSO-de): d [ppm] 143.45, 138.63, 135.53, 130.93, 129.04, 128.17, 116.61 (t), 38.38, 13.68. II. Preparación de los compuestos I EJEMPLO 1: N-[4-((S)-2-Propi lamí no-propi I )-fen i H-4-trif I uorometoxi-ben censulfo namida 1.1 N-[(S)-2-(4-Amino-fenil)-1-metil-etil]-propionamida A una solución de 4-((S)-2-amino-propil)-fenilamina x HCl (1.24 g, 6.66 mmol) y trietilamina (1.4 g, 13.83 mmol) en diclorometano (20 ml) se agregó a -5-0°C cloruro de propionilo (620 mg, 6.66 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se dividió entre agua y diclorometano y se agregó HCl (1M) a la capa orgánica. En un pH = 8 se extrajo tres veces la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite anaranjado (300 mg, 22%). 1.2 N-{(S)-1-Metil-2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilamino)-fenil]-etil}-propionamida A una solución de N-{(S)-4-amino-fenil)-1-metil-etil]-propionamida (300 mg, 1.45 mmol) y trietilamina (300 mg, 2.96 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml) se agregó a -5-0°C cloruro de 4-trifluorometoxi-bencensulfonilo (380 mg, 1.45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 5% de ácido cítrico, NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera, se secó sobre MgSO y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite café (500 mg, 80%). 1.3 N-[4-((S)-2-Propilamino-propil)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida A una solución de N-{(S)-1-metil-2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilamino)-fenil]-etil}-propionamida (500 mg, 1.16 mmol) en THF (20 ml) se agregó a temperatura ambiente un complejo de borano-dimetilsulfuro (2M en THF, 2.63 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó llegar a la temperatura ambiente y se agregó HCl (2M). Esta mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de extraer la mezcla tres veces con diclorometano se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHCO3 acuoso saturado, agua, y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y al solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo. La cromatografía de columna (CH2CI2, 2%/metanol, 5%, 10%) dio el producto como un aceite amarillo (300 mg, 62%). EM: (ESI) m/z: 417.15 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.80 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 3H), 0.85 (t, 3H). EJEMPLO 2 N-[4-((R)-2-Prop¡ lam i no-propi I )-f eni H-4-trif I uorometoxi-ben ce nsulfo namida El producto deseado se obtuvo como un polvo amarillo siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para N- [4-((S)-2-propilamino-propil)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida partiendo de 4-((R)-2-amino-propil)-fenilamina x HCl. EM: (ESI) m/z: 417.15 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.80 (d, 2H), 2.70 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 3H), 0.85 (t, 3H). EJEMPLO 3 N-l sopropi l-N-[4-(2-propi lam i no-propi I )-fen i H- ben cen sulfona mida x HCl Partiendo de 4-(2-amino-propil)-fenilamina racémica y cloruro de propionilo se obtuvo el producto deseado como un polvo amarillo siguiendo el protocolo sintético del ejemplo 1 utilizando cloruro de 4-isopropil-ben ce nsulfo nilo. EM: (ESI) m/z: 375.25 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.69 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 2.88-2.98 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.42-2.70 (varios m, 4H), 1.36-1.49 (m, 2H), 1.19-1.22 (m, 6H), 0.99-1.01 (m, 3H), 0.82 (t, 3H). EJEMPLO 4 N-[4-(2-Metil-2-propilamino-propil)-fenil1-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida 4.1 N-[2-(4-Amino-fenil)-1 , 1 -di meti l-etil]-propiona mida Una mezcla de N-[1 ,1-dimetil-2-(4-nitro-fenil)-etil]-propionamida (1 g, 4 mmol) y 10% de paladio sobre carbón (100 mg) en metanol (50 ml) se hidrogenó a presión atmosférica. Después de la filtración se evaporó el solvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se secó sobre MgSO , se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo (800 mg, 91%). 4.2 N-{1 ,1-Dimetil-2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonailamino)- fenil]-etil}-propionamida A una solución de N-[2-(4-amino-fenil)-1 ,1-dimetil-etil]-propionamida (800 mg, 3.63 mmol) y trietilamina (800 mg, 7.91 mmol) en THF (30 ml) cloruro de 4-trifluorometoxi-bencensulfonilo (950 mg, 3.63 mmol) se agregó a -5-0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 5% de ácido cítrico, NaHCO3 acuoso saturado, agua, y salmuera, se secó sobre MgSO y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con dietiléter y el precipitado se filtró y secó in vacuo para dar el producto como un polvo café (700 mg, 43%). EM (ESI) m/z: 445.35 [M + H] + 4.3 N-[4-(2-Metil-2-propi la mi no-propi I )-fenil]-4-trif luo rometoxi-bencensulfonamida A una solución de N-{1 ,1-dimetil-2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilamino)-fenil]-etil}-propionamida (700 mg, 1.57 mmol) en THF (20 ml) se agregó a temperatura ambiente un complejo de borano-dimetilsulfuro (2M en THF, 6.32 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó llegar a la temperatura ambiente y se agregó HCl (2M). Esta mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de extraer la mezcla tres veces con diclorometano se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHCO3 acuoso saturado, agua, salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo. La cromatografía de columna (CH2CI2, 2%/metanol, 5%, 10%) dio el producto como una espuma amarilla (500 mg, 74%). EM: (ESI) m/z: 431.35 [M + H] + RMNJH (CDCI3): d [ppm] 7.82 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.91 (t, 3H). EJEMPLO 5 N -[4-((1 -Propil amino-ci cío prop ¡l)-met¡l)-fe nill-4-trif luoro m etoxi-ben ce nsulfo namida Partiendo de la N-[1-(4-nitro-bencil)-ciclopropil]-propionamida se obtuvo el producto deseado como un aceite amarillo siguiendo el protocolo sintético del ejemplo 4. EM: (ESI) m/z: 429.15 [M + H]+ RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.81 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.58-2.63 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 0.81 (t, 3H), 0.64 (m, 2H), 0.50 (m, 2H). EJEMPLO 6 4-lsopropil-N-[4-(2-propilamino-etil)-fenil1-bencensulfonamida x HCl Partiendo de 2-(4-aminofenil)etilamina y cloruro de propionilo comercialmente disponibles se obtuvo el producto deseado como un polvo incoloro siguiendo el protocolo sintético del ejemplo 1 utilizando cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo. EM: (ESI) m/z: 361.15 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 10.25 (s, 1H); 8.93 (bs, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.04-7.15 (m, 4H), 3.47-3.65 (m, 2H), 2.77-3.10 (m, 5H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.18 (d, 6H), 0.90 (t, 3H). EJEMPLO 7 N-{4-[2-( Cid opropi I meti l-a mino )-etil]-fen i l}-4-i sopropi I-bencensulfonamida x HCl Partiendo de la 2-(4-aminofenil)etilamina y cloruro de ciclopropan-carbonilo comercialmente disponibles se obtuvo el producto deseado como un polvo incoloro siguiendo el protocolo sintético del ejemplo 1 utilizando cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo. EM: (ESI) m/z: 373.