CN101421228A - 手性酰胺和胺的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种将肟转变成烯酰胺的便利方法。该方法不需要使用金属试剂。因此，它制成了期望的化合物，而不会相伴产生大量的金属废物。烯酰胺是酰胺和胺的有用的前体。本发明提供一种将前手性的烯酰胺转变成相应的手性酰胺的方法。在一个示例性的方法中，在氢化中通过使用手性氢化催化剂引入手性的氨基中心。在所选择的实施方案中，本发明提供制备包含1，2，3，4－四氢－N－烷基－1－萘胺或1，2，3，4－四氢－1－萘胺子结构的酰胺和胺的方法。

Description

手性酰胺和胺的制备
相关申请的交叉参考
[0001]本申请在35 U.S.C.§119(e)下要求2006年3月31日提交的U.S.临时专利申请60/787,837的优先权，将该申请出于所有目的以整体通过参考引入本文。
发明领域
[0002]本发明涉及适合通过这些方法大规模制备对映体或非对映体富集的手性酰胺和胺的方法。
发明背景
[0003]对映体富集的手性伯胺常用作外消旋酸的拆分剂、不对称合成的手性辅助剂和在不对称催化中使用的过渡金属催化剂的配体。此外，很多药物例如舍曲林包含手性胺部分。制备这些化合物的有效方法是制药工业极为感兴趣的。特别有价值的方法是如果适当，从前手性或手性原料制备对映体或非对映体过量的每种对映体或非对映体。
[0004]可以用一些方法来制备对映体富集的胺。例如，Watanabe等人，Tetrahedron Asymm.(1995)6：1531；Denmark等人，J.Am.Chem.Soc.(1987)109：2224；Takahashi等人，Chem.Pharm.Bull.(1982)30：3160报道了将有机金属试剂加入到亚胺或它们的衍生物中；和Mokhallalatiet等人，Tetrahedron Lett.(1994)35：4267披露了将有机金属试剂加入到手性噁唑烷中。尽管广泛使用这些方法中的一些，但是它们几乎都不能大规模地生产胺。
[0005]其他方法包括从混合物中光学拆分单个对映体或非对映体。可以通过立体选择性生物转化或通过形成由结晶分离非对映体盐来进行拆分。依靠选择性重结晶的拆分方法的实用性和适用性通常受到缺乏适当可用的手性辅助剂的限制。此外，外消旋混合物的拆分方法对于每种立体异构体的最大收率是50％。因此，拆分外消旋混合物通常被视为没有效率的方法。
[0006](Johnson等人的WO 99/18065)已经描述了通过将前体肟转化成相应的烯酰胺，然后通过不对称氢化和脱保护转化为胺来制备对映体富集的胺。但是，该方法不能普遍用于范围广泛的底物。此外，很多经过验证的方法需要极为过量的金属试剂才能有效地转化。结果是产生了大量的固体金属废物，这种特性是大规模生产方法所不希望有的。
[0007]因此，需要一种具有成本效率、可规模化的方法将肟转变为相应的烯酰胺，其不依赖于金属试剂。容易、高收率地将易得到的肟转变为相应的烯酰胺而不使用金属试剂是大规模合成手性酰胺和胺的一个有价值的步骤。本发明满足了这种以及其他需要。
发明简述
[0008]本发明提供了一种有效和便利的方法，将肟转变为相应的烯酰胺。本发明的方法实现了所希望的转变，同时不使用金属试剂。该方法适合大规模合成烯酰胺、酰胺、胺及它们衍生物。
[0009]因此，在第一个方面，本发明提供一种将肟转变为烯酰胺的方法。该方法包括将肟与膦和酰基供体在适合将肟转变为烯酰胺的条件下接触。该方法高收率地产生了烯酰胺，可以普遍用于范围广泛的肟结构。烯酰胺容易转变为相应的胺。在一个示例性的途径中，如本文所更详细地描述，烯酰胺经还原成为相应的酰胺，然后脱酰化成为胺。
[0010]该方法特别可以用于大规模地合成生物活性物质，例如具有1，2，3，4-四氢-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氢-1-萘胺子结构的那些。具有该子结构的生物活性化合物的例子包括舍曲林和舍曲林的类似物，舍曲林的反式异构体、norsertraline和及其类似物。舍曲林，(1S，4S)-顺4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺经美国食品和药品管理局批准用于治疗抑郁，以商品名
Figure A200780013686D0012123817QIETU
(PfizerInc.，NY，N.Y.，USA)销售。在人类受试者中，已经显示舍曲林会代谢成(1S，4S)-顺4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺，也称作去甲舍曲林或norsertraline。
[0011]烯酰胺为包含1，2，3，4-四氢-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氢-1-萘胺子结构的化合物提供了方便的前体。因此，在第二个方面，本发明提供一种将具有下式的肟：
转变为具有下式的烯酰胺的方法：
Figure A200780013686D00122
[0012]在上式中，符号R4代表取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。符号R5代表H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基。该方法包括将所述肟与膦和酰基供体在适合将所述肟转变为所述烯酰胺的条件下接触。
[0013]在第三个方面，本发明提供一种混合物，包含
Figure A200780013686D00131
在上式中，Q-是阴离子。标记e和f是独立地选自0到1的数字。标记x和y独立地代表(R)或(S)。在一个示例性的实施方案中，当x是(R)时，y是(R)；当x是(S)时，y是(S)。在另一个示例性的实施方案中，当x是(S)时，y是(R)。
[0014]本发明提供一种将肟转变为烯酰胺的一般和便利的方法。此外，本发明提供一种立体选择性合成舍曲林和舍曲林类似物、舍曲林的反式异构体、norsertraline及其类似物的方法。本发明的其他目的、优点和实施方案将在下文的详述中列出。
发明详述
缩写
[0015]本文中使用的“COD”是指1，5-环辛二烯。
定义
[0016]当通过从左向右书写的常规化学式来指代取代基时，它们同样包括从右向左书写而产生的化学上等同的取代基，例如-CH2O-也优选意欲包括-OCH2-。
[0017]术语“烷基”本身或作为其他取代基的一部分，除非另有说明，是指直链或支链或环烃基团或其组合，它可以是完全饱和的、单或多不饱和的，可以包括一、二和多价基团，具有指定的碳原子数(即，C1-C10是指1到10个碳)。饱和烃基的例子包括但不限于，基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物或异构体等等。一种不饱和的烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的例子包括但不限于，乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。除非另有说明，术语“烷基”也优选包括下文更详细定义的烷基的衍生物，例如“杂烷基”。只限于碳氢基团的烷基称作“同烷基”。术语“烷基”，如本文所述的烷基、烯基和炔基部分，各自可以是一、二或多价物。烷基优选是取代的，例如被一个或多个下文所述的“烷基的取代基”所取代。
[0018]术语“亚烷基”本身或作为其他取代基的一部分，是指由烷产生的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-，此外还包括下文称作“杂亚烷基”的那些基团。典型地，烷基(或亚烷基)具有1到24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少个碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是链更短的烷基或亚烷基，一般具有8个或更少个碳原子。
[0019]术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫烷氧基)是以它们的常规含义使用，是指那些分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的剩余部分相连的烷基。
[0020]术语“杂烷基”本身或与其他术语组合，除非另有说明，是指稳定的直链或支链，或环烷基，包含指定数目的碳原子和至少一个选自B、O、N、Si和S的杂原子，其中杂原子可以是任选氧化的，氮原子任选可以是四价的。一个或多个杂原子可以位于杂烷基的任意内部位置或在链的末端，例如烷基通过其所在位置与分子的剩余部分相连。“杂烷基”的例子包括但不限于，-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。两个或多个杂原子可以相连，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为其他取代基的一部分是指取代或未取代的二价杂烷基，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子可以占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等等)。此外，对于连接亚烷基和杂亚烷基的基团，其中书写连接基的式子的方向并未暗示连接基的定位。例如式-C(O)2R′-代表-C(O)2R′-，优选-R′C(O)2-。
[0021]术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合，除非另有说明，分别是指“烷基”和“杂烷基”的环型。此外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的剩余部分连接的位置。环烷基的例子包括但不限于，环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等等。杂环烷基的例子包括但不限于，1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等等。
[0022]术语“卤”或“卤素”本身或作为其他取代基的一部分，除非另有说明，是指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语例如“卤代烷基”是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等等。
