CN1653070A

CN1653070A - 作为糖原磷酸化酶抑制剂的杂环酰胺衍生物

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Publication number: CN1653070A
Application number: CNA038102145A
Authority: CN
Inventors: A·M·伯奇; A·D·莫利; A·斯托克; P·R·O·怀塔穆尔
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-03-06
Filing date: 2003-03-04
Publication date: 2005-08-10
Anticipated expiration: 2023-03-04
Also published as: WO2003074532A1; GB0205165D0; CN100384852C; US20050131015A1; US20070043069A1; PL372973A1; EP1483270A1; IL163803A0; TW200305412A; AR038888A1; NO20043852L; MXPA04008614A; KR20040096661A; CA2477667A1; AU2003214377A1; BR0308146A; NZ534990A; US7129249B2; JP2005526058A; ZA200406679B

Abstract

式(1)的杂环酰胺或其可药用盐或前药，其中：X是CH；R⁴和R⁵一起是－S－C(R⁶)＝C(R⁷)－或－C(R⁷)＝C(R⁶)－S－；R⁶和R⁷独立地选自例如氢、卤素和C_1－4烷基；A是亚苯基或杂亚芳基；n是0、1或2；R¹例如选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基；R²是氢、羟基或羧基；R³选自例如氢、羟基、芳基、杂环基和C_1－4烷基(任选被1或2个R⁸取代)；R⁸选自例如羟基、－COCOOR⁹、－C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、－NHC(O)R⁹、(R⁹)(R¹⁰)N－和－COOR⁹；R⁹和R¹⁰选自例如氢、羟基、C_1－4烷基(任选被1个或2个R¹³取代)；R¹³选自羟基、卤素、三卤代甲基和C_1－4烷氧基；其具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此在治疗与糖原磷酸化酶活性增加有关的疾病状态中具有价值。描述了所述杂环酰胺衍生物以及含有它们的药物组合物的制备方法。

Description

作为糖原磷酸化酶抑制剂的杂环酰胺衍生物

本发明涉及杂环酰胺衍生物、其药学上可接受的盐和体内可水解的酯。这些杂环酰胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此在治疗与增加的糖原磷酸化酶活性有关的疾病状态方面具有价值，因此，可以在温血动物例如人的治疗方法中具有潜在价值。本发明还涉及制备所述杂环酰胺衍生物的方法、含杂环酰胺衍生物的药物组合物以及它们在制备用于抑制温血动物例如人的糖原磷酸化酶活性的药物中的用途。

肝脏是调节后吸收状态中血糖的主要器官。此外，尽管肝脏对外源性血浆葡萄糖的响应对餐后血液的葡萄糖水平的影响很小，但是它对维持血糖正常水平却起着关键作用。人们认为，肝脏葡萄糖输出(HGO)增加对于维持在2型糖尿病患者中观察到的升高的空腹血浆葡萄糖(FPG)水平也有重要作用；特别是对那些FPG＞140mg/dl(7.8mM)的患者.(Weyer et al，(1999)，J Clin Invest 104：787-794；Clore &Blackgard(1994)，Diabetes 43：256-262；De Fronzo，R.A.，et al，(1992)Diabetes Care 15；318-355；Reaven，G.M.(1995)Diabetologia 38；3-13)。

由于目前采用的口服抗糖尿病治疗药物不能使FPG水平维持在正常的非糖尿病范围内，并且还由于FPG(和glycHbAlc)水平升高是大血管疾病的风险因素(Charles，M.A.et al(1996)Lancet 348，1657-1658；Coutinho，M.et al(1999)Diabetes Care 22；233-240；Shaw，J.E.et al(2000)Diabetes Care 23，34-39)和微血管疾病的风险因素(DCCT Research Group(1993)New.Eng.J.Med.329；977-986)；因此，降低并使升高的FPG水平恢复正常是2型糖尿病治疗的一个目标。

据人们估计，在禁食过夜后，74％的HGO是来自糖原分解，而其余的则是来自糖原异生母体(Hellerstein et al(1997)Am J Physiol，272：E163)。糖原磷酸化酶为糖原分解产生葡萄糖-1-磷酸酯的关键酶，因此，也是肝脏以及其它组织例如肌肉和神经元组织中产生葡萄糖的关键酶。

在糖尿病动物模型(包括db/db小鼠和fa/fa大鼠)中，肝脏糖原磷酸化酶活性升高(Aiston S et al(2000).Diabetalogia 43，589-597)。

研究表明，采用氯代吲哚类抑制剂(CP91149和CP320626)来抑制肝脏糖原磷酸化酶可以降低胰高血糖素刺激的糖原分解和肝细胞中葡萄糖的输出(Hoover et al(1998)J Med Chem 41，2934-8；Martin etal(1998)PNAS 95，1776-81)。此外，采用这些化合物进行治疗时，db/db和ob/ob小鼠的血浆葡萄糖浓度也以剂量依赖性方式降低。

对有意识的狗进行胰高血糖素免疫性试验的研究表明，在存在或不存在另一种糖原磷酸化酶抑制剂Bay K 3401的情况下，这类化合物在胰高血糖素循环水平升高的1型糖尿病和2型糖尿病患者中均为有效的药物。在存在BayR 3401的情况下，采用这类化合物治疗，胰高血糖素刺激后肝脏葡萄糖输出和动脉血浆葡萄糖浓度水平显著降低(Shiota et al，(1997)，Am J Physiol，273：E868)。

本发明的杂环酰胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此可以用于治疗2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血和肥胖，特别是2型糖尿病。

本发明的一个方面是提供一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

是单键或双键

X是CH或N；

R⁴和R⁵一起是-S-C(R⁶)＝C(R⁷)-或-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-o；

R⁶和R⁷独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷酰基；

A是亚苯基或杂亚芳基；

n是0、1或2；

R¹独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)2氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、-S(O)_bC_1-4烷基(其中b是0、1或2)、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、羟基C_1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；

或者，当n是2时，两个R¹基团可以与它们相连的A的碳原子一起形成4-7元环，该环任选含有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子，并且该环任选被一个或两个甲基取代；

R²是氢、羟基或羧基；

R³选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、氨基甲酰基、C_3-7环烷基(任选被1或2个羟基取代)、氰基(C_1-4)烷基、芳基、杂环基、C_1-4烷基(任选被1或2个R⁸基取代)，和

式B和B′的基团：

其中y是0或1，t是0、1、2或3，u是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；

R⁸独立地选自羟基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷氧基、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、芳基、杂环基、C_3-7环烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-N(OH)CHO、-C(＝N-OH)NH₂、-C(＝N-OH)NHC_1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C_1-4烷基)₂、-C(＝N-OH)NHC_3-6环烷基、-C(＝N-OH)N(C_3-6环烷基)₂、-COCOOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-NHC(O)R⁹、-C(O)NHSO₂(C_1-4烷基)、-NHSO₂R⁹、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂-、-COCH₂OR¹¹、(R⁹)(R¹⁰)N-和-COOR⁹；

R⁹和R^10′独立地选自氢、羟基、C_1-4烷基(任选被1个或2个R¹³取代)、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C_1-4)烷基、三卤代(C_1-4)烷基、芳基、杂环基、杂环基(C_1-4烷基)；或

R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基、C_1-4烷氧基和杂环基的取代基取代；或者该环可以任选在两个相邻的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；

R¹³选自羟基、卤素、三卤代甲基和C_1-4烷氧基；

R¹¹独立地选自氢、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基；

条件是式(1)的化合物不是：

i)2，3-二氯-5-[N-(2-氧-1，2，3，4-四氢醌醇-3-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；

ii)2-氯-5-[N-(2-氧-1，2，3，4-四氢醌醇-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；或

iii)2-氯-5-[N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢醌醇-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。

另一方面，本发明提供一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯：

其中：是单键或双键

X是CH或N；

R⁴和R⁵一起是-S-C(R⁶)＝C(R⁷)-或-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-；

其中R⁶和R⁷独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_{1- 6}烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰氨基和C_1-6烷基磺酰基-N-(C_1-6烷基)氨基；

其中A是亚苯基或杂亚芳基；

n是0、1或2；

其中R¹独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、亚磺基、磺基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、羟基C_1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4烷氧基和

R¹是式A′或A″：

-CH₂CH(OH)(CH₂)_uCO₂H(A″)

其中x是0或1，r是0、1、2或3，s是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；

R²是氢、羟基或羧基；

R³独立地选自氢、羟基、C_1-4烷酰基、氨基甲酰基、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C_5-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、氰基(C_1-4)烷基、4-丁内酯基、5-戊内酰基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代(条件是当有两个R⁸基团时，它们不是在同一个碳上的取代基)]和式B和B′的基团：

其中y是0或1，t是0、1、2或3，u是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基)；

{其中R⁸独立地选自羟基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基(C_1-4)烷氧基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、杂环基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、-N(OH)CHO、-COCOOR⁹、(R⁹)(R¹⁰)NCO-、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂-、-COCH₂R¹¹、(R⁹)(R¹⁰)N-和-CO₂R⁹；

[其中R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C_5-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、氰基(C_1-4)烷基、4-丁内酰基、5-戊内酯基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、以及被R¹³取代的C_1-4烷基；

(其中R¹³选自羟基、C_1-4烷氧基、杂环基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、-N(OH)CHO、(R¹¹)(R¹²)NCO-、(R¹¹)(R¹²)NSO₂-、-COCH₂OR¹¹和(R¹¹)(R¹²)N-；

{其中R¹¹和R¹²独立地选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)})；和

R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、亚硝基、氰基、异氰基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-(C_1-4)₂烷基氨基、羰基、磺基、C_1-4烷氧基、杂环基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、-N(OH)CHO、(R¹¹)(R¹²)NCO-、(R¹¹)(R¹²)NSO₂-、-COCH₂OR¹¹和(R¹¹)(R¹²)N-的取代基取代；其中R¹¹和R¹²如上所定义]}；

条件是：当R¹是式A′或A″时，那么R³不包含式B或B′基团，以及当R³是式B或B′时，那么R¹不包含式A′或A″基团，

条件是式(1)的化合物不是：

iv)2，3-二氯-5-[N-(2-氧-1，2，3，4-四氢醌醇-3-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；

v)2-氯-5-[N-(2-氧-1，2，3，4-四氢醌醇-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；或

vi)2-氯-5-[N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢醌醇-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。

应当理解，当A是杂亚芳基时，连接环A至哌啶酮环的桥头原子可以是杂原子。因此，例如，定义

当A是杂亚芳基时，包括结构：

应当理解，在R³、R⁹和R¹⁰(如上下文中所定义)中，在烷基或环烷基上的任选取代允许在烷基或环烷基上有两个羟基取代基，或者一个羟基取代基和通过一个杂原子连结的第二个取代基(例如烷氧基)时，那么这两个取代基不是在烷基或环烷基同一碳原子上的取代基。

在另一方面，本发明涉及如上所定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明涉及如上所定义的式(1)的化合物或其前药。式(1)化合物的式(1)化合物前药的适宜例子是在体内可水解的酯。因此，在另一方面，本发明涉及如上所定义的式(1)的化合物或其体内可水解的酯。

应当理解，依靠一个或多个不对称碳原子，如上定义的某些式(1)的化合物可以以光学活性或外消旋形式存在，本发明在它的定义中包括具有糖原磷酸化酶抑制活性的任何这样的光学活性或外消旋形式。旋光体的合成可以通过本领域公知的有机化学的标准技术进行，例如从光学活性起始物料合成或者由外消旋体拆分进行。类似地，上述活性可以使用下文中指出的标准实验室技术进行评价。

在本发明内，应当理解，式(1)的化合物或其盐可以表现出互变异构现象，在本说明书中的通式附图仅仅是表示一种可能的互变异构形式。应当理解，本发明包括具有糖原磷酸化酶抑制活性的任何互变异构形式，并不仅仅局限于在通式附图中使用的任何一个互变异构形式。在本说明书中的通式附图仅仅表示一种可能的互变异构形式，应当理解，本说明书包括化合物的所有可能的互变异构形式，而不是仅仅在图中表示的那些形式。

还应当理解，式(1)的某些化合物和其盐可以以溶剂化物和非溶剂化物的形式存在，例如，以水合物的形式存在。应当理解，本发明包括所有具有糖原磷酸化酶抑制活性的这类溶剂化物。

还应当理解，式(1)的某些化合物可以表现出多晶形态，本发明包括所有具有糖原磷酸化酶抑制活性的这类形式。

本发明涉及如上所定义的式(1)的化合物或其盐。在药物组合物中使用的盐应是药学上可接受的盐，但是在制备式(1)的化合物和它们药学上可接受的盐时也可以使用其它盐。本发明的药学上可接受的盐可以，例如，包括如上定义的具有足够碱性以形成这种盐的式(1)化合物的酸加成盐。这样的酸加成盐例如包括与无机或有机酸形成的酸加成盐，它们提供药学上可接受的阴离子，例如氢卤化物(尤其是盐酸、氢溴酸，其中盐酸是特别优选的)或与硫酸或磷酸，或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。适宜的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和洒石酸盐。另外，如果式(1)的化合物具有足够的酸性，可以与提供药学上可接受的阳离子的无机或有机碱形成药学上可接受的盐。与无机或有机碱形成的这类盐包括，例如碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。

本发明的化合物可以以前药形式给予，前药在人或动物体内分解，产生本发明的化合物。前药可以用来改变或提高母体化合物的物理和/或药物动力学分布型，并且当母体化合物含有一个合适的可以衍生化形成前药的基团或取代基时，可以形成前药。前药的例子包括本发明化合物的在体内可水解的酯或其药学上可接受的盐。

各种形式的前药在本领域中是已知的，例如参见：

a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)and Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，editedby K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；

b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5“Design andApplication of Prodrugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；

c)H.Bundgaard，Advanced Drug DeliveryReviews，8，1-38(1992)；

d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；and

e)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。

例如，含有羧基或羟基的式(1)化合物的体内可水解酯是一种药学上可接受的酯，其在人或动物体内裂开生成母体酸或醇。

对于羧基而言，合适的药学上可接受的酯包括C_1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C_1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯、二苯并(c)呋喃酮基酯)、C_3-8环烷氧羰氧基C_1-6烷基酯例如(1-环己基羰氧基乙基酯)；1，3-二间二氧杂环戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)甲基酯(例如5-甲基-1，3-2-酮基甲基酯)；和C_1-6烷氧基羰氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，所述酯可以在本发明化合物中的任一羧基上形成。

对于羟基而言，合适的药学上可接受的酯包括无机酸酯例如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)和α-酰氧基醚烷基醚和有关的化合物，由于酯在体内水解，因此可以将酯裂开，得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。可以与羟基形成体内可水解酯的基团包括C_1-10烷酰基例如乙酰基；苯甲酰基；苯乙酰基；取代的苯甲酰基和苯乙酰基、C_1-10烷氧羰基(产生碳酸烷基酯)例如乙氧羰基；二-(C_1-4)烷基氨基甲酰基和N-(二-(C_1-4)烷基氨基乙基)-N-(C_1-4)烷基氨基甲酰氧基(产生氨基甲酸酯)；二-(C_1-4)烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨甲基、(C_1-4)烷基氨基甲基和二-((C_1-4)烷基)氨甲基、以及通过亚甲基连接基团将环氮原子与苯甲酰基环的3位或4位相连的吗啉代或哌嗪代。其它令人感兴趣的体内可水解酯，例如包括R^AC(O)O(C_1-6)烷基-CO-，其中R^A例如是苄氧基-(C_1-4)烷基或苯基)。在这些酯中，苯基上合适的取代基包括，例如，4-(C_1-4)哌嗪代-(C_1-4)烷基、哌嗪代-(C_1-4)烷基和吗啉代-(C_1-4)烷基。

在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链的烷基。但是当涉及个别的烷基例如“丙基”时，则仅指直链的丙基。当涉及到具有的支链烷基例如叔丁基时，则仅指支链的。例如，“C_1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。例如“C_1-6烷基”的例子包括“C_1-4烷基”的例子，以及戊基、2，3-二甲丙基、3-甲基丁基和己基。类似的约定也适用其它通用术语，例如“C_2-4链烯基”包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基，“C_2-6链烯基”的例子包括“C_2-4链烯基”的例子，以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基。“C_2-4炔基”的例子包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基，“C_2-6炔基”的例子包括“C_2-4炔基”的例子，以及3-丁炔基、2-戊炔基和1-甲基戊-2-炔基。

术语“羟基C_1-4烷基”包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基和羟丁基。术语“羟乙基”包括1-羟乙基和2-羟乙基。术语“羟丙基”包括1-羟丙基、2-羟丙基和3-羟丙基，类似的约定适用于术语例如羟丁基。术语“二羟基C_1-4烷基”包括二羟乙基、二羟丙基、二羟异丙基和二羟丁基。术语“二羟丙基”包括1，2-二羟丙基和1，3-二羟丙基。类似的约定适用于术语例如二羟异丙基和二羟丁基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“二卤代C_1-4烷基”包括二氟甲基和二氯甲基。术语“三卤代C_1-4烷基”包括三氟甲基。

5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物的例子是：1，3-二氧戊环-4-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基；1，3-二噁烷-2-基。

