JP2020505421A - エナミド製造方法 - Google Patents

エナミド製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2020505421A
JP2020505421A JP2019541314A JP2019541314A JP2020505421A JP 2020505421 A JP2020505421 A JP 2020505421A JP 2019541314 A JP2019541314 A JP 2019541314A JP 2019541314 A JP2019541314 A JP 2019541314A JP 2020505421 A JP2020505421 A JP 2020505421A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
iron
oxime
enamide
ppm
phosphine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2019541314A
Other languages
English (en)
Inventor
チャールズ・ピー・ヴァンデンボッシュ
ジョン・アール・スヌーニアン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sunovion Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunovion Pharmaceuticals Inc filed Critical Sunovion Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2020505421A publication Critical patent/JP2020505421A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/91—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

オキシムをエナミドに変換する好都合な方法が開示されている。該方法は、多量の金属廃棄物を同時に生成することなくエナミドを生成する（Ｉ）。該エナミドは、アミドおよびアミンの前駆体として有用である。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１７年１月３１日に出願された米国仮出願第６２／４５２,６０８号の優先権を主張する。米国仮出願第６２／４５２,６０８号の全内容は出典明示により本明細書の一部とする。
技術分野
鉄触媒を用いて化合物を製造する方法および関連中間体が開示されている。
エナンチオマー的に富化されたキラル一級アミンは、一般に、ラセミ酸の分割剤として、不斉合成のキラル助剤として、また、不斉触媒作用で用いられる遷移金属触媒の配位子として使用される。加えて、多くの医薬品はキラルアミン部分を含んでいる。そのような化合物の効果的な製造方法は、製薬産業にとって非常に興味深いものである。特に有用なのは、必要に応じてプロキラルまたはキラル出発物質から、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（ｄｅ）で各々のエナンチオマーまたはジアステレオマーの調製を可能にする製造方法である。
現在市販されている多数のキラル触媒の結果として、キラルアミンは、Ｎ−アシルエナミン（エナミド）の触媒的不斉水素化から容易に得ることができる。オキシム前駆体を対応するエナミドに変換し、その後、不斉水素化および脱保護を介してアミンに変換することによるエナンチオマー的に富化されたアミンの製造方法は、国際公開第９９／１８０６５号に記載されている。しかしながら、国際公開第９９／１８０６５号のオキシムからエナミドへの変換プロセスは、さまざまな基質への一般適用性を有するものではない。さらにまた、認識されているプロセスの多くは、該変換を行うために大過剰の金属試薬を要する。例えば、Burk et al.［J. Org. Chem., 1998, 63, 6084］には、３.０当量の無水酢酸および２.０当量の鉄粉の存在下、７０℃でトルエン中にてオキシムを加熱することにより、エナミドを収率３０〜８０％で調製することができたことが報告されている。しかしながら、この方法は、（ａ）大量の鉄廃棄物を生じるため、および（ｂ）急速な発熱反応の開始が予測不可能であるため、大規模製造には適していない。ホスフィンを還元剤として使用する異なる方法が国際公開第２００７／１１５１８５号に開示されている。この国際公開第２００７／１１５１８５号の方法は実行可能な方法であり、本方法はそれを改良するものである。
本開示は、オキシムを対応するエナミドに変換する効率的かつ好都合な方法を提供する。該方法は、エナミドの大規模合成、ならびに該エナミドからのアミド、アミンおよびそれらの誘導体の合成に適している。
いくつかの実施態様において、オキシムをエナミドに変換する方法が提供される。該方法は、鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと接触させることを含む。該反応は、オキシムをエナミドに変換する条件下で行われる。
いくつかの実施態様において、ケトンをエナミドに変換する方法が提供される。該方法は、
（ａ）第一に、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；および
（ｂ）第二に、鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下で該オキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させること
を含む。
いくつかの実施態様において、プロキラルケトンをエナンチオマー的に富化されたキラルアミドに変換する方法が提供される。該方法は、
（ａ）第一に、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；
（ｂ）第二に、鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下で該オキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミドを得ること；および
（ｃ）第三に、キラル触媒の存在下で該エナミドを水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミドを生成すること
を含む。
いくつかの実施態様において、プロキラルケトンをエナンチオマー的に富化されたキラルアミンに変換する方法が提供される。該方法は、
（ａ）第一に、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；
（ｂ）第二に、鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下で該オキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミドを得ること；
（ｃ）第三に、キラル触媒の存在下で該エナミドを水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミドを生成すること；および
（ｄ）第四に、該キラルアミドをエナンチオマー的に富化されたキラルアミンに加水分解すること
を含む。
図１は、さまざまな量の鉄の存在下での時単位での時間に対する酢酸オキシム残存率として反映される反応速度のグラフである。
図２は、鉄、亜鉛、ニッケルおよび銅の存在下での時単位での時間に対する酢酸オキシム残存率として反映される反応速度のグラフである。
図３は、さまざまな温度管理体制の下における鉄の存在下での時単位での時間に対する酢酸オキシム残存率として反映される反応速度のグラフである。
詳細な説明
本明細書で提供される記載は、本開示は特許請求される主題の例示とみなされるべきであり、特許請求の範囲を特定の実施態様に限定することを意図するものではないという理解の下で行われる。本開示全体を通して使用される見出しは、便宜上提供されるものであり、如何なる場合も特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれの見出しの下の実施態様も、他の見出しの下の実施態様と組み合わせることができる。
本明細書で引用される公開文書はすべて、全体として出典明示により本明細書の一部とする。
定義
本明細書で提供される記載は、化学技術分野の特定の用語を使用する。本明細書の記載全体を通して特に明記しない限り、用語は、当業者によって理解される意味を保持する。
本明細書で使用する場合、用語「含む（comprising）」および「包含する（including）」またはそれらの文法的変異形は、記載されている特徴、整数、工程または成分を特定するものと解釈されるべきであるが、１つ以上のさらなる特徴、整数、工程、成分またはそれらの群の追加を排除するものではない。この用語は、用語「〜からなる（consisting of）」および「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」を包含する。「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」というフレーズまたはその文法的変異形は、本明細書で使用される場合、記載されている特徴、整数、工程または成分を特定するものと解釈されるべきであるが、１つ以上のさらなる特徴、整数、工程、成分またはそれらの群が特許請求された組成物または方法の基本的かつ新規な特性を実質的に変更しない場合にのみ、該さらなる特徴、整数、工程、成分またはそれらの群の追加を排除するものではない。
本明細書で使用する場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が他のことを明確に示していない限り、複数形も含むことを意図するものである。さらに、用語「含む（comprise）」（および、「comprises」および「comprising」などのcompriseのあらゆる形態）、「有する（have）」（および、「has」および「having」などのhaveのあらゆる形態）、「包含する（include）」（および、「includes」および「including」などのincludeのあらゆる形態）、ならびに「含有する（contain）」（および、「contains」および「containing」などのcontainのあらゆる形態）は、オープンエンドの連結動詞であると解される。結果として、１つ以上の工程または要素を「含む（comprises）」、「有する（has）」、「包含する（includes）」または「含有する（contains）」方法は、それら１つ以上の工程または要素を持つが、これら１つ以上の工程または要素のみを持つことに限定されない。
本記載全体を通して「一の実施態様」または「実施態様」または「いくつかの実施態様」への言及は、該実施態様に関連して記載された特定の特徴、構造または特性が少なくともその実施態様に包含されることを意味する。本記載全体を通して「一の実施態様」または「実施態様」または「いくつかの実施態様」の使用は、必ずしも同じ実施態様を指すものではない；しかし、特定の特徴、構造または特性は、１つ以上の実施態様において好適な方法で組み合わせることができる。
本明細書で使用する場合、番号付した工程（例えば、第一、第二、第三など）を含む方法は、第一の工程が第二の工程の前に生じ、第二の工程が第三の工程の前に生じることを示すが、必ずしも中間工程を排除するものではない。例えば、「ケトン（Ｋ）をエナミド（Ｅ）に変換する方法：
であって、
（ａ）第一に、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；および
（ｂ）第二に、本明細書に記載の鉄試薬の存在下で該オキシムをアシル供与体およびリン試薬と反応させること
を含む方法」において、工程（ａ）は、工程（ｂ）より前に生じなければない（例えば、工程（ａ）は工程（ｂ）に先行する）が、（ａ）と（ｂ）との間に、さらなる反応または加熱または洗浄または分離などの１つ以上の中間工程が存在することができる。したがって、「第一」、「第二」、「第三」などは、連続した工程または事象であるが、例えば、（「第一」と「第二」）または（「第二」と「第三」）の工程間の中間工程を排除するものではない。
「Ｃx〜Ｃy」または「「Ｃx〜Ｃy）」のような接頭語は、該接頭語に続く基がｘ〜ｙ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ1〜Ｃ20炭化水素」は、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素を示す。
