PT2816024T - Aminas quirais - Google Patents

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P Vandenbossche Charles
P Singh Surendra
H Wilkenson Scott
P Bakale Roger
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Sunovion Pharmaceuticals Inc
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Description

DESCRIÇÃO "AMINAS QUIRAIS"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a processos adequados para a preparação em larga escala de amidas e aminas quirais enantiomérica ou diastereomericamente enriquecidas, preparadas por estes processos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Aminas primárias quirais enantiomericamente enriquecidas são habitualmente utilizadas como agentes de resolução para ácidos racémicos, como auxiliares quirais para sinteses assimétricas e como ligandos para catalisadores de metais de transição, utilizados em catálise assimétrica. Adicionalmente, muitos agentes farmacêuticos, tais como sertralina, contêm frações de amina quiral. Métodos eficazes para a preparação de tais compostos têm muito interesse para a indústria farmacêutica. São particularmente valiosos processos que permitem a preparação de cada enantiómero ou diastereómero, em excesso enantiomérico ou diastereomérico, consoante o apropriado, a partir de materiais de base pró-quirais ou quirais. 0 documento n° W02004024669 descreve os tratamentos de distúrbios do SNC com 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina trans e a sua formamida.
Estão disponíveis métodos para a preparação de aminas enantiomericamente enriquecidas. Por exemplo, a adição de reagentes organometálicos a iminas ou seus derivados é relatada por Watanabe et al., Tetrahedron Asymm. (1995) 6: 1531; Denmark et al., J. Am. Chem. Soc. (1987) 109: 2224; Takahashi et al., Chem. Pharm. Buli. (1982) 30: 3160; e a adição de reagentes organometálicos a oxazolidinas quirais é divulgada por Mokhallalatiet et al., Tetrahedron Lett. (1994) 35: 4267. Apesar de alguns destes métodos serem amplamente empregues, poucos são propensos à produção de aminas em larga escala.
Outras abordagens envolvem a resolução ótica de um único enantiómero ou diastereómero a partir de uma mistura. A resolução pode ser conduzida através de biotransformações estereosseletivas ou pela formação de sais diastereoméricos que são separados por cristalização. A utilidade e aplicabilidade de métodos de resolução baseados em recristalização seletiva são muitas vezes limitadas pela falta de disponibilidade de auxiliares quirais apropriados. Adicionalmente, processos de resolução implementados em misturas racémicas proporcionam uma produtividade máxima de 50% para cada estereoisómero. Portanto, a resolução de misturas racémicas é geralmente considerada um processo ineficiente.
Foi descrita a preparação de uma amina enantiomericamente enriquecida via conversão de uma oxima precursora para a enamida correspondente, que é subsequentemente convertida na amina através de hidrogenação assimétrica e desproteção (documento n° WO 99/18065, atribuído a Johnson et al.). No entanto, os processos não têm aplicabilidade geral numa gama ampla de substratos. Além disso, muitos dos processos reconhecidos exigem um grande excesso de reagente metálico para efetuar a conversão. O resultado é a geração de quantidades significativas de desperdícios metálicos sólidos, uma característica que é indesejável para processos de produção em larga escala.
Portanto, é necessário um método económico, escalável para a conversão de oximas em enamidas correspondentes, que não se baseie num reagente metálico. A conversão fácil, de alta produtividade de oximas facilmente acessíveis nas enamidas correspondentes, sem a utilização de reagentes metálicos, é uma etapa valiosa para a síntese em larga escala de amidas e aminas quirais. A presente invenção aborda esta e outras necessidades.
SUMARIO DA INVENÇÃO
Num primeiro aspeto, a presente invenção fornece uma mistura que consiste em:
em que: Q~ é um anião; os índices "e" e "f" são, independentemente, 0 ou 1; em que (A) quando x é(S), y é (S) ; ou (B) quando x é (R) , y é (R) ; e em que A está presente na mistura, num excesso diastereomérico de, pelo menos, 90% relativo a B.
Num segundo aspeto, a presente invenção fornece um produto que é uma mistura que consiste em:
em que: Q~ é um anião; os indices "e" e "f" são, independentemente, 0 ou 1; em que (A) quando x é (S), y é (S); ou (B) quando x é (R) , y é (R) ; e em que A está presente na mistura, num excesso diastereomérico de, pelo menos, 90% relativo a B; que se pode obter pelo processo de (a) reagir uma oxima que tem a fórmula:
com uma fosfina e um dador de acilo da fórmula R6-C (O) -0-C (0)-R5, em que ambos o R5 e R6 são selecionados, independentemente, a partir de porções químicas C1-C4 substituídas ou não substituídas, sob condições apropriadas para converter a referida oxima numa enamida da fórmula
(b) colocar a referida enamida formada na etapa (a) em contacto com um catalisador de hidrogenação e hidrogénio ou reagente de transferência de hidrogénio, sob condições apropriadas para hidrogenar uma ligação dupla de carbono-carbono da referida enamida e, portanto, converter a referida enamida numa amida da formula: e
(c) colocar a referida amida em contacto com um reagente desacilante, sob condições apropriadas para -HNC(0)R5 da referida amida e, portanto, formar uma amina, cujo isómero predominante tem a formula:
em que Q“ é um anião; e "e" é 0 ou 1; "f" é 0 ou 1.
Num terceiro aspeto, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica que inclui uma mistura ou produto da invenção.
Num quarto aspeto, a invenção fornece uma mistura da invenção, um produto da invenção ou uma formulação farmacêutica da invenção, utilizada para tratar ADD/ADHD, distúrbios depressivos, distúrbio bipolar, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II e distúrbios da função cerebral.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Abreviaturas
Conforme utilizado no presente documento, "COD" significa 1,5-ciclo-octadieno.
Definições
Quando grupos substituintes são especificados pelas suas fórmulas quimicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, os mesmos abrangem igualmente os substituintes quimicamente idênticos, resultantes da escrita da estrutura da direita para a esquerda, por exemplo, é preferencialmente pretendido que -CH2O- também signifique -OCH2-. 0 termo "alquilo", por si próprio, ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que afirmado em contrário, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, ou cíclico, ou respetiva combinação, que pode ser totalmente saturado, mono- ou polinsaturado e pode incluir radicais mono-, di- e muitivalentes, que têm o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-C10 significa um a dez carbonos). Exemplos de radicais de hidrocarboneto saturados incluem, mas sem limitação, grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclo-hexilo, (ciclo-hexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros, por exemplo, de n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo e semelhantes. Um grupo alquilo insaturado é um grupo que tem uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Exemplos de grupos alquilo insaturados incluem, mas sem limitação, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4- pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- e 3-propinilo, 3-butinilo e os homólogos e isómeros de cadeia mais longa. 0 termo "alquilo", a menos que notado em contrário, também inclui preferencialmente aqueles derivados de alquilo, mais detalhadamente definidos abaixo, tais como "heteroalquilo". Grupos alquilo limitados a grupos hidrocarboneto são denominados "homoalquilo". 0 termo "alquilo", conforme utilizado no presente documento, refere-se a frações alquilo, alcenilo e alcinilo, cada uma das quais pode ser uma espécie mono-, di- ou polivalente. Grupos alquilo são preferencialmente substituídos, por exemplo, por um ou mais grupos referidos abaixo, no presente documento, como um "substituinte de grupo alquilo". 0 termo "alquileno", por si próprio, ou como parte de outro substituinte, significa um radical divalente derivado de um alcano exemplificado, mas não limitado, por -CH2CH2CH2CH2- e inclui adicionalmente aqueles grupos descritos abaixo como "heteroalquileno". Tipicamente, um grupo alquilo (ou alquileno) irá ter desde 1 a 24 átomos de carbono, sendo que aqueles grupos que têm 10 ou menos átomos de carbono são preferenciais na presente invenção. Um "alquilo de cadeia curta" ou "alquileno de cadeia curta" é um grupo alquilo ou alquileno de cadeia mais curta que, geralmente, tem oito ou menos átomos de carbono.
Os termos "alcoxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcoxi) são utilizados no seu sentido convencional e referem-se àqueles grupos alquilo fixados ao restante da molécula, por via de um átomo de oxigénio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respetivamente. O termo "heteroalquilo", por si, ou em combinação com outro termo, significa, a menos que afirmado em contrário, um radical alquilo estável de cadeia linear ou ramificada, ou cíclica, que consiste no número designado de átomos de carbono e, pelo menos, um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em B, O, N, Si e S, em que o heteroátomo pode opcionalmente estar oxidado e o átomo de azoto pode estar opcionalmente quaternizado. 0(s) heteroátomo(s) pode(m) estar situado (s) em qualquer posição interna do grupo heteroalquilo ou num terminal da cadeia, por exemplo, a posição através da qual o grupo alquilo está ligado ao restante da molécula. Exemplos de grupos "heteroalquilo" incluem, mas sem limitação, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S (O)-ch3, -ch2- CH2-S (O) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si (CH3) 3, -CH2-CH=N-OCH3 e - CH=CH-N (CH3)-CH3. Dois ou mais heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-0-
Si(CH3) 3. De modo semelhante, o termo "heteroalquileno", por si próprio, ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical heteroalquilo divalente substituído ou não substituído, conforme exemplificado, mas sem limitação, em -CH2-CH2-SCH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para grupos heteroalquileno, os heteroátomos também podem ocupar qualquer um ou os dois terminais da cadeia (por exemplo, alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino e semelhantes). Ainda adicionalmente, para grupos de vínculo de alquileno e heteroalquileno, a direção pela qual a fórmula do grupo de vínculo é escrita, não implica nenhuma orientação do grupo de vínculo. Por exemplo, a fórmula -0(0)2¾ - representa -0(0)2¾- e, preferencialmente, -R'C(0)2-.