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 10.28 (s, 1H), 9.02 (bs, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.04-7.15 (m, 4H), 2.75-3.10 (varios m, 7H), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.01-1.12 (m, 1H), 0.52-0.61 (m, 2H), 0.30-0.41 (m, 2H). EJEMPLO 8 N-[4-(2-Dipropi lam i no-eti I )-fen i 11-4-i sopropi l-bencen sulfona mida x HCl 8.1 ter-Butiléster del ácido {2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-fenil]-etil}-carbámico A una solución de ter-butiléster del ácido [2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico (10.75 g, 45.49 mmol) en piridina (125 ml) a 0°C se agregó cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo (10.45 g, 47.76 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y 16 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración in vacuo se dividió el residuo entre diclorometano y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO , se filtró y se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar el producto como un aceite café (20.82 g, 50%). 8.2 N-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida x HCl A una solución de ter-butiléster del ácido {2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-fenil]-etil}-carbámico (20.42 g, 48.79 mmol) en dietiléter (200 ml) y THF (80 ml) a 0°C se agregó lentamente HCl en dietiléter (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la concentración in vacuo se obtuvo el producto como una espuma amarilla (17.3 g, 99.9%). 8.3 N-[4-(2-Dipropi lam i no-etil)-fen i I] -4-i so prop i I- be ncen sulfona mida x HCl Una solución de N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida x HCl (740 mg, 2.09 mmol), tamices moleculares 4A (750 mg) e hidróxido de cesio (1.09 g, 6.27 mmol) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se agregara 1-bromo-propano (516 mg, 4.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después que se concentró la mezcla in vacuo se purificó el residuo por cromatografía de columna (tolueno/THF/metanol, 4/1/1 + 2.5% de trietilamina). El aceite amarillo obtenido se disolvió en dietiléter, y se agregó HCl en dietiléter (1M). El precipitado se recolectó y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo incoloro (210 mg, 23%). EM: (ESI) m/z: 403.25 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 10.30 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 2.87-3.08 (m, 7H), 1.61-1.75 (m, 4H), 1.19 (d, 6H), 0.88 (t, 6H). EJEMPLO 9 N-í4-(2-Dipropilamino-et¡l)-fenill-4-isopropil-N-metil-bencensulfonamida x HCl A una solución de N-[4-(2-dipropilamino-etil)-fenil]-4-isopropil- bencensulfonamida x HCl (80 mg, 0.17 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2.5 ml) se agregaron 15-corona-5, e hidruro de sodio (10 mg, 0.36 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó a 0°C yoduro de metilo (10 ml, 0.17 mmol) y la mezcla se mantuvo a 0°C durante 1 hora. Luego se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración in vacuo el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF/dietiléter y se agregó HCl en dietiléter (1M). El precipitado se recolectó y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo amarillo (50 mg, 59%). EM: (ESI) m/z: 417.25 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 9.76 (bs, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.29 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 3.21-3.4 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 10H), 1.60-1.76 (m, 4H), 1.23 (d, 6H), 0.90 (t, 6H). EJEMPLO 10 4-lsopropil-N-f6-(2-propilamino-etil)-piridin-3-il1-bencensulfonamida x 2HCI 10.1 (5-Nitro-piridin-2-il)-acetonitrilo A una solución de 5-nitro-2-cloropiridina (18 g, 113.5 mmol) en THF (100 ml) se agregaron a temperatura ambiente K2CO3 (39.2 g, 283.8 mmol), ter-butiléster del ácido cianoacético (24 g, 170.30 mmol) y tamices moleculares 4A. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 20 horas. Después que se concentró la mezcla bajo presión reducida se dividió el residuo entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite obtenido se disolvió en tolueno (300 ml), se agregó ácido toluen-4-sulfónico (2 g, 11.6 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de lo cual se concentró la mezcla bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La cromatografía de columna (ciclohexano/diclorometano, 4/1) dio el producto como un aceite incoloro (10.3 g, 66%). 10.2 (5-Amino-piridin-2-il)-acetonitrilo A una mezcla de (5-nitro-piridin-2-il)-acetonitrilo (500 mg, 3.06 mmol) en HCl acuoso concentrado (3.1 ml) y etanol (3.1 ml) a 0°C se agregó SnCI2 (2.3 g, 10.11 mmol). La mezcla se dejó llegar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite café (300 mg, 74%). EM (ESI) m/z: 134.05 [M + H] + A una solución de (5-amino-piridín-2-il)-acetonitrilo (1 g, 7.5 mmol) en piridina (10 ml) se agregó a -5-0°C cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo (1.64 g, 7.5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite café el cual se purificó por cromatografía de columna utilizando metil-ter-butiléter como un eluyente para dar un aceite incoloro (1.7 g, 72%). EM (ESI) m/z: 316.10 [M + H]+ 10.4 N-[6-(2-Amino-etil)-piridin-3-il]-4-isopropil-bencensulfonamida Una mezcla de N-(6-cianometil-piridin-3-il)-4-isopropil-bencensulfonamida (1.7 g, 5.4 mmol) amoníaco acuoso (45 ml) y níquel Raney (2.7 mmol) en etanol (50 ml) se hidrogenó a presión atmosférica. Después de la filtración se concentró la mezcla bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un polvo amarillo después de la recristalización de metanol/acetato de etilo (1.3 g, 73%). EM (ESI) m/z: 320.00 [M + H] + 10.5 N-{2-[5-(4-lsopropil-ben ce nsulfo nilamino)-piri din-2-il]-etil }-propionamida A una solución de N-[6-(2-amino-etil)-piridin-3-il]-4-isopropil-bencensulfonamida (50 mg, 0.16 mmol) en piridina (3 ml) se agregó a -5-0°C cloruro de propionilo (10 mg, 0.16 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo y se agregó HCl (1M). A pH = 8 se extrajo la capa acuosa tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo (40 mg, 68%). EM (ESI) m/z: 376.15 [M + H] + 10.6 4-lsopropil-N-[6-(2-propilamino-etil)-piridin-3-il]-bencensulfonamida x 2HCI A una solución de N-{2-[5-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-piridin-2-il]-etil}-propionamida (40 mg, 0.11 mmol) en THF (3 ml) se agregó a temperatura ambiente un complejo de borano-dimetilsulfuro (2M en THF, 1.49 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó llegar a la temperatura