RU2268725C2

RU2268725C2 - Комбинация лекарственных препаратов, включающая миртазапин, для лечения депрессии и связанных расстройств

Info

Publication number: RU2268725C2
Application number: RU2002122084/15A
Authority: RU
Inventors: Джон Стюарт ЭНДРЮС (BE); Джон Стюарт ЭНДРЮС; Вильхельмус ДРИНКЕНБУРГ (NL); Вильхельмус ДРИНКЕНБУРГ; Николас Мэтью ВАРД (GB); Николас Мэтью ВАРД
Original assignee: Акцо Нобель Н.В.
Priority date: 2000-01-19
Filing date: 2001-01-15
Publication date: 2006-01-27
Also published as: PE20011049A1; RU2002122084A; MXPA02007095A; AU2516201A; US20050090488A1; NO20023448D0; KR20020068404A; BR0107721A; AU780817B2; JP2003520237A; SK10552002A3; CN1223349C; WO2001052855A8; HUP0204050A2; WO2001052855A3; HUP0204050A3; CO5261583A1; AR027240A1; CA2396066A1; IL150289A0

Abstract

Изобретение относится к медицине, конкретно к комбинации, включающей миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и гепирон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, необязательно в ассоциации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, причем количество гепирона и количество миртазапина таковы, что эффект композиции более благоприятный, чем дополнительные эффекты количеств каждого препарата отдельно. Данная комбинация может применяться при лечении депрессии и связанных расстройств, причем изобретение также представляет новый способ лечения депрессии и связанных расстройств. Комбинация миртазапина и гепирона оказывает лучшие эффекты у большего числа пациентов по сравнению с каждым препаратом отдельно, которые заключаются в меньшем количестве побочных эффектов. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Изобретение относится к комбинации, включающей миртазапин, к упаковке, содержащей стандартные лекарственные формы, включающие миртазапин, и к способу лечения депрессии и связанных расстройств.

Расстройства центральной нервной системы, такие как депрессия и тревога, представляют собой заболевания, которые поражают людей всех возрастов. Хотя имеется много эффективных лекарственных препаратов для лечения данных заболеваний, доступные в настоящее время способы лечения часто еще не соответствуют потребностям. Наиболее примечательно, что приблизительно у трети всех субъектов с депрессией и тревогой нет положительных результатов лечения и выздоровление у группы, получившей эффективное лечение, протекает медленно, при наступлении эффекта самое раннее через 2 недели после начала медикаментозного лечения.

Миртазапин (Org 3770; раскрытый в патенте США №4062848) или вновь внедренный препарат гепирон (раскрытый в патенте США №4423049) представляют собой примеры современных лекарственных препаратов для способов лечения депрессии и тревоги, имеющих благоприятный профиль побочных эффектов и очень низкие риски летальной передозировки. Для более эффективного лечения есть надежда, что различные механизмы действия препаратов обеспечивают возможность взаимно дополняющего применения, в том смысле, что пациенты, не реагирующие на один препарат, могут реагировать на другой препарат. Иногда препараты с одним и тем же терапевтическим показанием назначаются в виде комбинированной терапии для того, чтобы получить выгоду от такого взаимно дополняющего эффекта, хотя в целом не рекомендуется комбинировать антидепрессантные препараты ввиду рисков кумулятивных побочных эффектов или синергических токсических взаимодействий (Schweitzer and Tuckwell, в Drug Safety, Vol.19, pp. 455-464, 1998). Обычно, если у отдельного пациента происходит кажущееся положительное воздействие известной комбинации препаратов, то положительный эффект оказывается благодаря лишь одному из препаратов в комбинации. Более желателен действительно синергический эффект двух препаратов, имеющих одинаковое показание к применению, в том смысле, что у отдельного пациента эффект комбинации превышает дополнительный эффект воздействий обоих препаратов. Известно лишь очень незначительное число синергических взаимодействий терапевтических препаратов, которое было принято в области лечения заболеваний центральной нервной системы. Самое большое количество данных имеется в отношении так называемой усиливающей терапии при лечении резистентной депрессии путем добавления лития к антидепрессантным препаратам. Применение такой комбинации рассматривается с предосторожностью ввиду побочных эффектов лития (Hardy et al., Journal Clin. Psychopharmacology, vol.17, pp. 22-26, 1997). Результаты применения комбинации лития с миртазапином были раскрыты с представлением благоприятных данных, но усиление не настолько выраженное, чтобы данную комбинацию следовало бы выбрать в качестве лечения депрессивных расстройств первого выбора (Bruijn et al., Journal Clin. Psychiatry, Vol.59, pp. 657-663, 1998).

