CN117858705A - 使用抗病毒化合物和硝唑尼特进行治疗 - Google Patents

使用抗病毒化合物和硝唑尼特进行治疗 Download PDF

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Abstract

本公开涉及通过施用抗病毒化合物和硝唑尼特的治疗有效组合来治疗病毒诱导的功能性障碍(VIFD)、功能性躯体综合征(FSS)和/或疱疹家族病毒的方法。本公开还涉及包含抗病毒化合物和硝唑尼特的组合的药物组合物。

Description

使用抗病毒化合物和硝唑尼特进行治疗
技术领域
本公开涉及通过施用抗病毒化合物和硝唑尼特的治疗有效组合来治疗病毒诱导的功能性障碍(VIFD)、功能性躯体综合征(FSS)和/或疱疹家族病毒的方法。本公开还涉及包含抗病毒化合物和硝唑尼特的组合的药物组合物。
背景技术
病毒诱导的功能性障碍(VIFD)是具有病毒病因的病症。已证实病毒在许多病症中发挥作用。特别地,已发现DNA病毒的疱疹家族与许多病症相关联或在许多病症中具有因果作用。例如,多项研究已显示,慢性疲劳综合征(CFS)患者有较高的疱疹家族病毒潜伏或慢性感染发生率。类似地,广泛的实验室和临床研究已显示,1型疱疹,即唇疱疹病毒,在阿尔茨海默氏病的发展中起着关键作用。因此,文献教导VIFD可能共有共同的因果因素。
功能性障碍涉及一种或多种器官系统,具有模糊或不确定的病因,并损害人的功能。归为功能性躯体综合征(FSS)的类别,这些多种病症共有身体不适、身体系统功能失调和疲劳的交叠。FSS可被定义为“以持续性身体不适的模式为特征,对其足够的检查不能充分地揭示解释性结构或其他特定的病理学”的病患[P.Henningsen等人,(2007)Lancet369,946-954]。大部分患有一种FSS的人都有另外的症状或符合另外的FSS病症的完整标准。例如,20-65%的肠易激综合征(IBS)患者患有纤维肌痛,36-63%的患有CFS,16%的患有颞下颌关节病症(Wiehle和Henningsen,2014)。类似地,35-92%的CFS患者患有IBS(Wiehle和Henningsen,2014)。
对于病毒诱导的功能性障碍和功能性障碍的有效治疗选择仍然存在未满足的需求。
发明内容
本文提供了一种在有此需要的受试者中治疗病毒诱导的功能性障碍(VIFD)的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效量的抗病毒化合物和硝唑尼特中的每一种。
本文还提供了一种在有此需要的受试者中治疗功能性躯体综合征(FSS)的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效量的抗病毒化合物和硝唑尼特中的每一种。
本文还提供了一种在有此需要的受试者中治疗疱疹家族病毒的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效量的抗病毒化合物和硝唑尼特中的每一种。
本文还提供了一种药物组合物,其包含治疗有效量的抗病毒化合物和硝唑尼特中的每一种。
附图说明
图1A-1B示出了来自案例研究3的灌注SPECT扫描。图1A示出了与治疗前患者的脑的感染性或毒性损伤一致的弥漫性低灌注。图1B示出,在8个月的联合疗法后进行的重复灌注SPECT脑扫描揭示了脑功能的明显改善和与感染性损伤相关联的病理检查所见的近完全消退。标尺示意了在中心浅灰色处具有正常灌注的灌注水平,并且由逐渐变深的灰色阴影示意了减少的灌注。该图还示出了在用联合疗法进行治疗前后患者的笔迹。
图2为病毒诱导的功能性障碍的图。
图3A-3B示出了实施例6中公开的患者(A)治疗前和(B)治疗后的SPECT扫描。该SPECT扫描示出了左侧视图和上(向下看)视图。图3A(治疗前)示出了功能降低的广泛区域(以白色示出)。图3B(治疗后)示出了基于与规范数据库的统计比较,脑功能的明显改善。标尺以与图1不同的方式示意了灌注水平。该标尺的深灰色中心部分示出了给定区域中相对于规范数据库的统计正常灌注。逐渐变浅的灰色至白色区域示意了分别比规范数据库的平均值低2个标准偏差(SD)、3个SD和4个SD的区域。
具体实施方式
本公开涉及通过施用抗病毒化合物和硝唑尼特的治疗有效组合来治疗病毒诱导的功能性障碍(VIFD)、功能性躯体综合征(FSS)和/或疱疹家族病毒的方法。本公开还涉及包含抗病毒化合物和硝唑尼特的组合的药物组合物。
