ES2555315T3 - Preparación de amidas y aminas quirales - Google Patents
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Abstract
Un método para convertir una oxima en un enamida, comprendiendo dicho método: (a) poner en contacto dicha oxima con una fosfina y un donador de acilo, en condiciones apropiadas para convertir dicha oxima en dicho enamida; en donde dicha oxima tiene la fórmula: en donde R1, R2 y R3 son miembros independientemente seleccionados entre H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y al menos dos de R1, R2 y R3 se unen opcionalmente para formar un sistema de anillo seleccionado entre cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; en donde dicho donador de acilo tiene la fórmula: Z-C(O)-R5 en donde R5 es un miembro seleccionado entre H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde Z-C(O)-R5 es un cloruro ácido (Z>=Cl) o un éster de N-hidroxisuccinimidilo, o en donde Z tiene la fórmula: R6-C(O)-O en donde R6 es un miembro seleccionado entre alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, en donde opcionalmente ambos R5 y R6 independientemente son seleccionados de unidades estructurales C1-C4 sustituidas o no sustituidas; en donde el término "alquilo" comprende una cadena lineal o ramificada o radical hidrocarburo cíclico o combinación de los mismos, que puede ser completamente saturado, mono- o poliinsaturado y puede incluir radicales mono-, di- y multivalentes; en donde los sustituyentes para los radicales alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo comprenden un grupo seleccionado del grupo que consiste en: -OR', >=O, >=NR', >=N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R", -OC(O)R', - C(O)R', -CO2R', -CONR'R",-OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NRC(NR'R"R"')>=NR"",-NR C(NR'R")>=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un número que oscila desde cero a (2m'+ 1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical; en donde R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido, alquilo no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo; en donde los sustituyentes para los radicales arilo y heteroarilo comprenden un grupo seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, -OR', >=O, >=NR', >=N-OR', -NR'R" -SR' -SiR'R"R'"-OC(O)R' -C(O)R' -CO2R' -CONR'R" - OC(O)NR'R, -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"',-NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')>=NR"", -NR-C(NR'R")>=NR"', -S(O)R', - S(O)2R', -S(O)2NR'R",-NRSO2R', -CN y -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro-alcoxi(C1-C4), y fluoro-alquilo(C1-C4), en un número que oscila desde cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y donde R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido y heteroarilo no sustituido.
Description
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DESCRIPCION
Preparacion de amidas y aminas quirales Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a procesos apropiados para la preparacion a gran escala de amidas y aminas quirales enriquecidas enantiomerica o diastereomericamente preparadas por estos procesos.
Antecedentes de la invencion
Las aminas primarias enriquecidas enantiomericamente se utilizan comunmente como agentes de resolution de acidos racemicos, como auxiliares quirales para slntesis asimetricas y como ligandos para catalizadores de metales de transition utilizados en catalisis asimetrica. Ademas, muchos productos farmaceuticos, tales como sertralina, contienen unidades estructurales de amina quiral. Los metodos efectivos para la preparacion de tales compuestos son de gran interes para la industria farmaceutica. Particularmente valiosos son los procesos que permiten la preparacion de cada enantiomero o diastereomero, en exceso enantiomerico o diastereomerico, segun sea apropiado, a partir de materiales de partida proquirales o quirales.
Los metodos estan disponibles para la preparacion de aminas enriquecidas enantiomericamente. Por ejemplo, la adicion de reactivos organometalicos a iminas o sus derivados se reporta por Watanabe et al., Tetrahedron Asymm. (1995)6:1531; Denmark et al., J. Am. Chem. Soc. (1987) 109:2224; Takahashi et al., Chem. Pharm. Bull.(1982) 30:3160; y la adicion de reactivos organometalicos a oxazolidinas quirales se revela en Mokhallalatiet et al., Tetrahedron Lett. (1994) 35:4267. Aunque algunos de estos metodos se emplean ampliamente, pocos son susceptibles a la production a gran escala de aminas.
Otras metodologlas implican la resolucion optica de un unico enantiomero o diastereomero de una mezcla. La resolucion se puede llevar a cabo a traves de biotransformaciones estereoselectivas o por la formation de sales diastereomericas que se separan por cristalizacion. La utilidad y aplicabilidad de los metodos de resolucion depende de la recristalizacion selectiva por lo general se limitan por la falta de disponibilidad de auxiliares quirales apropiados. Ademas, los procesos de resolucion de mezclas racemicas proporcionan un rendimiento maximo de 50% para cualquier estereoisomero. Por lo tanto, la resolucion de mezclas racemicas generalmente se considera como un proceso ineficiente.
Se ha descrito la preparacion de una amina enriquecida enantiomericamente a traves de la conversion de un precursor oxima a la correspondiente enamida, que se convierte posteriormente a la amina a traves de hidrogenacion asimetrica y desproteccion, (WO 99/18065 de Johnson et al.). Sin embargo, los procesos, no son de aplicacion general para un rango amplio de sustratos. Ademas, muchos de los procesos reconocidos requieren un amplio exceso de reactivo metalico para realizar la conversion. El resultado es la generation de cantidades significantes de residuos de metal solido, un rango que es indeseable para los procesos de produccion a gran escala.
Por lo tanto, se necesita un metodo escalable y rentable para la conversion de las oximas a las correspondientes enamidas, que no se basa en un reactivo metalico. La facil, conversion de alto rendimiento de oximas de facil acceso a las enamidas correspondientes sin el uso de reactivos metalicos serla una etapa importante hacia la slntesis a gran escala de amidas quirales y aminas. La presente invencion aborda esta y otras necesidades.
Robin B. Boar et al, Journal of the Chemical society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-organic Chemistry (19721999), (13), 1975, 1237-1241 revela que las cetoximas se convierten en enimidas con rendimiento excelente mediante el reflujo de anhldrido acetico en piridina.
Resumen de la invencion
La presente invencion provee un metodo conveniente y eficiente para la conversion de una oxima a la correspondiente enamida como se define en la reivindicacion 1. El metodo de la invencion logra la conversion deseada sin el uso de un reactivo metalico. El metodo es apropiado para la slntesis a gran escala de enamidas, amidas, aminas, y sus derivados.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invencion provee un metodo para la conversion de una oxima en una enamida siendo el metodo un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1. El metodo incluye poner en contacto la oxima con una fosfina y un donador de acilo, en condiciones apropiadas para convertir la oxima en la enamida. El metodo produce enamidas con altos rendimientos y es aplicable en general a traves de un amplio rango de estructuras de oxima. Las enamidas se convierten facilmente a las correspondientes aminas. En una ruta de ejemplo, se describe en mayor detalle en este documento, la enamida se reduce a la correspondiente amida, que posteriormente es desacetilada para proveer la amina.
El metodo es particularmente util para la slntesis a gran escala de especies bioactivas, tal como aquellas que tienen la 1,2,3,4-tetrahidro-N-alquilo-1-naftalenamina o subestructura 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina. Ejemplos de
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compuestos bioactivos con esta subestructura incluyen sertralina y analogos de la sertralina, y los trans isomeros de sertralina, norsertralina y analogos de la misma. La sertralina, (1S,4S)-c/s 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil- 1-naftalenamina, se aprobo para el tratamiento de depresion por la United States Food and Drug Administration, y esta disponible bajo la marca comercial ZOLOFT® (Pfizer Inc., NY, N.Y., USA). En sujetos humanos, se ha demostrado que la sertralina se metaboliza a (1S,4S)-c/s 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina, tambien conocida como desmetilsertralina o norsertralina.
Las enamidas proveen un precursor conveniente a los compuestos que incluyen la 1,2,3,4-tetrahidro-N-alquilo-1- naftalenamina o subestructura 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina. De acuerdo con lo anterior, en un segundo aspecto, la presente invention provee un metodo de conversion de una oxima que tiene la formula:
en una enamida que tiene la formula:
En las formulas anteriores, el slmbolo R4 representa arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. El slmbolo R5 representa H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. El metodo incluye poner en contacto dicha oxima con una fosfina y un donador de acilo en condiciones apropiadas para convertir dicha oxima en dicha enamida.
La presente description tambien provee una mezcla que comprende:
En las formulas anteriores, Q- es un anion. Los Indices e y f independientemente son seleccionados de numeros desde 0 a 1. Los Indices x y representan independientemente (R) o (S). En una realization de ejemplo, cuando x es (R), y es (R) y cuando x es (S), y es (S). En otra realizacion de ejemplo, cuando x es (S), y es (R).
La presente invencion provee un metodo general y eficiente para convertir las oximas en enamidas. Ademas, la invencion provee un metodo para la slntesis estereoselectiva de sertralina y analogos de la sertralina, y los trans
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isomeros de sertralina, norsertralina y analogos de la misma. Los adicionales objetivos, ventajas y realizaciones de la presente invencion se establecen en la siguiente description detallada.
Description detallada de la invencion
Abreviaturas
Como se utiliza en este documento, "COD" significa 1,5-ciclooctadieno.
Definiciones
Cuando los grupos sustituyentes se especifican por sus formulas qulmicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, igualmente abarcan los sustituyentes identicos qulmicamente, que resultarlan de la escritura de la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- se pretende preferiblemente tambien para recitar -OCH2-.
El termino "alquilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada, o radical hidrocarburo clclico, o combination de los mismos, que puede ser completamente saturado, mono- o poliinsaturado y puede incluir radicales mono-, di- y multivalentes, que tiene el numero de atomos de carbono designado (i.e. C1-C10 significa uno a diez carbonos). Ejemplos de radicales hidrocarburos saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homologos e isomeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n- octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o mas dobles enlaces o triples enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4- pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homologos e isomeros superiores. El termino "alquilo", a menos que se indique lo contrario, tambien preferiblemente incluyen los derivados de alquilo definidos con mas detalle a continuation, tal como "heteroalquilo". Los grupos alquilo que se limitan a grupos hidrocarburos se denominan "homoalquilo". El termino "alquilo", como se utiliza en este documento se refiere a unidades estructurales alquilo, alquenilo y alquinilo, cada una de las cuales puede ser especie mono-, di- o polivalente. Los grupos alquilo preferiblemente son sustituidos, con uno o mas grupos denominados a continuacion, como un "grupo sustituyente alquilo".
El termino "alquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado a partir de un alcano, como se ejemplifica, pero no se limita, por -CH2CH2CH2CH2-, y ademas incluye los grupos descritos a continuacion como "heteroalquileno". Por lo general, un grupo alquilo (o alquileno) tendra desde 1 a 24 atomos de carbono, siendo preferidos los grupos que tienen 10 o menos atomos de carbono en la presente invencion. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena mas corta, que generalmente tiene ocho o menos atomos de carbono.
Los terminos "alcoxi," "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional, y se refiere a los grupos alquilo unidos al resto de la molecula a traves de un atomo de oxlgeno, un grupo amino, o un atomo de azufre, respectivamente.