[0023]除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和芳香取代基，可以是单环或多环(优选1到3个环，其中一个或多个任选是环烷基或杂环烷基)，它们可以稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指包含1到4个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，一个或多个氮原子任选是四价的。杂芳基可以通过杂原子与分子的剩余部分连接。芳基或杂芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述每种芳基和杂芳基环系统的取代基选自下文所述的“芳基的取代基”。
[0024]为了简洁，当与其他术语(例如，芳氧基、芳硫氧基、芳烷基)组合使用时，术语“芳基”优选包括如上定义的同芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”任选包括其中芳基与烷基连接的那些基团(例如苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基等等)，包括其中一个碳原子(例如亚甲基)被例如一个氧原子取代的烷基(例如苯氧甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等等)。
[0025]烷基和杂烷基(包括通常称作亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些)的取代基一般称作“烷基的取代基”，它们可以是选自下列各组中的一个或多个，包括但不限于：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R′″)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR′＂、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2，数量为0到(2m′+1)，其中m′是这些基团中碳原子的总数。R′、R″、R′″和R″″分别优选独立地是氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基例如被1-3个卤素、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫烷氧基取代的芳基、或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基时，例如，每个R基独立地按照当存在一个以上的这些基团时的每个R′、R″、R′″和R″″基来选择。当R′和R″与相同的氮原子相连时，它们可以与氮原子组合形成5-，6-或7-元环。例如-NR′R″包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论中，本领域技术人员将会认识到，术语“烷基”包括具有与氢以外的基团连接的碳原子的基团，例如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等等)。
[0026]与上述烷基的取代基所述类似，芳基和杂芳基的取代基一般称作“芳基的取代基”。这些取代基选自，例如：卤素、-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R′″、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′″、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R′″)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR′＂、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，数量为0到芳香环系统上开放原子价的总数；并且其中R′，R″，R′″和R″″优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基时，例如，每个R基独立地按照当存在一个以上的这些基团时的每个R′、R″、R′″和R″″基来选择。
[0027]在芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选被式T-C(O)-(CRR′)q-U-的取代基所置换，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR′-或单键，q是0到3的整数。可替代地，在芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以被式-A-(CH2)r-B-的取代基所置换，其中A和B独立地是-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，r是1到4的整数。所形成的新环的一个单键可以任选被双键取代。可替代地，在芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选被式-(CRR′)s-X-(CR″R′″)d-的取代基所置换，其中s和d独立地是0到3的整数，X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R′″优选独立地选自氢或取代或未取代的(C1-C6)烷基。
[0028]本文使用的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
[0029]符号“R”是一个通用的缩写，它代表选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基的取代基。
[0030]术语“盐(类)”包括根据在本文所述的化合物上发现的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的化合物的盐类。当本发明的化合物包含相对酸性的官能团时，通过将中性形式的所述化合物与足够量的所期望的碱在纯净或在适当的惰性溶剂中接触可以获得碱加成盐。碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机胺、或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物包含相对酸性的官能团时，通过通过将中性形式的所述化合物与足够量的所期望的酸在纯净或在适当的惰性溶剂中接触可以获得酸加成盐。酸加成盐的例子包括由无机酸象盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等等得到的那些，以及由相对无毒性的有机酸象乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等等得到的盐。也包括氨基酸的盐例如精氨酸盐等等，以及有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等等的盐(参见，Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science，66：1-19(1977))。本发明的某些特定化合物包含可以使化合物转变为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。也包括盐的水合物。
[0031]当通过本发明的方法制备的化合物是一种药物时，优选盐是药学可接受的盐。药学可接受的盐的例子是上文的那些，而且是本领域公知的。参见，例如Wermuth，C，PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION AND USE-A HANDBOOK，Verlag HelveticaChimica Acta(2002)。
[0032]优选通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生出中性形式的化合物。母体形式的化合物与各种盐在某些物理性质方面有差异，例如在极性溶剂中的溶解度，但是在其他方面，对于本发明的目的，盐等同于化合物的母体形式。
[0033]除了盐形式外，本发明提供前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。此外，前药可以通过活体外环境下的化学或生化方法转变为本发明的化合物。例如，当置于含有适当的酶或化学试剂的经皮贴剂的贮药器中时，前药可以缓慢地转变成本发明的化合物。
[0034]除非另有说明，本文使用的术语“前药”是指可以水解、氧化或以其他方式在生物学条件(体外或体内)下提供该化合物的化合物的衍生物。前药的例子包括但不限于，包含生物可水解部分例如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯类似物的化合物。前药的其他例子包括包含NO、NO2、-ONO，或-ONO2部分的化合物。术语“前药”符合本文的定义，以使得该前药不包括前药的母体化合物。当用于描述本发明的化合物时，术语“前药”也可以解释为排除本发明的其他化合物。
[0035]除非另有说明，本文使用的术语“生物可水解的氨基甲酸酯”、“生物可水解的碳酸酯”、“生物可水解的酰脲”和“生物可水解的磷酸酯”分别是指化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯，其：1)不会干扰化合物的生物活性，但是可以给予化合物有利的体内性质，例如吸收、作用持续时间、或开始作用；或2)是无生物活性的，但是在体内转变为生物活性化合物。生物可水解的氨基甲酸酯的例子包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳胺和聚醚胺。
[0036]除非另有说明，本文使用的术语“生物可水解的酯”是指化合物的酯，其：1)不会干扰化合物的生物活性，但是可以给予化合物有利的体内性质，例如吸收、作用持续时间、或开始作用；或2)是无生物活性的，但是在体内转变为生物活性化合物。生物可水解的酯的例子包括但不限于低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰胺基烷基酯和胆碱酯。