本明細書で使用する場合、「炭化水素」とは、炭素原子を含むラジカルをいう。いくつかの実施態様において、１〜２０の炭素原子を含むＣ1〜Ｃ20炭化水素が提供される。炭化水素の非限定的な例は、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびそれらの組合せ（例えば、アリールアルキル）を包含する。Ｃ1〜Ｃ20炭化水素の非限定的な例は、メチル、エチル、プロピルなど、シクロプロピル、フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、カンホリルおよびナフチルエチルを包含する。
本明細書で使用する場合、「ヒドロカルビル」とは、唯一の元素成分として水素と炭素で構成されるラジカルをいう。
本明細書で使用する場合、「脂肪族炭化水素」は、芳香族ではない炭化水素である。脂肪族炭化水素は、飽和されていても不飽和であってもよく、環状であっても直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。脂肪族炭化水素の非限定的な例は、イソプロピル、２−ブテニル、２−ブチニル、シクロペンチル、ノルボルニルなどを包含する。
本明細書で使用する場合、「芳香族炭化水素」は、フェニル、ナフチル、アントラセンなどを包含する。
特に明記しない限り、「アルキル」（または、関連する二価のラジカルである「アルキレン」）は、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素構造およびそれらの組合せを包含することを意図するものである。いくつかの実施態様において、アルキルは、１〜２０個の炭素原子を有することができる（例えば、Ｃ1〜Ｃ20アルキル）か、または１〜１０個の炭素原子を有することができる（例えば、Ｃ1〜Ｃ10アルキル）か、または１〜６個の炭素原子を有することができる（例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル）。アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを包含する。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、環状炭化水素である。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有することができる（例えば、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）。シクロアルキル基の非限定的な例は、ｃｙ−プロピル、ｃｙ−ブチル、ｃｙ−ペンチル、ノルボルニルなどを包含する。
特に明記しない限り、用語「炭素環」は、環原子が全て炭素であるが酸化状態のものである環系（単環）を包含することを意図するものである。かくして、炭素環は、非芳香族系および芳香族系の両方をいう。「炭素多環（carbopolycycle）」とは、多環式（２個以上の環）炭素環をいう。Ｃ3〜Ｃ8炭素環の非限定的な例は、シクロプロパン、ベンゼンおよびシクロヘキセンを包含し；Ｃ8〜Ｃ12炭素多環の非限定的な例は、ノルボルナン、デカリン、インダンおよびナフタレンを包含する。
本明細書で使用する場合、用語「アシル供与体」とは、特定の反応条件下でアシル基供与能を有する化合物をいう。いくつかの実施態様において、アシル供与体は、カルボン酸の無水物、例えば無水酢酸である。いくつかの実施態様において、アシル供与体は、無水酢酸である。本記載全体を通して「アシル残基」への言及は、アシル供与体からの炭化水素「Ｒ3」基をいう。いくつかの実施態様において、アシル残基（例えば、Ｒ3）は、Ｃ1〜Ｃ6炭化水素である。いくつかの実施態様において、アシル残基（例えば、Ｒ3）は、メチル、ピバロイルまたはフェニルである。いくつかの実施態様において、アシル残基（例えば、Ｒ3）は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。いくつかの実施態様において、アシル残基（例えば、Ｒ3）は、メチル、エチルまたはプロピルである。
本明細書で使用する場合、用語「ホスフィン」とは、下記式：
Ｐ(Ｑ)3
［式中、各Ｑは、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールから選択される］
を有するリン試薬をいう。いくつかの実施態様において、Ｑは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびフェニルから選択され得る。いくつかの実施態様において、リン試薬は、ジフェニルホスフィン（Ｐｈ2ＰＨ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ3Ｐ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（ｎ−Ｂｕ3Ｐ）、トリエチルホスフィン（Ｅｔ3Ｐ）、トリ−ｎ−プロピルホスフィン（ｎ−Ｐｒ3Ｐ）、１,２−ビスジフェニルホスフィノエタン（Ｐｈ2ＰＣＨ2ＣＨ2ＰＰｈ2）、およびクロロジフェニルホスフィン（Ｐｈ2ＰＣｌ）を包含するが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、反応の最後にホスフィンオキシド副生成物が反応混合物から容易に除去されるという理由で、トリアルキルホスフィン（例えば、トリエチルホスフィン）は、有利なリン試薬である。いくつかの実施態様において、リン試薬は、トリエチルホスフィン（Ｅｔ3Ｐ）である。いくつかの実施態様において、ホスフィンは、トリｎ−ブチルホスフィン（ｎ−Ｂｕ3Ｐ）、トリエチルホスフィン（Ｅｔ3Ｐ）、ジフェニルホスフィノエタン（Ｐｈ2ＰＣＨ2ＣＨ2ＰＰｈ2）、またはトリフェニルホスフィン（Ｐｈ3Ｐ）である。いくつかの実施態様において、ホスフィンは、トリエチルホスフィン（Ｅｔ3Ｐ）である。
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい」とは、「非置換であるかまたは置換されている」と同じ意味で使用され得る。用語「置換されている」とは、指定された基における１個以上の水素原子が指定されたラジカルに置き換えられていることをいう。例えば、「置換されているヒドロカルビル」とは、１個以上の水素原子がハロゲン、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、シアノ、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシなどに置き換えられている炭化水素をいう。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、化合物を約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、さらに好ましくは約５重量％未満、最も好ましくは約３重量％未満しか含有していないことを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「実質的に光学的に純粋な」とは、１つの異性体が混合物の少なくとも８０％を構成している異性体の非ラセミ混合物をいう。好ましい実施態様において、用語「実質的に光学的に純粋な」とは、化合物が少なくとも９０重量％の１つの異性体と１０重量％以下のその反対の異性体とで構成されていることを意味する。より好ましい実施態様において、該用語は、少なくとも９５：５の混合物を意味する。
本明細書で使用する場合、ジアステレオマーＡに関する「ジアステレオマー過剰率」（「ｄｅ」と略記される）とは、ジアステレオマーＡの量−ジアステレオマーＢの量をジアステレオマーＡの量＋ジアステレオマーＢの量で割ったものをいう［（Ａ−Ｂ）／（Ａ＋Ｂ）］。例えば、物質（例えば、化合物または結晶）が９０％ｄｅであると特徴づけられる場合、それは、該物質の９５重量％を超える量が１つのジアステレオマーであり、５重量％未満が他のジアステレオマーであることを意味する。
本明細書で使用されるラセミ化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物およびスケールミック（scalemic）化合物またはエナンチオマー的に純粋な化合物の図式的表現は、Maehr, J. Chem. Ed., 62: 114-120 (1985)から取ったものである：実線および破線の楔形は、キラル元素の絶対配置を示すために使用される；波線は、それが表す結合によって生じ得る立体化学的意義がないことを示す；太い実線および破線は、示されている相対配置を示す幾何記述子であり、絶対立体化学を意味するものではない；また、中抜きの楔形および点線または破線は、不確定の絶対配置を有するエナンチオマー的に純粋な化合物を示す。
鉄で触媒された変換
本明細書に記載の方法は、単一構造クラス内の特定の構造要素またメンバーシップによって特徴付けられる指定されたエナミドに対して行われることに限定されない。したがって、広範囲なエナミド構造にわたって幅広い適用性を有する方法が提供される。
ケトンからキラルアミンを調製する方法を下記のスキームに例示する：
式中、Ｋはケトンであり、Ｏはオキシムであり、Ｅはエナミドであり、Ｃはカルボキサミドであり、Ａはアミンであり、Ｒ3はアシル供与体の残基である。
オキシムからエナミドへ
いくつかの実施態様において、オキシム（Ｏ）をエナミド（Ｅ）に変換する方法：
が提供される。
いくつかの実施態様において、オキシム（Ｏ）をエナミド（Ｅ）に変換する方法：
であって、鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと接触させることを含む方法が提供される。
別の実施態様において、オキシムをエナミドに変換する方法であって、オキシムをエナミドに変換する条件下にて鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと接触させることを含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、オキシム（Ｏ）をエナミド（Ｅ）に変換する方法：
であって、鉄１０〜１０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと接触させることを含む方法が提供される。
別の実施態様において、オキシムをエナミドに変換する方法であって、オキシムをエナミドに変換する条件下にて鉄１０〜１０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと接触させることを含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、オキシム（Ｏ）をエナミド（Ｅ）に変換する方法：
であって、鉄１０００〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと接触させることを含む方法が提供される。
別の実施態様において、オキシムをエナミドに変換する方法であって、オキシムをエナミドに変換する条件下にて鉄１０００〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと接触させることを含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、オキシム（Ｏ）をエナミド（Ｅ）に変換する方法：
であって、鉄１５００〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと接触させることを含む方法が提供される。
別の実施態様において、オキシムをエナミドに変換する方法であって、オキシムをエナミドに変換する条件下にて鉄１５００〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと接触させることを含む方法が提供される。
ケトンからエナミドへ
ケトン（Ｋ）をエナミド（Ｅ）に変換する方法が提供される。本明細書に記載のいくつかの実施態様の利点は、「一浴」でのケトン（Ｋ）からエナミド（Ｅ）への変換である。例えば、いくつかの実施態様において、オキシム（Ｏ）を単離することが可能かもしれないが、エナミド（Ｅ）を得る必要はない。
ケトン（Ｋ）のヒドロキシルアミンとの反応は、溶媒中にて酢酸ナトリウムのような塩基の存在下で行われ得る。例えば、Sandler and Karo, “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,” Vol. 3, pp 372-381, Academic Press, New York, 1972を参照。いくつかの実施態様において、ケトン（Ｋ）に隣接するｓｐ３炭素上に少なくとも１つのプロトンが存在する限り、該ケトン（Ｋ）は、脂肪族ケトンまたはアリールアルキルケトン（例えば、ナフタレンケトン）であり得る。
