CN1486309A - 作为多巴胺D<sub>3</sub>受体调节剂(精神抑制药)的四氢苯并氮杂䓬衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了分子式为(I)的化合物，其中R<sup>1</sup>－R<sup>4</sup>、A、B和t如权利要求1的定义。该化合物是多巴胺D<sub>3</sub>受体的调节剂，在治疗精神病症(如精神分裂症)和药物滥用方面有潜力。

Description

作为多巴胺D<sub>3</sub>受体调节剂(精神抑制药)的四氢苯并氮杂䓬衍生物
本项发明是关于一种新型四氢苯并氮杂衍生物、其制备工艺、该工艺中所用中间体、包含此物质的药物组合物，以及作为多巴胺D3受体调节剂，尤其作为精神抑制药在治疗上的应用。
发明背景
美国专利第5,294,621号描述了如下分子式的四氢吡啶的衍生物：
其中
是选择性取代的噻吩基或选择性取代的苯环；R1、R2和R3都是H原子；X是(CH2)mNR7CO，其中m为2-4；Ar1是选择性取代的杂环或选择性取代的苯环。据说此化合物可用作抗心率不齐药物。
专利EPA 431,580描述了一些多巴胺能试剂(dopaminergic agent)，其可用作安定药、抗高血压药等。专利WO 95/10513描述了苯并噻吩衍生物及其相关化合物，其可用作雌激素激动药。
专利EP 0 494 623 Al(葛兰素药物实验室，Laboratories Glaxo)公开具有下列通常分子式的吖啶(氮蒽)衍生物：
其中A是O、S、化学键或者CH2NR9；B代表选择性取代的C1-4亚烷基链，m为1或2；R3是H或者烷基，且R7是H，或者R3和R7共同形成(CH2)n基团，其中n为1或2。有很多这种-A-B-CH2-链的例子，包括-S(CH2)3-。较佳化合物是四氢异喹啉吖啶类。据称这些物质，有使抗多数药剂的癌细胞对化疗药物敏感的能力。很明显，还没有公开这些化合物与多巴胺D3受体有密切关系，或者可以用于治疗精神病症。
专利WO 93/03025(EP 0 596 120)、专利WO 93/13105(EP 0 596 125)和专利JP 07070135-A(三者都归属于Yoshitomi制药公司)公开了抗精神病的噻吩和浓缩的噻吩化合物。专利WO 93/20099(Ferring公司)公开了CCK和/或胃泌激素受体配合体来治疗溃疡、焦虑和精神疾病等。专利WO98/07421(属于Ishihara Sangyo Kaisha公司)公开了用环烷基异喹啉酮和异吲哚酮化合物作为氨基-肽酶N-酶的抑制剂。
专利WO 97/43262、专利WO 98/06699、专利WO 98/49145、专利WO98/50363、专利WO 98/50364、专利WO98/51671、专利WO 99/64412、专利WO 00/24717(都归属于SmithKline Beecham公司)、文献N.E.Austin等人，Bioorg Med.Chem.Lett.，1999，9(2)，179-184、文献G.Stemp等人，J.Med.Chem.，2000，43(9)、1878-1885，文献C.Reavill等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2000，294(3)，11541165，以及文献C.R.Ashby等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2000，294(3)，1166-1174公开了对多巴胺D3受体有亲和性的四氢异喹啉衍生物。专利WO 00/21950公开了也有类似亲和性的异吲哚。专利WO96/30333、专利WO 97/47602、专利WO 94/03426、专利WO 94/24129、专利WO 95/00508、专利WO 95/16674、专利WO 95/21 165、专利WO 95/22542、专利WO 97/00243(都属于SmithKline Beecham)和文献K.Y.Avenell等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9(18)，2715-2720、K.Y.Avenell等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8(20)，2859-2864、文献I.Boyfield等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7(15)，1995-1998、文献D.Bolton等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7(4)，485-488以及文献I.Boyfield等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7(3)，327-330也都公开了另外的D3调节剂。
另外的一些出版物也公开了某些化合物，宣称与多巴胺受体有亲合性，这些出版物有：专利JP 10287631 A2、EP 773223 Al(属于Adir)、JP 09291034A2(属于Yoshitomi)、WO 97/38989、WO 97/34889、WO 97/31916、US5633376、WO 96/25411、WO 96/16040、WO 96/10018(都属于Neurogen)，WO 97/34889、US 5414010(属于Waruer-Lambert)、WO 95/29891、WO95/08533(属于Yamanouchi)和专利US 5478934(属于Jun Yuan)。
专利WO 00/42036(属于BASF)公开了通过不同的连接基团连接在四氢异喹啉或异吲哚上的一系列1、2、4-三唑化合物。四氢异喹啉和异吲哚与多巴胺D3受体具亲合性。WO 00/42037、WO 00/42038、DE 19728996 A1、WO 96/02519、WO 97/25324、WO 96/02249、WO 96/02246、WO 96/02520和DE 4425146(都属于BASF)公开了另外一些声称D3调节剂。
WO 00/21951(属于SmithKline Beecham)公开具有下列分子结构的四氢苯并氮杂化合物。
Figure A0182198500111
其中R1和R2独立地是H或者不同的取代基团；q是1或2；A代表式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；
其中Ar指选择性取代的苯环，或者选择性取代的5元或6元的芳香族杂环，或选择性取代的双环体系；Ar1和Ar2各指选择性取代的苯环，或选择性取代的5元或6元的芳香族杂环；Y代表化学键或者不同的连接基团；r和s分别指从0到3的整数，并且r和s的和等于从1到4的整数；V是化学键、O或者S。这些化合物表现出与多巴胺D3受体的亲合性，并指出其可用于治疗精神病症，例如精神分裂症。
文献N.E.Austin等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10，2553-2555也公开了一种与D3受体有亲和性的化合物：N-(环己基乙基)-四氢苯并氮杂。
WO 01/23357(属于Amgen)公开苯并氮杂衍生物，可用于治疗，粘合素调节的疾病、症状或功能紊乱，如动脉硬化症、再狭窄、发炎、癌症、骨质疏松及其他类似的病症。似乎并没有公开这些化合物与多巴胺D3受体有亲和性，或者可以用与治疗精神疾病。
发明概述
我们现发现一类新型四氢苯并氮杂衍生物，这些化合物与多巴胺受体，尤其是多巴胺D3受体有亲和性。因此，这些衍生物对治疗一些症状有潜力，其中D3受体的调节、特别是其拮抗作用/抑制作用是有利的，例如作为精神抑制药。
首先，本发明提供分子式(I)的化合物或其盐：
Figure A0182198500121
分子式(I)
其中R2和R3分别各自代表
氢原子或卤原子；羟基、氰基、硝基、肟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4-烷基磺酰基C1-4烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-4烷基、C1-4-烷基磺酰氨基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基C1-4烷基、C1-4-烷酰氨基C1-4烷基、芳磺酰氨基、芳基酰氨基、芳基磺酰氨基C1-4烷基、芳酰氨基C1-4烷基、芳酰基、芳酰基C1-4烷基或芳基C1-4烷酰基基团；
基团R5OCO(CH2)p、R5CON(R6)(CH2)p、R5R6NCO(CH2)p或R5R6NSO2(CH2)p，其中p代表0或从1到4的整数，并且(对全部的四个基团)R5和R6分别代表氢原子或C1-4烷基基团，或者(在基团R5CON(R6)(CH2)p、R5R6NCO(CH2)p和R5R6NSO2(CH2)P中)R5CONR6或R5R6N共同组成4、5、6或7元的氮杂环基团，该氮杂环基团任选另含有一个O、N或S原子和并且具有3-8个碳原子(包括氮杂环取代基上的碳原子)；或另一个
Ar3-Z基团，其中Ar3代表选择性取代的苯基或选择性取代的5或6元芳香杂环，Z代表化学键、O、S、SO2或CH2；
R1和R4分别代表H、F、Cl、Br、C1-2烷基、C1-烷氧基、OH、CN或者NO2；
B代表硫原子或者-CH2-基团；
t代表3或4；
A代表选择性取代的5或6元的芳香杂环，或者选择性取代的双杂环体系，在这个双杂环体系中，至少与B基团(在分子式(I)中)相连的环是芳香性的。
在上式(I)的化合物中，所提到的烷基或者烷基部分可以是直链的或者带支链的，并且包括带有1、2、3，或更多氟取代基的烷基。可用的烷基包括甲基、三氟甲基、乙基、五氟乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基或它们的任何有支链化的异构体，比如异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基等。
相应含义(包括任选氟取代基)适于“烷氧基”、“亚烷基”，类似衍生于烷基的基团。例如，“烷氧基”包括甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基以及列于上述烷基的氧基衍生物。“烷基磺酰基”，比如C1-4-烷基磺酰基，包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、三氟甲基磺酰基、五氟乙基磺酰基，及以上述烷基衍生的其它磺酰基。“烷基磺酰氧基”比如C1-4烷基磺酰氧基，包括甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、五氟乙基磺酰氧基等。
“环烷基”，比如C3-6环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
化合物(I)中的卤原子，可以是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
B为硫原子较佳。
t为3较佳。
更优选是，B为硫原子，t为3。则本发明是分子式(IA)的化合物或其盐。
Figure A0182198500131
式(IA)
任选地，A代表选择性取代的5或6元芳香杂环，或选择性取代的双芳香杂环体系(也就是，选择性取代的双杂环体系中的两个环都是芳香环)。A为选择性取代的5元或6元的芳香杂环较佳，A为选择性取代的5元芳香杂环更佳。
A优选选自于基团(i)、(ii)或(iii)之一：
其中基团(i)、(ii)或(iii)中，
X1和X2是独立的N或CR8，X3是NR8、O或S；
Y1和Y3是独立的N或者CR9，Y2是NR9、O或S；
Z1是NR10、O或者S，Z2和Z3是独立的N或CR10；
并且，其中R7是H、卤原子、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基二氧、C1-4烷酰基、C1-4-烷磺酰基、选择性取代的3、4、5或6元环烷基或者式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
Figure A0182198500142
其中，Ar代表选择性取代的苯环；或者选择性取代的5元或6元芳香杂环；或者选择性取代的双环体系，
Ar1和Ar2分别独立地代表选择性取代的苯环，或选择性取代的5元或6元芳香杂环；Y代表化学键、-NHCO-、-CONH-、-CH2-、或-(CH2)mYA(CH2)n-，其中YA指O、S、SO2或CO，m和n分别是0或1，并且m+n的和是0或1，
r和s分别是0到3的整数，并且r+s是1到4的整数，V代表化学键、O或S；
R9是H、卤原子、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基二氧、C1-4烷酰基、或者C1-4-烷磺酰基、可选择取代的3、4、5或6元的环烷基、或者如上定义的式(a)、(b)、(c)或(d)的基团；条件是当R9与N相连时，其不是卤原子、OH、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基二氧；
或者R9与R7以及基团(i)、(ii)或(iii)中所示的5元杂环上的插入原子共同构成条件是5、6或7元环烷基或杂环的一部分；
R8是H、OH或C1-2烷基，当R8与N相连时，R8是H或C1-2烷基；
R10为H、OH、C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-2烷氧基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、3、4、5或6元的环烷基或苯基；其中，在苯基、苯基C1-4烷基或环烷基中的环可选择地被一个或者两个氟取代基或C1烷基取代，条件是当R10与N相连时，R10不是OH。
注意，在(i)、(ii)和(iii)基团上，每个基团左边的侧键(pendant bond)表明分子式(I)的B基团和位于X1，2，3和Z1，2，3之间的杂环碳原子之间，有一直接化学键相连。
在式(a)、(b)、(c)或(d)的任何一个基团上，Ar、Ar1或Ar2代表的环或者环体系各优选被一个或多个下列基团选择性地独立地取代，这些基团可以是：卤素原子、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基二氧、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基硫代或R13SO2N(R14)-、R13R14NSO2-、R13R14N-、R13R14NCO-或R13CON(R14)-基团，其中，R13和R14各独立代表H或C1-4烷基基团，或者R13和R14共同构成C3-6亚烷基链。
另外的或可选择的是，Ar和Ar2可以被一个或多个的5或6元的芳香杂环取代基独立地可选择性地取代，例如下面所介绍的，可被C1-2烷基或者R13R14N-基团取代，其中的R13和R14如上文所定义。
环中互为邻位的Ar和Ar2取代基可连起来，构成5元或6元环。此种情况下，Ar和Ar2是可选择性取代的苯环较佳。并且，相连的两个邻位取代基可形成例如苯并噁嗪酮环体系。
优选，环Ar、Ar1或Ar2每一个都是独立地被一个或者多个选自下列的取代基取代或未被取代，这些取代基可以是：卤原子、氰基、C1-2烷基(例如甲基或三氟甲基)、C1-2烷氧基(如甲氧基或三氟甲氧基)、C1-2亚烷基二氧(如亚甲基二氧)、C2-3烷酰基(例如乙酰基)、C2烷酰氨基(例如乙酰氨基)、C1烷磺酰基(例如甲基磺酰基或三氟甲基磺酰基)、C1烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)、C1-烷氨磺酰基(例如甲基氨基磺酰基)、C1-烷磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基)、C1-烷基氨基羰基(例如甲基氨基羰基)基团。