El termino "heteroalquilo," por si mismo o en combinacion con otro termino, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada estable, o radical alquilo clclico que consiste en el numero indicado de atomos de carbono y al menos un heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en B, O, N, Si y S, en donde el heteroatomo opcionalmente se puede oxidar y el atomo de nitrogeno opcionalmente puede ser cuaternizado. El(los) heteroatomo(s) se pueden colocar en cualquier position interna del grupo heteroalquilo o en un terminal de la cadena, por ejemplo, la posicion a traves de la cual el grupo alquilo se une al resto de la molecula. Ejemplos de grupos "heteroalquilo" incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2- CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CH-N(CH3)- CH3. Dos o mas heteroatomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. Del mismo modo, el termino "heteroalquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical heteroalquilo divalente sustituido o no sustituido, como se ejemplifica, pero no se limita por, -CH2-CH2-SCH2-CH2- y - CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroatomos tambien pueden ocupar cualquiera o ambos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenooxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, y similares). Aun mas, para los grupos de union alquileno y heteroalquileno, ninguna orientation del grupo de union se implica por la direction en la cual se escribe la formula del grupo de union. Por ejemplo, la formula -C(O)2R'- representa -C(O)2R'- y, preferiblemente, -R'C(O)2-.
Los terminos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por si mismos o en combinacion con otros terminos, representan, a menos que se indique lo contrario, versiones clclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, un heteroatomo puede ocupar la posicion en la que el heterociclo se une al resto de la molecula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1- piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien- 3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares.
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Los terminos "halo" o "halogeno", por si mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un atomo de fluor, cloro, bromo, o yodo. Adicionalmente, se entiende que los terminos tal como "haloalquilo", incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el termino "haloalquilo(Ci-C4)" se entiende que incluye, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.
El termino "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente aromatico, poliinsaturado que puede ser un solo anillo o multiples anillos (preferiblemente de 1 a 3 anillos, uno o mas de los cuales es opcionalmente un cicloalquilo o heterocicloalquilo), que se fusionan juntos o se unen covalentemente. El termino "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre N, O, y S, en donde los atomos de nitrogeno y azufre estan opcionalmente oxidados, y el(los) atomo(s) de nitrogeno estan opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molecula a traves de un heteroatomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3- pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4- isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3- furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1- isoquinolilo, 5- isoquinolilo, 2- quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan entre el grupo de "sustituyentes del grupo arilo" descritos a continuacion.
Para ser breves, el termino "arilo" cuando se utiliza en combinacion con otros terminos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye preferiblemente ambos anillos homoarilo y heteroarilo como se definio anteriormente. Por lo tanto, el termino "arilalquilo" opcionalmente incluye aquellos radicales en los cuales un grupo arilo se une a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) incluyendo aquellos grupos alquilo en los que un atomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido sustituido por, por ejemplo, un atomo de oxlgeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2- piridiloximetilo, 3- (1 -naftiloxi) propilo, y similares).
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos por lo general denominados como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquenilo) se denominan genericamente como "sustituyentes del grupo alquilo", y pueden ser uno o mas de una variedad de grupos seleccionados entre :-OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halogeno, -SiR'R"R"', -OC(O)R', - C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR- c(nR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un numero que oscila desde cero a (2m'+1), donde m' es el numero total de atomos de carbono en dicho radical. R', R", R"' y R"" cada preferiblemente de forma independiente se refiere a hidrogeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halogenos, alquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la descripcion incluye mas de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona de forma independiente como son cada uno de los grupos R', R", R'" y R"" cuando mas de uno de estos grupos esta presente. Cuando R' y R" estan unidos al mismo atomo de nitrogeno, se pueden combinar con el atomo de nitrogeno para formar un anillo de 5-, 6-, o 7-miembros. Por ejemplo, se entiende que -NR'R" incluye, pero no se limita a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la discusion anterior de los sustituyentes, un experto en el arte entendera que el termino "alquilo" incluye grupos con atomos de carbono unidos a grupos diferentes de hidrogeno, tal como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, y similares).
Similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se denominan genericamente "sustituyentes de grupos arilo". Los sustituyentes se seleccionan entre :halogeno, -OR', =O, =NR', =NOR',-NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'- C(O)NR"R"',-NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro-alcoxi (C1-C4), y fluoro-alquilo (C1-C4), en un numero que oscila desde cero al numero total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromatico; y donde R', R", R"' y R"" son preferiblemente de forma independiente seleccionados entre hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la descripcion incluye mas de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como son cada uno de los grupos R', R", R'" y R"" cuando mas de uno de estos grupos esta presente.
Dos de los sustituyentes en los atomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de la formula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en donde T y U son independientemente -NR-, -O-, - CRR'- o un enlace sencillo, y q es un numero entero desde 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los atomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de formula - A-(CH2)r-B-, en donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un numero entero de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo as! formado puede estar opcionalmente sustituido por un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los atomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente de la formula -(CRR')s-X-(CR"R"')d- , donde s y d son independientemente numeros enteros desde 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o - S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y R'" son preferiblemente independientemente seleccionados entre hidrogeno o alquilo (C1-C6) sustituido o no sustituido.
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Como se utiliza en este documento, el termino "heteroatomo" incluye oxlgeno (O), nitrogeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
El slmbolo "R" es una abreviatura general que representa un grupo sustituyente que se selecciona entre alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos.
El termino "sal(es)" incluye las sales de los compuestos que se preparan con acidos o bases relativamente no toxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en este documento. Cuando los compuestos de la presente descripcion contienen funciones relativamente acidas, se pueden obtener sales de adicion de base poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte apropiado. Ejemplos de sales de adicion de base incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino organico, o sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente descripcion contienen funciones relativamente basicas, se pueden obtener sales de adicion de acido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del acido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte apropiado. Ejemplos de sales de adicion de acido incluyen las derivadas de acidos inorganicos como acidos clorhldrico, bromhldrico, nltrico, carbonico, monohidrogenocarbonico, fosforico, monohidrogenofosforico, dihidrogenofosforico, sulfurico, monohidrogenosulfurico, yodhldrico, o fosforico, y similares, as! como las sales derivadas a partir de acidos organicos relativamente no toxicos como acetico, propionico, isobutlrico, butlrico, maleico, malico, malonico, benzoico, succlnico, suberico, fumarico, lactico, mandelico, ftalico, bencenosulfonico, p-tolilsulfonico, cltrico, tartarico, metanosulfonico, y similares. Tambien se incluyen sales de aminoacidos tales como arginato y similares, y sales de acidos organicos como acidos glucuronico o galacturonico y similares (vease, por ejemplo, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos especlficos de la presente descripcion contienen funcionalidades tanto basicas como acidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adicion ya sea de base o de acido. Los hidratos de las sales tambien estan incluidos.
Cuando el compuesto preparado por un metodo de la invencion es un agente farmacologico, la sal es preferiblemente una sal farmaceuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables se presentan a continuation, y por lo general se conocen en el arte. Vease, por ejemplo, Wermuth, C., PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE- A HANDBOOK, Verlag Helvetica Chimica Acta (2002)
Las formas neutras de los compuestos son regeneradas preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o acido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades flsicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero por lo demas las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente invencion.
Ademas de formas de sal, la presente descripcion provee los compuestos que estan en una forma de profarmaco. Los profarmacos de los compuestos descritos en este documento son aquellos compuestos que experimentan facilmente cambios qulmicos en condiciones fisiologicas para proveer los compuestos de la presente descripcion. Adicionalmente, los profarmacos se pueden convertir a los compuestos de la presente descripcion por metodos qulmicos o bioqulmicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profarmacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente descripcion cuando se colocan en un deposito de parche transdermico con una enzima apropiada o reactivo qulmico.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el termino "profarmaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar, o de otra manera reaccionar bajo condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proveer el compuesto. Ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, compuestos que comprenden unidades estructurales biohidrolizables tales como analogos de amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profarmacos incluyen compuestos que comprenden unidades estructurales NO, NO2, -ONO, o -ONO2. El termino "profarmaco" se concede un significado en este documento de tal manera que los profarmacos no abarcan el compuesto original del profarmaco. Cuando se utiliza para describir un compuesto de la descripcion, el termino "profarmaco" tambien se puede interpretar en el sentido de excluir a otros compuestos de la descripcion.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, los terminos "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" y "fosfato biohidrolizable" significan un carbamato, carbonato, ureido y fosfato, respectivamente, de un compuesto que, ya sea: 1) no interfiere con la actividad biologica del compuesto pero puede conferir en este compuesto las propiedades ventajosas in vivo, tales como absorcion, duration de la action, o inicio de accion; o 2) es biologicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biologicamente activo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoacidos, hidroxialquilaminas, heteroclclico y aminas heteroaromaticas, y aminas de polieter.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el termino "ester biohidrolizable" significa un ester de un compuesto que, o bien: 1) no interfiere con la actividad biologica del compuesto, pero puede conferir en este compuesto las propiedades ventajosas in vivo, tales como absorcion, duracion de la accion, o inicio de accion; o 2) es biologicamente inactivo, pero se convierte in vivo en el compuesto biologicamente activo. Los ejemplos de esteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, esteres de alquilo inferior, esteres de alcoxiaciloxi, esteres de alquilo acilamino alquilo y esteres de colina.
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Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el termino "amida biohidrolizable" significa una amida de un compuesto que, o bien: 1) no interfiere con la actividad biologica del compuesto, pero puede conferir en este compuesto las propiedades ventajosas in vivo, tales como absorcion, duracion de la accion, o inicio de accion; o 2) es biologicamente inactivo, pero se convierte in vivo en el compuesto biologicamente activo. Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoacidos, amidas de alcoxiacilo y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo.
Ciertos compuestos de la presente descripcion pueden existir en formas no solvatadas, as! como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y estan abarcadas dentro del alcance de la presente descripcion. Ciertos compuestos de la presente descripcion pueden existir en multiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas flsicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente descripcion y estan destinadas a estar dentro del alcance de la presente descripcion.
Ciertos compuestos de la presente descripcion poseen atomos de carbono asimetricos (centros opticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereomeros, isomeros geometricos e isomeros individuales estan abarcados dentro del alcance de la presente descripcion.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, una composicion que es "sustancialmente libre" de un compuesto significa que la composicion contiene menos de aproximadamente 20% en peso, mas preferiblemente menos de aproximadamente 10% en peso, incluso mas preferiblemente menos de aproximadamente el 5% en peso, y mas preferiblemente menos de aproximadamente 3% en peso del compuesto.
Como se utiliza en este documento, el termino "sustancialmente libre de su estereoisomero cis" significa que una mezcla de un compuesto se compone de una proporcion significativamente mayor de su estereoisomero trans, que de su antlpoda optico. En una realization preferida de la invention, el termino "sustancialmente libre de su estereoisomero cis" significa que el compuesto se compone de al menos aproximadamente 90% en peso de su estereoisomero trans y aproximadamente 10% en peso o menos de su estereoisomero cis. En una realizacion mas preferida de la invencion, el termino "sustancialmente libre de su estereoisomero cis" significa que el compuesto se compone de al menos aproximadamente 95% en peso de su estereoisomero trans y aproximadamente 5% en peso o menos de su estereoisomero cis. En una realizacion aun mas preferida, el termino "sustancialmente libre de su estereoisomero cis" significa que el compuesto se compone de al menos aproximadamente 99% en peso de su estereoisomero trans y aproximadamente 1% o menos de su estereoisomero cis.
