JPH04327532A - 活動過剰を伴う注意力欠乏疾患の治療に使用する医薬製剤 - Google Patents
活動過剰を伴う注意力欠乏疾患の治療に使用する医薬製剤Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、注意力欠乏活動過剰疾
患（ａｔｔｅｎｔｉｏｎｄｅｆｉｃｉｔｈｙｐｅｒａｃ
ｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療に使用する
、バスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）もしくは他のアザ
ピロン（ａｚａｐｉｒｏｎｅ）又はその医薬上許容でき
る塩を含有する医薬製剤に関する。
患（ａｔｔｅｎｔｉｏｎｄｅｆｉｃｉｔｈｙｐｅｒａｃ
ｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療に使用する
、バスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）もしくは他のアザ
ピロン（ａｚａｐｉｒｏｎｅ）又はその医薬上許容でき
る塩を含有する医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】注意力
欠乏活動過剰疾患（ＡＤＨＤ）は、時として成人期に入
っても続く子供期の障害である。ＡＤＨＤは、不注意（
ｉｎａｔｔｅｎｔｉｏｎ）、衝動性（ｉｍｐｕｌｓｉｓ
ｉｔｙ）及び活動過剰（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）
等の症状によって性格づけられる。ＡＤＨＤを有する子
供の約３分の１が成人期に至ってもＡＤＨＤの徴候を示
すという指摘がある。リチャード・バロン（Ｒｉｃｈａ
ｒｄ Ｂａｌｏｎ）、Ｊ．ＣｌｉｎＰｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ，１０，Ｎｏ １，７７（
１９９０年２月）。
欠乏活動過剰疾患（ＡＤＨＤ）は、時として成人期に入
っても続く子供期の障害である。ＡＤＨＤは、不注意（
ｉｎａｔｔｅｎｔｉｏｎ）、衝動性（ｉｍｐｕｌｓｉｓ
ｉｔｙ）及び活動過剰（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）
等の症状によって性格づけられる。ＡＤＨＤを有する子
供の約３分の１が成人期に至ってもＡＤＨＤの徴候を示
すという指摘がある。リチャード・バロン（Ｒｉｃｈａ
ｒｄ Ｂａｌｏｎ）、Ｊ．ＣｌｉｎＰｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ，１０，Ｎｏ １，７７（
１９９０年２月）。
【０００３】バスピロンは、以下の式によって表わされ
る。
る。
【化１】
その塩酸塩は、先行技術においてＭＪ９０２２−１及び
バスピロン塩酸塩として記載されている。その他の酸付
加塩は、それからそれが「バスピロン塩酸塩」として製
造される酸を定義する適当な用語を「バスピロン」と結
合することによって名づける。「バスピロン塩酸塩は、
ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ ＳｔａｔｅｓＡｄｏｐｔｅ
ｄ Ｎａｍｅ（ＵＳＡＮ）である。Ｊ．Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ ＭｅｄＡｓｓｏｃ ２２５，５２０（１９７
３）参照。
バスピロン塩酸塩として記載されている。その他の酸付
加塩は、それからそれが「バスピロン塩酸塩」として製
造される酸を定義する適当な用語を「バスピロン」と結
合することによって名づける。「バスピロン塩酸塩は、
ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ ＳｔａｔｅｓＡｄｏｐｔｅ
ｄ Ｎａｍｅ（ＵＳＡＮ）である。Ｊ．Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ ＭｅｄＡｓｓｏｃ ２２５，５２０（１９７
３）参照。
【０００４】この化合物の合成及び向精神性性質は、以
下の特許及び刊行物に記載されている。 １．Ｙ．Ｈ．Ｗｕら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ，
１５，４７７（１９７２） ２．Ｙ．Ｈ．Ｗｕら，米国特許３７１７６３４（１９７
３年２月２０日発行） ３．Ｌ．Ｅ．Ａｌｌａｎら，Ａｒｚｎｅｉｕｍ Ｆｏ
ｒｓｃｈ．２４，Ｎｏ．６，９１７−９２２（１９７４
）４．Ｇ．Ｌ．Ｓａｔｈａｎａｎｔｈａｎら，Ｃｕｒｒ
ｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，１８／５，７０１−７０５（１９７５） ５．Ｙ．Ｈ．Ｗｕら，米国特許３９７６７７６（１９７
６年８月２５日発行）
下の特許及び刊行物に記載されている。 １．Ｙ．Ｈ．Ｗｕら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ，
１５，４７７（１９７２） ２．Ｙ．Ｈ．Ｗｕら，米国特許３７１７６３４（１９７
３年２月２０日発行） ３．Ｌ．Ｅ．Ａｌｌａｎら，Ａｒｚｎｅｉｕｍ Ｆｏ
ｒｓｃｈ．２４，Ｎｏ．６，９１７−９２２（１９７４
）４．Ｇ．Ｌ．Ｓａｔｈａｎａｎｔｈａｎら，Ｃｕｒｒ
ｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，１８／５，７０１−７０５（１９７５） ５．Ｙ．Ｈ．Ｗｕら，米国特許３９７６７７６（１９７
６年８月２５日発行）
【０００５】以下の特許文献は、中枢神経系ヘのバスピ
ロンの薬理作用に関する別の使用を開示し、請求してい
る。 １．神経症患者の治療用の新規抗不安薬としてのバスピ
ロン塩酸塩の使用がＧ．Ｐ．Ｃａｓｔｅｎら、米国特許
４１８２７６３（１９８０年１月９日発行）に記載され