在例如R7、R9及后来的R11中的3、4、5或者6元的环烷基(除非另作说明)可被一个或两个F或C1-2烷基基团，或R15R16N-基团选择性地取代；其中的R15R16独立地代表氢原子或者C1-4烷基，或者R15和R16共同构成一个C3-6的亚烷基链。
R7不是氢原子较佳。R7是分子式(a)、(b)、(c)或(d)代表的基团较佳。这些含芳基的R7基团被认为有利于增加这种化合物与多巴胺D3受体的亲和性。R7是如分子式(a)、(b)、(c)的基团，将更为有利。R7是如分子式(a)或(b)的基团，将更为有利。
当R7是(a)或(b)代表的基团，并且Ar或Ar1是选择性取代的苯环时，与基团(i)，(ii)或(iii)所示的5元杂环对位的Ar或Ar1没有取代基，或者而此对位取代基为氟或C1烷基基团(例如CF3)。此对位上无取代或者为氟取代基较佳。
R7是可选择被取代的3、4、5或6元的环烷基；例如可选择性取代的环己基，也是有利的。
R9不与R7及插入的环原子共同构成选择性取代的5、6或7元碳环或者杂环的一部分较佳。R9是H或此处定义的式(a)的基团较佳，其是H或者选择性取代的苯基更好。
当R9和/或R7，特别是R7，是式(a)的基团时，则Ar为选择性取代的苯基、喹啉基(例如2-、3-、4-、5-或6-喹啉基)、呋喃基(例如2-呋喃)、噻吩基(例如2-噻吩基)、吡啶基(例如4-吡啶基)、吲哚基、吡唑嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基)，肉啉基，苯并[b]呋喃基或吡咯并吡啶基较佳。R7是选择性取代的苯基，特别是未取代的苯基或氟代苯基(例如4-氟苯基)，或选择性取代的喹啉基(例如6-喹啉基)更好。
当R7和/或R9，特别是R7，是式(b)的基团时，Ar1为选择性取代的苯基较佳，和/或Y为化学键较佳，和/或Ar2优选为选择性取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、或至少含一个N和一个O原子的5元的芳香杂环(例如异噁唑基、噁唑基或噁二唑基)。一个很好的实施方案为：Ar1是选择性取代的苯环基(优选苯基)；Y是化学键；Ar2是选择性取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑。最佳为：Ar2是选择性取代的异噁唑基，如异噁唑-5-基(即1，2-异噁唑-5-基)、噁唑基(1，3-噁唑-2-基)，噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑-3-基)。
优选Ar2无取代基，或者被C1烷基如甲基取代。此任选的取代基优选位于从连接点到Ar1-Y-(例如Ar1基团)两个Ar2-环-原子。例如，Ar2是5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基(参见实施例30)、5-甲基-1，3-噁唑-2-基或4-甲基-1，3-噁唑-2-基较佳。
对(b)基团，Ar2-Y-连接到Ar1环两原子的原子上较佳，该两原子是指远离与主环A连接的Ar1原子，例如，当Ar1是选择性取代的苯基，Ar2-Y-连接在相对于主环A(例如三唑，酰亚胺唑)的苯环的间位较佳。比如下文中的实施例30。
当R7和/或R9，特别是R7，是(c)基团，Ar的优选例子包括可选择性取代的苯基。
当R7和/或R9，特别是R7，是(d)基团，r优选为1或2，V是化学键，S为0，即(d)基团为-(CH2)r-Ar，其中的r为1或者2。
当R9与R7，以及式(i)、(ii)或(iii)表示的5元杂环的插入原子，共同构成选择性取代的5、6或7元碳环或者杂环的一部分时，则后一个环优选为6元环，其为苯环更好(比如实施例18、23)。
R10优选为H、C1-4烷基、环丙基，其为H、C1烷基更好(例如甲基或者三氟甲基)。
X1和X2独立为N或CR8，X3是NR8较佳。X1和X2分别独立为N，X3为NR8更好。
Y1和Y3独立为N或者CR9，Y2是NR9较佳。
Z1为NR10，Z2和Z3独立为N较佳。
对于A，基团(i)所示的互变异构形式较佳。(i)基团中，X1和Y1中的一个或两个为N较佳。
不受将来理论所限，据信X1/X2/X3和Y1/Y2/Y3中的一个或两个是或含有杂环原子，最好为N原子，以利于与D3成键是较佳的。
优选A是式(i)基团，且Z1＝NR10，这种情况下，R1优选为H、C1-4烷基或环丙基。
B是S原子，t是3，A是基团(i)，X1＝Y1＝N，Z1是NR10更好，这样A是选择性取代的1，2，4-三唑-3-基，并且本发明化合物为分子式为(IB)化合物或其盐：
Figure A0182198500181
分子(IB)
R7是如式(a)的基团较佳，特别是选择性取代的双环或苯环，更优选为喹啉基(例如2-，3-，4-，5-或6-喹啉基)
另外较佳方案为：B为S原子，t＝3，A为基团(i)，X1是N，Y1是CR9，Z1是NR10，所以本发明化合物为式(IC)化合物或者其盐。
分子式(IC)
分子(IC)中，优选R9不与R7以及插入环原子共同构成任选取代的5、6、7元碳环或者杂环的一部分。这样A为取代的咪唑-2-基。R7是(a)基团较佳，特别是选择性取代的双环或选择性取代的苯环，尤其是喹啉基(例如2-、3-、4-、5-或6-喹啉基)。
较佳方案还可为：B为S原子，t＝3，A是基团(i)，X1是CR8，Y1是N，Z1是NR10，所以本发明化合物为式(ID)化合物或者其盐。
Figure A0182198500183
式(ID)
在(ID)分子中，A为选择性取代的咪唑-4-或咪唑-5-基，优选R8为H较佳，优选R7为基团(a)，特别是选择性取代双环基或选择性取代的苯环，尤其是喹啉基(例如2-，3-，4-，5-或6-喹啉基)。
另外一种实施方案中的A为以下(iv)基团：
其中R11与此处的R7(基本和优选)定义相同(但包括H，而R7不包括H)；X4是CR12a或N，X5是CR12b或N，且X6是CR12c或N，条件是X4和X5不都是N)；其中R12a，b，c相互独立地为以下所述基团A的选择性取代基(即包括H作为一种可能性)；和/或其中的(a)X4和X5，或(b)X5，R11，以及插入的碳原子，或(c)X6，R11和插入的碳原子，构成选择性取代的5-，6-或7元的碳环或者杂环的部分(例如，正如当R7和R9构成环时，(i)、(ii)和(iii)基团)的优选定义)。
优选R11与此处R7定义相同(但是包括H，而R7不包括H)；X4是CR12a或N，X5是CR12b或N，且X6是CR12c或N(条件是X4和X5不全是N)；并且其中R12a，b，c相互独立地为如下所定义A基团的选择性取代基(即包含H作为一种可能性)，即不存在另外选择性取代的5-、6-或7-元的C环或者杂环与上面所说的基团连接。
优选X6是N，和/或R11是H或C1-4烷基(例如CF3)。
接下来的特征，对分子式为(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(ID)的化合物或其盐，是优选的或可选的。
由A、Ar、Ar1、Ar2或Ar3基团所定义的选择性取代的5或6元的芳香杂环，可包含选自O、N和S的杂原子，数目为1到4个，优选为1到3个。当该环含2-4个杂原子时，其中的一个杂原子从O、N和S中选择，余下的杂原子为N较佳。5或6元杂环基的例子有：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基。对于A基团，优选实例有：三唑基(特别是1，2，4-三唑-3-基)，咪唑基(特别是咪唑-2-基)。对于Ar基团，优选实例包括呋喃基(例如2-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基)、吡啶基(例如4-吡啶基)。
A基团的双环体系的实例包括芳香族双杂环体系，例如吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-2-基)、苯并噁唑基(例如苯并噁唑-2-基)、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、喹喔啉基(quinoxolinyl)喹唑啉基、肉啉基、异喹啉基。
对于Ar(例如在(i)、(ii)或(iii)基团中的R7、R9等基团)的双环体系的实例包括芳香双环(例如双杂环)体系，环体系，如萘基(例如2-萘基)，吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-2-基)、苯并噁唑基(例如苯并噁唑-2-基)、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基(例如2-、3-、4-、5-或6-喹啉基)、喹喔啉基(quinoxolinyl)、喹唑啉基、肉啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、吡唑并嘧啶基(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶基)、吡咯并吡啶基(例如吡咯并[3，2-b]吡啶基，或者吡咯并[3，2-c]吡啶基)、噻吩并噻吩基(例如噻吩[3，2-b]噻吩基)(thieno[3，2-b]thiophenyl)、1，2-氢-2-氧-2-喹啉基、3，4-二氢-3-氧-2H-苯并噁唑基、1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚基。优选的实例有喹啉基、包括2-、3-、4-、5-或6-喹啉基，或者噻吩并吡啶基。
A或Ar3基团/环/环系，可以独立被一个或者更多的基团选择性取代，这些基团选自卤素原子、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基。
另外，环/环系A也可以被一个或多个基团(a)、(b)、(c)或(d)取代，和/或被一个或多个非芳香族的3-、4-、5-、6-或7元的杂环或碳环基取代(这些环任选被一个或两个F或C1-2烷基，或者R15R16N基团取代，其中的R15和R16分别代表H原子或C1-4的烷基，或者R15和R16共同构成的C3-6亚烷基链。
在A基团上，邻位取代基之间，可以互相连接组成一个5元或6元环。
A或Ar3基团可独立地选择性地被一个或更多以下取代基取代是较佳的：卤原子、氰基、C1-2烷基(例如甲基或三氟甲基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)、C1-2亚烷二氧基(例如亚甲二氧基)、C2-3烷酰基(例如乙酰基)、C2烷酰基氨基(例如乙酰基)、C1烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或三氟甲基磺酰基)。Ar3被一个C1烷基(例如甲基)取代更好。
当R2和/或R3代表芳基-C1-4烷氧基、芳基磺酰基、芳磺酰氧基、芳磺酰基-C1-4烷基、芳磺酰氨基、芳基烷酰氨基、芳磺酰氨基-C1-4烷基、芳基烷酰氨基-C1-4烷基、芳酰基、芳酰基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷酰基；芳基部分可以选自选择性取代的苯基，或选择性取代的5或6元的杂环。在基团R2和/或R3中，芳基可以被一个或多个基团任选取代，这些基团是：H、卤素原子、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C1-4-二烷基氨基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷酰基或R17R18NCO(其中的R17和R18分别代表H原子或C1-4烷基)。
当R2和/或R3独立地代表基团：R5CON(R6)(CH2)p、R5R6NCO(CH2)p或R5R6NSO2(CH2)p基团(其中的R5CONR6或R5R6N构成4-、5-、6-或7元的氮杂环基团)，它们的特征是：(i)氮杂环基团包含另外一个O、N或S原子，比如氮杂环基团为1，4-吗啉-4-基；和/或(ii)含有1-2个任选的C1-2烷基取代基，它们的碳原子是氮杂环的C原子之一。杂环可以被1，2或者更多的F原子取代。氮杂环基应该被理解为仅包括稳定的氮杂环，比如1，4-吗啉和哌嗪，不包括比如1，3-吗啉。饱和氮杂环，特别是哌啶基、吡咯烷基、1，4-吗啉基，包括相应的α-氧-氮杂环R5CONR6为优选。
R2和R3取代基，可以相同，也可以不同。R2不为H原子较佳。
R2为选自卤原子、氰基、乙酰基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基，或R5R6NSO2基团较佳(其中的R5和R6分别是H原子或者C1-4烷基，或R5R6N共同构成4-、5-、6-或7元的，选择性包含一个另外的O、N或S原子，有3-8个C原子的氮杂环)；或Ar3Z基团，其中的Z是化学键，Ar3是任选取代的5或6元的芳香杂环。
更优选，R2选自下列取代基：C1-4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基或乙基磺酰基)、C1-4烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)；R5R6NSO2基团，其中的R5和R6分别代表H原子或C1-4烷基(例如N，N-二甲基氨基磺酰基)，或R5R6N共同构成4-、5-、6-或7元的选择性包含另外一个O、N或S原子，含3-8个碳原子的氮杂环基(例如哌啶-1-基磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基、1，4-吗啉-4-基磺酰基)；或Ar3Z基团，其中的Z是化学键，Ar3是任选取代的5或6元的芳香杂环。
优选R2代表一个甲基磺酰基、乙基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、吡咯-1-基磺酰基、1，4-吗啉-4-基磺酰基、甲基磺酰氧基、或代表吡嗪-2-基、5-甲基-噁唑-2-基、5-甲基-异噁唑-3-基。
R3是氢原子，或者R2的优选取代基较佳。R3是氢原子更好。
至少R1和R4中的一个是H较佳，R1和R4都为H原子更好，R1、R3和R4都是H最佳。
应予了解，使本发明化合物的盐用于药物，其应该是药物上可接受的，即生理上可接受的。适合的药物可接受的盐对于本领域的普通技术人员来说是清楚的，其包括与无机酸、有机酸形成的酸加成盐，该无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；有机酸，例如丁二酸、蚁酸、乙酸、反丁烯二酸、柠檬酸、酒石酸、安息香酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、萘磺酸。另外一些非药物可接受的盐，例如草酸盐，可以用于比如分离本发明化合物，因此其也包括在本发明中。本发明还包括该化合物的溶剂化物、水合物、络合物和前药。
本发明的某些化合物，可与该酸的一个或多当量的酸形成酸加成盐。本发明包括其范围内的所有可能化学计量和非化学计量的形式。发明包括的基团/取代基可以以其异构体形式出现。本发明在其范围内的异构体有：外消旋物质、对映异构体和其混合物。当A代表(c)基团，该化合物也可以以双键处几何异构体的形式存在；尽管(c)中双键处反式几何异构体为优选，所有的异构体都包括在其中。
化合物分子量为800或者小于800较佳。其分子量为600或小于600更好。通常(但是不限于此)，这种化合物有更高的口服生物利用度，有时具有更高的溶解性，和/或脑渗透性。这里的分子量指非溶剂化的游离碱化合物，其不包括加成盐、溶剂(例如水)分子、体内分离的前药分子片断提供的分子量。
分子式(I)化合物中包含的取代杂环体系可以以一个或多个互变异构体的形式存在。本发明包含所有的这种互变异构体形式，也包括其混合物。例如，当R7、R8、R9和/或R10是OH，在上述A基团(i)、(ii)或(iii)中，5元环可能是酮或烯醇的形式。