Las representaciones graficas de los compuestos racemicos, ambiescalemicos y escalemicos o enantiomericamente puros utilizados en la presente memoria se toman de Maehr, J. Chem. Ed., 62: 114-120 (1985): las cunas solidas y quebradas se utilizan para indicar la configuration absoluta de un elemento quiral; las llneas onduladas indican la negation de cualquier implication estereoqulmica que el enlace que representa podrla generar; llneas en negrita solidas y quebradas son descriptores geometricos que indican la configuracion relativa mostrada pero no implican ninguna estereoqulmica absoluta; y contornos de cuna y llneas de puntos o discontinuas denotan compuestos enantiomericamente puros de configuracion absoluta indeterminada.
Los terminos "exceso enantiomerico" y "exceso diastereomerico" se utilizan indistintamente en este documento. Los compuestos con un solo estereocentro se conocen como que estan presentes en "exceso enantiomerico". Aquellos con al menos dos estereocentros se conocen como que estan presentes en "exceso diastereomerico."
Los compuestos de la presente descripcion tambien pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isotopos radiactivos, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotopicas de los compuestos de la presente descripcion, ya sea radiactivo o no, estan destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de la presente descripcion.
Introduction
La presente invencion provee un metodo mediado por un no-metal para la conversion de las oximas correspondientes en enamidas siendo el metodo un metodo de acuerdo con la revindication 1. Las enamidas se forman con altos rendimientos y purezas, haciendolas sustratos apropiados para la hidrogenacion asimetrica homogenea, un proceso que proporciona amidas enriquecidas enantiomericamente. Las amidas se pueden desproteger para proveer aminas enriquecidas enantiomericamente. Por este metodo se puede obtener cualquier enantiomero de la amina. De este modo, las cetonas y aldehldos se pueden transformar en aminas quirales enriquecidas enantiomericamente. El proceso es susceptible a la produccion a gran escala.
Metodos
A. Oxima a enamida
En un primer aspecto, la presente invention provee un metodo para la conversion de una oxima en una enamida siendo el metodo un metodo de acuerdo con la revindication 1. El metodo incluye poner en contacto la oxima con una fosfina y un donador de acilo, en condiciones apropiadas para convertir la oxima en la enamida. Las condiciones de ejemplo se establecen en este documento.
5 La oxima de uso en el metodo de la invencion tiene la formula:
Los slmbolos R1, R2 y R3 representan radicales que son independientemente seleccionados entre H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. Al menos dos de R1, R2 y R3 se unen opcionalmente para formar un 10 sistema de anillo seleccionado entre cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.
En una realization de ejemplo, la oxima tiene la formula:
El slmbolo Ar representa arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R4 es H, alquilo sustituido 15 o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. El Indice a es un numero entero desde 1 a 4.
En una realizacion de ejemplo de acuerdo con este aspecto, R4 es arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, fenilo). En una realizacion de ejemplo adicional, R4 es fenilo sustituido con al menos un atomo de halogeno.
En incluso otra realizacion de ejemplo, R4 tiene la formula:
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en la cual los slmbolos X1 y X2 representan independientemente unidades estructurales halo seleccionadas. En una realizacion preferida, X1 y X2 son cada uno cloro.
En otra realizacion de ejemplo, la oxima tiene la formula:
en donde R4 se selecciona entre arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. En una realizacion de ejemplo adicional, la oxima tiene la formula:
La preparacion de oximas es bien conocida en el arte y se conoce un amplio rango de metodos y practicada facilmente 5 por los expertos en el arte. Por lo general, las oximas se preparan mediante la reaccion de cetonas o aldehldos con hidroxilamina (o alquiloxiamina) bajo una de una variedad de condiciones. Vease, por ejemplo, Sandler and Karo, "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS," Vol. 3, pp 372-381, Academic Press, New York, 1972.
En una realizacion de ejemplo, la tetralona opticamente pura se convierte en la correspondiente oxima de acuerdo con el esquema 1.
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En el esquema 1, la tetralona 1 opticamente pura se trata con clorhidrato de hidroxilamina y acetato de sodio en metanol para proveer la oxima 2. El compuesto 2 puede o bien, ser aislado o transferido como una solucion en un solvente apropiado para la siguiente etapa. En otro metodo, una cetona se convierte en la oxima correspondiente en un solvente de hidrocarburo aromatico, por ejemplo, tolueno.
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De acuerdo con el proceso de la invencion, la oxima se convierte en una enamida. En una realizacion de ejemplo, la enamida tiene la formula:
en la cual R1-R3 son como se discutio anteriormente y R5 se selecciona entre H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y 20 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otra realizacion de ejemplo, la enamida tiene la formula:
en la cual R4 se selecciona entre arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. R5 se selecciona entre H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
5 Una enamida de ejemplo tiene la formula:
En una realizacion de ejemplo de acuerdo con este aspecto, C-4 de la cetona, oxima y enamida es de configuracion-(S). En una realizacion preferida, la enamida tiene la formula:
10 C-4 tiene una configuracion seleccionada entre (R) y (S) y, en una realizacion preferida, C-4 es de configuracion-(S).
En otra realizacion, el metodo provee una mezcla de enamida incluyendo ambos enantiomeros -(S) y -(R).
Donador de acilo
En una realizacion del ejemplo, el donador de acilo tiene la formula:
Z-C(O)-R5
15 en la cual R5 es un miembro seleccionado entre H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; en donde el donador de acilo es un miembro seleccionado entre un cloruro acido (Z = Cl) y un ester de N- hidroxisuccinimidilo.
En una realizacion de ejemplo, el donador de acilo es un anhldrido de acido, en el cual Z tiene la formula:
20 R6-C(O)-O-
en la cual R6 es un miembro seleccionado entre alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
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En otra realizacion de ejemplo, R5 y R6 independientemente son seleccionados de unidades estructurales C1-C4 sustituidas o no sustituidas.
En otra realizacion, el donador de acilo es un anhldrido, preferiblemente anhldrido acetico (Ac2O).
El donador de acilo puede estar presente en cualquier cantidad util y la seleccion de esta cantidad esta dentro de las capacidades de los expertos en el arte. En una realizacion de ejemplo, el donador de acilo se utiliza en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes, preferiblemente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes y, mas preferiblemente, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 1.5 equivalentes con respecto al sustrato oxima.
Fosfina
Los reactivos de fosforo, tal como fosfinas, de cualquier estructura son de uso en la practica de la presente invencion. Por ejemplo, en general, las fosfinas tienen la formula:
P(Q)3
en la cual cada Q es independientemente seleccionada entre H, alquilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido.
En una realizacion de ejemplo, cada Q es un miembro independientemente seleccionado entre alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y fenilo sustituido o no sustituido. Los reactivos de fosforo preferidos actualmente incluyen, pero no se limitan a, difenilfosfina (Ph2PH), trifenilfosfina (Ph^P), tri-n-butilfosfina (n-Bu3P), trietilfosfina (Et3P), tri-n-propilfosfina (n- Pr3P), 1,2-bisdifenilfosfinoetano (Ph2PCH2CH2PPh2), dietil fosfito (Et2OP(O)H), trifenil fosfito ((PhO)3P), P- clorodifenilfosfina (Ph2PCl), bromuro de metiltrifenilfosfonio (MePh3PBr), y cloruro de benciltrifenilfosfonio (BnPh3PCl).
El reactivo de fosforo, tal como fosfina, se incorpora en la mezcla de reaccion en sustancialmente cualquier cantidad util. Las reacciones de ejemplo de la invencion utilizan desde aproximadamente 0.5 equivalentes a aproximadamente 5 equivalentes, preferiblemente desde aproximadamente 1 equivalente a aproximadamente 3 equivalentes y, mas preferiblemente, desde aproximadamente 1.1 equivalentes a aproximadamente 2 equivalentes del reactivo de fosforo con respecto al sustrato que contiene carbonilo.
Solvente
En una realizacion de ejemplo, la oxima se pone en contacto con los reactivos de fosforo (por ejemplo, fosfina) y el donador de acilo en presencia de un solvente organico. El solvente puede ser un solvente protico o uno aprotico. En una realizacion preferida, el solvente es un solvente aprotico. En otra realizacion preferida, el solvente aprotico es un solvente aromatico (por ejemplo, tolueno, xileno y combinaciones de los mismos).
En una realizacion de ejemplo, en la cual la oxima es el compuesto 3, el solvente es preferiblemente tolueno.
B. Enamida a amida
La actual invencion tambien provee realizaciones en las cuales el metodo de la invencion comprende ademas la conversion de la enamida en una amida. El metodo incluye, poner en contacto la enamida con un catalizador de hidrogenacion e hidrogeno o un reactivo de transferencia de hidrogeno en condiciones apropiadas para hidrogenar un doble enlace carbono-carbono de la enamida, convirtiendo as! la enamida en una amida.
Reactivos y condiciones de reaccion de ejemplo para la conversion de la enamida en la amida se establecen, a continuacion.
Catalizador
Los dobles enlace carbono-carbono de la enamidas se reducen por procesos tales como transferencia de hidrogeno, en la cual un donador de hidrogeno tal como un alcohol secundario, y en particular se utiliza el isopropanol; y la hidrogenacion, en la cual se utiliza hidrogeno molecular. Tanto la transferencia de hidrogeno como los procesos de hidrogenacion requieren un catalizador o sistema catalltico para activar el agente reductor, a saber, un alcohol o hidrogeno molecular, respectivamente.
En realizaciones seleccionadas de la presente invencion, el sustrato enamida es quiral o proquiral y la reduccion, transferencia de hidrogeno o hidrogenacion se lleva a cabo de una manera estereoselectiva. En esta realizacion, se prefiere generalmente que el catalizador es un catalizador quiral. Tambien se prefiere que el catalizador quiral sea un catalizador de metal de transicion.
Numerosos informes han sido publicados sobre catalizadores de complejos de metales de transicion quirales que se puedan utilizar en reacciones de hidrogenacion asimetrica catalltica. Entre estos, se ha informado que los complejos de metales de transicion de rutenio, iridio, rodio, paladio, nlquel o similares, que contienen fosfinas opticamente activas como ligandos, que muestran un excelente rendimiento como catalizadores para reacciones de slntesis asimetricas, y 5 algunos de ellos ya se utilizan en Aplicacion industrial. Vease, por ejemplo, ASYMMETRIC CATALYSIS IN ORGANIC SYNTHESIS, Ed., R. Noyori, Wiley & Sons (1994); and G. Francio, et al., Angewandte Chemie. Int. Ed., 39: 1428-1430 (2000).
En una realizacion preferida, el metal en el catalizador es rodio (Rh), rutenio (Ru) o iridio (Ir).
En una realizacion de ejemplo, el catalizador de hidrogenacion utilizado en los presentes metodos es un complejo quiral 10 de un metal de transicion con un ligando de fosfina quiral, incluyendo ligandos monodentados y bidentados. Por ejemplo, se prefieren ligandos bidentados que incluyen 1,2-bis (2,5-dimetilfosfolano) etano (MeBPE), P, P-1,2- fenilenobis{(2,5-endo-dimetil)-7-fosfabiciclo[2.2.1]heptano} (MePennPhos), 5,6-bis(difenilfosfino) biciclo[2.2.1]hept-2-eno (NorPhos) y 3,4-bis(difenilfosfino) N-bencilo pirrolidina (disponible comercialmente como catASium® D).