Поэтому тем более удивительно, то обнаруживается синергический эффект миртазапина и гепирона. Данное изобретение предоставляет комбинацию, включающую некоторое количество миртазапина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и некоторое количество гепирона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, необязательно в ассоциации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, причем количество гепирона и количество миртазапина таково, что эффект комбинации более благоприятен, чем дополнительные эффекты количеств каждого препарата отдельно. Таким образом, гепирон и миртазапин действительно имеют синергическое взаимодействие при применении для лечения депрессии и родственных расстройств. Как следствие, комбинированное применение миртазапина и гепирона оказывает лучшие эффекты у большего числа пациентов по сравнению с каждым препаратом отдельно. Лучший эффект может заключаться в меньшем количестве побочных эффектов или более быстром или более полном выздоровлении отдельных пациентов, или в общем результате лечения группы пациентов. Предпочтительным будет применение комбинации при лечении упомянутой ранее резистентной к лечению депрессии, известной также как рефракторная депрессия, или при лечении не поддающейся лечению депрессии.

Таким образом, настоящее изобретение касается введения двух различных психотропных препаратов из различных фармакологических категорий, причем каждый препарат усиливает терапевтическую эффективность другого препарата при лечении депрессии и родственных расстройств.

Следующие уточнения использованных выше терминов служат для лучшего разъяснения того, что представляется данным изобретением.

Название препарата миртазапин также относится к отдельным (R) и (S) энантиомерам миртазапина. Они могут применяться в виде их солей, по существу свободных, т.е. ассоциированных менее чем с 5%, предпочтительно менее чем с 2%, в частности менее чем с 1% другого энантиомера, или в виде смесей таких энантиомеров в любых пропорциях, включая рацемические смеси, содержащие по существу равные количества этих двух энантиомеров.

При отсутствии других указаний все количества активных компонентов относятся к массам миртазапина или гепирона в качестве основы. В соответствии с терминологией в данном описании препараты гепирон и миртазапин представляют собой активные ингредиенты или активные компоненты комбинации.

Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, например хлористоводородную, фумаровую, малеиновую, лимонную или янтарную кислоты, причем данные кислоты упомянуты только в качестве иллюстрации и без подразумеваемого ограничения.

Термины "фармацевтически приемлемые носители и наполнители" относятся к тем веществам, которые известны в данной области как допустимые к применению в качестве наполняющего или несущего материала в пилюлях, таблетках, капсулах и т.д. Вещества обычно утверждены для данного назначения органами здравоохранения и являются неактивными в качестве фармакологических средств. Сбор данных о фармацевтически приемлемых носителях и наполнителях можно найти в руководстве Handbook of Pharmaceutical Excipients (2^ndedition edited by A.Wade and P.J.Weller; Published by the American Pharmaceutical Association, Washington and The Pharmaceutical Press, London, 1994). В частности, лактоза, крахмал, производные целлюлозы и им подобные или их смеси могут применяться в качестве носителей для активных компонентов комбинации в соответствии с данным изобретением.

