JPS63243028A - 基本的うつ病を軽減するためのうつ病治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は４．４−ジメチル−１−［４−（４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル］−２，６−
ビベリジンジオンなるピリミジン化合物またけ製薬上許
容しうるその酸付加塩から成る基本うつ病を軽減するた
めのうつ病治療剤に関する。

〔従来の技術〕

本発明が関与する上記のピリミジン化＠物は次の栴造式
ヲモチ、ジエビロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ　）　　として
知られている。

Ｕ ジエビロン その塩酸塩は従来技術においてＭＪ　１３８０５−１　
またはジエピロン地酸塩と呼ばれている。その他の酸付
加塩幻ジエビロンとこれに付加する酸の名前をくみ合せ
て（ジエビロン塩酸地の場合と同様に）ジエビロツーー
ー酸塩と呼ばれる。これは米国採用名（ＵＳＡＮ）であ
り、米国薬局方協会によって刊行されている”　１９８
６　ＵＳＡＮ　ａｎｄ　　ｔｈｅＵＳＰ　Ｄｉｃｔｉｏ
ｎａｒｙ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｎａｍｅｓ”　　に記載さ
れている。

この化合物の合成とその不安解消剤としての性勿ハ下記
の特許および刊行物に記載されている。

１、米国特許第４，４２３，０４９号（発明者り、Ｌ、
テンプルジュニア；１９８３年１２月１７日特許）。

２、　　Ａｎｎｕａｌ　　Ｒｅｐｏｒｔ　　ｉｎ　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｒｎｉｓｔｒｙ：第２４巻、
Ｄ、Ｍ、ベイリイ監修、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ
Ｉｎｃ、　　１９８６刊行第１５頁、４３負。

ジエビロンはまた抗うつ性をもつ不安解消剤としても記
載された。

３、　エイソンら；　ＩＵＰＨＡＲ，Ａｂｓｔｒ、（ｏ
ンドン）＝２０１、８　（１，９８４）。

４、エイソンら；　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ａｂｓｔｒ、
　１０　：　２５９（１９８４）。

５、エイソンら；　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、、　１１１　：３８９−３９２　（１９８５）。

６、エイソンら；Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　　ｔｈｅ　Ｆｕｔ
ｕｒｅ、　　１０　：４５６−４５７　（１９８５）。

７、エイソンら；　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ａｂｓｔｒ、
　１１　：　　１８６（１，９８５）。

８、ゲールバツクら；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ａｂｓｔｒ
、　１１　：１８６（１９８５）。

上記の文献３〜８は予備臨床試験におけるジェビロンの
作用効果および神経化学効果が混成不安解消−抗うつ剤
としての潜在的用途を示唆していると推測している。若
干の抗うつ性を示す不安解消剤の報告は知られており、
たとえはベンゾジアゼピン不安解消剤であるアルブラシ
ラムは若干の抗うつ性をもつ。この釉の向精神薬プロフ
ィルは、不安神経症患者がしばしば付随する若干のうつ
症状をもつために、価値あるものと考えられた。

然しなから、ふつうに経験される自然のうつ状態から高
度に病的な状態および死亡に至る症状の重大なうつ病ま
での範囲にわたる種々のうつ状態があることを理解すべ
きである。艙度またけ二次的な若干のうつ症状を伴なう
ものから完全な主要もしくは基本症状のうつ病へと進行
する種々のうつ病の進行度は患者およびその家族の経験
する悩みゃ惨めさの増大に正比例する。うつ病は単一の
症状ではなくて敷料１の症状から成る不均一な疾候群で
あるために、うつ病の治療は不幸なことに抄雑である。

これらの複数症状が極々の患者集団をまきこみ、抗うっ
治療に釉々な応答をしていることを理解するのが重要で
ある。これは代表的な治療集団の患者の約、４が応答を
しないか又は部分的にしか応答しないことｒ観察するこ
とによって立証される。種々のうつ病症状についての異
なった診断を改良してその症状に最も適切な治療を行な
うようにする努力が数年にわたって絖けられた。種々の
うつ症状は抗うつ剤にｌＪシて異なった応答を示すので
、こｒＬＦ：ｆ抗うつ剤治療をえらぶ際に％に重要であ
る。

適当な抗うつ剤治療の選択に更に混乱を増すのは標準化
された診断用飴の欠如である。たとえば、史にひどい主
些なうつ症状であるメランコリア（ＤＳＭ−１１１）は
「重度情緒疾患」、「内因性うつ症状」、「代表的うつ
症状」、「憂うつ状うつ症状」および「基本うつ症状」
として釉々に分類された。うつ病についてのこの下位概
念の症状は重度うつ症状、動作の緩漫もしくは動挨、犯
罪行為、不眠症、昼間の感情変化（朝方に悪い）、食欲
減退、および電気震動や三環状抗うつ剤に対する正の応
答によって特徴づけられる。