通常，本发明化合物或其盐应解释为不包括以下化合物，其或本身，或在水中，是化学不稳定的。通过全部给药路线，不论是口服，还是注射或其它途径，这些化合物显然是不适合作为药物的。本领域的普通技术人员熟知这类化合物。然而，体外稳定的前药或者化合物，以及在哺乳动物(例如人)体内可转化为本发明化合物的物质，都包括在本发明范围内。
本发明的一些特定化合物或盐，包括表1中的特例、实施例173到177，及下文特别举出和命名的例子。例如：
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
3-[3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-腈；
7-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-3-[3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-甲基磺酰基-3-[3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-甲基磺酰基-3-[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-甲基磺酰基-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(吡啶-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-三唑)-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(4-叔丁基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(2，4-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(4-氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(5-(吡啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基硫)-丙基]2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(苯并噁唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸[3-(2，5-二甲基-呋喃-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(吡啶-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(嘧啶-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(异喹啉-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-苯基-嘧啶-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(5-苯基-哒嗪-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(3-((5-甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(3-苯腈)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-((2-甲基)-喹啉-5-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
或其盐。
本发明包括的进一步特定的化合物及盐有：
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(3-甲基-4-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(3-甲基-4，5-二苯基-3H-咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(2-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)丙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(3-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3 基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
甲磺酸3-[3-(4-甲基-5-环己基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基酯；
7-甲基基硫-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-甲基磺酰基-3-[3-(4-苯基)-噻唑-2-基硫]-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H苯并[d]氮杂；
7-甲基磺酰基-3-[3-(4-甲基-5-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-4H-[1，2，4]三唑-3基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-乙基磺酰基-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-乙基磺酰基-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-乙基磺酰基-3-[3-(3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-(吡咯-1-磺酰基)-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-(吡咯-1-磺酰基)-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-(吡咯-1-磺酰基)-3-[3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-(吗啉-4-磺酰基)-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-(吗啉-4-磺酰基)-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-吡嗪-2-基-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-吡嗪-2-基-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-磺酸二甲酰胺；
3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-磺酸-二甲酰胺；
7-甲基磺酰基-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-乙磺酰基-3-[3-(4-甲基-5-(3-((5-甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-乙基磺酰基-3-[3-(4-甲基-5-((2-甲基)-喹啉-5-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-乙磺酰基-3-[3-(4-甲基-5-(2-(4-氟-苯基)-乙烯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-(5-甲基-噁唑-2-基)-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-(5-甲基-噁唑-2-基)-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[3-(4-甲基-5-(4-氟-苯基)-4H[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[3-(4-甲基-5-(喹啉-6-基)-4H[1，2，4]三唑-3-基硫)-丙基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-{4-[4-甲基-5-(2-甲基-喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑3-基]-丁基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
3-{4-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-丁基}-7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-乙磺酰基-3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁基]2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂；
7-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂，或者它们对应的盐。
上面的化合物名称中，吗啉指1，4-吗啉。
这些化合物可以处于自由碱状态，或者是药物(即生理学)可接受的盐。
本发明也提供一种制备分子式为(I)的化合物或其盐的方法，其中B是S原子，t等于3，也就是分子式为(IA)化合物；该方法包括：
(a)将式(II)化合物：
Figure A0182198500271
式(II)
其中R1-R4如上定义，X是离去基团；与式(III)化合物：
A-SH    式(III)
(其中A如上定义)反应；或
(b)制备式(IA)化合物(其中的R2是Ar3-Z，Z是化学键)；方法是将化合物(IV)：
Figure A0182198500281
式(IV)
其中R1、R3、R4和A如上定义，W是卤原子或者三氟甲基磺酰氧基，或是M基团，其选自硼衍生物(例如硼酸功能团B(OH)2)，或金属功能团，例如三烷基锡烷基(比如三丁基锡)、卤化锌或卤化镁；
与化合物Ar3-W1反应，其中当W是基团M时，W1为卤原子或者三氟甲基磺酰氧基，或当W是卤素原子或者三氟甲基磺酰氧基时，W1是上面所定义的M基团；
(c)制备式(IA)化合物，其中R3是Ar3-Z，Z是O或S；方法是
将化合物(V)：
式(V)
其中R1、R3、R4和A如上定义；
与可引入Ar3基团的试剂反应；
(d)把化合物(IA)转换为不同的化合物(I)，例如通过如下方法：
(i)把一个或多个R1-R4基团的烷氧基，如甲氧基，转换为羟基；
(ii)把一个或多个R2或R3基团，从羟基转换为磺酰氧基，例如烷基磺酰氧基(比如甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)；
(iii)把以上定义过的一种化合物(其中A基团被一个或多个基团(b)取代，而Y代表S)转换为一种化合物(其中Y代表SO2)；
(iv)在一化合物(其中的A基团被一个或多个基团(b)取代)中，将Y基团自CO转换为CH2；或
(e)制备化合物(IA)(其中A被一个或多个如所定义的基团(b)取代，其中Y是一化学键)；方法是
Figure A0182198500291
式(VI)
使化合物(VI)(其中R1-R4和Ar1如此处所定义，W如上述在(c)中所定义，A1如此处定义的基团A相同，但是取代基是Ar1-W，而不是产物中基团(b)的一个或多个取代基中的一个)
与化合物Ar2-W1(当W是M基团时，W1为一卤原子或三氟甲基磺酰氧基；当W如上述(c)中定义的是卤素原子或三氟甲基磺酰氧基时，W1是基团M)反应，
也可选择性地随后转化为分子式(I)的盐。
使用传统方法实施工艺(a)形成硫醚。离去基团X可以是卤素原子，例如氯原子。另外，X也可为磺酰氧基，例如C1-4烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)，或者Ar4-磺酰氧基，其中Ar4是选择性被取代的苯基，选择性被取代的5或6元芳香杂环，或选择性被取代的双环体系，优选选择性被取代的苯基；其中，在这些情况中，该选择性取代基是一个或多个C1-2烷基，例如对-甲苯磺酰氧基。如果X是卤素原子，则可用碱，如氢氧化锂，在一溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中进行反应。
本发明也提供了化合物(II)：
Figure A0182198500292
式(II)
其中R1-R4如此处所定义，条件是R1-R4不全是H，且X是离去基团。离去基团正如本领域的普通技术人员所理解的，即在比如SN2或SN1型的反应中，可被一亲核试剂取代的基团。X可以是如上面所定义的。
所关心的特定的实施例在下文有所描述。
根据工艺(b)，化合物(IV)与Ar3-W1的反应，或根据工艺(e)，化合物(VI)与Ar2-W1的反应，可在过渡金属催化剂，比如钯催化剂，如二氯化双-三苯基膦钯或四-三苯基膦钯(O)的存在下，实现。
当M是硼酸功能团，例如B(OH)2，反应可在碱性条件下进行，例如使用水性碳酸纳，在适合溶剂如二氧杂环乙烷中进行。当M是三烷基甲锡烷基，反应可在惰性溶剂中进行，如二甲苯或二氧杂环乙烷，还可选择加入LiCl。当M是卤化锌或卤化镁，反应在非质子溶剂如四氢呋喃中进行，可能会实现。取代基W优选为卤素原子，例如溴；或者磺酰氧基如三氟甲基磺酰氧基；W1优选为M基团，例如三烷基甲锡烷基或B(OH)2。
在工艺(c)中，引入Ar3基团的试剂优选为式Ar3-Hal的化合物(其中的Hal为卤素原子)。在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱，如碳酸钾，的存在下，进行反应。
使用现有技术熟知的方法，根据工艺(d)的互变反应会实现。
Figure A0182198500301
式(VII)
化合物(II)可以用化合物(VII)(其中R1-R4如此处所定义的)与化合物(VIII)：
       LCH2CH2CH2X           式(VIII)
(其中的X如此处定义，L为离去基，例如溴原子)反应来制备。至于反应条件，参考本发明中的实施例描述20。
分子式为(III)的化合物A-SH可以用现有技术中已经熟知的方法制备(很多种硫醇是市场上可以得到的)。当(III)化合物是HS-(1，2，4-三唑基)-R7(
Figure A0182198500302
，用于制备化合物(IA)，R10可以是甲基)，化合物(III)可以用标准的方法，由R7-CO2H或对应的酯，或酰基氯来制备。例如，用R7CO2Et与肼反应，然后用R10-NCS(例如MeNCS)处理，所得R7CONHNHC(＝S)NH-R10，在碱性条件下环化得到的预期的三唑。或R7COCl与NH2NHC(＝S)NH-R10在吡啶中反应，得到R7CONHNHC(＝S)NH-R10(参见J.Het.Chem.，1995，32，183；R10＝Me)。
当用来制备(IB)化合物的式(III)化合物是咪唑如，
时，可用标准的方法，将酮类物质R7COMe转化为R7COCH2NH2制得，并且将氨基酮与MeNCS(或另外的R10-NCS)反应，得到预期的咪唑(参见Acta.Chem.Scared.，1969，23，2879)。当用于制备化合物(IC)的化合物(III)是咪唑时如：
Figure A0182198500312