15 En una realizacion preferida para la fabricacion del derivado de amida a partir de tetralonas, el catalizador quiral es (R,S,R,S)-MePennPhos(COD)RhBF4. (R,R)-MeBPE(COD)RhBF4, (R,R)-NorPhos(COD)RhBF4 (Brunner et al., Angewandte Chemie 91(8): 655-6 (1979)), o (R,R)-catASium® D(COD)RhBF4 (Nagel et al., Chemische Berichte 119(11): 3326-43 (1986)).
El catalizador esta presente en la mezcla de reaccion en cualquier cantidad util. La determinacion de una estructura de 20 catalizador apropiado y una cantidad efectiva de este catalizador esta sustancialmente dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica. En una realizacion de ejemplo, el catalizador esta presente en una cantidad desde aproximadamente 0.005 % molar a aproximadamente 1 % molar. Generalmente, se prefiere que el catalizador este presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01 % molar a aproximadamente 0.5 % molar y, aun mas preferiblemente, desde aproximadamente 0.02 % molar a aproximadamente 0.2 % molar.
25 En una realizacion de ejemplo, la enamida se hidrogena a la amida correspondiente en presencia desde aproximadamente 0.02 a aproximadamente 0.3 % molar, preferiblemente, desde aproximadamente 0.03 a aproximadamente 0.2 % molar, y aun mas preferiblemente, desde aproximadamente 0.03 a aproximadamente 0.1 % molar del catalizador Rh-MeBPE.
En otra realizacion de ejemplo, la enamida se hidrogena para dar la amida en presencia de aproximadamente 0.1 a 30 aproximadamente 1.0 % molar, preferiblemente aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5 % molar y, mas preferiblemente aproximadamente 0.3 % molar de un catalizador Rh-PennPhos.
En otra realizacion de ejemplo, la enamida se hidrogena para dar la amida en presencia de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 1.0 % molar, preferiblemente aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.5 % molar y, mas preferiblemente aproximadamente 0.02 a aproximadamente 0.1 % molar del catalizador (R,R)-NorPhos(COD)RhBF4.
35 Un catalizador actualmente preferido de uso en la invention proporciona la amida con un alto rendimiento de al menos 85%, preferiblemente al menos 90% y mas preferiblemente al menos 95% de rendimiento a partir de la enamida. Un catalizador generalmente preferido es uno que proporciona altos rendimientos de amidas cuando la slntesis es a gran escala de al menos 300 gramos, preferiblemente al menos 500 gramos, mas preferiblemente al menos 750 gramos, e incluso aun mas preferiblemente al menos 1000 g. Los catalizadores preferidos proveen las amidas en el alto 40 rendimiento establecidos anteriormente cuando la reaccion se lleva a cabo a gran escala, tambien establecidas anteriormente. Un catalizador de ejemplo que tiene estas propiedades deseables es (R,R)-NorPhos(COD)RhBF4.
Presion de hidrogeno
Cuando la conversion del doble enlace C-C de la enamida al correspondiente enlace sencillo C-C se realiza por hidrogenacion, la presion del hidrogeno en el recipiente de reaccion se puede ajustar para optimizar el rendimiento de la 45 reaccion y estereoselectividad. Los metodos de la invencion se practican con cualquier presion de hidrogeno util, y los expertos en el arte entenderan como ajustar la presion de hidrogeno para optimizar el resultado deseado.
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En una realizacion de ejemplo, la enamida se hidrogena, para proveer la amida, a una presion de hidrogeno de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 bar, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 bar y, mas preferiblemente, aproximadamente 5 a aproximadamente 6 bar.
Solvente
Los metodos de la invencion no se limitan a la practica con cualquier solvente o cualquier clase de solventes, por ejemplo, protico, aprotico, aromatico o alifatico. La eleccion de un solvente apropiado para una reaccion particular esta sustancialmente dentro de las capacidades de los expertos en el arte.
En una realizacion de ejemplo, la enamida se convierte en la amida en presencia de un solvente, que es un solvente protico, un solvente aprotico, o una mezcla de los mismos. En una realizacion preferida, el solvente es un solvente protico, que es un alcohol, mas preferiblemente, un alcohol Ci a C4. En otras realizaciones preferidas, el alcohol es metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, 2-butanol, o 2,2,2-trifluoroetanol (CF3CH2OH). En una realizacion actualmente preferida, el alcohol es iso-propanol.
En otra realizacion de ejemplo, el solvente aprotico es un solvente aromatico, un solvente no aromatico o una mezcla de ellos. Los solventes aromaticos de ejemplo de uso en la presente invencion incluyen tolueno, benceno y xileno, y solventes aromaticos preferiblemente menos toxicos tales como tolueno y xileno. Los solventes no aromaticos de ejemplo de uso en los metodos de la invencion incluyen tetrahidrofurano (THF), diclorometano (CH2O2), acetato de etilo (EtOAc), y acetonitrilo (CH3CN).
El solvente y el sustrato estan presentes en esencialmente cualquier relacion util. En una realizacion de ejemplo, el solvente y sustrato estan presentes en cantidades que proveen una solucion de sustrato desde aproximadamente 0.05 M a aproximadamente 0.5 M, preferiblemente, desde aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 0.3 M y, mas preferiblemente, desde aproximadamente 0.12 M a aproximadamente 0.34 M.
Amidas
Las amidas formadas por los metodos de la invencion tienen diversas estructuras y puede incluir alquilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo subestructuras. En una realizacion de ejemplo, la amida tiene la formula:
en la cual R1-R3 y R5 son como se discutio anteriormente.
Como se discutio previamente, los metodos de la invencion son utiles para la preparacion de amidas que incluyen dentro de su estructura la 1,2,3,4-tetrahidro-N-alquilo-1-naftalenamina o subestructura 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenamina. Por lo tanto, en una realizacion de ejemplo, la amida tiene la formula:
en la cual R4 y R5 son como se describen anteriormente.
Una amida de ejemplo es una trans amida, que tiene la formula:
Una amida adicional de ejemplo tiene la formula:
En una realizaciOn preferida, la amida tiene la formula:
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En cada una de las formulas de amida anterior, C-1 y C-4 tienen una configuraciOn independientemente seleccionada entre (R) y (S), y en una realizaciOn preferida, C-1 es de configuraciOn (R), y C-4 es de configuraciOn-(S).
Exceso enantiomerico o diastereomerico
En una realizaciOn preferida, el exceso enantiomerico (ee) de un enantiOmero deseado o el exceso diastereomerico (de) 10 de un diastereOmero deseado, producido por el presente metodo es desde aproximadamente 60 % ee/de a aproximadamente 99% ee/de, preferiblemente desde aproximadamente 70 % ee/de a aproximadamente 99 % ee/de, mas preferiblemente, desde aproximadamente 80 % ee/de a aproximadamente 99 % ee/de, aun mas preferiblemente, desde aproximadamente 90 % ee/de a aproximadamente 99 % ee/de.
En otra realizaciOn preferida, la descripciOn provee una amida que tiene un exceso enantiomerico o diastereomerico de 15 al menos aproximadamente 99%, preferiblemente, al menos aproximadamente 99.4% y, mas preferiblemente, al menos aproximadamente 99.8%. Las amidas que son esencialmente libres de sus antlpodas Opticos son accesibles a traves de los metodos de la invenciOn.
Cuando se utilizan los sistemas de catalizador de rodio basados en ligandos bidentados quirales, tales como los derivados a partir de ligandos 1,2-bis(fosfolano)etano (BPE), ligandos P,P-1,2-fenilenobis(7-fosfabiciclo[2.2.1]heptano) 20 (PennPhos), ligandos 5,6-bis(fosfino)biciclo[2.2.1]hept-2-eno (NorPhos), o ligandos 3,4-bis(fosfino) pirrolidina (disponible comercialmente como catASium® D), la pureza diastereomerica de la amida derivado de la trans enamida correspondiente es sorprendentemente alta.
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En una realizacion preferida, cuando la amida incluye la 1,2,3,4-tetrahidro-N-alquilo-1-naftalenamina o la subunidad 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina, el metodo provee (1R,4S)-trans amida, que es sustancialmente libre de su isomero cis.
En una realizacion de ejemplo, la enamida se hidrogena a una presion de hidrogeno de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 bar utilizando aproximadamente 0.03 a aproximadamente 0.05 % molar de un catalizador Rh-Me- BPE en isopropanol, para dar la trans /V-acetil amida en aproximadamente 80 a aproximadamente 99 % de, preferiblemente al menos 95% de, y mas preferiblemente al menos 99% de.
En otra realizacion de ejemplo, la enamida se hidrogena a una presion de hidrogeno de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 bar, utilizando aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.5 % molar de un catalizador Rh- PennPhos en isopropanol, para dar la trans V-acetil amida en aproximadamente 80 a aproximadamente 99 % de, preferiblemente al menos 95% de, y mas preferiblemente al menos 99% de.
En incluso otra realizacion de ejemplo la enamida se hidrogena a una presion de hidrogeno de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 bar, utilizando aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.05% molar de catalizador (R,R)NorPhos(COD)RhBF4 en isopropanol para dar la trans N-acetil amida en aproximadamente 80-99% de, preferiblemente al menos 95% de, y mas preferiblemente al menos 99% de.
En una realizacion preferida, la hidrogenacion se lleva a cabo a una concentration de enamida de aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 0.3 M.
En una realizacion de ejemplo adicional, la amida enriquecida estereoisomericamente se purifica, o se enriquece adicionalmente, por cristalizacion selectiva. En otra realizacion de ejemplo, la amida se purifica, o se enriquece, a una pureza enantiomerica o diastereomerica de aproximadamente 90 a aproximadamente 99% ee/de. En otra realizacion de ejemplo, la amida se purifica, o se enriquece, a una pureza enantiomerica o diastereomerica de aproximadamente 95 a aproximadamente 99% ee/de.
El producto de la hidrogenacion o transferencia de hidrogeno puede ser enriquecido enantiomerica o diastereomericamente por metodos conocidos en el arte, por ejemplo, cromatografla quiral, cristalizacion selectiva y similares. Generalmente se prefiere que el enriquecimiento proporcione un producto al menos aproximadamente 95% de los cuales es un estereoisomero sencillo. Mas preferiblemente, al menos aproximadamente 97%, aun mas preferiblemente al menos aproximadamente 99% es un estereoisomero sencillo.
En una realizacion actualmente preferida, la trans amida enriquecida se purifica, o enriquece, por cristalizacion selectiva, proporcionando el isomero trans deseado en aproximadamente 99% de.
C. Amida a amina
La presente invention tambien provee realizaciones en las cuales el metodo de la invention comprende ademas la conversion de una amida formada a partir de la correspondiente enamida a una amina. En una realizacion de ejemplo, el metodo incluye poner en contacto la amida con un reactivo desacilante en condiciones apropiadas para desacilar la amida, formando as! una amina.
En una realizacion de ejemplo, la amina tiene la formula:
o una sal de la misma. Los radicales tienen las identidades establecidas anteriormente.
La amina puede ser de cualquier estructura deseada, sin embargo, es preferiblemente una amina quiral. Cuando la amina es quiral, el exceso enantiomerico (ee) de un enantiomero deseado o el exceso diastereomerico (de) de un diastereomero deseado producido mediante el presente metodo es desde aproximadamente 60% ee/de a aproximadamente 99% ee/de, preferiblemente desde aproximadamente 70% ee/de a aproximadamente 99% ee/de, mas preferiblemente, desde aproximadamente 80% ee/de a aproximadamente 99% ee/de, aun mas preferiblemente, desde aproximadamente 90% ee/de a aproximadamente 99% ee/de.