釉々のひどい基本うつ病症状は「不定形うつ病」として
分類される。この種のうつ症状をもつうつ病患者は不安
、恐怖および演技の症候、拒絶に対する極端な敏感性、
情緒的な過度の反応性、うつ状態でないときは活動的で
非常に活発であるがうつ状態になると初期の不眠症およ
び反転した昼間変化（夜間にわるい）の症状をもつこと
によって特徴づけることもできる。この池の患者は時と
して「うつ」の精神測定機器では低い点数を示すことが
ある。その数値は犯罪、妄想、ひどい体重減、あるいは
自殺の意図を示さないからである。そしてこの種の患者
は通常は治療のために入院しない。これらの患者は電気
震動治療および標準の抗うつ剤治療には僅かしか応答し
ないので、真の困ｋをもち旧つ多くの苦悩を受ける。「
不安形」うつ病にｆ択的に用いられる覗孔の治療はモノ
アミン・オキシダーゼ・インヒビター（ＭＡＯＩ　）の
投与である。これは古くからある薬剤であり、その固有
の副作用のために用途が制限されていた。食品および薬
剤がＭＡＯＩ投与とあい入れないためにＭＡＯＩ　は少
量であってさえかなり危険である。間接作用の感情移入
アミン特にチラミン（赤ワイン、熟成チーズ、熟成タン
パクなどの中に児、出される）に対する全露出はＭＡＯ
Ｉ治療患者には辺りなけれはならない多くの通常の薬品
棚にある薬剤も避は力けれはならず、これらの薬品には
ほとんどすべてのコールド薬品（鼻薬も）、ダイエツト
丸薬、抗ヒスタミン剤、あるａｆの生薬などが包含され
る。

上記のひどい病気を包含するこれら２秤の基本うつ病は
うつ父分を伴なう不安症や不安症を伴なう軽いうつ症状
のような軽度もしくは二次的うつ病とは対照的である。

これらの二次的うつ症状は基本的（−次的）うつ症状に
悩まされる患者よりもうつ病の激しさがずっと少ない患
者の症状である。１だ、と扛らの患者のグループの相違
のために、それぞれについて異なった治療が用いられる
。基本的うつ病に共通の治療例えば三環状抗うつ剤、Ｍ
ＡＯインヒビター、および電気震動ショックは二次的う
つ症候の神経症にかかつている患者の治療には使用され
ない。これらの患者は通常、精神療法および／捷たけ抗
不安剤治療のような治療形体によって治療される。同様
に、混成の不安−うつ病に適切な治療は基本的うつ病の
芯となる症候を軽減するのには通常は有効でない。これ
らの観察は適切な治療をえらぶ際の経験的々指釦として
使用しうるけれども、これらの症状のそれぞれにおいて
事前に薬剤治療の成功を予りする過はもちろん存在しな
い。

従来技術のルも適切な考察はジエビロンと構造的に及び
薬理学的に類イυ性のある新規な不安解消剤であるバス
ピロンに関するものである。バスピロンは抗うつ性をも
つ有力な不安解消活性を示すけれども、薬剤が効果をも
たない憂うつ症の患者に特にみられる基本的うつ病に対
しては特に有効であるということは見出されなかった〔
シュバラツアーらの　Ｐｒｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
、Ｂｕｌｌ、、２２　：　１８３−１８５　（１９８６
）か照〕。

〔発明の基礎となる予想外の発見〕

本発明はジエビロンが憂うつ症をもつ内因性うつ病およ
び不定形うつ病のような基本的うつ病に悩む沖゛度のう
つ病患者の治療に有用であるという予想外の発見にもと
づくものである。ジエピロンが重度の基本的うつ病の治
療に使用しうることを今までに開示もしくは示唆したも
のは従来技術に存在しない。抗うつ性をもつ不安解消剤
としてのジエピロンの薬理学的プロフィルは、ジエビロ
ンが軽度の又は二次的なうつ・不安の症状の患者の治療
に有用性をもちうることを示した。二次的うつ症状の治
療に有用な薬剤は基本的うつ病の治療には通常使用され
ない。過去２０年にわたって続けられた抗うつ剤活性の
研究にもかかわらす、抗うつ性をもつ不安解消剤のうち
のとれ１つとして重ルーの基本的うつ病の有効な治療剤
としてＦＤＡによって承認されたものはなかった。