ている。 ２．Ａｌｌａｎらは米国特許４４３８１１９（１９８４
年３月２０日発行）において、錐体外路運動障害におけ
るバスピロンの使用を開示している。 ３．性機能不全におけるバスピロンの使用が Ｏｔｈ
ｍｅｒらによって米国特許４６４０９２１（１９８７年
２月３日発行）に記載された。 ４．Ｋｕｒｔｚらは米国特許４６３４７０３（１９８７
年１月６日発行）において、パニック疾患（ｐａｎｉｃ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療におけるバスピロンの
使用を開示している。 ５．Ａｌｄｅｒｄｉｃｅは、米国特許４６８７７７２（
１９８７年８月１８日発行）において短期の記億力改善
におけるバスピロンの使用を開示している。 ６．Ｓｈｒｏｔｒｉｙａ及びＣａｓｔｅｎの米国特許４
７７７１７３（１９８８年１０月１１日発行）は、アル
コール乱用の治療におけるバスピロンの使用を開示し、
請求している。
ロンの薬理作用に関する別の使用を開示し、請求してい
る。 １．神経症患者の治療用の新規抗不安薬としてのバスピ
ロン塩酸塩の使用がＧ．Ｐ．Ｃａｓｔｅｎら、米国特許
４１８２７６３（１９８０年１月９日発行）に記載され
ている。 ２．Ａｌｌａｎらは米国特許４４３８１１９（１９８４
年３月２０日発行）において、錐体外路運動障害におけ
るバスピロンの使用を開示している。 ３．性機能不全におけるバスピロンの使用が Ｏｔｈ
ｍｅｒらによって米国特許４６４０９２１（１９８７年
２月３日発行）に記載された。 ４．Ｋｕｒｔｚらは米国特許４６３４７０３（１９８７
年１月６日発行）において、パニック疾患（ｐａｎｉｃ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療におけるバスピロンの
使用を開示している。 ５．Ａｌｄｅｒｄｉｃｅは、米国特許４６８７７７２（
１９８７年８月１８日発行）において短期の記億力改善
におけるバスピロンの使用を開示している。 ６．Ｓｈｒｏｔｒｉｙａ及びＣａｓｔｅｎの米国特許４
７７７１７３（１９８８年１０月１１日発行）は、アル
コール乱用の治療におけるバスピロンの使用を開示し、
請求している。
【０００６】しかしながら、上記文献のいずれもバスピ
ロン及びその医薬上許容できる塩が、注意力欠乏活動過
剰疾患の治療に有用であることを教示しておらず、又示
唆していない。
ロン及びその医薬上許容できる塩が、注意力欠乏活動過
剰疾患の治療に有用であることを教示しておらず、又示
唆していない。
【０００７】メチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅ
ｎｉｄａｄｅ）、デキストロアンフェタミン等の興奮剤
、及びより少ない程度でチオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄ
ａｚｉｎｅ）、クロルプロマジン等の抗精神病薬をしば
しばわずかな脳機能障害と結びついた子供期多動症候群
の治療に臨床上、用いることが知られている。しかしな
がら、これらは種々の副作用、例えば睡眠開始の遅延、
食欲減退、成長抑制、気分変動等と結びついている。
ｎｉｄａｄｅ）、デキストロアンフェタミン等の興奮剤
、及びより少ない程度でチオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄ
ａｚｉｎｅ）、クロルプロマジン等の抗精神病薬をしば
しばわずかな脳機能障害と結びついた子供期多動症候群
の治療に臨床上、用いることが知られている。しかしな
がら、これらは種々の副作用、例えば睡眠開始の遅延、
食欲減退、成長抑制、気分変動等と結びついている。
【０００８】動物行動研究によると、バスピロンは大抵
のフェノチアジン類に匹敵する強い抗精神病作用を有し
ており、他方極微の鎮静作用しか有さない。Ａｌｌａｎ
ら、「有用な精神安定薬ＭＪ９０２２−１の薬理作用」
、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．（Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓ），２４，９１７−９２２（１９７４）。誘発された
電位記録活性（ｅｖｏｋｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｇｒａ
ｐｆｉｃ ａｃｔｉｖ ｉｔｙ）に対するバスピロ
ンの作用を限られた数のネコを用いて測定した別の研究
では、バスピロンがクロルプロニジン及びメタンフェタ
ミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）に似た性質を
有することが認められた。Ｊｏｈｎら、「誘発電位の因
子分析」、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｖｃｅｐｈ Ｃｌｉｎ
Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．３４，３３−３４，１９
７３。
のフェノチアジン類に匹敵する強い抗精神病作用を有し
ており、他方極微の鎮静作用しか有さない。Ａｌｌａｎ
ら、「有用な精神安定薬ＭＪ９０２２−１の薬理作用」
、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．（Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓ），２４，９１７−９２２（１９７４）。誘発された
電位記録活性（ｅｖｏｋｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｇｒａ
ｐｆｉｃ ａｃｔｉｖ ｉｔｙ）に対するバスピロ
ンの作用を限られた数のネコを用いて測定した別の研究
では、バスピロンがクロルプロニジン及びメタンフェタ
ミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）に似た性質を