Термин "комбинация" относится к любой форме представления, в которой может быть признано намерение комбинированного применения миртазапина и гепирона. Такие комбинации миртазапина и гепирона могут в данном описании также именоваться как "комбинация в соответствии с изобретением". Следует понимать, что соединения данной комбинации могут вводиться одновременно или в одной и той же или в другой фармацевтической композиции, или последовательно. Если проводится последовательное введение, отсрочка при введении второго (или дополнительного) активного ингредиента не должна быть такой, чтобы было утрачено благоприятное последствие эффективного воздействия комбинации активных ингредиентов. Минимальное требование к комбинации в соответствии с данным изобретением состоит в том, что комбинация должна быть предназначена для комбинированного применения с благоприятным последствием эффективного воздействия комбинации активных ингредиентов. Предлагаемое применение комбинации может осуществляться с помощью средств обеспечения, положений, приспособлений и/или других средств помощи в применении комбинации в соответствии с изобретением. Например, комбинация может быть сделана пригодной добавлением инструкций или вспомогательных средств или даже определяющих условий комбинированного применения. Определяющие условия комбинированного применения могут, например, основываться на характеристиках фармацевта, готовящего стандартные дозированные формы активных ингредиентов данной комбинации. Таким образом, активные ингредиенты могут находиться в отдельных стандартных дозированных формах, но все же комбинация может иметь зависящее от конкретного фармацевта определяющее условие, требующее применения стандартных дозированных форм комбинации в заданной последовательности и/или в заданные точки времени. Предпочтительное определяющее условие комбинированного применения представляет собой, конечно, включение обоих активных компонентов комбинации в одну фармацевтическую композицию.

Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и гепирон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Эффекты миртазапина и гепирона отдельно обычно именуются антидепрессантными эффектами, подразумевая эффекты, улучшающие настроение у пациентов с депрессией. Однако эффекты данных препаратов не ограничиваются эффектом у пациентов с депрессией. Известно, что при определенных других заболеваниях и симптомах, на которые оказывает влияние центральная нервная система, также наблюдается улучшение под воздействием лечения миртазапином и гепироном. В более общих терминах данные препараты обладают психотропной активностью. Этот термин относится здесь к любому воздействию на функционирование центральной нервной системы, которое можно использовать для воздействия на поведение и ощущения благополучия млекопитающих, в частности людей.

Термин "депрессия и связанные расстройства" относится к области медицины, которую может понять специалист в данной области с помощью своих знаний современного применения антидепрессантных препаратов. Эти расстройства, известные как положительно реагирующие на лечение препаратами, классифицируемыми в качестве антидепрессантов, рассматриваются для описания данного изобретения как лечения расстройств, родственных депрессии. Такие расстройства представляют собой, например, расстройства, связанные с тревогой, такие как паническое расстройство, невроз навязчивых состояний, посттравматическое стрессовое расстройство или хронические болевые синдромы. Хорошо известно, что антидепрессантные препараты оказывают более общие благоприятные эффекты на поведение и психическое функционирование, которые не ограничиваются воздействием на депрессию. В изобретение также включено применение при тревоге, при которой применяются антидепрессантные препараты, то есть при длительном применении для долгосрочного эффекта, который следует отличать от применения типичных анксиолитических препаратов, именуемых также малыми транквилизаторами, которые оказывают острый эффект облегчения тревоги и часто обладают седативным действием. Последний из упомянутых анксиолитический/седативный эффект обычно приписывают взаимодействиям с ГАМК-рецепторами в головном мозге.

Такая фармакологическая информация может привести к помещению препаратов в различные категории. Независимо от медицинских категорий, таких как "анксиолитик", "антидепрессант", "нейролептик" и т.д. или от химических категорий, таких как "тетрациклины", "бензодиазепины" и т.д., препараты можно классифицировать на основании фармакологического механизма. В этом смысле гепирон часто относят к категории лекарственных препаратов, отличной от миртазапина. В то время как миртазапин именуется "α₂-блокатором" или "норадренергическим и избирательным серотонинергическим антагонистом" ('NASA'), гепирон известен как "частичный 5-НТ_1А-агонист".