要約すれは、ジエビロンおよびその製薬上許容しうる塩
ｉｔ、％に重度患者のいくつかの基本的うつ症状の治療
に有用であると認められている如伺なる治療剤とも構造
上の類似性をもたない。うつ病が異なった症状の患者集
団および薬剤応答をもつ区別される疾患から成ることが
今や当業者によって理解されている。また、うつ病の１
つの症状の治療に有効である薬剤がうつ病の別の症状に
対してに、無効であることも理解されている。すなわち
、ある薬剤が臨床上のある１つの症状の基本的うつ病を
有効に軽減するか否かは事前には自明ではない。本願発
明で使用する化合物ジエビロンおよびその塩が憂うつ症
状を伴なう主要うつ症状または不定形うつ症状の軽減に
有用であることを教示もしくは示唆するものは従来技術
には存在しない。

〔発明の要約〕

本発明は憂うつ症を伴なう主要うつ症状および不定形う
つ症状が具体例である基本的うつ病の＠減を意図するも
のである。本発明はジエビロンまたり、その製薬上許容
しうる酸付加塩をこのような治療を必要とする人間に投
与する目的で提供されたうつ病治療剤に関する。１日当
り約１５〜９ｏｌｌｖのジェビロン塩酸塩を分割投与量
で与えるのが好ましい。

〔実施例〕

基本的うつ病はＤＳＭ　Ｉ［Ｉ　［Ａｍｅｒｉｃａｎ　
ＰｓｙｅｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　：　
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ
ｌＭａｎｎａｌ　　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｒｏｒｄ
ｅｒｓ、　　ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ］に示されて
いる診断基準を使用することによって臨床的に蝦も良く
分類される。１週間の偽薬使用期間後にハミルトンラフ
尺度（Ｈａｍ−Ｄ）で少なくとも１８の症状度をもつ基
本的うつ病（憂うつ性または非憂うつ性）のＤＳＭ　Ｉ
ｌｌ基準を使用してジエピロン研究のための患者をえら
んだ。これらの患者は男子および非惨妊女子から構成さ
れた。これらの思考を６週間試験した。５■　ｔ、ｉ、
ｄ、　　から出発し、５口重１でに３０■／日に１で増
量し、以後は耐えられる程度および臨床的徴候に応じて
全６週間にわたって分割調剤量で最大９０■にまで調節
し、次いで１週間偽薬使用を行なった。週ごとのレーテ
ィングを行ない、ハミルトンうつ症状スケール（Ｈａｍ
−Ｄ）ｋ含めた。安全分析は生命力徴候と心電図につい
ての毎週のモニタリンクおよび２週ごとの実験室化学検
査から成るものであった。患者によって報告される他の
悪い反応はそれがあるたびに記録した。毎週の効力点数
をベースラインと比較したとき、全患者群について全体
としてかなりなＨａｍ　−０点数の減少があった。

全患者についての平均Ｉ（ａｍ　−０点数を第１図に示
す。憂うつ症状のうつ病の診断基準（ＤＳＭ−ＩＩＩに
よる）に合致する患者を個別に検査するとき、有利な応
答を示すことがわかった。すなわち、彼等のうつ症状点
数は非憂うつ症状の患者と同程度に改良した（第２図参
照）。

同様にして、不定形うつ症状のＤＳＭｍ逓−準に合致す
る患者集団を研究用にえらんだ。不定形うつ症状は精神
不安情緒の他に若干の症候が存在する基本的うつ病であ
る。これらの付加的症候のなかで共通しているのは過食
、過眠、拒絶感度、および情緒反応である。これらの不
定形うつ症状におけるジエビロンの使用のための研究プ
ロトコールは薬剤治療期間が６週間ではなくて８週間で
あることを除いて憂うつ症状をもつ主要うつ病について
行なったのと同様である。Ｈａｍ−Ｄおよびグローバル
・レーティング点数の形体の臨床結果を第１表に示す。

第１表 ジエビロンを用いる８週間の治療に おける不安形うつ病の点数改良 Ｈａｍ−Ｄ　　　　　　　グローノリレレーテイングス
タート・アップ　　　　　１９．６　　　　　　　　　
４．１０完　　了　　　　　　　　　６　　　　　　　
　１９５Ｎ二１１ ０１（ａ　０点数については、グローバルレーティング
の点数が高いほどうつ病の程度が重いことを示す。

これらの臨床」二の発見は、基本的うつ病の治療に覗孔
使用されているものと構造的に関係のない薬剤であるジ
エピロンが適切な臨床集団におけるうつ病を有力に軽減
させることを示している。レーティング尺度をもつハミ
ルトツーＤ精神測定機器の特定の使用は当柴者に周知で
あり、臨床うつ病の存在とその症状のひどさの程度の指
標を与えるためにふつうに使用されている。