有することが認められた。Ｊｏｈｎら、「誘発電位の因
子分析」、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｖｃｅｐｈ Ｃｌｉｎ
Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．３４，３３−３４，１９
７３。
【０００９】
【課題を解決するための手段】哺乳類の皮質ＥＥＧに対
するバスピロン、メチルフェニデート、デキストロアン
フェタミン、チオリダジン及びクロルプロマジンの作用
の比較は、バスピロンがメチルフェニデート及びデキス
トロアンフェタミンに似た興奮作用を有することを示し
た。この見掛け上ユニークな活性の組合せに基づき、哺
乳類の皮質ＥＥＧに対するこれらの薬剤の効果とバスピ
ロンによって生ずる効果を比較する研究が企てられた。
するバスピロン、メチルフェニデート、デキストロアン
フェタミン、チオリダジン及びクロルプロマジンの作用
の比較は、バスピロンがメチルフェニデート及びデキス
トロアンフェタミンに似た興奮作用を有することを示し
た。この見掛け上ユニークな活性の組合せに基づき、哺
乳類の皮質ＥＥＧに対するこれらの薬剤の効果とバスピ
ロンによって生ずる効果を比較する研究が企てられた。
【００１０】バスピロンの望ましくない運動刺激（ｍｏ
ｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）の欠如において、
興奮薬（ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ｄｒｕｇｓ）のＥＥＧ
プロフィール特性を生ずる能力は、注意力欠乏活動過剰
疾患の治療においてバスピロンを有用にすることが判明
した。
ｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）の欠如において、
興奮薬（ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ｄｒｕｇｓ）のＥＥＧ
プロフィール特性を生ずる能力は、注意力欠乏活動過剰
疾患の治療においてバスピロンを有用にすることが判明
した。
【００１１】かかる本発明は、アザピロン又はその医薬
上有効な酸付加塩を含有してなる、活動過剰を伴う注意
力欠乏疾患の治療に使用する医薬製剤に関する。本発明
は、好ましくは医薬上許容できる担体と組み合わせたア
ザピロン、もしくはその医薬上有効な酸付加塩よりなる
活動過剰を伴う注意力欠乏疾患の治療に使用する医薬製
剤に関する。本医薬製剤は、かかる治療を必要とする患
者に投与する。
上有効な酸付加塩を含有してなる、活動過剰を伴う注意
力欠乏疾患の治療に使用する医薬製剤に関する。本発明
は、好ましくは医薬上許容できる担体と組み合わせたア
ザピロン、もしくはその医薬上有効な酸付加塩よりなる
活動過剰を伴う注意力欠乏疾患の治療に使用する医薬製
剤に関する。本医薬製剤は、かかる治療を必要とする患
者に投与する。
【００１２】本発明は、バスピロン及びその医薬上許容
できる塩の投与が注意力欠乏活動過剰疾患の発生率を防
止し、もしくは減ずるのに有効な治療となるという発見
に基づく。医薬上許容できるバスピロン酸付加塩及び医
薬製剤の方法は、Ｗｕら、米国特許３７１７６３４及び
３９７６７７６に記載されている。これらをそっくりこ
こに参考に加入する。
できる塩の投与が注意力欠乏活動過剰疾患の発生率を防
止し、もしくは減ずるのに有効な治療となるという発見
に基づく。医薬上許容できるバスピロン酸付加塩及び医
薬製剤の方法は、Ｗｕら、米国特許３７１７６３４及び
３９７６７７６に記載されている。これらをそっくりこ
こに参考に加入する。
【００１３】本発明によるバスピロン及び他のアザピロ
ンの投与は、非経口ルート、経口ルート又は直腸ルート
を通して行うことができる。非経口投与は、注射、例え
ば静脈又は筋肉注射、及び他のルートによる投与を包含
する。子供への使用に際しては、本発明の化合物を液体
ラクトース及び人工着色剤よりなる液体基剤と混合して
、子供に液体形態で投与できる、シロップ様混合物（ｓ
ｙｒｕｐ−ｌｉｋｅｃｏｍｐｏｕｎｄ）とすることがで
きる。この液体基剤は、種々の果物フレーバー、例えば
サクランボフレーバーで矯味矯臭して、薬物の投与を容
易にすることができる。更に本発明の化合物は、粉末ラ
クトース及び人工着色剤とブレンドして、咀嚼し得る錠
剤とすることができる。この錠剤は、通常の矯味矯臭し
ていない錠剤形態よりも服用しやすい形態として、子供
に経口服用させることができる。ＡＤＨＤの治療のため
の臨床用量範囲は、受容者の年令、体重、一般的な物理
的条件及び病気の厳しさにより、１日あたり１−６０ｍ
ｇである。幼児及び年令の低い子供については、担当医
の臨床判断に従って用量を適宜減ずることができる。
ンの投与は、非経口ルート、経口ルート又は直腸ルート
を通して行うことができる。非経口投与は、注射、例え
ば静脈又は筋肉注射、及び他のルートによる投与を包含
する。子供への使用に際しては、本発明の化合物を液体
ラクトース及び人工着色剤よりなる液体基剤と混合して
、子供に液体形態で投与できる、シロップ様混合物（ｓ
ｙｒｕｐ−ｌｉｋｅｃｏｍｐｏｕｎｄ）とすることがで
きる。この液体基剤は、種々の果物フレーバー、例えば
サクランボフレーバーで矯味矯臭して、薬物の投与を容
易にすることができる。更に本発明の化合物は、粉末ラ
クトース及び人工着色剤とブレンドして、咀嚼し得る錠
剤とすることができる。この錠剤は、通常の矯味矯臭し
ていない錠剤形態よりも服用しやすい形態として、子供
に経口服用させることができる。ＡＤＨＤの治療のため
の臨床用量範囲は、受容者の年令、体重、一般的な物理
的条件及び病気の厳しさにより、１日あたり１−６０ｍ
ｇである。幼児及び年令の低い子供については、担当医
の臨床判断に従って用量を適宜減ずることができる。
【００１４】方 法