“C_1-4烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。

“C_1-6烷氧基”的例子包括“C_1-4烷氧基”的例子，以及丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和1，2-(甲基)₂丙氧基。“C_1-4烷酰基”的例子包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。“C_1-6烷酰基”的例子包括“C_1-4烷酰基”的例子，以及丁酰基、戊酰基、己酰基和1，2-(甲基)₂丙酰基。“C_1-4烷酰氧基”的例子是甲酰氧基、乙酰氧基和丙酰氧基。“C_1-6烷酰氧基”的例子包括“C_1-4烷酰氧基”的例子，以及丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基和1，2-(甲基)₂丙酰氧基。“N-(C_1-4烷基)氨基”的例子包括甲氨基和乙氨基。“N-(C_1-6烷基)氨基”的例子包括“N-(C_1-4烷基)氨基”的例子，以及戊氨基、己氨基和3-甲基丁氨基。“N，N-(C_1-4烷基)₂氨基”的例子包括N-N-(甲基)₂氨基、N-N-(乙基)₂氨基和N-乙基-N-甲氨基。“N，N-(C_1-6烷基)₂氨基”的例子包括“N，N-(C_1-4烷基)₂氨基”的例子，以及N-甲基-N-戊氨基和N，N-(戊基)₂氨基。

“N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基”的例子是甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基。“N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基”的例子是“N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基”的例子，以及戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基和1，2-(甲基)₂丙基氨基甲酰基。“N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基”的例子是N，N-(甲基)₂氨基甲酰基、N，N-(乙基)₂氨基甲酰基和N-甲基-N-乙基氨基甲酰基。“N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基”的例子是“N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基”的例子，以及N，N-(戊基)₂氨基甲酰基、N-甲基-N-戊基氨基甲酰基和N-乙基-N-己基氨基甲酰基。“N-(C_1-4烷基)氨磺酰基”的例子是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C_1-6烷基)氨磺酰基”的例子是“N-(C_1-4烷基)氨磺酰基”的例子，以及N-戊基氨磺酰基、N-己基氨磺酰基和1，2-(甲基)₂丙基氨磺酰基。“N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基”的例子是N，N-(甲基)₂氨磺酰基、N，N-(乙基)₂氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基”的例子是“N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基”的例子，以及N，N-(戊基)₂氨磺酰基、N-甲基-N-戊基氨磺酰基和N-乙基-N-己基氨磺酰基。

“氰基(C_1-4)烷基”的例子是氰甲基、氰乙基和氰丙基。“C_5-7环烷基”的例子是环戊基、环己基和环庚基。“C_3-8环烷基”和“C_3-7环烷基”的例子包括“C_5-7环烷基”，以及环丙基、环丁基和环辛基。“C_3-6环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“氨基C_1-4烷基”包括氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨异丙基和氨丁基。术语“氨乙基”包括1-氨乙基和2-氨乙基。术语“氨丙基”包括1-氨丙基、2-氨丙基和3-氨丙基，类似的约定适用于术语例如氨乙基和氨丁基。

术语“磺酰基”是指HOSO₂-。术语“亚磺酰基”是指HO₂S-。

“C_1-6烷基S(O)_a(其中a是0到2)”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和异丙磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。

“C_1-4烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)”例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和异丙磺酰基。

“C_3-6环烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)”的例子包括环丙硫基、环丙亚磺酰基、环丙磺酰基、环丁硫基、环丁亚磺酰基、环丁磺酰基、环戊硫基、环戊亚磺酰基和环戊磺酰基。

“芳基S(O)_b(其中b是0、1或2)”的例子包括苯硫基，苯亚磺酰基和苯磺酰基。“苄基S(O)_b(其中b是0、1或2)”的例子包括苄硫基、苄亚磺酰基和苄磺基。“杂环基S(O)_b(其中b是0、1或2)”的例子包括吡啶硫基、吡啶亚磺酰基、吡啶磺酰基、咪唑硫基、咪唑亚磺酰基、咪唑磺酰基、嘧啶硫基、嘧啶亚磺酰基、嘧啶磺酰基、哌啶硫基、哌啶亚磺酰基和哌啶磺酰基。

“C_1-6烷氧羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基。“C_1-6烷氧羰基氨基”的例子包括甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、正丁氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基。“C_1-6烷基磺酰基-N-(C_1-6烷基)氨基”的例子包括甲磺酰基-N-甲氨基、乙磺酰基-N-甲氨基和丙磺酰基-N-乙胺基。“C_1-6烷基磺酰基氨基”的例子包括甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基和丙磺酰基氨基。“C_1-6烷酰基氨基”的例子包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰氨基。

“C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基”的例子是甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基和甲氧基乙氧基。“羟基C_1-4烷氧基”的例子是羟乙氧基和羟丙氧基。“羟丙氧基”的例子是1-羟丙氧基、2-羟丙氧基和3-羟丙氧基。

在任选的取代基选自“0、1、2或3个”基团的场合，应当理解，这种定义包括选自指定的基团中的一个或选自指定的基团中的两个或多个取代基。类似的约定适用于选自“0、1或2个”基团和“1或2个”基团的取代基。

“杂环基”是饱和、部分饱和或不饱和的、任选取代的含有5-7个原子(其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧)的单环，其可以，除非另有说明，是碳或氮连结的，其中-CH₂-基团可以任选被-C(O)-取代以及环硫原子可以任选被氧化以形成S-氧化物。术语“杂环基”的合适例子是吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、二氧戊环基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、2-噁唑烷酮基、5-异噁唑酮(isoxazolonyl)、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、3-氧代吡唑啉-5-基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑基、4-氧代吡啶基、2-氧代吡咯烷基、4-氧代噻唑烷基、呋喃基、噻吩基、噁唑基和噁二唑基。

合适的“杂环基”是吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑基、4-氧代吡啶基、2-氧代吡咯烷基、4-噻唑烷基、呋喃基、噻吩基、1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基。

常规的“杂环基”是噁唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吗啉、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基和哌嗪基。

作为“杂环基”饱和或部分饱和环上的合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自卤素、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)的取代基。作为“杂环基”的饱和或部分饱和环上的其它合适的取代基是1、2或3个独立地选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基的取代基。

作为“杂环基”的不饱和的环上的合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基的取代基。作为“杂环基”的不饱和环上的其它合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基的取代基。

“(杂环基)C_1-4烷基”的例子是吗啉代甲基、吗啉乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、哌啶子基甲基、哌啶子基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、1，3，4-噁二唑基甲基、1，2，4-噁二唑基甲基、1，2，4-噁二唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、(噻吩基)甲基、(噻吩基)乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、哌嗪基甲基和哌嗪基乙基。

“芳基”的例子是任选取代的苯基和萘基。

“芳基(C_1-4)烷基”的例子是苄基、苯乙基、萘甲基和萘乙基。

“芳基”的合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基的取代基。“芳基”的其它合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基的取代基。

“杂亚芳基”是杂芳基的二价基团。杂芳基是芳基、含5-7个原子的单环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧。杂亚芳基的例子是亚噁唑基、亚噁二唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚咪唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚吡咯基、亚噻吩基和亚呋喃基。

杂芳基的合适的任选取代基，除非另有定义，是1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_b(其中b是0、1或2)、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基的取代基。“杂芳基”的其它合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基的取代基。

A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和n的优选涵义如下。如果合适的话，这样的涵义可以与任何上下文中规定的定义、权利要求、方面或实施方案一起使用。

在一种实施方案中，本发明提供式(1)的化合物，在另一种实施方案中，本发明提供式(1)化合物的药学上可接受的盐，在还有一种实施方案中，本发明提供式(1)化合物的体内可水解酯，在其它实施方案中，本发明提供式(1)化合物的体内可水解酯的药学上可接受的盐。

一方面，本发明提供一种上述的式(1)的化合物，其中R⁴和R⁵一起是-S-CR⁶)＝C(R⁷)-。

在本发明的另一方面，R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-。

在本发明的其它方面，R⁶和R⁷独立地选自氢、卤素或C_1-6烷基。

R⁶和R⁷优选独立地选自氢、氯、溴或甲基。

特别地，R⁶和R⁷独立地选自氢或氯。

更特别地，R⁶和R⁷之一是氯。

在一种实施方案中，R⁶和R⁷之一是氯，另一个是氢。

在另一种实施方案中，R⁶和R⁷都是氯。

在本发明的一方面，A是亚苯基。

在本发明的另一方面，A是杂亚芳基。

A优选选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基和亚呋喃基。

在本发明的一方面，n是0或1。

一方面，n优选是1。

在另一方面，n优选是0。

当n是2时，两个R¹基团与它们相连的A的碳原子一起形成4-7元环，该环任选含有1或2个独立地选自O、S和N的杂原子，常规地，这种环是含有两个O原子的5或6元环(即一种环状缩醛)。当两个R¹基团一起形成这样的一种环状缩醛时，它优选不被取代。最优选地，两个R¹基团一起是基团-O-CH₂-O-。

在本发明的另一方面，R¹选自卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和C_1-4烷氧基。

在另一方面，R¹选自卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-S(O)_bC_1-4烷基(其中b是0、1或2)、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

在另一方面，R¹选自卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-S(O)_bMe(其中b是0、1或2)、甲基和甲氧基。

在另一方面，R¹是C_1-4烷基。

R¹优选选自卤素和C_1-4烷氧基。

在另一种实施方案中，R¹优选选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和-O-CH₂-O-。

本发明的一方面，

是单键。

本发明的另一方面，

是双键。

本发明的一方面，R²是氢。在本发明的另一方面，R²是羧基。在本发明的另一方面，R²是羟基。

优选R²是氢。

作为杂环基的R³的合适涵意是吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑基、4-氧代吡啶基、2-氧代吡咯烷基、4-氧代噻唑烷基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基、以及1，2，4-噁二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基。

作为杂环基的R³的最合适的涵意是吡啶基、嘧啶基和咪唑基。

作为杂环基的R³的其它合适的涵意是四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基。

在本发明的一方面，R³独立地选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、氨基甲酰基、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C_1-4)烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑基、4-氧代吡啶基、2-氧代吡咯啉基、4-氧代噻唑烷基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基和C_1-4烷基(任意的被1或2个R⁸基团取代)；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、C_1-4烷基(任选被1个或2个R¹³基团取代)、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C_1-4)烷基、三卤代C_1-4烷基、芳基、杂环基和杂环基(C_1-4烷基)；或

R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成一个4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C_1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；

R⁸独立地选自羟基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷氧基、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、芳基、杂环基、C_3-7环烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-N(OH)CHO、-C(＝N-OH)NH₂、-C(＝N-OH)NHC_1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C_1-4烷基)₂、-C(＝N-OH)NHC_3-6环烷基、-C(＝N-OH)N(C_3-6环烷基)₂、-COOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-NHC(O)R⁹、-C(O)NHSO₂(C_1-4烷基)、NHSO₂R⁹、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂、-COCH₂OR¹¹、(R⁹)(R¹⁰)N和-COOR⁹；

R¹³选自羟基、卤素、三氟代甲基和C_1-4烷氧基；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基。

在本发明的其它方面，R³选自氢、氰基C_1-4烷基和C_1-4烷基(任选被1个或2个R⁸基团取代)；

R⁸独立地选自羟基、苯基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基；2，2-二甲基-1，3-二氧噁烷-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和四氢噻吩基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-COOR⁹、-C(O)NHSO₂Me、-C(＝N-OH)NH₂、-C(＝N-OH)NHC_1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C_1-4烷基)₂和-NHSO₂R⁹；

R⁹和R^10′独立地选自氢、羟基、C_1-4烷基(任选被R¹³取代)(其中R¹³是C_1-4烷氧基或羟基)；或

R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成一个4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自羟基或羧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代。

本发明的另一方面，R³选自氰基C_1-4烷基和C_1-4烷基(任选被1个或2个R⁸基团取代)；

R⁸独立地选自羟基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、四唑基、咪唑基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-COOR⁹、-C(O)NHSO₂Me、-C(＝N-OH)NH₂；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、任选被R¹³取代的C_1-4烷基(其中R¹³是C_1-4烷氧基或羟基)；或

R⁹和R¹⁰与它们相连的氮原子一起形成一个4-6元环，选自哌啶、4-羟基哌啶、吡咯烷、3，4-二羟基吡咯烷和3，4-二羟基吡咯烷的二甲基缩醛。

本发明的还有其它方面，R³选自羟丙基、2-羟丁基、3-羟基-2-羟甲基-丙基、2，3-二羟基丙基、1，3-二羟丙-2-基、(2，2二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、(2，2二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲基、(2，2二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基、(2-氧基-1，3-二噁烷-5-基)甲基、氰基甲基、丁酰基、甲氧基乙基、(3-羟基哌啶子基)羰基甲基、1，2，4-噁二唑甲基、(5-氧)-1，2，4-噁二唑甲基、(5-甲基)-1，2，4-噁二唑甲基、(2-氨基)-1，3，4-噁二唑甲基、四唑甲基、(3，4-二羟基吡咯烷基)羰基甲基、[(3，4-二羟基吡咯烷基)羰基甲基]二甲基乙缩醛、甲基硫代乙基、甲亚磺酰基乙基、甲磺酰基乙基、N-甲磺酰胺基羰基甲基、N-甲磺酰胺基羰基乙基、N-(1，3-二羟丙-2-基)氨基甲酰基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、2-羟基-3-(二甲基氨基)丙基、氨基(N-羟基)亚氨基甲基、甲氧基羰基甲基、羟基甲基羰基甲基、羧甲基、氨基甲酰基甲基、(二甲基氨基甲酰基)甲基、(甲基氨基甲酰基)甲基、(甲基氨基甲酰基)乙基、(羟基氨基甲酰基)甲基、(羟基乙基氨基甲酰基)甲基和(甲氧基乙基氨基甲酰基)甲基、乙酰氨基乙基、三氟乙酰基氨基乙基、N-(吡啶-4-基)氨基甲酰基甲基、N-(吡啶-2-基)氨基甲酰基甲基、N-(3-甲基-吡啶-2-基)氨基甲酰基甲基、N-(6-甲基-吡啶-2-基)氨基甲酰基甲基、N-(3-羟基-吡啶-2-基)氨基甲酰基甲基、N-(6-氟-吡啶-2-基)氨基甲酰基甲基、N-(6-溴-吡啶-2-基)氨基甲酰基甲基、N-(6-氟-吡啶-3-基)氨基甲酰基甲基、N-(6-氯-吡啶-3-基)氨基甲酰基甲基、N-(N-甲基-咪唑-3-基)氨基甲酰基甲基、N-(咪唑-2-基甲基)氨基甲酰基甲基、N-(四唑-5-基甲基)氨基甲酰基甲基、N-(4-甲基-噻唑-2-基)氨基甲酰基甲基、N-(1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基甲基、N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基甲基、N-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基甲基、N-(4-氰基-哒嗪-3-基)氨基甲酰基甲基、N-(6-氯-哒嗪-3-基)氨基甲酰基甲基、N-(2，4-二甲基-2H-哒嗪-3-基)氨基甲酰基、N-(2-乙基-2H-哒嗪-3-基)氨基甲酰基甲基、N-(吡嗪-2-基甲基)氨基甲酰基、N-(嘧啶-4-基)氨基甲酰基甲基、N-(2-羟基-嘧啶-4-基)氨基甲酰基甲基、N-(4-羟基-嘧啶-2-基)氨基甲酰基甲基、N-(N-甲基吡唑-3-基)氨基甲酰基甲基、N-(5-乙基吡唑-3-基)氨基甲酰基甲基和N-(5-氧-2H-吡唑-3-基)氨基甲酰基甲基。

本发明的还有其它方面，R³选自氢、羟乙基、羟丙基、2-羟丁基、3-羟基-2-羟甲基-丙基、2，3-二羟基丙基、(2，2二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、(2，2二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲基、(2，2二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基、(2-氧-1，3-二噁烷-5-基)甲基、氰基甲基、丁酰基、甲氧基乙基、(3-羟基哌啶子基)羰基甲基、1，2，4-噁二唑甲基、(5-氧)-1，2，4-噁二唑甲基、(5-甲基)-1，2，4-噁二唑甲基、(2-氨基)-1，3，4-噁二唑甲基、四唑甲基、(3，4-二羟基吡咯烷基)羰基甲基、[(3，4-二羟基吡咯烷基)羰基甲基]二甲基乙缩醛、甲基硫代乙基、甲亚磺酰基乙基、甲磺酰基乙基、N-甲磺酰胺基羰基甲基、N-(1，3-二羟丙-2-基)氨基甲酰基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、2-羟基-3-(二甲基氨基)丙基、氨基(N-羟基)亚氨基甲基、甲氧基羰基甲基、羧甲基、氨基甲酰基甲基、(二甲基氨基甲酰基)甲基、(甲基氨基甲酰基)甲基、(甲基氨基甲酰基)乙基、(羟基氨基甲酰基)甲基、(羟基乙基氨基甲酰基)甲基和(甲氧基乙基氨基甲酰基)甲基。

本发明的还有其它方面，R³选自氢、羟乙基、羟丙基、2-羟丁基、3-羟基-2-羟甲基-丙基、2，3-二羟基丙基、氨基甲酰基甲基、(二甲基氨基甲酰基)甲基、(甲基氨基甲酰基)甲基、(甲基氨基甲酰基)乙基、(羟基氨基甲酰基)甲基、(羟基乙基氨基甲酰基)甲基、(甲氧基乙基氨基甲酰基)甲基、氨基(N-羟基)亚氨基甲基、甲亚磺酰基乙基和甲磺酰基乙基。