いくつかの実施態様において、ケトン（Ｋ）をエナミド（Ｅ）に変換する方法：
が提供される。
いくつかの実施態様において、ケトン（Ｋ）をエナミド（Ｅ）に変換する方法：
であって、
（ａ）第一に、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；および
（ｂ）第二に、鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させること
を含む方法が提供される。
別の実施態様において、ケトンをエナミドに変換する方法であって、
（ａ）第一に、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；および
（ｂ）第二に、鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させること
を含む方法が提供される。
別の実施態様において、ケトンをエナミドに変換する方法であって、
（ａ）第一に、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；および
（ｂ）第二に、鉄１０〜１０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させること
を含む方法が提供される。
別の実施態様において、ケトンをエナミドに変換する方法であって、
（ａ）第一に、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；および
（ｂ）第二に、鉄１０００〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させること
を含む方法が提供される。
別の実施態様において、ケトンをエナミドに変換する方法であって、
（ａ）第一に、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；および
（ｂ）第二に、鉄１５００〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、ケトン（Ｋ）をエナミド（Ｅ）に変換する方法：
であって、
（ａ）第一に、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；および
（ｂ）第二に、鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、工程（ａ）および（ｂ）は、オキシムを単離することなく行われる。
いくつかの実施態様において、プロキラルケトン（Ｋ）をエナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）に変換する方法：
であって、
（ａ）第一に、プロキラルケトン（Ｋ）をヒドロキシルアミンと反応させてオキシム（Ｏ）を得ること；
（ｂ）第二に、鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミド（Ｅ）を得ること；および
（ｃ）第三に、キラル触媒の存在下でエナミド（Ｅ）を水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）を生成すること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、プロキラルケトン（Ｋ）をエナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）に変換する方法：
であって、
（ａ）第一に、プロキラルケトン（Ｋ）をヒドロキシルアミンと反応させてオキシム（Ｏ）を得ること；
（ｂ）第二に、鉄１０〜１０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミド（Ｅ）を得ること；および
（ｃ）第三に、キラル触媒の存在下でエナミド（Ｅ）を水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）を生成すること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、プロキラルケトン（Ｋ）をエナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）に変換する方法：
であって、
（ａ）第一に、プロキラルケトン（Ｋ）をヒドロキシルアミンと反応させてオキシム（Ｏ）を得ること；
（ｂ）第二に、鉄１０００〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミド（Ｅ）を得ること；および
（ｃ）第三に、キラル触媒の存在下でエナミド（Ｅ）を水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）を生成すること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、プロキラルケトン（Ｋ）をエナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）に変換する方法：
であって、
（ａ）第一に、プロキラルケトン（Ｋ）をヒドロキシルアミンと反応させてオキシム（Ｏ）を得ること；
（ｂ）第二に、鉄１５００〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミド（Ｅ）を得ること；および
（ｃ）第三に、キラル触媒の存在下でエナミド（Ｅ）を水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）を生成すること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、プロキラルケトン（Ｋ）をエナンチオマー的に富化されたキラルアミン（Ａ）に変換する方法：
であって、
（ａ）第一に、プロキラルケトン（Ｋ）をヒドロキシルアミンと反応させてオキシム（Ｏ）を得ること；
（ｂ）第二に、鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミド（Ｅ）を得ること；
（ｃ）第三に、キラル触媒の存在下でエナミド（Ｅ）を水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）を生成すること；および
（ｄ）第四に、エナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）をエナンチオマー的に富化されたキラルアミン（Ａ）に加水分解すること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、プロキラルケトン（Ｋ）をエナンチオマー的に富化されたキラルアミン（Ａ）に変換する方法：
であって、
（ａ）第一に、プロキラルケトン（Ｋ）をヒドロキシルアミンと反応させてオキシム（Ｏ）を得ること；
（ｂ）第二に、鉄１０〜１０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミド（Ｅ）を得ること；
（ｃ）第三に、キラル触媒の存在下でエナミド（Ｅ）を水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）を生成すること；および
（ｄ）第四に、エナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）をエナンチオマー的に富化されたキラルアミン（Ａ）に加水分解すること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、プロキラルケトン（Ｋ）をエナンチオマー的に富化されたキラルアミン（Ａ）に変換する方法：
であって、
（ａ）第一に、プロキラルケトン（Ｋ）をヒドロキシルアミンと反応させてオキシム（Ｏ）を得ること；
（ｂ）第二に、鉄１０００〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミド（Ｅ）を得ること；
（ｃ）第三に、キラル触媒の存在下でエナミド（Ｅ）を水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）を生成すること；および
（ｄ）第四に、エナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）をエナンチオマー的に富化されたキラルアミン（Ａ）に加水分解すること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、プロキラルケトン（Ｋ）をエナンチオマー的に富化されたキラルアミン（Ａ）に変換する方法：
であって、
（ａ）第一に、プロキラルケトン（Ｋ）をヒドロキシルアミンと反応させてオキシム（Ｏ）を得ること；
（ｂ）第二に、鉄１５００〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミド（Ｅ）を得ること；
（ｃ）第三に、キラル触媒の存在下でエナミド（Ｅ）を水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）を生成すること；および
（ｄ）第四に、エナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ）をエナンチオマー的に富化されたキラルアミン（Ａ）に加水分解すること
を含む方法が提供される。
いくつかの実施態様において、下記の一般的なスキーム：
に従ってアミン（Ａ）
を調製する方法であって、鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（Ｏ）をアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミド（Ｅ）を得ることを含む方法が提供される。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄１０〜１０００ｐｐｍを提供する。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄１０００〜２０００ｐｐｍを提供する。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄１５００〜２０００ｐｐｍを提供する。
いくつかの実施態様において、下記の一般的なスキーム：
に従って化合物（６）
を製造する方法であって、鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシム（２）をアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミド（４）を得ることを含む方法が提供される。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄１０〜１０００ｐｐｍを提供する。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄１０００〜２０００ｐｐｍを提供する。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄１５００〜２０００ｐｐｍを提供する。
いくつかの実施態様において、エナンチオマー的に富化されたキラルアミン（Ｃ）は実質的に光学的に純粋である。
いくつかの実施態様において、オキシムは、脂肪族ケトンオキシムである。いくつかの実施態様において、該オキシムは、テトラロンオキシムである。いくつかの実施態様において、オキシムは、
である。
いくつかの実施態様において、アミンは、
である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法を含む、オキシムからエナミドへの変換を促進する方法が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法を含む、ケトンからエナミドへの変換を促進する方法が提供される。
いくつかの実施態様において、オキシムをエナミドに変換する方法であって、オキシムをエナミドに変換する条件下にて鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと接触させることを含む方法が本明細書にて提供される。
いくつかの実施態様において、ケトンをエナミドに変換する方法であって、
（ａ）ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；および
（ｂ）鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させること
の連続工程を含む方法が本明細書にて提供される。