ambiente y se agregó HCl (2M). Esta mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después que se extrajo la mezcla tres veces con diclorometano se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHCO3 acuoso saturado, agua, y salmuera, se secaron sobre MgSO y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo que se disolvió en dietiléter, y se agregó HCl en dietiléter (1M). El precipitado se recolectó y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo incoloro (6 mg, 15%). EM: (ESI) m/z: 362.15 [M + H] + RMN-1H (MeOD): d [ppm] 8.39 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.62-7.80 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 3.18-3.40 (m, 4H), 2.82-3.00 (m, 3H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 0.95 (t, 3H). EJEMPLO 11 4- 1 sopropi l-N-[4-(1-propi l-pi rrol id i n-2-¡ I meti I )-fen i liben ce nsulfonamida Se disolvió 2-(4-aminobencil)-1-propilpirrolidina (300 mg, 1.37 mmol) en pridina-diclorometano (1:2, 9 ml) y se enfrió a 5°C. Se agregó cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo (300 mg, 0.24 mmol) y la solución se agitó a 5°C durante 18 horas. La solución se evaporó, se dividió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO . La solución filtrada se concentró y se separó por cromatografía de columna (diclorometano-2% de metanol) para dar un aceite. Se disolvió el aceite en acetato de etilo y se agregó HCl (4M, dioxano) para dar el producto como un sólido blanco (180 mg, 30%). EM: (ESI) m/z: 401.5 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 10.52 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.10-2.75 (m, 5H), 1.82 (m, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.15 (d, 6H), 0.82 (t, 3H). RMN-13C (DMSO-de): d [ppm] 153.5 (s), 137.2 (s), 136.5 (s), 132.6 (s), 129.7 (d), 127.1 (d), 126.7 (d), 119.9 (d), 68.1 (d), 54.5 (t), 52.8 (t), 35.2 (d), 33.2 (d), 29.1 (t), 26.8 (t), 23.3 (q), 21.1 (t), 18.2 (t), 11.0 (q). EJEMPLO 12 (referencia) 4-lsopropil-N-[3-(1-propil-pirrolidin-2-ilmetil)-feniH-bencensulfonamida Se convirtió 2-(3-aminobencil)-1-propilpirrolidina (30 mg, 0.14 mmol) a la sulfonamida objetivo por un procedimiento idéntico a aquel descrito en el ejemplo 11. El producto se obtuvo como un sólido blanco (18 mg, 26%). EM: (ESI) m/z: 401.5 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 10.81 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.15 (d, 6H), 0.82 (t, 3H). RMN-13C (DMSO-de): d [ppm] 153.6 (s), 138.1 (s), 136.9 (s), 129.4 (d), 127.1 (d), 126.9 (d), 124.5 (d), 120.2 (d), 118.4 (d), 67.8 (d), 54.2 (t), 52.6 (t), 35.7 (t), 33.2 (d), 28.9 (t), 26.8 (d), 23.3 (q), 20.9 (t), 18.2 (t), 11.0 (q). EJEMPLO 13 N-r4-(2-Alilamino-etil)-fenil1-4-isopropil-ben ce nsulfo namida x HCl 13.1 ter-Butiléster del ácido alil-{2-[4-(4-isopropil- bencensulfonilamino)-fenil]-etil}-carbámico A una solución de ter-butiléster del ácido alil-[2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico (1.86 g, 6.74 mmol) en piridina (25 ml) a 0°C se agregó cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo (1.47 g, 6.74 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Después de la concentración in vacuo se dividió el residuo entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (n-heptano/acetato de etilo, 2/1) para dar el producto como una resina amarilla (1.35 g, 43.6 mmol). EM (ESI) m/z: 459.2 [M + H] + 13.2 N-[4-(2-Alilamino-etil)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida x HCl A una solución de ter-butíléster del ácido alil-{2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-fenil]-etil}-carbámico (1.35 g, 2.94 mmol) en dietiléter (25 ml) se agregó HCl en dietiléter (1M, 10 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración in vacuo el residuo obtenido se trituró con dietiléter, se filtró, se lavó con dietiléter, y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo amarillo (1.16 g, 99.8%). EM: (ESI) m/z: 359.15 [M + H] + RMNJH (DMSO-de): d [ppm] 10.29 (s, 1H), 9.15 (bs, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.05-7.12 (m, 4H), 5.85-5.96 (m, 1H), 5.35-5.48 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 2H), 2.8-3.09 (m, 5H), 1.19 (d, 6H). EJEMPLO 14 N-í4-(2-Alilamino-et¡l)-feniH-4-isopropil-N-metil-bencensulfonamida x HCl 14.1 ter-Butiléster del ácido alil-(2-{4-[(4-isopropilbencensulfonil)- metil-amino]-fenil}-etil)-carbámico A una solución de ter-butiléster del ácido alil-{2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-fenil]-etil}-carbámico (200 mg, 0.44 mmol) en DMF (5 ml), se agregaron 15-corona-5, e hidruro de sodio (20 mg, 0.48 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yoduro de metilo (60 mg, 0.44 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración in vacuo se dividió el residuo entre diclorometano y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo (200 mg, 97%). EM (ESI) m/z: 417.1 [M + H] + 14.2 N-[4-(2-Alilamino-etil)-fenil]-4-isopropil-N-metil-bencensulfonamida x HCl A una solución de ter-butiléster del ácido alil-(2-{4-[(4-isopropil-bencensulfonil)-metil-amino]-fenil}-etil)-carbámico (180 mg, 0.39 mmol) en dietiléter (10 ml) se agregó HCl en dietiléter (1M, 10 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Después de la concentración in vacuo se disolvió el residuo obtenido en THF y con la adición de n-pentano se formó un precipitado que se recolectó, se lavó con n-pentano y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo amarillo (110 mg, 68%). EM: (ESI) m/z: 373.15 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 9.93 (bs, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.02-6.18 (m, 1H), 5.45-5.54 (m, 2H), 3.58-3.69 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 7H), 2.90-3.03 (m, 1H), 1.28 (d, 6H). EJEMPLO 15 N-[4-(2-Alilamino-etil)-fenil1-4-isopropil-N-propil-bencensulfonamida x HCl El producto deseado se obtuvo como un polvo incoloro siguiendo el procedimiento sintético descrito para N-[4-(2-alilamino-etil)-fenil]-4-isopropil-N-metil-bencensulfonamida x HCl partiendo de ter-butiléster del ácido alil-{2-[4-(4-isopropil-bencensulfonamido)-fenil]-etil}-carbámico y 1-bromo-propano. EM: (ESI) m/z: 401.25 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 9.19 (bs, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 5.88-6.00 (m, 1H), 5.38-5.51 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 3H), 1.18-1.45 (m, 8H), 0.81 (t, 3H). EJEMPLO 16 N-f4-(2-Alilamino-etil)-fen¡n-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida x HCl El producto deseado se obtuvo como un polvo incoloro siguiendo el procedimiento sintético descrito para N-[4-(2-alilamino-etil)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida x HCl partiendo de ter-butiléster del ácido alil-[2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico y cloruro de 4-trif luorometoxi-bencen sulfonilo.