Хотя активные ингредиенты комбинации могут вводиться в виде чистого химического вещества, предпочтительно представить их в виде фармацевтической композиции, именуемой также в данном контексте как "фармацевтический состав". Подходящие композиции включают композиции, пригодные для пероральиого, ректального, интраназального, местного (включая трансдермальное, буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введения. Фармацевтические композиции в вариантах реализации настоящего изобретения включают миртазапин или гепирон или их комбинацию вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями и, необязательно, другими терапевтическими средствами. Настоящее изобретение, кроме того, представляет композиции в соответствии с изобретением для применения при лечении депрессии и родственных расстройств. Кроме того, изобретение включает применение миртазапина и гепирона при изготовлении лекарственного препарата, включающего миртазапин и гепирон, который имеет психотропную активность с улучшенной эффективностью при лечении, в частности, депрессии и родственных расстройств. Данный лекарственный препарат обладает усиленным эффектом и меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с каждым препаратом отдельно. Применение лекарственного препарата предпочтительно для лечения резистентной к лечению депрессии. Изобретение включает также применение миртазапина и гепирона при изготовлении лекарственных препаратов для введения в комбинации (или одновременно, или последовательно) соответственно с гепироном или миртазапином для лечения депрессии и родственных расстройств.

Важным аспектом настоящего изобретения является то, что оно представляет способ лечения индивидуума вида позвоночных, например млекопитающего, включая больного человека, страдающего депрессией или родственным расстройством, причем способ лечения включает введение эффективного количества миртазапина в комбинации с гепироном. Желательные суточные дозы для лечения предпочтительно представлены в виде однократной дозы или в виде двух или трех дробных доз, введенных через соответствующие промежутки времени в течение суток. На практике это значит, наряду с другими аспектами, предоставление стандартных лекарственных форм, включающих миртазапин, и стандартных лекарственных форм, включающих гепирон, в комбинации или предоставление стандартных лекарственных форм, включающих миртазапин и гепирон для введения реципиенту или приема реципиентом для лечения.

Таким образом, в одном варианте реализации изобретения смесь миртазапина и гепирона может быть представлена в виде фармацевтического состава в стандартной лекарственной форме, например, вводимой в виде таблетки, пилюли, капсулы и им подобных форм. Такие лекарственные формы известны в данной области, например, как описано в стандартном справочнике, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18 ed., Mack Publishing Company, 1990 (см., в частности, часть 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Посредством фармацевтически приемлемых жидкостей эти соединения могут также применяться в виде инъекционного препарата в форме раствора, суспензии, эмульсии или в виде аэрозоля, например аэрозоля для интраназального применения.

Для получения фармацевтических композиций, а более конкретно стандартных лекарственных форм, настоящее изобретение, кроме того, включает способ получения фармацевтического состава, включающего миртазапин и гепирон, причем способ включает обеспечение ассоциации некоторого количества миртазапина (или его фармацевтически приемлемой соли) и некоторого количества гепирона (или его фармацевтически приемлемой соли) с одним или несколькими фармацевтическими наполнителями.

В настоящее время фармацевтические композиции чаще назначаются пациенту в "упаковках для пациента", содержащих ряд стандартных лекарственных форм, или другие средства для введения дозированных стандартных лекарственных форм для применения в течение определенного периода лечения в одной упаковке, обычно в блистерной упаковке. Упаковки для пациента имеют преимущество перед традиционными прописями, когда фармацевт выделяет отпускаемый пациентам лекарственный препарат из поставки "внасыпную", тем, что у пациента всегда есть доступ к вкладышу упаковки, содержащемуся в упаковке для пациента, который обычно отсутствует в традиционных прописях. Было показано, что включение вкладыша упаковки улучшает соблюдение пациентами инструкций врача. Таким образом, изобретение, кроме того, включает фармацевтический состав, как описано здесь ранее, в комбинации с упаковочным материалом, пригодным для данных составов. В такой упаковке для пациента предлагаемое применение состава для комбинированного лечения депрессии или родственных расстройств может быть представлено в виде инструкций, средств обеспечения, положений, приспособлений и/или других средств помощи в наиболее подходящем использовании состава для лечения. Такие меры делают упаковку для пациента особенно подходящей и приспособленной для применения в лечении комбинацией настоящего изобретения.

В частности, еще один вариант реализации включает упаковку, содержащую отдельные стандартные лекарственные формы, одна или несколько из которых содержат миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль и одна или несколько из которых содержат гепирон или его фармацевтически приемлемую соль. Упаковка содержит достаточное количество таблеток, капсул или им подобных для лечения пациента в течение заданного периода времени, например в течение 2 недель, 1 месяца или 3 месяцев.