いくつかの実施態様において、プロキラルケトンをエナンチオマー的に富化されたキラルアミドに変換する方法であって、
（ａ）ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；
（ｂ）鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミドを得ること；および
（ｃ）キラル触媒の存在下でエナミドを水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミドを得ること
を含む方法が本明細書にて提供される。
いくつかの実施態様において、プロキラルケトンをエナンチオマー的に富化されたキラルアミンに変換する方法であって、
（ａ）ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；
（ｂ）鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミドを得ること；
（ｃ）キラル触媒の存在下でエナミドを水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミドを得ること；および
（ｄ）キラルアミドをエナンチオマー的に富化されたキラルアミンに加水分解すること
を含む方法が本明細書にて提供される。
いくつかの実施態様において、アシル供与体が無水酢酸である、段落［００６９］〜［００７２］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、ホスフィンがトリｎ−ブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタンおよびトリフェニルホスフィンから選択される、段落［００６９］〜［００７３］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、ホスフィンがトリエチルホスフィンである、段落［００６９］〜［００７４］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される
いくつかの実施態様において、鉄試薬が元素鉄ならびにＦｅ(ＩＩ)塩およびＦｅ(ＩＩＩ)塩（ここで、対イオンはハライドまたはアルカノエートである）から選択される、段落［００６９］〜［００７５］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、鉄試薬がＦｅＣｌ2およびＦｅ(ＯＡｃ)2から選択される、段落［００６９］〜［００７６］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、鉄試薬が鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する、段落［００６９］〜［００７７］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、鉄試薬が鉄１０〜１９００ｐｐｍを提供する、段落［００６９］〜［００７８］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、鉄試薬が鉄１０〜１８００ｐｐｍを提供する、段落［００６９］〜［００７９］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
本発明は、さらに、鉄試薬が鉄２５〜１８００ｐｐｍを提供する、段落［００６９］〜［００８０］のいずれか１つ以上に記載の方法に関する。
いくつかの実施態様において、鉄試薬が鉄５０〜１８００ｐｐｍを提供する、段落［００６９］〜［００８１］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、鉄試薬が鉄１００〜１８００ｐｐｍを提供する、段落［００６９］〜［００８２］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、鉄試薬が鉄２００〜１７００ｐｐｍを提供する、段落［００６９］〜［００８３］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
本発明は、さらに、鉄試薬が鉄１０〜１００ｐｐｍを提供する、段落［００６９］〜［００７８］のいずれか１つ以上に記載の方法に関する。
いくつかの実施態様において、鉄試薬が鉄１０〜５０ｐｐｍを提供する、段落［００６９］〜［００７８］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、鉄試薬が鉄２５〜１００ｐｐｍを提供する、段落［００６９］〜［００７８］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、鉄試薬が鉄５０〜２００ｐｐｍを提供する、段落［００６９］〜［００７８］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、方法が８０℃〜１５０℃の温度で溶媒中にて行われる、段落［００６９］〜［００８８］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、溶媒がトルエンである、段落［００６９］〜［００８９］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、オキシムが脂肪族ケトンオキシムである、段落［００６９］〜［００９０］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、オキシムがテトラロンオキシムである、段落［００６９］〜［００９１］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、工程（ａ）および（ｂ）が、オキシムを単離することなく行われる、段落［００７０］〜［００９２］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、アシル供与体が無水酢酸であり、ホスフィンがトリエチルホスフィンであり、鉄試薬がＦｅＣｌ2およびＦｅ(ＯＡｃ)2から選択される、段落［００７０］〜［００９３］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、オキシムが、
である、段落［００６９］〜［００９４］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
いくつかの実施態様において、アミンが、
である、段落［００７２］〜［００９３］のいずれか１つ以上に記載の方法が提供される。
上記のオキシムおよびアミンに関するこれらの方法の一の実施態様において、アシル供与体は無水酢酸であり、ホスフィンはトリエチルホスフィンであり、鉄試薬はＦｅＣｌ2および／またはＦｅ(ＯＡｃ)2である。
エナミドからアミドへの変換のための例示的な試薬および反応条件は、ＰＣＴ出願国際公開第２００７／１１５１８５号（出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に記載されている。
触媒
いくつかの実施態様において、エナミド（Ｅ）をアミド（例えば、エナンチオマー的に富化されたキラルアミド（Ｃ））に還元する本明細書に記載の方法は、エナミド（Ｅ）の炭素−炭素二重結合を水素化するのに適した条件下でエナミド（Ｅ）を水素化触媒および水素または水素移動試薬と接触させることを包含する。いくつかの実施態様において、エナミド基質は、キラルまたはプロキラルであり、還元は、立体選択的な方法で行われる。いくつかの実施態様において、触媒はキラル触媒である。いくつかの実施態様において、キラル触媒は、遷移金属触媒である。いくつかの実施態様において、触媒は、遷移金属触媒である。
キラル遷移金属錯体触媒は、触媒不斉水素化反応において使用され得る。例えば、配位子として光学活性ホスフィンを含有する、ルテニウム、イリジウム、ロジウム、パラジウム、ニッケルなどの遷移金属錯体は、不斉合成反応の触媒として機能し、および／または、産業用用途で使用される。例えば、ASYMMETRIC CATALYSIS IN ORGANIC SYNTHESIS, Ed., R. Noyori, Wiley & Sons (1994)；およびG. Francio, et al., Angewandte Chemie. Int. Ed., 39: 1428-1430 (2000)を参照。いくつかの実施態様において、触媒中の金属は、ロジウム（Ｒｈ）、ルテニウム（Ｒｕ）またはイリジウム（Ｉｒ）である。
いくつかの実施態様において、水素化触媒は、遷移金属と、単座配位子および二座配位子を包含するキラルホスフィン配位子とのキラル錯体である。例えば、二座配位子は、１,２−ビス(２,５−ジメチルホスホラノ)エタン（ＭｅＢＰＥ）、Ｐ,Ｐ−１,２−フェニレンビス{(２,５−endo−ジメチル)−７−ホスファビシクロ[２.２.１]ヘプタン}（ＭｅＰｅｎｎＰｈｏｓ）、５,６−ビス(ジフェニルホスフィノ)ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−エン（ＮｏｒＰｈｏｓ）および３,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)Ｎ−ベンジルピロリジン（ｃａｔＡＳｉｕｍ（登録商標）Ｄとして市販されている）を包含する。
いくつかの実施態様において、キラル触媒は、(Ｒ,Ｓ,Ｒ,Ｓ)−ＭｅＰｅｎｎＰｈｏｓ(ＣＯＤ)ＲｈＢＦ4、(Ｒ,Ｒ)−ＭｅＢＰＥ(ＣＯＤ)ＲｈＢＦ4、(Ｒ,Ｒ)−ＮｏｒＰｈｏｓ(ＣＯＤ)ＲｈＢＦ4（Brunner et al., Angewandte Chemie 91(8): 655-6 (1979)）、または(Ｒ,Ｒ)−ｃａｔＡＳｉｕｍ（登録商標）Ｄ(ＣＯＤ)ＲｈＢＦ4（Nagel et al., Chemische Berichte 119(11): 3326-43 (1986)）である。
触媒は、反応混合物中に有用な量で存在し得る。いくつかの実施態様において、触媒は、約０.００５ｍｏｌ％〜約１ｍｏｌ％の量で存在する。いくつかの実施態様において、触媒は、約０.０１ｍｏｌ％〜約０.５ｍｏｌ％の量で存在する。いくつかの実施態様において、触媒は、約０.０２ｍｏｌ％〜約０.２ｍｏｌ％の量で存在する。
脱アシル化試薬
当該技術分野において、アミドを対応するアミンに脱アシル化するいくつかの方法が知られている。いくつかの実施態様において、脱アシル化試薬は、アミドを対応するアミンに加水分解するために使用される。いくつかの実施態様において、脱アシル化試薬は、酵素である。この方法で使用される例示的な酵素は、クラスＥＣ ３.５.１（例えば、アミダーゼ、アミノアシラーゼ）およびＥＣ ３.４.１９の酵素を包含する。
別の実施態様において、脱アシル化試薬は、酸または塩基である。酸または塩基は、無機系または有機系のどちらであってもよい。酸の混合物または塩基の混合物も同様に有用である。脱アシル化試薬が酸である場合、酸加水分解がアミンの塩形態である生成物を生成するように酸が選択されるのが一般的に好ましい。いくつかの実施態様において、酸は塩酸（ＨＣｌ）である。
本発明において用いられる他の脱アシル化条件は、アルコール系溶媒中のメタンスルホン酸／ＨＢｒ、トリフェニルホスファイト／ハロゲン（例えば、臭素、塩素）錯体およびジ炭酸ジ−ｔ−ブチル／水酸化リチウム配列を包含するが、これらに限定されない。
いくつかの場合、アミドは、活性化剤、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ホスゲン、および好ましくは、塩化オキサリル／ピリジンによる処理によって脱アシル化される。反応は、アルコール、しばしばグリコール、例えばプロピレングリコールでクエンチされる。
リン試薬
リン試薬（例えば、ホスフィン）は、実質的に有用な量で反応混合物に組み込まれ得る。いくつかの実施態様において、反応は、カルボニル含有基質に対して約０.５当量〜約５当量のリン試薬を利用する。いくつかの実施態様において、反応は、カルボニル含有基質に対して約１当量〜約３当量のリン試薬を利用する。いくつかの実施態様において、反応は、カルボニル含有基質に対して約１.１当量〜約２当量のリン試薬を利用する。
鉄試薬