En otra realizacion preferida, la description provee una amina que tiene un exceso enantiomerico o diastereomerico de al menos aproximadamente 99%, preferiblemente, al menos aproximadamente 99.4% y, mas preferiblemente, al menos
aproximadamente 99.8%. Las aminas que son esencialmente libres de sus antlpodas opticos son accesibles a traves de los metodos de la invencion.
En una realizacion de ejemplo, la amina incluye la 1,2,3,4-tetrahidro-N-alquilo-1-naftalenamina o subestructura 1,2,3,4- tetrahidro-1-naftalenamina, y tiene la formula:
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o una sal de la misma.
En una realizacion preferida, la amina es una trans amina, que tiene la formula:
o una sal de la misma.
10 Una amina d ejemplo tiene la formula:
en la cual Q- es un anion. El Indice e es un numero desde 0 a 1. El Indice puede tomar un valor fraccionario, indicando que la sal de amina es una hemi-sal.
En una realizacion preferida, la amina tiene la formula:
en donde Q- y e son como se describen anteriormente.
C-1 y C-4 tienen una configuracion independientemente seleccionada entre (R) y (S). Preferiblemente C-1 es de configuracion-(R), y C-4 es de configuracion-(S).
En otra realizacion preferida, la amina esta en la configuracion trans y es sustancialmente libre del isomero cis.
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La amida es desacilada por cualquier proceso apropiado. Muchos metodos de amidas de desacilacion a las correspondientes aminas son conocidos en el arte. En una realizacion de ejemplo, el reactivo desacilante es una enzima. Las enzimas de ejemplo, de uso en este proceso incluyen las de la clase EC 3.5.1 (por ejemplo, amidasa, aminoacilasa), y EC 3.4.19.
En otra realizacion, el reactivo desacilante es un acido o una base. El acido o base puede ser ya sea inorganico u organico. Tambien son utiles, las mezclas de acidos o mezclas de bases. Cuando el reactivo desacilante es un acido, se prefiere generalmente que el acido se seleccione de modo que la hidrolisis acida produzca un producto que tenga una forma de la amina. En una realizacion de ejemplo, el acido es acido clorhldrico (HCl).
Otras condiciones de desacilacion, de uso en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, complejo de acido metanosulfonico/HBr en solventes alcoholicos, trifenilfosfito/halogeno (por ejemplo, bromo, cloro) y una secuencia hidroxido de dicarbonato/litio di-t-butilo.
En una realizacion preferida, la amida es desacilada, mediante el tratamiento con un agente de activacion, por ejemplo, anhldrido trifluorometanosulfonico, fosgeno, y de preferencia, cloruro de oxalilo/piridina. La reaccion se inactivo con un alcohol, preferiblemente un glicol, por ejemplo, propilenglicol.
Cuando la amida incluye la 1,2,3,4-tetrahidro-N-alquilo-1-naftalenamina o la subestructura 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenamina, las condiciones de desacilacion se seleccionan preferiblemente de tal manera que la formacion de cualquiera de los productos secundarios dihidronaftaleno se reduzcan al mlnimo.
La amina puede ser aislada o enriquecida. Un metodo actualmente preferido para aislar o enriquecer la amina, incluye al menos una etapa de cristalizacion selectiva.
La amina es opcionalmente N-alquilada o N-acila para preparar el N-alquilo correspondiente o derivado N-acilo.
En una realizacion de ejemplo, la invencion provee un metodo apropiado para la preparacion a gran escala de trans 4- (3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 5 y formas de sal de la misma. En una realizacion de ejemplo, el proceso implica la slntesis de una enamida, por ejemplo, enamida 3, a partir de (4S)-tetralona 1 opticamente pura a traves de la oxima 2, y sometiendo la enamida 3 a hidrogenacion asimetrica catalltica para proveer la amida 4, que tras la N-desacilacion proporciona la trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 5, o una sal de la misma (Esquema 2).
En una realizacion preferida, el compuesto preparado por la ruta del esquema 2 es la (1R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)- 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina. Aun mas preferida es la preparacion del compuesto sustancialmente libre de su isomero cis.
Los compuestos de acuerdo con la formula 5 incluyen estereoisomeros de desmetilsertralina. El analogo N-metilo de 5 es un estereoisomero de la sertralina.
El uso cllnico primario de sertralina esta en el tratamiento de la depresion. Ademas, la Patente de los Estados Unidos No. 4,981,870 revela y reivindica el uso de sertralina y los compuestos relacionados para el tratamiento de psicosis, psoriasis, artritis reumatoide y la inflamacion.
(1R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina y (1S,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro- 1-naftalenamina son utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con CNS que son modulados por la actividad de la monoamina (Solicitud de la Patente de los Estados Unidos No. 2004/0092605 para Jerussi et al.; referencias citadas). Los trastornos relacionados con CNS incluyen trastornos de la columna (por ejemplo, depresion), trastornos de ansiedad (por ejemplo, OCD), trastornos del comportamiento (por ejemplo, ADD y ADHD), trastornos de la alimentacion, trastornos de abuso de sustancias y trastornos de la funcion sexual. Potencialmente, estas moleculas producen efectos secundarios disminuidos en comparacion con los estandares actuales de tratamiento. Los compuestos tambien son utiles para la profilaxis de la migrana.
IV. Composiciones
Tambien se describe en este documento una mezcla que comprende:
en la cual R4 es un miembro seleccionado entre arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Q 5 es un anion. Los Indices e y f representan independientemente un numero desde 0 a 1. Por lo tanto, las estructuras anteriores abarcan hemi-sales.
Los Indices x y y son independientemente seleccionados entre (S) y (R). En una realizacion, cuando x es (S), y es (S) y cuando x es (R), y es (R). En otra realizacion, cuando x es (S), y es (R).
En una realizacion de ejemplo, R4 es arilo sustituido o no sustituido. Una unidad estructural arilo preferida es una unidad 10 estructural sustituida o no sustituida por un fenilo.
Tambien se describe en este documento que la mezcla comprende compuestos con las siguientes formulas:
en la cual e, f, x y y son como se describen anteriormente.
Las mezclas expuestas anteriormente son de uso en formulaciones farmaceuticas. Por lo general se reconoce que los 15 estereoisomeros de compuestos bioactivos pueden tener diferentes propiedades. Por ejemplo, se conoce que el enantiomero-S del agente de bloqueo beta-adrenergico, propanolol, es 100 veces mas potente que el enantiomero-R. Sin embargo, la potencia no es la unica preocupacion en el campo de los productos farmaceuticos. La pureza optica es importante ya que ciertos isomeros pueden realmente ser perjudiciales en vez de simplemente inertes. Las mezclas de diastereomeros se combinan de manera efectiva y modulan las propiedades de cada uno de los diastereomeros puros. 20 Asl, en realizaciones seleccionadas, la description provee mezclas de compuestos diastereomericos A y B.
De acuerdo con la presente descripcion, una cantidad terapeuticamente efectiva de A o B, que puede ser un isomero puro o una mezcla de cualquiera A y B, tambien se pueden administrar a una persona en necesidad de terapia.
Los trastornos tratables con los compuestos preparados por los metodos de la presente invention incluyen, pero no se limitan a, depresion, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, trastorno de fatiga cronica, trastorno afectivo 25 estacional, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad fobica, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico, trastorno de estres agudo, fobia social, fibromialgia, dolor neuropatico, el trastorno de estres postraumatico, slndrome premenstrual, la menopausia, la perimenopausia y la menopausia masculina.
Ademas de sus efectos terapeuticos beneficiosos, los compuestos preparados por los metodos de la presente invencion pueden proporcionar el beneficio adicional de evitar o reducir uno o mas de los efectos adversos asociados con
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tratamientos de trastorno del estado de animo convencionales. Tales efectos secundarios incluyen, por ejemplo, insomnio, dolor de pecho, aumento de peso, slntomas extrapiramidales, los niveles elevados de prolactina en suero y la disfuncion sexual (incluyendo disminucion de la libido, disfuncion de la eyaculacion y anorgasmia).
Los compuestos (y sus mezclas) preparadas por los metodos de la presente invencion tambien son efectivos para el tratamiento de trastornos del comportamiento disruptivo, tal como el trastorno por deficit de atencion (ADD) y trastorno de deficit de atencion/hiperactividad (ADHD), que esta en conformidad con su significado aceptado en la tecnica, segun lo dispuesto en el DSM-IV-TR™. Estos trastornos se definen como que afecta el comportamiento de alguien que resulta en acciones inapropiadas en el aprendizaje y situaciones sociales. Aunque se producen con mayor frecuencia durante la infancia, los trastornos de comportamiento perturbador tambien pueden ocurrir en la edad adulta.
El termino "tratar" cuando se utiliza en relacion con los trastornos anteriores significa mejora, prevencion o alivio de los slntomas y/o efectos asociados con estos trastornos e incluye la administracion profilactica de un compuesto de formula A o B, una mezcla de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera, para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de la condicion.
Los compuestos puros y mezclas preparados por los metodos de la presente invencion tambien son efectivos para el tratamiento de trastornos de la alimentacion. Los trastornos de la alimentacion se definen como un trastorno de habitos de alimentacion o apetito personal o de visualizacion de somatotipo inapropiado. Los trastornos de la alimentacion incluyen, pero no se limitan a, anorexia nerviosa; bulimia nerviosa, obesidad y caquexia.
Los trastornos del estado de animo, tales como los trastornos depresivos, por ejemplo, el trastorno distlmico o trastorno depresivo mayor; trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotlmico; trastorno del estado de animo debido a una condicion medica general con caracterlsticas depresivas, y/o de mania; y el trastorno del estado de animo inducido por sustancias, pueden ser tratados con compuestos y mezclas de la descri pcion.
Los trastornos de ansiedad, tales como el trastorno de estres agudo, agorafobia sin historia de trastorno de panico, trastorno de ansiedad debido a enfermedad medica, el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo- compulsivo, trastorno de panico con agorafobia, trastorno de panico sin agorafobia, trastorno de estres postraumatico, fobia especlfica, fobia social, y trastorno de ansiedad inducido por sustancias son tratables con los compuestos y las mezclas de la descripcion.
Los compuestos y mezclas preparados por metodos de la invencion tambien son efectivos para el tratamiento trastornos de la funcion cerebral. El termino trastorno de la funcion cerebral, como se utiliza en este documento, incluye trastornos de la funcion cerebral que implican deficits intelectuales, y puede ser ejemplificado por la demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, perdida de memoria, amnesia/slndrome amnesico, epilepsia, trastornos de la conciencia, coma, disminucion de la atencion, trastornos del habla, enfermedad de Parkinson y autismo.
Tambien, los compuestos y mezclas son de uso para tratar la esquizofrenia y otros trastornos psicoticos, tales como esquizofrenia catatonica, desorganizada, paranoica, residual o diferenciada; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno psicotico breve; trastorno psicotico compartido; trastorno psicotico debido a una enfermedad medica con delirios y/o alucinaciones.