第１図および第２図は平均の患者の）・ミルトン−０点
数の時間との関係を示している。ハミルトツーＤ点数は
経験される強度および／−！たけ周期によりそれぞれの
ハミルトツーＤ症候に与えられるｆｉｆｌｌ’ｉを合計
することによってそれぞれの研究週１’ｄ］においてそ
れぞれの患者についてえられｆｃ。

患者の小数が高いほどうつ病の程度は大きい。患者が偽
薬からジエビロン治療に移るゼロ週に終る偽薬投与期間
にわたって平均して大きい変化がないので、偽薬効果に
はとんと計測に入らなかった（第１図参照）。これらの
図かられかるように、Ｈａｍ−０点数は６週間の薬剤治
療期間をとおして低下し、薬剤治療の最終の週である第
６週において低い値に到達した。第７週には患者は偽薬
治療に戻り、この週の終りにおけるＨａｍ−０点数の増
加は患者集団の経験するうつ症状の増大を示す。部系治
療の際のこの症状悪化はジエビロン治療による効力を強
力に支持するものである。

要約すれは、ジエビロンは特に憂うつ症状を伴なう主要
うつ症状または不定形うつ症状に悩まされている患者を
包含するある種の症候の基本的うつ病全軽減させること
が今や発見さｆした。こ扛らの発見は標準のうつ精神測
定機器のうつ病精神科学関連尺展の変化の分析によって
実証された。

これらの発見により、主要うつ病の治療に伊在使用さ扛
ている薬剤と構造的に関係のない薬剤であるジエビロン
がこれらの指示のためジエビロンの使用についてＵ、Ｓ
、　Ｆｏｏｄａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ
ｔｉｏｎの承認を得るべく籾在臨床的研究が行なわれつ
つある。

それ故、本発明はジエビロンせたは製薬上許容される酸
付加塩をうつ病の治療に必要な患者に膜力することを意
図するものである。ジエピロンの製薬上許容さｊＬる酸
付加塩およびその製薬処方物は米国％許第４，４２３，
０４９号（発明者テンプル・ジュニア）に記載されてお
り、その開示内容の全体を引用によってここにくみ入れ
る。

本発明によるジエヒロンの投与は非経口、経口才たは直
腸のルートによって行なわれる。主要なうつ病の軽減の
ための臨床的調剤量の範囲は１日肖り約１００〜末烏、
一般には１５〜９０■／日の範囲、好１しくに３０〜６
０■／日の範囲にｐ）ると思われる。こ扛らの調剤相Ｃ
個々の患者に対して調節すべきであるので、通常の慣習
では約５１１９の調剤量を１日に２〜３回投与すること
から始め、所望の応答が観察される寸で、あるいは患者
が副作用を示す才で、２日または３日毎に５ηづつそれ
ぞれの調剤服用時間において調剤量を増して行くのが良
い。ある場合には毎日単一の調剤を用いることもできる
が、一日に調剤量を２〜３回に分けるのが好ましい。

【図面の簡単な説明】

第１図はハミルトンうつ精神機器の平均の患者膚数（縦
軸）と主要うつ病の治療期間（横軸）との関係を示すグ
ラフである。０〜６週の期間がジエビロン治療期間であ
り、その前の１週問およびその後の１週間は偽薬のみの
投与期間である。ジエビロンの投与による治療期間中　
ＲＡＭ−Ｄの数値（うつ病の８度を表わす）は＠、激に
減少し、その後の偽薬のみの投与によりＲＡＭ−Ｄの数
値が再び上昇するのがわかる。 第２図は憂うつ症状を伴なう主要うつ病におけるジエビ
ロンの効果を示す第１図と同様のグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ジエピロンまたは製薬上許容しうるその酸付加塩の
   非毒性治療有効調剤量から成ることを特徴とする憂うつ
   症状を伴なう主要うつ症状および不定形うつ症状から成
   る基本的うつ病を軽減するためのうつ病治療剤。 ２、憂うつ症状を伴なう主要うつ症状が特定の基本うつ
   病である請求項１記載のうつ病治療剤。 ３、不定形うつ病が特定の基本うつ病である請求項１記
   載のうつ病治療剤。 ４、成人１日当りの調剤量が１５〜９０ｍｇである請求
   項２または３記載のうつ病治療剤。 ５、一日の調剤量が２回の投与用に分割されている請求
   項４記載のうつ病治療剤。 ６、一日の調剤量が３回の投与用に分割されている請求
   項４記載のうつ病治療剤。 ７、ジエピロン塩酸塩から成り経口投与用調剤形体にあ
   る請求項４記載のうつ病治療剤。