鉄試薬は、元素鉄であってもよいか、または対イオンがハライドまたはアルカノエートであるＦｅ(ＩＩ)塩もしくはＦｅ(ＩＩＩ)塩であってもよい。塩化第一鉄、酢酸第一鉄、塩化第二鉄および酢酸第二鉄は、扱い易いという利点を有しており、溶液または懸濁液として反応混合物に添加することができる。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、ケトンの重量に対する鉄源中の鉄の重量に基づいて、鉄１０〜１０００ｐｐｍを提供すべきである。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、ケトンの重量に対する鉄源中の鉄の重量に基づいて、鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供すべきである。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、ケトンの重量に対する鉄源中の鉄の重量に基づいて、鉄１０００〜２０００ｐｐｍを提供すべきである。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、ケトンの重量に対する鉄源中の鉄の重量に基づいて、鉄１５００〜２０００ｐｐｍを提供すべきである。そこで、例えば、１００ｇケトン反応について、５０ｐｐｍは、ＦｅＣｌ2・４Ｈ2Ｏ １８ｍｇに相当する（塩化第一鉄・四水和物は鉄２８重量％である）。鉄試薬の可能な範囲（ｐｐｍ）は、１０〜５０、１０〜１００、１０〜２００、１０〜２５０、１０〜４００、１０〜５００、１０〜７００、１０〜８００、１０〜１０００、２５〜５０、２５〜１００、２５〜２００、２５〜２５０、２５〜４００、２５〜５００、２５〜７００、２５〜８００、２５〜１０００、４０〜１００、４０〜２００、４０〜２５０、４０〜４００、４０〜５００、４０〜７００、４０〜８００、４０〜１０００、５０〜１００、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜４００、５０〜５００、５０〜７００、５０〜８００、および５０〜１０００である。鉄試薬の可能な範囲（ｐｐｍ）は、１０〜２０００、５０〜２０００、１００〜２０００、１５０〜２０００、２００〜２０００、２５０〜２０００、３００〜２０００、３５０〜２０００、４００〜２０００、４５０〜２０００、５００〜２０００、５５０〜２０００、６００〜２０００、６５０〜２０００、７００〜２０００、７５０〜２０００、８００〜２０００、８５０〜２０００、９００〜２０００、９５０〜２０００、１０００〜２０００、１０５０〜２０００、１１００〜２０００、１１５０〜２０００、１２００〜２０００、１２５０〜２０００、１３００〜２０００、１３５０〜２０００、１４００〜２０００、１４５０〜２０００、１５００〜２０００、１５５０〜２０００、１６００〜２０００、１６５０〜２０００、１７００〜２０００、１７５０〜２０００、１８００〜２０００、１８５０〜２０００、１９００〜２０００、および１９５０〜２０００である。
いくつかの実施態様において、鉄試薬は、元素鉄、Ｆｅ(ＩＩ)塩またはＦｅ(ＩＩＩ)塩（ここで、対イオンはハライドまたはアルカノエートである）である。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、ＦｅＣｌ2またはＦｅ(ＯＡｃ)2である。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、ＦｅＣｌ2およびＦｅ(ＯＡｃ)2である。いくつかの実施態様において、鉄試薬はＦｅＣｌ2である。いくつかの実施態様において、鉄試薬はＦｅ(ＯＡｃ)2である。
いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄１０〜１０００ｐｐｍを提供する。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄１０００〜２０００ｐｐｍを提供する。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄１５００〜２０００ｐｐｍを提供する。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄１０〜１００ｐｐｍを提供する。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄１０〜５０ｐｐｍを提供する。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄２５〜１００ｐｐｍを提供する。いくつかの実施態様において、鉄試薬は、鉄５０〜２００ｐｐｍを提供する。
本明細書に開示されている方法は、オキシムが鉄を１０ｐｐｍ未満しか含有しない通常の状況では、他の成分（アシル供与体およびホスフィン）の片方または両方の添加の前、後またはそれと同時に適切な鉄試薬の溶液または懸濁液をオキシムに添加する工程を含み得る。
本明細書に記載の方法は、典型的には、約８０℃〜約１５０℃の温度で溶媒中にて行われ得る。約８０℃以下でも本明細書に記載の方法は依然として機能することができ、オキシムの安定性によりより低温にする場合があり得るが、ほとんどの場合、８０℃以上で反応を行うことにより時間が節約される。同様に、反応は１５０℃以上の温度で行うことができるが、多くの反応物および生成物はこのような高温で安定ではなく、したがって、生成物の純度は１５０℃を超えると低下し得る。所望の範囲の温度を達成するために、好ましい溶媒は、沸点が８０℃〜１５０℃の、不活性溶媒、典型的には非プロトン性溶媒である。これらの基準に適合する溶媒はトルエンである。他には、クロロベンゼン、キシレン、アセトニトリルおよびジオキサンが包含される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法は、約８０℃〜約１５０℃の温度で溶媒中にて行われる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法は、８０℃〜１５０℃の温度で溶媒中にて行われる。
いくつかの実施態様において、該溶媒は、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、アセトニトリルまたはジオキサンである。いくつかの実施態様において、該溶媒はトルエンである。いくつかの実施態様において、該溶媒はクロロベンゼンである。いくつかの実施態様において、該溶媒はキシレンである。いくつかの実施態様において、該溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施態様において、該溶媒はジオキサンである。
いくつかの実施態様において、アシル供与体は無水酢酸であり、ホスフィンはトリエチルホスフィンであり、鉄試薬はＦｅＣｌ2またはＦｅ(ＯＡｃ)2である。いくつかの実施態様において、アシル供与体は無水酢酸であり、ホスフィンはトリエチルホスフィンであり、鉄試薬はＦｅＣｌ2およびＦｅ(ＯＡｃ)2である。いくつかの実施態様において、アシル供与体は無水酢酸であり、ホスフィンはトリエチルホスフィンであり、鉄試薬はＦｅＣｌ2である。いくつかの実施態様において、アシル供与体は無水酢酸であり、ホスフィンはトリエチルホスフィンであり、鉄試薬はＦｅ(ＯＡｃ)2である。
いくつかの実施態様において、触媒量の金属だけを必要とする、オキシムを対応するエナミドに変換する方法が提供される。いくつかの実施態様において、エナミドは、高収率および高純度で形成される。該方法は、大規模生産に適し得る。式
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、ヒドロカルビル残基または置換ヒドロカルビル残基である］
で示されるオキシムについての例示的な条件を以下に記載する。
いくつかの実施態様において、光学的に純粋なテトラロン（１）を対応するオキシム（２）に変換し、次いで、エナミド（４）に変換する：
ここで、光学的に純粋なテトラロン（１）がヒドロキシルアミン・塩酸塩、およびメタノール、トルエンまたはこの２つの混合物中の酢酸ナトリウムで処理されて、オキシム（２）が生成される。該オキシム（２）は、単離するか、または、好適な溶媒中の溶液として次工程に繰り越すことができる。
オキシム（２）のアシル化（例えば、無水酢酸などのアシル供与体を用いる）により、Ｏ−アセチルオキシム中間体（３）が生成される。該Ｏ−アセチルオキシムの１電子還元によりイミンラジカルが得られ、次いで、該イミンラジカルが第２の１電子還元を受けてイミニウムアニオンを生成すると考えられる。次に、第２の無水酢酸（second equivalent of acetic anhydride）によるイミニウムアニオンのアシル化の後、互変異性化により、エナミド（４）が得られる。
いくつかの実施態様において、エナミド（４）をアミド（５）に変換する：
１,２−ビス(ホスホラノ)エタン（ＢＰＥ）配位子、Ｐ,Ｐ−１,２−フェニレンビス(７−ホスファビシクロ[２.２.１]ヘプタン)（ＰｅｎｎＰｈｏｓ）配位子、５,６−ビス(ホスフィノ)ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−エン（ＮｏｒＰｈｏｓ）配位子または３,４−ビス(ホスフィノ）ピロリジン（ｃａｔＡＳｉｕｍ（登録商標）Ｄとして市販されている）配位子から誘導されるものなどのキラル二座配位子をベースとするロジウム触媒系を使用した場合、対応するエナミドから誘導されるトランスアミドのジアステレオマー純度は高くなる。いくつかの実施態様において、イソプロパノール中約０.０３〜約０.０５ｍｏｌ％のＲｈ−Ｍｅ−ＢＰＥ触媒を使用して約４〜約６バールの水素圧でエナミド（４）を水素化して、９５％ｄｅを超えるトランスＮ−アセチルアミド（５）が得られる。
いくつかの実施態様において、イソプロパノール中約０.２〜約０.５ｍｏｌ％のＲｈ−ＰｅｎｎＰｈｏｓ触媒を使用して約４〜約５バールの水素圧でエナミド（４）を水素化して、少なくとも９５％ｄｅのトランスＮ−アセチルアミド（５）が得られる。
いくつかの実施態様において、イソプロパノール中約０.０１〜約０.０５ｍｏｌ％の(Ｒ,Ｒ)ＮｏｒＰｈｏｓ(ＣＯＤ)ＲｈＢＦ4触媒を使用して約５〜約８バールの水素圧でエナミド（４）を水素化して、少なくとも９５％ｄｅのトランスＮ−アセチルアミド（５）が得られる。
立体異性的に富化されたアミドは、当該技術分野で公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー、選択的結晶化など）によって、精製され得るか、またはさらに富化され得る。アミド（５）は、選択的結晶化により約９９％ｄｅまで精製されている。
（５）のＮ−脱アシル化により、トランス４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（６）が得られ、これは遊離塩基として以下に示されているが、通常、加水分解が行われた酸の塩として回収される。
該方法は、セルトラリンおよびセルトラリン類似物、ならびにセルトラリンのトランス異性体、ノルセルトラリンおよびその類似物などの生物活性種の大規模合成に特に有用である。セルトラリン、(１Ｓ,４Ｓ)−シス４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンは、米国食品医薬品局（United States Food and Drug Administration）によってうつ病の処置に対して承認されており、商品名ゾロフト（ＺＯＬＯＦＴ（登録商標））（Pfizer Inc., NY, N.Y., USA）の下に入手可能である。口語ではトランスノルセルトラリンまたはダソトラリンとして知られている(１Ｒ,４Ｓ)−トランス４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンは、現在、ＡＤＨＤに対して臨床試験中である。かくして、高エナンチオ選択性で市販のアキラルケトンを対応するキラルアミンに変換する商業規模プロセスには非常に価値がある。
化合物および中間体
(Ｓ)−Ｎ−アセチル−Ｎ−(４−(３,４−ジクロロフェニル)−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル)アセトアミド。いくつかの実施態様において、化合物：
が提供される。
以下の実施例は、実施態様を例示することを目的としており、如何なる場合も本開示の範囲を限定すると解釈されてはいけない。以下の実施例で使用される反応物は、本明細書に記載されるように得られるか、または本明細書に記載されていない場合は、それ自体が市販のものであるか、または当該技術分野で公知の方法によって市販の物質から調製され得る。
Ａ．(１Ｒ,４Ｓ)−４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン・塩酸塩（６）の合成
オキシム（２）の合成