EM: (ESI) m/z: 401.05 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 10.45 (bs, 1H), 9.01 (bs, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.81-5.98 (m, 1H), 5.35- 5.49 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.0-3.08 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H). EJEMPLO 17 N-r4-(2-AI¡lamino-etil)-fen¡ll-N-metil-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida x HCl El producto deseado se obtuvo como un polvo incoloro siguiendo el procedimiento sintético descrito para N-[4-(2-alilamino-etil)-fenil]-4-isopropil-N-metil-bencensulfonamida x HCl partiendo de ter-butiléster del ácido alil-{2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilamino)-fenil]-etil}-carbámico y yoduro de metilo. EM: (ESI) m/z: 415.15 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 9.12 (bs, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 5.86-5.98 (m, 1H), 5.38-5.52 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.05-3.19 (m, 5H), 2.90-3.00 (m, 2H). EJEMPLO 18 N-r4-(2-Alilamino-et¡l)-fenil1-N-propil-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida x HCl El producto deseado se obtuvo como un polvo incoloro siguiendo el procedimiento sintético descrito para N-[4-(2-alilamino-etil)-fenil]-4-isopropil-N-metil-bencensulfonamida x HCl partiendo de ter-butiléster del ácido alil-{2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilamino)-fenil]-etil}-carbámico y 1-bromo-propano. EM: (ESI) m/z: 443.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 9.18 (bs, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.87-6.00 (m, 1H), 5.38-5.50 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 1.26-1.35 (m, 2H), 0.82 (t, 3H). EJEMPLO 19 N-[4-(2-Dialilamino-etil)-fenill-4-isopropil-bencensulfonamida x HCl 19.1 ter-Butiléster del ácido {2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-fenil]-etil}-carbámico A una solución de ter-butiléster del ácido [2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico (10.75 g, 45.49 mmol) en piridina (125 ml) a 0°C se agregó cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo (10.45 g, 47.76 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y 16 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración in vacuo se dividió el residuo entre diclorometano y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO , se filtró y se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar el producto como un aceite café (20.82 g, 50%). 19.2 N-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida x HCl A una solución de ter-butiléster del ácido {2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-fenil]-etil}-carbámico (20.42 g, 48.79 mmol) en dietiléter (200 ml) en THF (80 ml) a 0°C se agregó lentamente HCl en dietiléter (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la concentración in vacuo se obtuvo el producto como una espuma amarilla (17.3 g, 99.9%). 19.3 N-[4-(2-Dialilamino-etil)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida x HCl Una solución de N-[4-(2-amino-etil)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida x HCl (740 mg, 2.09 mmol), tamices moleculares 4A (750 mg) e hidróxido de cesio (1.09 g, 6.27 mmol) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se agregara bromuro de alilo (508 mg, 4.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después que se concentró la mezcla in vacuo se purificó el residuo por cromatografía de columna (tolueno/THF/metanol, 4/1/1 + 2.5% de trietilamina). El aceite amarillo obtenido se disolvió en dietiléter, y se agregó HCl en dietiléter (1M). El precipitado se recolectó y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo incoloro (210 mg, 23%). EM: (ESI) m/z: 399.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 10.39 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.04-7.13 (m, 4H), 5.96-6.08 (m, 2H), 5.47-5.59 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.04-3.15 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 3H), 1.19 (d, 6H). EJEMPLO 20 N-f4-(2-Dialilamino-etil)-fen¡H-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida x HCl El producto deseado se obtuvo como una espuma amarilla siguiendo el procedimiento sintético descrito para N-[4-(2-alilamino-etil)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida x HCl partiendo de ter-butiléster del ácido [2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico y cloruro de 4-trifluorometoxi-bencen sulfonilo. EM: (ESI) m/z: 441.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 10.93 (bs, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.93-6.09 (m, 2H), 5.46- 5.59 (m, 4H), 3.68-3.84 (m, 4H), 3.04-3.17 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H). EJEMPLO 21 (referencia) N-r3-(2-Alilamino-etil)-fen¡p-4-isopropil-bencensulfonamida El producto deseado se obtuvo como un polvo rosa siguiendo el procedimiento sintético descrito para N-[4-(2-alilamino-etil)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida x HCl partiendo de ter-butiléster del ácido alil-[2-(3-amino-fenil)-etil]-carbámico y cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo. EM: (ESI) m/z: 359.15 [M + H] + RMNJH (DMSO-de): d [ppm] 10.30 (s, 1H), 9.09 (bs, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 5.85-5.98 (m, 1H), 5.38-5.50 (m, 2H), 2.80-3.05 (varios m, 5H), 1.19 (d, 6H). EJEMPLO 22 N-r3-(2-Alilamino-etil)-fen¡n-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida El producto deseado se obtuvo como un polvo rosa siguiendo el procedimiento sintético descrito para N-[4-(2-alilamino-etil)-fenil]-4-isopropil-N-metil-bencensulfonamida x HCl partiendo de ter-butiléster del ácido alil-[2-(3-amino-fenil)-etil]-carbámico y cloruro de 4-trifluorometoxi-bencensulfonilo. EM: (ESI) m/z: 401.05 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 10.48 (s, 1H), 9.05 (bs, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.91-7.03 (m, 3H), 5.85-5.98 (m, 1H), 5.38-5.50 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H). EJEMPLO 23 Dialil-{2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-etil}-amina x HCl 23.1 2-(4-Bromometil-fenil)-acetamida A una solución de ácido (4-bromometil-fenil)-acético (9.23 g, 40.30 mmol) y N.N-dimetilformamida (0.5 ml, 6.47 mmol) en tolueno (100 ml) se agregó cloruro de tionilo (3.1 ml, 42.31 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora. A 0°C, se agregó esta mezcla a una solución de amoníaco en agua (25%, 200 ml). Después de agitar durante 30 minutos se recolectó el precipitado, se lavó con agua y pentano, y se secó en un horno de vacío a 50CC para dar el producto como cristales blancos (5.8 g, 63%). 