[0037]除非另有说明，本文使用的术语“生物可水解的酰胺”是指化合物的酰胺，其：1)不会干扰化合物的生物活性，但是可以给予化合物有利的体内性质，例如吸收、作用持续时间、或开始作用；或2)是无生物活性的，但是在体内转变为生物活性化合物。生物可水解的酰胺的例子包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。
[0038]本发明的某些化合物可以存在非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式。一般地，溶剂化形式与非溶剂化形式是等效的，都包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以存在多晶型或无定形形式。一般地，所有的物理形式对于本发明所关注的应用都是等效的，并意欲包括在本发明的范围内。
[0039]本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋化合物、非对映体、几何异构体和个别异构体都包括在本发明的范围内。
[0040]除非另有说明，本文使用的“基本不含”某化合物的组合物是指该组合物包含小于约20％重量，更优选小于约10％重量，甚至更优选小于约5％重量，最优选小于约3％重量的该化合物。
[0041]本文使用的术语“基本不含它的顺式立体异构体”是指化合物的混合物由比它的旋光对映体显著更大份数的反式立体异构体构成。在本发明一个优选的实施方案中，术语“基本不含它的顺式立体异构体”是指化合物由至少约90％重量的反式立体异构体和约10％重量或更少的顺式立体异构体构成。在本发明一个更优选的实施方案中，术语“基本不含它的顺式立体异构体”是指化合物由至少约95％重量的反式立体异构体和约5％重量或更少的顺式立体异构体构成。在本发明一个甚至更优选的实施方案中，术语“基本不含它的顺式立体异构体”是指化合物由至少约99％重量的反式立体异构体和约1％重量或更少的顺式立体异构体构成。
[0042]本文使用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或对映体纯化合物取自Maehr，J.Chem.Ed.，62：114-120(1985)：实线和断开的楔线是用于表示手性成分的绝对构型；波浪线是指其代表的键可能产生的没有任何立体化学的含义；实线和断开的粗线是几何学描述符号，表示所显示的是相对构型，但是不意味着任何的绝对立体化学；和楔线和虚或断开的线表示未确定绝对构型的对映体纯的化合物。
[0043]术语“对映体过量”和“非对映体过量”在本文中可互换地使用。涉及具有单一立体中心的化合物称作以“对映体过量”存在。涉及具有至少两个立体中心的化合物则称作以“非对映体过量”存在。
[0044]本发明的化合物在一个或多个构成该化合物的原子上也可以包含任何非自然份数的原子同位素。例如，可以用放射性同位素例如氚(3H)、碘125(125I)或碳-14(14C)来放射性标记这些化合物。本发明的化合物的任何同位素改变，不管是不是放射性的，都意欲包括在本发明的范围内。
介绍
[0045]本发明提供一种将肟转变为相应的烯酰胺的不由金属介导的方法。高收率和高纯度地形成了烯酰胺，这使得它们适合作为均匀不对称氢化(这是一种提供对映体-富集的酰胺的方法)的底物。酰胺可以脱酰化，形成对映体-富集胺。可以通过该方法获得胺的任一对映体。因此可以将酮和醛转变为对映体-富集的手性胺。该方法可以用于大规模的生产。
方法
A.肟转变为烯酰胺
[0046]在第一个方面，本发明提供一种将肟转变为烯酰胺的方法。该方法包括将将肟与膦和酰基供体在适合将肟转变成烯酰胺的条件下接触。示例性的条件如本文所述。
[0047]在一个实施方案中，在本发明的方法中使用的肟具有下式：
Figure A200780013686D00211
符号R1、R2和R3代表独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基的基团。R1、R2和R3中的至少两个任选连接形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基的环系统。
[0048]在另一个示例性的实施方案中，肟具有下式：
符号Ar代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。R4是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基。标记a是1到4的整数。
[0049]在根据该方面的一个示例性的实施方案中，R4是取代或未取代的芳基(例如苯基)。在另一个示例性的实施方案中，R4是被至少一个卤素原子取代的苯基。
[0050]在另一个示例性的实施方案中，R4具有下式：
其中符号X1和X2代表独立选择的卤素部分。在一个优选的实施方案中，X1和X2分别是氯。
[0051]在另一个示例性的实施方案中，肟具有下式：
Figure A200780013686D00223
其中R4选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
[0052]在另一个示例性的实施方案中，肟具有下式：
[0053]肟的制备是本领域公知的，范围广泛的方法都是本领域技术人员知道并且容易实施的。典型地，制备肟包括，将酮或醛与羟胺(或烷氧基胺)在各种条件中的一种下反应。参见，例如Sandler和Kara，＂ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，＂Vol.3，pp 372-381，Academic Press，New York，1972。
[0054]在一个示例性的实施方案中，根据方案1将光学纯的四氢萘酮转变为相应的肟。
Figure A200780013686D00232
方案1
[0055]在方案1中，用羟胺的盐酸化物和在甲醇中乙酸钠处理光学纯的四氢萘酮1，得到肟2。可以分离化合物2或者将其在适当溶剂中作为溶液转入下一步骤。在另一种方法中，在芳香烃类溶剂例如甲苯中将酮转变为相应的肟。
[0056]根据本发明的方法，将肟转变成烯酰胺。在一个示例性的实施方案中，该烯酰胺具有下式：
Figure A200780013686D00241
其中R1-R3如上所讨论，R5选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。
[0057]在另一个示例性的实施方案中，该烯酰胺具有下式：
Figure A200780013686D00242
其中R4选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R5选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。
[0058]一种示例性的烯酰胺具有下式：
Figure A200780013686D00243
[0059]在根据该方面的一个示例性的实施方案中，酮、肟和烯酰胺的C-4是(S)构型。
[0060]在一个优选的实施方案中，该烯酰胺具有下式：
Figure A200780013686D00251
[0061]C-4具有选自(R)和(S)的构型，在一个优选的实施方案中，C-4是(S)构型。在另一个实施方案中，本方法提供给包含(S)和(R)对映体的烯酰胺混合物。
酰基供体
[0062]基本上任意结构的酰基供体都可以在本发明中使用。一种示例性的酰基供体具有下式：
Z-C(O)-R5
其中Z是离去基团。R5是选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的一员。
[0063]在一个示例性的实施方案中，酰基供体是酸酐，其中Z具有下式：
R6-C(O)-O-
其中R6是选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的一员。
[0064]在另一个示例性的实施方案中，R5和R6独立地选自取代或未取代的C1-C4部分。
[0065]在另一个实施方案中，酰基供体是酐，优选乙酸酐(Ac2O)。
[0066]在另一个示例性的实施方案中，酰基供体是选自酰基氯(Z＝C1)和活化酯例如N-羟基琥珀酰亚胺酯中的一员。
[0067]酰基供体可以以任意的有用量存在，选择该量在本领域技术人员的能力内。在一个示例性的实施方案中，相对于肟底物，所使用的酰基供体是约1到约3当量，优选约1到约2当量，更优选约1到约1.5当量。
膦
[0068]任意结构的磷试剂例如膦都可以在实施本发明时使用。例如，一般地，膦具有下式：
P(Q)3
其中Q分别独立地选自是H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基。
[0069]在一个示例性的实施方案中，各自Q独立地是选自取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的苯基中的一员。目前右旋的磷试剂包括但不限于，联苯基膦(Ph2PH)、三苯基膦(Ph3P)、三正丁基膦(n-Bu3P)、三乙基膦(Et3P)，三正丙基膦(n-Pr3P)、1，2-二联苯基膦乙烷(Ph2PCH2CH2PPh2)、二乙基亚磷酸(Et2OP(O)H)、三苯基亚磷酸((PhO)3P)、P-氯二苯基膦(Ph2PCl)、溴化甲基三苯基鏻(MePh3PBr)和氯化苄基三苯基鏻(BnPh3PCl)。
[0070]磷试剂例如膦可以以基本上任意的有用量掺入到反应混合物中。相对于包含羰基的底物，本发明的示例性反应使用的磷试剂为约0.5当量到约5当量，优选约1当量到约3当量，更优选约1.1当量到约2当量。
溶剂
[0071]在一个示例性的实施方案中，在有机溶剂存在下，将肟与磷试剂(例如膦)和酰基供体接触。该溶剂可以是质子或非质子溶剂。在一个优选的实施方案中，该溶剂是非质子溶剂。在进一步优选的实施方案中，该非质子溶剂是芳香溶剂(例如甲苯、二甲苯及其组合)。
[0072]在一个示例性的实施方案中，其中肟是化合物3，溶剂优选是甲苯。
B.烯酰胺转变为酰胺
[0073]在另一个方面，本发明提供一种将烯酰胺转变为酰胺的方法。该方法包括将烯酰胺与氢化催化剂和氢或氢转移试剂在适合氢化烯酰胺的碳碳双键的条件下接触，由此将烯酰胺转变为酰胺。
[0074]本发明的方法并不限于只对特征在于任何的单个结构组中有任意特别的结构要素或关系的烯酰胺实施。本文所述的方法可以广泛地适用于范围广泛的烯酰胺结构。将烯酰胺转变为酰胺的示例性试剂和反应条件如下所述。
催化剂
[0075]通过各种方法例如氢转移和氢化来还原烯酰胺的碳碳双键，其中氢转移使用氢供体例如仲醇，特别是异丙醇；氢化使用的是分子氢。氢转移和氢化方法需要催化剂或催化系统来分别活化还原剂，即醇或分子氢。