Los compuestos de las formulas A y B tambien son efectivos para el tratamiento de la disfuncion sexual en hombres y mujeres. Los trastornos de este tipo incluyen, por ejemplo, la disfuncion erectil y la disfuncion orgasmica relacionada con trastornos del clitoris.
Los compuestos y mezclas preparados por los metodos de la presente invencion tambien son utiles en el tratamiento de abuso de sustancias, incluyendo, por ejemplo, la adiccion a la cocaina, la heroina, nicotina, alcohol, ansioliticos y farmacos hipnoticos, cannabis (marihuana), anfetaminas, alucinogenos, fenilciclidina, solventes volatiles, y nitritos volatiles. La adiccion a la nicotina incluye la adiccion de nicotina de todas las formas conocidas, tales como, por ejemplo, adiccion a la nicotina resultante de fumar cigarrillo, cigarro y/o pipa, asi como la adiccion como resultado de mascar tabaco. A este respecto, debido a su actividad como inhibidores de la absorcion de norepinefrina y dopamina, los compuestos de la presente description pueden funcionar para reducir el ansia por el estimulo de la nicotina. El bupropion (ZYBAN®, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C., USA) es un compuesto que tiene actividad en los receptores tanto norepinefrina como dopamina, y se encuentra actualmente disponible en los Estados Unidos como una ayuda para el tratamiento para dejar de fumar. Como un beneficio mas alla de la actividad terapeutica de bupropion, sin embargo, los compuestos de la presente descripcion proveen un componente serotonergico adicional.
Los compuestos puros y mezclas preparados por los metodos de la presente invencion tambien son efectivos en la profilaxis de la migrana.
Los compuestos y mezclas preparados por los metodos de la presente invencion tambien son utiles en el tratamiento de trastornos de dolor, incluyendo por ejemplo la fibromialgia, dolor cronico, y dolor neuropatico. El termino "fibromialgia" describe varios trastornos, todos caracterizados por dolor y rigidez adolorido en los tejidos blandos, incluyendo
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musculos, tendones y ligamentos. Varios terminos alternatives para los trastornos de la fibromialgia se han utilizado en el pasado, incluyendo la fibromialgia generalizada, slndrome de fibromialgia primaria, slndrome de fibromialgia secundaria, la fibromialgia localizada, y slndrome de dolor miofascial. Anteriormente, estos trastornos se denominan colectivamente slndromes de fibrositis o fibromiositis. Se cree que los trastornos de dolor neuropatico son causados por anormalidades en los nervios, la medula espinal o el cerebro, e incluyen, pero no se limitan a: ardor y sensaciones de hormigueo, hipersensibilidad al tacto y frlo, dolor miembro fantasma, neuralgia postherpetica, y slndrome de dolor cronico (incluyendo, por ejemplo, la distrofia simpatica refleja y causalgia).
La magnitud de una dosis profilactica o terapeutica de un compuesto de las formulas A, B o mezclas de los mismos variara con la naturaleza y gravedad de la afeccion a tratar y la ruta de administracion. La dosis, y quizas la frecuencia de dosis, tambien variaran de acuerdo con la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. En general, los rangos de dosis diarias totales de los compuestos de la presente descripcion seran desde aproximadamente 1 mg por dla a aproximadamente 500 mg por dla, preferiblemente aproximadamente 1 mg por dla a aproximadamente 200 mg por dla, En dosis unicas o divididas. Las dosificaciones de menos de 1 mg por dla de los compuestos de la descripcion tambien estan dentro del alcance de la presente descripcion.
Se puede emplear cualquier ruta de administracion apropiada. Por ejemplo, se pueden emplear ruta oral, rectal, intranasal, y parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, e intravenosa). Las formas de dosificacion pueden incluir comprimidos, comprimidos medicinales, dispersiones, suspensiones, soluciones, capsulas y parches.
Las composiciones farmaceuticas de la presente descripcion incluyen como ingrediente activo, un compuesto unico, o una mezcla de compuestos, de formula A o B, o una sal farmaceuticamente aceptable de A o B, junto con un portador farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, con otros ingredientes terapeuticos.
El portador farmaceuticamente aceptable puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la ruta deseada de la administracion, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparacion de la composicion para la forma de dosificacion oral, cualquiera de los medios farmaceuticos usuales puede ser empleado, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes en el caso de la preparacion llquida oral, incluyendo la suspension, elixires y soluciones. Los portadores tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes se pueden utilizar en el caso de preparaciones solidas orales tales como polvos, capsulas y comprimidos oblongos, siendo preferida la preparacion oral solida sobre las preparaciones llquidas. Las preparaciones orales solidas preferidas son comprimidos o capsulas, debido a su facilidad de administracion. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por tecnicas acuosas o no acuosas estandar. Tambien se pueden utilizar las formas de dosificacion de liberacion sostenida oral y parenteral.
Las formulaciones de ejemplo, son bien conocidas para los expertos en el arte, y los metodos generales para su preparacion se encuentran en cualquier libro de texto de la escuela de farmacia estandar, por ejemplo, Remington, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st Ed., Lippincott.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar realizaciones seleccionadas de la invencion y no se deben interpretar como limitantes de su alcance.
Ejemplos
Ejemplo 1: Slntesis de N-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1-ilo)acetamida (3)
1.1. Slntesis de Oxima 2
Una suspension formada de una mezcla de (S)-tetralona 1 (56.0 g, 0.192 mol), clorhidrato de hidroxilamina (14.7 g, 0.212 mol), y acetato de sodio (17.4 g, 0.212 mol) en metanol (168 mL) se calento a reflujo, durante 1 a 5 horas bajo una atmosfera de N2. El progreso de la reaccion se controlo por HPLC. Despues de que la reaccion se completo, la mezcla de reaccion se concentro in vacuo. El residuo se diluyo con tolueno (400 mL) y 200 mL de agua. La capa organica se separo y se lavo con 200 mL adicionales de agua. La capa organica se concentro y se seco para dar un solido en bruto oxima 2 (58.9 g, 100%), punto de fusion 117-120 °C. 1
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 (ppm) 9.17 (br, 1H, OH), 7.98 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.91 (m, 2H), 4.11 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 4.4 Hz), 2.82 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 8 154.94, 144.41, 140.40, 132.83, 130.92, 130.82, 130.68, 130.64, 129.98, 129.38, 128.12, 127.64, 124.48, 44.52, 29.51, 21.27.
1.2. Slntesis de Enamida 3
La solucion de la oxima en bruto 2 (59 g, 0.193 mol) en tolueno (500 mL) se purgo con N2 durante 30 min. Se cargo Et3P (25 g, 0.212 mol). Despues de agitar, durante 10 min, se adiciono anhldrido acetico (21.6 g, 20 mL, 0.212 mol). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo, durante 8 a 13 h. El progreso de la reaccion se controlo por HPLC. La mezcla
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de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Se adicionaron NaOH 6N (acuoso) (86 mL, 0.516 mol) y 1.0 M (n- Bu)4NOH en metanol (1.0 mL). La hidrolisis se completo en aproximadamente 2 a 4h. La capa organica se separo y se diluyo con EtOAc (300 mL) y 2-BuOH (30 mL). La solucion organica diluida se lavo con solucion al 1% de HOAc (acuosa) (300 mL) y DI agua (3 x 300 mL) y se concentro a aproximadamente 350 mL de una lechada in vacuo. La lechada se diluyo con heptano (100 mL) y 2-BuOH (4 mL) y se calento a reflujo para formar una solucion clara. Se adiciono lentamente heptano (50 a 200 mL) hasta que se formo una solucion turbia. La suspension se enfrio lentamente a temperatura ambiente. El producto se separo por filtracion, se lavo con 30% de tolueno y 70% heptano (3 x 100 mL) solucion y se seco es un horno a vaclo para dar 56.9 g del solido de color blanco (enamida 3, 89% de rendimiento), punto de fusion 167-168 °C.
(S)-Tetralona 1 (50.0g, 0.172 mol) se suspendio en metanol (150 mL) con clorhidrato de hidroxilamina (13.1 g, 0.189 mol) y acetato de sodio (15.5 g, 0.189 mol). La suspension resultante se calento a reflujo, durante 2 a 6h bajo una atmosfera inerte controlando el progreso con HPLC. Al finalizar, la mezcla se enfrio a 25 °C, se diluyo con tolueno (300 mL) y se inactivo con NaOH 1.7 N (100 mL). La mezcla se concentro in vacuo bajo presion reducida, la capa acuosa se elimino y la capa organica se lavo adicionalmente con agua DI (100 mL). Ademas, se cargo tolueno (300 mL) en el recipiente y el agua se elimino por destilacion azeotropica. Una vez a temperatura ambiente, se cargo n-Bu3P (47.1 mL, 0.183 mol) en el reactor, seguido por anhldrido acetico (32.5 mL, 0.344 mol). La reaccion se calento a reflujo y se controlo por HPLC. Despues de 20 - 24h, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo con NaOH 6 N (120 mL). Esta mezcla se dejo reaccionar, por 2 a 6h antes se elimino la capa acuosa. La fase organica se lavo con agua DI (100 mL). La concentracion de la mezcla in vacuo, el enfriamiento a temperatura ambiente y la dilucion con isopropanol (50 mL) se llevo a cabo antes de la adicion de heptano para ayudar con la cristalizacion. Una carga inicial de heptano (50 mL) fue seguida por un adicional de 650 mL. La maduracion de la lechada seguida por la filtracion, lavado (4 x 100 mL heptano) y el secado produjeron un solido de color amarillo claro (enamida 3, 44.1 g, 77%).
1H RMN (400 MHz, C-CI3) 8 (ppm) 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz),
7.00 (br, 1H), 6.87 (m, 0.82H, 82% de rotamero de NH), 6.80 (br, 0.18H, 18% de rotamero de NH), 6.31 (t, 0.82H, J = 4.8 Hz, 82% de rotamero de H), 5.91 (br, 0.18H, 18% de rotamero de H), 4.12 (br, 0.18H, 18% de rotamero de H), 4.03 (t, 0.82H, J = 8.0 Hz, 82% de rotamero de H), 2.72 (m, 1H), 2.61 (ddd, 1H, J = 16.8, 8.0, 4.8 Hz), 2.17 (s, 2.46H, 82% de rotamero de CH3), 1.95 (s, 0.54H, 18% de rotamero de CH3). 100 MHz 13C RMN (CDC13) 8 169.3, 143.8, 137.7, 132.3,
131.8, 131.4, 130.5, 130.3, 130.2, 128.8, 128.1, 127.8, 127.2, 123.8, 122.5, 121.2, 117.5, 42.6, 30.3, 24.1.
Ejemplo 2: Slntesis de N-((1R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo)acetamida (4)
La enamida 3 (24 g, 72 mmol) se suspendio en isopropanol desgasificado (200 mL). La lechada resultante se transfi rio al reactor apropiado. Antes de la adicion de la solucion del catalizador, el contenido del reactor se purgo con nitrogeno. Una solucion del catalizador (R,R)-MeBPE(COD)RhBF4 (20.1 mg, 0.036 mmol, 0.05 % molar) en isopropanol (IPA) (100 mL) se adiciono en el reactor. El contenido se enfrio a 0 °C y se purgo con nitrogeno tres veces. A continuation, el reactor se purgo con hidrogeno y se presurizo a 90 psi. La reaccion se maduro con agitation a 0 °C, durante 7.5 h y la conversion se controlo por la absorcion de hidrogeno. A continuacion, el contenido se calento a temperatura ambiente y se purgo con hidrogeno. Despues de la purga con nitrogeno, los contenidos se secaron. La mezcla de reaccion se calento a 50 °C y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La solucion de color naranja clara se concentro a ~50% de volumen (150 mL) y se diluyo con tolueno (5.9 g, 5 % en peso). La suspension se calento a 65 °C y se adiciono gota a gota agua (14.7 mL) para formar una solucion turbia. La lechada se enfrio lentamente a -10 °C y se maduro, durante 30 minutos. El solido se filtro y se lavo con IPA frlo (2 x 45 mL). La torta se seco a vaclo a 45 °C durante la noche para proveer 20.0g (83% de rendimiento) de trans acetamida 4 (>99 % de).