一方面，R⁹和R¹⁰之一是氢和另一个选自杂环基和杂环基(C_1-4烷基)。通常R⁹或R¹⁰作为杂环基和杂环基(C_1-4烷基)选自噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吗啉基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哌嗪基、吗啉代甲基、吗啉乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢噻喃基、1-氧四氢噻喃基、1，1-二氧四氢噻喃基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、1，3，4-噁二唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、吡啶甲基、吡啶乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、(噻吩基)甲基、(噻吩基)乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、哌嗪基甲基和哌嗪基乙基；

其中在杂环上任意可用的原子可被1、2或3个选自卤素、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)的取代基取代，另外当杂环基是杂芳基环时，另外适合的任选取代基选自硝基、氨基、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基，和/或任意的杂环任选被氧化，以使-CH₂-被-C(O)-替代和/或环硫原子氧化成S-氧化物。

一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶u)-S-；

R⁶是卤素；

R⁷是氢；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R¹独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO₂Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；

R²是氢；

R³选自氰基C_1-4烷基和C_1-4烷基(任选被1个或2个R⁸基团取代)；

R⁸独立地选自羟基、C_3-7环烷基、苯基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喃吩基和四氢噻吩基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-COOR⁹、-C(O)NHSO₂Me、-C(＝N-OH)NH₂、-C(＝N-OH)NHC_1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C_1-4烷基)₂、-N(OH)CHO、-COCOOR⁹、-NHC(O)R⁹、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂-、-COCH₂OR¹¹和-NHSOo₂R⁹；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、苯基、杂环基、杂环基(C_1-4烷基)、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，其中R⁹和R¹⁰可与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个选自羟基或羧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基。

条件是式(1)的化合物不是：

i.2-氯-5-[N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢醌醇-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。

另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-；

R⁶是氯；

R⁷是氢；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R³选自C_1-4烷基(任选被1个或2个R⁸基团取代)；

R⁸独立地选自羟基、苯基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和四氢噻吩基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-COOR⁹、-C(O)NHSO₂Me、-C(＝N-OH)NH₂、-C(＝N-OH)NHC_1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C_1-4烷基)₂和-NHSO₂R⁹；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、苯基、杂环基、杂环基(C_1-4烷基)、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，其中R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其选自哌啶、4-羟基哌啶、吡咯烷、3，4-二羟基吡咯烷和3，4-二羟基吡咯烷的二甲基乙缩醛；

条件是式(1)的化合物不是：

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-或-S-C(R⁶)＝C(R⁷)-；

R⁶是氢或氯；

R⁷是氢或氯；

A是亚苯基；

n是0；

R²是氢；

R³选自C_1-4烷基(任选被1个或2个R⁸基团取代)；

R⁸独立地选自羟基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-NHC(O)R⁹、和-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基；

条件是式(1)的化合物不是：

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-；

R⁶是氯；

R⁷是氢；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R³选自通式B和B’：

其中y是0或1，t是0、1、2或3，和u是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基。

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-S-C(R⁶)＝-C(R⁷)-；

R⁶是氢或卤素；

R⁷是氢或卤素；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R⁸独立地选自羟基、C_3-7环烷基、苯基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和四氢噻吩基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-COOR⁹、-C(O)NHSO₂Me、-C(＝N-OH)NH₂、-C(＝N-OH)NHC_1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C_1-4烷基)₂、-N(OH)CHO、-COCOOR⁹、-NHC(O)R⁹、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂-、-COCH₂OR¹¹和-NHSO₂R⁹；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、苯基、杂环基、杂环基(C_1-4烷基)、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，其中R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个选自羟基、羧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基。

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-S-C(R⁶)＝C(R⁷)-；

R⁶是氯；

R⁷是氯；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、苯基、杂环基、杂环基(C_1-4烷基)、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，其中R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其选自哌啶、4-羟基哌啶、吡咯烷、3，4-二羟基吡咯烷和3，4-二羟基吡咯烷的二甲基乙缩醛。

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-S-C(R⁶)＝C(R⁷)-；

R⁶是氯；

R⁷是氯；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R³选自通式B和B’：

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-；

R⁶是卤素；

R⁷是氢；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R¹独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C_1-4烷氧基和(当n是2时)亚甲基二氧基；

R²是氢；

R³选自C_1-4烷基(任选被1个或2个R⁸基团取代)；

条件是式(1)的化合物不是：

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-；

R⁶是卤素；

R⁷是氢；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R³选自氰基C_1-4烷基和R⁸基团取代的C_1-4烷基；

R⁸独立地选自羟基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-NHC(O)R⁹和-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)；

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-或-S-C(R⁷)＝C(R⁶)-；

R⁶是氢或卤素；

R⁷是氢或卤素；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、苯基、杂环基、杂环基(C_1-4烷基)、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，其中R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个选自羟基、羧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基。

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-或-S-C(R⁷)＝C(R⁶)-；

R⁶是氢或卤素；

R⁷是氢或卤素；

A是杂亚芳基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基。

另；学上可接受的盐或体内可水解酯是，

X是

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-；

R⁶是卤素；

R⁷是氢；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基。

是单键；

X是N；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-；

R⁶是氯；

R⁷是氢；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、苯基、杂环基、杂环基(C_1-4烷基)、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，其中R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个选自羟基、羧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代。

是单键；

X是N；

R⁴和R⁵一起是-S-C(R⁶)＝C(R⁷)-；

R⁶是氢或卤素；

R⁷是氢或卤素；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R₃选自氰基C_1-4烷基和C_1-4烷基(任选被1个或2个R⁸基团取代)；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、苯基、杂环基、杂环基(C_1-4烷基)、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，其中R⁹和R₁₀与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个选自羟基、羧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代。

是单键；

X是N；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-；

R⁶是卤素；

R⁷是氢；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R₂是氢；

R₃选自C_1-4烷基(任选被1个或2个R⁸基团取代)。

是单键；

X是N；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-；

R⁶是卤素；

R⁷是氢；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R³选自氰基C_1-4烷基和被R⁸基团取代的C_1-4烷基；

R⁸独立地选自羟基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-NHC(O)R⁹、和-C(O)N(R⁹)(R⁹)；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、苯基、杂环基、杂环基(C_1-4烷基)、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)和被C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，其中R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环选自哌啶、4-羟基哌啶、吡咯烷、3，4-二羟基吡咯烷和3，4-二羟基吡咯烷的二甲基乙缩醛。

是双键；

X是N；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-或-S-C(R⁷)＝C(R⁶)-；

R⁶是氢或卤素；

R⁷是氢或卤素；

A是亚苯基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R³选自C_1-4烷基(任选被1个或2个R⁸基团取代)；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基。

是单键；

X是N；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-或-S-C(R⁷)＝C(R⁶)-；

R⁶是氢或卤素；

R⁷是氢或卤素；

A是杂亚芳基；

n是0、1或2；

R²是氢；

R³选自C_1-4烷基(任选被1个或2个R⁸基团取代)；

R⁸独立地选自羟基、C_3-7环烷基、苯基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基；2，2-二甲基-1，3-二氧噁烷-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和四氢噻吩基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-COOR⁹、-C(O)NHSO₂Me、-C(＝N-OH)NH₂、-C(＝N-OH)NHC_1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C_1-4烷基)₂、-N(OH)CHO、-COCOOR⁹、-NHC(O)R⁹、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂-、-COCH₂OR¹¹和-NHSO₂R⁹；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基。

其中：

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-；

R⁶是卤素；

R⁷是氢；

A是亚苯基；

n是1或2；

R¹独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4烷氧基和

R¹是式A′或A″：

-CH₂CH(OH)(CH₂)_uCO₂H(A”)

R²是氢；

R³独立地选自C_1-4烷基(被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、氰基(C_1-4)烷基和C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代(条件是当有两个R⁸基团时，它们不是在同一个碳上的取代基)]；

{R⁸独立地选自羟基、杂环基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、-COCOOR⁹、(R⁹)(R¹⁰)NCO-、-COCH₂OR¹¹、(R⁹)(R¹⁰)N-和-COOR⁹和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基；

[R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)和C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，其中R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个选自羟基或羧基的取代基取代；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基]}；

条件是式(1)的化合物不是：

ii 2-氯-5-[N-(2-氧-1，2，3，4-四氢醌醇-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；或

iii 2-氯-5-[N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢醌醇-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯

另一方面，本发明提供另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯：

其中：

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-；

R⁶是氯；

R⁷是氢；

A是亚苯基；

n是1或2；

R¹独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和

R¹是式A′或A″：

-CH₂CH(OH)(CH₂)_uCO₂H(A”)

R²是氢；

R³选自C_1-4烷基(被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、氰基(C_1-4)烷基和C_1-4烷基[任选被1个或2个R⁸基团取代(条件是当有两个R⁸基团时，它们不是在同一个碳上的取代基)]；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基]}；

条件是式(1)的化合物不是：

iii 2-氯-5-[N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢醌醇-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。

其中：

是单键；

X是CH；

R⁴和R⁵一起是-S-C(R⁶)＝C(R⁷)-；

R⁶是氢或卤素；

R⁷是氢或卤素；

A是亚苯基；

n是1或2；

R¹是式A′或A″：

-CH₂CH(OH)(CH₂)_uCO₂H(A”)

R²是氢；

R³选自C_1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、氰基(C_1-4)烷基和C_1-4烷基[被1个或2个R⁸基团取代(条件是当有两个R⁸基团时，它们不是在同一个碳上的取代基)]；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基]}；

条件是式(1)的化合物不是2，3-二氯-5-[N-(2-氧-1，2，3，4-四氢醌醇-3-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。

本发明的另一方面，本发明优选的化合物是下面任何之一或其药学上可接受的盐或体内可水解酯：

2-氯-N-[1-(甲氧基羰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

N-[1-(羧甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[1-(氨基甲酰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[1-(N-羟基氨基甲酰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[N-(2-羟乙基)氨基甲酰基甲基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[1-(2-羟乙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[1-(2，3-二羟基丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)甲基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[1-(2(S)，3-二羟基丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(R)-基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[1-(2(R)，3-二羟基丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[N-(1，3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基甲基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[N-(2-甲氧乙基)氨基甲酰基甲基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-(1-{2-[(3a，6a-顺)-2，2-二甲基四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯[4，5-c]吡咯-5-基]-2-氧乙基}-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-(1-{2-[(顺)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-2-氧乙基}-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2，3-二氯-N-{1-[(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2，3-二氯-N-{1-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-(1-{2-[(2，3-二羟丙基)氨基]-2-氧乙基}-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[1-(氰甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[2-氧-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-(1-{2-[(甲磺酰基)氨基]-2-氧乙基}-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

N-{1-[(2Z)-2-氨基-2(羟基亚氨基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{2-氧-1-[(5-氧-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

N-{1-[(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[2-(亚甲磺酰基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2，3-二氯-N-[1-(甲氧基羰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；

N-[1-(羧基甲基)-2-氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；

2，3-二氯-N-[1-(2-羟基乙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；

2，3-二氯-N-{1-[(2R)-2，3-二羟丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[3-(二甲基氨基)-2-羟丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{2-氧-1-[(2-氧-1，3-二噁烷-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[1-(3-羟丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[3-(甲基氨基)-3-氧丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[2-氧-1-(2-氧丁基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-[1-(2-羟丁基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2，3-二氯-N-[(6S)-7-氧-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；

2，3-二氯-N-(2-氧-1，2，3，4-四氢-1，5-二氮杂萘-3-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-(2-氧-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

N-(6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；和N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺。

N-{1-[(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2，3-二氯-N-{1-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[2-(亚甲磺酰基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2，3-二氯-N-[1-(2-羟乙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[3-(甲基氨基)-3-氧丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；和

2-氯-N-[1-(2-羟丁基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺。

2-氯-N-[1-(2-羟乙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基甲酰胺；

2，3-二氯-N-{1-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；

2，3-二氯-N-{1-[(2R)-2，3-二羟丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；和

2-氯-N-[1-(3-羟丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺。

本发明的另一方面是提供一种制备式(1)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯的方法，该方法(其中A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、n和除非另有说明，如式(1)中定义)包括：

a)式(2)的酸：

或其活化衍生物；与式(3)的胺：

进行反应，此后，如果必要的话：

i)将一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物；

ii)除去任何保护基；

iii)制备药学上可接受的盐或体内可水解的酯。

上述反应的具体反应条件如下。

步骤a)在一种合适的偶联剂存在下可以将式(2)的酸和式(3)的胺偶联。在本领域中已知的标准肽偶联剂可以用作合适的偶联剂，或者例如，碳酰二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物(EDCI)和二环己基碳二亚胺(DCCI)，任选在一种催化剂(例如1-羟基苯并三唑、二甲氨基吡啶或4-吡咯烷吡啶)存在下，任选在一种碱(例如三乙胺、二-异丙基乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶)存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可以方便地在-40至40℃的温度范围内进行。

合适的活化酸衍生物包括酰卤例如酰氯和活性酯例如五氟苯基酯。这些化合物与胺的反应是本领域公知的，例如它们可以在碱(例如如上所述的那些碱)存在下和合适的溶剂(例如如上所述的那些溶剂)中进行反应。该反应可以方便地在-40至40℃的温度范围内进行。

当式(I)的R³含酯基时，将式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物可涉及酯基的水解，酸或碱水解，例如使用氢氧化锂。此类反应是本领域熟知的。

其中R³是CH₂C(O)N(R⁹)(R¹⁰)的取代的酰胺可通过使用适合的胺在偶联剂如EDCI的存在下通过相应酸的偶合反应制备。另外，酸可以与例如氯甲酸乙酯反应先转化为混合的酸酐，再与适合的胺反应制备取代的酰胺。其中R³是CH₂C(O)NHSO₂R₉的取代的磺酰胺可类似地制备，例如通过其中R³是CH₂CO₂H的化合物与适合的取代的磺酰胺在偶联剂如EDCI的存在下偶合。

其中R³是2-羟乙基的式(1)的化合物可以通过还原上述的混合酸酐来制备，例如用硼氢化锂。其中R³是噁二唑-5-基甲基的式(1)的化合物可以通过上述的混合酸酐与适合地取代的羟基咪如N’-羟基乙基咪在碱如N-甲基吗啉的存在下反应制备。

其中R³是四唑-5-基甲基的式(1)的化合物可通过其中R³是氰甲基的化合物与叠氮化物如叠氮化钠在胺盐如三乙胺盐酸化物的存在下反应制备。其中R³是2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基的式(1)化合物可通过R³是氰甲基的化合物与羟基胺盐酸化物在碱如甲醇钠的存在下反应制备。

其中R³是2-(甲磺酰基)乙基或2-(亚甲磺酰基)乙基的通式(1)的化合物可通过相应的其中R³是2-甲基硫代乙基的化合物与氧化剂如过硫酸氢钾制剂反应制备。

其中R³是二羟基烷基例如2，3-二羟丙基或2-(羟甲基)-3-羟丙基的通式(1)化合物可通过将相应的其中R³是保护的二羟基烷基如(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基、(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基或(2-氧-1，3-二噁烷-5-基)甲基的通式(1)的化合物酸水解制备。

根据流程1，可以制备式(2)的酸，其中X是CH：

流程1

式(2a)的化合物是市场上可买到的或者它们是已知的化合物或者它们可以通过本领域已知的方法制备。

式(2)的酸，其中X是N，可以由式(6)的化合物制备：

首先，在一种惰性有机溶剂例如二氯甲烷中，在环境温度至回流温度下，用一种卤化剂例如POCl₃或POBR₃，将桥氧基转化为氯或溴(例如参见Nucleic Acid Chem.1991，4，24-6)，然后，在一种惰性有机溶剂例如甲苯、苯或二甲苯中，在催化剂例如18-冠-6存在下，用氰化物盐例如氰化钾，将氯或溴置换为氰化物(例如参见J.Heterocycl.Chem 2000，37(1)，119-126)，最后用酸性水溶液例如盐酸水溶液将氰基水解为羧基(例如参见Chem.Pharm.Bull.1986，34(9)，3635-43)。

或者，式(2)的化合物，其中X是N，可以通过下列反应制备：式(6)的化合物与(Cl₃CCO)₂O和Cl₃CCO₂H在氯化镁存在下使用Cl₃CCO₂H作为溶剂进行反应，制备式(7)的化合物：