[0076]在本发明的所选择的实施方案中，烯酰胺底物是手性或前手性的，以立体选择方式进行还原、氢转移或氢化。在该实施方案中，一般优选催化剂是手性催化剂。同时优选手性催化剂是过渡金属催化剂。
[0077]很多报告里都公开了可以在催化不对称氢化反应中使用的手性过渡金属络合物催化剂。其中，已经报道了包含光学活性膦作为配体的钌、铱、铑、钯、镍等等的过渡金属络合物作为不对称合成反应的催化剂显示了优良的性质，其中一些已经在工业中使用。参见，例如ASYMMETRIC CATALYSIS IN ORGANIC SYNTHESIS，Ed.，R.Noyori，Wiley & Sons(1994)；和G.Franciò等人，Angewandte Chemie.Int.Ed.，39：1428-1430(2000)。
[0078]在一个优选的实施方案中，催化剂中的金属是铑(Rh)、钌(Ru)或铱(Ir)。
[0079]在一个示例性的实施方案中，在该方法中使用的催化剂是手性过渡金属和手性膦配体的络合物，包括单配位和二配位配体。例如优选的二配位配体包括1，2-二(2，5-二甲基膦)乙烷(MeBPE)、P，P-1，2-亚苯基二{(2，5-内-二甲基)-7-磷二环[2.2.1]庚烷}(MePennPhos)、5，6-二(联苯基膦基)二环[2.2.1]庚-2-烯(NorPhos)和3，4-二(联苯基膦基)N-苄基吡咯烷(商业上作为
Figure A200780013686D00281
 D销售)。
Figure A200780013686D00282
[0080]在制备由四氢萘酮衍生的酰胺的一个优选的实施方案中，手性催化剂是(R，S，R，S)-MePennPhos(COD)RhBF4、(R，R)-MeBPE(COD)RhBF4、(R，R)-NorPhos(COD)RhBF4(Brunner等人，Angewandte Chemie 91(8)：655-6(1979))，或(R，R)-
Figure A200780013686D0028133239QIETU
D(COD)RhBF4(Nagel等人，Chemische Berichte 119(11)：3326-43(1986))。
[0081]催化剂可以以任意有用量存在于反应混合物中。确定适当的催化剂的结构和催化剂的有效量在本领域技术人员的能力之内。在一个示例性的实施方案中，催化剂的存在量是约0.005mol％到约1mol％。一般地，优选催化剂的存在量是约0.01mol％到约0.5mol％，甚至更优选约0.02mol％到约0.2mol％。
[0082]在一个示例性的实施方案中，在约0.02到约0.3mol％，优选约0.03到约0.2mol％，甚至更优选约0.03到约0.1mol％的Rh-MeBPE催化剂存在下将烯酰胺氢化为相应的酰胺。
[0083]在另一个示例性的实施方案中，在约0.1到约1.0mol％，优选约0.1到约0.5mol％，更优选约0.3mol％的Rh-PennPhos催化剂存在下将烯酰胺氢化为酰胺。
[0084]在另一个示例性的实施方案中，在约0.005到约1.0mol％，优选约0.01到约0.5mol％，更优选约0.02到约0.1mol％的(R，R)-NorPhos(COD)RhBF4催化剂存在下将烯酰胺氢化为酰胺。
[0085]目前优选在本发明中使用的催化剂以高收率由烯酰胺提供酰胺，其中收率是至少85％，优选至少90％，更优选至少95％。当合成是至少300克，优选至少500克，更优选至少750克，甚至更优选至少1,000克的较大规模时，一般优选的催化剂是提供高收率的酰胺的催化剂。当以如上所述的较大规模进行该反应时，优选的催化剂以如上所述的高收率提供酰胺。一种具有这些所需性质的示例性催化剂是(R，R)-NorPhos(COD)RhBF4。
氢气压力
[0086]当通过氢化将烯酰胺的C-C双键转变为相应的C-C单键时，可以调节反应器中的氢气压力以优化反应收率和立体选择性。可以用任何有用的氢气压力实施本发明的方法，本领域技术人员将会了解如何调节氢气压力以优化所需的结果。
[0087]在一个示例性的实施方案中，氢化烯酰胺以得到酰胺，氢气压力是约2到约10bar，优选约4到约8bar，更优选约5到约6bar。
溶剂
[0088]本发明的方法并不限于用任一的溶剂或任何种类的溶剂例如质子、非质子、芳香或脂肪族溶剂来实施。特定反应的适当溶剂的选择在本领域技术人员的能力之内。
[0089]在一个示例性的实施方案中，在质子溶剂、非质子溶剂或其混合物的存在下将烯酰胺转变成酰胺。在一个优选的实施方案中，溶剂是质子溶剂，它是醇，更优选C1到C4-醇。在另一个优选的实施方案中，醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇或2，2，2-三氟乙醇(CF3CH2OH)。在一个目前优选的实施方案中，醇是异丙醇。
[0090]在另一个示例性的实施方案中，非质子溶剂是芳香溶剂、非芳香溶剂或其混合物。在本发明中使用的示例性的芳香溶剂包括甲苯、苯和二甲苯，和优选毒性小的芳香溶剂例如甲苯和二甲苯。在本发明方法中使用的示例性的非芳香溶剂包括四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、乙酸乙酯(EtOAc)和乙腈(CH3CN)。
[0091]溶剂和底物异基本上任意有用比例存在。在一个示例性的实施方案中，溶剂和底物以提供底物溶剂为约0.05M到约0.5M，优选约0.1M到约0.3M，更优选约0.12M到约0.34M的量存在。
酰胺
[0092]本发明的方法所形成的酰胺具有不同结构，可以包括烷基、杂烷基、芳基和杂芳基子结构。在一个示例性的实施方案中，酰胺具有下式：
Figure A200780013686D00301
其中R1-R3和R5如上述讨论。
[0093]如前述讨论，本发明的方法可以用于制备包含1，2，3，4-四氢-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氢-1-萘胺子结构的酰胺。因此，在一个示例性的实施方案中，酰胺具有下式：
Figure A200780013686D00302
其中R4和R5如上所述。
[0094]一种示例性的酰胺是反式酰胺，具有下式：
Figure A200780013686D00311
[0095]另一个示例性的酰胺具有下式：
Figure A200780013686D00312
[0096]在一个优选的实施方案中，酰胺具有下式：
Figure A200780013686D00313
在上述每种酰胺式中，C-1和C-4具有独立选自(R)和(S)的构型，在一个优选的实施方案中，C-1是(R)构型，和C-4是(S)构型。
对映体或非对映体过量
[0097]在一个优选的实施方案中，本发明的方法产生的所期望对映体的对映体过量(ee)或所期望非对映体的非对映体过量(de)是约60％ee/de到约99％ee/de，优选约70％ee/de到约99％ee/de，更优选约80％ee/de到约99％ee/de，仍然更优选约90％ee/de到约99％ee/de。
[0098]在另一个优选的实施方案中，本发明提供的酰胺，对映体或非对映体过量为至少约99％，优选至少约99.4％，更优选至少约99.8％。通过本发明的方法可以得到基本上不含它们的旋光对映体的酰胺。
[0099]当基于手性二配位配体使用铑催化剂系统，例如由1，2-二(膦)乙烷(BPE)配体、P，P-1，2-亚苯基二(7-磷二环[2.2.1]庚烷)(PennPhos)配体、5，6-二(膦基)二环[2.2.1]庚-2-烯(NorPhos)配体或3，4-二(膦基)吡咯烷(商业上作为
Figure A200780013686D0032133442QIETU
 D销售)产生的那些时，令人惊奇的是由相应的烯酰胺产生的反式酰胺的非对映体纯度特别高。
[0100]在一个优选的实施方案中，当酰胺包括1，2，3，4-四氢-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氢-1-萘胺亚单元时，该方法提供了(1R，4S)-反式酰胺，而基本上不含其顺式异构体。
[0101]在一个示例性的实施方案中，在异丙醇中使用约0.03到约0.05mol％的Rh-Me-BPE催化剂，在约4到约6bar的氢气压下将烯酰胺氢化，得到约80到约99％de，优选至少95％de，更优选至少99％de的反式N-乙酰酰胺。
[0102]在另一个示例性的实施方案中，在异丙醇中使用约0.2到约0.5mol％的Rh-PennPhos催化剂，在约4到约5bar的氢气压下将烯酰胺氢化，得到约80到约99％de，优选至少95％de，更优选至少99％de的反式N-乙酰酰胺。
[0103]在另一个示例性的实施方案中，在异丙醇中使用约0.01到约0.05mol％的(R，R)NorPhos(COD)RhBF4催化剂，在约5到约8bar的氢气压下将烯酰胺氢化，得到约80-99％de，优选至少95％de，更优选至少99％de的反式N-乙酰酰胺。
[0104]在一个优选的实施方案中，氢化是在烯酰胺浓度为约0.1M到约0.3M下进行的。
[0105]在另一个示例性的实施方案中，通过选择性结晶纯化或进一步浓缩该立体异构体富集的酰胺。在另一个示例性的实施方案中，酰胺纯化或浓缩成约90到约99％ee/de的对映体或非对映体纯。在另一个示例性的实施方案中，酰胺纯化或浓缩成约95到约99％ee/de的对映体或非对映体纯。
[0106]可以通过本领域已知的方法将氢化或氢转移的产物进行对映体或非对映体富集，例如手性色谱、选择性结晶等等。一般优选浓缩提供的是至少约95％是单一立体异构体的产品。更优选至少约97％，仍然更优选至少约99％是单一立体异构体。
[0107]在一个目前优选的实施方案中，通过选择性结晶纯化或浓缩该富集的反式酰胺，得到期望的约99％de的反式异构体。
C.酰胺转变成胺
[0108]在另一个方面，本发明提供将由相应的烯酰胺形成的酰胺转变成胺的方法。在一个示例性的实施方案中，该方法包括将酰胺与脱酰试剂在适合将酰胺脱酰化的条件下接触，由此形成了胺。
[0109]在一个示例性的实施方案中，所述胺具有下式：
Figure A200780013686D00331
或其盐。基团与上文所述相同。
[0110]胺可以是任何期望的结构，但是优选是手性胺。当胺是手性的时，通过该方法制备的期望的对映体的对映体过量(ee)或期望的非对映体的非对映体过量(de)是约60％ee/de到约99％ee/de，优选约70％ee/de到约99％ee/de，更优选约80％ee/de到约99％ee/de，仍然更优选约90％ee/de到约99％ee/de。