Os termos "cicloalquilo" e "heterocicloalquilo", por si próprios, ou em combinação com termos representam, a menos que afirmado em contrário, versões cíclicas de "alquilo" e "heteroalquilo", respetivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo é fixado ao restante da molécula. Exemplos de cicloalquilo incluem, mas sem limitação, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 1-ciclo-hexenilo, 3-ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo e semelhantes. Exemplos de heterocicloalquilo incluem, mas sem limitação, 1-(1,2,5,6-tetra-hidropiridilo) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetra-hidrofuran-2-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, tetra-hidrotien-2-ilo, tetra-hidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo e semelhantes.
Os termos "halo" ou "halogénio", por si próprios, ou como parte de outro substituinte significam, a menos que afirmado em contrário, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
Adicionalmente, pretende-se que termos tais como "haloalquilo" incluam mono-haloalquilo e poli-haloalquilo. Por exemplo, pretende-se que o termo "halo(C1-C4)alquilo" inclua, mas sem limitação, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo e semelhantes. 0 termo "arilo" significa, a menos que afirmado em contrário, um substituinte polinsaturado aromático, que pode ter um único anel ou múltiplos anéis (preferencialmente desde 1 a 3 anéis, um ou mais dos quais é opcionalmente um cicloalquilo ou heterocicloalquilo), que estão fundidos entre si ou vinculados de modo covalente. 0 termo "heteroarilo" refere-se a grupos (ou anéis) arilo que contêm desde um a quatro heteroátomos selecionados de N, 0 e S, em que os átomos de azoto e enxofre estão opcionalmente oxidados e o(s) átomo(s) de azoto está opcionalmente quaternizado. Um grupo heteroarilo pode estar fixado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos sem limitação de grupos arilo e heteroarilo incluem fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo e 6-quinolilo. Os substituintes para cada um dos sistemas em anel arilo e heteroaril, acima indicados, são selecionados do grupo de "substituintes de grupos arilo", descritos abaixo.
Por motivos de brevidade, o termo "arilo" quando utilizado em combinação com outros termos (por exemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) inclui preferencialmente anéis homoarilo e heteroaril, conforme definidos acima. Assim, o termo "arilalquilo" inclui opcionalmente aqueles radicais nos quais um grupo arilo está fixado a um grupo alquilo (por exemplo, benzilo, fenetilo, piridilmetilo e semelhantes), que inclui aqueles grupos alquilo nos quais um átomo de carbono (por exemplo, um grupo metileno) foi substituído, por exemplo, por um átomo de oxigénio (por exemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo e semelhantes).
Substituintes para os radicais alquilo e heteroalquilo (que incluem aqueles grupos muitas vezes referidos como alquileno, alcenilo, heteroalquileno, heteroalcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalcenilo e heterocicloalcenilo) são, genericamente, denominados "substituintes de grupos alquilo" e podem ser um ou mais de uma variedade de grupos selecionados, mas sem limitação, de -OR', =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -halogénio,
SiR' R'R"''', -0C(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R", 0C(0)NR'R", -NR"C (0) R' , -NR'-C (0) NR'R" ' , -NR"C (0) 2R' , -NR-C (NR' R"R"' ) =NR" " , -NR-C (NR'R") =NR"', -S(0)R', -S (0) 2R' , - S(0)2NR'R", -NRSO2R' , -CN e -NO2 num número que varia a partir de zero a (2m'+l), em que m' é o número total de átomos de carbono nesse radical. R', R", R'' ' e R'' ' ' , cada um, preferencialmente, de modo independente, referem-se a hidrogénio, heteroalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, por exemplo, arilo substituído com 1-3 halogénios, alquilo substituído ou não substituído, grupos alcoxi ou tioalcoxi ou grupos arilalquilo. Quando um composto da invenção inclui mais do que um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é selecionado de modo independente, bem como cada um dos grupos R' , R", R'' ' e R'' '' quando estão presentes mais do que um destes grupos. Quando R' e R" estão fixados ao mesmo átomo de azoto, podem ser combinados com o átomo de azoto para formarem um anel de 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, pretende-se que -NR'R" inclua, mas sem limitação, 1-pirrolidinilo e 4-morfolinilo. A partir da discussão acima mencionada sobre substituintes, aquele que é versado na técnica compreenderá que o termo "alquilo" inclui grupos com átomos de carbono ligados a grupos diferentes de hidrogénio, tais como haloalquilo (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acilo (por exemplo, -C (0) CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH20CH3 e semelhantes).
De modo semelhante aos substituintes descritos para o radical alquilo, substituintes para os grupos arilo e heteroarilo são, genericamente, designados "substituintes de grupos arilo". Os substituintes são selecionados de, por exemplo, halogénio, -OR', =0, =NR' , =N-0R'-NR'R",-SR', -SiR'R"R"', -0C (0) R' , -C(0)R', -CO2R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", NR"C(0)R', -NR'- C (0)NR"R''', -NR"C(0)2R', -NR- C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"',-S(0)R', -S (0) 2R', S(0)2NR'R", -NRSO2R', -CN e -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro (C1-C4) alcoxi e fluoro (C1-C4) alquilo, num número que varia a partir de zero para o número total de valências abertas no sistema em anel aromático, e em que R', R", R''' e R'''' são preferencialmente selecionados, de modo independente, a partir de hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, heteroalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído e heteroarilo substituído ou não substituído. Quando um composto da invenção inclui mais do que um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é selecionado, de modo independente, bem como cada um dos grupos R' , R", R'' ' e R'' ' ' quando estão presentes mars do que um destes grupos.
Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte de fórmula -T-C (0) - (CRR') q"U-, em que T e U são independentemente um -NR-, -0-, -CRR'- ou uma ligação única e q é um número inteiro de 0 a 3. Em alternativa, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem ser, opcionalmente, substituídos por um substituinte de fórmula -A- (CH2) r-B-, em que A e B são independentemente um -CRR'-, -0-, -NR-, -S-, -S(0)-, -S (0)2-, -S(0)2NR'- ou uma ligação única e r é um número inteiro a partir de 1 a 4. Uma das ligações únicas do novo anel formado deste modo pode opcionalmente ser substituída por uma ligação dupla. Em alternativa, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte de fórmula -(CRR' ) s-X- (CR"R' ' ' ) ci-, em que s e d são independentemente números inteiros a partir de 0 a 3 e X é -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S (0)2- ou -S(0)2NR'-. Os substituintes R, R', R" e R' ' ' são preferencialmente selecionados de modo independente de hidrogénio ou (Οι-Οε) alquilo substituído ou não substituído.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "heteroátomo" inclui oxigénio (0), azoto (N), enxofre (S) e silicio (Si). 0 simbolo "R" é uma abreviatura geral que representa um grupo substituinte que é selecionado de grupos alquilo substituído ou não substituído, heteroalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído e heterociclilo substituído ou não substituído. 0 termo "sal (sais) " inclui sais dos compostos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares, presentes nos compostos descritos no presente documento. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente acídicas, podem obter-se sais de adição de bases por contacto da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou num solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de bases incluem sal de sódio, potássio, cálcio, amónio, amino orgânico ou magnésio, ou um sal semelhante. Quando compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, podem obter-se sais de adição de ácidos por contacto da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou num solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácidos incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbónico, mono-hidrogenocarbónico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenossulfúrico, iodídrico ou fosforoso e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos, tais como acético, propiónico, isobutírico, butírico, maleico, málico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, lático, mandélico, ftálico, benzenossulfónico, p-tolilssulfónico, cítrico, tartárico, metanossulfónico e semelhantes. Também estão incluídos sais de aminoácidos, tais como arginato e semelhantes e sais de ácidos orgânicos, tais como ácidos glucurónico ou galacturónico, e semelhantes (consultar, por exemplo, Berge et ai., Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1 a 19 (1977)). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e acídicas que permitem a conversão dos compostos em sais de adição de bases ou ácidos. Também estão incluídos hidratos dos sais.
Quando o composto preparado por um método da invenção é um agente farmacológico, o sal é preferencialmente um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são apresentados acima no presente documento e são genericamente conhecidos na área. Consultar, por exemplo, Wermuth, C., "PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE- A HANDBOOK", Verlag Helvetica Chimica Acta (2002) .
As formas neutras dos compostos são preferencialmente regeneradas por contacto do sal com uma base ou ácido e isolamento do composto paterno de modo convencional. A forma de origem do composto difere das várias formas de sais quanto a certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas quanto ao restante, os sais são equivalentes à forma de origem do composto para as finalidades da presente invenção.
Conforme utilizado no presente documento e, a menos que indicado em contrário, o termo "pró-fármaco" significa um derivado de um composto que consegue hidrolisar, oxidar ou reagir de outro modo em condições biológicas (in vitro ou in vivo) para fornecer o composto. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas sem limitação, compostos que compreendem frações bio-hidrolisáveis, tais como amidas bio-hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbonatos bio-hidrolisáveis, ureidas bio-hidrolisáveis e análogos de fosfato bio-hidrolisáveis.
Outros exemplos de pró-fármacos incluem compostos que compreendem porções químicas de NO, NO2, -0N0 ou -ONO2. Ao termo "pró-fármaco" é atribuído um significado no presente documento, de modo que pró-fármacos não compreendem o composto paterno do pró-fármaco. Quando utilizado para descrever um composto da invenção, o termo "pró-fármaco" também pode ser interpretado para excluir outros compostos da invenção.