然后，在环境温度至回流温度的范围内，例如使用氢氧化钠水溶液水解式(7)的化合物(例如参见J Heterocycl.Chem.1980，17(2)，381-2)。

式(6)的化合物可以由式(12)和(13)的化合物在Curtius重排反应条件下制备(Tetrahedron 1999，55，6167)：

式(10)和(11)的化合物：

分别转化为式(12)和(13)化合物。这种转化反应可以自发地发生，或者可以用酸或碱诱导以进行反应。

式(10)和(11)的化合物可以通过在式(8)或(9)的化合物中引入一个羧基制备：

其中P′是氨基保护基例如丁氧羰基。

通过与烷基锂试剂例如正丁基锂在惰性有机溶剂例如THF中，在低温下例如在-10℃至-78℃的温度范围内，进行反应，将羧基引入式(8)或(9)的化合物，然后视情况制备式(10)或(11)的化合物，通过

a)所得化合物与二氧化碳反应；或者通过

b)所得化合物与DMF在-10℃至环境温度的温度范围内进行反应，以制备相应的醛，然后使用标准试剂将该醛氧化为羧基，得到式(10)或(11)的化合物。

式(8)和(9)的化合物可以由式(14)或(15)的化合物用已知的Curtius反应条件制备：

式(14)和(15)的化合物可以通过使用标准氧化剂例如锰酸钾或高碘酸钠氧化相应的醛制备。

式(14)或(15)化合物的醛母体可以使用本领域中已知的标准技术制备。例如，式(14)或(15)的许多化合物可以通过式(16)或(17)的化合物视情况引入合适的R⁶和R⁷制备：

例如，当R⁶和R⁷两个都是氯时，式(16)或(17)的化合物可以用氯化剂例如氯在氯化铝或氯化铁(III)存在下在惰性有机氯化溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中进行氯化，接着用碱水溶液例如氢氧化钠水溶液处理。同样，可以制备单氯化化合物。

通式(3)的化合物可以通过将通式(4)的胺与R³-L(其中L是适合的离去基团例如氯、溴或碘)在碱如氢化钠存在下在适合的溶剂中反应来制备。

其中A是亚苯基和

是单键的式(4)的化合物可以从3-氨基-3，4-二氢喹啉-2-(1H)-酮盐酸化物制备(J.Med.Chem.，28，1985，1511-16)。其中A是亚苯基和是双键的式(4)的化合物可以通过式(18)的化合物的还原性环化制备，使用例如在盐酸中的氯化锡(II)，接着除去Boc保护基，使用例如三氟乙酸。通式(18)的化合物可通过通式(19)的化合物通过与通式(20)的化合物在碱如四甲胍的存在下制备。通式(19)的化合物是可商购的或可通过文献中描述的方法制备。

其中A是杂环亚基的通式(4)的化合物可从适合的官能化杂环的环化来制备。例如，当A是吡啶，

通式(4a)和(4b)的化合物可通过适合的取代的硝基甲基吡啶或氨基-吡啶按流程2和3的方法制备：-

流程2

步骤1和2可按Tetrahedron 1998，54(23)，6311-6318中描述的方法进行。

步骤3可以按合成(Synthesis)1992(5)487描述的方法进行。在步骤4中所示的烯烃的不对称氢化反应是熟知的(见例如JACS1993，115，10125-10138)并导致纯手性的终产物。步骤5可以另外通过水解酯和活化所得的酸(用碳二亚胺如EDCI或DCCI)来进行，或通过制备酰基氯或活化酯如N-羟基琥珀酰亚胺酯来进行。适合的碱是有机碱如三乙胺或二-异丙基乙胺(DIPEA)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。

在步骤6中X是离去基团，例如Cl、Br、I、O-甲磺酰基。在步骤7中可以使用另外的溶剂如二氯甲烷或其它酸如三氟乙酸。

流程3

步骤1、2、3和4描述在JOC 1983，48，3401-348。

在上述流程2和3中所述的方法也可适用于其它吡啶异构体或含多于一个氮的六元杂环。

其中A是杂亚芳基的通式(4)的化合物和桥头具有氮原子例如通式(4C)的化合物

可通过通式(21)化合物的环化制备：

其中P是氨基保护基如三苯甲基。此转变是在溶剂例如乙醇中加热回流通式(21)的化合物完成的。

通式(21)的化合物可通过在室温下使用催化剂如Pd/C将通式(22)的化合物氢化来制备。

通式(22)的化合物可通过通式(23)和(24)的化合物使用已知的Mitsunobu反应条件(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1967，40，2380)制备：

通式(23)和(24)的化合物是可商购的。

式(2b)的化合物还可以如流程4中所示方法制备：

流程4

式(8)的化合物转化成式(25)的化合物可以通过直接的邻位锂化反应进行(J.Org.Chem，2001，volume 66，3662-3670)，例如与正丁基锂和(CHO)N(烷基)2的反应。式(8)化合物中的保护基P′必须是这种反应的合适的定向基团，例如可以是-CO₂tBu。式(25)的化合物与LCH₂CO₂R(其中L是离去基团)进行反应，和按照标准方法用另一种P″(例如-CO烷基)代替保护基P′，得到式(26)的化合物。这可以使用碱例如碳酸钾或甲醇钠进行环化。

式(4)的化合物，其中A是杂亚芳基和具有桥头杂原子，例如通式(4d)的化合物可按制备通式(4c)化合物类似的化学方法制备。

应当理解，本发明化合物中存在的各种环取代基(例如R¹)可以通过标准的芳族取代反应引入，或者可以通过在上述反应步骤前或反应步骤后对常规的官能团进行改性产生，所有这些也包括在本发明的方法方面。这些反应可以将一种式(1)的化合物转化为式(1)的另一种化合物。这些反应和改性包括，例如通过芳族取代反应、取代基还原反应、取代基烷基化和取代基氧化来引入取代基。这些方法中的试剂和反应条件是化学领域中公知的。芳族取代反应的具体例子包括：使用浓硝酸引入硝基；例如使用酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)、在弗瑞德-克来福特反应条件下引入酰基；使用烷基卤化物和路易斯酸(例如三氯化铝)、在弗瑞德-克来福特反应条件下引入烷基；和引入卤素基团。改性的具体例子包括：将硝基还原为氨基，例如，使用镍催化剂进行催化氢化或者在盐酸存在下并在加热条件下用铁处理；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。

还应当理解，在此提及的一些反应中，可能需要/希望对化合物敏感基团进行保护。需要或希望进行保护的情况和合适的保护方法是本领域技术人员已知的。根据标准的实施方法，可以采用常规的保护基团(为说明起见，可以参见T.W.Green，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应试剂中包括诸如氨基、羧基或羟基之类的基团的话，那么在本文中提及的一些反应中可能需要对其进行保护。

对于氨基或烷氨基而言，合适的保护基例如是酰基(例如烷酰基，例如乙酰基)、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧基羰基(苄氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。上述保护基团的脱保护条件需要随所选择的保护基的类型而变。因此，例如对于酰基(例如烷酰基或烷氧羰基)或芳酰基而言，可以通过例如采用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解脱除。或者，对于酰基例如叔丁氧羰基而言，也可以通过例如使用合适的酸(例如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理脱除。对于芳基甲氧羰基例如苄氧羰基而言，可以通过例如使用催化剂(例如钯/碳)的氢化反应脱除或者通过使用路易斯酸(例如三(三氟乙酸硼)(borontris(trifluoroacetate)))进行处理脱除。伯氨基的其它合适的保护基是例如邻苯二甲酰氧基，该基团可以通过烷胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼进行脱除。

对于羟基而言，合适的保护基例如是例如酰基(烷酰基如乙酰基；芳酰基如苯甲酰基)或芳基甲基(例如苄基)。这类保护基的脱保护条件需随所选择的保护基的类型而变。因此，例如对于酰基(例如烷酰基或芳酰基)而言，可以通过例如采用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解脱除。另外，对于芳基甲基(例如苄基)而言，可以通过例如使用催化剂(例如钯/碳)的氢化反应脱除。

对于羧基而言，合适的保护基是酯化基团(例如甲基或乙基)，这些基团可以通过使用碱(例如氢氧化钠)进行水解脱除，或者例如是叔丁基时，可以通过使用酸(例如有机酸如三氟乙酸)进行处理脱除，或者例如苄基时，可以通过例如使用催化剂(例如钯/碳)的氢化反应脱除。

使用化学领域公知的常规技术，可以在合成中的任意方便阶段脱除保护基。

在制备式(1)化合物中的某些中间体是新的，并且构成本发明的另一方面。

如上所述，本发明中定义的化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性。使用如下给出的方法，可以对所述特性进行评价。

测定

根据EP 0846 464A2所述的方法，通过检测所述化合物对糖原合成(将葡萄糖-1-磷酸酯转化为糖原并释放无机磷酸盐)的抑制作用，来确定所述化合物的活性。在96孔微量培养板上进行上述反应，体积为100μL。根据通用方法(NordlieR.C and Arion W.J，Methods ofEnzymology，1966，619-625)，在Labsystems iEMSReader MF上于620nm处测定由于无机磷酸盐形成引起的光密度的变化。该反应在含有50mM HEPES(N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)；4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)、2.5mM MgCl₂、2.25mM乙二醇-双(b-氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸、100mM KCl、2mM D-(+)-葡萄糖，pH为7.2含0.5mM二硫苏糖醇的测定缓冲溶液中进行，其中含有0.1mg III型糖原、0.15μg来自兔肌肉的糖原磷酸化酶α(GPα)和0.5mM葡萄糖-1-磷酸酯。将GPα在测定缓冲液中与浓度为2.5mg/ml的III型糖原一起预培养30分钟。向25μL测定缓冲液中加入40μL酶溶液，加入25μL 2mM葡萄糖-1-磷酸酯启动反应。在10μL 10％的DMSO(在测定缓冲液中的)中，制备受试化合物，在测定中，DMSO的终浓度为1％。在10μL 10％的DMSO(在测定缓冲液中的)存在下，测定GPα的非抑制活性，在30μM CP320626存在下测得最大抑制(Hoover et al(1998)JMed Chem 41，2934-8；Martin et al(1998)PNAS95，1776-81)。30分钟后，加入50μL酸性钼酸铵溶液(12μg/mL，在3.48％的硫酸中，所述硫酸中含有1％十二烷基硫酸钠和10μg/mL抗坏血酸)终止该反应。于室温下30分钟后，于620nm处测定吸光度。

在该测定中，抑制剂的测试浓度为10μM或100μM。采用一系列测试抑制剂浓度对在上述一种浓度或者两种浓度下具有显著抑制活性的化合物进一步评定以确定IC₅₀值，该值为预期抑制50％酶反应的浓度。

根据下面的方法计算活性：

％抑制＝(1-(化合物的OD620-完全抑制的OD620)/(非抑制的OD620-完全抑制的OD620))*100。

OD620＝620nm处的光密度。

根据上述测定方法进行测定时，发明化合物的IC₅₀值一般在100μM-1nM范围内。

另外，还可以根据EP 0846 464A2、Pesce等的通用方法(Pesce，MA，Bodourian，SH，Harris，RC，and Nicholson，JF(1977)ClinicalChemistry 23，1171-1717)，通过测定化合物对糖原降解的抑制作用来测定化合物的活性，通过多酶偶联测定监测糖原产生葡萄糖-1-磷酸酯。所述反应在384孔微量培养板上进行，体积为50μL。在TecanUltra Multifunctional MicroplateReader上于465nm发射、于340nm激发测定由于辅助因子NAD转化为NADH导致的荧光的变化。该反应在含有50mM HEPES、3.5mM KH₂PO₄、2.5mM MgCl₂、2.5mM乙二醇-双(b-氨基乙基醚)N，N，N，N′，N′-四乙酸、100mM KCl、8mM D-(+)-葡萄糖pH7.2、含0.5mM二硫苏糖醇的测定缓冲液中进行。将人重组肝糖原磷酸化酶α(hrl GPα)20nM在测定缓冲液中与6.25mM NAD、1.25mg III型糖原试剂缓冲液一起预培养30分钟，III型糖原的浓度为1.25mg/mL试剂缓冲液。将偶联酶，即葡萄糖磷酸变位酶和葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶(Sigma)在试剂缓冲液中制备该溶液，终浓度为0.25单位/孔。向10μL化合物溶液中加入20μL hrlGPα溶液，加入20μL偶联酶溶液启动反应。受试化合物在10μL 5％DMSO(DMSO在测定缓冲液中的溶液)中制备，在该测定中，DMSO的终浓度为1％。在10μL5％DMSO(DMSO在测定缓冲液中的溶液)存在下，测定GPα的非抑制活性，在5mg/mL N-乙基马来酰胺存在下测得最大抑制。于30℃6小时后，于465nm发射、于340nm激发测定相对荧光单位(RFU)。

在该测定中，抑制剂的测试浓度为10μM或100μM。采用一系列抑制剂测试浓度对在上述一种浓度或者两种浓度下具有显著抑制活性的化合物进一步评估以确定IC₅₀值，该值为预期抑制50％酶反应的浓度。

根据下面的方法计算活性：

％抑制＝(1-(化合物的RFU-完全抑制的RFU)/(非抑制的RFU-完全抑制的RFU))*100。

根据上述测定方法进行测定时，本发明化合物的IC₅₀值一般在100μM-1nM范围内。例如，实施例14给出的IC₅₀值是2.7μm。

采用大鼠原代肝细胞进一步测定化合物的抑制活性。根据Seglen的通用方法，采用胶原酶灌注技术分离大鼠肝细胞(P.O.Seglen，Methods Cell Biology(1976)13 29-83)。在Nunclon 6孔培养板中、采用含有高浓度葡萄糖的DMEM(Dulbeco′s Modified Eagle′s Medium)将细胞培养4-6小时，所述DMEM中含有10％胎牛血清、NEAA(非必需氨基酸)、谷胺酰胺、青霉素/链霉素(100单位/100μg)/mL)。然后将肝细胞在不含胎牛血清、但含10nM的胰岛素和10nM的地塞米松的DMEM溶液中培养。培养18-20小时后，通过洗涤细胞并加入含2.5mM的CaCl₂和1％明胶的Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲溶液启动实验。加入受试化合物，5分钟后，用25nM的胰高血糖素攻击细胞。在37℃下，95％O2/5％CO₂环境下培养60分钟后，倾出Krebs-Henseleit溶液，测定Krebs-Henseleit溶液中葡萄糖的浓度。

另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括如前定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯以及一种药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明的组合物可以以适合口服给药(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水溶液或油状悬浮液、乳剂、可分散性粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部给药(例如乳膏剂、膏剂、凝胶剂、或水溶液或油状溶液或悬浮液)、吸入给药(例如细分散粉末或液体气雾剂)、吹入给药(例如细分散粉末)或肠胃外给药(例如静脉注射用的无菌水溶液或油状溶液、皮下注射、肌内注射给药或直肠给药的栓剂)的形成存在。

本发明的组合物可以通过常规方法使用本领域公知的常规药物赋形剂获得。因此，口服给药的组合物例如可以含有一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

对于片剂而言，合适的药学上可接受的赋形剂例如包括惰性稀释剂(例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)、粒化剂和崩解剂(例如玉米淀粉或褐藻酸)；粘合剂(例如淀粉)；润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)和抗氧化剂(例如抗坏血酸)。片剂可以是不包衣的，或者可以使用常规的包衣剂和本领域公知的方法，对其进行包衣，以改善它们的崩解作用和活性成分随后在胃肠道内的吸收，或者提高它们的稳定性和/或外观。

口服给药的组合物可以以硬胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者口服给药的组合物可以以软胶囊的形式存在，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

水悬浮液通常含有细粉状的活性成分以及一种或多种悬浮剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、西黄蓍树胶和阿拉伯胶)；分散剂或润湿剂(例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与来源于脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与来源于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯))。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。

油状悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中配制。油状悬浮液还可以含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。为了得到一种可口的口服制剂，可以向其中加入甜味剂(例如上述的那些)和调味剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸进行保护。

可分散性粉剂和粒剂适合用于制备水悬浮液，其中该水悬浮液通常通过将含有活性成分的水与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂加在一起进行制备。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的例子是上述提及的那些。还可能存在另外的赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是一种植物油例如橄榄油或花生油，或者是一种矿物油例如液体石蜡，或者是一种任何这些的混合物。合适的乳化剂例如可以是天然存在的树胶例如阿拉伯胶或西黄蓍树胶，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂，一种来源于脂肪酸的酯或偏酯，以及己糖醇酐(例如失水山梨醇单油酸酯)和所述的偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。乳液还可能含有甜味剂、调味剂和防腐剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖)配制，并且还可以含有润药、防腐剂、调味剂和/或着色剂。

药物组合物还可以是无菌可注射水溶液或油悬浮液，其中可以根据已知的方法使用一种或多种合适的上述分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可能是在一种无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如一种在1，3-丁二醇中的溶液。

通过吸入给药的组合物可以是常规的加压气雾剂，其通过将活性成分分散到一种含有细分散固体的气雾剂或液滴中进行制备。可以使用常规的气雾剂推进剂例如挥发性氟化烃或烃，气雾剂装置可以方便地计量活性成分的数量。关于制剂的更进一步的信息，读者可以参考Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。

与一种或多种赋形剂结合以制备单一剂型的活性成分的数量必然随治疗的宿主和具体的给药途径进行调整。例如，一种口服给予人的制剂通常含有，例如，0.5mg-2g的活性剂，以及合适和方便数量的赋形剂，其中基于整个组合物，赋形剂的数量为约5-约98重量百分数。剂量单位形式通常含有约1mg-约500mg的活性成分。关于给药途径和剂量方案的更进一步的信息，读者可以参考Chapter 25.3 inVolume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，pergamon Press 1990。