ＥＥＧ定量技術を用いて、バスピロンがラビットに静脈
内投与した際、メチルフェニデート及びデキストロアン
フェタミン等の興奮薬によって引き起こされるのと同様
で、チオリダジン及びクロルブロマジンによって引き起
こされるのと異なるＥＥＧプロフィールを顕現させるこ
とを実証した。しかしながら、ネコに皮下投下した際に
は、バスピロンの高用量によって抗精神病薬と興奮薬の
両方の特性を有するＥＥＧプロフィールが得られた。
内投与した際、メチルフェニデート及びデキストロアン
フェタミン等の興奮薬によって引き起こされるのと同様
で、チオリダジン及びクロルブロマジンによって引き起
こされるのと異なるＥＥＧプロフィールを顕現させるこ
とを実証した。しかしながら、ネコに皮下投下した際に
は、バスピロンの高用量によって抗精神病薬と興奮薬の
両方の特性を有するＥＥＧプロフィールが得られた。
【００１５】（ａ）体重２．０−２．４ｋｇの成体ダッ
チベルテッド（Ｄｕｔｃｈｂｅｌｔｅｄ）雌性ラビット
に大脳皮質の上にステンレススチール記録電極を埋め込
んだ（ｗｅｒｅ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ）。実験の開始
前の回復のため少なくとも２週間を置いた。
チベルテッド（Ｄｕｔｃｈｂｅｌｔｅｄ）雌性ラビット
に大脳皮質の上にステンレススチール記録電極を埋め込
んだ（ｗｅｒｅ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ）。実験の開始
前の回復のため少なくとも２週間を置いた。
【００１６】４動物の群をそれぞれ個々的に拘束し（ｗ
ｅｒｅ ｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ）、ＥＥＧ増幅器及び
周波数分析器（ｆｒｅｇｕｅｎｃｙ ａｎａｌｙｚｅ
ｒ）に接続した。各動物のＥＥＧを別々のチャネルに記
録した。計器（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）が、
ＥＥＧアナログデータの各チャネルを濾波して（ｆｉｌ
ｔｅｒｅｄ）、５つの明瞭な周波数バンドを顕す。：△
＝０．５−３．５Ｈｚ、θ＝３．５−７．０Ｈｚ、α＝
７−１３Ｈｚ、β＝１３−２５Ｈｚ及びγ＝２５−４０
Ｈｚ。ＥＥＧ分析器は、次いで濾波された波形を積分し
（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）、パルスを各バンドの電気エ
ネルギーに比例した割合で（ａｔａ ｒａｔｅ）、結
合したコンピューターに送った。かくして、コンピュー
タープリントアウトは、４匹のラビットよりなる群の全
体としての皮質ＥＥＧブロフィールを与える。
ｅｒｅ ｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ）、ＥＥＧ増幅器及び
周波数分析器（ｆｒｅｇｕｅｎｃｙ ａｎａｌｙｚｅ
ｒ）に接続した。各動物のＥＥＧを別々のチャネルに記
録した。計器（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）が、
ＥＥＧアナログデータの各チャネルを濾波して（ｆｉｌ
ｔｅｒｅｄ）、５つの明瞭な周波数バンドを顕す。：△
＝０．５−３．５Ｈｚ、θ＝３．５−７．０Ｈｚ、α＝
７−１３Ｈｚ、β＝１３−２５Ｈｚ及びγ＝２５−４０
Ｈｚ。ＥＥＧ分析器は、次いで濾波された波形を積分し
（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）、パルスを各バンドの電気エ
ネルギーに比例した割合で（ａｔａ ｒａｔｅ）、結
合したコンピューターに送った。かくして、コンピュー
タープリントアウトは、４匹のラビットよりなる群の全
体としての皮質ＥＥＧブロフィールを与える。
【００１７】１時間の記録時間からのデータを４つの１
５分で回収した。このデータは、薬物活姓のピーク効果
の開始と時間に関する情報を与えてくれた。しかしなが
ら、この報告では、薬物活性の開始が即座で、作用の持
続がすべての薬物について少なくとも１時間であったの
で、４つのデータ回収時間についての平均活性のみを考
慮した。薬物誘導ＥＥＧ変動を処理後、プリントアウト
を同じ動物での処理前コントロールと比較することによ
って決定し、カウントにおけるコントロールからの変動
に基づいて、多重スチューデントｔ対比較検定（ｍｕｌ
ｔｉｐｌｅ Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ ｐａｉｒｅｄ−
ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｔｅｓｔ）（ｐ≦０．０５）
を用いて統計分析を行った（表１）。しかしながら、明
確さのために、データをコントロールからの変動パーセ
ントとしても表した（図１及び２）
５分で回収した。このデータは、薬物活姓のピーク効果
の開始と時間に関する情報を与えてくれた。しかしなが
ら、この報告では、薬物活性の開始が即座で、作用の持
続がすべての薬物について少なくとも１時間であったの
で、４つのデータ回収時間についての平均活性のみを考
慮した。薬物誘導ＥＥＧ変動を処理後、プリントアウト
を同じ動物での処理前コントロールと比較することによ
って決定し、カウントにおけるコントロールからの変動
に基づいて、多重スチューデントｔ対比較検定（ｍｕｌ
ｔｉｐｌｅ Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ ｐａｉｒｅｄ−
ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｔｅｓｔ）（ｐ≦０．０５）
を用いて統計分析を行った（表１）。しかしながら、明
確さのために、データをコントロールからの変動パーセ
ントとしても表した（図１及び２）
【００１８】すべての薬物は、それぞれの塩としての塩
溶液として静脈内投与し、すべての投薬計算は遊離塩基