Conforme utilizado no presente documento e, a menos que indicado em contrário, os termos "carbamato bio-hidrolisável", "carbonato bio-hidrolisável", "ureida bio-hidrolisável" e "fosfato bio-hidrolisável" significam um carbamato, carbonato, ureida e fosfato, respetivamente, de um composto que: 1) ou não interfere na atividade biológica do composto, mas pode conferir a esse composto propriedades vantajosas in vivo, tais como captação, duração da ação ou início da ação, ou 2) é biologicamente inativo, mas é convertido in vivo no composto biologicamente ativo. Exemplos de carbamatos bio-hidrolisáveis incluem, mas sem limitação, alquilaminas de cadeia curta, etilenodiaminas substituídas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas e heteroaromáticas e poliéteraminas.
Conforme utilizado no presente documento e, a menos que indicado em contrário, o termo "éster bio-hidrolisável" significa um éster de um composto que: 1) ou não interfere na atividade biológica do composto, mas pode conferir a esse composto propriedades vantajosas in vivo, tais como captação, duração da ação ou início da ação, ou 2) é biologicamente inativo, mas é convertido in vivo no composto biologicamente ativo. Exemplos de ésteres bio-hidrolisáveis incluem, mas sem limitação, ésteres de alquilo de cadeia curta, ésteres de alcoxiaciloxi, ésteres de alquilacilaminoalquilo e ésteres de colina.
Conforme utilizado no presente documento e, a menos que indicado em contrário, o termo "amida bio-hidrolisável" significa uma amida de um composto que: 1) ou não interfere na atividade biológica do composto, mas pode conferir a esse composto propriedades vantajosas in vivo, tais como captação, duração da ação ou início da ação, ou 2) é biologicamente inativo, mas é convertido in vivo no composto biologicamente ativo. Exemplos de amidas bio-hidrolisáveis incluem, mas sem limitação, alquilamidas de cadeia curta, amidas de α-aminoácidos, alcoxiacilamidas e a1qui1aminoa1qui1carbonilamidas.
Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e estão abrangidas no âmbito da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para as utilizações contempladas pela presente invenção e são destinadas a estar no âmbito da presente invenção.
Conforme utilizado no presente documento e, a menos que indicado em contrário, uma composição que está "substancialmente desprovida" de um composto significa que a composição contém menos do que cerca de 20% em peso, mais preferencialmente, menos do que cerca de 10% em peso, ainda mais preferencialmente, menos do que cerca de 5% em peso e, muito preferencialmente, menos do que cerca de 3% em peso do composto.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "substancialmente desprovido do seu estereoisómero cis" significa que uma mistura de um composto é constituída por uma proporção significativamente mais elevada do seu estereoisómero trans do que do seu antipoda ótico. Numa modalidade preferencial da invenção, o termo "substancialmente desprovido do seu estereoisómero cis” significa que o composto é constituído por, pelo menos, cerca de 90% em peso do seu estereoisómero trans e cerca de 10% em peso ou menos do seu estereoisómero cis. Numa modalidade mais preferencial da invenção, o termo "substancialmente desprovido do seu estereoisómero cis” significa que o composto é constituído por, pelo menos, cerca de 95% em peso do seu estereoisómero trans e cerca de 5% em peso ou menos do seu estereoisómero cis. Numa modalidade mais preferencial, o termo "substancialmente desprovido do seu estereoisómero cis” significa que o composto é constituído por, pelo menos, cerca de 99% em peso do seu estereoisómero trans e cerca de 1% ou menos do seu estereoisómero cis.
As representações gráficas de compostos racémicos, ambiescalémicos e escalémicos ou enantiomericamente puros, utilizadas no presente documento, são retiradas de Maehr, J. Chem. Edição, 62: 114 a 120 (1985) : calços contínuos e tracejados são utilizados para designar a configuração absoluta de um elemento quiral; linhas onduladas indicam negação de qualquer implicação estereoquimica, cuja ligação que a representa pode gerar; linhas a negrito continuas e tracejadas são descritores geométricos que indicam a configuração relativa mostrada, mas que não implicam nenhuma estereoquimica absoluta, e contornos ondulados e linhas ponteadas ou tracejadas designam compostos enantiomericamente puros de configuração absoluta indeterminada.
Os termos "excesso enantiomérico" e "excesso diastereomérico" são utilizados de forma intercambiável no presente documento. Compostos com um único estereocentro são referidos como estando presentes em "excesso enantiomérico". Os que têm pelo menos dois estereocentros são referidos como estando presentes em "excesso diastereomérico".
Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atómicos num ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radioetiquetados com isótopos radioativos, por exemplo, tritio (3H) , iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C) . É pretendido que todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam ou não radioativas, estejam abrangidas no âmbito da presente invenção.
Introdução A presente divulgação fornece um método mediado por não metais para a conversão de oximas nas enamidas correspondentes. As enamidas são formadas com elevadas produtividades e purezas, tornando-as substratos adequados para hidrogenação assimétrica homogénea, um processo que origina amidas enantiomericamente enriquecidas. As amidas podem ser desprotegidas para darem origem a aminas enantiomericamente enriquecidas. Qualquer um dos enantiómeros da amina pode ser obtido por este método. Assim, cetonas e aldeidos podem ser transformados em aminas quirais enantiomericamente enriquecidas. 0 processo é passivel de produção em larga escala. Métodos A. Oxima em Enamida A presente divulgação fornece um método para converter uma oxima numa enamida. 0 método inclui colocar a oxima em contacto com uma fosfina e um dador de acilo, em condições apropriadas para converter a oxima na enamida. As condições exemplificativas são apresentadas no presente documento. A preparação de oximas é bem conhecida na técnica e uma gama ampla de métodos é conhecida e facilmente implementada pelos profissionais. Tipicamente, as oximas são preparadas por reação de cetonas ou aldeidos com hidroxilamina (ou alquiloxiamina), sob uma da variedade de condições. Consultar, por exemplo, Sandler e Karo, "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", Volume 3, páginas 372 a 381, Academic Press, Nova Iorque, 1972.
Numa modalidade exemplificativa, tetralona oticamente pura é convertida na oxima correspondente de acordo com o Esquema 1.
1 2
Esquema I
No Esquema 1, tetralona oticamente pura 1 é tratada com cloridrato de hidroxilamina e acetato de sódio em metanol, para dar origem à oxima 2. 0 composto 2 pode ser isolado ou transportado para a etapa seguinte na forma de uma solução num solvente adequado. Noutro método, uma cetona é convertida na oxima correspondente, num solvente de hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno.
Numa modalidade exemplificativa, o C-4 de cetona, oxima e enamida é de configuração (S).
Numa modalidade preferencial, a enamida tem a fórmula:
C-4 tem uma configuração selecionada a partir de (R) e (S) e, numa modalidade preferencial, C-4 é de configuração (S).
Noutra modalidade, o método fornece uma mistura de enamida, que inclui ambos os enantiómeros (S) e (R).
Dador de Acilo
Um dador de acilo exemplificativo tem a fórmula: Z-C(0)-R5 no qual Z tem a fórmula: R6-C(0)-0 em que R5 e R6 são porções químicas de C1-C4 substituídas ou não substituídas, selecionadas de modo independente.
Noutra modalidade, o dador de acilo é um anidrido, preferencialmente anidrido acético (AC2O). 0 dador de acilo pode estar presente em qualquer quantidade útil e a seleção desta quantidade está dentro das capacidades daqueles versados na técnica. Numa modalidade exemplificativa, o dador de acilo é utilizado numa quantidade a partir de cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes, preferencialmente a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes e, mais preferencialmente, a partir de cerca de 1 a cerca de 1,5 equivalentes, relativamente ao substrato de oxima.
Fosfina
Reagentes de fósforo, tais como fosfinas, de qualquer estrutura são úteis na prática da presente invenção. Por exemplo, em geral, as fosfinas têm a fórmula: P (Q) 3 em que cada Q é independentemente selecionado a partir de H, alquilo substituído ou não substituído e arilo substituído ou não substituído.
Numa modalidade exemplificativa, cada Q é um membro independentemente selecionado de alquilo C1-C6 substituído ou não substituído e fenilo substituído ou não substituído. Reagentes de fósforo presentemente preferenciais incluem, mas sem a limitação, difenilfosfina (Ph2PH) , trifenilfosfina (Ph3P) , tri-n-butilfosfina (n-Bu3P) , trietilfosfina (Et3P) , tri-n-propilfosfina (n-Pr3P) , 1,2-bisdifenilfosfinoetano (Ph2PCH2CH2PPh2) , fosfito de dietilo (Et20P(0)H), fosfito de trifenilo ((PhO)3P), P-clorodifenilfosfina (PlpPCl), brometo de metiltrif enilf osf ónio (MePh3PBr) e cloreto de benziltrifenilfosfónio (BnPh3PCl) . 0 reagente de fósforo, tal como fosfina, é incorporado na mistura de reação em substancialmente qualquer quantidade útil. Reações exemplificativas da invenção empregam a partir de cerca de 0,5 equivalentes a cerca de 5 equivalentes, preferencialmente a partir de cerca de 1 equivalente a cerca de 3 equivalentes e, mais preferencialmente, a partir de cerca de 1,1 equivalentes a cerca de 2 equivalentes do reagente de fósforo, relativamente ao substrato que contém carbonilo.
Solvente
Numa modalidade exemplificativa, a oxima é colocada em contacto com os reagentes de fósforo (por exemplo, fosfina) e o dador de acilo na presença de um solvente orgânico. 0 solvente pode ser um solvente prótico ou aprótico. Numa modalidade preferencial, o solvente é um solvente aprótico. Numa modalidade preferencial adicional, o solvente aprótico é um solvente aromático (por exemplo, tolueno, xileno e respetivas combinações).