1H RMN (CDCI3) 400 MHz 8 7.34 (dd, 2H, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H, J= 8.2,
2.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 5.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 13.2, 8.1 Hz), 4.10 (dd, 1H, J= 7.0, 5.9Hz), 2.17 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.87 (m, 1H). 1.72 (m, 1H); 13C RMN (CDCI3) 100 MHz 8 169.7, 146.9, 138.8, 137.7, 132.6,
130.8, 130.6, 130.5, 130.3, 128.4, 128.3, 127.9, 127.4, 47.9, 44.9, 30.5, 28.4, 23.8.
Ejemplo 3: Slntesis de (1R,4S)-4-(3,4-dicIorofeniI)-1,2,3,4-tetrahidronaftaIen-1-amina clorhidrato (5)
Una solucion de trans-acetamida 4 (9.0 g, 26.9 mmol), n-propanol (45 mL) y acido clorhldrico 5M (45 mL) se sometio a reflujo, durante aproximadamente 48 h (90-93 °C). Durante este tiempo, la temperatura de reaccion se mantuvo a >90 °C mediante la recoleccion periodica del destilado hasta que la temperatura de reaccion fue >92 °C. Se adiciono periodicamente n-propanol adicional para mantener la solucion en su volumen original. Despues, la hidrolisis se completo, la solucion se enfrio lentamente a 0 °C, dando lugar a una lechada, que se maduro por una hora a 0 °C. La mezcla de reaccion se filtro, y la torta se lavo con metanol/agua 1:1 (20 mL), seguido por metil t-butil eter (20 mL). La torta humeda se seco a vaclo a 45 a 50 °C, para proveer 7.0 g de la amina clorhidrato 5 (80% de rendimiento). 1
1H RMN (DMSO-d6) 8 1.81 - 1.93 (m, 2H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 2.28 - 2.36 (m, 1H), 4.28 (t, 1H, J = 6.8), 4.59 (br.s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 7.6), 7.05 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6), 7.25 (t, 1H, J = 7.6), 7.32 (t, 1H, J = 7.6), 7.37 (d, 1H, J = 1.6), 7.56 (d, 1H, J = 8.4), 7.76 (d, 1H, J = 7.2), 8.80 (br.s, 3H); 13C RMN (DMSO-d6) 147.4, 138.9, 133.6, 131.0, 130.5, 130.4, 130.1, 129.0, 128.9, 128.4, 128.2, 126.8, 47.9, 43.1, 27.8, 25.2.
Ejemplo 4: Formacion in situ/Acilacion de la oxima
La oxima 2 fue acilada in situ para proveer el intermedio 2A, que se somete a acilacion reductora para proveer una mezcla de la enamida acilada 3 y el analogo diacilado 3A. La reaccion se llevo a cabo tanto en tolueno como en o-xileno a reflujo. A continuacion, la mezcla de 3 y 3A se trato con una solucion acuosa de una base tal como hidroxido de sodio 5 o carbonato de sodio, con o sin un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo, sulfato/hidroxido de tetrabutilamonio hidrogeno), para convertir el intermedio 3A en la enamida deseada 3. Las condiciones de reaccion de ejemplo para la conversion de la oxima de 2 en una enamida 3 se muestran en los Esquemas 3a y 3 b.
3. Lavadosacuosos
(hept/2-BuOH/tol)
5. (oBujaP, (Ac)20, reflujo
6. 6 M NaOH / 23’C
7. Lavados acuosos
(hept/rPrOHAol)
KtUUCClUN1
AUILAuluN
'• EUP, (ACbO
tolueno. reflujo
HDRUL5 5
A SLAM ENTQ
2. 6 M NaOH I 23°C
4 Destilacion
n-Bu/.NOH en MeOH
5. Aislamiento
Esquema 3a
-UK , UN L'b UK 1. 4
AU LAU UN REDUU UK A
1, NH2OH,HCI, NaOAc
MeOH, reriujo
2. Adicion de tolueno
3. Destilacion (-MeOH)
4 Extraccion
AISLAMIENTO
HIDROLIS IS
8, Destilacion (cone.)
9 Aislamiento
Esquema 3b
Ejemplo 5: Hidrogenacion asimetrica catalltica de la enamida 3, utilizando (R,S,R,S)-MePenn Phos(COD)RhBF4 como el 10 catalizador
Como se muestra en el esquema 4, la enamida 3 se sometio a hidrogenacion asimetrica catalltica homogenea en presencia de un catalizador quiral, H2, y un solvente. En este ejemplo, el catalizador se derivo del complejo del metal de transicion, rodio con el ligando de fosfina quiral, (1R,2S,4R,5S)-P,P-1,2-fenilenobis{(2,5-endo-dimetil)-7-
fosfabiciclo[2.2.1]heptano}(R,S,R,S-MePennPhos). Las hidrogenaciones se realizaron a una concentracion de sustrato 15 de aproximadamente 0.12 M a aproximadamente 0.24 M del compuesto 3.
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Ejemplo 6: Hidrogenacion asimetrica catalltica de la enamida 3, utilizando (R,R)-MeBPE Rh(COD)BF4 como el catalizador
Como se muestra en el esquema 5, la enamida 3 se sometio a hidrogenacion asimetrica catalltica homogenea en presencia de un catalizador quiral, H2, y un solvente. En este ejemplo, el catalizador se derivo a partir del complejo del metal de transicion rodio con el ligando de fosfina quiral, (R,R)-1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)etano (R,R -MeBPE). Las hidrogenaciones se llevaron a cabo en el intervalo de concentracion de aproximadamente 0.12 M a aproximadamente 0.24 M con respecto al sustrato 3.
Ejemplo 7: Hidrogenacion asimetrica catalizada por (R,R)-Norphos(COD)RH-BF4
Una lechada de la (S)-enacetamida, N-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1-il)acetamida (60.4 g, 0.18 mol), en isopropanol (595.0 g) se purgo de oxlgeno con ciclos de vaclo/nitrogeno. Se adiciono el precursor de catalizador homogeneo (denominado como un "catalizador"), (R,R)-Norphos(COD)RH-BF4 como una solucion en metanol (34.6 mg, 0.025 % molar, 0.53 mL). Despues de purgar el sistema con hidrogeno varias veces, el recipiente se lleno con hidrogeno a la presion de reaccion deseada (aproximadamente 7 bar). La mezcla se agito a 25 °C y el progreso de reaccion se controlo por absorcion de hidrogeno. Una vez que se juzgo que la reaccion se completa (absorcion de hidrogeno y HPLC), se libero la presion y el sistema se purgo varias veces con nitrogeno. La lechada de color amarillo claro se diluyo con isopropanol (194.7 g), se calento hasta disolucion (65 °C) y se filtro con pulimento. La mezcla se calento a reflujo para disolver todos los solidos. La solucion se enfrio lentamente a 60-65 °C en cuyo momento el producto se cristalizo. El antisolvente, agua (262 g), se adiciono a aproximadamente 60-65 °C, despues la mezcla se enfrio a 0 °C, durante dos horas y se mantuvo a esa temperatura durante la maduracion. La filtracion del solido de color ligero fue seguida por lavado con isopropanol frlo (2 x 61 g). El secado del solido de color blanco bajo presion reducida a 50-55 °C proporciono la (1R,4S)-acetamida en 99% de (56.6 g, 93% de rendimiento).
Ejemplo 8: Formacion de oxima y enamida
(4S)-tetralona quiral (100.0 g, 0.34 mol) se hizo reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina (28.7 g, 0.41 mol) y acetato de sodio (33.8 g, 0.41 mol) en tolueno (1.37 L), durante aproximadamente 2h a 103 °C. Se elimino el agua de la mezcla de reaccion por destilacion azeotropica. La reaccion fue extintor a 25 ° C con hidroxido de sodio 2 N (167.0 g). La fase acuosa se separo y la fase organica se lavo una vez con agua (400.0 g). Se adiciono tolueno (700.0 g) y la solucion
23
organica resultante, que contiene la oxima, se seco por destilacion azeotropica a presion reducida a la concentracion de reaccion deseada. Se adiciono trietilfosfina (89.0 g, 0.38 mol, 50 % en peso en tolueno), seguido por la adicion de anhldrido acetico (38.5 g, 0.38 mol), que proporciono el intermedio acetato de oxima. La mezcla de reaccion se dejo reaccionar a reflujo (112-113 °C) hasta que el acetato de oxima restante es <2% del producto, como se determina por 5 HPLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 20-25 °C y el subproducto menor la enimida se hidrolizo (a enacetamida) utilizando hidroxido de sodio 6 N (210 g), junto con el reactivo de transferencia de fase, hidroxido de tert-butilamonio (5.0 g). La mezcla bifasica se dejo para la separacion de fases y la fase acuosa se descarto. La fase organica se lavo con una solucion de 0.5% de acido acetico acuoso (67 °C, 600.0 g). La fase acuosa se elimino y la fase organica se lavo una vez con agua (67 °C, 600,0 g) para eliminar las sales inorganicas. La fase organica se concentro y la solucion caliente 10 fue filtrada con pulimento para eliminar las sales inorganicas adicionales. Se adicionaron heptanos (150 g) y 2-butanol (7,0 g) y la lechada se calento a 100 °C con el fin de lograr la disolucion. La solucion se enfrio a aproximadamente 85 °C para iniciar la cristalizacion. Se adicionaron heptanos adicionales (190 g) a la suspension a 85 °C, y despues la mezcla se enfrio a 0 °C. La suspension se maduro a 0 °C durante 15 min., luego se filtro y se lavo tres veces con una solucion que consiste en una mezcla de heptano y tolueno (125 g). El producto se seco al vaclo a 35-45 °C. Se recuperaron 17.8 15 g (rendimiento 89%) de un solido cristalino blanco, (S) -enacetamida.
El metodo de acuerdo con este ejemplo se aplico a una serie de sustratos, cuyos resultados se exponen en la Tabla 1.
Tabla-1: Oximas y enamidas producidas
Entrada
Rendimiento, oxima
Tiempo de reaccion de enamida
Enamida, rendimiento
Cuantitativo
16.5h
89%
Cuantitativo
22h
74%
97%
23h
77%
96%
19h
71%
1
2
3
4
Cuantitativo
24h
90%
99.8%
21.5h
71%
99%
21.5h
64%
93%
5.3h
HN
Cr5
O
X.