23.2 2-[4-(4-lsopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-acetamida A una solución de 4-(isopropil)tiofenol (1.91 g, 12.54 mmol) en N.N-dimetilformamida (50 ml) se agregó hidruro de sodio (530 mg, 13.17 mmol). La reacción exotérmica se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó a 15°C, una solución de 2-(4-bromometil-fenil)-acetamida (2.86 g, 12.54 mmol) en N.N-dimetilformamida (25 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, se vertió la mezcla en agua con hielo. El precipitado se recolectó, se lavó con agua y pentano, y se secó en un horno de vacío a 50°C para dar el compuesto del título como un polvo blanco (3.46 g, 92%). Este polvo se utilizó sin otra purificación en la siguiente etapa. El polvo obtenido anteriormente se disolvió en metanol (100 ml). Se agregó a 0-5°C una solución de oxona (20.6 g, 33.5 mmol) en agua (75 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 16 horas. En la dilución de la mezcla con agua se formó un sólido blanco, que se recolectó, se lavó con agua y pentano, y se secó en un horno de vacío a 50°C para dar 2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-acetamida como un polvo blanco (3.39 g, 92%). 23.3 2-[4-(4-lsopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-etilamina x HCl Una solución de 2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-acetamida (1.37 g, 4.13 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se llevó a reflujo y luego se agregó una solución de complejo de borano-dimetilsulfuro (2M en tetrahidrofurano, 10.33 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se ajustó a pH = 1 con una solución de HCl en etanol (2M). Después de agitar la mezcla durante 15 minutos se evaporaron los solventes bajo presión reducida. Se agregó dietiléter al residuo. Se agitó durante 15 minutos una suspensión del polvo blanco resultante en dietiléter. El sólido remanente se recolectó, se lavó con dietiléter, y se secó en un horno de vacío para dar cristales blancos de 2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-etilamina x HCl (1.36 g, 92.6%). EM (ESI) m/z: 318.15 [M + H] + 23.4 Dialil-{2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-etil}-amina x HCl A una solución de 2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-etilamina x HCl (0.81 g, 2.27 mmol) en N.N-dimetilformamida (30 ml) se agregó hidróxido de cesio (1.2 g, 6.9 mmol). Después que se agitó la mezcla durante 1 hora, se agregó bromuro de alilo (0.83 g, 6.8 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (tolueno:tetrahidrofurano:metanol, 4:1:1, + 2.5% de trietilamina). Se agregó al aceite resultante una solución de HCl en isopropanol (1M). El precipitado se recolectó, se lavó con pentano, y se secó in vacuo para dar un polvo blanco (0.5 g, 50%). EM: (ESI) m/z: 398.20 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 11.10 (bs, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.95-6.12 (m, 2H), 5.47-5.65 (m, 4H), 4.61 (m, 2H), 3.68-3.88 (m, 4H), 2.92-3.25 (m, 3H), 1.22 (d, 6H). EJEMPLO 24 Dialil- 2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilmetil)-fenil1-etil)-amina x HCl 24.1 2-[4-(4-Trifluorometoxi-bencensulfonilmetil)-fenil]-acetamida A una solución de 4-(trifluorometoxi)tiofenol (2.86 g, 12.54 mmol) en N.N-dimetilformamida (50 ml) se agregó hidruro de sodio (530 mg, 13.17 mmol). La reacción exotérmica se dejó enfriar a temperatura ambiente. A 15°C se agregó una solución de 2-(4-bromometil-fenil)-acetamida (2.86 g, 12.54 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas se agregó la mezcla a agua con hielo. El precipitado se recolectó, se lavó con agua y pentano, y se secó en un horno de vacío a 50°C para dar el producto como un polvo amarillo (3.56 g, 83%). El polvo obtenido así, el cual se utilizó sin otra purificación, se disolvió en metanol (200 ml). Se agregó a temperatura ambiente una solución de oxona (18.4 g, 29.9 mmol) y agua (75 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y 3 horas adiciones a 50°C. Después de diluir la mezcla con agua se formó un sólido blanco, el cual se recolectó, se lavó con agua y pentano, y se secó en un horno de vacío a 50°C para dar 2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilmetil)-fenil]-acetamida como un polvo blanco (2.66 g, 71%). 24.2 2-[4-(4-Trifluorometoxi-bencensulfonilmetil)-fenil]-etilamina x HCl Una solución de 2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilmetil)-fenil]-acetamida (1.36 g, 3.64 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se llevó a reflujo y se agregó una solución de complejo de borano-dimetilsulfuro (2M en tetrahidrofurano, 9.11 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó llegar a la temperatura ambiente y se ajustó a pH = 1 utilizando una solución de HCl en etanol. (2M). Después de agitar la mezcla durante 15 minutos se evaporaron los solventes bajo presión reducida. Se agitó durante 15 minutos una suspensión del polvo blanco resultante en dietiléter. El sólido remanente se recolectó, se lavó con dietiléter, y se secó en un horno de vacío para dar cristales blancos de 2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilmetil)-fenil]-etilamina x HCl (1.22 g, 84.7%). EM (ESI) m/z: 360.05 [M + H]+ 24.3 Dialil-{2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilmetil)-fenil]-etil}-amina x HCl A una solución de 2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilmetil)-fenil]-etilamina x HCl (1.14 g, 2.89 mmol) en N.N-dimetilformamida (30 ml) se agregó hidróxido de cesio (1.5 g, 8.7 mmol). Después que se agitó la mezcla durante 1 hora, se agregó bromuro de alilo (1.05 g, 8.7 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas. Los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna (tolueno:tetrahidrofurano:metanol, 4:1:1, + 2.5% de trietilamina). Se agregó al aceite resultante una solución de HCl en isopropanol (1M). El precipitado se recolectó, se lavó con pentano y se secó in vacuo para dar un polvo blanco (0.78 g, 56%). EM: (ESI) m/z: 440.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 11.40 (bs, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.98-6.11 (m, 2H), 5.49-5.65 (m, 4H), 4.71 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.00-3.22 (m, 4H). EJEMPLO 25 Dipropil-(2-r4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil1-etil}-amina x HCl A una solución de dialil-{2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-etil}-amina x HCl (90 mg, 0.21 mmol) en etanol (25 ml) se agregó una suspensión de paladio sobre carbón (10%, 100 mg) en etanol. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica. Después de la filtración y eliminación in vacuo de los solventes se trituró el aceite resultante con dietiléter. El precipitado se recolectó, se lavó con dietiléter y se secó in vacuo para dar el producto como una espuma amarilla (30 mg, 36.2%). EM: (ESI) m/z: 402.25 [M + H] + RMNJH (DMSO-d6): d [ppm] 10.30 (bs, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 2H), 2.92-3.15 (m, 7H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.23 (d, 6H), 0.92 (t, 6H). EJEMPLO 26 Dipropil-(2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilmetil)-fenil1-etil>-dipropilamina x HCl A una solución de dialil-{2-[4-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilmetil)-fenil]-etil}-amina x HCl (160 mg, 0.34 mmol) en etanol (25 ml) se agregó una suspensión de paladio sobre carbón (10%, 150 mg) en etanol. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica. Después de la filtración y eliminación in vacuo de los solventes se trituró el aceite resultante con dietiléter. El precipitado se recolectó, se lavó con dietiléter y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo incoloro (120 mg, 70%). EM: (ESI) m/z: 444.15 [M + H] + RMNJH (DMSO-d6): d [ppm] 10.30 (bs, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.71 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 2H), 2.98-3.15 (m, 6H), 1.61-1.78 (m, 4H), 0.92 (t, 6H).
EJEMPLO 27 Alil- 2-r4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil1-etil)-amina x HCl Se disolvió 2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-etilamina x HCl (0.81 g, 2.27 mmol) en una solución de hidróxido de sodio en metanol (1M, 2.27 mmol), se eliminó el metanol y se agregó N.N-dimetilformamida (20 ml). A una solución de la 2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-etilamina resultante en N,N-dimetilformamida se agregaron tamices moleculares 4A activados (700 mg) e hidróxido de cesio (40 mg, 0.228 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de bromuro de alilo (0.82 g, 6.81 mmol) se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna (tolueno:tetrahidrofurano:metanol, 4:1:1, + 2.5% de trietilamina). Al aceite resultante se agregó una solución de HCl en isopropanol (1M). El precipitado se recolectó, se lavó con pentano, y se secó in vacuo para dar un polvo blanco (0.11 g, 15%). EM: (ESI) m/z: 358.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 9.01-9.20 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.85-5.99 (m, 1H), 5.39-5.52 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 2.90-3.15 (m, 5H), 1.22 (d, 6H). EJEMPLO 28 {2-r4-(4-lsopropil-bencensulfon¡lmetil)-fenil1-etil)-propil-amina x HCl 28.1 Ácido [4-(4-isopropil-fenilsulfanilmetil)-fenil]-acético A una solución de 4-(isopropil)tiofenol (10 g, 65.68 mmol) en N.N-dimetilformamida (200 ml) se agregó hidruro de sodio (3.15 g, 131.35 mmol). La reacción exotérmica se dejó enfriar a temperatura ambiente. A 15°C se agregó una solución de ácido (4-bromometil-fenil)-acético (15.04 g, 65.68 mmol) en N.N-dimetilformamida (100 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas se concentró la mezcla, se diluyó con agua, y se ajustó a pH = 2 al agregar HCl (2N). La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite amarillo (19.5 g, 99%). EM (ESI) m/z: 301.15 [M + H] + 28.2 Ácido [4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-acético Una solución de ácido [4-(4-isopropil-fenilsulfanilmetil)-fenil]-acético (20.3 g, 67.57 mmol) en ácido acético (100 ml) se calentó a 70°C y se agregó peróxido de hidrógeno (24.5 g, 216.23 mmol) durante un período de 10 minutos. La mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y se filtró el precipitado, se lavó con diisopropiléter y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo incoloro (19.9 g, 89%). 28.3 2-[4-(4-l sopropi l-bencensulfon i I metil )-fen i l]-N-prop¡ I-aceta mida A una solución de ácido [4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-acético (1 g, 3.00 mmol) en piridina (15 ml)/N,N-dimetilformamida (15 ml) se agregó N.N'-carbonildümidazol (0.54 g, 3.31 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 1 hora. A 0°C se agregó propilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, se vertió la mezcla en agua. El precipitado se recolectó y se secó en un horno de vacío a 70°C para dar el producto como un polvo amarillo (0.89 g, 2.39 mmol). EM (ESI) m/z: 374.15 [M + H] + 28.4 {2-[4-(4-lsopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-etil}-propil-amina A una solución de 2-[4-(4-isopropil-bencensulfonilmetil)-fenil]-N-propilacetamida (500 mg, 1.34 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se agregó a 0°C un complejo de borano-tetrahidrofurano (2M en tetrahidrofurano, 6.70 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas después que se agregó una solución de HCl en etanol (1M) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con agua, y se ajustó a pH = 10 al agregar NaOH acuoso. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (agua/metanol/0.1% de ácido acético) para dar el producto como un polvo incoloro (130 mg, 27%). EM: (ESI) m/z: 360.25 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 7.68 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.59 (m, 2H), 2.83-3.10 (m, 5H), 2.68-2.82 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.22 (d, 6H), 0.90 (t, 6H). III. Ejemplos de formas de administración galénicas A) Tabletas Se comprimieron tabletas de la sigu iente composición en un comprimido de tableta de la manera habitual : 40 mg de sustancia del Ejemplo 8 1 20 mg de almidón de ma íz 1 3.5 mg de gelatina 45 mg de lactosa 2.25 mg de Aerosil® (ácido silícico q u ímicamente puro en dispersión submicroscópicamente fina) 6.75 mg de almidón de papa (como u na pasta al 6%) B) Tabletas recubiertas con azúcar 20 mg de sustancia del Ejemplo 8 60 mg de composición del núcleo 70 mg de composición de sacarificación La composición del n úcleo consiste de 9 partes de al midón de maíz, 3 partes de lactosa y 1 parte de copol ímero de vin ilpirrolidona/acetato de vinilo 60:40. La composición de sacarificación consiste de 5 partes de azúcar de caña , 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco . Las tabletas recubiertas con azúcar que han sido preparadas de esta manera son subsecuentemente provistas con un recubrimiento resistente al jugo gástrico. IV. I nvestigaciones biológicas Estudios de enlace del receptor: La sustancia a ser probada se disolvió ya sea en metanol/Chremophor® (BASF-AG ) o en su lfóxido de d imetilo y l uego se diluyó con agua hasta la concentración deseada. Receptor de dopamina D3: La mezcla del ensayo (0.250 ml) fue compuesta membranas derivadas de ~ 106 células HEK-293 que poseen receptores de dopamina D3 humana establemente expresados, [125l]-yodosulprida y amortiguador de incubación (enlace total) o, además, sustancia de prueba (curva de inhibición) o espiperonal µM (enlace no específico). Cada mezcla de ensayo se corrió por triplicado. El amortiguador de incubación que contenía tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCl 5 mM, CaCI22 mM, MgCI22 