式(1)化合物在温血动物中的单位剂量一般在5-5000mg/m²动物体面积，即约0.1-100mg/kg，在正常情况下，该剂量可以提供治疗有效量。例如片剂或胶囊剂的单位剂型通常含有例如约1-250mg的活性成分。使用的日剂量优选在1-50mg/kg的范围内。但是该日剂量必然随所治疗的宿主、具体的给药途径和所治疗疾病的严重程度而进行调整。因此，最佳剂量应由对具体患者实施治疗的医师决定。

在此描述的糖原磷酸化酶活性的抑制可以用作单独治疗，或者可以包括除本发明的目的外其它一种或多种物质和/或治疗。这种联合治疗可以通过同步、依序或独立给予治疗的个别的组分来实现。同步治疗可以是单一片剂或分隔片剂。例如，在糖尿病化疗中，可以包括以下主要类别的治疗：

1)胰岛素和胰岛素类似物；

2)胰岛素促分泌素包括磺酰脲(例如伏降糖、格列甲嗪)和膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；

3)胰岛素致敏剂包括PPARg激动剂(例如匹格列酮和罗格列酮)；

4)抑制肝葡萄糖排出量的药剂(例如二甲双胍)；

5)减少葡萄糖被肠吸收的药剂(例如阿卡波糖)；

6)药剂，用于治疗延长的高血糖的并发症；

7)抗肥胖药(例如西布茶明和奥利司他)；

8)抗血脂异常药，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(他丁类药物，例如帕伐他丁)；PPARα激动剂(fibrates，例如吉非贝齐)；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾烷醇，合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)以及烟酸和类似物(烟酸和缓释制剂)；

9)抗高血压药例如，β阻断剂(阿替洛尔、普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如尼非地平)；血管紧张素受体拮抗体(例如坎地沙坦)、α拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米，苄噻嗪)；

10)止血调节剂例如血纤维蛋白溶解和抗血栓形成活化剂和抗血小板药；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板药(例如阿斯匹林，氯砒格雷)；抗凝血剂(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法令；和

11)消炎药，例如非类固醇消炎药(例如阿斯匹林)和类固醇消炎药(例如可的松)。

本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，在治疗温血动物例如人方法中的用途。

本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，作为药物的用途。

本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，作为药物在治疗温血动物例如人2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血或肥胖症上的用途。

本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗温血动物例如人2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血或肥胖症的药物上的用途。

本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗温血动物例如人2型糖尿病的药物上的用途。

本发明的另一方面是提供一种在需要这类治疗的温血动物例如人当中产生糖原磷酸化酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(1)化合物。

本发明的另一方面是提供一种治疗温血动物例如人2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血或肥胖症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(1)化合物。

本发明的另一方面是提供一种治疗温血动物例如人2型糖尿病的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(1)化合物。

如上所述，治疗或预防特定的细胞增殖性疾病所需的剂量的大小应随所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度进行调整。单位剂量例如是1-100mg/kg，优选是1-50mg/kg。

除可以作为治疗药物外，式(1)的化合物及其药学上可接受的盐还可以作为体外和体内试验体系的开发和标准化中用作药理工具，所述试验体系用于在试验实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中评价抑制剂对细胞周期活性的作用，还可以用作寻找新的治疗药物的工具。

在上述其它的药物组合物、过程、方法、用途以及药物生产特征中，在本文中描述的本发明化合物的其它的和优选实施方案也适用。

每一实施例独立地提供本发明的另一方面。

实施例

下面通过非限定性实施例对本发明进行说明，在这些实施例中，除非另有说明，所用的术语具有下面的含义：

(i)给出的温度为℃；操作在室温或环境温度下进行，即在18-25℃和惰性气体例如氩气氛下进行；

(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；采用旋转蒸发仪，在减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)和高至60℃的浴温下蒸发除去溶剂；

(iii)色谱法是指硅胶闪蒸色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；当涉及Bond Elut柱时，是指含有10g或20g或50g粒径为40微米硅石的柱子，硅石放置于60ml一次性注射剂中并用多孔圆盘负载，获自Varian，Harbor City，California，USA名称为“MegaBond Elut SI”；“Mega Bond Elut”是一种商标名称；当涉及Biotage柱体时，是指含有KP-SIL^TM硅石，60μ，32-63mM粒径的柱体，由Biotage，a division of Dyax Corp.，1500 Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA提供；

(iv)通常，反应过程继之以TLC，给出的反应时间仅仅用于说明；

(v)给出的产量或产率也仅仅是用于说明，不必是通过辛勤的过程开发可获得的；如果需要更多的物质，可以进行重复制备；

(vi)给出的NMR数据为主要诊断质子的δ值，是以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)表示的，测定是在300MHz处、使用全氘化二甲基亚砜(DMSO-δ₆)作为溶剂(除非另有说明)测定的，在本文中所述的其它溶剂包括氘化氯仿CDCl₃；

(vii)化学符号具有它们通常具有的含义；使用SI单位和符号；

(viii)减压以帕(Pa)为单位，以绝对压力给出；升压以巴为单位以表压给出；

(ix)溶剂比例以体积∶体积(v/v)给出；

(x)质谱(MS)采用直接插入探头(direct exposure probe)以化学电离(CI)方式进行，电子能量为70电子伏；如果指出的话，电离可以采用电子轰击(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)进行，给出m/z值；通常，仅给出表示母质的离子，除非另有说明，其值以(M-H)^-给出；

(xi)使用下列缩写：

SM 起始物料；

EtOAc 乙酸乙酯；

MeOH 甲醇；

EtOH 乙醇；

DCM 二氯甲烷；

HOBT 1-羟基苯并三唑；

DIPEA 二-异丙基乙胺；

EDCI 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物；

Et₂O 乙醚；

THF 四氢呋喃；

DMF N，N-二甲基甲酰胺；

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六

氟磷酸脲

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

TBAF 氟化四丁基铵

TFA 三氟乙酸

本发明下文中描述的某些中间体也可具有有用的活性，其作为本发明的另一特征。

实施例1：2-氯-N-[1-(甲氧基羰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉 -3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

将5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法9；5.07g，25.2mmol)、HOBT(3.40g，25.2mmol)、无水DMF(100ml)和最后将EDCI(4.82g，25.2mmol)加到3-氨基-2-氧-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸甲酯(方法1；5.89g，25.2mmol)中，并将反应搅拌18小时。然后用水(200ml)稀释反应并剧烈搅拌30分钟。过滤得到的沉淀并用水(50ml)、EtOAc(2×20ml)和乙醚(2×10ml)洗涤。收集的固体进一步在高真空下干燥6小时，得到标题化合物(8.00g，76％)，为淡黄色固体。

¹H NMR 3.15(m，2H)，3.64(s，3H)，4.74(m，3H)，7.18(m，6H)，8.58(d，1H)，11.9l(s，1H)；MS m/z MH⁺ 418，420.

实施例2：N-[1-(羧甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2-氯-6H- 噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将LiOH(1.41g，33.6mmol)的水溶液(16.5ml)加到搅拌着的2-氯-N-[1-(甲氧基羰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例1；7.00g，16.8mmol)的THF(88ml)溶液并将反应搅拌2小时。加入1M的HCl(200ml)水溶液和乙酸乙酯(400ml)骤停反应并干燥有机层(MgSO₄)，过滤并蒸发。将所得的白色泡沫以热乙醚(100ml)研制，冷却，过滤并干燥得到标题化合物(6.00g，89％)，为白色固体。

¹H NMR 3.14(m，2H)，4.52(d，1H)，4.75(m，2H)，7.03(m，3H)，7.18(s，1H)，7.27(m，2H)，7.57(d，1H)，11.90(s，1H)，12.89(br.s，1H)；MS m/z MH⁺ 404，406.

实施例3：2-氯-N-[1-(氨基甲酰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3- 基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

在0℃下，将三乙胺(38μl，0.27mmol)，然后将氯甲酸乙酯(26.1μl，0.27mmol)加到N-[1-(羧甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例2；100mg，0.25mmol)的无水THF(2ml)中，接着搅拌1小时。加入浓氨水溶液(1ml)并再搅拌反应1小时。加入水(20ml)和乙酸乙酯(40ml)并分离有机层，用1M HCl(20ml)洗涤并将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法(MeOH∶DCM 1∶19)提纯，得到标题化合物(56mg，56％)，为白色固体。

¹H NMR 3.15(m，2H)，4.23(d，1H)，4.67(d，1H)，4.82(m，1H)，6.88(d，1H)，7.05(m，2H)，7.14(s，2H)，7.24(m，2H)，7.54(s，1H)，8.51(d，1H)，11.91(s，1H)；MS m/z MH⁺ 403，405.

实施例4-7

按实施例3类似的方法合成以下实施例：

实施例4：2-氯-N-[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-氧-1，2，3，4- 四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

实施例5：2-氯-N-[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

实施例6：2-氯-N-[1-(N-羟基氨基甲酰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

实施例7：2-氯-N-{1-[N-(2-羟乙基)氨基甲酰基甲基]-2-氧- 1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

实施例8：2-氯-N-[1-(2-羟乙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]- 6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

在0℃下，将三乙胺(0.76ml，5.47mmol)，然后将氯甲酸乙酯(0.52ml，5.47mmol)加到N-[1-(羧甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例2；2.0g，4.97mmol)的无水THF(40ml)中，接着搅拌1小时。缓慢加入LiBH₄(2.0M在THF中，3.1ml，6.21mmol)并将此混合物再搅拌30分钟。加入1M的HCl(200ml)水溶液和乙酸乙酯(400ml)小心骤停反应并用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将残余物用回流的乙醚(30ml)研制并冷却后，过滤出固体干燥，得到标题化合物(1.70g，88％)，为白色固体。

¹H NMR 3.04(m，2H)，3.59(m，2H)，3.91(m，1H)，4.01(m，1H)，4.72(m，1H)，4.83(m，1H)，7.18(m，6H)，8.48(d，1H)，11.90(s，1H)；MS m/z MH⁺ 390，392.

实施例9：2-氯-N-[1-(2，3-二羟基丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉- 3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将6M的HCl水溶液(1.47ml)加到2-氯-N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(方法3；340mg，7.45mmol)在THF(14ml)的溶液中并将反应搅拌4小时。加入三乙胺(1.5ml)骤停反应，然后用水(30ml)和乙酸乙酯(40ml)稀释。分离出有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。残余物通过热乙醚(10ml)研制并冷却后过滤并干燥，得到标题化合物(260mg，83％)，为白色固体。

¹H NMR 3.07(m，3H)，3.81(m，2H)，4.01(m，2H)，4.71(m，3H)，7.16(m，6H)，8.45(app.d，1H)，11.91(s，1H)；MS m/z MH⁺ 420，422.

实施例10：2-氯-N-{1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)甲基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯- 5-甲酰胺

标题化合物按方法2描述的方法，使用[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基甲磺酸酯(J.Med.Chem.，26，1983 950-57)，接着按方法3的偶合操作进行制备。

¹H NMR 1.32(s，1.5H)，1.33(s，1.5H)，1.37(s，1.5H)，1.42(s，1.5H)，2.88(m，1H)，3.63(m，1H)，3.78(app.t，1H)，3.90(dd，0.5H)，4.04(dd，0.5H)，4.14(m，1H)，4.33(m，2H)，4.68(m，1H)，6.82(m，2H)，7.10(m，1H)，7.27(m，4H)，10.94(br.s，1H)；MS m/z MNa⁺ 482，484.

实施例11：2-氯-N-[1-(2(S)，3-二羟基丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

标题化合物(为对映体混合物)通过实施例9描述的酸水解制备，起始物为2-氯-N-{1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)甲基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例10)。

通过HPLC提纯得到两个单个的对映体2-氯-N-[1-(2(S)，3-二羟基丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R)-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺和2-氯-N-[1-(2(S)，3-二羟基丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(S)-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺，为白色固体(立体化学未确定)

第一流分：

¹H NMR 3.10(m，2H)，3.25(m，2H)，3.72(m，1H)，3.88(dd，1H)，4.03(dd，1H)，4.58(t，1H)，4.69(q，1H)，4.78(d，1H)，7.04(m，2H)，7.16(s，1H)，7.28(m，3H)，8.47(d，1H)，11.93(s，1H)；MS m/z 420

第二流分：

¹H NMR 2.98(dd，1H)，3.12(t，1H)，3.38(t，2H)，3.80(m，2H)，3.99(q，1H)，4.63(t，1H)，4.72(m，1H)，4.87(d，1H)，7.03(t，1H)，7.10(s，1H)，7.17(s，1H)，7.26(m，2H)，7.36(d，1H)，8.50(d，1H)，11.95(s，1H)；MS m/z 420

实施例12：2-氯-N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(R)-基甲基)-2- 氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

标题化合物按方法2描述的方法，使用[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基甲磺酸酯(J.Org.Chem.，64，1999 6782-6790)，接着按方法3的偶合操作进行制备。

实施例13：2-氯-N-[1-(2(R)，3-二羟基丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

标题化合物通过实施例9描述的酸水解制备，起始物为2-氯-N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(R)-基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例12)。

通过HPLC提纯得到两个单个的对映体2-氯-N-{(3R)-1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺和2-氯-N-{(3R)-1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺，为白色固体(立体化学未确定)。

第一流分：

第二流分：

¹H NMR 2.98(dd，1H)，3.12(t，1H)，3.38(t，2H)，3.80(m，2H)，3.99(q，1H)，4.63(t，1H)，4.72(m，1H)，4.87(d，1H)，7.03(t，1H)，7.10(s，1H)，7.17(s，1H)，7.26(m，2H)，7.36(d，1H)，8.50(d，1H)，11.95(s，1H)；MS m/z 420，422

实施例14：2-氯-N-{1-[2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-2-氧- 1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

在惰性气氛下，将4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.038mmol)和4-羟基哌啶(42mg，0.41mmol)加到N-[1-(羧甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例2；150mg，0.38mmol)和EDCI(79mg，0.41mmol)在THF(0.5ml)的悬浮液中。加入DMF(0.5ml)并将此混合物在室温下搅拌18小时。倾倒入水(10ml)中并将所得的固体过滤出来并用1M的HCl水溶液和水洗涤。

硅胶色谱法(以二氯甲烷至甲醇∶二氯甲烷(1∶9)梯度洗脱)得到标题化合物(109mg，59％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz)1.20-1.52(m，2H)，1.65-1.90(m，2H)，3.05(m，2H)，3.27(m，2H)，3.80(m，3H)，4.64(dd，1H)，4.75(m，2H)，4.96(dd，1H)，6.89(d，1H)，7.04(t，1H)，7.11(s，1H)，7.19(s，1H)，7.28(t，1H)，8.54(d，1H)，11.93(s，1H)；MS m/z MH⁺ 487，489

实施例15-17

按实施例14类似的方法合成以下实施例：

实施例15：2-氯-N-{1-[N-(1，3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基甲基]- 2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

实施例16：2-氯-N-{1-[N-(2-甲氧乙基)氨基甲酰基甲基]-2-氧- 1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

实施例17：2-氯-N-(1-{2-[(3a，6a-顺)-2，2-二甲基四氢-5H-[1， 3]间二氧杂环戊烯[4，5-c]吡咯-5-基]-2-氧乙基}-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

实施例18：2-氯-N-(1-{2-[(顺)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-2-氧乙基}-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将1M的HCl水溶液(0.46ml，0.46mmol)加到2-氯-N-(1-{2-[(3a，6a-顺)-2，2-二甲基四氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯[4，5-c]吡咯-5-基]-2-氧乙基}-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例17；200mg，0.38mmol)的乙醇(6ml)溶液中并加热至70℃3小时。加入2M的HCl(1ml)并将此混合物加热至70℃18小时。冷却后减压除去所有挥发物。硅胶色谱法(以二氯甲烷至THF梯度洗脱)并将所得到的固体以乙醚洗涤，然后以己烷洗涤得到标题化合物(170mg，92％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz)3.05(dd，1H)，3.21(m，2H)，3.42(m，2H)，3.77(dd，1H)，4.03(m，1H)，4.14(m，1H)，4.51(dd，1H)，4.77(m，2H)，4.92(d，1H)，5.02(d，1H)，6.93(d，1H)，7.05(t，1H)，7.11(s，1H)，7.19(s，1H)，7.28(m，2H)，8.55(d，1H)，11.94(s，1H)；MS m/z MH⁺ 489，491.

实施例19：没有19号实施例。

实施例20：2-氯-N-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将1-羟基苯并三唑(0.69g，0.51mmol)加到3-氨基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3，4-二氢喹啉-2-(1H)-酮(方法10，100mg，0.427mmol)的DMF(3ml)溶液中，接着加入2-氯-6H-噻吩[2，3-b]吡咯-5-甲酸(方法9，86mg，0.42mmol)和EDCI(0.98g，0.51mmol)。将反应物用乙酸乙酯(40ml)和饱和碳酸氢钠(20ml)水溶液稀释并将分离的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干。柱色谱法提纯(MeOH∶DCM1∶9)得到标题化合物(70mg，56％)，为黄色固体。

¹H NMR 2.70(s，6H)，3.20(m，4H)，4.22(m，2H)，4.73(m，1H)，7.20(m，6H)，8.57(d，1H)，12.94(s，1H)；MS m/z 417，419

实施例21：2-氯-N-{1-[(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]-2-氧 -1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

按方法3的操作，使用3-氨基-1-[(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(方法11)和2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸(方法9)，得到白色固体的标题化合物(83％)。

¹H NMR(CDCl₃)1.43(s，3H)，1.47(s，3H)，2.18(m，1H)，2.88(m，1H)，3.69(m，3H)，3.98(m，3H)，4.32(dd，1H)，4.70(m，1H)，6.85(m，2H)，7.10(m，1H)，7.28(m，4H)，10.50(br，1H)；MS m/z 496，498.