Numa modalidade exemplificativa, em que a oxima é o composto 3, o solvente é preferencialmente tolueno. B. Enamida em Amida A divulgação fornece um método para converter uma enamida numa amida. 0 método inclui colocar a enamida em contacto com um catalisador de hidrogenação e hidrogénio ou um reagente de transferência de hidrogénio em condições apropriadas para hidrogenar uma ligação dupla carbono-carbono da enamida e, portanto, converter a enamida numa amida.
Reagentes e condições reacionais exemplificativos para a conversão da enamida na amida são apresentados abaixo.
Catalisador
As ligações duplas carbono-carbono das enamidas são reduzidas por processos tais como transferência de hidrogénio, em que é utilizado um dador de hidrogénio, tal como um álcool secundário, e em particular isopropanol, e hidrogenação, em que é utilizado hidrogénio molecular. Ambos os processos de transferência de hidrogénio e hidrogenação exigem um catalisador ou sistema catalítico para ativar o agente redutor, nomeadamente um álcool ou hidrogénio molecular, respetivamente.
Em modalidades selecionadas da presente invenção, o substrato de enamida é quiral ou pró-quiral e a redução, transferência de hidrogénio ou hidrogenação é realizada de um modo estereosseletivo. Nessa modalidade, é geralmente preferencial que o catalisador seja um catalisador quiral. Também é preferencial que o catalisador quiral seja um catalisador de metal de transição.
Foram publicados numerosos relatos sobre catalisadores quirais de complexos de metais de transição que podem ser utilizados em reações de hidrogenação catalítica assimétrica. Entre esses, foi relatado que complexos de metais de transição de ruténio, iridio, ródio, paládio, niquel ou semelhantes, que contêm fosfinas oticamente ativas como ligandos, exibem excelente desempenho como catalisadores para reações de sintese assimétrica, e alguns deles já são utilizados em aplicações industriais. Consultar, por exemplo, "ASYMMETRIC CATALYSIS IN ORGANIC SYNTHESIS", Editor, R. Noyori, Wiley & Sons (1994); e G. Franciò, et al., Angewandte Chemie. Int. Edições, 39: 1.428 a 1.430 (2000).
Numa modalidade preferencial, o metal no catalisador é ródio (Rh), ruténio (Ru) ou iridio (Ir).
Numa forma de realização exemplificativa, o catalisador de hidrogenação utilizado nos presentes métodos é um complexo quiral de um metal de transição com um ligando de fosfina quiral, incluindo ligandos monodentados e bidentados. Por exemplo, ligandos bidentados preferenciais incluem 1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)etano (MeBPE), P,P-1,2-fenilenobis{ (2,5-endo-dimetil)-7- fosfabiciclo[2.2.1]heptano} (MePennPhos) , 5,6-bis(difenilfosfino) biciclo[2.2.1]hept-2-eno (NorPhos) e 3,4-bis(difenilfosfino)-N-benzilpirrolidina (comercialmente disponível como catASium® D).
Numa modalidade para preparar a amida derivada de tetralonas, o catalisador guiral é (R,S,R,S)-MePennPhos(COD)RhBF4. (R,R)-MeBPE(COD)RhBF4, (R,R)-NorPhos(COD)RhBF4 (Brunner et ai., Angewandte Chemie 91(8): 655 a 656 (1979)) ou (R,R)-catASium® D(COD)RhBF4 (Nagel et ai., Chemische Berichte 119(11) : 3326 a 3343 (1986) ) . 0 catalisador está presente na mistura de reação em qualquer quantidade útil. A determinação de uma estrutura de catalisador apropriada e de uma quantidade eficaz deste catalisador está dentro das capacidades daqueles versados na técnica. Numa modalidade exemplificativa, o catalisador está presente numa quantidade a partir de cerca de 0,005% mol a cerca de 1% mol. Em geral, é preferencial que o catalisador esteja presente numa quantidade a partir de cerca de 0,01% mol a cerca de 0,5% mol e, ainda mais preferencialmente, a partir de cerca de 0,02% mol a cerca de 0,2% mol.
Numa modalidade exemplificativa, a enamida é hidrogenada na amida correspondente na presença de a partir de cerca de 0,02 acerca de 0,3% mol, preferencialmente, a partir de cerca de 0,03 a cerca de 0,2% mol e, ainda mais preferencialmente, a partir de cerca de 0,03 a cerca de 0,1% mol de catalisador Rh-MeBPE.
Noutra modalidade exemplificativa, a enamida é hidrogenada para dar origem à amida na presença de cerca de 0,1 a cerca de 1,0% mol, preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 0,5% mol e, mais preferencialmente, cerca de 0,3% mol de um catalisador Rh-PennPhos.
Noutra modalidade exemplificativa, a enamida é hidrogenada para dar origem à amida na presença de cerca de 0,005 a cerca de 1,0% mol, preferencialmente cerca de 0,01 a cerca de 0,5% mol e, mais preferencialmente, cerca de 0,02 a cerca de 0,1% mol de catalisador (R,R)-NorPhos(COD)RhBF4.
Um catalisador presentemente preferencial para utilização na divulgação fornece a amida com uma produtividade elevada de, pelo menos, 85%, preferencialmente, pelo menos, 90% e mais preferencialmente, pelo menos, 95% de produtividade a partir da enamida. Um catalisador genericamente preferencial é um que fornece produtividades elevadas de amidas quando a síntese é numa escala larga de, pelo menos, 300 gramas, preferencialmente, pelo menos, 500 gramas, mais preferencialmente, pelo menos, 750 gramas e, ainda mais preferencialmente, pelo menos, 1.000 gramas. Catalisadores preferenciais fornecem as amidas com a produtividade elevada, apresentada acima, quando a reação é conduzida em larga escala, também apresentada acima. Um catalisador exemplificativo que tem estas propriedades desejáveis é (R,R)-NorPhos(COD)RhBF4 .
Pressão de Hidrogénio
Quando a conversão da ligação dupla C-C da enamida na ligação única C-C correspondente é efetuada por hidrogenação, a pressão do hidrogénio no reator pode ser ajustada para otimizar a produtividade e estereosseletividade da reação. Os métodos da divulgação são implementados com qualquer pressão de hidrogénio útil e aqueles que são versados na técnica saberão como ajustar a pressão de hidrogénio para otimizar o resultado desejado.
Numa modalidade exemplificativa, a enamida é hidrogenada, dando origem à amida, a uma pressão de hidrogénio de cerca de 2 a cerca de 10 bar, preferencialmente cerca de 4 a cerca de 8 bar e, mais preferencialmente, cerca de 5 a cerca de 6 bar.
Solvente
Os métodos da divulgação não se limitam à prática com qualquer solvente ou qualquer classe de solventes, por exemplo, próticos, apróticos, aromáticos ou alifáticos. A escolha de um solvente apropriado para uma reação particular é bem conhecida dentro das capacidades daqueles versados na técnica.
Numa modalidade exemplificativa, a enamida é convertida na amida na presença de um solvente, que é um solvente prótico, um solvente aprótico ou uma mistura respetiva. Numa modalidade preferencial, o solvente é um solvente prótico, que é um álcool, mais preferencialmente, um Ci a C4_álcool. Noutras modalidades preferenciais, o álcool é metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol ou 2,2,2-trif luoroetanol (CF3CH2OH) . Numa modalidade presentemente preferencial, o álcool é isopropanol.
Noutra forma de realização exemplificativa, o solvente aprótico é um solvente aromático, um solvente não aromático ou uma mistura respetiva. Solventes aromáticos exemplificativos para utilização na presente invenção incluem tolueno, benzeno e xileno e, preferencialmente, solventes aromáticos menos tóxicos, tais como tolueno e xileno. Solventes não aromáticos exemplificativos para utilização nos métodos da invenção incluem tetra-hidrofurano (THF), diclorometano (CH2CI2) , acetato de etilo (EtOAc) e acetonitrilo (CH3CN). 0 solvente e substrato estão presentes, essencialmente, em qualquer razão útil. Numa forma de realização exemplificativa, o solvente e substrato estão presentes em quantidades que fornecem uma solução de substrato de desde cerca de 0,05 M até cerca de 0,5 M, preferencialmente, desde cerca de 0,1 M até cerca de 0,3 M e, mais preferencialmente, desde cerca de 0,12 M até cerca de 0,34 M.
Amida
Numa modalidade preferencial, a amida tem a fórmula:
Em cada uma das fórmulas de amida acima, C-l e C-4 têm uma configuração independentemente selecionada de (R) e (S) e, numa modalidade preferencial, C-l tem a configuração (R) e C-4 tem a configuração (S).
Excesso Enantiomérico ou Diastereomérico
Numa modalidade preferencial, o excesso enantiomérico (ee) de um enantiómero desejado ou o excesso diastereomérico (de) de um diastereómero desejado, produzido pelo presente método, é a partir de cerca de 90% ee/de a cerca de 99% ee/de.
Noutra modalidade, a divulgação fornece uma amida que tem um excesso enantiomérico ou diastereomérico de, pelo menos, cerca de 99%, preferencialmente, pelo menos, cerca de 99,4% e, mais preferencialmente, pelo menos, cerca de 99,8%. Amidas, que estão essencialmente desprovidas dos seus antipodas óticos, estão acessiveis através dos métodos da invenção.
Quando se utilizam sistemas catalisadores de ródio com base em ligandos bidentados quirais, tais como aqueles derivados a partir de 1,2-bis(fosfolano)etano (BPE), ligandos P,P-1,2-fenilenobis(7-fosfabiciclo[2.2.1]heptano) (PennPhos), ligandos 5,6-bis (fosfino)biciclo[2.2.1]hept-2-eno (NorPhos) ou ligandos 3,4-bis(fosfino)pirrolidina (comercialmente disponível como catASium® D) , a pureza diastereomérica da amida trans derivada da enamida correspondente é surpreendentemente elevada.