该化合物可以用以下方法制备，或者通过把母体咪唑氯磺化，然后把ClSO2-基团还原为HS-基团(参见J.Het.Chem.，1998，35，141)；或者通过用比如P2S5或Lawesson试剂(参见J.Med.Chem.，1993，36，3371)，把对应的咪唑酮(参见Tetrahedron，1989，45，6375)转化为咪唑硫酮(imidazolthione)来制备该化合物。
分子式为(IV)、(V)或(VI)的化合物，可以用以上描述的(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的相似方法制备。化合物Ar2W1、Ar3W1和Ar3Hal市场可得，也可用标准方法制取。
将化合物(VII)(其中的R2或R3是氰基或乙酰基)转化为化合物(VII)(其中的R2或R3是Ar3Z基，Ar是噁二唑或异噁唑环，Z是化学键)，可以用以下方法进行：
(i)用标准方法，把化合物(VII)转化为用N-Boc保护的化合物(IX)(其中R1-R4如此处定义的)；
(ii)用已知方法，把R2或R3基团，从氰基转化为噁二唑基，或用已知方法，把乙酰基转化为异噁唑基；
(iii)用标准方法，将化合物(IX)去掉保护基团，转化为化合物(VII)。
化合物(IX)：
式(IX)
某种特定的化合物(VII)，是用于合成此处公开的化合物(I)的中间体。这种化合物相对于WO 00/21951公开的内容是新颖的。因此，本发明也提供了化合物(X)，或其仲胺保护的衍生物，或该化合物的盐或其衍生物。
       式(X)
其中R19＝乙基、N，N-二甲基氨基、吡咯烷-1-基
或1，4-吗啉-4-基
Figure A0182198500323
这些化合物可以用下述比如描述15a、21-22、21-22(a)和21-22(b)的方法制得。在保护的衍生物中存在的适合仲胺保护基，对本领域普通化学技术人员而言是熟知的。其包括烷氧基-羰基(例如N-叔丁氧基-羰基，Boc)和烷酰基(例如乙酰基，或三氟乙酰基)。被保护的衍生物可用标准的对化合物(X)保护的基团来制备，例如描述3(Boc保护)或描述12(乙酰基保护)的方法制备，或改变用于该描述的保护基的方法(而用其他的保护基团)。
本发明也提供了化合物(XI)，或其仲胺保护的衍生物，或该化合物的盐或衍生物。
        式(XI)
这些吡嗪-2-基化合物和衍生物可用例如描述27和28的方法制备。
本发明也提供了制备化合物(I)或其盐的方法。该方法包括：
(a)将化合物(VII)：
式(VII)
与化合物(XII)：
OHC(CH2)t-1B-A           式(XII)
(其中的R1-R4、t、B和A如此处所定义)反应。化合物(VII)与化合物(XII)的反应可用还原性氨化的方法进行，并使用本领域普通技术人员熟知的标准的方法进行该反应。比如用三乙酰氧基硼氢化钠，在一溶剂如1，2-二氯乙烷中进行。化合物(XII)醛可用现有技术已知的方法制备，例如用描述173(a-f部分)和描述175(a和b部分)的工艺步骤。
发现化合物(I)与多巴胺受体，特别是D3受体有亲和性，并且被期望用于治疗需要这些受体调节的疾病症状，如精神症状。还发现很多化合物(I)与多巴胺D3受体比与D2受体更有亲和性。现在可以获得的抗精神病的药物(精神安定剂，neuroleptics)的治疗效果被认为是借由D2受体的封锁而获得。但是这种机理被认为对于人们不希望的，与很多精神安定药有关系的锥体束外负作用(eps)，负有责任。最近表明，在突破理论限制的情况下，特征化多巴胺受体的阻塞作用，可能会产生有益的安定作用，而且不会出现强烈的eps效应(参考文献Sokoloff等人，Nature，1990；347：146-151；和Schwartz等人，Clinical Neuropharmacology，Vol 16，No.4，295-314，1993)。优选的本发明化合物是那些与多巴胺D3受体比与多巴胺D2受体有更高(如≥10倍或100倍更高)的亲和性的化合物。这种亲和性可用标准方法，例如用此处的复制多巴胺受体来检测。所提到的化合物可方便的用作D3受体的选择性调节剂。
化合物(I)在作为精神抑制药，治疗如精神分裂症、与精神分裂有关的情感紊乱症状、精神压抑症、颠狂、妄想狂、感觉混乱症，有潜在的应用价值。并且，它们可用于治疗帕金森病的辅助药物，特别是与比如L-DOPA和可能多巴胺能激动剂一起使用，可减少这些治疗手段的长期使用所造成的副作用(例如参见Schwartz等人，Brain Res.Reviews，1998，26，236242)。由于D3受体的局限(localisation)，这种化合物在治疗与D3受体有关的药物滥用方面，也有作用(例如参见Levant，1997，Pharmacol.Rev.，49，231-252)。这些药物滥用的种类有酒精、可卡因、海洛因和尼古丁。另外一些可用这些化合物治疗的症状有运动障碍症，如帕金森症、服用精神抑制药引起的震颤(性)麻痹、迟缓性运动障碍、抑郁症、焦虑症、认知能力损害症，包括记忆混乱，如阿尔茨海默氏痴呆症、进餐混乱症、性功能紊乱、健忘症、睡眠紊乱、呕吐、动作紊乱、注意力不集中症、侵略症、孤独症、眩晕、痴呆、生理节奏紊乱、胃功能紊乱，例如IBS。
更进一步，本发明提供了治疗使用多巴氨受体(特别是多巴胺D3受体)的调节方法(特别是拮抗和抑制)可有效的症状，其包括给予哺乳动物(例如人)所需要的有效量的化合物(I)或者该化合物药物(例如生理上)上可接受的盐。这些症状特别包括精神病/精神病的症状，例如精神分裂症和药物滥用。
本发明也提供化合物(I)或药物可接受的盐的在制备用于治疗哺乳动物的病症的药物中的应用，对于该病症，多巴胺受体(特别是多巴胺D3受体)的调节(特别是拮抗和抑制)是有益的。
本发明也提供用于治疗哺乳动物病症的化合物(I)或药物可接受的盐，对于该病症，多巴胺受体(特别是多巴胺D3受体)的调节(特别是拮抗和抑制)是有益的。
根据本发明，优选的用于D3受体拮抗药的应用，在于治疗精神病，例如精神分裂症或者治疗药物滥用。
这样，本发明更进一步提供了治疗精神病症状(例如精神分裂症)或者药物滥用的方法，其包括给予哺乳动物(例如人)所需要的有效量的化合物(I)或者药物(例如生理上)上可接受的盐。
本发明也提供了化合物(I)或者其药物上可接受的盐，在制造用于治疗哺乳动物的精神病(例如精神分裂症)或药物滥用的药物上的应用。
本发明也提供了化合物(I)或者其药物上可接受的盐，在治疗哺乳动物的精神病症状(例如精神分裂症)或者药物滥用上的应用。
本发明也提供了化合物(I)或者其药物上可接受的盐，作为活性治疗剂治疗哺乳动物疾病，例如此处所描述的各种症状上。
“治疗”包括预防，当对于相关的症状是合适时。
为了用于医药，本发明的化合物通常制成标准的药物组合物。本发明因此提供了包含化合物(I)、其医药(例如生理上)上可接受的盐或医药(例如生理上)上可接受的载体的药物组合物。这种药物组合物可用于治疗发明中描述的任一症状。
化合物(I)可以用任何一种方便的方法使用，例如口服、(如静脉注射)、颊、舌下、鼻、直肠、经皮施用。药物组合物可相应地调整。
化合物(I)及其盐具有口服活性时，可以制成液体或者固体，例如糖浆、悬浮液、乳液、药片、胶囊或药锭。
液体制剂通常包括在适合液体载体上的化合物(I)或者其药物上可接受的盐的悬浮液或溶液。合适的液体载体包括例如水性溶剂如水、乙醇或甘油，或者非水性溶剂，如聚乙二醇或油。制剂也包含悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
片剂可使用任一适合制造固体配方的药剂载体而制备。这些载体包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、纤维素。
胶囊形式的药物成分，可以用常规的包囊步骤制备。例如，包含药物活性成分的小球可用标准的载体制作，然后装入硬质明胶胶囊；也可以用适合的医药载体，如水性胶、纤维素、硅酸盐或油制成分散体或悬浮液，然后，装入软性明胶胶囊。
典型的肠胃外组合物，包括化合物或其药用盐在消毒的水性载体或肠胃外使用的油中制成的溶液或悬浮液。可肠胃外使用的油有聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。也可将溶液冻干，然后在使用前用适合的溶剂将其恢复。
鼻用的药物成分，可以很方便的制成气溶胶、液滴剂、凝胶、粉末。气溶胶制剂包含活性药物成分在药用水性或者非水性的溶剂中的溶液或者细悬浮液。并且制成单或多剂量的无菌形式，装入密封的容器。容器为药筒(refcu)用喷雾器来使用。另外，密封容器为单一的分配器，如单剂鼻吸器，或者装有计量阀的气溶胶分配器，容器中的物质用完后，就废弃。如果制剂形式包括气溶胶分配器，那么它还应包含推进剂，其可以是压缩气体，如压缩空气或有机推进剂如氟氯烃。气溶胶制剂形式也可为泵喷雾器。
适于腋或者舌下的使用的药物组合物，包括药片、药块、锭片，其中的活性药物成分用载体如糖、树胶、黄芷胶、明胶或甘油等制成配方的形式。
直肠使用的药物组合物以栓剂形式制造。栓剂包含通常的栓剂基体，如可可脂。
合适的皮肤渗透的药物包括药膏、明胶和贴片。
组合物被制成单位剂量的形式，如药片、胶囊或安瓿是较佳的。
口服药，每剂量单位，优选包含1-250mg(对于肠胃外形式，每剂量含有0.1-25mg较佳。)化合物(I)或可医药使用的盐，此量以游离碱的形式计算。
本发明药物可接受的化合物，为正常的每日使用(对于成年病人)，按照游离碱的形式计算，化合物(I)或药物可接受的盐的剂量，口服制剂为1-500mg，优选10-400mg，例如10-250mg；静脉注射、皮下注射、肌肉注射制剂为0.1-100mg，优选0.1-50mg，例如1-25mg。本化合物每日使用1-4次。本化合物最好持续使用一个疗程，例如一周或更长时间。
生物测试方法
在克隆(cloned)的多巴胺受体(如D2、D3和D4)上的结合试验。
化合物对人类多巴胺受体D2/D3/D4的选择性结合能力，可以通过测定它们对克隆受体的结合体现。被测化合物取代[125I]-碘(舒必利与表达在CHO细胞中的人类多巴胺受体D2、D3)和代替[3H]-YM-09151与表达在CHO细胞中的多巴胺受体D4结合的抑制常数Ki，可用以下的方法测定。没有被细菌、真菌和真菌体液素污染的细胞线，各用液氮冰冻储存。
培养细胞在标准细胞培养介质中，以单层或悬浮物的形式生长。细胞通过刮离(从单层上)或离心过滤(从悬浮液中)获得。用磷酸盐缓冲悬浮液洗2-3次，然后用离心过滤的方法收集。细胞小球储存在-80℃。原细胞膜用均一法制备，并高速离心分离。用放射性配体结合对克隆受体进行表征。
CHO细胞膜的制备
细胞小球在室温下缓慢解冻，然后悬浮在约20倍体积的冰冷的提取缓冲液(5mM EDTA，50mM预先结晶Trizma(pH7.4，在37℃)，1mM MgCl2，5mM KCl，120mM NaCl)中。悬浮液用Ultra-Turrax全速均质化15秒，使其均匀。在Sorvall RC5C离心机上，以18,000转/分钟，于4℃离心分离15分钟，将悬浮液离心分离。上清液丢弃，匀浆则重新悬浮于提取缓冲液中，然后重复离心分离。最后得到的细胞球悬浮在50mM的Trizma预置晶体中(pH7.4，37℃)，并且储存在-80℃，1ml的等分试管中(D2＝3.0E+08细胞，D3＝7.0E+07细胞且D4＝I.0E+08细胞)。蛋白质成分用BCA协议和牛血清白蛋白为标准来测定(参见Smith，P.K.等人，使用二金鸡纳酸测定蛋白质，Anal.Biochem.，150，76-85(1985))。
结合实验
原D2/D3细胞膜用0.03nM[125I]-碘舒必利(大约2000 Ci/mmol；Amersham，U.K.)培养；D4细胞膜用0.8nM[3H]-YM-09151(大约85Ci/mmol；NEN，UK)培养；待测化合物置于缓冲液(含有50mM Trizma预置晶体(pH7.4，37℃)，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，0.3％(重量/体积)牛血清白蛋白)中。总的体积为0.2ml，用37℃水浴保温40分钟。培养后，试样用一个Canberra Packard Filtermate过滤器过滤到GF/B Unifilter上，并且用冰冷的50mM Trizma预置晶体(pH7.4，37℃)清洗4次。滤器上的放射性用Canberra Packard Topcount Scintillation计数器测量。非特异性的结合以10μM SKF-102161(YM-09151)确定。对于竞争曲线，应用竞争冷药的10个连续的log浓度(稀释范围：10μM至10pM)。竞争曲线用Inflexion(Excel中的曲线拟合程序)来分析。结果表示为pKi值，且pKi＝-log10[Ki]。
作为例子的化合物的pKi值，对多巴胺D3受体的范围是7.5-9.5。所选特别优选的化合物pKi值为8.0-9.5。pKi结果精确到约±0.2-0.3。
实施例：1，5，8，13，14，22，51，61，63，67，70，72，74，91，93，95，96，99，100，126，130，131，133，135，137，138，143，146，168，169，173，176。
对克隆多巴胺受体的功能活性
化合物对人类D2和D3受体上的功能活性(即激动性和拮抗性)，可以用Cytosensor微生理功能测定仪(参见McConnell HM等人，Science，1992，257，1906-1912)来测定。在微生理功能测定实验中，细胞(hD2_CHO或hD3_CHO)被植入含300000细胞/杯的牛胚胎血清介质中的12毫米Transwell嵌入体(costar)中。细胞在转入不含FCS的介质前，在5％CO2，37℃中培养6小时。再过16-18小时，杯子放入Cytosensor微生理功能测定仪的传感室中。传感室预先充满流动介质(不含碳酸氢盐的，Dulbecco改良的Eagles介质，含2mM谷氨酸盐和44mM NaCI)，流动介质的流动速率为100微升/分钟。每一次泵循环持续90秒。先将泵运转60秒，然后用Cytosoft程序测定68-88秒间的酸化速率。被测化合物在流动介质中稀释。在测定激动活性的试验中，细胞间隔半小时被暴露一次(人类D2受体为4.5分钟，人类D3受体为7.5分钟)，以增加假定存在的激动药的浓度。使用假定存在的激动药的7个浓度值。用Robofit[参见Tilford，N.S.，Bowen，W.P.和Baxter，G.S.Br.J.Pharmacol.(1995)，Vol.115，160P]来测定每个激动药浓度的酸化峰值，并拟合浓度响应曲线。在测定拮抗性倾向试验中，在暴露于最低假定存在拮抗药浓度前，细胞每隔30分钟一次，用次最大浓度的quinpirole(人类D2细胞用100nM，人类D3细胞用30nM)进行5次脉冲处理。在下一个30分钟间隔结束时，在暴露于下一次最高拮抗浓度之前，细胞再次用quinpirole脉冲处理(在拮抗剂持续存在下)。总共，每个试验试用5个拮抗剂浓度。用Robofit来测定每个激动药浓度的峰值酸化率，并拟合浓度抑制曲线。
实施例
本发明由下列非限制实施例体现。
实施例描述1
2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
将溶于乙醇(150ml)的1，2-亚苯基二乙腈(7.5g，48mmol)，加入到用乙醇(3×20ml)洗过的Raney Ni(2g)中。混合物于50℃，50psi压力，在搅动下，氢化24小时。反应混合物冷却到室温，然后用硅藻土(kieselguhr)垫过滤，用酒精(100ml)清洗。滤液在真空中蒸发，得到褐色油状物，油状物用硅胶(100g)色谱柱，用2-10％甲醇的二氯甲烷液萃取，得到褐色油状的标题化合物(2.45g，35％)。
质谱(API+)结果：实测值148(MH+)。C10H13N期望值147。
实施例描述2
将7-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂，氢溴酸盐
7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(10g)(公开于M.Kanao等人，Chem.Pharm.Bull.1982，30，180-188)溶于48％的氢溴酸水溶液(350ml)。在100℃下，将混合物搅拌4小时。混合物冷却到20℃，然后在真空下蒸发干燥，得到褐色固体标题化合物。