[0111]在另一个优选的实施方案中，本发明提供的胺，对映体或非对映体过量为至少约99％，优选至少约99.4％，更优选至少约99.8％。通过本发明的方法可以得到基本上不含它们的旋光对映体的胺。
[0112]在一个示例性的实施方案中，胺包含1，2，3，4-四氢-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氢-1-萘胺子结构，并具有下式：
Figure A200780013686D00341
或其盐。
[0113]在一个优选的实施方案中，胺是反式胺，具有下式：
Figure A200780013686D00342
或其盐。
[0114]一种示例性的胺具有下式：
Figure A200780013686D00343
其中Q-是阴离子。符号e是0到1的数字。该符号可以取分数值，表示胺盐是半盐。
[0115]在一个优选的实施方案中，胺具有下式：
其中Q-和e如上所述。
[0116]C-1和C-4具有独立选自(R)和(S)的构型。优选C-1是(R)构型，C-4是(S)构型。
[0117]另一个优选的实施方案中，胺是反式构型，基本上不含顺式异构体。
[0118]可以通过任何适当的方法将酰胺脱酰化。将酰胺脱酰为相应的胺的很多方法是本领域已知的。在一个示例性的实施方案中，脱酰试剂是酶。在该方法中使用的示例性的酶包括EC 3.5.1(例如酰胺酶、氨基酰化酶)和EC 3.4.19类的那些。
[0119]在另一个实施方案中，脱酰试剂是酸或碱。该酸或碱可以是无机或有机的。酸的混合物或者碱的混合物也是有用的。当脱酰试剂是酸时，一般优选选择酸，以使得酸水解产生了胺形式的产物。在一个示例性的实施方案中，酸是盐酸(HCl)。
[0120]在本发明中使用的其他脱酰条件包括但不限于，在醇性溶剂中的甲磺酸/HBr、三苯基亚磷酸酯/卤素(例如溴、氯)络合物和二叔丁基重碳酸酯/氢氧化锂序列。
[0121]在一个优选的实施方案中，通过用活化剂例如三氟甲磺酸酐、光气，优选草酰氯/吡啶处理来将酰胺脱酰化。用醇，优选二醇，例如丙二醇停止反应。
[0122]当酰胺包括1，2，3，4-四氢-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氢-1-萘胺子结构时，优选选择脱酰条件，以使得形成的任何二氢化萘副产物最少。
[0123]可以分离或浓缩胺。分离或浓缩的一个目前优选的方法包括至少一个选择性结晶的步骤。
[0124]任选将胺N-烷基化或N-酰化，以制备相应的N-烷基或N-酰基衍生物。
[0125]在一个示例性的实施方案中，本发明提供一种适合大规模制备反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺5及其盐形式的方法。在一个示例性的实施方案中，该方法包括由光学纯的(4S)-四氢萘酮1开始通过肟2合成烯酰胺，例如烯酰胺3，将烯酰胺3进行催化不对称氢化，以得到酰胺4，经过N-脱酰化得到反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺5或其盐(方案2)。
方案2
[0126]在一个优选的实施方案中，通过方案2的途径制备的化合物是(1R，4S)-反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。甚至更优选制备的是基本不含其顺式异构体的化合物。
[0127]根据式5的化合物包括脱甲基舍曲林的立体异构体。5的N-甲基类似物是舍曲林的立体异构体。
[0128]舍曲林的主要临床应用是治疗抑郁。此外，U.S.4,981,870披露并要求保护舍曲林及相关化合物在治疗精神病、牛皮癣、类风湿性关节炎和炎症中的应用。
[0129](1R，4S)-反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺和(1S，4R)-反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺用于治疗通过单胺活性调节的CNS-相关的障碍(Jerussi等人的U.S.2004/0092605；引用参考)。那些CNS-相关的障碍包括情感障碍(例如，抑郁)，焦虑疾病(例如OCD)，行为性障碍(例如，ADD和ADHD)，进食障碍，物质滥用疾病和性功能障碍。可能地，与当前的治疗标准相比，这些分子产生的副作用较小。这些化合物也可以用于预防偏头痛。
IV.组合物
[0130]在另一个方面，本发明提供一种混合物，包含：
其中R4是选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一员。Q-是阴离子。标记e和f独立地代表0到1的数字。因此，上述结构包括半盐。
[0131]标记x和y独立地选自(S)和(R)。在一个实施方案中，当x是(S)时，y是(S)；当x是(R)时，y是(R)。在另一个实施方案中，当x是(S)时，y是(R)。
[0132]在一个示例性的实施方案中，R4是取代或未取代的芳基。一个优选的芳基部分是取代或未取代的苯基部分。
[0133]在另一个示例性的实施方案中，该混合物包含具有下式的化合物：
Figure A200780013686D00371
其中e，f，x和y如上所述。
[0134]上述的混合物可以在药物制剂中使用。一般应当认识到，生物活性化合物的立体异构体可以具有不同的性质。例如，已知β-肾上腺素能阻断剂普萘洛尔的S-对映体的效力是R-对映体的100倍以上。但是，效力并不是在制药领域中唯一要考虑的。光学纯度也是重要的，因为某些异构体实际上是有毒的，而不仅仅简单是惰性的。将非对映体的混合物有效地组合，并调节每种纯非对映体的性质。因此，在所选择的实施方案中，本发明提供非对映化合物A和B的混合物。
[0135]根据本发明，A或B可以是纯异构体或A和B的任意混合物，也可以将治疗有效量的A或B施用于需要治疗的人。
[0136]通过本发明的方法制备的化合物可以治疗的障碍包括但不限于，抑郁、严重的抑郁性障碍、双相型障碍、长期疲劳障碍、季节性情感障碍、广场恐怖症、一般焦虑症、恐惧性焦虑、强制性障碍(OCD)、惊恐性障碍、急性应激障碍、社交恐怖症、纤维肌痛、神经性疼痛、创伤后应激障碍、月经前期综合征、绝经、更年期和男性更年期。
[0137]除了有益的治疗效果外，通过本发明的方法制备的化合物可以提供附加的益处，以避免或减少一种或多种与常规的精神障碍治疗有关的副作用。这些副作用包括例如，失眠、乳痛、体重增加、锥体外系症状、血清催乳素水平升高和性功能障碍(包括性欲降低、射精机能障碍和性快感缺失)。
[0138]通过本发明的方法制备的化合物(和它们的混合物)也可以有效地治疗破坏性行为障碍，例如注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷/亢奋障碍(ADHD)，该障碍具有如DSM-IV-TRTM所提供的本领域可接受的含义。这些障碍定义为影响人的行为，导致在学习和社会环境中不适当的行为。尽管绝大多数发生在儿童期，但是破坏性行为障碍也可以发生在成年期。
[0139]当与上述障碍相关时，术语“治疗”是指改善、预防或缓解与这些障碍有关的症状和/或效应，包括预防性施用式A或B的化合物，其混合物或其药学可接受的盐，以大幅减小疾病的可能性或严重度。
[0140]通过本发明的方法制备的纯净化合物和混合物也可以有效治疗进食障碍。进食障碍定义为人食欲或进食习惯或不适当的体型外观的障碍。进食障碍包括但不限于，神经性厌食；神经性贪食、肥胖和恶病质。
[0141]可以使用本发明的化合物和组合物来治疗情感障碍，例如抑郁症，例如情绪恶劣性障碍或严重的抑郁性障碍；双相型障碍例如I型双相型障碍、II型双相型障碍和循环情感性障碍；具有抑郁和/或狂躁特征的一般医疗情况引起的情感障碍；和物质诱导的情感障碍。
[0142]可以使用本发明的化合物和组合物来治疗焦虑症，例如急性应激障碍、没有恐慌性障碍病史的广场恐怖症、一般医疗情况引起的焦虑症、一般焦虑症、强制性障碍、恐怖性障碍伴广场恐怖症、恐怖性障碍不伴空场恐怖症、创伤后应激障碍、特异性恐怖、社交恐怖症和物质诱导的焦虑症。
[0143]通过本发明的方法制备的化合物和混合物也可以有效治疗脑功能障碍。本文使用的术语脑功能障碍包括与智力缺陷有关的脑功能障碍，可以例举的是老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、记忆丧失、健忘症/遗忘综合征、癫痫、意识障碍、昏迷、注意力下降、语病、帕金森病和自闭症。
[0144]该化合物和混合物也用于治疗精神分裂症和其他精神障碍，例如紧张性、紊乱性、妄想性、残留性或分裂性精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍；妄想性精神障碍；短时精神障碍；分享型精神障碍；具有妄想和/或幻觉的由一般医疗情况引起的精神障碍。
[0145]式A和B的化合物也可以有效治疗男性和女性的性功能障碍。这类型障碍包括例如，勃起机能障碍和与阴蒂紊乱有关的性高潮障碍。
[0146]通过本发明的方法制备的化合物和混合物也可以用于治疗物质滥用，包括例如可卡因、海洛因、尼古丁、酒精、抗焦虑药和催眠药、大麻(印度大麻)、苯丙胺类、迷幻药、苯环利定、挥发型溶剂和挥发性亚硝酸盐成瘾。尼古丁成瘾包括所有已知形式的尼古丁成瘾，例如，香烟、雪茄和/或烟斗吸烟导致的尼古丁成瘾，以及烟草咀嚼导致的成瘾。在该方面，由于其作为去甲肾上腺素和多巴胺摄取抑制剂的活性，本发明的化合物可以发挥功能以减小尼古丁刺激的成瘾。丁氨苯丙酮(
Figure A200780013686D0039133725QIETU
，GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，N.C.，USA)是一种对于去甲肾上腺素和多巴胺受体都具有活性的化合物，目前在美国用于戒烟治疗。但是，作为超过丁氨苯丙酮的治疗活性的益处，本发明的化合物提供了附加的5-羟色胺能组分。
[0147]通过本发明的方法制备的纯净化合物和混合物也可以有效预防偏头痛。
[0148]通过本发明的方法制备的化合物和混合物也可以用于治疗疼痛疾病，包括例如，纤维肌痛、慢性疼痛和神经性疼痛。术语“纤维肌痛”描述了几种疾病，特征都在于软组织包括肌肉、腱和韧带的疼痛和僵硬。在过去使用的纤维肌痛疾病的各种可替代的术语包括，全身性纤维肌痛、原发性纤维肌痛综合征、次发性纤维肌痛综合征、局部纤维肌痛和肌盘膜痛综合征。以前，这些疾病统称为纤维组织炎或纤维肌炎综合征。据认为，神经性疼痛是由神经、脊髓或脑的异常情况所导致的，包括但不限于：烧伤和刺痛感、对接触和冷过敏、幻肢痛、疱疹后神经痛和慢性疼痛综合征(包括，例如，交感反射性营养不良和灼痛)。