(Ｓ)−テトラロン（１）（５６.０ｇ、０.１９２ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（１４.７ｇ、０.２１２ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１７.４ｇ、０.２１２ｍｏｌ）のメタノール（１６８ｍＬ）中混合物から形成された懸濁液をＮ2雰囲気下で１〜５時間加熱還流した。該反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を真空濃縮した。残留物をトルエン（４００ｍＬ）および水２００ｍＬで希釈した。有機層を分取し、さらなる水２００ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮し、乾燥させて、粗固体オキシム（２）（５８.９ｇ、１００％）を得た。融点１１７〜１２０℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.17 (br, 1H, OH), 7.98 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.91 (m, 2H), 4.11 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 4.4 Hz), 2.82 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.94, 144.41, 140.40, 132.83, 130.92, 130.82, 130.68, 130.64, 129.98, 129.38, 128.12, 127.64, 124.48, 44.52, 29.51, 21.27。
エナミド（４）（Ｎ−((Ｓ)−４−(３,４−ジクロロフェニル)−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル)アセトアミド）の合成
エナミド（４）は、ケトン（１）から、上記中間体オキシム（２）を単離することなくin situでアシル化してＯ−アセチルオキシム中間体（３）を得て、これを還元アシル化してエナミド（４）およびジアシル化エナミン（４Ａ）の混合物が得られることにより製造され得る。該反応は、トルエンまたはｏ−キシレン中にて還流下で行われる。次いで、（４）および（４Ａ）の混合物を、相間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩／水酸化物）を用いてまたは用いずに、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の水溶液で処理して、ジアシル化エナミン（４Ａ）を所望のエナミド（４）に変換することができる。
オーバーヘッドスターラー、温度プローブおよび還流コンデンサーを装備した１Ｌ３口丸底フラスコにケトン（１）５０.０ｇ（１７２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン・ＨＣｌ １４.３ｇ（２０６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１６.９ｇ（２０６ｍｍｏｌ）、メタノール７ｇおよびトルエン１７５ｇを添加した。該混合物を２時間加熱還流した（約８０℃）。２時間後、混合物を２０〜２５℃に冷却し、ＤＩ水１００ｇを添加した。該溶液を５００ｍＬ分液漏斗に移した。下部水層を排水し、廃棄した。有機層をＤＩ水１００ｇで洗浄した。下部水層を排水し、廃棄した。得られた有機層を、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、およびＰＴＦＥ活栓付２０ｍＬディーンスタークレシーバーを装着した還流コンデンサーを装備した５００ｍＬ３口丸底フラスコに移した。次に、１.７８ｗｔ％のＦｅＣｌ2水溶液０.５ｍＬ（ＤＩ水２５.４ｇにＦｅＣｌ2・４Ｈ2Ｏ ４５４ｍｇを溶解することによって調製した）を添加した。該溶液を加熱還流し、１時間撹拌して水を除去した。次いで、該溶液を蒸留し、留出液１１２ｇを回収した。次いで、該溶液を６０〜６５℃に冷却し、無水酢酸１９.２ｇ（１８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスフィン２２.３ｇ（１８９ｍｍｏｌ）を添加した。注意：トリエチルホスフィンは、自然発火性であり、細心の注意を払って取り扱うべきである。この時点で、ディーンスタークレシーバーを取り外した。該溶液をゆっくりと加熱還流し、２時間撹拌した。２時間後、該溶液を２０〜２５℃に冷却し、６Ｎ ＮａＯＨ １０６ｇおよびテトラブチルアンモニウム水酸化物（ＭｅＯＨ中１Ｍ溶液）１.７ｇを添加した。二相混合物を、激しく混合しながら２５〜３０℃で１時間撹拌した。次いで、該溶液を５００ｍＬ分液漏斗に移した。下部水層を排水し、廃棄した。有機層を、オーバーヘッドスターラー、温度プローブおよび還流コンデンサーを装備したジャケット付１Ｌ３口丸底フラスコ（底部ドレンバルブ付）に移した。該溶液にトルエン１００ｇを添加し、次いで、１ｗｔ％酢酸水溶液１５０ｇを添加した。スラリーを６５〜７０℃に加熱して生成物を溶解させた。下部水層を排水し、廃棄した。有機層を６５〜７０℃にてＤＩ水（３×１００ｇ）で洗浄し、次いで、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、およびＰＴＦＥ活栓付２０ｍＬディーンスタークレシーバーを装着した還流コンデンサーを装備した１Ｌ３口丸底フラスコに移した。次いで、トルエン５５ｇを添加した。該溶液を加熱還流し、２時間撹拌して水を除去した。２時間後、次いで、該溶液を蒸留し、留出液５７ｇを回収した。該溶液を８０℃に冷却し、１５０ｍＬ濾過漏斗（セライト（ＣｅｌｉｔｅTM）５４５濾過助剤１０ｇでプレコートした）を介して、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、およびＰＴＦＥ活栓付２０ｍＬディーンスタークレシーバーを装着した還流コンデンサーを装備したきれいな１Ｌ３口丸底フラスコ中にポリッシュ濾過した（polish-filtered）。該フラスコおよび濾過器をトルエン（約７０℃）６４ｇですすいだ。該混合物を加熱還流し、該溶液を体積約２０５ｍＬまで蒸留した。合計１４９ｇの留出液を回収した。該溶液を６０℃に冷却すると、エナミド（４）が結晶化し始め、スラリーが形成された。該スラリーを５０℃に冷却し、ｎ−ヘプタン７０ｇを６０分間かけて添加した。該スラリーを２０〜２５℃に冷却し、濾過した。生成物をトルエン中２８ｗｔ％のｎ−ヘプタン１８６ｇで洗浄した。湿ケーキを４５度で一夜真空乾燥させて、白色固体としてエナミド（４）５０.８ｇ（収率８９％）を得た（ＨＰＬＣによる純度＞９９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.00 (br, 1H), 6.87 (m, 0.82H, 82% NH 回転異性体), 6.80 (br, 0.18H, 18% NH 回転異性体), 6.31 (t, 0.82H, J = 4.8 Hz, 82% H 回転異性体), 5.91 (br, 0.18H, 18% H 回転異性体), 4.12 (br, 0.18H, 18% H 回転異性体), 4.03 (t, 0.82H, J = 8.0 Hz, 82% H 回転異性体), 2.72 (m, 1H), 2.61 (ddd, 1H, J = 16.8, 8.0, 4.8 Hz), 2.17 (s, 2.46H, 82% CH3 回転異性体), 1.95 (s, 0.54H, 18% CH3 回転異性体)。100 MHz 13C NMR (CDCl3) δ 169.3, 143.8, 137.7, 132.3, 131.8, 131.4, 130.5, 130.3, 130.2, 128.8, 128.1, 127.8, 127.2, 123.8, 122.5, 121.2, 117.5, 42.6, 30.3, 24.1。
(１Ｒ,４Ｓ)−アセトアミド（５）（Ｎ−((１Ｒ,４Ｓ)−４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル)アセトアミド)の合成
エナミド（４）（２４ｇ、７２ｍｍｏｌ）を脱気イソプロパノール（２００ｍＬ）でスラリー化した。得られたスラリーを適切な反応器に移した。触媒溶液を添加する前に、反応器の内容物を窒素でパージした。(Ｒ,Ｒ)−ＭｅＢＰＥ(ＣＯＤ)ＲｈＢＦ4触媒（２０.１ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ、０.０５ｍｏｌ％）のイソプロパノール（ＩＰＡ）（１００ｍＬ）中溶液を該反応器に添加した。内容物を０℃に冷却し、窒素で３回パージした。次いで、該反応器を水素でパージし、９０ｐｓｉｇに加圧した。反応物を０℃で７.５時間撹拌しながら熟成させ、水素の取り込みにより変換をモニターした。次いで、内容物をＲＴに加温し、水素を排出した。窒素でパージした後、内容物を排出した。反応混合物を５０℃に加熱し、セライトパッドで濾過した。該溶液を約５０％の体積（１５０ｍＬ）まで濃縮し、トルエン（５.９ｇ、５ｗｔ％）で希釈した。該懸濁液を６５℃まで加熱し、水（１４.７ｍＬ）を滴下すると、濁った溶液が形成された。該スラリーをゆっくりと−１０℃に冷却し、３０分間熟成した。固体を濾過し、冷ＩＰＡ（２×４５ｍＬ）で洗浄した。該ケーキを４５℃で一夜真空乾燥させて、(１Ｒ,４Ｓ)−アセトアミド（５）（＞９９％ｄｅ）２０.０ｇ（収率８３％）を得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ 7.34 (dd, 2H, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 5.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 13.2, 8.1 Hz), 4.10 (dd, 1H, J = 7.0, 5.9Hz), 2.17 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.87 (m, 1H). 1.72 (m, 1H)；13C NMR (CDCl3) 100 MHz δ 169.7, 146.9, 138.8, 137.7, 132.6, 130.8, 130.6, 130.5, 130.3, 128.4, 128.3, 127.9, 127.4, 47.9, 44.9, 30.5, 28.4, 23.8。
アミン・塩酸塩（６）（(１Ｒ,４Ｓ)−４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン・塩酸塩）の合成
(１Ｒ,４Ｓ)−アセトアミド（５）（９.０ｇ、２６.９ｍｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（４５ｍＬ）および５Ｍ塩酸（４５ｍＬ）の溶液を約４８時間還流した（９０〜９３℃）。この間、反応温度が＞９２℃になるまで、留出液を定期的に回収して反応温度を≧９０℃に維持した。さらなるｎ−プロパノールを定期的に添加して溶液を初期の体積に維持した。加水分解が完了した後、該溶液をゆっくりと０℃に冷却するとスラリーが生じ、それを０℃で１時間熟成した。反応混合物を濾過し、ケーキを１：１のメタノール／水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。湿ケーキを４５〜５０℃で真空乾燥させて、アミン・塩酸塩（６）７.０ｇ（収率８０％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.81 - 1.93 (m, 2H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 2.28 - 2.36 (m, 1H), 4.28 (t, 1H, J =6.8), 4.59 (br.s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 7.6), 7.05 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6), 7.25 (t, 1H, J = 7.6), 7.32 (t, 1H, J = 7.6), 7.37 (d, 1H, J = 1.6), 7.56 (d, 1H, J = 8.4), 7.76 (d, 1H, J = 7.2), 8.80 (br.s, 3H)；13C NMR (DMSO-d6) 147.4, 138.9, 133.6, 131.0, 130.5, 130.4, 130.1, 129.0, 128.9, 128.4, 128.2, 126.8, 47.9, 43.1, 27.8, 25.2。
(Ｒ,Ｒ)−Ｎｏｒｐｈｏｓ(ＣＯＤ)Ｒｈ−ＢＦ4によって触媒化した不斉水素化によるアミン・塩酸塩（６）の合成