に基づいて行った。注射後直ちに記録を開始し、動物は
週に１回より多くは用いなかった。最初の用量を各薬物
について無効果用量が決定されるまで幾何級数的に減少
させた。しかしながら、「無効果」データと次に高い用
量から生じたデータのみは、この報告に提示する。この
理由は、反応の大きさが用量相関性であるのに対し、Ｅ
ＥＧプロフィールの形は、用量相関的でないからである
。
溶液として静脈内投与し、すべての投薬計算は遊離塩基
に基づいて行った。注射後直ちに記録を開始し、動物は
週に１回より多くは用いなかった。最初の用量を各薬物
について無効果用量が決定されるまで幾何級数的に減少
させた。しかしながら、「無効果」データと次に高い用
量から生じたデータのみは、この報告に提示する。この
理由は、反応の大きさが用量相関性であるのに対し、Ｅ
ＥＧプロフィールの形は、用量相関的でないからである
。
【００１９】表１は、ラビット皮質からのＥＥＧ定量デ
ータ（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＥＥＧ ｄａｄｅ）
を表す。これらのデータは、各薬物のＥＥＧプロフィー
ル特性を顕現させるのに必要とされる該化合物の最少用
量で生じた薬物誘導変動である。図１はすべての場合に
おいて、興奮薬のプロフィールが、他のクラスの薬物に
よって生ずるプロフィールと明確に相違することを示し
ている。従ってこれらのデータに基づいて、バスピロン
はメチルフェニデート及びデキストロアンフェタミンと
類似した刺激（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）成分を有する
と考えるべきである。
ータ（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＥＥＧ ｄａｄｅ）
を表す。これらのデータは、各薬物のＥＥＧプロフィー
ル特性を顕現させるのに必要とされる該化合物の最少用
量で生じた薬物誘導変動である。図１はすべての場合に
おいて、興奮薬のプロフィールが、他のクラスの薬物に
よって生ずるプロフィールと明確に相違することを示し
ている。従ってこれらのデータに基づいて、バスピロン
はメチルフェニデート及びデキストロアンフェタミンと
類似した刺激（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）成分を有する
と考えるべきである。
【００２０】図２は、興奮薬によって生じるＥＥＧプロ
フィールとは全く異なり、単に比較のために示される、
チオリダジン及びクロルブロマジンのＥＥＧプロフィー
ルを表す。しかしながら、活動過剰の（ｈｙｐｅｒａｃ
ｔｉｖｅ）子供で研究した場合、チオリダジン及びデキ
ストロアンフェタミンは同様のＥＥＧプロフィールを生
じることが報告されており（ｌｔｉｌ及びＳｉｍｅｏｎ
、「活動過剰子供期行動障害における薬物治療の結果の
予測におけるコンピューター処理ＥＥＧ」、Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｕｌ１ｅｔｉｎ１０
（４），３６，１ ９７４）、このことは、多動症候
群におけるチオリダジンの臨床利用を説明する。
フィールとは全く異なり、単に比較のために示される、
チオリダジン及びクロルブロマジンのＥＥＧプロフィー
ルを表す。しかしながら、活動過剰の（ｈｙｐｅｒａｃ
ｔｉｖｅ）子供で研究した場合、チオリダジン及びデキ
ストロアンフェタミンは同様のＥＥＧプロフィールを生
じることが報告されており（ｌｔｉｌ及びＳｉｍｅｏｎ
、「活動過剰子供期行動障害における薬物治療の結果の
予測におけるコンピューター処理ＥＥＧ」、Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｕｌ１ｅｔｉｎ１０
（４），３６，１ ９７４）、このことは、多動症候
群におけるチオリダジンの臨床利用を説明する。
【００２１】これらの薬物のＥＥＧプロフィール特性を
顕現させるに要する最少用量を比較することによって、
メチルフェニデートがバスピロンより約４倍効力が強い
ことがわかる。デキストロアンフェタミン、チオリダジ
ン及びクロルプロマジンは、バスピロンより約２倍有効
である。これらのデータは又、バスピロンが一方でフェ
ノチアジン類と類似の動物行動プロフィールを有し、他
方で興奮薬のＥＥＧプロフィール特性を有する点で、例
外的化合物であることを示している。このユニークな活
性の組合せが、バスピロンを選ばれたフェノチアジンと
興奮薬の両方に反応する（ｒｅｓｐｏｎｄ）ことが報告
されている子供期多動症候群の治療に有用なものとする
。
顕現させるに要する最少用量を比較することによって、
メチルフェニデートがバスピロンより約４倍効力が強い
ことがわかる。デキストロアンフェタミン、チオリダジ
ン及びクロルプロマジンは、バスピロンより約２倍有効
である。これらのデータは又、バスピロンが一方でフェ
ノチアジン類と類似の動物行動プロフィールを有し、他
方で興奮薬のＥＥＧプロフィール特性を有する点で、例
外的化合物であることを示している。このユニークな活
性の組合せが、バスピロンを選ばれたフェノチアジンと
興奮薬の両方に反応する（ｒｅｓｐｏｎｄ）ことが報告
されている子供期多動症候群の治療に有用なものとする
。
【００２２】（ｂ）体重２．５−４．０ｋｇの成体雑種
雌性ネコにＥＥＧ記録電極を埋め込んだ。記録部位は、
以下の通りであった。：前頭後頭大脳皮質（ｆｒｏｎｔ
ｏ−ｏｃｃｉｐｉｔａｌ ｃｏｒｆｅｘ）、底部扁桃
（ｂａｓａｌ ａｍｙｇｄａｌａ）及び腹側海馬（ｕ
ｅｎｔｒａｌ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ）。
雌性ネコにＥＥＧ記録電極を埋め込んだ。記録部位は、
以下の通りであった。：前頭後頭大脳皮質（ｆｒｏｎｔ
ｏ−ｏｃｃｉｐｉｔａｌ ｃｏｒｆｅｘ）、底部扁桃
（ｂａｓａｌ ａｍｙｇｄａｌａ）及び腹側海馬（ｕ