Numa modalidade, quando a amida inclui a subunidade 1,2,3,4-tetra-hidro-N-alquil-l-naftalenamina ou 1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina, o método fornece (IR,4S)-trans amida, que está substancialmente desprovida do seu isómero cis.
Em uma modalidade exemplificativa, a enamida é hidrogenada a cerca de 4 a cerca de 6 bar de pressão de hidrogénio, utilizando cerca de 0,03 a cerca de 0,05% mol de um catalisador Rh-Me-BPE em isopropanol, para dar origem à N-acetilamida trans em cerca de 80 a cerca de 99% de preferencialmente, pelo menos, 95% de e mais preferencialmente, pelo menos, 99% de.
Noutra modalidade exemplificativa, a enamida é hidrogenada a cerca de 4 a cerca de 5 bar de pressão de hidrogénio, utilizando cerca de 0,2 a cerca de 0,5% mol de um catalisador Rh-PennPhos em isopropanol, para dar origem à N-acetilamida trans em cerca de 80 a cerca de 99% de, preferencialmente pelo menos, 95% de e mais preferencialmente, pelo menos, 99% de.
Ainda noutra modalidade exemplificativa, a enamida é hidrogenada a cerca de 5 a cerca de 8 bar de pressão de hidrogénio, utilizando cerca de 0,01 a cerca de 0,05% mol de catalisador (R,R)NorPhos(COD)RhBF4 em isopropanol, para dar origem à N-acetilamida trans, em cerca de 80 a 99% de, preferencialmente, pelo menos, 95% de e mais preferencialmente, pelo menos, 99% de.
Numa modalidade, a hidrogenação é realizada a uma concentração da enamida de cerca de 0,1 M a cerca de 0,3 M.
Numa modalidade exemplificativa adicional, a amida estereoisomericamente enriquecida é purificada, ou adicionalmente enriquecida, por cristalização seletiva. Noutra modalidade exemplificativa, a amida é purificada, ou enriquecida, para uma pureza enantiomérica ou diastereomérica de cerca de 90 a cerca de 99% ee/de. Noutra modalidade exemplificativa, a amida é purificada, ou enriquecida, para uma pureza enantiomérica ou diastereomérica de cerca de 95 a cerca de 99% ee/de. O produto da hidrogenação ou transferência de hidrogénio pode ser enantiomérica ou diastereomericamente, enriquecido por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, cromatografia quiral, cristalização seletiva e semelhantes. É geralmente preferencial que o enriquecimento origine um produto em que, pelo menos, cerca de 95% é um único estereoisómero. Mais preferencialmente, pelo menos, cerca de 97%, ainda mais preferencialmente, pelo menos, cerca de 99% é um único estereoisómero.
Numa modalidade, a amida trans enriquecida é purificada, ou enriquecida, por cristalização seletiva, dando origem ao isómero trans desejado em cerca de 99% de. C. Amida em Amina A presente divulgação fornece métodos para converter uma amida, formada a partir da enamida correspondente, numa amida. Numa modalidade exemplificativa, o método inclui colocar a amida em contacto com um reagente desacilante em condições apropriadas para desacilar a amida e, portanto, formar uma amina. 0 excesso enantiomérico (ee) de um enantiómero desejado ou o excesso diastereomérico (de) de um diastereómero desejado, produzido pelo presente método, é a partir de cerca de 90% ee/de a cerca de 99% ee/de.
Noutra modalidade, a divulgação fornece uma amina que tem um excesso enantiomérico ou diastereomérico de, pelo menos, cerca de 99%, preferencialmente, pelo menos, cerca de 99,4% e, mais preferencialmente, pelo menos, cerca de 99,8%. Aminas que estão essencialmente desprovidas dos seus antípodas óticos estão acessíveis através dos métodos da invenção.
Numa modalidade preferencial, a amina tem a fórmula:
em que Q~ e "e" são conforme descrito acima. C-l e C-4 têm uma configuração independentemente selecionada de (R) e (S) . Preferencialmente, C-l tem a configuração (R) e C-4 tem a configuração (S).
Noutra modalidade preferencial, a amina está na configuração trans e está substancialmente desprovida do isómero cis. A amida é desacilada por qualquer processo adequado. São conhecidos na técnica muitos métodos de desacilação de amidas nas aminas correspondentes. Numa modalidade exemplificativa, o reagente desacilante é uma enzima. Enzimas exemplificativas para utilização neste processo incluem as da classe EC 3.5.1 (por exemplo, amidase, aminoacilase) e EC 3.4.19.
Noutra modalidade, o reagente desacilante é um ácido ou uma base. 0 ácido ou base pode ser inorgânico ou orgânico. Misturas de ácidos ou misturas de bases também são úteis. Quando o reagente desacilante é um ácido, é geralmente preferencial que o ácido seja selecionado de modo que a hidrólise ácida origine um produto que é uma forma da amina. Numa modalidade exemplificativa, o ácido é ácido clorídrico (HC1).
Outras condições desacilantes utilizadas na presente invenção incluem, mas sem limitação, ácido metanossulfónico/HBr em solventes alcoólicos, complexo de fosfito de trifenilo/halogénio (por exemplo, bromo, cloro) e uma sequência de dicarbonato de di-t-butilo/hidróxido de litio.
Numa modalidade preferencial, a amida é desacilada por tratamento com um agente ativador, por exemplo, anidrido trifluorometanossulfónico, fosgénio e, preferencialmente, cloreto de oxalilo/piridina. A reação é interrompida com um álcool, preferencialmente um glicol, por exemplo, propilenoglicol.
Quando a amida inclui a subestrutura 1,2,3,4-tetra-hidro-N-alquil-l-naftalenamina ou 1,2,3,4-tetra-hidro-l- naftalenamina, as condições de desacilação são preferencialmente selecionadas de modo a ser minimizada a formação de quaisquer produtos secundários de di-hidronaftaleno. A amina pode ser isolada ou enriquecida. Um método presentemente preferencial de isolamento ou enriquecimento da amina inclui, pelo menos, uma etapa de cristalização seletiva. A divulgação fornece um método adequado para a preparação em larga escala de 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina trans 5 e respetivas formas de sal. Numa modalidade exemplificativa, o processo envolve a sintese de uma enamida, por exemplo, enamida 3, partindo de (4S) -tetralona 1 oticamente pura, por via da oxima 2 e sujeição da enamida 3 a hidrogenação catalítica assimétrica para dar origem à amida 4, a qual por N-desacilação dá origem a 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina trans 5, ou um sal respetivo (Esquema 2).
Esquema 2
Numa modalidade preferencial, o composto preparado pela via do Esquema 2 é (IR,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina. Ainda mais preferencial é a preparação do composto substancialmente desprovido do seu isómero cis.
Os compostos, de acordo com formula 5, incluem estereoisómeros de desmetilsertralina. 0 análogo N-metilo de 5 é um estereoisómero de sertralina. A utilização clínica principal da sertralina é no tratamento de depressão. Adicionalmente, a Patente n° U.S. 4.981.870 divulga e reivindica a utilização de sertralina e compostos relacionados para o tratamento de psicoses, psoríase, artrite reumatoide e inflamação. (IR,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina e (IS,4A)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina são úteis no tratamento de distúrbios relacionados com o SNC que são modulados por atividade de monoaminas (Pedido de Patente n° U.S. 2004/0092605 atribuída a Jerussi et ai.; referências citadas). Aqueles distúrbios relacionados com o SNC incluem distúrbios do humor (por exemplo, depressão), distúrbios de ansiedade (por exemplo, OCD), distúrbios comportamentais (por exemplo, ADD e ADHD), distúrbios de alimentação, distúrbios de dependência e distúrbios da função sexual. Potencialmente, estas moléculas produzem efeitos secundários diminuídos em comparação com os padrões correntes de tratamento. Os compostos também são úteis para a profilaxia de enxaqueca. IV. Composições
As misturas apresentadas acima são úteis na utilização em formulações farmacêuticas. É geralmente reconhecido que estereoisómeros de compostos bioativos podem ter propriedades diferentes. Por exemplo, é conhecido que o enantiómero S do agente bloqueador beta-adrenérgico propranolol é 100 vezes mais potente do que o enantiómero R. No entanto, a potência não é a única preocupação no domínio dos produtos farmacêuticos. A pureza ótica é importante, uma vez que certos isómeros podem, de facto, ser prejudiciais em vez de simplesmente inertes. Misturas de diastereómeros combinam e modulam eficazmente as propriedades de cada um dos diastereómeros puros. Assim, a invenção fornece misturas de compostos diastereoméricos A e B.
De acordo com a presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de A ou B, que pode ser um isómero puro ou uma mistura de quaisquer A e B, também pode ser administrada a uma pessoa que necessite de terapia.
Distúrbios que podem ser tratados com compostos preparados pelos métodos da presente divulgação incluem, mas sem limitação, depressão, distúrbio depressivo maior, distúrbio bipolar, distúrbio de fadiga crónica, distúrbio afetivo sazonal, agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada, ansiedade fóbica, distúrbio obsessivo compulsivo (OCD), distúrbio de pânico, distúrbio de "stress" agudo, fobia social, fibromialgia, dor neuropática, distúrbio de "stress" pós-traumático, sindrome pré-menstrual, menopausa, perimenopausa e andropausa.
Para além dos seus efeitos terapêuticos benéficos, compostos preparados por métodos da presente divulgação podem fornecer o beneficio adicional de evitar ou reduzir um ou mais dos efeitos adversos associados a tratamentos de distúrbios do humor convencionais. Tais efeitos secundários incluem, por exemplo, insónia, dor no peito, ganho de peso, sintomas extrapiramidais, niveis elevados de prolactina no soro e disfunção sexual (incluindo libido diminuída, disfunção ejaculatória e anorgasmia).