质谱(API+)：实测值164(MH+)。C10H13NO期望值163。
1H NMR(DMSO)δ：2.80-3.25(8H，m)，4.42(2H，br s)，6.50-6.70(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，8.86(1H，br s)。
实施例描述3
3-(叔丁氧羰基)-7-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
在四氢呋喃(100ml)和水(70ml)中溶有7-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢溴酸盐(14.5g)的溶液中，加入三乙胺(8g)，再加入二-叔丁基碳酸氢酯(14g)的四氢呋喃(20ml)溶液。所得混合物在20℃下，搅拌16小时。然后用醋酸乙酯(200ml)和水(200ml)将其分离。水层用醋酸乙酯(100ml)洗涤。合并有机提取液用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)清洗，用Na2SO4干燥，再在真空中脱水干燥。得到的油状物用硅胶色谱纯化，用醋酸乙酯的正己烷溶液(10％-30％)洗脱，得到标题化合物(8g)。
质谱(API+)：实测值164(MH+-Boc)。C15H21NO3期望值263。
1H NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.75-2.87(4H，m)，3.40-3.60(4H，m)，4.95(1H，s)，6.50-6.62(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8Hz)。
实施例描述4
3-(叔-丁氧羰基)-7-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
将3-(叔-丁氧羰基)-7-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(7g)与三乙胺(5.4ml)溶于无水二氯甲烷的混合物，置于氩气保护下，温度为-20℃。边搅拌混合物，边滴入三氟甲基磺酸酐(5ml)。混合物在16小时内，逐渐加热到20℃，然后倒入饱和的碳酸氢钠溶液(200ml)中，再用二氯甲烷(每次150ml，两次)进行萃取。合并的有机萃取液用盐水(150ml)清洗，用Na2SO4干燥，真空脱水，得到琥珀色的油状物。得到的油状物用硅胶色谱柱，用醋酸乙酯的正己烷溶液(10％-30％)洗脱，得到琥珀色的油状目标化合物(7g)。
质谱(API+)：实测值396(MH+)。C16H20F3NO5S期望值395。
1H NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.85-2.95(4H，m)，3.5-3.65(4H，m)，7.00-7.05(2H，m)，7.1 5-7.27(1H，m)。
实施例描述5
3-(叔-丁氧羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
3-(叔-丁氧羰基)-7-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(4.78g，12.1mmol)、氰化锌(1.42g，15.6mmol)和四-三苯基膦钯(O)(1.4g，1.2mmol，10mol％)的混合物溶于无水的二甲基甲酰胺(50ml)。将此混合物于氩气保护下，在100℃搅拌3小时。混合物冷却到室温，然后用醋酸乙酯(120ml)稀释并过滤。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(2×50ml)、盐水(50ml)清洗。将有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到褐色的油状物。得到的油状物用硅胶色谱柱，醋酸乙酯的正己烷溶液(20％-100％)洗脱，得到褐色的油状物标题化合物。
质谱(API+)：实测值173(MH+-Boc)。C16H20N2O2期望值272。
1HNMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.93(4H，m)，3.56(4H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.42(2H，m)。
实施例描述6
7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
3-(叔-丁氧羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(765mg，2.81mmol)和三氟乙酸(2ml)于二氯甲烷(20ml)中的混合物在40℃搅拌1小时。反应后的混合物在真空中蒸干，并用醋酸乙酯(50ml)和水(50ml)分配。水相用碳酸钾碱化，并用醋酸乙酯(2×30ml)再次萃取。合并的碱性的有机萃取物用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发，得到无色的油状标题化合物(212mg，44％)。
质谱(API+)：实测值173(MH+)。C11H12N2期望值172。
1HNMR(CDCl3)δ：2.04(1H，br s)，2.95(8H，m)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，m)。
实施例描述7
3-(叔-丁氧羰基)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
向氩气保护下的甲醇钠(0.6g，11mmol)的无水甲醇(0.6g，11mmol)的悬浮液中，加入盐酸羟胺(0.76g，11mmol)，再加入3-(叔-丁氧羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1.5g，5.5mmol)。混合物在搅拌下，回流16小时，然后冷却到室温。将混合物在真空中蒸发掉甲醇，得到的剩余物用二氯甲烷(100ml)和水(100ml)分配。水相用二氯甲烷(100ml)清洗。合并的有机萃取液干燥，并在真空中蒸发，得到固体(1.8g)。将此固体与醋酸酐(15ml)混合，并在120℃加热2小时。过多的醋酸酐在真空脱去，剩余的油性剩余物用二氯甲烷(250ml)和饱和碳酸氢钠溶液(250ml)分配。有机相用碳酸氢钠溶液(250ml)清洗，干燥，蒸发得到油。经重力硅胶色谱柱，用醋酸乙酯的正己烷溶液(20％-100％)洗脱，得到无色油状的标题化合物(3.2g，73％)。
1HNMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.65(3H，s)，2.96(4H，m)，3.58(4H，m)，7.22(1H，d，J＝8 Hz)，7.80(2H，m)。
实施例描述8
7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
将3-(叔-丁氧羰基)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1.2g，3.6mmol)溶于二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(15ml)。溶液加热回流2小时。溶剂于真空中脱去，残余物用二乙基醚(50ml)和水(50ml)分配。将水相用碳酸钾饱和溶液洗涤，然后用二氯甲烷(2×100ml)萃取。将反应所得的有机萃取物干燥，真空脱水，得到油状的标题化合物(0.74g，88％)。
质谱(API+)：实测值230(MH+)。C13H15N3O期望值229。
1H NMR(CDCl3)δ：1.80(1H，br s)，2.65(3H，s)，2.90-3.00(8H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.75-7.85(2H，m)。
实施例描述9
7-(3-(叔-丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂基)酰胺。
向冰浴的3-(叔-丁氧羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(5.44g，20mmol)的溶液中，加入碳酸钾的水溶液(碳酸钾0.4g，水1ml)，再滴入30％重量比的过氧化氢(2.4ml)。所得的混合物于5℃下，搅拌5分钟，然后撤掉冰浴。另搅拌5分钟后，加入水(100ml)。将固体沉淀物过滤出来并干燥，得到无色的固体标题化合物(4.35g，75％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.96(4H，m)，3.56(4H，m)，5.60-6.30(2H，br d)，7.19(1H，d，J＝8 Hz)，7.50-7.80(2H，m)。
实施例描述10
3-(叔-丁氧羰基)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
将7-(3-(叔-丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂基酰胺(4.29g，14.8mmol)与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(6ml，41mmol)的混合物，在氩气保护下，加热到125℃。经蒸馏冷凝器2小时除去反应中的甲醇。反应混合物进一步在真空中蒸发，得到稠状褐色油状的残余物。在残余物中，依次加入二噁烷(10ml)，5M的氢氧化钠溶液(4ml)，盐酸羟胺(1.4g，20mmol)和70％的醋酸水溶液(20ml)。合并后的混合物在室温下搅拌15分钟，然后在90℃下搅拌1小时。混合物用水(100ml)处理，并用二氯甲烷(2×150ml)萃取。得到的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)清洗，干燥并在真空下脱水，得到油状物。用重力硅胶色谱柱和醋酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到无色固体标题化合物(3.9g，80％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.47(3H，s)，2.98(4H，m)，3.60(4H，m)，7.27(1H，d，J＝8 Hz)，7.80-7.90(2H，m)。
实施例描述11
7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
将3-(叔-丁氧羰基)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(3.8g，11.6mmol)溶于二氯甲烷(50ml)和三氟乙酸(12ml)的溶液加热回流2小时。在真空下脱去溶剂，残余物用二乙基醚(200ml)和水(200ml)分配。水相用碳酸钾饱和，然后用二氯甲烷(3×200ml)萃取。得到的有机萃取液经干燥，并真空脱水，得到无色固体标题化合物(2.4g，91％)。
质谱(API+)：实测值230(MH+)。C13H15N3O期望值229。
1H NMR(CDCl3)δ：1.86(1H，br s)，2.47(3H，s)，3.00(8H，m)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，7.80-7.90(2H，m)。
实施例描述12
3-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
将乙酸酐(6.37g，0.062mol)溶于二氯甲烷(50ml)的溶液滴入搅拌下的2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(8.35g，0.057mol)与三乙胺(8.7ml)的二氯甲烷(50ml)的溶液中。温度为0℃，并在氩气保护下进行。然后在室温下搅拌18小时，再加入水(80ml)，并将有机层分离出来。有机层依次用0.5M的盐酸溶液(50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，水(50ml)清洗，然后用Na2SO4干燥。将溶剂于真空下脱去，得到凝固的黄色油状标题化合物(10.24g，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.18(3H，s)，2.85-3.00(4H，m)，3.55-3.60(2H，m)，3.72-3.80(2H，m)，7.10-7.20(4H，m)。
质谱AP+：实测值190(MH+)。C12H15NO期望值189。
实施例描述13
3-乙酰基-7-氯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
将3-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(4.0g，0.021mol)的二氯甲烷(25ml)溶液滴入搅拌下的氯磺酸的二氯甲烷(25ml)溶液，温度为-70℃，并在氩气保护下进行。将溶液升温到室温，并在搅拌下反应18小时，然后置于冰/水中(200ml)中止反应。得到的混合物用醋酸乙酯(3×100ml)萃取，然后用Na2SO4干燥，并在真空下脱去溶剂，得到浅黄色的固体标题化合物(2.74g，45％)。
1H NMR：δ(CDCl3)：2.21(3H，s)，3.0-3.10(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.74-3.80(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.80-7.85(2H，m)。
质谱AP+：实测值288和290(MH+)。C12H14NSO2Cl期望值287和289。
实施例描述14
3-乙酰基-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
搅拌水(25ml)中溶有亚硫酸钠(1.60g，12.6mmol)和碳酸氢钠(1.14g，13.56mmol)的溶液，并加入溶有3-乙基-7-氯磺酸基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(2.6g，9.04mmol)的四氢呋喃(10ml)。反应混合物加热到75℃，并持续2小时，冷却到30℃，加入甲基碘(2.8ml，45.20mmol)。50℃搅拌24小时后，冷却反应混合物至室温，用水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)分配。分离出水层，并用乙酸乙酯(2×80ml)进一步萃取，合并有机相用Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂，得到浅黄色固体目标化合物。
1H NMR(CDCl3)2.20(3H，s)，2.99-3.05(4H，m)，3.06(3H，s)，3.61-3.64(2H，m)，3.73-3.77(2H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.7-7.75(2H，m)。
质谱AP+：实测值268(MH+)。C13H17NSO3期望值267。
实施例描述15
7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