ｅｎｔｒａｌ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ）。
【００２３】動物は、それぞれＥＥＧ記録のため、帆布
ネコ拘束袋（ｃａｕｖａｓ ｆｅｌｉｎｃ ｒｅｓ
ｔｒａｉｎｉｎｇ ｂａｇｓ）で拘束した（ｈｅｌｄ
）。各々の脳のＥＥＧを別々のチャネルで記録した。計
器（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）で各ＥＥＧチャ
ネルを濾波し、アナログデータから５つの明瞭な周波数
（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）バンドを得た…△＝０．５−３
５Ｈｚ、θ＝３．５−７．０Ｈｚ、α＝７−１３Ｈ
ｚ、β＝１３−２５Ｈｚ及びγ＝２５−４０Ｈｚ。次い
で、ＥＥＧ分析器が濾波された波形を積分し、パルスを
各バンドの電気エネルギーに比例した割合で、結合した
コンピューターに送った。データを集める手順は、実施
例１におけると本質的に同じであった。ただ、６匹の動
物よりなる群を各々用い、すべての薬物はそれぞれの塩
としての塩溶液として皮下投与したが、すべての投薬は
遊離塩基として計算した。ピークの活性のための十分な
薬物吸収を確保するため、記録は注射３０分後からスタ
ートした。
ネコ拘束袋（ｃａｕｖａｓ ｆｅｌｉｎｃ ｒｅｓ
ｔｒａｉｎｉｎｇ ｂａｇｓ）で拘束した（ｈｅｌｄ
）。各々の脳のＥＥＧを別々のチャネルで記録した。計
器（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）で各ＥＥＧチャ
ネルを濾波し、アナログデータから５つの明瞭な周波数
（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）バンドを得た…△＝０．５−３
５Ｈｚ、θ＝３．５−７．０Ｈｚ、α＝７−１３Ｈ
ｚ、β＝１３−２５Ｈｚ及びγ＝２５−４０Ｈｚ。次い
で、ＥＥＧ分析器が濾波された波形を積分し、パルスを
各バンドの電気エネルギーに比例した割合で、結合した
コンピューターに送った。データを集める手順は、実施
例１におけると本質的に同じであった。ただ、６匹の動
物よりなる群を各々用い、すべての薬物はそれぞれの塩
としての塩溶液として皮下投与したが、すべての投薬は
遊離塩基として計算した。ピークの活性のための十分な
薬物吸収を確保するため、記録は注射３０分後からスタ
ートした。
【００２４】処理後のデータを同じ動物における処理前
コントロールと比較して、薬物誘導ＥＥＧ変動を決定し
た。器具カウントにおけるコントロールからの変動（ｃ
ｈａｎｇｅ）について、多重スチューデント−ｔ対比較
検定（ｐ≦０．０５）を用いて、統計分析を行った（表
２）。しかしながら、明確化のため、データをコントロ
ールからの変動パーセントとしても表した（図３、４及
び５）。
コントロールと比較して、薬物誘導ＥＥＧ変動を決定し
た。器具カウントにおけるコントロールからの変動（ｃ
ｈａｎｇｅ）について、多重スチューデント−ｔ対比較
検定（ｐ≦０．０５）を用いて、統計分析を行った（表
２）。しかしながら、明確化のため、データをコントロ
ールからの変動パーセントとしても表した（図３、４及
び５）。
【００２５】表２は、ネコの前頭後頭皮質からのＥＥＧ
定量データを表す。研究した薬物は、扁挑及び海馬から
記録した電気活性に対し、有意の作用を示さなかったの
で、これらのデータは、この報告には含めなかった。表
２のデータは、各薬物のＥＥＧプロフィール特性を顕現
化するのに要する該化合物の最少及びそれより高い用量
で生じた薬物誘導変動である。
定量データを表す。研究した薬物は、扁挑及び海馬から
記録した電気活性に対し、有意の作用を示さなかったの
で、これらのデータは、この報告には含めなかった。表
２のデータは、各薬物のＥＥＧプロフィール特性を顕現
化するのに要する該化合物の最少及びそれより高い用量
で生じた薬物誘導変動である。
【００２６】図３は、低用量（０．２５及び０．５ｍｇ
／ｋｇ、皮下）のバスピロンによって生じる興奮薬プロ
フィールが広い用量域に亘るメチルフェニデート及びデ
キストロアンフェタミンによって生じる興奮薬プロフィ
ール（図４）に類似していることを示す。しかしながら
、高い用量（２．０及び８．０ｍｇ／ｋｇ、皮下）のバ
スピロン（図３）は、興奮薬によって生じるプロフイー
ルからそれるプロフィールを顕現化する。更に、８．０
ｍｇ／ｋｇ用量のバスピロンは、チオリダジン、クロル
プロマジン等の抗精神病化合物の特徴である、最も低い
周波数バンドでの電気的「力」（Ｐｏｗｅｒ）の増加を
引き起こす（図５）。
／ｋｇ、皮下）のバスピロンによって生じる興奮薬プロ
フィールが広い用量域に亘るメチルフェニデート及びデ
キストロアンフェタミンによって生じる興奮薬プロフィ
ール（図４）に類似していることを示す。しかしながら
、高い用量（２．０及び８．０ｍｇ／ｋｇ、皮下）のバ
スピロン（図３）は、興奮薬によって生じるプロフイー
ルからそれるプロフィールを顕現化する。更に、８．０
ｍｇ／ｋｇ用量のバスピロンは、チオリダジン、クロル
プロマジン等の抗精神病化合物の特徴である、最も低い
周波数バンドでの電気的「力」（Ｐｏｗｅｒ）の増加を
引き起こす（図５）。
【００２７】この活性の組合せ、即ちより高い用量で抗
精神病薬と興奮薬の両方に関連した活性を含むように変
化する低用量興奮薬プロフィールは、バスピロンをユニ
ークな薬物にする。この二重の活性は、選ばれたフェノ
チアジン類と興奮薬の両方に反応することが報告された
子供期の多動症候群の治療において、バスピロンを有用
にする。Ｉｔｉｌ及びＳｉｍｅｏｎ、「活動過剰子供期
行動障害における薬物治療の結果の予測におけるコンピ
ューター処理ＥＥＧ」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ１０（４），３６，１９
７４。
精神病薬と興奮薬の両方に関連した活性を含むように変