Os compostos (e suas misturas) preparados pelos métodos da presente divulgação também são eficazes para o tratamento de distúrbios de comportamento perturbador, tais como distúrbio de deficiência de atenção (ADD) e distúrbio de deficiência de atenção/hiperatividade (ADHD), que está de acordo com o seu significado aceite na técnica, conforme fornecido em DSM-IV-TR™. Estes distúrbios são definidos como distúrbios que afetam o próprio comportamento, o que origina ações inapropriadas em aprendizagem e situações sociais. Apesar de a maior parte ocorrer habitualmente durante a infância, os distúrbios de comportamento perturbador também podem ocorrer na idade adulta. 0 termo "tratar", quando utilizado relativamente aos distúrbios anteriores, significa melhoria, prevenção ou alivio dos sintomas e/ou efeitos associados a estes distúrbios e inclui a administração profilática de um composto de fórmula A ou B, uma mistura respetiva ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um daqueles, para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade da afeção.
Os compostos puros e misturas preparados pelos métodos da presente divulgação também são eficazes para o tratamento de distúrbios de alimentação. Distúrbios de alimentação são definidos como um distúrbio do próprio apetite ou hábitos de alimentação ou de visualização inapropriada do somatótipo. Distúrbios de alimentação incluem, mas sem limitação, anorexia nervosa; bulimia nervosa, obesidade e caquexia.
Os distúrbios do humor, tais como distúrbios depressivos, por exemplo, distúrbio distímico ou distúrbio depressivo maior; distúrbios bipolares, por exemplo, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II e distúrbio ciclotímico; distúrbio do humor devido a uma perturbação médica geral com características depressivas e/ou maníacas; e distúrbio do humor induzido por substâncias pode ser tratado com a utilização de compostos e misturas da invenção.
Distúrbios de ansiedade, tais como distúrbio de "stress" agudo, agorafobia sem historial de distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade devido a uma perturbação médica geral, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico com agorafobia, distúrbio de pânico sem agorafobia, distúrbio de "stress" pós-traumático, fobia específica, fobia social e distúrbio de ansiedade induzido por substâncias podem ser tratados com compostos e misturas da invenção.
Compostos e misturas preparados por métodos da divulgação também são eficazes para o tratamento de distúrbios da função cerebral. 0 termo distúrbio da função cerebral, conforme utilizado no presente documento, inclui distúrbios da função cerebral que envolvem deficiências intelectuais e podem ser exemplificados por demência senil, demência do tipo Alzheimer, perda de memória, amnésia/sindrome amnésica, epilepsia, perturbações do estado consciente, coma, diminuição da atenção, distúrbios do discurso, doença de Parkinson e autismo.
Os compostos e misturas também podem ser utilizados para tratar esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, tais como esquizofrenia catatónica, desorganizada, paranoica, residual ou diferenciada; distúrbio esquizofreniforme; distúrbio esquizoafetivo; distúrbio delirante; distúrbio psicótico breve; distúrbio psicótico partilhado; distúrbio psicótico devido a uma perturbação médica geral com delirios e/ou alucinações.
Os compostos de fórmulas A e B também são eficazes para o tratamento de disfunção sexual em indivíduos do sexo masculino e feminino. Distúrbios deste tipo incluem, por exemplo, disfunção eréctil e disfunção orgástica relacionada com perturbações do clitoris.
Os compostos e misturas preparados pelos métodos da presente divulgação também são úteis no tratamento de dependência, incluindo, por exemplo, dependência de cocaina, heroina, nicotina, álcool, fármacos ansioliticos e hipnóticos, canábis (marijuana) , anfetaminas, alucinogénios, fenilciclidina, solventes voláteis e nitritos voláteis. Dependência de nicotina inclui dependência de nicotina de todas as formas, tais como, por exemplo, dependência de nicotina resultante de fumar cigarros, charutos e/ou cachimbo, bem como dependência resultante de tabaco de mascar. A esse respeito, devido à sua atividade como inibidores da captação de norepinefrina e dopamina, a função dos compostos da presente invenção pode ser reduzir a ânsia do estimulo de nicotina. Bupropiona (ZYBAN®, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C., EUA) é um composto que tem atividade em recetores de norepinefrina e dopamina e é presentemente disponibilizado nos Estados Unidos como auxilio ao tratamento para deixar de fumar. Como beneficio, para além da atividade terapêutica da bupropriona, no entanto, os compostos da presente invenção fornecem um componente serotonérgico adicional.
Os compostos puros e misturas preparados pelos métodos da presente divulgação também são eficazes na profilaxia de enxaqueca.
Os compostos e misturas preparados pelos métodos da presente divulgação também são úteis no tratamento de distúrbios de dor, incluindo, por exemplo, fibromialgia, dor crónica e dor neuropática. 0 termo "fibromialgia" descreve vários distúrbios, todos caracterizados por dor e estados doridos e rigidez em tecidos moles, incluindo músculos, tendões e ligamentos. Têm sido utilizados no passado vários termos alternativos para distúrbios de fibromialgia, incluindo fibromialgia generalizada, sindrome de fibromialgia primária, sindrome de fibromialgia secundária, fibromialgia localizada e sindrome de dor miofascial. Previamente, estes distúrbios eram coletivamente denominados sindromes de fibrosite ou fibromiosite. Pensa-se que distúrbios de dor neuropática sejam provocados por anormalidades nos nervos, espinal medula ou cérebro e incluem, mas sem limitação: sensações de queimadura e zumbido, hipersensibilidade ao toque e frio, dor em membro fantasma, neuralgia pós-herpética e sindrome de dor crónica (incluindo, por exemplo, distrofia simpático-reflexa e causalgia). A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de um composto de fórmulas A, B ou respetivas misturas irá variar com a natureza e gravidade da perturbação a ser tratada e da via de administração. A dose, e talvez a frequência da dose, também irá variar de acordo com a idade, peso do corpo e resposta do paciente individual. Em geral, os intervalos da dose diária total de compostos da presente invenção irão desde cerca de 1 mg por dia a cerca de 500 mg por dia, preferencialmente cerca de 1 mg por dia a cerca de 200 mg por dia, em doses únicas ou divididas. Dosagens menores do que 1 mg por dia de compostos da invenção também estão dentro do âmbito da presente invenção.
Pode ser empregue qualquer via de administração adequada. Por exemplo, podem ser empregues as vias oral, retal, intranasal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa). Formas de dosagem podem incluir comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas e pensos.
As composições farmacêuticas da presente invenção incluem, como ingrediente ativo, uma mistura de compostos de fórmula A ou B, ou um sal farmaceuticamente aceitável de A ou B, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, com outros ingredientes terapêuticos. 0 transportador farmaceuticamente aceitável pode tomar uma grande variedade de formas, dependendo da via desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Na preparação da composição para forma de dosagem oral, podem ser empregues quaisquer dos meios farmacêuticos habituais, tais como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes e agentes corantes no caso de uma preparação liquida oral, incluindo suspensão, elixires e soluções. Transportadores, tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes de desintegração podem ser utilizados no caso de preparações sólidas orais tais como pós, cápsulas e caplets, sendo a preparação oral sólida preferencial relativamente às preparações liquidas. Preparações orais sólidas preferenciais são comprimidos ou cápsulas, devido à sua facilidade de administração. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas comuns aquosas ou não aquosas. Também podem ser utilizadas formas de dosagem orais e parentéricas de libertação prolongada.