将5M盐酸中溶有3-乙基-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1.75g，6.55mmol)的溶液回流加热18小时。反应混合物冷却到室温，加入碳酸钾碱化到pH＝12，真空中蒸发溶剂。固体残余物用乙酸乙酯提取(5×60ml)，用Na2SO4干燥合并的有机物。真空中蒸发溶剂后，得到浅黄色油状目标化合物(450mg，32％)。
1HNMR(CDCl3)1.88(1H，br s)，2.95-3.13(8H，m)，3.04(3H，s)，7.25-7.30(1H，d)，7.65-7.72(2H，m)。
质谱AP+：实测值226(MH+)。C11H15NSO2期望值225。
实施例描述15a
7-乙基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
此化合物以与描述14和15相同的方式制备，只不过用乙基碘代替甲基碘。
质谱AP+：实测值240(MH+)。C12H17NSO2期望值239。
实施例描述16
3-三氟乙酰基-7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
(a)在0℃下，将三氟乙酸酐(13.2ml)加入到7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(14.5g)和三乙胺(14.2ml)的二氯甲烷(300ml)溶液中。经过1.5小时，反应混合物达到室温，然后用饱和碳酸氢钠溶液(300ml)洗涤，有机相干燥、蒸发得到黄色油状3-三氟乙酰基1-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(20.3g)。
(b)将3-三氟乙酰基-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(20.3g)和镍铝合金(35.5g)的75％甲酸水溶液(400ml)加热到80℃并持续3小时。反应体系冷却，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。合并有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥、蒸发得到黄色油状3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-醛(20.0g)。
(c)将3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-醛(20.0g)和盐酸羟胺(6.1g)的吡啶(140ml)溶液搅拌过夜，反应体系真空蒸发。残余物用乙酸乙酯和10％碳酸钠溶液分配，合并有机相、干燥、蒸发，得到黄色固体3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-醛肟(17.2g)。
(d)向3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-醛肟(17.2g)的氯仿溶液(700ml)中，用5分钟分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(11.8g)。混合物搅拌1.5小时。加入2-氯丙烯(30.3ml)，并将反应体系冷却至-20℃。用10分钟加入溶有三乙胺(25.1ml)的氯仿溶液。室温下将反应体系搅拌18小时。用2M HCl洗涤溶液。干燥并蒸发，残余物用硅胶色谱层析，用10-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到黄色油状目标化合物(7.1g)。
质谱(AP+)：实测值325[MH+]。C16H15N2O2F3期望值324。
实施例描述17
7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
将1∶1甲醇∶水(400ml)中溶有3-三氟乙酰基-7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(7.1g)和K2CO3(12.1g)的混合物加热到50℃，持续1小时。冷却混合物，倾入水(500ml)，并用二氯甲烷提取。合并有机相干燥，真空蒸发得到黄色油状目标化合物(3.9g)。
质谱(AP+)：实测值229[MH+]。C14H16N2O期望值228。
实施例描述17a
7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
a)7-(1-羟亚氨基-乙基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-羧酸叔-丁酯
将7-乙酰基-3-(叔-丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(8.9g，30.8mmol)溶于吡啶(30ml)，加入盐酸羟胺(2.3g，33mmol)，室温下搅拌该混合物2小时。蒸发溶剂，加入己烷(300ml)和水(100ml)，过滤无色沉淀，并用己烷洗涤(3×100ml)，真空干燥该化合物，得到目标化合物(6.23g，66％)。
质谱AP+：实测值205([M-Boc]+)。C17H24N2O3期望值304。
b)7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-羧酸叔-丁酯
在氩气下，将四氢呋喃(70ml)中的7-(1-羟亚氨基-乙基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-羧酸叔-丁酯(2.89g，9.5mmol)冷却到0℃。滴加丁基锂(7.6ml，2.5M，溶于己烷中，19mmol)，得到橙色溶液，搅拌1小时，在3分钟时间，滴加溶于四氢呋喃(30ml)中的N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(824mg，8mmol)。搅拌混合物1小时，倾入水(27ml)和浓硫酸(3ml)。得到的混合物加热回流1小时，冷却并用碳酸氢钠固体中和。用二氯甲烷(200ml)和水(100ml)分配混合物。水相用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机提取物进行蒸发。残余物用二氯甲烷(50ml)和二-叔丁基碳酸氢酯(2.18g，10mmol)处理，搅拌混合物20分钟，用水(50ml)洗涤并蒸发。残余物用吡啶(10ml)和盐酸羟胺(0.77g，11mmol)处理，混合物搅拌1小时。溶剂蒸发后，残余物溶于二氯甲烷(50ml)，用稀盐酸(3×50ml，0.5M)洗。溶剂蒸发后，残余物用硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷)纯化，得到无色固体目标化合物(447mg，61％)。
质谱AP+：实测值229([M-Boc]+)。C19H24N2O3期望值328。
c)7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸化物
先用乙醇(20ml)，然后用饱和的乙醇盐酸溶液(20ml)处理7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-羧酸叔-丁酯(1.9g，5.8mmol)。混合物搅拌12小时，直到出现沉淀，加入乙醚(100ml)，过滤沉淀，真空干燥后，得到无色固体目标化合物(1.25g，81％)。
质谱AP+：实测值229([M+H]+)。C14H16N2O期望值228。
1H NMR(MeOD)δ：2.47(3H，s)，3.20(4H，m)，3.33(4H，m)，6.55(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8 Hz)，7.64(1H，d，J＝8 Hz)，7.68(1H，s)。
实施例描述18
3-(叔-丁氧羰基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
室温下将3-(叔-丁氧羰基)-7-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(3.0g，0.011mol)、甲磺酰氯(1.44g，0.013mol)、三乙胺(1.27g，0.013mol)和二氯甲烷(50ml)的溶液搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷(50ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)分配。分离出有机相，用水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，得到浅黄色油状目标化合物(3.85g，99％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.86-2.92(4H，m)，3.13(3H，s)，3.53-3.56(4H，m)，7.00-7.03(2H，m)，7.13-7.16(1H，m)。
质谱(AP+)：实测值242[M-BOC]H+。C16H23NSO5期望值341。
实施例描述19
7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
将3-(叔-丁氧羰基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(3.8g，0.011mol)、三氟乙酸(3.76g，0.033mol)和二氯甲烷(50ml)的溶液加热到50℃，并保持5小时。真空蒸发溶剂，残余物用水(200ml)和乙酸乙酯(150ml)分配。移去水层，并用乙酸乙酯(100ml)洗涤，然后用40％氢氧化钠碱化到pH14。悬浮液用乙酸乙酯(3×150ml)提取，合并有机相用Na2SO4干燥，溶剂真空蒸发，得到无色油状目标化合物(2.15g，80％)。
1HNMR(CDCl3)δ：2.88-3.00(8H，m)，3.13(3H，s)，6.99-7.03(2H，m)，7.12(1H，d)。
质谱(AP+)：实测值242(MH)+。C11H15NSO3期望值241。
实施例描述20
3-(3-氯丙基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
将无水四氢呋喃(25ml)中的7-甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1.75g，7.3mmol)、1-溴-3-氯丙烷(0.80ml，8.1mmol)和三乙胺(3ml，21.5mmol)混合物加热回流5小时。混合物冷却，真空蒸发，残余物用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)分配，水相用乙酸乙酯(100ml)萃取，合并有机物用盐水(150ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。用硅胶色谱纯化(采用10-70％乙酸乙酯的己烷液梯度洗脱)，得到浅橙色油状目标化合物(1.22g，53％)。
质谱(API+)：实测值318(MH+)。C14H20 35ClNO3S期望值317。
1H NMRδ：1.85-2.05(2H，m)，2.55-2.70(6H，m)，2.85-2.95(4H，m)，3.12(3H，s)，3.60-3.66(2H，t，J＝6.5 Hz)，6.95-7.15(3H，m)。
下列化合物由与实施例描述20相同的方式制备：
(a)3-(3-氯丙基)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
质谱(API+)：实测值249(MH+)。C14H17 35ClN2期望值248。
其由实施例描述6的化合物制备得到。
(b)3-(3-氯丙基)-7-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
质谱(API+)：实测值306(MH+)。C16H20 35ClN3O期望值305。
其由实施例描述8的化合物制备得到。
(c)3-(3-氯丙基)-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
质谱(API+)：实测值302(MH+)。C14H20 35ClNO2S期望值301。
其由实施例描述15的化合物制备得到。
(d)3-(3-氯丙基)-7-(吗啉-4-基)磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
质谱(API+)：实测值373(MH+)。C17H25 35ClN2O3S期望值372。
其由实施例描述22的化合物制备得到。
(e)3-(3-氯丙基)-7-(5-甲基-噁唑-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
质谱(API+)：实测值305(MH+)。C17H21 35ClN2O期望值304。
其由实施例描述25的化合物制备得到。
(f)3-(3-氯丙基)-7-乙基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
质谱(API+)：实测值316(MH+)。C15H22 35ClNO2S期望值315。
其由实施例描述15a的化合物制备得到。
(g)3-(3-氯丙基)-7-(吡咯烷-1-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
质谱(API+)：实测值357(MH+)。C17H25 35ClN2O2S期望值356。
其由实施例描述22(a)的化合物制备得到。
(h)3-(3-氯丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-磺酸二甲酰胺
质谱(API+)：实测值331(MH+)。C15H23 35ClN2O2S期望值330。
其由实施例描述22(b)的化合物制备得到。
(i)3-(3-氯丙基)-7-吡嗪-2-基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
质谱(API+)：实测值302(MH+)。C17H20 35ClN3期望值301。
其由实施例描述28的化合物制备得到。
(j)3-(3-氯丙基)-7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
质谱(API+)：实测值305(MH+)。C17H21 35C1N2O期望值304。
其由实施例描述17的化合物制备得到。
实施例描述21
3-乙酰基-7-(吗啉-4-基)磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
将四氢呋喃(120ml)中的3-乙酰基-7-氯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(4.0g，13.9mmol)、吗啉(1.8ml，20.8mmol)和三乙胺(2.14ml，15.3mmol)的混合物加热到60℃，并持续3小时。反应混合物冷却后过滤，滤液在真空中蒸发，得到一黄色固体。从二氯甲烷/正己烷结晶出来后，制得灰白色固体状目标化合物(4.4g，94％)。
质谱AP+：实测值339(MH+)。C16H22N2SO4期望值338。
实施例描述22
7-(吗啉-4-基)磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
5M盐酸中溶有3-乙酰基-7-(吗啉-4-基)磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(3.0g，8.9mmol)的溶液回流加热18小时。反应混合物冷却到室温，用碳酸钾碱化到pH＝12，溶剂在真空中蒸发，然后用乙酸乙酯萃取(5×100ml)，合并有机物用Na2SO4干燥。溶剂真空蒸发，得到浅黄色油状目标化合物(1.49g，57％)。