化する低用量興奮薬プロフィールは、バスピロンをユニ
ークな薬物にする。この二重の活性は、選ばれたフェノ
チアジン類と興奮薬の両方に反応することが報告された
子供期の多動症候群の治療において、バスピロンを有用
にする。Ｉｔｉｌ及びＳｉｍｅｏｎ、「活動過剰子供期
行動障害における薬物治療の結果の予測におけるコンピ
ューター処理ＥＥＧ」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ１０（４），３６，１９
７４。
【００２８】これらの薬物のＥＥＧプロフィール特性を
顕現化するのに要する最少用量を比較することによって
、デキストロメタンフェタミンがバスピロン及びメチル
フェニデート（これらは同じ効力を有する）より約２倍
有効であることが判る。更に、ＥＥＧを変えるに要する
最少有効用量に基づくと、バスピロンはチオリダジン及
びクロルプロマジンより約４倍効力が強い。しかしなが
ら、結合された抗精神病−興奮薬ＥＥＧプロフイールを
生じるには、チオリダジン及びクロルプロニジンの少な
くとも２倍の用量のバスピロンが必要である。
顕現化するのに要する最少用量を比較することによって
、デキストロメタンフェタミンがバスピロン及びメチル
フェニデート（これらは同じ効力を有する）より約２倍
有効であることが判る。更に、ＥＥＧを変えるに要する
最少有効用量に基づくと、バスピロンはチオリダジン及
びクロルプロマジンより約４倍効力が強い。しかしなが
ら、結合された抗精神病−興奮薬ＥＥＧプロフイールを
生じるには、チオリダジン及びクロルプロニジンの少な
くとも２倍の用量のバスピロンが必要である。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】本発明を以下の実施例によって説明するが
、これらは本発明の範囲を限定するものとして解釈され
るべきものではない。
、これらは本発明の範囲を限定するものとして解釈され
るべきものではない。
【００３２】実 施 例 １
注意力欠乏活動過剰疾患に関連した徴候を有すると、医
者に同定された８才児にバスピロンを投与する。治療中
、子供に１日に２回、５ｍｇ／ｋｇのバスピロンを与え
た。治療中及び後、子供は驚くべき且つ迅速な改善を示
した。子供は、より注意を集中するようになり、衝動性
が減少し、睡眠障害を示さなかった。
者に同定された８才児にバスピロンを投与する。治療中
、子供に１日に２回、５ｍｇ／ｋｇのバスピロンを与え
た。治療中及び後、子供は驚くべき且つ迅速な改善を示
した。子供は、より注意を集中するようになり、衝動性
が減少し、睡眠障害を示さなかった。
【００３３】実 施 例 ２
注意力欠乏活動過剰疾患に関連した徴候を有すると、医
者に同定された１１才児にバスピロンを投与する。治療
中、子供に１日に３回、５ｍｇ／ｋｇのバスピロンを与
えた。治療中及び後、子供は優れた反応を示した。
者に同定された１１才児にバスピロンを投与する。治療
中、子供に１日に３回、５ｍｇ／ｋｇのバスピロンを与
えた。治療中及び後、子供は優れた反応を示した。
【００３４】
【発明の効果】本発明の医薬製剤は、望ましくない運動
刺激の欠如した、注意力欠乏活動過剰疾患の治療用製剤
である。
刺激の欠如した、注意力欠乏活動過剰疾患の治療用製剤
である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラビット皮質からのＥＥＧ定量プロフィールを
示す。
示す。
【図２】ラビット皮質からのＥＥＧ定量プロフィールを
示す。
示す。
【図３】ネコ皮質からのバスピロンＨＣｌのＥＥＧ定量
プロフィールを示す。
プロフィールを示す。
【図４】ネコ皮質からのメチルフェニデート及びデキス
トロアンフェタミンのＥＥＧ定量プロフィールを示す。
トロアンフェタミンのＥＥＧ定量プロフィールを示す。
【図５】ネコ皮質からのチオリダジン及びクロルプロマ
ジンのＥＥＧ定量プロフィールを示す。
ジンのＥＥＧ定量プロフィールを示す。
Claims (6)
- 【請求項１】 アザピロン又はその医薬上有効な酸付
加塩を含有してなる、 活動過剰を伴う注意力欠乏疾
患の治療に使用する医薬製剤。 - 【請求項２】 医薬上許容できる担体と組み合わせた
アザピロンもしくはその医薬上有効な酸付加塩よりなる
、活動過剰を伴う注意力欠乏疾患の治療に使用する医薬
製剤。 - 【請求項３】 アザピロンがバスピロンである請求項
１又は２に記載の医薬製剤。 - 【請求項４】 薬剤を液体ラクトースと組み合わせて
経口投与用シロップ様混合物とした請求項１又は２に記
載の医薬製剤。 - 【請求項５】 薬剤を粉末ラクトースとブレンドして
経口投与用の咀嚼しし得る錠剤とした請求項１又は２に
記戴の医薬製剤。 - 【請求項６】 投与量が１日体重１ポンドあたり約０
．０２５ｍｇ〜最大６０ｍｇの間に限定される請求項１
又は２に記載の医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64825291A | 1991-01-31 | 1991-01-31 | |
| US648252 | 1991-01-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04327532A true JPH04327532A (ja) | 1992-11-17 |
Family
ID=24600045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4038864A Pending JPH04327532A (ja) | 1991-01-31 | 1992-01-09 | 活動過剰を伴う注意力欠乏疾患の治療に使用する医薬製剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0497314A1 (ja) |
| JP (1) | JPH04327532A (ja) |