As formulações exemplificativas são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e métodos gerais para a sua preparação encontram-se em qualquer manual de farmácia comum, por exemplo, Remington, "THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY", 21a Edição, Lippincott.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese de N-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidronaftalen-l-il)acetamida (3) 1.1. Síntese de Oxima 2
Uma suspensão formada a partir de uma mistura de (S) -tetralona 1 (56,0 g, 0,192 mol), cloridrato de hidroxilamina (14,7 g, 0,212 mol) e acetato de sódio (17,4 g, 0,212 mol) em metanol (168 mL) foi aquecida para o refluxo durante 1 a 5 horas sob uma atmosfera de N2. A progressão da reação foi monitorizada por HPLC. Depois de a reação estar completa, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O residuo foi diluido com tolueno (400 mL) e 200 mL de água. A camada orgânica foi separada e lavada com mais 200 mL de água. A camada orgânica foi concentrada e seca, dando origem à oxima 2 sólida em bruto (58,9 g, 100%), p. f. 117 a 120 °C. 3H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 9,17 (largo, 1H, OH), 7,98 (m, 1H) , 7,36 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,29 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 6,91 (m, 2H) , 4,11 (dd, 1H, J= 7,2 Hz, 4,4 Hz), 2,82 (m, 2H) , 2,21 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H) . 13C RMN (100 MHz, CDCI3) δ 154,94, 144,41, 140,40, 132,83, 130,92, 130,82, 130,68, 130,64, 129,98, 129,38, 128,12, 127,64, 124,48, 44,52, 29,51, 21,27. 1.2. Síntese de Enamida 3
A solução da oxima 2 em bruto (59 g, 0,193 mol) em tolueno (500 mL) foi purgada com N2 durante 30 minutos. Carregou-se Et3P (25 g, 0,212 mol) . Após agitação durante 10 minutos, adicionou-se anidrido acético (21,6 g, 20 mL, 0,212 mol). A mistura de reação refluiu durante 8 a 13 horas. A progressão da reação foi monitorizada por HPLC. A mistura de reação foi arrefecida para a temperatura ambiente. Adicionaram-se NaOH 6 N (aq) (86 mL, 0,516 mol) e (n-Bu>4 NOH 1,0 M em metanol (1,0 mL) . A hidrólise ficou completa em cerca de 2 a 4 horas. A camada orgânica foi separada e diluida com EtOAc (300 mL) e 2-BuOH (30 mL). A solução orgânica diluída foi lavada com solução de HOAc (aq) 1% (300 mL) e água Dl (3 x 300 mL) e foi concentrada para cerca de 350 mL de uma pasta fluida em vácuo. A pasta fluida foi diluída com heptano (100 mL) e 2-BuOH (4 mL) e aquecida para o refluxo, formando uma solução límpida. Adicionou-se lentamente heptano (50 até 200 mL) até se formar uma solução turva. A suspensão foi lentamente arrefecida a temperatura ambiente. O produto foi removido por filtração, foi lavado com solução de tolueno 30% e heptano 70% (3 x 100 mL) e seco num forno de vácuo, dando origem a 56,9 g de sólido branco (enamida 3, 89% de produtividade), p. f. 167 a 168 °C. (S)-Tetralona 1 (50,0 g, 0,172 mol) foi feita em pasta fluida em metanol (150 mL) com cloridrato de hidroxilamina (13,1 g, 0,189 mol) e acetato de sódio (15,5 g, 0,189 mol) . A suspensão resultante foi aquecida para o refluxo durante 2 a 6 horas, sob uma atmosfera inerte com progressão monitorizada por HPLC. Depois de completa, a mistura foi arrefecida para 25 °C, diluída com tolueno (300 mL) e interrompida com NaOH 1,7 N (100 mL). A mistura foi concentrada em vácuo sob pressão reduzida, a camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi adicionalmente lavada com água Dl (100 mL). Carregou-se o reator com mais tolueno (300 mL) e removeu-se água por destilação azeotrópica. Depois de atingir a temperatura ambiente, carregou-se o reator com n-Bu3P (47,1 mL, 0,183 mol), seguido de anidrido acético (32,5 mL, 0,344 mol). A reação foi aquecida para o refluxo e monitorizada por HPLC. Após 20 a 24 horas, a reação foi arrefecida para a temperatura ambiente e interrompida com NaOH 6 N (120 mL). Esta mistura foi deixada reagir durante 2 a 6 horas antes da camada aquosa ser removida. A fase orgânica foi lavada com água Dl (100 mL). A concentração da mistura em vácuo, arrefecimento para a temperatura ambiente e diluição com isopropanol (50 mL) foram realizadas antes da adição de heptano para auxiliar a cristalização. Uma carga inicial de heptano (50 mL) foi seguida de mais 650 mL. O envelhecimento da pasta fluida seguido de filtração, lavagem (4 x 100 mL de heptano) e secagem deram origem a um sólido amarelo claro (enamida 3, 44,1 g, 77%) . 3H RMN (400 MHz, CDCls) δ (ppm) 7,35 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,26 (m, 3H) , 7,17 (m, 1H) , 7,05 (dd, 1H, J= 8,0, 1,6 Hz), 7,00 (br, 1H) , 6,87 (m, 0,82H, 82% rotâmero de NH) , 6,80 (br, 0,18H, 18% rotâmero de NH), 6,31 (t, 0,82H, J= 4,8 Hz, 82% rotâmero de H), 5,91 (largo, 0,18H, 18% rotâmero de H), 4,12 (br, 0,18H, 18% rotâmero de H), 4,03 (t, 0,82H, J= 8,0 Hz, 82% rotâmero de H) , 2,72 (m, 1H) , 2,61 (ddd, 1H, J= 16,8, 8,0, 4,8 Hz), 2,17 (s, 2,46H, 82% rotâmero de CH3) , 1,95 (s, 0,54H, 18% rotâmero de CH3) . 100 MHz 13C RMN (CDCI3) δ 169,3, 143.8, 137,7, 132,3, 131,8, 131,4, 130,5, 130,3, 130,2, 128.8, 128,1, 127,8, 127,2, 123,8, 122,5, 121,2, 117,5, 42,6, 30,3, 24,1.
Exemplo 2: Síntese de N-((IR,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il)acetamida (4) A enamida 3 (24 g, 72 mmol) foi feita em pasta fluida em isopropanol desgaseifiçado (200 mL) . A pasta fluida resultante foi transferida para o reator apropriado. Antes da adição da solução de catalisador, o conteúdo do reator foi purgado com azoto. Adicionou-se ao reator uma solução de catalisador (R,R)-MeBPE(COD)RhBF4 (20,1 mg, 0,036 mmol, 0,05% mol) em isopropanol (IPA) (100 mL) . O conteúdo foi arrefecido para 0 °C e purgado com azoto três vezes. O reator foi depois purgado com hidrogénio e pressurizado para 90 psig. A reação foi envelhecida com agitação a 0 °C durante 7,5 horas e a conversão foi monitorizada pela captação de hidrogénio. 0 conteúdo foi depois aquecido para a TA e o hidrogénio foi libertado. Após purga com azoto, o conteúdo foi drenado. A mistura de reação foi aquecida para 50 °C e filtrada numa compressa de Celite. A solução laranja limpida foi concentrada para ~50% do volume (150 mL) e diluida com tolueno (5,9 g, 5% por peso). A suspensão foi aquecida para 65 °C e adicionou-se água (14,7 mL) gota a gota para formar uma solução turva. A pasta fluida foi lentamente arrefecida para -10 °C e envelhecida durante 30 minutos. O sólido foi filtrado e lavado com IPA frio (2 x 45 mL). O bolo foi seco sob vácuo a 45 °C durante a noite, dando origem a 20,0 g (83% de produtividade) de acetamida 4 trans (>99% de). 3H RMN (CDCls) 400 MHz δ 7,34 (dd, 2H, J = 7,9, 2,4 Hz), 7,23 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,15 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H, J= 8,2, 2,0
Hz), 6,82 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 5,72 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 5,31 (dd, 1H, J= 13,2, 8,1 Hz), 4,10 (dd, 1H, J= 7,0, 5,9 Hz), 2,17 (m, 2H) , 2,06 (s, 3H) , 1,87 (m, 1H) . 1,72 (m, 1H) ; 13C RMN (CDCls) 100 MHz δ 169, 7, 146, 9, 138,8, 137,7, 132, 6, 130,8, 130, 6, 130,5, 130,3, 128,4, 128,3, 127, 9, 127,4, 47, 9, 44, 9, 30,5, 28,4, 23, 8.
Exemplo 3: Síntese de cloridrato de (IR,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-amina (5)
Uma solução de trans-acetamida 4 (9,0 g, 26,9 mmol) , n- propanol (45 mL) e ácido clorídrico 5 M (45 mL) refluiu durante aproximadamente 48 horas (90 a 93 °C). Durante este período de tempo, a temperatura de reação foi mantida a >90 °C por recolha periódica do destilado até a temperatura de reação ser >92 °C. Adicionou-se periodicamente mais n- propanol para manter a solução no seu volume original. Depois de a hidrólise ficar completa, a solução foi lentamente arrefecida para 0 °C, originando uma pasta fluida que foi envelhecida durante uma hora a 0 °C. A mistura de reação foi filtrada e o bolo foi lavado com 1:1 metanol / água (20 mL), seguido de éter de t-butilmetilo (20 mL). O bolo húmido foi seco sob vácuo de 45 a 50 °C, dando origem a 7,0 g do cloridrato de amina 5 (80% de produtividade). !H RMN (DMSO-de) δ 1,81 - 1,93 (m, 2H) , 2,12 - 2,21 (m, 1H) , 2,28 - 2,36 (m, 1H) , 4,28 (t, 1H, J= 6,8), 4,59 (br.s, 1H) , 6,84 (d, 1H, J= 7,6), 7,05 (dd, 1H, J = 8,4, 1,6), 7,25 (t, 1H, J= 7,6), 7,32 (t, 1H, J= 7,6), 7,37 (d, 1H, J = 1,6), 7,56 (d, 1H, J= 8,4), 7,76 (d, 1H, J= 7,2), 8,80 (br.s, 3H); 13C RMN (DMSO-de) 147,4, 138, 9, 133, 6, 131,0, 130,5, 130,4, 130,1, 129, 0, 128, 9, 128,4, 128,2, 126, 8, 47, 9, 43, 1, 27,8, 25,2 .
Exemplo 4: Formação in situ/Acilação de Oxima A oxima 2 foi acilada in situ, dando origem ao intermediário 2A que é submetido a acilação redutora para fornecer uma mistura da enamida acilada 3 e do análogo diacilado 3A. A reação foi conduzida em tolueno ou o-xileno no refluxo. A mistura de 3 e 3A foi depois tratada com uma solução aquosa de base, tal como sódio hidróxido ou carbonato de sódio, com ou sem um catalisador de transferência de fase (por exemplo, hidrogenossulfato/hidróxido de tetrabutilamónio), para converter o intermediário 3A na enamida 3 desejada. Condições reacionais exemplificativas para a conversão da oxima 2 na enamida 3 são mostradas nos Esquemas 3a e 3 b.
Esquema 3a
Esquema 3b
Exemplo 5: Hidrogenação Catalítica Assimétrica da Enamida 3 com a Utilização de (R, S ,R, S) -MePenn Phos (COD) RI1BF4 como Catalisador
Conforme mostrado no Esquema 4, a enamida 3 foi submetida a hidrogenação catalitica assimétrica homogénea na presença de um catalisador quiral, H2 e um solvente. Neste exemplo, o catalisador foi derivado do complexo do metal de transição ródio com o ligando de fosfina quiral, (1R,2S,4R,5S)-P,P-l,2-fenilenobis{(2,5-endo-dimetil)-7- fosfabiciclo[2.2.1]heptano}(R,S,R,S-MePennPhos). As hidrogenações foram realizadas a uma concentração do substrato de cerca de 0,12 Ma cerca de 0,24 M de composto 3.