真空／窒素サイクルでエナミド（４）（６０.４ｇ、０.１８ｍｏｌ）のイソプロパノール（５９５.０ｇ）中スラリーから酸素をパージした。均一系触媒前駆体（homogeneous catalyst precursor）（「触媒」と称する）である(Ｒ,Ｒ)−Ｎｏｒｐｈｏｓ(ＣＯＤ)Ｒｈ−ＢＦ4をメタノール中溶液（３４.６ｍｇ、０.０２５ｍｏｌ％、０.５３ｍＬ）として添加した。該系を水素で数回パージした後、該容器に所望の反応圧（約７バール）で水素を充填した。該混合物を２５℃で撹拌し、反応の進行を水素の取り込みによってモニターした。反応が完了したと判断されたら（水素取り込みおよびＨＰＬＣ）、圧力を開放し、該系を窒素で繰り返しパージした。淡黄色（light yellow）のスラリーをイソプロパノール（１９４.７ｇ）で希釈し、加熱溶解し（６５℃）、ポリッシュ濾過した。該混合物を加熱還流してすべての固体を溶解した。該溶液をゆっくりと６０〜６５℃に冷却すると、生成物が結晶化した。貧溶媒である水（２６２ｇ）を約６０〜６５℃で添加し、次いで、該混合物を２時間かけて０℃に冷却し、熟成のためにその温度に保持した。淡く色づいた（slightly colored）固体の濾過に続いて、冷イソプロパノール（２×６１ｇ）で洗浄した。該オフホワイト色の固体を減圧下にて５０〜５５℃で乾燥させて、９９％ｄｅの(１Ｒ,４Ｓ)−アセトアミド（５）（５６.６ｇ、収率９３％）を得た。
(１Ｒ,４Ｓ)−アセトアミド（５）の乾燥ＴＨＦ（２１２.７ｇ、２３９.３ｍＬ）中溶液を乾燥ピリジン（８.７ｇ、８.９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた無色透明溶液を約０℃に冷却した。発熱ならびにＣＯおよびＣＯ2の発泡を制御するように注意しながら、該撹拌溶液に塩化オキサリル（１２.９ｇ、８.９ｍＬ、１０１.６ｍｍｏｌ）を滴下した。該活性化試薬の添加はスラリーの形成を伴った。変換評価のためにサンプリングする前に短時間（約１５分間）、該スラリーを冷却撹拌した。反応が完了したら、該反応物に乾燥プロピレングリコールを添加し、その結果、わずかな発熱が生じた。該反応物を２５℃に加温すると、その間にスラリーの色および粘稠度が変化した。第２の試料のＨＰＬＣ分析により完了が示された後、１−プロパノール（９６.９ｇ、１２０.５ｍＬ）を添加した。６Ｎ ＨＣｌ（１２８.０ｇ、１２０.０ｍＬ）を添加した。該混合物を加熱して溶解させ、得られた混合物をポリッシュ濾過した。大気圧蒸留によりＴＨＦを除去した。混合物の濃縮後、ゆっくりと３℃に冷却した。得られた淡く色づいたスラリーを濾過して、オフホワイト色のケーキを得た。該ケーキをまず脱イオン水中１７ｗｔ％のｎ−ＰｒＯＨ（７２.６ｇ、合計７５ｍＬ）で洗浄し、次いで、冷ＭｔＢＥ（５５.５ｇ、７５ｍＬ）で洗浄した。オフホワイト色のケーキを４５〜５０℃で真空乾燥させた。アミン・塩酸塩（６）を、高純度（ＨＰＬＣによる純度＞９９％）のオフホワイト色〜白色の固体として回収した（２４.８ｇ、収率８４.１％）。別法として、該ケーキを水中メタノールで洗浄し、次いで、メチルtert−ブチルエーテル中メタノールで洗浄し、メタノール／メチルtert−ブチルエーテルから結晶化することができる。
エナミド（４）の大規模バッチ合成
本明細書に記載の方法と同様の方法を用いて、エナミド（４）のより大規模な合成を行った。このより大規模な合成において、ケトン（１）（１００ｋｇ）をヒドロキシルアミン・塩酸塩（２８.７ｋｇ）および酢酸ナトリウム（３３.８ｋｇ）とともに反応器に入れ、次いで、トルエン（３５０ｋｇ）およびメタノール（１４ｋｇ）を入れた。該混合物を約８０℃に加熱し、ケトン（１）出発物質がＨＰＬＣで１.５％以下になるまで反応させた。完了した反応混合物を約２５℃でＤＩ水を用いて抽出した。水相を分取し、有機相をＤＩ水で洗浄してオキシム（２）を得た。ＤＩ水中の塩化鉄(ＩＩ)を添加し、次いで、トルエンを添加した。この溶液の体積を蒸留により減少させた。
無水酢酸（３８.５ｋｇ）を添加してＯ−アセチルオキシム中間体（３）を得た。トリエチルホスフィン（４４.６ｋｇ）を入れ、反応混合物をゆっくりと加熱し、残存するＯ−アセチルオキシム中間体（３）がＨＰＬＣで２.０％以下になるまで還流下でわずかに反応させた。
エナミド（４）およびジアシル化エナミン（４Ａ）を含む反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、６Ｎ ＮａＯＨを添加した。テトラブチルアンモニウム水酸化物を添加し、約２５〜３０℃でエナミド（４）副生成物を加水分解した。次いで、二相混合物を相分離させ、水相を廃棄した。その後、有機相を、ｐＨがＮＭＴ ７.０になるまで１％酢酸水溶液で洗浄した。水相を除去し、有機相を水で洗浄した。トルエンを添加し、有機相を濃縮し、温溶液をポリッシュ濾過した。該溶液を冷却して結晶化を開始させた。ｎ−ヘプタンを添加し、スラリーを熟成させ、約２０℃に冷却した。該中間体を濾過し、ｎ−ヘプタンおよびトルエンの混合物からなる溶液で２回洗浄した。該中間体を約４５℃以下で真空乾燥させて、エナミド（４）を得た（収率８５％）。
Ｂ．Ｎ−(１−シクロヘキシリデンエチル)アセトアミドの合成
ヒドロキシルアミン・塩酸塩（６.６ｇ、９５.０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７.８ｇ、９５.１ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）、メタノール（１.４ｍＬ）およびシクロヘキシルメチルケトン（１０ｇ、７９.２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した（約９０℃）。約１時間後、反応物をほぼ室温まで冷却し、水（２×２０ｍＬ）で抽出した。ロータリーエバポレーションおよび高真空によりトルエン溶媒を除去して、オキシム１０.１ｇ（収率９１％）を得た：融点６３〜６４℃。1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、公開されているデータ（Moran, J.; Gorelsky, S. I.; Dimitrijevic, E; Lebrun, M.; Bedard, A.; Seguin, C.; Beauchemin, A., M.; J. Am. Chem. Soc., 130, 2008, 17893）と一致した。粗オキシムをさらに精製することなく次反応に直接使用した。
２０℃の１−シクロヘキシルエタノンオキシム（５.０ｇ、３５.４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）の溶液に無水酢酸（４.０ｇ、３９.２ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を約２０分間かけてほぼ室温まで冷却し、ＦｅＣｌ2・４Ｈ2Ｏ ３２ｍｇ（鉄１７９２ｐｐｍ）およびトリエチルホスフィン（４.６ｇ、３８.９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと加熱し、還流下（約１１５℃）で一夜撹拌した。次いで、反応混合物をほぼ室温まで冷却し、１ｗｔ％ＣｕＳＯ4水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。２つの液層を分取した。有機相をＮaＣｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機相を濾過し、ロータリーエバポレーションおよび高真空により溶媒を除去して、粗固体６.７ｇを得た。該物質をヘキサン（１５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄して、生成物２.４ｇ（収率４１％）を得た：融点８５〜８６℃（分解）；ＴＬＣ：Ｒf＝０.１９（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：２、リンモリブデン酸染色および加熱）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 4:1回転異性体混合物) δ = 6.71 (bs, 0.8H), 6.46 (bs, 0.2H), 2.20-2.12 (m, 2.7H), 2.07-2.04 (m, 1.6H), 1.99 (s, 2.2H), 1.88 (s, 0.6H), 1.83 (s, 2.2H), 1.80 (s, 0.6H), 1.41-1.53 (m, 6H) ppm。13C NMR (100 MHz, CDCl3, 4:1回転異性体混合物) δ = 173.1 (minor), 169.0 (major), 137.6 (minor), 133.3 (major), 121.8 (minor), 121.1 (major), 30.2 (minor), 29.8 (major), 29.50 (minor), 29.47 (major), 27.44 (major), 27.35 (major), 27.2 (minor), 26.5 (major), 26.4 (minor), 23.4 (major), 19.7 (minor), 18.9 (minor), 17.0 (major) ppm；HRMS: C10H17NO [M+H]+の計算値: 168.1383, 測定値 168.1376。
Ｃ．Ｎ−(ノナ−４−エン−５−イル)アセトアミドの合成
ヒドロキシルアミン・塩酸塩（５.９ｇ、８４.９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６.９ｇ、８４.４ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）、メタノール（１.４ｍＬ）および５−ノナノン（１０ｇ、７０.３ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した（約８８℃）。約１.５時間後、反応物をほぼ室温まで冷却し、水（２×２０ｍＬ）で抽出した。ロータリーエバポレーションおよび高真空によりトルエン溶媒を除去して、液体としてオキシム１１.０ｇ（収率１００％）を得た。1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、公開されているデータ（Moran, J.; Pfeiffer, J. Y.; Gorelsky, S., I.; Beauchemin, A., M.; Org. Lett., 11, 2009, 1895）と一致した。粗オキシムをさらに精製することなく次反応に直接使用した。
約２１℃の５−ノナノンオキシム（５.０ｇ、３１.７ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）の溶液に無水酢酸（３.６ｇ、３５.０ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を約２５分間かけて約３４℃からほぼ室温まで冷却し、ＦｅＣｌ2・４Ｈ2Ｏ ２９ｍｇ（鉄１６２４ｐｐｍ）およびトリエチルホスフィン（４.１ｇ、３５.０ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液をゆっくりと加熱し、還流下（約１１５℃）で一夜撹拌した。次いで、該溶液をほぼ室温まで冷却し、１ｗｔ％ＣｕＳＯ4水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。２つの液層を分取した。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機相を濾過し、ロータリーエバポレーションおよび高真空により溶媒を除去して、液体を得た。粗物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１から７：３までの勾配液）により精製して、生成物３.６ｇ（収率６２％）を得た；ＴＬＣ：Ｒf＝０.１５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：２、リンモリブデン酸染色および加熱）。ＮＭＲにより、生成物は、Ｚ異性体およびＥ異性体の約１：１.５混合物であると考えられた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3,) δ = 7.27/7.18 (bs, 1H), 5.63/4.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.95/1.91 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 6H), 0.83-0.77 (m, 6H) ppm。13C NMR (100 MHz, CDCl3,) δ = 169.1, 168.7, 134.8, 134.6, 121.9, 118.3, 34.7, 30.2, 29.7, 29.4, 29.2, 24.1, 23.4, 23.2, 22.42, 22.39, 22.2, 13.95, 13.91, 13.84 ppm；HRMS:C11H21NO [M+H]+の計算値: 184.1696; 測定値184.1689。ＥおよびＺ幾何異性体は、当業者に周知のルーチンプロセスにより分離することができ、次いで、キラルアミドおよびアミンに別々につなぐことができる。