Применение комбинации настоящего изобретения должно обеспечить активные ингредиенты с тем, чтобы сделать доступными их эффективные количества для лечения. Количество комбинации миртазапина (или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата) и гепирона (или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата), требуемое для оказания эффективных воздействий, будет конечно варьироваться и в конечном счете предоставляться на усмотрение практикующего врача. Факторы, которые следует учитывать, включают путь введения и природу состава, массу тела, возраст и общее состояние реципиента и природу и тяжесть подлежащего лечению заболевания.

В целом, подходящая доза миртазапина для введения человеку будет находиться в диапазоне от 0,05 до 5 мг/день/кг массы тела реципиента, предпочтительно от 0,1 до 1,0 мг/день/кг массы тела.

Подходящая доза гепирона для введения человеку будет обычно находиться в диапазоне от 0,01 до 3 мг/день/кг массы тела реципиента, предпочтительно от 0,05 до 0,7 мг/день/кг массы тела.

Композиции (составы) в соответствии с данным изобретением могут быть получены любым способом, хорошо известным в области фармации, например, с использованием таких способов как способы, описанные в публикации Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990 (см., в частности, часть 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Такие способы включают этап обеспечения ассоциации активного ингредиента с носителем, который составляет один или несколько добавочных ингредиентов. Такие добавочные ингредиенты включают те ингредиенты, которые обычно используются в данной области, такие как наполнители, связывающие вещества, разбавители, разрыхлители, смазывающие вещества, красящие вещества, ароматизаторы и смачивающие вещества.

Составы, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как пилюли, таблетки или капсулы, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента (ингредиентов); в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии. Активный ингредиент (ингредиенты) может также присутствовать в виде болюса или пасты или может содержаться внутри липосом.

Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория или клизмы.

Для парентерального введения подходящие составы включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций. Составы могут быть представлены в контейнерах единичной или множественных доз, например в запаянных флакончиках, ампулах, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем перед применением только добавления стерильного, жидкого носителя, например воды.

Составы, пригодные для введения интраназальной ингаляцией, включают присыпки из мелких частиц или аэрозоли, которые могут генерироваться посредством аэрозольных баллончиков, подающих отмеренную дозу состава, распылителей или инсуффляторов.

Для изготовления стандартных лекарственных форм, например таблеток, предусматривается использование обычных добавок, таких как наполнители, красящие вещества, полимерные связывающие вещества и им подобные. В целом, может использоваться любая фармацевтически приемлемая добавка, которая не мешает функции активных соединений. Подходящие количества активных ингредиентов представляют собой, например, таблетку, включающую от 1 до 50 мг миртазапина и обычно от 1 до 30 мг гепирона. В конкретном примере получена таблетка, включающая 15 мг миртазапина и 10 мг гепирона.

Миртазапин может быть получен с использованием способа, описанного в патенте США №4062848, который включен сюда в качестве ссылки.

Гепирон может быть получен способом, известным в данной области. Обычно соединение получают способами, описанными в патенте США №4423049. Фармацевтические композиции, содержащие гепирон, раскрыты в патенте США 5478572.

Содержание этих документов включено в данное описание в качестве ссылки.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Количественные анализы антидепрессантной активности проводились для доказательства того, что комбинирование миртазапина и гепирона может усилить их антидепрессантное действие. Отобранные количественные анализы представляли собой защитный тест и тест прятанья шариков у мышей и исследование активности ЭЭГ во время сна и бодрствования (ACSO) у крыс.

Пример 1

Тест защитного прятанья

Был разработан тест прятанья шариков и была подтверждена его обоснованность в качестве преклинического анализа потенциальной анксиолитической активности (Andrews and Broekkamp (1993) Procedures to identify anxiolytic or anxiogenic agents. In Behavioural Neuroscience, ed. A Sahgal, pp.37-54. IRL Press, Oxford). Тест прятанья шариков ставит не подвергавшихся никакому воздействию мышей в новое окружение, содержащее 25 шариков (расположенных на поверхности, покрытой опилками). Было высказано предположение, что уменьшение количества шариков, спрятанных мышью, представляет собой эффект, подобный анксиолитическому или подобный антидепрессантному эффекту.