Esquema 4
Exemplo 6: Hidrogenação Catalítica Assimétrica da Enamida 3 com a Utilização de (R,R)-MeBPE Rh(COD)BF4 como Catalisador
Como mostrado no Esquema 5, a enamida 3 foi submetida a hidrogenação catalitica assimétrica homogénea na presença de um catalisador quiral, PR e um solvente. Neste exemplo, o catalisador foi derivado do complexo do metal de transição ródio com o ligando de fosfina quiral, (R,R)-1,2-bis (2,5- dimetilfosfolano)etano (R,R -MeBPE). As hidrogenações foram realizadas no intervalo de concentrações de cerca de 0,12 M a cerca de 0,24 M relativamente ao substrato 3.
Esquema 5
Exemplo 7: Hidrogenação Assimétrica Catalisada por (R,R)-Norfos(COD)RH-BF4
Uma pasta fluida da (S)-enacetamida, N-((S)-4-(3,4- diclorofenil)-3,4-di-hidronaftalen-l-il)acetamida (60,4 g, 0,18 mol) em isopropanol (595,0 g) foi purgada de oxigénio com ciclos de vácuo/azoto. O precursor de catalisador homogéneo (designado "catalisador"), (R,R)-Norphos(COD)RH-BF4, foi adicionado na forma de uma solução em metanol (34,6 mg, 0,025% mol, 0,53 mL). Após purga do sistema com hidrogénio várias vezes, o reator foi enchido com hidrogénio à pressão de reação desejada (aproximadamente 7 bar) . A mistura foi agitada a 25 °C e a progressão da reação foi monitorizada por captação de hidrogénio. Depois de a reação ter sido considerada completa (captação de hidrogénio e HPLC), a pressão foi libertada e o sistema foi purgado repetidamente com azoto. A pasta fluida amarela clara foi diluída com isopropanol (194,7 g), foi aquecida até à dissolução (65 °C) e filtrada com polimento. A mistura foi aquecida para o refluxo para dissolver todos os sólidos. A solução foi lentamente arrefecida para 60 a 65 °C, altura em que o produto se cristalizou. Adicionou-se o antissolvente água (262 g) a cerca de 60 a 65 °C, depois a mistura foi arrefecida para 0 °C ao longo de duas horas e foi mantida a essa temperatura para envelhecimento. A filtração do sólido ligeiramente colorido foi seguida de lavagem com isopropanol frio (2 x 61 g). A secagem do sólido quase branco sob pressão reduzida a 50 a 55 °C proporcionou a (IR, 4S)-acetamida em 99% de (56,6 g, 93% de produtividade).
Exemplo 8: Formação de Oxima e Enamida (4S)-Tetralona quiral (100,0 g, 0,34 mol) reagiu com cloridrato de hidroxilamina (28,7 g, 0,41 mol) e acetato de sódio (33,8 g, 0,41 mol) em tolueno (1,37 L) durante aproximadamente 2 horas a 103 °C. Removeu-se água da mistura de reação por destilação azeotrópica. A reação foi interrompida a 25 °C com hidróxido de sódio 2 N (167,0 g) . A fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada uma vez com água (400, 0 g) . Adicionou-se tolueno (700, 0 g) e a solução orgânica resultante, contendo a oxima, foi seca por destilação azeotrópica sob pressão reduzida para a concentração de reação desejada. Adiciona-se trietilfosfina (89,0 g, 0,38 mol, 50% em peso, em tolueno), seguido de adição de anidrido acético (38,5 g, 0,38 mol), o que originou o intermediário acetato de oxima. A mistura de reação foi deixada reagir no refluxo (112 a 113 °C) até o acetato de oxima remanescente perfazer <2% do produto, determinado por HPLC. A mistura de reação foi arrefecida para 20 a 25 °C e o produto secundário enimida vestigial foi hidrolisado (em enacetamida), com a utilização de hidróxido de sódio 6 N (210 g) em conjunção com o reagente de transferência de fase, hidróxido de tertbutilamónio (5,0 g) . As fases da mistura bifásica foram deixadas separar e a fase aquosa foi descartada. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa 0,5% de ácido acético (67 °C, 600,0 g). A fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi lavada uma vez com água (67 °C, 600,0 g) para remover sais inorgânicos. A fase orgânica foi concentrada e a solução morna foi filtrada com polimento para remover sais inorgânicos adicionais. Adicionaram-se heptanos (150 g) e 2-butanol (7,0 g) e a pasta fluida foi aquecida para 100 °C para se obter dissolução. A solução foi arrefecida para aproximadamente 85 °C para iniciar a cristalização. Adicionaram-se mais heptanos (190 g) à pasta fluida a 85 °C e a mistura foi depois arrefecida para 0 °C. A pasta fluida foi envelhecida a 0 °C durante 15 minutos, depois foi filtrada e lavada três vezes com uma solução que consiste numa mistura de heptanos e tolueno (125 g) . O produto foi seco sob vácuo a 35 s 45 °C. Recuperaram-se 17,8 g (89% de produtividade) de um sólido cristalino branco, (S)-enacetamida. O método, de acordo com este exemplo, foi aplicado em alguns substratos, cujos resultados estão apresentados na Tabela 1.
Tabela-1: Oximas e Enamidas Produzidas (exemplos de referência)
Exemplo 9: Desproteção de Amida
Uma solução de (IR, 4S)-acetamida em THF seco (212,7 g, 239,3 mL) foi tratada com piridina seca (8,7 g, 8,9 mL, 110 mmol). A solução límpida, incolor resultante foi arrefecida para aproximadamente 0 °C. Adicionou-se gota a gota cloreto de oxalilo (12,9 g, 8,9 mL, 101,6 mmol) à solução agitada, com cuidado para controlar a exotérmica e efervescência de CO e CO2 · A adição do reagente ativador foi acompanhada da formação de uma pasta fluida. A pasta fluida foi deixada arrefecer com agitação durante um curto período de tempo (aproximadamente 15 minutos) antes da amostragem para avaliação da conversão. Depois de a reação ficar completa adicionou-se propilenoglicol seco à reação, ocorrendo uma ligeira exotérmica. A reação foi aquecida para 25 °C e, durante esse período de tempo, a cor e a consistência da pasta fluida mudaram. Análise por HPLC de uma segunda amostra mostrou que a reação tinha sido completada antes da adição de 1-propanol (96,9 g, 120,5 mL). Adicionou-se HC1 6 N (128,0 g, 120,0 mL). A mistura foi aquecida para gerar a dissolução e a mistura resultante foi filtrada com polimento. O THF foi removido por destilação atmosférica. Após concentração da mistura, foi lentamente arrefecida para 3 °C. A pasta fluida resultante ligeiramente colorida foi filtrada, dando origem a um bolo quase branco. O bolo foi primeiramente lavado com n-PrOH 17% por peso em água desionizada (72,6 g, 75 mL no total) e depois com mtBE frio (55,5 g, 75 mL). O bolo húmido quase branco foi seco sob vácuo de 45 a 50 °C. O produto foi recuperado na forma de um sólido quase branco a branco (24,8 g, 84,1% de produtividade) com excelente pureza (>99% de pureza por HPLC).
Lisboa,

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Mistura, caracterizada por consistir em: em que
    Q~ é um anião; os indices "e" e "f" são independentemente 0 ou 1; em que (A) quando x é (S) , y é (S); ou (B) quando x é (R) , y é (R) ; e em que A está presente na mistura num excesso diastereomérico de, pelo menos, 90% em relação a B.
  2. 2. Mistura, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por A estar presente na mistura num excesso diastereomérico a partir de 90% ee/de a 99% ee/de.
  3. 3. Mistura, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada por A estar presente na mistura num excesso diastereomérico de, pelo menos, 98% em relação a B.
  4. 4. Produto, caracterizado por ser uma mistura que consiste em:
    em que: Q~ é um anião; os indices "e" e "f" são independentemente 0 ou 1; em que (A) quando x é (S) , y é (S); ou (B) quando x é (R) , y é (R) ; e em que A está presente na mistura num excesso diastereomérico de, pelo menos, 90% em relação a B; que pode ser obtido pelo processo de (a) reagir uma oxima que tem a fórmula:
    com uma fosfina e um dador de acilo da fórmula R6-C (0) -0-C (0)-R5, em que ambos o R5 e R6 são selecionados, independentemente, a partir de porções químicas de C1-C4 substituídas ou não substituídas, sob condições apropriadas para converter a referida oxima numa enamida da fórmula
    (b) colocar a referida enamida formada na etapa (a) em contacto com um catalisador de hidrogenação e hidrogénio ou reagente de transferência de hidrogénio sob condições apropriadas para hidrogenar uma ligação dupla de carbono-carbono da referida enamida e, portanto, converter a referida enamida numa amida de fórmula:
    e (c) colocar a referida amida em contacto com um reagente desacilante sob condições apropriadas para desacilar HNC(0)R5 da referida amida e, portanto, formar uma amina, cujo isómero predominante tenha a fórmula:
    em que Q~ é um anião; e "e" é 0 ou 1; "f" é 0 ou 1.
  5. 5. Produto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por A estar presente na mistura num excesso diastereomérico a partir de 90% ee/de a 99% ee/de.
  6. 6. Produto, de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5, caracterizado por A estar presente na mistura num excesso diastereomérico de, pelo menos, 98% em relação a B.
  7. 7. Formulação farmacêutica caracterizada por incluir a mistura, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou o produto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 4 a 6.
  8. 8. Mistura, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou o produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, ou uma formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizados por serem utilizados para tratar ADD/ADHD, distúrbios depressivos, distúrbios bipolares, distúrbios bipolares I e bipolares II e distúrbios da função cerebral.
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