质谱AP+：实测值297(MH+)。C14H20N2SO3期望值296。
下列化合物由与实施例描述21和22相似的方式制备：
(a)7-(吡咯烷-1-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
质谱AP+：实测值281(MH+)。C14H20N2SO2期望值280。
使用吡咯烷，代替实施例描述21中的吗啉。
(b)2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-磺酸二甲酰胺
质谱AP+：实测值255(MH+)。C12H18N2SO2期望值254。
使用二甲胺制备，代替实施例描述21中的吗啉。
实施例描述23
3-(叔-丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-羧酸丙-2-炔基酰胺
在乙醇(100ml)和水(20ml)中的3-(叔-丁氧羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(10g，37mmol)和KOH(4.1g，73mmol)混合物加热回流24小时。混合物冷却并真空蒸发，残余物重新溶于水中(150ml)。溶液酸化到pH4，沉淀过滤并干燥。粗产物酸(5g，17mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，氩气条件下，加入炔丙基胺(0.77g，14mmol)，EDC(2.9g，15mmol)和HOBT(200mg)，并搅拌18小时。加入饱和NaHCO3溶液(100ml)，分离出有机层。水层用二氯甲烷重新萃取，合并有机层、干燥并真空蒸发。残余物用硅胶色谱纯化(梯度洗脱，己烷/乙酸乙酯)，得到无色固体目标化合物(3.8g)。
质谱AP+：实测值327([M-H]+)。C19H24N2O3期望值328。
实施例描述24
3-(叔丁氧羰基)-7-(5-甲基-噁唑-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
冰醋酸中的2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-羧酸丙-2-炔基酰胺(3.8g)和乙酸汞(II)(350mg)的混合物加热回流1.5h。冷却后，真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(200ml)和饱和NaHCO3溶液(100ml)分配。水相用乙酸乙酯再萃取。合并有机层、干燥并真空蒸发。残余物用硅胶色谱(梯度洗脱，己烷/EtOAc)纯化，得到无色油状目标化合物(2.35g)。
质谱AP+：实测值229([M-Boc]+)。C19H24N2O3期望值328。
实施例描述25
7-(5-甲基-噁唑-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
通过与实施例描述6相似的过程，由实施例描述24制备而来。
质谱AP+：实测值229(MH+)。C14H16N2O期望值228。
实施例描述26
7-乙酰基-3-(叔-丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
在室温和氩气条件下，向搅拌的无水二甲基甲酰胺(100ml)中的3-(叔-丁氧羰基)-7-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(10g，25.3mmol)溶液中，顺序加入三乙胺(7.05ml，50.6mmol)、丁基乙烯基醚(16.4ml，126.6mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.412g，1mmol)和醋酸钯(0.202g，0.9mmol)。得到的混合物85℃加热1.5小时，然后冷却到室温。加入4％盐酸水溶液(150ml)，持续搅拌0.5小时。反应混合物用二氯甲烷(3×300ml)萃取，合并有机物用水(4×500ml)洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发得到褐色胶。通过硅胶色谱，使用0-30％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到无色固体目标化合物(5.8g，79％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.58(3H，s)，2.96(4H，m)，3.57(4H，m)，7.21(1H，d，J＝8 Hz)，7.72(2H，m)。
实施例描述27
3-(叔-丁氧羰基)-7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
搅拌二噁烷(60ml)中的7-乙酰基-3-(叔-丁氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(12g，42mmol)溶液，加入二氧化硒(4.61g，42mmol)的二噁烷(60ml)和水(15ml)溶液。混合物加热回流18小时。冷却后，过滤固体残余物。滤液真空蒸发，残余物与甲苯共沸，得到橙色胶，将其溶于乙醇，滴加到0℃的搅拌下的乙二胺(3g，50mmol)的乙醇溶液中。加入完成之后，加入KOH(2.6g，46mmol)，反应体系回流加热3小时。反应混合物冷却并真空干燥。残余物用水和二氯甲烷分配，干燥合并有机提取物，真空干燥后得到褐色胶。用硅胶色谱纯化(洗脱剂20％乙酸乙酯：己烷)，得到黄色油状目标化合物(3.5g)。
质谱AP+：实测值226([M-Boc]+)。C19H23N3O2期望值325。
实施例描述28
7-(吡嗪-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
通过和实施例描述6相似的工艺，由实施例描述27制备而来。
质谱AP+：实测值226(MH+)。C14H14N3期望值225。
实施例描述29
5-异喹啉-1-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
向溶有4-甲基-3-氨基硫脲(0.061g)和1-异喹啉羧酸(0.10g)的二甲基甲酰胺(3ml)的冷却溶液(0℃)中，顺序加入羟基苯并三唑(0.078g)，1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(0.11g)以及三乙胺。加入后，移去冷水浴，室温下搅拌混合物至过夜，反应混合物蒸发干燥。该残余物中加入氢氧化钠溶液(0.5M，5ml)，混合物在80℃下搅拌3小时，混合物冷却到室温，用盐酸溶液(2M)调整pH＝6，过滤得到的沉淀，并真空干燥得到灰白色固体目标化合物(0.11g，78％)。
质谱AP+：实测值243([MH]+)。C12H10N4S期望值242。
1H NMR(DMSO)δ：3.65(3H，s)，7.78(1H，t，J＝8 Hz)，7.89(1H，t，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝6 Hz)，8.13(1H，d，J＝8 Hz)，8.51(1H，d，J＝8 Hz)，8.71(1H，d，J＝6 Hz)，14.21(1H，br s)。
实施例
下表实施例中化合物均采用下述方法制备：
将实施例描述20中的适合氯丙基苯并氮杂(1.57mmol)、硫醇(1.57mmol)以及氢氧化锂(1.57mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物，并保持加热100℃2小时，用水和乙酸乙酯分配冷却的反应混合物，有机层用Na2SO4干燥，并真空蒸发。硅胶色谱(30-100％乙酸乙酯的已烷溶液梯度洗脱)纯化得到目标化合物。
Figure A0182198500512
Figure A0182198500521
Figure A0182198500551
Figure A0182198500561
Figure A0182198500581
Figure A0182198500591
Figure A0182198500601
Figure A0182198500611
Figure A0182198500621
Figure A0182198500622
实施例173
7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-{4-[4-甲基-5-(2-甲基-喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-丁基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
a)4-[1，3]二噁烷-2-基-丁酸甲酯
在迪安和斯塔克(Dean-stark)条件下，在甲苯(100ml)中，加热甲基5，5-二甲氧基戊酸酯(20.0g，0.114mol)、丙-1，3-二醇(13g，0.17mol)和对甲苯磺酸(2.17g，0.0114mol)4小时。混合物冷却到室温，用乙醚(100ml)稀释，然后用固体碳酸氢钠中和，固体过滤，蒸发滤液得到浅黄色油状物(22.3g)。取此物10克，用硅胶色谱纯化(洗脱液：30％乙酸乙酯：己烷)，得到无色油状目标化合物(6.82g)。
b)4-[1，3]二噁烷-2-基-丁酸
搅拌下，在氢氧化钠(1.87g，0.047mol)的水(30ml)和甲醇(30ml)的溶液中，加入4-[1，3]二噁烷-2-基-丁酸甲酯(6.8g，0.036mol)，室温下将该混合物搅拌18小时，然后蒸发溶剂。得到的残余物用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)分配，并冷却到0℃。混合物用盐酸(1M)酸化到pH2，分离有机层和水层。水层进一步用冷却的乙酸乙酯(100ml)萃取，合并有机层、用盐水(100ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到的粗制固体(5.56g)用于下一步。
c)4-[1，3]二噁烷-2-基-N-甲基-丁酰胺
在溶有4-[1，3]二噁烷-2-基-丁酸(2.55g，0.015mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，加入甲胺(2M，于四氢呋喃中，8.1ml，0.016mol)、盐酸化1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(3.09g，0.016mol)和羟基苯并三唑(2.16g，0.016mol)室温下搅拌该混合物过夜。用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤有机层，用二氯甲烷(4×50ml)萃取水层。合并有机物、用Na2SO4干燥，蒸发得到无色油状物质(3.2g)。
质谱AP+：实测值188([MH]+)。C9H17NO3期望值187。
d)2-乙基-喹啉-6-羧酸N′-(4-[1，3]二噁烷-2-基-1-甲基亚氨基-丁基)-酰肼(hydrazide)
氩气条件下，在无水的二氯甲烷(10ml)中，将4-[1，3]二噁烷-2-基-N-甲基-丁酰胺(1g，5.35mmol)冷却到-78℃，并滴加磷酰氯(0.65ml，7mmol)。混合物加热到室温，得到一琥珀色溶液，将其重新冷却到0℃。将该混合物滴加到2-甲基-喹啉-6-羧酸酰肼(1g，5mmol)的氯仿(20ml)悬浮液中，并将该混合物室温搅拌过夜。该混合物倒入水中(300ml)，用氢氧化钠溶液(5M)碱化，并用二氯甲烷萃取(3×200ml)。合并的有机物部分用Na2SO4干燥，过滤、蒸发得到想要的褐色油状化合物(1.28g，83％)。
质谱AP+：实测值369([M-H])。C20H26N4O3期望值370。
e)6-[5-(3-[1，3]二噁烷-2-基-丙基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-喹啉
在乙酸乙酯(20ml)中，加热2-甲基-喹啉-6-羧酸N′-(4-[1，3]二噁烷-2-基-1-甲基亚氨基-丁基)-酰肼(1.28g，3.4mmol)4小时。蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(洗脱液20％甲醇：乙酸乙酯)，得到褐色固体目标化合物(109mg，10％)。
质谱AP+：实测值353([MH]+)。C20H24N4O2期望值352。
f)4-[4-甲基-5-(2-甲基-喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-丁醛
在水(20ml)和浓硫酸(0.5ml)中，加热6-[5-(3-[1，3]二噁烷-2-基-丙基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-喹啉(109mg，0.31mmol)，至100℃并持续3小时。混合物冷却至室温，用固体碳酸氢钠碱化，用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机物、用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到灰白色固体目标化合物(76mg，84％)。
质谱AP+：实测值295([MH]+)。C17H18N4O期望值294。
g)7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-{4-[4-甲基-5-(2-甲基-喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-丁基}-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
将二氯甲烷(5ml)中的4-[4-甲基-5-(2-甲基-喹啉-6-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-丁醛(76mg，0.25mmol)和7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(55mg，0.24mmol)在室温下搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧硼氢化钠(55mg，0.26mmol)，混合物搅拌过周末(两天)，然后用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤。水层用另外二氯甲烷(50ml)萃取，合并有机部分用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到灰白色固体目标化合物(26mg)。
质谱AP+：实测值507([MH]+)。C31H34N6O期望值506。
1H NMR(CDCl3)δ：1.72(2H，m)，1.93(2H，m)，2.46(3H，s)，2.57(3H，t，J＝7Hz)，2.66(4H，m)，2.79(3H，s)，2.91(6H，m)，3.64(3H，s)，6.26(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，d，J＝9Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.8Hz)，7.54(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝2.9Hz)，8.11(3H，m)。
下列化合物由与实施例173相似的方法制备：
实施例174
3-14-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-丁基}-7-(5-甲基异噁唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