mM y 0.1% de albúmina de suero bovino, quinolona 10 µM y ácido ascórbico al 0.1% (diariamente recién preparado). El tampón se ajustó a pH 7.4 con HCl. Receptor de dopamina D2 : La mezcla de ensayo (1 ml) fue compuesta de membranas de ~ 106 células HEK-293 que poseen receptores de dopamina D2L humana establemente expresados (isoforma larga) y [125l]yodoespiperona 0.01 nM y amortiguador de incubación (enlace total) o, además, sustancia de prueba (curva de inhibición) o haloperidol 1 µM (enlace no específico). Cada mezcla de ensayo se corrió por triplicado. El amortiguador de incubación que contenía tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCl 5 mM, CaCI2 2 mM, MgCI2 2 mM y albúmina de suero bovino al 0.1%. El amortiguador se ajustó a pH 7.4 con HCl. Medición y análisis: Después de que han sido i ncubadas a 25°C d urante 60 mi nutos, se filtraron las mezclas de ensayo a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B bajo vacío utilizando un dispositivo de recolección de cél u las. Los filtros se transfirieron a violas de centelleo utilizando u n sistema de transferencia de filtro . Después de que se han ag regado 4 ml de U ltima Gold® (Packard ), las muestras se agitaron d urante una hora y la radioactividad se contó luego en un Contador Beta (Packard , Tricarb 2000 ó 2200CA). Los valores de cpm se convirtieron a dpm utilizando una serie de templado estándar y el programa que pertenece al instrumento. Las curvas de inhibición se analizaron por medio de análisis de regresión iterativo no lineal utilizando el Sistema de Análisis Estad ístico (SAS ) que es similar al programa "LI GAN D" descrito por Munson y Rodbard . Los resultados de los estudios de enlace receptor se expresan como constantes de enlace del receptor K¡(D2) y K¡(D3), respectivamente, como se describieron antes en la presente, y se dan en la tabla 2. En estas pruebas, los compuestos de acuerdo con la invención presentan afinidades muy buenas para el receptor D3 (frecuentemente < 20 nM , en particular < 5 nM) y selectividad de enlace al receptor D3. Los resu ltados de las pruebas de enlace se dan en la tabla 3.
Tabla 3: * Constantes de enlace del receptor obtenidas de acuerdo con los ensayos como se describen anteriormente en la presente.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto aminoetilaromático de la fórmula I caracterizado porque Ar es un fenilo o un radical heteroaromático aromático ligado con
C de 5 ó 6 miembros, en donde Ar puede llevar 1 radical Ra y en donde Ar puede llevar también 1 ó 2 radicales Rb; Ra se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de d-C6, alcoxi de d-d, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-d fluorado, hidroxialquilo de C?-C6, alcoxi de d-C6-alquilo de C?-C4, hidroxialcoxi de d-C6, alcoxi de d-C6-alcoxi de d-C4, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo de Ci-Cß, alquilcarbonilo de d- fluorado, alquilcarbonilamino de C?-C6, alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C?-C6, alquilcarboniloxi de d-d fluorado, alcoxicarbonilo de C?-C6, alquiltio de C?-C6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de Ci- , alquilsulfonilo de C?-C6, alquilsulfinilo de d- fluorado, alquilsulfonilo de C?-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, en donde los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y los radicales Ra, es, independientemente entre sí, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, el radical Ra y un radical Rb, si está presente y unido a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocílico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que es insustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de d-d, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de Ci- fluorado, hidroxialquilo de d-d, alcoxi de d-d-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de d-C6, alcoxi de C?-C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de d-d, alquilamino de C?-C6, dialquilamino de Ci- , alquilaminocarbonilo de d-d, d¡-alquilaminocarbonilo de d-C6, alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C?-C6, alquilcarbonilamino de C?-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de d-C6, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C?-C6, alquiltio de d-C6, alquiltio de C?-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-d, alquilsulfonilo de d-d, alquilsulfinilo de d-C6 fluorado y alquilsulfonilo de d-C6 fluorado; X es N o CH; E es CR8R7 o NR3; R1 es alquilo de C1-C , cicloalquilo de d-C4, cicloalquilmetilo de
C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C?-C fluorado, cicloalquilo de C3-C fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C fluorado, alquenilo de d-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo
R 1¡ es H, alquilo de C2-C , cicloalquilo de C3-C , cicloalquilmetilo de C3-C , alquenilo de C3-C4, alquilo de d-C fluorado, cicloalquilo de C3-C fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, o R1a y R2 juntos son
(CH2)n con n que es 2, 3 ó 4, o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 2, 3 ó 4; R2 y R2a son independientemente entre sí H, alquilo de C?-C o alquilo de C?-C fluorado o R2a y R2 juntos son (CH2)m con m siendo 2, 3, 4 ó 5; R3 es H o alquilo de d-d; R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de d-C3, alcoxi de C1-C3 y alquilo de C1-C3 fluorado; R6, R7 independientemente entre sí se seleccionan de H, flúor, alquilo de C?-C y alquilo de C?-C fluorado o juntos forman una porción (CH2)P con p siendo 2, 3, 4 ó 5; con la condición de que para R1 es alquilo de C1-C , R2 = R2a es H, E es NH, X es CH y Ar = fenilo sustituido, Ar lleva al menos un sustituyente Ra que es diferente de alquilo de C1 -C3 lineal , OCH3, OCF3, CF3, SCH3 o N HC(O)CH3, y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porq ue Ar es fenilo o un radical heteroaromático de enlace C aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N , como miembros del anil lo, en donde Ar lleva un radical Ra que se selecciona del g rupo q ue consiste de alq uilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C2-d, alquilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-d fluorado, alcoxi de C2-C6 fluorado, N R4R5, 1 -aziridinilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin- 1 -ilo o piperidin- 1 -ilo, en donde los últimos cuatro radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático de enlace C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0 , 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí , seleccionados de O , S y N , en donde los últimos dos radicales mencionados puede llevar 1 , 2 , 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra, y en donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son independientemente entre sí , seleccionados de halógeno, ciano, metilo , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi ; y en donde R4, R5 son , i ndependientemente entre sí , seleccionados de H , alquilo de d-C3 y alquilo de C?