[0149]式A，B的化合物或其混合物的预防或治疗剂量的大小根据要治疗的疾病的性质和严重度以及给药途径而不同。根据患者个体的年龄、体重和应答，剂量乃至可能给药频率也不同。一般地，本发明的化合物的每日总剂量范围是约1mg/天到约500mg/天，优选约1mg/天到约200mg/天，以单一剂量或多次剂量。本发明的化合物的剂量小于1mg/天也在本发明的范围内。
[0150]可以使用任何适当的给药途径。例如可以使用口服、直肠、鼻内和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)途径。剂型可以包括片剂、含片、分散剂、混悬剂、溶液、胶囊和贴剂。
[0151]本发明的药物组合物包括作为活性成分的式A或B的单一化合物或其混合物，或A或B的药学可接受的盐，和药学可接受的载体，以及任选的其他治疗成分。
[0152]药学可接受的载体可以采取广泛的形式，取决于需要的给药途径，例如口服或胃肠外(包括静脉)。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药学介质，例如在制备口服液体制剂包括混悬液、酏剂、溶液的情况中使用水、甘油、油、醇、芳香剂、防腐剂和着色剂。在口服固体制剂例如粉末剂、胶囊和锭剂的情况中可以使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。相对于液体制剂，优选固体口服制剂。优选的固体口服制剂是片剂或胶囊，因为它们易于给药。如果需要，可以通过标准水性或非水性技术将片剂包衣。也可以使用口服和胃肠外持续释放剂型。
[0153]示例性的制剂是本领域技术人员公知的，制备它们的方法可以在任何标准的药学院校的教科书中找到，例如Remington，THESCIENCE和PRACTICE OF PHARMACY，21st Ed.，Lippincott。
[0154]因此，如本文所示，本发明通过下列的方面和实施方案来举例说明。
[0155]一种将肟转变成烯酰胺的方法。该方法包括：(a)将肟与膦和酰基供体在适合将肟转变成烯酰胺的条件下接触。
[0156]根据前段的方法，其中肟具有下式：
Figure A200780013686D00411
其中R1、R2和R3是独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的成员。R1、R2和R3中的至少两个任选连接形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基的环系统。
[0157]根据前述任一段的方法，其中肟具有下式：
Figure A200780013686D00412
其中Ar是选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一员。R4是选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的一员；和，标记a是选自1到4的整数。
[0158]根据前述任一段的方法，其中R4是取代或未取代的芳基。
[0159]根据前述任一段的方法，其中R4是取代或未取代的苯基。
[0160]根据前述任一段的方法，其中R4是被至少一个卤素取代的苯基。
[0161]根据前述任一段的方法，其中R4具有下式：
Figure A200780013686D00421
其中X1和X2是独立选择的卤素部分。
[0162]根据前述任一段的方法，其中X1和X2分别是氯。
[0163]根据前述任一段的方法，其中Ar是取代或未取代的苯基。
[0164]根据前述任一段的方法，其中所述肟具有下式：
Figure A200780013686D00422
[0165]根据前述任一段的方法，其中酰基供体具有下式：Z-C(O)-R5，其中Z是离去基团。R5是选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的一员。
[0166]根据前述任一段的方法，其中Z具有下式：
R6-C(O)-O-
其中R6是选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的一员。
[0167]根据前述任一段的方法，其中R5和R6均独立地选自取代或未取代的C1-C4部分。
[0168]根据前述任一段的方法，其中所述膦具有下式：
P(Q)3
其中每个Q是独立地选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基中的一员。
[0169]根据前述任一段的方法，其中每个Q是独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基中的一员。
[0170]根据前述任一段的方法，其中所述接触是在含有非质子溶剂的溶液中。
[0171]根据前述任一段的方法，其中所述非质子溶剂是芳香溶剂。
[0172]根据前述任一段的方法，其中所述非质子芳香溶剂选自甲苯、二甲苯及其组合。
[0173]根据前述任一段的方法，其中烯酰胺具有下式：
Figure A200780013686D00431
[0174]根据前述任一段的方法，其中C-4具有选自R、S及其混合物的构型。
[0175]根据前述任一段的方法，其中C-4是S构型.
[0176]根据前述任一段的方法，还包括：(b)将在步骤(a)中形成的烯酰胺与氢化催化剂和氢或氢转移试剂在适合氢化烯酰胺的碳-碳双键的条件下接触，因此将烯酰胺转变成了酰胺。
[0177]根据前述任一段的方法，其中所述催化剂是手性催化剂。
[0178]根据前述任一段的方法，其中所述手性催化剂是过渡金属和手性膦配体的络合物。
[0179]根据前述任一段的方法，其中所述酰胺是消旋或手性酰胺。
[0180]根据前述任一段的方法，其中酰胺具有下式：
[0181]根据前述任一段的方法，其中C-1和C-4具有独立选自R和S的构型。
[0182]根据前述任一段的方法，其中C-1是R构型；和C-4是S构型.
[0183]根据前述任一段的方法，还包括：(c)将酰胺与脱酰试剂在适合脱去酰胺的-HNC(O)R5条件下接触，因此形成了胺。
[0184]根据前述任一段的方法，包括：(d)分离所述胺。
[0185]根据前述任一段的方法，其中分离包括选择性结晶。
[0186]根据前述任一段的方法，其中胺具有下式：
Figure A200780013686D00442
其中Q-是阴离子；和e是0到1。
[0187]根据前述任一权利要求的方法，其中C-1和C-4具有独立选自R和S的构型。
[0188]根据前述任一权利要求的方法，其中C-1是R构型；和C-4是S构型。
[0189]一种将具有下式的肟
Figure A200780013686D00451
转变成具有下式的烯酰胺的方法：
Figure A200780013686D00452
其中R4选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。R5选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。该方法包括：(a)将肟与膦和酰基供体在适合将肟转变成烯酰胺的条件下接触。
[0190]根据前述段的方法，其中C-4是S构型。
[0191]根据前述段的方法，其中所述膦是三烷基膦。
[0192]根据前述段的方法，其中所述肟、酰基供体和膦溶解于芳香溶剂。
[0193]根据前述段的方法，其中所述酰基供体是烷基酸酐。
[0194]根据前述段的方法，包括：(b)将在步骤(a)中形成的烯酰胺与手性氢化催化剂和氢在适合氢化与烯酰胺的C(O)连接的碳-碳双键的条件下接触，因此将烯酰胺转变成了具有下式的酰胺：
Figure A200780013686D00461
其中C-1具有选自R和S的构型。
[0195]根据前述段的方法，其中所述手性催化剂包括与手性膦配体络合的铑.
[0196]根据前述段的方法，还包括：(c)将酰胺与脱酰试剂在适合脱去酰胺的-HNC(O)R5条件下接触，因此形成了具有下式的胺：
其中Q-是阴离子；和标记e是0或1。
[0197]根据前述段的方法，其中所述脱酰试剂是酶。
[0198]根据前述段的方法，其中所述脱酰试剂是酸。
[0199]一种混合物，包含：
Figure A200780013686D00463
其中R4是选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一员；Q-是阴离子；标记e和f是独立地选自0到1的数字；和x和y选自R和S，以使当x是R时，y是R，和当x是S时，y是S。
[0200]根据前述段的混合物，其中A在混合物中以相对于B至少90％的非对映体过量存在。
[0201]根据前述段的混合物，其中A在混合物中以相对于B至少98％的非对映体过量存在。
[0202]根据前述段的混合物，其中x和y是R。
[0203]根据前述段的混合物，其中x和y是S。
[0204]根据前述段的混合物，其中R4是取代或未取代的苯基。
[0205]一种药物制剂，包含根据前述段的混合物。
[0206]下列提供的实施例是用于说明所选择的本发明的实施方案，而不应解释为限制其范围。
实施例
实施例1：N-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酰胺(3)的合成
1.1.肟2的合成
[0207]将由在甲醇(168mL)中的(S)-四氢萘酮1(56.0g，0.192mol)，盐酸羟胺(14.7g，0.212mol)和乙酸钠(17.4g，0.212mol)的混合物形成的混悬液在N2大气下加热至回流1到5小时。通过HPLC监测反应的进程。在反应完成后，真空浓缩反应混合物。用甲苯(400mL)和200mL水稀释残留物。分离有机层，并再用200mL水洗涤。浓缩有机层并干燥，得到粗制固体肟2(58.9g，100％)，m.p.117-120℃。
[0208]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.17(br，1H，OH)，7.98(m，1H)，7.36(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29(m，2H)，7.20(d，1H，J＝2.4Hz)，6.91(m，2H)，4.11(dd，1H，J＝7.2Hz，4.4Hz)，2.82(m，2H)，2.21(m，1H)，2.08(m，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 154.94，144.41，140.40，132.83，130.92，130.82，130.68，130.64，129.98，129.38，128.12，127.64，124.48，44.52，29.51，21.27。