质谱(API+)：实测值460(MH+)。C27H30N5OF期望值459。
Figure A0182198500651
实施例175
7-乙磺酰基-3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)丁基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
a)6-{5-[3-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙基硫]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-喹啉
在二甲基甲酰胺中，于100℃，加热4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(0.5g，2.07mmol)、2-(3-溴丙基)-5，5-二甲基-[1，3]二噁烷(0.49g，2.07mmol)以及氢氧化锂(50mg)3小时，冷却混合物，并用水(80ml)和乙酸乙酯(100ml)分配。分开水层和有机层后，水层用乙酸乙酯(100ml)再萃取。合并有机相用盐水洗涤(100ml)，并用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到无色油状物质。用硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯-10％甲醇：乙酸乙酯)，得到无色固体目标化合物(0.53g，65％)。
质谱AP+：实测值399([MH]+)。C21H26N4SO2期望值398。
b)4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁醛
在水(30ml)和硫酸(1.92mmol)中，于100℃加热6-{5-[3-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙基硫]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-喹啉(0.51g，1.28mmol)3小时。冷却混合物，并用碳酸钠碱化，用二氯甲烷(3×50ml)萃取该含水混合物，合并有机部分用Na2SO4干燥，过滤并蒸发后，得到无色油状目标化合物(0.38g，95％)。
质谱AP+：实测值313([MH]+)。C16H16N4SO期望值312。
c)7-乙磺酰基-3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)丁基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
室温下，在二氯甲烷(4ml)中，搅拌4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁醛(0.1g，0.32mmol)和7-乙磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(0.1Ig，0.45mmol)20分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(71mg，0.34mmol)，该混合物搅拌过夜，并用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤，水层用另外的二氯甲烷(50ml)萃取，合并有机层用Na2SO4干燥，过滤干燥得到黄色油状物质。用硅胶色谱纯化(洗脱液：10％甲醇：乙酸乙酯)，得到无色油状化合物(35mg，21％)。
质谱AP+：实测值536([MH]+)。C28H33N5S2O2期望值535。
1HNMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7 Hz)，1.71(2H，m)，1.90(2H，m)，2.54(2H，t，J＝7Hz)，2.65(4H，m)，2.99(4H，m)，3.10(2H，t，7Hz)，3.37(2H，t，J＝7Hz)，3.69(3H，s)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，m)，7.61(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8 Hz)，7.97(1H，d，J＝8 Hz)，8.16(1H，s)，8.24(2H，d，J＝9 Hz)，9.00(1H，m)。
下列化合物以与实施例描述175相似的方法制备：
实施例176
7-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
质谱AP+：实测值525([MH]+)。C30H32N6SO期望值524。
实施例177
7-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-[4-(4-甲基-5-喹啉-6-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫)-丁基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
质谱AP+：实测值525([MH]+)。C30H32N6SO期望值524。

Claims (25)

1、一种分子式(I)的化合物：
Figure A0182198500021
分子式(I)
其中，
R2和R3分别各自代表
氢原子或卤原子；羟基、氰基、硝基、肟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4-烷基磺酰基C1-4烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-4烷基、C1-4-烷基磺酰氨基、C1-4烷酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基C1-4烷基、C1-4-烷酰氨基C1-4烷基、芳磺酰氨基、芳酰氨基、芳基磺酰氨基C1-4烷基、芳酰氨基C1-4烷基、芳酰基、芳酰基C1-4烷基或芳基C1-4烷酰基基团；
下式的基团：R5OCO(CH2)p、R5CON(R6)(CH2)p、R5R6NCO(CH2)p或R5R6NSO2(CH2)p，其中p代表0或从1到4的整数，并且R5和R6分别代表氢原子或C1-4烷基基团，或者R5CONR6和R5R6N共同形成4，5，6或7元的氮杂环基团，该氮杂环基团在氮杂环上还可选择性地另含有一个O、N或S原子和并且有3-8个碳原子；
或Ar3-Z基团，其中Ar3代表选择性取代的苯环或选择性取代的5或6元芳香杂环，Z代表键、O、S、SO2或CH2；
R1和R4分别代表H、F、Cl、Br、C1-2烷基、C1-烷氧基、OH、CN或者NO2；
B代表硫原子或者-CH2-基团；
A代表选择性取代的5或6元的芳香杂环，或者选择性取代的双杂环体系，在这个双杂环体系中，至少与分子式(I)中B基团相连的环是芳香性的。
2、分子式(IA)的化合物或其盐：
Figure A0182198500031
分子式(IA)
其中，R1至R4及A如权利要求1所定义。
3、如权利要求1或2中的化合物或盐，其中A选自基团(i)、(ii)或(iii)之一：
其中，
X1和X2独立地是N或CR8，X3是NR8、O或S；
Y1和Y3独立地是N或者CR9，Y2是NR9、O或S；
Z1是NR10、O或者S，Z2和Z3独立地是N或CR10；
并且，其中R7是H、卤原子、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基二氧、C1-4烷酰基、C1-4-烷基磺酰基、选择性取代的3、4、5或6元环烷基或者式(a)、(b)、(c)或(d)的基团：
其中，Ar代表选择性取代的苯环；或者选择性取代的5元或6元芳香杂环，或者选择性取代的双环体系，
Ar1和Ar2分别独立地代表选择性取代的苯环，或选择性取代的5元或6元的芳香杂环；Y代表键、-NHCO-、-CONH、-CH2-、或-(CH2)mYA(CH2)n-，其中YA指O、S、SO2或CO，m和n分别是0或1，并且m+n的和是0或1，
r和s分别是0到3的整数，并且r+s之和是1到4的整数，V代表键、O或S；
R9是H、卤原子、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基二氧、C1-4烷酰基、或者C1-4-烷基磺酰基、可选择性取代的3、4、5或6元的环烷基、或者如此处定义的式(a)、(b)、(c)或(d)的基团，条件是当R9与N相连时，其不是卤原子、OH、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基二氧；
或者R9与R7以及基团(i)、(ii)或(iii)中所示的5元杂环上的插入原子共同构成5、6或7元环烷基或杂环的一部分；
R8是H、OH或C1-2烷基，条件是当R8与N相连时，R8是H或C1-2烷基；
R10为H、OH、C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-2烷氧基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、3、4、5或6元的环烷基或苯基；其中，在苯基、苯基C1-4烷基或环烷基中的环可选择性地被一个或者两个氟取代基或C1烷基取代，条件是当R10与N相连时，R10不是OH。
4、如权利要求3所述的化合物或其盐，其中在(i)、(ii)和(iii)基团上，X1/X2/X3和Y1/Y2/Y3中的一个或两个都是或含有环杂原子。
5、如权利要求3或4所述的化合物，其中
X1和X2独立地为N或CR8，X3是NR8；
Y1和Y3独立地为N或者CR9，Y2是NR9；并且
Z1为NR10，Z2和Z3独立地为N。
6、式(IB)的化合物或其盐：
Figure A0182198500041
分子式(IB)
其中，R1至R4如权利要求1所定义，R7和R8如权利要求3所定义。
7、式(IC)的化合物或其盐：
Figure A0182198500051
分子式(IC)
其中，R1至R4如权利要求1所定义，R7、R9和R10如权利要求3所定义。
8、式(ID)的化合物或其盐：
分子式(ID)
其中R1至R4如权利要求1所定义，R7、R8和R10如权利要求3所定义。
9、如权利要求1至8任一项所述的化合物或其盐，其中
在R7或R9的式(a)、(b)、(c)或(d)的任意基团中，环或环体系Ar、Ar1或Ar2每一个都独立地选择性地被一个或多个下述取代基取代：卤素原子、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基二氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷硫基、R13SO2N(R14)-、R13R14NSO2-、R13R14N-、R13R14NCO-或R13CON(R14)基团；其中，R13和R14均独立地代表卤原子或C1-4烷基基团，或者R13R14联合形成C3-6亚烷基链；并且在环Ar和Ar2中，任何相互邻位的取代基可选择性地连接形成5元或6元环，
其中R7和R9中任一3-，4-，5-或6-元环烷基环可独立地被一个或两个下述的取代基选择性地取代：F或C1-2烷基或R15R16N-，其中R15和R16各独立地表示氢原子或C1-4烷基，或者R15R16一起形成C3-6亚烷基链。
10、如权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R7是式(a)、(b)、(c)或(d)的基团，或者是选择性取代的3-、4-、5-、或6-元环烷基环。
11、如权利要求10所述的化合物或其盐，其中R7是式(a)或(b)的基团。
12、如权利要求11所述的化合物或其盐，其中R7是式(a)的基团，该基团是选择性取代的苯环或者选择性取代的喹啉环体系；或者R7是式(b)的基团，其中Ar1是选择性取代的苯基，Y是键，Ar2是选择性取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或者是含有至少一个N和一个O原子的5-元芳香杂环。
13、如权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其盐，其中R9是H或者式(a)的基团。
14、如权利要求1至13中任意一项所述的化合物或其盐，其中R2代表选自如下的取代基：卤原子、氰基、乙酰基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基，或R5R6NSO2基团，其中的R5和R6各独立地是H原子或者C1-4烷基，或R5R6N共同构成4-、5-、6-或7元的氮杂环基团，在氮杂环中选择性包含一个另外的O、N或S原子，并含有3-8个碳原子；或Ar3Z基团，其中的Z是键，Ar3是选择性取代的5或6元的芳香杂环。
15、如权利要求1至14中任意一项所述的化合物或其盐，其中R1、R3和R4都是H。
16、如权利要求1所述的化合物或其盐，其中A是基团(iv)：
Figure A0182198500061
其中，R11如权利要求3中对R7的定义；X4是CR12a或N，X5是CR12b或N，且X6是CR12c或N，条件是X4和X5不都是N；
并且其中R12a、R12b、R12c相互独立地为H、卤素原子、羟基、氧、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、如权利要求3中定义的式(a)、(b)、(c)或(d)基团；或非芳香族的3-、4-、5-、6-或7元的杂环或碳环基，这些环任选被一个或两个F或C1-2烷基，或者R15R16N基团取代，其中的R15和R16独立地代表H原子或C1-4的烷基，或者R15和R16共同构成C3-6亚烷基链；
并且/或者其中，或者(a)X4和X5，
或者(b)X5，R11，以及插入的碳原子，
或者(c)X6，R11和插入的碳原子，共同构成选择性取代的5-、6-或7-元的碳环或者杂环的部分。
17、一种药物组合物，其包括如权利要求1至16中任意一项所定义的式(I)化合物，或者其药物可接受的盐以及药物可接受的载体。
18、如权利要求1至16中任意一项所定义的化合物(I)，或者其药物可接受的盐，可用作哺乳动物的活性治疗物质。
19、如权利要求1至16中任意一项所定义的化合物(I)，或者其药物可接受的盐，在一种药物生产中的应用，该药物用于治疗哺乳动物的一种症状，多巴胺D3受体的调节对该症状有好处。
20、如权利要求1至16中任意一项所定义的化合物(I)，或者其药物可接受的盐，在一种药物生产中的应用，该药物用于治疗哺乳动物精神病症或者药物滥用。
21、如权利要求21所要求的应用，其中所述精神病症是精神分裂症。
22、一种治疗病症的方法，多巴胺D3受体的调节作用对该病症有好处，该方法包括对需要的哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1至16中任意一项所定义的化合物(I)，或者其药物可接受的盐。
23、一种治疗精神症状或者药物滥用的方法，其包括对需要的哺乳动物提供有效剂量的如权利要求1至16中任意一项所定义的化合物(I)，或者其药物可接受的盐。
24、一种分子式(II)的化合物：
式(II)
其中，R1至R4如权利要求1至16中任意一项所定义，条件是R1至R4不都是H，并且X是一离去基团。
25、一种分子式(X)或者(XI)的化合物：
Figure A0182198500081
式(X)                                                         式(XI)
其中，R19＝乙基、N，N-二甲基氨基、吡咯烷-1-基、或者吗啉-4-基；或者其仲胺保护的衍生物，或者该化合物的盐或其衍生物。
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