Гепирон при изолированном подкожном (п/к) введении уменьшал прятанье шариков при 50% эффективной дозе (ED₅₀) 2,16 мг/кг. Миртазапин при изолированном п/к введении уменьшал прятанье шариков при ED₅₀ 5,5 мг/кг. Было проведено еще три отдельные серии экспериментов, в ходе которых три однократные дозы миртазапина (0,3, 1 и 3 мг/кг) совместно вводили п/к с диапазоном доз гепирона п/к (0; 0,1; 0,3; 1 и 3 мг/кг). Совместное введение миртазапина и гепирона зависимо от дозы уменьшало ED₅₀ гепирона по мере увеличения дозы миртазапина (см. Таблицу I).

Таблица I Воздействия комбинированного лечения гепироном и миртазапином на поведение при тесте прятанья шариков для определения анксиолитической/антидепрессантной активности. В колонках показана схема лечения с временем предварительного лечения в минутах, введенные дозы и рассчитанная ED₅₀
	мг/кг	Миртазапин (мг/кг)	ED₅₀ гепирона (мг/кг)
Гепирон (-30')		0, 0,3, 1, 3, 10	2,16
Миртазапин (-30')	0, 2,2, 4,6, 10, 22		5,5
Гепирон(-30')/Миртазапин (-40')	0,3	0, 0,1, 0,3, 1,3	0,75
Гепирон(-30')/Миртазапин (-40')	1	0, 0,1, 0,3, 1,3	0,5
Гепирон (-30')/Миртазапин (-40')	3	0, 0,1, 0,3, 1,3	0,4

Пример 2

Исследование ЭЭГ

Целью данного исследования была характеристика воздействий на поведение сна-бодрствования крыс одного гепирона и гепирона после совместного введения с миртазапином. Для этого дополнительно исследовали воздействия одного миртазапина. Поведение сна-бодрствования анализировали с использованием электроэнцефалографических (ЭЭГ) записей, электромиографических (ЭМГ) записей и регистрации показателей движений. На основании данных сигналов поведение сна-бодрствования автоматически классифицировалось за 2-секундный период на 6 подклассов: активное бодрствование, пассивное бодрствование, поверхностный сон, глубокий сон, сон промежуточной стадии и сон с быстрым движением глаз (REM) (Ruight et al. A large scale automated system for rat sleep staging. I. Methodology and technical aspects. Electroenceph. and Clin. Neurophysiol.; 1989; 73:52-64). Каждый эксперимент выполнялся одновременно на 32 взрослых самцах крыс линии Sprague-Dawley (Harlan Olac, Bicester, UK, массой 250-800 г), подразделенных на 4 группы лечения. В течение всего эксперимента животные находились в клетках для регистрации изучаемых параметров и извлекались из них только для инъекции носителя или исследуемого соединения (соединений). Каждый эксперимент состоял из 3 этапов. Первый этап ("этап исследования"), начинавшийся в 10 ч утра и имевший различную продолжительность от 2 до 5 ч, служил в качестве периода адаптации и использовался для оценки качества регистрируемых сигналов ЭЭГ и ЭМГ. И второй и третий этап начинались в 14 ч 30 мин в два последовательных дня и длились каждый по 15,5 ч. В начале второго этапа все группы получали лечение носителем, в начале третьего этапа все группы получали свое исследуемое соединение (соединения). Одна из групп лечения обычно получала лечение носителем на обоих этапах и служила в качестве исходного уровня для других групп в эксперименте. Провели отдельные эксперименты, в которых исследовали различные однократные дозы или гепирона (1,0; 3,0; 10,0 мг/кг), или миртазапина (2,2; 4,6; 10 мг/кг), или миртазапина (2,2 мг/кг) в комбинации с гепироном (1,0; 3,0; 10,0 мг/кг). Гепирон растворяли в 0,9% NaCl мас./об. в воде (физиологический раствор); миртазапин растворяли в 5% мас./об. Mulgofen (EL 719, GAF) в физиологическом растворе (=0,9% мас./об. NaCl в воде).