78%
Cuantitativo
10h
76%
10
Cuantitativo
10h
58%
22.5h
5
6
7
8
9
12
28h
98%
54%
13
<22h
Cuantitativo
54%
Ejemplo 9: Desproteccion de amida
Una solucion de (1R,4S)-acetamida en THF seco (212.7 g, 239.3 mL) se trato con piridina seca (8.7 g, 8.9 mL, 110 mmol). La solucion clara, incolora resultante se enfrio a aproximadamente 0 °C. Se adiciono gota a gota cloruro de 5 oxalilo (12.9 g, 8.9 mL, 101.6 mmol) a la solucion agitada, con cuidado para controlar la reaccion exotermica y la efervescencia de CO y CO2. La adicion del reactivo de activacion fue acompanada por la formacion de una lechada. La lechada se dejo agitar en frlo durante un perlodo corto (aprox. 15 min) antes del muestreo para la evaluacion de la conversion. Una vez que la reaccion se habla completado, se adiciono propilenglicol seco a la reaccion, dando como resultado una exotermia menor. La reaccion se calento a 25 ° C, tiempo durante el cual la lechada cambio de color y 10 consistencia. El analisis por HPLC de una segunda muestra mostro la terminacion antes de la adicion de 1-propanol (96.9 g, 120.5 mL). Se adiciono HCl 6N (128.0 g, 120.0 mL). La mezcla se calento para efectuar la disolucion y la mezcla resultante se filtro con pulimento. Se elimino THF por destilacion atmosferica. Despues de la concentration de la mezcla, se enfrio lentamente a 3 °C. La lechada de color claro resultante se filtro para producir una torta de color blanco crema. La torta se lavo primero con 17% en peso de n-PrOH en agua desionizada (72.6 g, 75 mL total) y luego con 15 MTBE frlo (55.5 g, 75 mL). La torta humeda de color blanco crema se seco a vaclo a 45-50 °C. El producto se recupero en forma de un solido de color blanco crema a blanco (24.8 g, 84.1 % rendimiento) con excelente pureza (>99% de pureza por HPLC).
Claims (12)
- 510152025303540Reivindicaciones1. Un metodo para convertir una oxima en un enamida, comprendiendo dicho metodo: (a) poner en contacto dicha oxima con una fosfina y un donador de acilo, en condiciones apropiadas para convertir dicha oxima en dicho enamida; en donde dicha oxima tiene la formula:
imagen1 en dondeR1, R2 y R3 son miembros independientemente seleccionados entre H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y al menos dos de R1, R2 y R3 se unen opcionalmente para formar un sistema de anillo seleccionado entre cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;en donde dicho donador de acilo tiene la formula:Z-C(O)-R5en dondeR5 es un miembro seleccionado entre H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido,en donde Z-C(O)-R5 es un cloruro acido (Z=Cl) o un ester de N-hidroxisuccinimidilo, o en donde Z tiene la formula:R6-C(O)-Oen dondeR6 es un miembro seleccionado entre alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido,en donde opcionalmente ambos R5 y R6 independientemente son seleccionados de unidades estructurales C1-C4 sustituidas o no sustituidas;en donde el termino "alquilo" comprende una cadena lineal o ramificada o radical hidrocarburo clclico o combinacion de los mismos, que puede ser completamente saturado, mono- o poliinsaturado y puede incluir radicales mono-, di- y multivalentes;en donde los sustituyentes para los radicales alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo comprenden un grupo seleccionado del grupo que consiste en: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halogeno, -SiR'R"R", -OC(O)R', - C(O)R', -CO2R', -CONR'R",-OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NRC(NR'R"R"')=NR"",-NR- C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -No2 en un numero que oscila desde cero a (2m'+ 1), donde m' es el numero total de atomos de carbono en dicho radical; en donde R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrogeno, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido, alquilo no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo;en donde los sustituyentes para los radicales arilo y heteroarilo comprenden un grupo seleccionado del grupo que consiste en: halogeno, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R" -SR' -SiR'R"R'"-OC(O)R' -C(O)R' -CO2R' -CONR'R" - OC(O)NR'R, -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"',-NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', - S(O)2R', -S(O)2NR'R",-NRSO2R', -CN y -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro-alcoxi(C1-C4), y fluoro-alquilo(C1-C4), en un numero que oscila desde cero al numero total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromatico; y donde R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido y heteroarilo no sustituido. - 2. El metodo de la reivindicacion 1, en donde dicha oxima tiene la formula:51015202530
imagen2 en dondeAr es un miembro seleccionado entre arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;R4 es un miembro seleccionado entre H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;ya se selecciona entre los numeros enteros desde 1 a 4,opcionalmente en donde R4 es arilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido tal como, por ejemplo, fenilo sustituido con al menos un halogeno;en donde el termino "alquilo" comprende una cadena lineal o ramificada o radical hidrocarburo clclico o combinacion de los mismos, que puede ser completamente saturado, mono- o poliinsaturado y puede incluir radicales mono-, di- y multivalentes;en donde los sustituyentes para los radicales alquilo, heteroalquilo y heterocicloalquilo comprenden un grupo seleccionado del grupo que consiste en: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', - halogeno, -SiR'R"R", -OC(O)R', - C(O)R', -CO2R, -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NRC( NR'R")=NR"',-S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un numero que oscila desde cero a (2m'+ 1), donde m' es el numero total de atomos de carbono en dicho radical; en donde R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrogeno, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido, alquilo no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo;en donde los sustituyentes para los radicales arilo y heteroarilo comprenden un grupo seleccionado del grupo que consiste en: halogeno, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R" -SR' -SiR'R"R'" -OC(O)R' -C(O)R' -CO2R' -CONR'R" - OC(O)NR'R, -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', - S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro-alcoxi(Ci-C4), y fluoro-alquilo(Ci-C4), en un numero que oscila desde cero al numero total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromatico; y donde R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido y heteroarilo no sustituido. - 3. El metodo de acuerdo con las reivindicaciones 2, en donde R4 tiene la formula:
imagen3 en dondeX1 y X2 son cada uno independientemente halo, opcionalmente ambos son cloro. - 4. El metodo de acuerdo con las reivindicaciones 2 o la reivindicacion 3, en donde Ar es fenilo sustituido o no sustituido.510152025
- 5. El metodo de acuerdo con las reivindicaciones 4, teniendo dicha oxima la formula:
imagen4 - 6. El metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde dicha fosfina tiene la formula:P(Q)3en dondecada Q es un miembro independientemente seleccionado entre H, alquilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido,opcionalmente en dondecada Q es un miembro independientemente seleccionado entre alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;en donde el termino "alquilo" comprende una cadena lineal o ramificada o radical hidrocarburo clclico o combinacion de los mismos, que puede ser completamente saturado, mono- o poliinsaturado y puede incluir radicales mono-, di- y multivalentes;en donde los sustituyentes para los radicales alquilo comprenden un grupo seleccionado del grupo que consiste en: - OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halogeno, -SiR'R"R", -OC(O)R',-C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", - NR"C(O)R', -NR' -C(O)NR"R"',-NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R, -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un numero que oscila desde cero a (2m'+ 1), donde m' es el numero total de atomos de carbono en dicho radical; en donde R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrogeno, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido, alquilo no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo;en donde los sustituyentes para los radicales arilo comprenden un grupo seleccionado del grupo que consiste en: halogeno, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R" -SR' -SiR'R"R'" -OC(O)R' -C(O)R'-CO2R' -CONR'R" -OC(O)NR'R, - NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro-alcoxi(Ci-C4), y fluoro-alquilo(Ci-C4), en un numero que oscila desde cero al numero total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromatico; y donde R', R", R'" y R"" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido y heteroarilo no sustituido.
- 7. El metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde dicho contacto es en solucion con un solvente aprotico, opcionalmente en donde dicho solvente aprotico es un solvente aromatico, por ejemplo, se selecciona entre tolueno, xileno y combinaciones de los mismos.
- 8. El metodo de acuerdo con las reivindicaciones 6 o la reivindicacion 7, en donde dicha enamida tiene la formula:
imagen5 Opcionalmente, en donde C-4 tiene una configuracion seleccionada entre R, S y mezclas de los mismos, por ejemplo, es de configuracion S. - 9. El metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, dicho metodo comprendiendo, ademas:5 (b) poner en contacto dicha enamida formada en la etapa (a), con un catalizador de hidrogenacion e hidrogeno oreactivo de transferencia de hidrogeno en condiciones apropiadas para hidrogenar un doble enlace carbono-carbono de dicha enamida, convirtiendo as! dicha enamida a una amida, opcionalmente en donde dicho catalizador es un catalizador quiral, por ejemplo, un complejo de un metal de transicion con un ligando de fosfina quiral, y/o en donde dicha amida es una amida racemica o quiral, por ejemplo, dicha amida tiene la formula:10
imagen6 opcionalmente en donde C-1 y C-4 tienen una configuracion independientemente seleccionada entre R y S, por ejemplo, en dondeC-1 es de configuracion R; y C-4 es de configuracion S.15 10. El metodo de acuerdo con las reivindicacion 9, que comprende, ademas:(c) poner en contacto dicha amida con un reactivo desacilante en condiciones apropiadas para desacilar -HNC(O)R5 de dicha amida, formando as! una amina, opcionalmente comprendiendo el metodo, ademas:(d) aislar dicha amina,opcionalmente en donde dicho aislamiento comprende la cristalizacion selectiva y/o dicha amina tiene la formula:510imagen7 en dondeQ- es un anion; ye es 0 a 1,opcionalmente en donde C-1 y C-4 tienen una configuracion independientemente seleccionada entre R y S~ por ejemplo, en dondeC-1 es de configuracion R; yC-4 es de configuracion S. - 11. El metodo de acuerdo con las reivindicaciones 1, en donde el metodo implica la conversion de una oxima que tiene la formula
imagen8 en una enamida que tiene la formula:imagen9 en donde15 R4 se selecciona entre arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; yR5 se selecciona entre H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido,comprendiendo dicho metodo:(a) poner en contacto dicha oxima con una fosfina y un donador de acilo en condiciones apropiadas para convertir dicha oxima en dicha enamida. - 12. El metodo de acuerdo con las reivindicaciones 11, en dondeC-4 es de configuracion S, y/o dicha fosfina es una trialquilfosfina, y/o 5 en dondedicha oxima, dicho donador de acilo y dicha fosfina se disuelven en un solvente aromatico, y/o en dondedicho donador de acilo es un anhldrido de alquilo.
- 13. El metodo de acuerdo con las reivindicaciones 11 o la reivindicacion 12, dicho metodo comprendiendo, ademas:10 (b) poner en contacto dicha enamida formada en la etapa (a) con un catalizador de hidrogenacion quiral e hidrogenobajo condiciones apropiadas para hidrogenar un doble enlace carbono-carbono conjugado a C(O) de dicha enamida, convirtiendo as! dicha enamida a una amida que tiene la formula:
imagen10 en donde15 C-1 tiene una configuracion seleccionada entre R y S,opcionalmente en donde dicho catalizador quiral comprende complejo de rodio con un ligando de fosfina quiral, y opcionalmentecomprendiendo, ademas:(c) poner en contacto dicha amida con un reactivo desacilante en condiciones apropiadas para desacilar -HNC(O)R5 de 20 dicha amida, formando as! una amina que tiene la formula:imagen11 en dondeQ- es un anion; ye es 0 o 1,opcionalmente en donde dicho reactivo desacilante es una enzima o es un acido.
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