实施例22：2-氯-N-{1-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将实施例21的丙酮化合物按实施例9描述的方法进行酸催化水解，得到白色固体的标题化合物(90％)。

¹H NMR 1.90(m，1H)，3.06(m，4H)，3.38(m，1H)，3.46(m，1H)，3.83(dd，1H)，4.04(m，1H)，4.38(t，1H)，4.48(t，1H)，4.68(m，1H)，7.07(m，2H)，7.17(s，1H)，7.28(m，3H)，8.48(d，1H)，11.92(s，1H)；MS m/z 516，518.

实施例23：2，3-二氯-N-{1-[(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]- 2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

使用3-氨基-1-[(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]--3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(方法11)和2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酸(方法8)按方法3操作，得到白色固体的标题化合物(85％)。

¹H NMR 1.39(s，3H)，1.47(s，3H)，2.00(m，1H)，3.20(m，2H)，3.74(m，2H)，3.83(m，3H)，4.18(dd，1H)，4.72(quin，1H)，7.07(m，1H)，7.20(s，1H)，7.30(m，3H)，8.57(d，1H)，12.52(s，1H)；MS m/z (M-H)^- 506，508.

实施例24：2，3-二氯-N-{1-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]-2-氧- 1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将实施例23的丙酮化合物按实施例9的合成完全相同的方法进行酸催化水解，得到白色固体的标题化合物(91％)。

¹H NMR 1.90(m，1H)，3.10(m，2H)，3.29(s，1H)，3.37(m，2H)，3.51(m，1H)，3.86(dd，1H)，4.08(m，1H)，4.38(t，1H)，4.51(t，1H)，4.72(m，1H)，7.04(t，1H)，7.20(s，1H)，7.29(m，3H)，8.58(d，1H)，12.49(s，1H)；MS m/z 468

实施例25：2-氯-N-(1-{2-[(2，3-二羟丙基)氨基]-2-氧乙基}-2-氧 -1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

以实施例3的相同方法，使用2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸(方法9)作为羧酸和3-氨基丙-1，2-二醇作为胺制备固体形式的标题化合物(47％)。

¹H NMR：3.03(m，2H)，3.16(d，1H)，3.24(t，1H)，3.29(m，2H)，3.52(m，1H)，4.37(dd，1H)，4.47(t，1H)，4.74(m，2H)，4.82(m，1H)，6.93(d，1H)，7.07(t，1H)，7.12(s，1H)，7.20(s，1H)，7.28(m，2H)，8.07(m，1H)，8.56(d，1H)，11.93(s，1H)；m/z 477，479

实施例26：2-氯-N-{1-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉 -3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将EDCI(225mg，1.17mmol)加到5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法9，234mg，1.06mmol)和3-氨基-1-(2-甲氧乙基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(方法12，215mg，1.06mmol)在DCM(20ml)的悬浮液中并将反应物搅拌18小时。将反应蒸发并将残余物分配在DCM∶MeOH(9∶1)(100ml)和水(25ml)中。分离出有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法(DCM至DCM∶MeOH(9∶1))提纯得到黄色固体的标题化合物(180mg，42％)。

¹H NMR(CDCl₃)2.89(app.t，1H)，3.36(s，3H)，3.66(m，3H)，4.10(dt，1H)，4.28(dt，1H)，6.83(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.28(m，5H)，10.78(br.s，1H)；MS m/z (M+Na)⁺ 426，428.

实施例27：2-氯-N-[1-(氰甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H- 噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将EDCI(1.09g，5.65mmol)加到5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法9，1.04g，5.13mmol)和(3-氨基-2-氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙腈(方法13，1.29g，5.13mmol)在DCM(30ml)的悬浮液中并将反应物搅拌18小时。将反应蒸发并将残余物分配在DCM∶MeOH(9∶1)(100ml)和碳酸钾水溶液(25ml)中。分离出有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法(DCM至DCM∶MeOH(9∶1))提纯得到棕色固体。将该固体用回流的Et₂O(25mL)研制和过滤出固体，用Et₂O(25mL)洗涤，然后用己烷(25mL)洗涤得到淡棕色固体的标题化合物(414mg，21％)。

¹H NMR 3.08(dd，1H)，3.23(app.t，1H)，4.81(m，1H)，5.12(s，2H)，7.10(s，1H)，7.15(t，1H)，7.21(s，1H)，7.28(d，1H)，7.39(m，2H)，8.66(d，1H)，11.99(br.s，1H)；MS m/z (M-H)^-383，385

实施例28：2-氯-N-{1-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-2-氧- 1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

在0℃下，将N-甲基吗啉(118μl，1.07mmol)，然后将氯甲酸乙酯(103μl，1.07mmol)加到N-[1-(羧甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例2，431mg，1.07mmol)的无水THF(10ml)溶液中。20分钟后，加入N’-羟基乙酰亚胺酰胺(119mg，1.61mmol)并将反应在室温下搅拌3天，然后回流5小时。蒸干后将残余物悬浮于1，4-二噁烷并回流18小时。冷却混合物并用乙酸乙酯(100ml)稀释并用水(25ml)洗涤。水溶液用DCM(3×50ml)萃取并将合并的有机物干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法(DCM至DCM∶MeOH(9∶1))提纯得到黄色固体，将其溶解在MeOH∶DCM(1∶4)(100ml)中并与大孔硅酸盐-碳酸盐清除树脂(300mg)一起振摇。过滤然后蒸发得到灰白色固体的标题化合物(291mg，61％)。

¹H NMR 2.35(s，3H)，3.14(dd，1H)，3.30(app.t，1H)，4.86(m，1H)，5.43(d，1H)，5.56(d，1H)，7.19(m，4H)，7.36(m，2H)，8.67(d，1H)，11.98(br.s，1H)；MS m/z (M+Na)⁺ 442，444

实施例29：2-氯-N-[2-氧-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将叠氮化钠(178mg，2.73mmol)和三乙胺盐酸化物(356mg，2.59mmol)加到2-氯-N-[1-(氰甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例27，300Mg，0.78mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(7ml)中然后于150℃加热3小时。以乙酸乙酯(100ml)稀释冷却后的混合物并用水(50ml)洗涤。水层用柠檬酸酸化并用MeOH∶DCM(1∶9)萃取并合并干燥(MgSO₄)的有机物，过滤和蒸发。残余物通过将此原料施加于在MeOH∶DCM(1∶9)(10mL)的10g Isolute NH₂柱纯化，以MeOH∶DCM(1∶9)(6×10ml)洗脱。柱以MeOH∶在乙醚中的2M的盐酸∶DCM(5∶4∶45)(6×10ml)洗脱并蒸发有关的馏分得到淡粉色粉末的标题化合物(246mg，74％)。

¹H NMR 3.09(dd，1H)，3.26(app.t，1H)，4.90(m，1H)，5.31(d，1H)，5.59(d，1H)，7.09(m，3H)，7.19(s，1H)，7.31(m，2H)，8.59(d，1H)，11.95(br.s，1H)；MS m/z 450，452

实施例30：2-氯-N-(1-{2-[(甲磺酰基)氨基]-2-氧乙基}-2-氧- 1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将甲磺酰胺(90mg，0.94mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(287mg，2.35mmol)和EDCI(225mg，1.17mmol)加到N-[1-(羧甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例2，315mg，0.78mmol)的DCM(50ml)中悬浮液并搅拌2天。反应用MeOH∶DCM(1∶19)稀释并用1M的盐酸水溶液(50ml)洗涤，分离出有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。残余物通过将此原料施加于在MeOH∶DCM(1∶9)(10ml)的10g Isolute NH₂柱纯化，以MeOH∶DCM(1∶9)(6×10ml)洗脱，然后以MeOH∶在乙醚中的2M的盐酸∶DCM(5∶4∶45)(6×10ml)洗脱，并将有关的馏分蒸发得到粉红色胶，其用回流的乙醚(25ml)研制并冷却后，过滤收集为淡粉色粉末的标题产物(206mg，55％)。

¹H NMR 3.06(dd，1H)，3.22(m，1H)，4.45-4.87(m，6H)，7.00(d，1H)，7.09(m，2H)，7.19(s，1H)，7.30(m，2H)，8.59(d，1H)，11.95(br.s，1H)，12.17(br.s，1H)；MS m/z (M+Na)⁺ 503，505.

实施例31：N-{1-[(2Z)-2-氨基-2(羟基亚氨基)乙基]-2-氧- 1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

在惰性气氛下，将在MeOH(5mL)中的羟胺盐酸化物(181mg，2.60mmol)加到NaOMe的甲醇(10.20ml，0.25M)溶液中，接着加入在THF(7ml)中的2-氯-N-[1-(氰甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例27，500mg，1.30mmol)，然后搅拌18小时。以乙酸乙酯(100ml)稀释此混合物并用盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发得到淡棕色固体的标题产物(550mg，100％)。

¹H NMR 3.04(dd，1H)，3.19(app.t，1H)，4.30(d，1H)，4.76(m，1H)，5.39(br.s，2H)，7.02(d，1H)，7.08(s，1H)，7.17(s，1H)，7.18(d，1H)，7.25-7.33(m，2H)，8.56(d，1H)，9.17(br.s，1H)，11.95(br.s，1H)，12.05(br.s，1H)；MS m/z 418，420.

实施例32：2-氯-N-{2-氧-1-[(5-氧-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基) 甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将N-[1-((2Z)-2-氨基-2-{[(乙氧基羰基)氧基]亚氨基}乙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(方法14)溶解在1，4-二噁烷中并在140℃油浴中蒸馏出溶剂。重复此操作四次。用回流的乙醚(10ml)研制残余的固体并冷却后过滤，用乙醚(10ml)和己烷(10ml)洗涤，得到淡棕色固体标题产物(184mg，87％(2步))。

¹H NMR 3.04(dd，1H)，3.22(app.t，1H)，4.82(m，1H)，4.93(d，1H)，5.18(d，1H)，7.06-7.20(m，4H)，7.26-7.35(m，2H)，8.54(d，1H)，11.92(br.s，1H)，12.54(br.s，1H)；MS m/z (M-H)-442，444

实施例33：N-{1-[(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-2-氧- 1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将1，4-二噁烷(5ml)、2-氯-N-[1-(2-肼基-2-氧乙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(方法15，300mg，0.72mmol)、溴化氰(80mg，0.75mmol)和1，4-二噁烷(2ml)加到碳酸钠(77mg，0.72mmol)的水溶液(1.7ml)中并搅拌18小时。用乙酸乙酯(50ml)和THF(20ml)稀释此混合物并用水(25ml)洗涤。干燥(MgSO₄)有机物，过滤并蒸发。残余物通过反向柱色谱法提纯得到棕色固体。此固体以回流的乙醚(25ml)研制，用乙醚(25ml)和己烷(25ml)洗涤，得到棕色粉末的标题化合物(63mg，20％)。

¹H NMR 2.94(app.t，1H)，3.31(dd，1H)，4.81(m，1H)，5.03(d，1H)，5.39(d，1H)，6.99(m，3H)，7.25(m，2H)，7.34(d，1H)，7.66(d，1H)，11.37(br.s，1H)；MS m/z (M-H)^- 441，443.

实施例34：2-氯-N-{1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉 -3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将EDCI(915mg，4.77mmol)加到5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(801mg，3.97mmol)、3-氨基-1-[2-(甲硫基)乙基]-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(方法16，1.40g，3.97mmol)和1-羟基苯并三唑(537mg，3.97mmol)在DCM(60ml)的悬浮液中，并搅拌反应18小时。将反应蒸发并将残余物分配在DCM(100ml)和水(25ml)中。然后分离出有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法(DCM至DCM∶EtOAc(9∶1))提纯，得到白色固体的标题化合物(660mg，40％)。

¹H NMR 2.13(s，3H)，2.69(t，2H)，3.02(dd，1H)，3.13(app.t，1H)，4.13(t，2H)，4.70(m，1H)，7.06(d，1H)，7.11(s，1H)，7.19(s，1H)，7.22(d，1H)，7.27-7.36(m，2H)，8.51(d，1H)，11.92(br.s，1H)；MS m/z (M-H)^- 418，420

实施例35：2-氯-N-{1-[2-(亚甲磺酰基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺和

实施例36：2-氯-N-{1-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将在水(12ml)中的过硫酸氢钾制剂(701mg，1.14mmol)加到在甲醇(12ml)中的2-氯-N-{1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例34，462mg，1.10mmol)中并搅拌18小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释此混合物并用饱和碳酸氢钠(20ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法(DCM至DCM∶THF(3∶2)然后DCM∶MeOH(4∶1))提纯，得到2种黄色固体。每种固体以回流的乙醚(25ml)单独地研制并过滤，用乙醚(25ml)然后用己烷(25ml)洗涤，得到标题化合物固体(实施例35，104mg，22％和实施例36，230mg，46％)。

实施例35：

¹H NMR 2.62(s，3H)，3.05(m，4H)，4.28(m，2H)，4.67-4.77(m，1H)，7.09(m，2H)，7.19(s，1H)，7.31(m，3H)，8.52(dd，1H)，11.93(br.s，1H)；MS m/z (M-H)^- 434，436.

实施例36：

¹H NMR 3.03(dd，1H)，3.09(s，3H)，3.16(app.t，1H)，3.38-3.52(m，2H)，4.34(t，2H)，4.67-4.77(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)，7.19(s，1H)，7.22(d，1H)，7.24-7.37(m，3H)，8.52(dd，1H)，11.94(br.s，1H)；MS m/z (M-H)^- 450，452

实施例37：2，3-二氯-N-[1-(甲氧基羰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺

将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法8，595mg，2.52mmol)、HOBt(340mg，2.52mmol)、DCM(100ml)和最后将EDCI(483mg，2.52mmol)加到甲基(3-氨基-2-氧基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸酯(方法1，590mg，2.52mmol)中并搅拌反应18小时。然后用水(50ml)稀释反应并剧烈搅拌30分钟。过滤所得沉淀并用乙醚(2×20ml)洗涤。过滤所得固体然后以回流的乙醚(25ml)研制并在冷却后再一次过滤收集白色固体的标题化合物(528mg，46％)。

¹H NMR 3.10(dd，1H)，3.21(app.t，1H)，3.69(s，3H)，4.67(d，1H)，4.81(m，2H)，7.07(m，2H)，7.23(s，1H)，7.31(m，2H)，8.69(d，1H)，12.51(d，1H)；MS m/z 452，454.

实施例38：N-[1-(羧基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2，3- 二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺

按实施例2所述的方法制备标题化合物，使用2，3-二氯-N-[1-(甲氧基羰基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例37)作为原料。

¹H NMR 3.15(m，2H)，4.54(d，1H)，4.78(m，2H)，7.06(m，2H)，7.21(m，1H)，7.28(m，2H)，8.67(d，1H)，12.52(s，1H)，12.94(br，1H)；MS m/z 438，440

实施例39：2，3-二氯-N-[1-(2-羟基乙基)-2-氧-1，2， 3，4-四氢喹啉 -3-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺

按实施例8所述的方法制备标题化合物，使用N-[1-(羧基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例38)作为原料。

¹H NMR 3.10(m，2H)，3.61(m，2H)，3.98(m，2H)，4.79(m，2H)，7.05(m，1H)，7.28(m，3H)，8.57(d，1H)，12.49(s，1H)；MS m/z 424.

实施例40：2，3-二氯-N-{1-[(2R)-2，3-二羟丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺

按实施例9的方法将2，3-二氯-N-{1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法7)进行酸催化水解，得到白色固体的标题化合物(92％)。

¹H NMR 3.06(m，2H)，3.33(m，2H)，3.85(m，3H)，4.70(m，3H)，7.04(m，1H)，7.24(m，4H)，8.58(2xd，1H)，12.49(s，1H)；MS m/z 454，456

实施例41：2-氯-N-{1-[3-(二甲基氨基)-2-羟丙基]-2-氧-1，2，3，4- 四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

标题化合物通过两步偶合-环氧化物开环序列制备。按类似方法3的方法形成标准酰胺键，除了使用3-氨基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(方法19)作为胺和2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸(方法9)作为酸组分形成白色固体的标题化合物，其应用无需进一步提纯。将粗酰胺产物(150mg)溶解在乙醇(5ml)中，接着加入在乙醇中的二甲胺(5.0-6.0M在乙醇中，0.5ml)并在氩气下搅拌过夜。用乙酸乙酯(40ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)稀释反应并将分离的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并蒸干。通过柱色谱法(MeOH∶DCM2∶9)提纯，得到黄色固体的标题化合物(41mg)。

¹H NMR 1.85(s，3H)，2.16(s，3H)，2.27(m，2H)，3.05(m，2H)，3.20(br，1H)，3.63(m，1H)，3.84(m，1H)，4.08(m，1H)，4.68(m，1H)，7.15(m，6H)，8.48(d，1H)，12.00(s，1H)；MS m/z447

实施例42：2-氯-N-{2-氧-1-[(2-氧-1，3-二噁烷-5-基)甲基]- 1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将羰基二咪唑(143mg，0.88mmol)加到2-氯-N-{1-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例22，250mg，0.58mmol)，接着加入DMAP(2mg)并将反应在50℃加热4小时。加入乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)骤停反应并分离出有机层并进一步用饱和的碳酸氢钠、1M盐酸水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO₄)有机层，过滤并蒸发。用热乙醚(15ml)研制，冷却并过滤得到白色固体的标题化合物(182mg，0.40mmol，68％)。

¹H NMR 3.07(dd，1H)，3.21(t，1H)，4.22(m，5H)，4.45(m，2H)，4.73(m，1H)，7.07(m，2H)，7.18(s，1H)，7.21(m，3H)，8.50(d，1H)，11.95(s，1H)；MS m/z 460，462.