Независимо сравнимым образом ранее было исследовано большое количество эталонных соединений (Ruigt et al., Computer-based prediction of psychotropic drug classes based on a discriminant analysis of drug effects on rat sleep. Neuropsychobiology; 1993; 28:138-154) из различных классов психотропных препаратов (антидепрессанты [АД], антипсихотические средства [АПС], снотворные средства [СС], анксиолитические средства [АЛС], стимулирующие средства [СТИМ], противосудорожные средства [ПСУД] в различных дозах в сравнении с плацебо [ПЛАЦ] для выявления их воздействий на поведение сна-бодрствования крыс. Профили воздействия этих соединений в активных дозах были подвергнуты дифференциальному анализу отличия от этих 6 классов психоактивных средств, причем плацебо было добавлено в качестве еще одного класса. Полученная в результате дифференциальная функция использовалась для прогноза области фармакотерапевтического применения одного гепирона и после его совместного введения с миртазапином.

Результаты

Вызванные препаратом изменения типов поведения сна-бодрствования после внутрибрюшинного введения миртазапина, гепирона и миртазапина в комбинации с гепироном представлены в Таблицах II, III и IV. В таблицах перечислены воздействия исследованных соединений на несколько показателей гипнограммы, использованных для последующей классификации в течение двух последующих 3-часовых периодов после лечения и в течение 5-часового темного периода с 9-го по 14-й час после лечения.

Таблица II Общие воздействия в течение периода с 0 до 3 ч после инъекции препарата (данные выражены в процентном изменении, в сравнении с контрольными величинами)
Препарат	Мирт.	Гепир.	Гепир.	Гепир.	Гепир. + Мирт.	Гепир. + Мирт.	Гепир. + Мирт.

Доза	2,2	1,0	3,0	10,0	1,0+2,2	3,0+2,2	10,0+2,2
N (препарат/контроль)	8/7	6/5	8/5	6/5	7/6	6/7	7/7
Медиана длительности
Активное бодрствование	19	-58^*	-8	72	29	-14	100
Пассивное бодрствование	-5	13	156^*	198	22	229^*	346^*
Промежуточный сон	-85^*	-11	-76	-100^*	-97^*	-90^*	-100^*
Сон REM	-88^*	4	-83^*	-100^*	-85^*	-100^*	-100^*
Поверхностный сон	7	23	8	-2	-3	-10	-57^*
Глубокий сон	13	-2	-21	-63^*	55	-41^*	-93^*
Латентность от времени инъекции до
Глубокого сна	-36	24	24	268	34	1017	632
Сна REM	27	3	360^*	673^*	73	206	504
^*р<0,05 (U критерий Mann-Witney)

Наконец, профили воздействия гепирона, миртазапина и комбинации гепирона и миртазапина рассчитывали на основании векторов, полученных по изменениям организации сна-бодрствования, как показано выше в таблицах. Для каждой дозы рассчитывали вероятность того, что соединение относится к одному из 7 определенных классов.

Эти величины представлены в Таблице V в виде величин вероятности и они свидетельствуют о том, что в дозе 2,2 мг/кг миртазапин обладает лишь слабым антидепрессантным профилем (22%). Гепирон в дозе 3,0 мг/кг имеет очень слабый антидепрессантный профиль (28%) и ведет себя как анксиолитический препарат в дозе 10,0 мг/кг (63%).

Таблица III Воздействия в течение периода с 3 до 6 ч после инъекции препарата (данные выражены в процентном изменении, в сравнении с контрольными величинами)
Препарат	Мирт.	Гепир.	Гепир.	Гепир.	Гепир. + Мирт.	Гепир. + Мирт.	Гепир. + Мирт.