| CA (1) | CA2060064A1 (ja) |
| IL (1) | IL100784A0 (ja) |
| MX (1) | MX9200431A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012526832A (ja) * | 2009-05-13 | 2012-11-01 | スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | トランスノルセルトラリン及びセロトニン受容体１ａ作動剤／拮抗剤を含む組成物及びその使用 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5633009A (en) * | 1990-11-28 | 1997-05-27 | Sano Corporation | Transdermal administration of azapirones |
| US5292766A (en) * | 1992-03-25 | 1994-03-08 | Eli Lilly And Company | Method for improving primary memory and/or learning |
| US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
| US5484788A (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
| US5637314A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
| US8134029B2 (en) | 2002-09-16 | 2012-03-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine |
| EP1904066B1 (en) | 2005-07-06 | 2018-05-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | COMBINATIONS OF ESZOPICLONE AND TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE OR TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPTHALENAMINE, for treating MENOPAUSE, perimenopause AND COGNITIVE DISORDERS |
| AU2007233041B2 (en) | 2006-03-31 | 2013-05-02 | Sepracor Inc. | Preparation of chiral amides and amines |
| WO2008036846A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | Combination comprising an hmg-coa reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis |
| WO2008086483A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis with use of modafinil |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4634703A (en) * | 1985-10-25 | 1987-01-06 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of panic disorders |
-
1992
- 1992-01-09 JP JP4038864A patent/JPH04327532A/ja active Pending
- 1992-01-27 CA CA002060064A patent/CA2060064A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-28 IL IL100784A patent/IL100784A0/xx unknown
- 1992-01-29 EP EP92101469A patent/EP0497314A1/en not_active Withdrawn
- 1992-01-31 MX MX9200431A patent/MX9200431A/es unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012526832A (ja) * | 2009-05-13 | 2012-11-01 | スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | トランスノルセルトラリン及びセロトニン受容体１ａ作動剤／拮抗剤を含む組成物及びその使用 |
| JP2015180673A (ja) * | 2009-05-13 | 2015-10-15 | スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド | トランスノルセルトラリン及びセロトニン受容体１ａ作動剤／拮抗剤を含む組成物及びその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2060064A1 (en) | 1992-08-01 |
| MX9200431A (es) | 1992-11-01 |
| EP0497314A1 (en) | 1992-08-05 |
| IL100784A0 (en) | 1992-09-06 |
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