直鎖状ジアルキルケトンを用いた例、環状アルキルケトンを用いた例、およびアリールアルキルケトンを用いた例の３つの例は、ケトン、および、該ケトンに隣接するｓｐ３炭素に少なくとも１つのプロトンが存在しているそのオキシムについての反応の一般性を示している。
Ｄ．鉄ＰＰＭ促進
ｐｐｍレベルの鉄が反応を促進することを確認するために、４つの十分に制御された研究室実験で、エンアセトアミド（enacetamide）反応の開始時に少量の鉄を投与した場合の効果を調べた。結果を図１に示す。(Ｓ)−オキシム水性後処理の完了後、反応物に鉄（ＦｅＣｌ2として）２５、３８および５０ｐｐｍを無水酢酸およびトリエチルホスフィンとともに添加することにより、２時間未満で反応が完了した。ケトン（１）を用いて、ＩＣＰ−ＭＳによってアッセイして０.２ｐｐｍ未満のＦｅを含有した対照実験を行った。該対照は、１９時間目でもまだ完了していなかった。
先に開示されたオキシムからエナミドへの変換において、鉄が偶然に反応速度に影響を及ぼしたかどうかを確認するために、ＰＣＴ国際公開第２００７／１１５１８５号における実験のための供給元からのテトラロンの異なるバッチをＩＣＰ−ＭＳによってアッセイし、鉄１.９９ｐｐｍ〜９.７８ｐｐｍを含有することが判明した。これらのテトラロンのバッチとの反応は、一般に約６〜１６時間で完了した；反応速度は、おおよそ鉄不純物の量の関数として変化した。１０ｐｐｍ未満のレベルでは再現性のある触媒作用の閾値に達していないので、鉄のレベルが低い試料における鉄のレベルと反応速度との相関関係は均一ではなかったと推測し得る。
アセチルオキシムの還元剤として他の金属が文献に開示されているので、トリエチルホスフィンとの可能な触媒として亜鉛、銅およびニッケルを調べた。結果を図２に示す。Ｚｎ(ＯＡｃ)2は触媒効果がなかった；Ｚｎ(０)、ＮｉＣｌ2、ＣｕＯＡｃ2、Ｎｉ(０)およびＣｕ(０)は、反応を遅らせた。触媒効果は、鉄に限定されると考えられる。
反応に対する温度の影響も調べた。図３は、その結果を示す。鉄（塩化物または酢酸の塩として）５０ｐｐｍおよび顆粒としての元素鉄４３１１ｐｐｍを使用すると、７０℃でのテトラロンアセチルオキシムとの反応は１１５℃での非触媒化反応よりも遅いが、８５℃での該反応は１１５℃での非触媒化反応よりも速く、１１５℃での該反応は約１／６の時間で完了することがわかる。７０℃での鉄は１１５℃での非触媒化反応よりも遅いが、それでもなお７０℃で完了に至っており、これは、高温で不安定な基質がある場合、鉄触媒化反応は、低温で実行でき、対応する非触媒化反応よりも短時間でよりクリーンな生成物をより良い収率で生成できるため、優れていることを示唆している。

Claims (19)

  1. オキシムをエナミドに変換する方法であって、オキシムをエナミドに変換する条件下にて鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下でオキシムをアシル供与体およびホスフィンと接触させることを含む、方法。
  2. アシル供与体が無水酢酸である、請求項１記載の方法。
  3. ホスフィンが、トリｎ−ブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、ジフェニルホスフィノエタンおよびトリフェニルホスフィンから選択される、請求項１記載の方法。
  4. ホスフィンがトリエチルホスフィンである、請求項３記載の方法。
  5. 鉄試薬が、元素鉄ならびにＦｅ(ＩＩ)塩およびＦｅ(ＩＩＩ)塩（ここで、対イオンはハライドまたはアルカノエートである）から選択される、請求項１記載の方法。
    ［請求項５］
    鉄試薬が、ＦｅＣｌ2およびＦｅ(ＯＡｃ)2から選択される、請求項４記載の方法。
  6. 鉄試薬が、鉄１０〜１００ｐｐｍを提供する、請求項１記載の方法。
  7. 鉄試薬が、鉄１０〜５０ｐｐｍを提供する、請求項１記載の方法。
  8. 鉄試薬が、鉄２５〜１００ｐｐｍを提供する、請求項１記載の方法。
  9. 鉄試薬が、鉄５００〜２０００ｐｐｍを、請求項１記載の方法。
  10. 該方法が８０℃〜１５０℃の温度で溶媒中にて行われる、請求項１記載の方法。
  11. 溶媒がトルエンである、請求項６記載の方法。
  12. オキシムが脂肪族ケトンオキシムである、請求項１記載の方法。
  13. オキシムがテトラロンオキシムである、請求項１記載の方法。
  14. ケトンをエナミドに変換する方法であって、
    （ａ）該ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；および
    （ｂ）鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下で該オキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させること
    の連続工程を含む、方法。
  15. プロキラルケトンをエナンチオマー的に富化されたキラルアミドに変換する方法であって、
    （ａ）該ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；
    （ｂ）鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下で該オキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミドを得ること；および
    （ｃ）キラル触媒の存在下で該エナミドを水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミドを生成すること
    を含む、方法。
  16. プロキラルケトンをエナンチオマー的に富化されたキラルアミンに変換する方法であって、
    （ａ）該ケトンをヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得ること；
    （ｂ）鉄１０〜２０００ｐｐｍを提供する鉄試薬の存在下で該オキシムをアシル供与体およびホスフィンと反応させてエナミドを得ること；
    （ｃ）キラル触媒の存在下で該エナミドを水素で還元してエナンチオマー的に富化されたキラルアミドを生成すること；および
    （ｄ）該キラルアミドをエナンチオマー的に富化されたキラルアミンに加水分解すること
    を含む方法。
  17. 工程（ａ）および（ｂ）がオキシムを単離することなく行われる、請求項１４〜１６いずれか１項記載の方法。
  18. アシル供与体が無水酢酸であり、ホスフィンがトリエチルホスフィンであり、鉄試薬がＦｅＣｌ2およびＦｅ(ＯＡｃ)2から選択される、請求項１４〜１６いずれか１項記載の方法。
  19. 化合物
    。
JP2019541314A 2017-01-31 2018-01-29 エナミド製造方法 Pending JP2020505421A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762452608P 2017-01-31 2017-01-31
US62/452,608 2017-01-31
PCT/US2018/015730 WO2018144385A1 (en) 2017-01-31 2018-01-29 Enamide process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2020505421A true JP2020505421A (ja) 2020-02-20

Family

ID=62977157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019541314A Pending JP2020505421A (ja) 2017-01-31 2018-01-29 エナミド製造方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10435351B2 (ja)
EP (1) EP3577102A4 (ja)
JP (1) JP2020505421A (ja)
CN (1) CN110352187A (ja)
CA (1) CA3051856A1 (ja)
WO (1) WO2018144385A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3800178A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 Moehs Ibérica, S.L. Preparation of enamide intermediate for the synthesis of dasotraline
CN112661657B (zh) * 2021-01-07 2023-07-21 中国人民解放军陆军军医大学 一种舍曲林侧链氨基结构衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999018065A1 (en) * 1997-10-03 1999-04-15 Chirotech Technology Limited Chiral amines
WO2007056403A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Asymmetric hydrogenation of acyl enamides
AU2007233041B2 (en) 2006-03-31 2013-05-02 Sepracor Inc. Preparation of chiral amides and amines
CN105176696A (zh) 2008-04-01 2015-12-23 Sk化学株式会社 使用脂肪酸制备脂肪酸烷基酯的方法
DE102014115460A1 (de) * 2014-10-23 2016-04-28 Miele & Cie. Kg Verfahren und Vorrichtung zum Bedienen eines Haushaltsgeräts sowie Haushaltsgerät

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018144385A1 (en) 2018-08-09
CN110352187A (zh) 2019-10-18
CA3051856A1 (en) 2018-08-09
EP3577102A1 (en) 2019-12-11
US20180215702A1 (en) 2018-08-02
US10435351B2 (en) 2019-10-08
EP3577102A4 (en) 2020-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10011559B2 (en) Preparation of chiral amides and amines
RU2476422C2 (ru) Гидрирование иминов
RU2150464C1 (ru) Способ гидрогенизации иминов и способ получения амина
CA2600008A1 (en) Improved process for the synthesis of enantiomeric indanylamine derivatives
JP2020505421A (ja) エナミド製造方法
US20110118482A1 (en) Bidentate chiral ligands for use in catalytic asymmetric addition reactions
HRP20000473A2 (en) Novel process for preparing a ketamine
US8759541B2 (en) Chiral acyclic diaminocarbene ligands, precursors therefore and their use in organic synthesis reactions
AU2013211500B2 (en) Preparation of chiral amides and amines
JP4132173B2 (ja) Ｎ−置換アクリルアミド類の製造方法
WO2003095416A1 (en) Method for preparing 2-alkoxyphenoxyethanamines from 2-alkoxyphenoxyethylacetamides
WO2000078710A1 (en) Method of making hydroxylamine salts