实施例43：2-氯-N-[1-(3-羟丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3- 基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将TBAF(1.0M在THF中，4.92mmol)加到N-[1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(方法20，1.84g，3.56mmol)在THF(15ml)中将反应搅拌48小时。加入乙酸乙酯(50ml)和氯化铵水溶液(20ml)骤停反应并干燥(MgSO₄)有机层，过滤并蒸发。通过柱色谱法提纯，得到白色固体的标题化合物(1.24g，3.08mmol，86％)。

¹H NMR 1.79(m，2H)，3.13(m，2H)，3.52(m，2H)，4.01(m，2H)，4.58(m，2H)，4.73(quin，1H)，7.20(m，6H)，8.53(d，1H)，11.96(s，1H)；MS m/z 404

实施例44：2-氯-N-{1-[3-(甲基氨基)-3-氧丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将重铬酸吡啶鎓(329mg，0.88mmol)加到2-氯-N-[1-(3-羟丙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例43，100mg，0248mmol)的DMF(3ml)中并将反应搅拌24小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应并通过硅藻土过滤。滤液用1M盐酸水溶液洗涤并干燥(MgSO₄)有机层，过滤并蒸发得到粗酸，无需提纯可直接使用。除了用甲胺(2.0M在THF中)作为胺外，以类似方法3的方法形成酰胺键，得到白色固体的标题化合物(65mg，61％两步)。

¹H NMR 2.43(m，2H)，2.60(s，3H)，3.08(m，2H)，4.12(m，2H)，4.70(m，1H)，7.07(m，2H)，7.23(m，2H)，7.32(m，2H)，7.89(s，1H)，8.50(d，1H)，11,92(s，1H)；MS m/z 431

实施例45：2-氯-N-[2-氧-1-(2-氧丁基)-1，2，3，4-四氢喹啉-3- 基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

类似于方法3的标准酰胺键形成的方法，使用3-氨基-1(2-氧丁基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(方法22)作为胺和2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸(方法9)作为酸组分制得白色固体的标题化合物(56％)。

¹H NMR 0.95(t，3H)，2.58(m，2H)，3.04(dd，1H)，3.19(t，1H)，4.73(m，2H)，4.94(d，1H)，6.88(d，1H)，7.05(m，2H)，7.24(m，3H)，8.52(d，1H)，11.90(s，1H)；MS m/z 416，418

实施例46：2-氯-N-[1-(2-羟丁基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3- 基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将硼氢化钠(13.7mg，0.36mmol)加到2-氯-N-[1-(2-羟基丁基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例45，100mg，0.24mmol)的甲醇(10ml)溶液中并将反应搅拌1小时。通过加入水(5ml)和乙酸乙酯(20ml)骤停反应并干燥(MgSO₄)有机层，过滤并蒸发。粗固体以乙醚(5ml)研制并过滤收集产物(75mg，75％)并分离为2∶1的非对映体混合物。

¹H NMR 0.90(m，3H)，1.38(m，2H)，3.07(m，2H)，3.71(m，2H)，4.03(m，1H)，4.75(m，2H)，7.04(t，1H)，7.13(s，1H)，7.19(s，1H)，7.34(m，3H)，8.48(d，1H)，11.95(s，1H)；MS m/z 418

实施例47：2，3-二氯-N-[(6S)-7-氧-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺

将TFA(2ml)加到(6S)-6-(三苯甲基氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-7(8H)-酮(方法23，400mg，1mmol)在DCM(20ml)的溶液中并将反应在室温下搅拌1小时。减压蒸发除去挥发物得到(6S)-6-氨基-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-(8H)-酮，其是下一步反应使用的粗品。

将HOBT(135mg，1mmol)加到2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基-2-甲酸(方法8，236mg，1mmol)和DIPEA(0.52ml，3mmol)的溶液中并在室温下搅拌反应5分钟。然后加入EDCI(210mg，1.1mmol)并将反应在室温下再搅拌16小时。过滤反应混合物得到黄色固体，用甲醇洗涤得到淡黄色固体的标题化合物(202mg，55％)。

¹H NMR 3.97(t，1H)，4.35(dd，1H)，4.92(m，1H)，6.66(s，1H)，6.88(s，1H)，7.17(s，1H)，8.64(d，1H)，11.21(br s，1H)，12.51(br s，1H)；MS m/z 370.

实施例48：2，3-二氯-N-(2-氧-1，2，3，4-四氢-1，5-二氮杂萘-3-基)- 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺

将三乙胺(404mg，4mmol)、HOBT(148.5mg，1.1mmol)、2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酸(方法8，234mg，1.0mmol)和3-氨基-3，4-二氢-1，5-二氮杂萘-2(1H)-酮二盐酸化物(方法25，234mg，1.0mmol)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中。然后加入EDCI(210mg，1.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至小体积并以水(50ml)稀释。过滤收集所得沉淀，用甲醇(2×10ml)和乙醚洗涤并在50℃下真空干燥醚，得到标题化合物(237mg，71％)

¹H NMR 3.1-3.4(m，2H)；4.85(m，1H)；7.2(m，3H)；8.1(d，1H)；8.6(d，1H)；10.44(s，1H)；12.48(s，1H)；MS m/z 379.

实施例49：2-氯-N-(2-氧-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘-3-基)-6H- 噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将DIPEA(297mg，2.3mmol)、HOBT(128mg，0.95mmol)、2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸(方法9，154mg，0.767mmol)和3-氨基-3，4-二氢-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮(方法28，300mg，0.767mmol)悬浮于DCM(10ml)中。然后加入EDCI(183mg，0.95mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物并以乙酸乙酯(100ml)稀释滤液，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发得到浅棕色固体，用甲醇(20ml)洗涤并干燥得到标题化合物(45mg，17％)。

实施例50：N-(6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将三乙胺(184μl，1.32mmol)、HOBT(89mg，0.66mmol)、3-氨基-6-氟-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮单盐酸化物(CAS注册号：82420-54-0)(143mg，0.66mmol)和EDAC(127mg，0.66mmol)加到2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸(133mg，0.66mmol)在无水DMF(3.5ml)的溶液中。将反应在室温下搅拌约16小时，然后倾倒入水(50ml)中。将反应物剧烈搅拌约10分钟并过滤。用水洗涤收集的沉淀并在40℃下真空干燥，得到无定形固体的标题化合物(203mg，84％)。

¹H NMR 3.12(m，2H)，4.71(m，1H)，6.89(m，1H)，7.02(m，1H)，7.07(m，1H)，7.10(s，1H)，7.13(dd，1H)，7.20(s，1H)，7.48(d，1H)，10.37(s，1H)，11.95(s，1H)；MS m/z 364，366.

实施例51：N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b] 吡咯-5-甲酰胺

按实施例50的方法制备本实施例，使用3-氨基-3，4-二氢-6-甲氧基-2(1H)-喹啉酮单盐酸化物(CAS注册号：35287-38-8)和2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸(方法9)。

¹H NMR 3.03(dd，1H)，3.09(t，1H)，3.72(s，3H)，4.68(m，1H)，6.82(m，3H)，7.09(s，1H)，7.20(s，1H)，8.43(d，1H)，10.20(s，1H)，11.92(s，1H)；MS m/z 376，378.

方法

方法1

甲基(3-氨基-2-氧-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸酯

在0℃下在5分钟内，将氢化钠(60％在油中，2.52g，63.0mmol)加到3-氨基-3，4-二氢喹啉-2-(1H)-酮盐酸化物(J.Med.Chem.，28，1985，1511-16；5.0g，25.2mmol)在无水DMF(100ml)中，并保持内温＜10℃。在加入溴乙酸甲酯(2.85ml，30.2mmol)前再将反应搅拌30分钟，加入后再搅拌60分钟。加入1M盐酸水溶液(5ml)骤停反应并蒸发除去挥发物。将残余物溶解在DCM(250ml)中并用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤并干燥(MgSO₄)有机层，过滤并蒸发得到黄色膏状的标题化合物(5.89g，25.2mmol)，无需进一步纯化直接使用。

¹H NMR 2.21(br.s，2H)，2.78(d，1H)，2.97(dd，1H)，3.47(dd，1H)，3.67(s，3H)，4.55(d，1H)，4.78(d，1H)，6.96(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z MH⁺ 235.

方法2

3-氨基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)-3，4-二氢喹啉 -2(1H)-酮

在0℃下在5分钟内，将氢化钠(60％在油中，191mg，4.70mmol)加到3-氨基-3，4-二氢喹啉-2-(1H)-酮盐酸化物(J.Med.Chem.，28，1985，1511-16；450mg，2.27mmol)在无水DMF(6ml)中，并保持内温＜10℃。在加入(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基甲磺酸酯(J.Med.Chem.35，1992，1650-62；528mg，2.50mmol)前搅拌反应30分钟然后将反应加热至80℃5小时。在加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和乙酸乙酯(50ml)前冷却并蒸发反应物。然后干燥(MgSO₄)有机层，过滤并蒸发并将残余物通过柱色谱法(MeOH∶DCM1∶19)提纯，得到无色油状的标题化合物(330mg，53％)。

¹H NMR 1.33(s，3H)，1.40(s，1.5H)，1.45(s，1.5H)，1.96(br.s，2H)，2.89(m，1H)，3.07(m，1H)，3.60(m，1H)，3.82(m，1.5H)，4.08(m，1.5H)，4.33(m，2H)，7.04(m，1H)，7.23(m，3H)；MS m/z MH⁺ 277.

方法3

N-{1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺)

将5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(方法9，243mg，1.20mmol)、HOBT(178mg，1.32mmol)、无水DMF(10ml)和最后将EDCI(252mg，1.32mmol)加到3-氨基-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)]-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(方法2，330mg，1.20mmol)中并将反应搅拌18小时。蒸发反应并将残余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中并用1M盐酸水溶液(50ml)洗涤，有机层进一步用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤。然后分离出有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷1∶2)提纯，得到白色固体的标题化合物(382mg，69％)。

方法4

3-氯-5-甲氧基羰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯

以甲醇(5ml)稀释甲醇中的甲醇钠溶液(28％)(5ml，25.9mmol)并在氮气下冷却至-25℃。滴加4-氯-2-噻吩基甲醛(J HeterocyclicChem，1976，13，393；1.1g，7.5mmol)和叠氮乙酸甲酯(3.0g，26.1mmol)的甲醇(20ml)溶液，保持温度在-25℃。滴加完成后将溶液温热至5℃约16小时。将此溶液加到饱和的氯化铵(250ml)水溶液中并用DCM萃取此混合物。合并的有机层在0℃下浓缩。将残余物溶于二甲苯(30ml)并将此溶液滴加到回流的二甲苯(120ml)中。将此溶液回流加热30分钟后冷却和浓缩。通过混合结晶(乙酸乙酯/异己烷)和Bond Elut柱色谱法(以5-50％乙酸乙酯在异己烷中的分等级溶剂洗脱)提纯标题化合物(640mg，40％)。

NMR(CDCl₃)9.1(1H，br)，7.1(2H，s)，3.9(3H，s)；m/z 214.3.

方法5和6

以下化合物可使用适合的原料按方法4的方法制备

1醛：DE2814798

2醛：Gronowitz等.Tetrahedron Vol.32 1976 p.1403

方法7

5-羧基-3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯

将3-氯-5-甲氧基羰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法4，0.61g，2.83mmol)溶解在甲醇(10ml)中并回流加热。在45分钟内分次加入氢氧化锂水溶液(2.0M，3.0ml，6.0mmol)。将此混合物回流加热30分钟，然后冷却和浓缩。加入水(20ml)并用盐酸水溶液(2.0M，3.0ml)中和此溶液。用乙酸乙酯萃取此溶液，将合并的有机层浓缩得到黄色固体的标题化合物(0.57g，100％)。

NMR：12.4(1H，br)，7.4(1H，s)，7.0(1H，s)；m/z 200.3.

方法8和9

以下化合物可使用适合的原料按方法7的方法制备

方法10

3-氨基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮

在0℃5分钟内，将氢化钠(60％在油中，70.5mg，1.75mmol)加到3-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮盐酸化物(100mg，0.50mmol)在无水DMF(2ml)的溶液中。将反应再搅拌30分钟后加入2-(二甲基氨基乙基)氯化物盐酸化物(80mg，0.55mmol)，然后将反应加热至80℃5小时。然后将反应冷却并蒸发，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和乙酸乙酯(50ml)。干燥(MgSO₄)有机层，过滤并蒸发，残余物的使用无需进一步纯化。

¹H NMR 1.25(s，2H)，2.35(s，6H)，2.56(m，2H)，2.81(d，1H)，3.05(dd，1H)，3.56(dd，1H)，4.08(m，2H)，7.15(m，4H)；MS m/z 234

方法11

3-氨基-1-[(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基}甲基]-3，4-二氢喹啉 -2(1H)-酮

使用(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲基甲磺酸酯[CAS注册号131372-64-0]作为亲电子试剂按方法10的类似方法制备标题化合物

¹H NMR 1.41(s，3H)，1.47(s，3H)，1.74(s，2H)，2.21(m，1H)，2.82(d，1H)，3.06(dd，1H)，3.57(dd，1H)，3.73(m，2H)，3.93(m，3H)，4.15(m，1H)，7.02(t，1H)，7.19(m，2H)，7.26(m，1H)；MS m/z 291

方法12

3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮

在0℃下在5分钟内，将氢化钠(60％在油中，321mg，8.03mmol)加到3-氨基-3，4-二氢喹啉-2-(1H)-酮盐酸化物(J.Med.Chem.，28，1985，1511-16；759mg，3.82mmol)在无水DMF(10ml)中。1小时后加入2-溴乙基甲醚(0.40ml，4.20mmol)并继续搅拌18小时。以乙酸乙酯(100ml)稀释反应物并用饱和碳酸钾(20ml)水溶液洗涤。用DCM(3×50ml)萃取水溶液并干燥(MgSO₄)，合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法(DCM至DCM∶MeOH(4∶1))纯化得到棕色油状物的标题化合物(654mg，78％)。

¹H NMR(CDCl₃)1.82(br.s，2H)，2.85(app.t，1H)，3.06(dd，1H)，3.36(s，3H)，3.61(m，3H)，4.02(dt，1H)，4.24(dt，1H)，7.02(dt，1H)，7.19(m，2H)，7.27(t，1H).

方法13

3-氨基-1-(2-氰基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮

在0℃下在5分钟内，将氢化钠(60％在油中，2.74g，68.5mmol)加到3-氨基-3，4-二氢喹啉-2-(1H)-酮盐酸化物(J.Med.Chem.，28，1985，1511-16；6.47g，32.6mmol)在无水DMF(70ml)中。1小时后将混合物温热至室温，搅拌2小时然后在冰浴中冷却然后加入溴乙腈(2.28ml，32.68mmol)。将混合物再温热至室温搅拌18小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应物并用饱和碳酸钾水溶液(20ml)洗涤。以DCM∶MeOH(19∶1)(3×50ml)萃取水溶液并干燥(Na₂SO₄)合并的有机层，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法提纯(DCM至DCM∶MeOH(9∶1))得到棕色油状物的标题化合物(5.28g，81％)。

¹H NMR(CDCl₃)1.79(br.s，2H)，2.90(app.t，1H)，3.11(dd，1H)，3.65(dd，1H)，4.68(d，1H)，5.03(d，1H)，7.05(d，1H)，7.13(t，1H)，7.25(d，1H)，735(t，1H)；MS m/z 202.

方法14

N-[1-((2Z)-2-氨基-2-{[(乙氧基羰基)氧基]亚氨基}乙基)-2-氧- 1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

在惰性气氛下，将氯甲酸乙酯(60μl，0.63mmol)加到N-{1-[(2Z)-2-氨基-2(羟基亚氨基}乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例31，200mg，0.48mmol)的无水吡啶(1ml)悬浮液中然后搅拌加热至100℃ 30分钟。在THF中(10ml)冷却并随后加入乙酸乙酯(50ml)和1M盐酸水溶液(20ml)。分离出有机层并干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发得到澄清橙色油状物。其可不经表征或提纯用于下一阶段。

方法15

2-氯-N-[1-(2-肼基-2-氧基乙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]- 6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺

将单水合肼(1ml，20.6mmol)加到甲基[3-{[(2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5基)羰基]氨基}-2-氧-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]-乙酸酯(实施例1，221mg，0.53mmol)的乙醇(10ml)悬浮液中并加热回流20小时。冷却混合物减压浓缩并加入水(20ml)并过滤出白色沉淀并真空干燥，得到灰白色固体的标题化合物(169mg，76％)。

¹H NMR 3.04(dd，1H)，3.18(app.t，1H)，4.25(br.s，2H)，4.33(d，1H)，4.69(d，1H)，4.88(m，1H)，6.93(d，1H)，7.06(t，1H)，7.11(s，1H)，7.19(s，1H)，7.28(m，2H)，7.32(m，2H)，8.52(d，1H)，9.29(br.s，1H)，11.67(br.s，1H)；MS m/z 418，420.