1.2.烯酰胺3的合成
[0209]用将粗制肟2(59g，0.193mol)的甲苯(500mL)溶液用N2冲洗30分钟。加入Et3P(25g，0.212mol)。在搅拌10分钟后，加入乙酸酐(21.6g，20mL，0.212mol)。将反应混合物回流8到13小时。通过HPLC监测反应的进程。将反应混合物冷却至室温。加入6N NaOH(aq)(86mL，0.516mol)和1.0M(n-Bu)4NOH的甲醇(1.0mL)溶液。在约2到4小时完成水解。分离有机层，用EtOAc(300mL)和2-BuOH(30mL)稀释。用1％ HOAc(aq)溶液(300mL)和DI水(3 x 300mL)洗涤该稀释后的有机溶液，并真空浓缩成约350mL的浆体。用庚烷(100mL)和2-BuOH(4mL)稀释该浆体，并加热至回流，形成澄清溶液。缓慢加入庚烷(50到200mL)直至形成浑浊溶液。将该混悬液缓慢冷却至室温。滤出产物，用30％甲苯和70％庚烷(3 x 100mL)溶液洗涤，在真空干燥箱中干燥，得到56.9g的白色固体(烯酰胺3，89％收率)，m.p.167-168℃。
[0210]在甲醇(150mL)中将(S)-四氢萘酮1(50.0g，0.172mol)与盐酸羟胺(13.1g，0.189mol)和乙酸钠(15.5g，0.189mol)一起搅拌。在惰性大气下将所得到的混悬液加热至回流2到6小时，通过HPLC监测进程。完成后，将混合物冷却至25℃，用甲苯(300mL)稀释和用1.7N NaOH(100mL)停止反应。减压下真空浓缩混合物，除去水层，用DI水(100mL)再洗涤有机层。将另外的甲苯(300mL)装入容器中，共沸蒸馏除去水。在环境温度下，将n-Bu3P(47.1mL，0.183mol)装入到反应器中，然后装入乙酸酐(32.5mL，0.344mol)。将反应加热至回流，并通过HPLC监测。20-24小时后，将反应冷却至环境温度，用6N NaOH(120mL)停止反应。让混合物反应2到6小时，然后除去水层。用DI水(100mL)洗涤有机层。真空浓缩该混合物，冷却至室温，用异丙醇稀释(50mL)，然后加入庚烷以帮助结晶。在初次加入庚烷(50mL)后，再加入650mL。老化浆体，然后过滤，洗涤(4 x 100mL庚烷)并干燥，得到淡黄色固体(烯酰胺3，44.1g，77％)。
[0211]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.26(m，3H)，7.17(m，1H)，7.05(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.00(br，1H)，6.87(m，0.82H，82％NH旋转异构体)，6.80(br，0.18H，18％NH旋转异构体)，6.31(t，0.82H，J＝4.8Hz，82％ H旋转异构体)，5.91(br，0.18H，18％ H旋转异构体)，4.12(br，0.18H，18％ H旋转异构体)，4.03(t，0.82H，J＝8.0Hz，82％ H旋转异构体)，2.72(m，1H)，2.61(ddd，1H，J＝16.8，8.0，4.8Hz)，2.17(s，2.46H，82％CH3旋转异构体)，1.95(s，0.54H，18％ CH3旋转异构体)。100MHz 13CNMR(CDCl3)δ 169.3，143.8，137.7，132.3，131.8，131.4，130.5，130.3，130.2，128.8，128.1，127.8，127.2，123.8，122.5，121.2，117.5，42.6，30.3，24.1。
实施例2：N-((1R，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺(4)的合成
[0212]将烯酰胺3(24g，72mmol)在除气异丙醇(200mL)中搅拌。将所得到的浆体转移到适当的反应器中。在加入催化剂溶液前，用氮气冲洗反应器的内容物。将(R，R)-MeB PE(COD)RhBF4催化剂(20.1mg，0.036mmol，0.05mol％)的异丙醇(IPA)(100mL)溶液加入到该反应器中。将内容物冷却至0℃并用氮气冲洗3次。然后用氢气冲洗该反应器，并加压至90psig。在0℃下搅拌7.5小时以使反应完成，通过氢气吸收来监测转变。然后将内容物加热至室温，排出氢气。在用氮气洗涤后，排出内容物。将反应混合物加热至50℃，通过硅藻土盒过滤。将澄清的橘色溶液浓缩成～50％体积(150mL)并用甲苯(5.9g，5wt％)稀释。将混悬液加热至65℃，并滴加水(14.7mL)，形成浑浊溶液。将该浆体缓慢冷却至-10℃，并老化30分钟。过滤固体，并用冷IPA(2 x 45mL)洗涤。在45℃下真空干燥该结块过夜，得到20.0g(83％收率)的反式乙酰胺4(>99％de)。.
[0213]1H NMR(CDCl3)400MHz δ 7.34(dd，2H，J＝7.9，2.4Hz)，7.23(t，1H，J＝7.5Hz)，7.15(m，2H)，6.85(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，6.82(d，1H，J＝7.7Hz)，5.72(d，1H，J＝8.4Hz)，5.31(dd，1H，J＝13.2，8.1Hz)，4.10(dd，1H，J＝7.0，5.9Hz)，2.17(m，2H)，2.06(s，3H)，1.87(m，1H)，1.72(m，1H)；13C NMR(CDCl3)100MHz δ 169.7，146.9，138.8，137.7，132.6，130.8，130.6，130.5，130.3，128.4，128.3，127.9，127.4，47.9，44.9，30.5，28.4，23.8。
实施例3：(1R，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺的盐酸化物(5)的合成
[0214]将反式乙酰胺4(9.0g，26.9mmol)、正丙醇(45mL)和5M盐酸(45mL)的溶液回流约48小时(90-93℃)。在此期间，通过定时收集馏出物将反应温度保持在≥90℃，直至反应温度为>92℃。定时加入另外的正丙醇以维持溶液为初始体积。在水解完成后，将溶液缓慢冷却至0℃，产生浆体，将其在0℃下老化1小时。过滤反应混合物，用1:1甲醇/水(20mL)洗涤该结块，然后用叔丁基甲基醚(20mL)洗涤。在45到50℃下真空干燥该湿结块，得到7.0g的盐酸化胺5(80％收率)。
[0215]1U NMR(DMSO-d6)δ 1.81-1.93(m，2H)，2.12-2.21(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，4.28(t，1H，J＝6.8)，4.59(br.s，1H)，6.84(d，1H，J＝7.6)，7.05(dd，1H，J＝8.4，1.6)，7.25(t，1H，J＝7.6)，7.32(t，1H，J＝7.6)，7.37(d，1H，J＝1.6)，7.56(d，1H，J＝8.4)，7.76(d，1H，J＝7.2)，8.80(br.s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)147.4，138.9，133.6，131.0，130.5，130.4，130.1，129.0，128.9，128.4，128.2，126.8，47.9，43.1，27.8，25.2。
实施例4：肟的原位形成/酰化
[0216]将肟2原位酰化，得到中间体2A，其经还原酰化，得到酰化的烯酰胺3和二酰化的类似物3A的混合物。该反应回流下在甲苯或邻二甲苯中进行。然后用碱例如氢氧化钠或碳酸钠的水溶液处理3和3A的混合物，使用或不使用相转移催化剂(例如硫酸氢/氢氧化四丁铵)，以便将中间体3A转变成期望的烯酰胺3。将肟2转变成烯酰胺3的示例性反应条件如方案3a和3b所示。
Figure A200780013686D00511
方案3a
Figure A200780013686D00512
方案3b
实施例5：使用(R，S，R，S)-MePenn PhOs(COD)RhBF4作为催化剂将烯酰胺3催化不对称氢化
[0217]如方案4所示，在手性催化剂、H2和溶剂存在下将烯酰胺3进行均质催化不对称氢化。在该实施例中，催化剂来自过渡金属铑与手性膦配体(1R，2S，4R，5S)-P，P-1，2-亚苯基二{(2，5-内-二甲基)-7-磷二环[2.2.1]庚烷}(R，S，R，S-MePennPhos)的络合物。在化合物3的底物浓度为约0.12M到约0.24M下进行氢化。
Figure A200780013686D00521
方案4
实施例6：使用(R，R)-MeBPE Rh(COD)BF4作为催化剂将烯酰胺3催化不对称氢化
[0218]如方案5所示，在手性催化剂、H2和溶剂存在下将烯酰胺3进行均质催化不对称氢化。在该实施例中，催化剂来自过渡金属铑与手性膦配体(R，R)-1，2-二(2，5-二甲基膦)乙烷(R，R-MeBPE)的络合物。在底物3的浓度为约0.12M到约0.24M下进行氢化。
Figure A200780013686D00522
方案5
实施例7：(R，R)-Norphos(COD)RH-BF4催化的不对称氢化
[0219]在真空/氮气循环下用氧冲洗(S)-乙烯酰胺，N-((S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢萘-1-基)乙酰胺(60.4g，0.18mol)的异丙醇(595.0g)浆体。将均匀催化剂前体(也称作“催化剂”)，(R，R)-Norphos(COD)RH-BF4加入甲醇(34.6mg，0.025mol％，0.53mL)中成为溶液。在用氢气冲洗该系统数次后，在期望的反应压力(约7bar)下用氢气充满该容器。将混合物在25℃下搅拌，通过氢气吸收监测反应进程。当判断(氢气吸收和HPLC)反应完成后，释放压力，用氮气重复冲洗该系统。用异丙醇(194.7g)稀释该淡黄色浆体，加热溶解(65℃)并研磨过滤。将混合物加热至回流以溶解所有固体。缓慢冷却溶液至60-65℃，在此期间产物结晶。在约60-65℃下加入抗溶剂—水(262g)，然后将混合物冷却至0℃ 2小时，并保持在该温度下老化。过滤该浅色固体，然后用冷异丙醇(2 x 61g)洗涤。在50-55℃下减压干燥该灰白色固体，得到99％ de的(1R，4S)-乙酰胺(56.6g，93％收率)。