Доза	2,2	1,0	3,0	10,0	1,0+2,2	3,0+2,2	10,0+2,2
N (препарат/контроль)	8/7	6/5	8/5	6/5	7/6	6/7	7/7
Медиана длительности
Активное бодрствование	68	6	30	-18	36	-8	160^*
Пассивное бодрствование	17	5	13	-40	10	-2	4
Промежуточный сон	-74^*	32	64^*	56	-63	9	-76
Сон REM	-52^*	20	-3	-50^*	-2	-13	-99^*
Поверхностный сон	10	8	-2	35	-16	3	-25
Глубокий сон	19	-5	-6	-19	35	5	49
^*p<0,05 (U критерий Mann-Witney)

Таблица IV Воздействия в течение периода с 9 до 15 ч после инъекции препарата (данные выражены в процентном изменении, в сравнении с контрольными величинами)
Пепарат	Мирт.	Гепир.	Гепир.	Гепир.	Гепир. + Мирт.	Гепир. + Мирт.	Гепир. + Мирт.

Доза	2,2	1,0	3,0	10,0	1,0+2,2	3,0+2,2	10,0+2,2
N (препарат/контроль)	8/7	6/5	8/5	6/5	7/6	6/7	7/7
Медиана длительности
Активное бодрствование	-16	-16	-37^*	-23^*	2	-33	-33
Пассивное бодрствование	-8	38	55	7	-24	-57	-57
Промежуточный сон	111	-2	36	108^*	-26	256	256
Сон REM	22	-12	40	64	40	47^*	47^*
Поверхностный сон	27	14	67	23	1	-26^*	-26^*
Глубокий сон	20	2	-7	-5	-4	124^*	124^*
^*p<0,05 (U критерий Mann-Witney)

Однако гепирон в дозе 3,0 мг/кг в комбинации с миртазапином в дозе 2,2 мг/кг отчетливо имеет оценку в баллах как антидепрессант уже с высокой вероятностью, составляющей 68% (см. цифры, набранные жирным шрифтом в таблице V). В дозе 10 мг/кг комбинация имеет оценку в баллах как антидепрессант (46%) с возможными свойствами стимулирующего средства (32%) и анксиолитического средства (22%).

Таблица V Классификация воздействий исследованных соединений (миртазапин, гепирон) по семи различным классам с использованием процедуры дифференциального анализа в сравнении с рядом установленных эталонных соединений из различных классов. Оценка вероятности в баллах дана в процентной доле для каждого терапевтического класса
	Доза (мг/кг)	АД	АПС	СТИМ	АЛС	СС	ПСУД	ПЛАЦ

Плацебо	0	6	2	0	18	15	11	50
Миртазапин	2,2	22	3	0	20	29	9	16

Плацебо	0	16	2	0	25	14	10	34
Гепирон	1,0	1	31	0	6	20	7	35
	3,0	28	14	0	15	9	29	6
	10,0	16	3	12	63	0	6	0

Плацебо	0	3	2	0	25	13	9	48
Миртазапин + Гепирон	2,2+1,0	47	0	2	15	11	11	14
	2,2+3,0	68	0	0	26	0	5	0
	2,2+10,0	46	0	32	22	0	0	0
АД = антидепрессант; АПС = антипсихотическое средство; СС = снотворное средство; АЛС = анксиолитическое средство; СТИМ = стимулирующее средство; ПСУД = противосудорожное средство; ПЛАЦ = плацебо.

Вывод

Комбинация гепирона и миртазапина уменьшала ED₅₀ в тесте прятанья шариков и увеличивала показатель в баллах антидепрессантной активности по данным регистрации ЭЭГ, выходящей за пределы простого дополнительного эффекта, прогнозировавшегося однократным введением и, таким образом, демонстрировала синергическое действие комбинированного лечения.

Claims

1. Комбинация для лечения депрессии и связанных расстройств, которая представляет собой фармацевтическую композицию, которая включает в эффективном количестве миртазапин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и гепирон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

2. Комбинация по п.1, которая дополнительно включает один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

3. Комбинация по п.1 для изготовления лекарственного препарата, имеющего антидепрессивную активность с улучшенной эффективностью.

4. Способ лечения депрессии или связанного расстройства у индивидуума из вида позвоночных, который включает лечение указанного индивидуума эффективным количеством миртазапина в комбинации с гепироном.

5. Набор для пациента, содержащий средства для введения отмеренных стандартных доз, причем набор для пациента содержит миртазапин и гепирон и средства помощи в применении комбинации по п.1 или 2.