方法16

3-氨基-1-[2-(甲硫基)乙基]-3，4-二氢喹啉-2-(1H)-酮

按3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氢喹啉-2-(1H)-酮(方法12)的类似方法使用2-氯乙基甲基硫化物代替2-溴乙基甲基醚制备得到澄清棕色树胶状标题化合物。

¹H NMR 2.13(s，3H)，2.66(t，2H)，2.73(app.t，1H)，2.96(dd，1H)，3.44(dd，1H)，4.09(t，2H)，7.01(t，1H)，7.14(d，1H)，7.23(m，2H).

方法17

2，3-二氯-N-{1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-4H-噻吩并[3，2-b]-吡咯-5-甲酰胺

按方法3的类似方法形成标准的酰胺键，除了用3-氨基-1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3，4-二氢喹啉-2-(1H)-酮(方法18)作为胺和2，3-二氯-4R-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酸作为酸组分形成白色固体的标题化合物。

¹H NMR 1.23(s，3H)，1.30(s，3H)，3.12(m，2H)，3.71(m，1H)，4.15(m，4H)，4.72(m，1H)，7.05(t，1H)，7.20(s，1H)，7.31(m，3H)，8.60(d，1H)，12.49(s，1H)；MS m/z 456

方法18

3-氨基-1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-3，4- 二氢喹啉-2(1H)-酮

使用[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基甲磺酸酯(J.Org.Chem，64，1999 6782-6790)按方法2制备得到淡黄色油状物的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)1.42(m，6H)，2.99(m，2H)，3.60(m，1H)，3.83(m，1.5H)，4.11(m，1.5H)，4.38(m，2H)，7.03(m，1H)，7.26(d，3H).

方法19

3-氨基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮

按方法1的类似方法使用缩水甘油甲苯磺酸酯作为亲电子试剂制备标题化合物。

¹H NMR 2.70(m，1.5H)，3.25(m，4H)，4.12(dd，0.5H)，4.32(dd，0.5H)，4.70(dd，0.5H)，7.20(m，4H)；MS m/z 219

方法20

N-[1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-2-氧-1，2，3，4- 四氢喹啉-3-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]-吡咯-5-甲酰胺

按方法3的类似方法形成标准的酰胺键，除了使用3-氨基-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(方法21)作为胺和2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]-吡咯-5-甲酸作为酸组分形成白色固体的标题化合物。

¹H NMR 0.00(s，6H)，0.87(s，9H)，1.85(m，2H)，2.79(t，1H)，3.60(m，3H)，4.05(m，2H)，4.56(m，1H)，6.77(s，1H)，6.82(s，1H)，7.02(t，1H)，7.20(m，4H)，10.47(s，1H)；MS m/z 518

方法21

3-氨基-1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮

按方法1类似的方法制备标题化合物，使用(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷作为亲电子试剂。

¹H NMR 0.00(s，6H)，0.88(s，9H)，1.75(s，2H)，1.83(m，2H)，2.74(d，1H)，3.00(dd，1H)，3.48(dd，1H)，3.66(m，2H)，3.98(m，2H)，6.96(t，1H)，7.16(m，3H)；MS m/z 335

方法22

3-氨基-1-(2-氧丁基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮

按方法1类似的方法制备标题化合物，使用1-溴-2-丁酮作为亲电子试剂。

¹H NMR 1.14(t，1H)，1.84(br，2H)，2.55(q，2H)，2.93(m，1H)，3.12(dd，1H)，3.67(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.92(d，1H)，6.61(d，1H)，7.03(t，1H)，7.20(t，2H)；MS m/z 233

方法23

(6S)-6-(三苯甲基氨基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-7(8H)-酮

将10％Pd/C(260mg)加到甲基3-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-N-三苯甲基-L-丙氨酸酯(方法24，1.2g，2.6mmol)的乙醇(100ml)溶液中并将反应在氢气氛下搅拌2小时。将反应物通过硅藻土过滤并将滤液加热回流约2小时。冷却后减压蒸发挥发物得到白色固体的标题化合物(1.04g，100％)。

¹H NMR 2.63(dd，1H)，3.30(t，1H)，3.58(dd，1H)，4.13(s，1H)，6.20(d，1H)，6.72(d，1H)，7.23(m，9H)，7.35(m，6H)；MS m/z 395.

方法24

甲基3-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-N-三苯甲基-L-丙氨酸酯

将二-异丙基氮杂二羧酸酯(1.3ml，6.6mmol)滴加到2-硝基咪唑(1.0g，9mmol)、N-三苯甲基-L-丝氨酸甲酯(2.0g，6mmol)和三苯基膦(1.73g，6.6mmol)的THF(100ml)溶液中。将反应在室温下搅拌约5小时。减压蒸发除去挥发物并将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯∶异己烷1∶19)提纯，得到白色固体的标题化合物(1.2g，44％)。

¹H NMR 3.08(s，3H)，3.16(d，1H)，3.69(m，1H)，4.46(dd，1H)，4.62(dd，1H)，7.15(m，15H)，7.33(s，1H)，7.93(s，1H)；MS m/z (M+NH₄)⁺ 479.

方法25

3-氨基-3，4-二氢-1，5-二氮杂萘-2-(1H)-酮二盐酸化物

将叔丁基(2-氧-1，2，3，4-四氢-1，5-二氮杂萘-3-基)氨基甲酸酯(方法26，263mg，1mmol)溶解在DCM(10ml)中并用4M二噁烷中的HCl(10ml)处理。室温下搅拌30分钟后，减压蒸发反应混合物并用乙醚(20ml)研制残余物，得到白色固体通过过滤收集，用乙醚洗涤和干燥(234mg，100％)。

¹H NMR 3.4(m，1H)；3.4(m，1H)；4.5(m，1H)；7.5(m，2H)；8.3(d，1H)；8.75(bs，3H)；11.18(s，1H)

MS m/z 164

方法26

叔丁基(2-氧-1，2，3，4-四氢-1，5-二氮杂萘-3-基)氨基甲酸酯

将2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3硝基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(4∶1的Z/E异构体)(方法27，1.1g，3.4mmol)溶解在乙醇中并加入10％钯碳催化剂(250mg)。将此混合物在1氢气压下室温下搅拌12小时。通过硅藻土过滤除去催化剂后，减压浓缩滤液得到黄色油状物。将油状物溶解在甲醇(20ml)中并用0.5M甲醇钠的甲醇(8ml)溶液处理。室温下搅拌4小时后，用水(100ml)稀释此混合物并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的萃取液用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发，得到白色固体(528mg，59％)

¹H NMR 1.4(s，9H)；3.1(m，2H)；4.3(m，1H)；7.0(bd，1H)；7.2(m，2H)；8.1(t，1H)；10.26(s，1H)；MS m/z 208.

方法27

2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-硝基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯

将[(叔丁氧羰基)氨基](二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.33g，4.46mmol)溶解在无水THF(20ml)中并在氮气下冷却至-78℃。加入四甲基胍(490mg，4.26mmol)并将此溶液在-78℃再搅拌10分钟。滴加3-硝基吡啶-2-甲醛(Tetrahedron vol.54(1998)p6311)(618mg，4.06mmol)的无水THF(5ml)溶液。将此溶液搅拌2小时后，在-78℃(50ml)用水(150mL)洗涤并用乙酸乙酯萃取。用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO₄)并减压蒸发得到黄色油状物，通过柱色谱法(DCM)提纯得到标题化合物，为4∶1Z/E异构体混合物(1.1g，84％)。

¹H NMR 1.4(s，11.25H)；3.6(s，0.75H)；3.8(s，3H)；6.7(s，1H)；6.9(s，0.25H)；7.45(m，0.25H)，7.6(m，1H)；8.37(d，0.25H)；8.5(d，1H)；8.7(d，0.25H)；8.9(d，1H)；9.8(s，0.25H)；10.3(s，1H)；MS m/z 322

方法28

3-氨基-3，4-二氢-1，7-二氮杂萘-2(1H)-酮

将叔丁基(2-氧-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘-3-基)氨基甲酸酯(方法29，284mg)溶解在DCM(10ml)中并用三氟乙酸(5ml)处理。室温下搅拌1小时后，将反应混合物减压蒸发并用乙醚(20ml)研制残余物，得到淡棕色固体，过滤收集，用乙醚洗涤并干燥得到标题化合物(346mg，82％)，为双三氟乙酸盐。

¹H NMR 3.2(m，2H)；4.3(m，1H)，7.4(d，1H)；8.2(s，1H)；8.25(d，1H)；8.6(b，3H)；11.0(s，1H)

方法29

叔丁基(2-氧-1，2，3，4-四氢-1，7-二氮杂萘-3-基)氨基甲酸酯

将2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-硝基吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(10∶1的Z/E异构体混合物)(方法30，1.57g，4.83mmol)溶解在乙醇中并加入10％钯碳催化剂(250mg)。将此混合物在1个氢气压下室温下搅拌6小时。通过硅藻土过滤除去催化剂后减压浓缩滤液得到黄色油状物，通过柱色谱法(DCM/MeOH梯度0-10％)提纯得到标题化合物(284mg，22％)。

¹H NMR 1.4(s，9H)；3.0(m，2H)；4.2(m，1H)；7.0(d，1H)；7.2(d，1H)；8.1(m，2H)；10.36(s，1H)；MS m/z 264.

方法30

2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-硝基吡啶-4-基)丙烯酸甲酯

将[(叔丁氧基羰基)氨基](二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.73g，5.82mmol)溶解在无水THF(20ml)中并在氮气下冷却至-78℃。加入四甲基胍(638mg，5.55mmol)并将此溶液在-78℃再搅拌10分钟。滴加3-硝基异烟碱醛(方法31，804mg，5.29mmol)的无水THF(5ml)溶液。将得到的深红色溶液在-78℃搅拌2小时后，倾倒入乙酸乙酯(100ml)和水(150mL)的混合物。分离出有机层，用水(2×50ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发得到黄色油状物，通过柱色谱法(乙酸乙酯∶异己烷1∶1)提纯得到标题化合物，为10∶1Z/E异构体混合物(1.57g，92％)。

¹H NMR 1.3(s，9H)；1.4(s，0.9H)；3.55(s，0.3H)；3.8(s，3H)；6.6(s，0.1H)；7.2(s，1H)；7.25(d，0.1H)；7.5(d，1H)；8.75(d，0.1H)；8.8(s，1.1H)；8.85(d，1H)；9.2(s，0.1H)；9.25(s，1H)；MS m/z 322.

方法31

3-硝基异烟碱醛

将4-甲基-硝基吡啶(1.43g，10.36mmol)溶解在无水DMF(5ml)中并加入二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.0g，16.8mmol)。在氮气下将此混合物在140℃加热2小时然后减压蒸发得到(E)-N，N-二甲基-2-(3-硝基吡啶-4-基)乙烯胺，为深红色固体。在室温下将其一次加到搅拌着的高碘酸钠(6.61g，31mmol)的THF/水1∶1(100ml)溶液中。室温下搅拌2小时后，过滤出反应混合物并用乙酸乙酯(100ml)洗涤固体。洗液与滤液合并并分离有机层。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水溶液并将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发得到棕色固体，通过柱色谱法(DCM)提纯得到标题化合物(960mg，61％)。

¹H NMR 7.8(d，1H)；9.15(d，1H)；9.4(s，1H)；10.4(s，1H)

Claims

1.一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

是单键或双键

X是N或CH；

R⁴和R⁵一起是-S-C(R⁶)＝C(R⁷)或-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-；

A是亚苯基或杂亚芳基；

n是0、1或2；

R¹独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、氨磺酰、N-C_1-4烷基氨磺酰、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰、-S(O)_bC_1-4烷基(其中b是0、1或2)、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、羟基C_1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；

R²是氢、羟基或羧基；

R³选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、氨基甲酰基、C_3-7环烷基(任选被1或2个羟基取代)、氰基(C_1-4)烷基、芳基、杂环基、C_1-4烷基(任选被1或2个R⁸取代)，和

式B和B′的基团：

R⁸独立地选自氢、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、羟基C_1-4烷氧基、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、芳基、杂环基、C_3-7环烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-N(OH)CHO、-C(＝N-OH)NH₂、-C(＝N-OH)NHC_1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C_1-4烷基)₂、-C(＝N-OH)NHC_3-6环烷基、-C(＝N-OH)N(C_3-6环烷基)₂、-COCOOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-NHC(O)R⁹、-C(O)NHSO₂(C_1-4烷基)、-NHSO₂R⁹、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂-、-COCH₂OR¹¹、(R⁹)(R¹⁰)N-和-COOR⁹；

R¹³选自羟基、卤素、三卤代甲基和C_1-4烷氧基；

R¹¹独立地选自氢、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基；

条件是式(1)的化合物不是：

2.权利要求1所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：

R³选自氢、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、氨基甲酰基、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C_1-4)烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑基、4-氧代吡啶基、2-氧代吡咯啉基、4-氧代噻唑烷基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基和C_1-4烷基(任选被1或2个R⁸基团取代)；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、C_1-4烷基(任选被1个或2个R¹³取代)、C_3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C_1-4)烷基、三卤代C_1-4烷基、芳基、杂环基和杂环基(C_1-4烷基)；或

R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C_1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；

R⁸独立地选自羟基、C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基、羟基(C_1-4)烷氧基、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、芳基、杂环基、C_3-7环烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、C_3-6环烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-N(OH)CHO、-C(＝N-OH)NH₂、-C(＝N-OH)NHC_1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C_1-4烷基)₂、-C(＝N-OH)NHC_3-6环烷基、-C(＝N-OH)N(C_3-6环烷基)₂、-COCOOR⁹、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-NHC(O)R⁹、-C(O)NHSO₂(C_1-4烷基)、-NHSO₂R⁹、(R⁹)(R¹⁰)NSO₂-、-COCH₂OR¹¹、(R⁹)(R¹⁰)N-和-COOR⁹；

R¹³选自羟基、卤素、三氟甲基和C_1-4烷氧基；

R¹¹选自氢、C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基；

条件是式(1)的化合物不是：

3.权利要求1或2中的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：

R⁸独立地选自羟基、苯基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基；2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和四氢噻吩基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基S(O)_b-(其中b是0、1或2)、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-COOR⁹、-C(O)NHSO₂Me、-C(＝N-OH)NH₂、-C(＝N-OH)NHC_1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C_1-4烷基)₂和-NHSO₂R⁹；

R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、C_1-4烷基(任选被R¹³取代)(其中R¹³是C_1-4烷氧基或羟基)；或

R⁹和R¹⁰与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自羟基或羧基取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH₂-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH₂-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代。

条件是式(1)的化合物不是：

2-氯-5-[N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢醌醇-3-基)氨基甲酰基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。

4.上述权利要求的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯其中：

R⁹和R¹⁰与它们相连的氮原子一起形成4-6元环，选自哌啶、4-羟基哌啶、吡咯烷、3，4-二羟基吡咯烷和3，4-二羟基吡咯烷的二甲基缩醛；

条件是式(1)的化合物不是：

5.上述任何权利要求的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯其中R⁴和R⁵一起是-S-C(R⁶)＝C(R⁷)-。

6.权利要求1-5的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯其中R⁴和R⁵一起是-C(R⁷)＝C(R⁶)-S-。

7.上述任何权利要求的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯其中X是CH。

8.权利要求1-6任一项的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯其中X是N。

9.上述任何权利要求的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯其中A是亚苯基。

10.权利要求1-8任一项的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯其中A是杂亚芳基。

11.上述任何权利要求的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯其中是单键。

12.权利要求1的式(1)的化合物，其选自以下之一或其药学上可接受的盐或体内可水解酯：

2-氨-N-{1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)甲基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3(R，S)-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{1-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

N-[1-(羧基甲基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；

2-氯-N-{-1[3-(甲基氨基)-3-氧丙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；

N-(6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；和

N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺。

13.一种药物组合物，其包含式权利要求1-12的任一式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及一种药学上可接受的稀释剂或载体。

14.权利要求1-12任意一项所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在治疗温血动物例如人方法上的用途。

15.权利要求1-12任意一项所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯作为药物的用途。

16.权利要求1-12任意一项所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯作为药物在治疗温血动物例如人的2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血或肥胖症上的用途。

17.权利要求1-12任意一项所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗温血动物例如人的2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血或肥胖症的药物上的用途。

18.权利要求1-12任意一项所述的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗温血动物例如人2型糖尿病的药物上的用途。

19.一种制备如权利要求1所述的式(1)化合物的方法，其中该方法包括：

式(2)的酸：

或其活化衍生物；与式(3)的胺：

进行反应，此后，如果必要的话：

i)将一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物；

ii)除去任何保护基；

iii)形成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。