-C3 fluorado, con la condición de que para R2 = R2a = H, E = NH, X = CH y Ar = fenilo sustituido, Ar lleva al menos un sustituyente Ra que se selecciona de alquilo de C3-C6 secundario, alquilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C2-C6 fluorado, NR4R5, 1-aziridinilo, azetidin-1 -ilo, pi rrolidin- 1 -ilo o piperidin-1-ilo, en donde los últimos para los radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático de enlace C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, en donde los últimos dos radicales mencionados puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Ar lleva un radical Ra de la fórmula Ra a1 RJ' Ra' a2 en donde Y es N, CH o CF, Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de d-C2, alcoxi de C1-C2, alquilo de C?-C2 fluorado, con la condición de que para Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de d-C2 o alcoxi de C?-C2, en donde una porción
CH2 puede ser reemplazada por O, S, S = O, SO2 o N-Rc, siendo
Rc hidrógeno o alquilo de C1-C2 y en donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6. 4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque el radical Ra se selecciona de isopropilo, (R)- 1-fluoroetilo, (S)-l-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-l-fluoropropilo, (S)-1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 ,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1 -metiletilo, (S)-2-fluoro-1 -metiletilo, (R)-2, 2-dif luoro- 1-metiletilo, (S)-2, 2-dif luoro-1 -metiletilo, (R)-1 , 2-dif luoro-1 -metiletilo,
(S)-1,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2,2-trifl uoro- 1-meti leti lo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo, 1 -(dif luorometil )-2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1 -fluorociclopropilo, y 2-fluorociclopropilo. 5. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque el radical Ra se selecciona de 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-(1 ,1-dioxo)tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 2-metilazetidin-1-ilo, (S)-2-metilazetidin-1-ilo, (R)-2-metilazetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, pi rrolidin- 1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, (S)-pirrolidin-2-ilo, (R)-pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, (S)-pirrolidin-3-ilo, (R)-pirrolidin-3-ilo, 2-fluoropirrolidin-1-ilo, (S)-2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R)-2-fluoropirrolidin-1-ilo, 3-fluoropírrolidin-1- ilo, (S)-3-fluoropirrolidin-1-ilo, (R)-3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2,2-difluoropi rrol idin- 1-i lo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, (S)-2-metilpirrolidin-1-ilo, (R)-2-metilpirrolidin-1-ilo, 3-meti I pirro I idin- 1-i lo, (S)-3-meti I pirrol idin- 1-i lo, ( R)-3-met¡ I pirrol idin- 1-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-2-ilo, (R)-1-metilpirrolidin-2-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-3-ilo, (R)-1-metilpirrolidin-3-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-d i meti I pirrol idin- 1-i lo, 2-trifl uoro meti I pirrol idin- 1-i lo, (S)-2-trifluorometi I pirrol idin- 1-i lo, (R)-2-trifluorometi I pirrol idin- 1-i lo, 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (R)-3-trifluorometi l-pi rrol idin- 1-i lo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, (S)-2-metilpiperidin-1-ilo y (R)-2-meti I piperidin- 1-i lo. 6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque el radical Ra lleva 1, 2, 3 ó 4 átomos de flúor. 7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F. 8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembros del anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener además 1, 2 ó 3 átomo de nitrógeno como miembros del anillo, y en donde el radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C?-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C?-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de C?-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de d-d, alcoxi de C?-C -alcoxi de C2-C , alquilcarbonilo de d-C6, alquilamino de Ci- , di-alquilamino de Ci-d, alquilaminocarbonilo de d-C6, di-alquilaminocarbonilo de d-C6, alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C?-C6, alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C?-C6, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de C?-C6, alquiltio de d-d, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C?-C6, alquilsulfonilo de d-d, alquilsulfinilo de C?-C6 fluorado y alquilsulfonilo de d-d fluorado.
9. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque Ar lleva un radical heteroaromático Ra, que se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser insustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C?-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C?-C fluorado y alcoxi de C?-C4 fluorado.
10. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque Ar es fenilo.
11. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X es CH.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque X es N.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es n-propilo, alquilo de C2-C3 fluorado o 1-propen-3-ilo.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1a es hidrógeno.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2a es hidrógeno.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque tanto R2a como R2 son hidrógeno.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque uno de los radicales R2a y R2 es hidrógeno mientras que el otro es metilo.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R1a es n-propilo o 1-propen-3-ilo.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R2 es hidrógeno y R2a y R1a juntos son (CH2)n con n siendo 3 ó 4.
21 . U na com posición farmacéutica , caracterizada porque comprende al menos un compuesto de la fórmula I o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos u n portador fisiológicamente aceptable o sustancia auxiliar.
22. U n método para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3 , el método está caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de al menos u n compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, a u n sujeto que necesita del mismo.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22 , caracterizado porq ue el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central .
24. El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un l igando del receptor de dopamina D3.
25. El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central .
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