实施例8：肟和烯酰胺的形成
[0220]在103℃下将手性(4S)-四氢萘酮(100.0g，0.34mol)与盐酸羟胺(28.7g，0.41mol)和乙酸钠(33.8g，0.41mol)在甲苯(1.37L)中反应约2小时。共沸蒸馏除去反应混合物中的水。在25℃下用2N氢氧化钠(167.0g)停止反应。分离水相，用水(400.0g)洗涤1次有机相。加入甲苯(700.0g)，减压下通过共沸蒸馏干燥所得到的包含肟有机溶液至期望的反应浓度。加入三乙基膦(89.0g，0.38mol，50wt％，在甲苯中)，然后加入乙酸酐(38.5g，0.38mol)，得到乙酸肟的中间体。让反应混合物在回流(112-113℃)下反应，直至通过HPLC确定时，剩余的乙酸肟占产物的2％以下。将反应混合物冷却至20-25℃，用6N氢氧化钠(210g)和相转移试剂氢氧化叔丁基铵(5.0g)将少量的烯酰亚胺副产物水解(成乙烯酰胺)。将该双相混合物进行相分离，清除水相。用0.5％的乙酸水溶液(67℃，600.0g)洗涤有机相。除去水相，用水(67℃，600.0g)洗涤1次有机相以除去无机盐。浓缩有机相，研磨过滤该热溶液除去其他的无机盐。加入庚烷(150g)和2-丁醇(7.0g)，将该浆体加热至100℃以达到溶解。将该溶液冷却至约85℃以开始结晶。在85℃下向该浆体中再加入庚烷(190g)，然后将混合物冷却至0℃。将该浆体在0℃下老化15分钟，然后过滤，用由庚烷和甲苯组成的溶液(125g)洗涤3次。在35-45℃下真空干燥产物。回收到17.8g(89％收率)的白色晶体固体(S)-乙烯酰胺。
[0221]根据该实施例的方法可以用于很多的底物，其结果如表1所示。
表-1：所制备的肟和烯酰胺
Figure A200780013686D00561
实施例9：酰胺的脱保护
[0222]用无水吡啶(8.7g，8.9mL，110mmol)处理(1R，4S)-乙酰胺的无水THF(212.7g，239.3mL)溶液。将所得到的澄清无色溶液冷却至约0℃。向搅拌后的溶液中加入草酰氯(12.9g，8.9mL，101.6mmol)，小心控制CO和CO2的放热和泡腾。在加入活化试剂的同时，形成了浆体。将该浆体搅拌冷却一小段时间(约15分钟)，然后取样进行转变鉴定。当反应完成时，向反应中加入无水丙二醇，产生少量放热。将反应加热至25℃，在此期间浆体的颜色和稠度改变。第二个样品的HPLC分析显示反应完成，然后加入1-丙醇(96.9g，120.5mL)。加入6N HCl(128.0g，120.0mL)。加热混合物以进行溶解，研磨过滤所得到的混合物。通过大气蒸馏除去THF。在浓缩混合物后，缓慢冷却至3℃。过滤得到所产生的浅色浆体得到灰白色结块。首先用17wt％ n-PrOH的去离子水(72.6g，总共75mL)洗涤该结块，然后用冷mtBE(55.5g，75mL)洗涤。在45-50℃下真空干燥灰白色的湿结块。回收的产物是纯度良好(>99％纯度，HPLC)的灰白色到白色的固体(24.8g，84.1％收率)。
[0223]在本申请中引用的所有出版物和专利文献都出于所有目的以整体通过参考以相同程度引入本文，就像每个出版物或专利文献是分别表示的。尽管在该文中引用了各种参考文献，但申请人并不承认任何特定的参考是他们的发明的“现有技术”。

Claims (51)

1.一种将肟转变成烯酰胺的方法，所述方法包括：
(a)将所述肟与膦和酰基供体在适合将所述肟转变成所述烯酰胺的条件下接触。
2.根据权利要求1的方法，其中所述肟具有下式：
Figure A200780013686C00021
其中
R1、R2和R3是独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的成员，R1、R2和R3中的至少两个任选连接形成选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基的环系统。
3.根据权利要求1的方法，其中所述肟具有下式：
Figure A200780013686C00022
其中
Ar是选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一员；
R4是选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的一员；
和a是选自1到4的整数。
4.根据权利要求3的方法，其中R4是取代或未取代的芳基。
5.根据权利要求4的方法，其中R4是取代或未取代的苯基。
6.根据权利要求5的方法，其中R4是被至少一个卤素取代的苯基。
7.根据权利要求6的方法，其中R4具有下式：
其中
X1和X2是独立选择的卤素部分。
8.根据权利要求7的方法，其中X1和X2各自是氯。
9.根据权利要求3的方法，其中Ar是取代或未取代的苯基。
10.根据权利要求9的方法，所述肟具有下式：
Figure A200780013686C00032
11.根据权利要求1的方法，其中所述酰基供体具有下式：
Z-C(O)-R5
其中
Z是离去基团；和
R5是选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的一员。
12.根据权利要求11的方法，其中Z具有下式：
R6-C(O)-O-
其中
R6是选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基中的一员。
13.根据权利要求12的方法，其中R5和R6均独立地选自取代或未取代的C1-C4部分。
14.根据权利要求1的方法，其中所述膦具有下式：
P(Q)3
其中
每个Q是独立地选自H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基中的一员。
15.根据权利要求14的方法，其中每个Q是独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基中的一员。
16.根据权利要求1的方法，其中所述接触是在含有非质子溶剂的溶液中。
17.根据权利要求16的方法，其中所述非质子溶剂是芳香溶剂.
18.根据权利要求17的方法，其中所述非质子芳香溶剂选自甲苯、二甲苯及其组合。
19.根据权利要求15的方法，其中所述烯酰胺具有下式：
Figure A200780013686C00041
20.根据权利要求19的方法，其中C-4具有选自R、S及其混合的构型。
21.根据权利要求20的方法，其中C-4是S构型。
22.根据权利要求1的方法，所述方法还包括：
(b)将在步骤(a)中形成的所述烯酰胺与氢化催化剂和氢或氢转移试剂在适合氢化所述烯酰胺的碳-碳双键的条件下接触，因此将所述烯酰胺转变成了酰胺。
23.根据权利要求22的方法，其中所述催化剂是手性催化剂。
24.根据权利要求23的方法，其中所述手性催化剂是过渡金属和手性膦配体的络合物。
25.根据权利要求22的方法，其中所述酰胺是外消旋或手性酰胺。
26.根据权利要求22的方法，其中所述酰胺具有下式：
Figure A200780013686C00051
27.根据权利要求26的方法，其中C-1和C-4具有独立选自R和S的构型。
28.根据权利要求27的方法，其中
C-1是R构型；和
C-4是S构型。
29.根据权利要求22的方法，还包括：
(c)将所述酰胺与脱酰试剂在适合脱去所述酰胺的-HNC(O)R5条件下接触，因此形成了胺。
30.根据权利要求29的方法，还包括：
(d)分离所述胺。
31.根据权利要求30的方法，其中所述分离包括选择性结晶。
32.根据权利要求29的方法，其中所述胺具有下式：
Figure A200780013686C00061
其中
Q-是阴离子；和
e是0到1。
33.根据权利要求32的方法，其中C-1和C-4具有独立选自R和S的构型。
34.根据权利要求33的方法，其中
C-1是R构型；和
C-4是S构型。
35.一种将具有下式的肟
Figure A200780013686C00062
转变成具有下式的烯酰胺的方法：
Figure A200780013686C00063
其中
R4选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；和
R5选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，
所述方法包括：
(a)将所述肟与膦和酰基供体在适合将所述肟转变成所述烯酰胺的条件下接触。
36.根据权利要求35的方法，其中C-4是S构型。
37.根据权利要求34的方法，其中所述膦是三烷基膦。
38.根据权利要求35的方法，其中所述肟、所述酰基供体和所述膦溶解于芳香溶剂。
39.根据权利要求35的方法，其中所述酰基供体是烷基酸酐。
40.根据权利要求35的方法，所述方法还包括：
(b)将在步骤(a)中形成的所述烯酰胺与手性氢化催化剂和氢在适合氢化与所述烯酰胺的C(O)连接的碳-碳双键的条件下接触，因此将所述烯酰胺转变成了具有下式的酰胺：
Figure A200780013686C00071
其中
C-1具有选自R和S的构型。
41.根据权利要求40的方法，其中所述手性催化剂包含与手性膦配体络合的铑。
42.根据权利要求40的方法，还包括：
(c)将所述酰胺与脱酰试剂在适合脱去所述酰胺的-HNC(O)R5条件下接触，因此形成了具有下式的胺：
Figure A200780013686C00081
其中
Q-是阴离子；和
e是0或1。
43.根据权利要求42的方法，其中所述脱酰试剂是酶。
44.根据权利要求42的方法，其中所述脱酰试剂是酸。
45.一种混合物，包含：
其中
R4是选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一员；
Q-是阴离子；
e和f是独立地选自0到1的数；和
x和y选自R和S，以使当x是R时，y是R，和当x是S时，y是S。
46.根据权利要求45的混合物，其中A在所述混合物中以相对于B至少90％的非对映体过量存在。
47.根据权利要求46的混合物，其中A在所述混合物中以相对于B至少98％的非对映体过量存在
48.根据权利要求45的混合物，其中x和y是R。
49.根据权利要求45的混合物，其中x和y是S。
50.根据权利要求45的混合物，其中x是S和y是R。
51.一种药物制剂，包含根据权利要求45的混合物和药学可接受的载体。
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