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语将具有本公开所属领域技术人员通常所理解的含义。以下参考文献为技术人员提供了本公开中使用的许多术语的一般定义:Singleton等人,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版,1994年);The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker编辑,1988);The Glossary of Genetics,第5版,R.Rieger等人(编辑),Springer Verlag(1991);和Hale&Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。如本文所用,除非另有说明,否则以下术语具有下文赋予它们的含义。
在本公开中,“包含”、“包含有”、“含有”和“具有”等可以具有美国专利法中赋予它们的含义,并且可以表示“包括”、“包括有”等;“基本上由……组成的”或“基本上由……组成”同样具有美国专利法中所赋予的含义,并且该术语是开放式的,允许存在多于所叙述的特征,只要所叙述的特征的基本或新颖特征不因存在多于所叙述的特征而改变,但排除现有技术方面。
除非明确陈述或从上下文显而易见,否则如本文所用,术语“或”应理解为容他性的。除非明确陈述或从上下文显而易见,否则如本文所用,术语“一个”、“一种”和“该”应理解为单数或复数。
除非明确陈述或从上下文显而易见,否则如本文所用,术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内,例如在平均值的2个标准偏差内。约可以理解为在所陈述的值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%内。除非另外从上下文很清楚,否则本文提供的所有数值均受术语“约”的修饰。
在一些实施方案中,本文提供了一种在有此需要的受试者中治疗病毒诱导的功能性障碍(VIFD)的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效量的抗病毒化合物和硝唑尼特中的每一种。
在一些实施方案中,本文提供了一种在有此需要的受试者中治疗功能性躯体综合征(FSS)的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效量的抗病毒化合物和硝唑尼特中的每一种。
在一些实施方案中,本文提供了一种在有此需要的受试者中治疗疱疹家族病毒的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效量的抗病毒化合物和硝唑尼特中的每一种。
在一些实施方案中,抗病毒化合物为抗病毒鸟嘌呤类似物。用于治疗例如疱疹家族病毒的抗病毒药物通常为抗病毒鸟嘌呤类似物。这些药物通过取代病毒胸苷激酶处的鸟嘌呤来抑制病毒复制。这通过其竞争性抑制病毒DNA聚合酶并终止DNA复制而导致DNA复制的失败。所有疱疹家族病毒都共有相似的病毒DNA聚合酶,因此抗病毒鸟嘌呤类似物对疱疹家族的所有成员:1型单纯疱疹(1型疱疹)、生殖器疱疹(2型疱疹)、水痘-带状疱疹(3型疱疹)、爱泼斯坦-巴尔病毒(4型疱疹)、巨细胞病毒(5型疱疹)、6型人类疱疹(6型疱疹)、7型人类疱疹(7型疱疹)和8型人类疱疹(8型疱疹)以及任何未命名或未鉴定的疱疹病毒都有效。在一些实施方案中,抗病毒化合物为伐昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦或缬更昔洛韦。
硝唑尼特(NTZ)或2-(乙酰氧基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺是噻唑化物类广谱抗感染剂。NTZ的活性代谢物替唑尼特也对多种感染因子有效。
在特别的实施方案中,病毒诱导的功能性障碍(VIFD)为泌尿生殖系统的病症,包括但不限于膀胱炎和阴道疼痛。在特别的实施方案中,VIFD为胃肠系统的病症,包括但不限于IBS、溃疡性结肠炎和结肠炎。在特别的实施方案中,VIFD为中枢神经系统的病症,包括但不限于头痛、脑雾、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、抑郁、焦虑和CFS。在特别的实施方案中,VIFD为免疫系统的病症,包括但不限于免疫系统受损、CFS和纤维肌痛。在特别的实施方案中,VIFD为肌肉骨骼系统的病症,包括但不限于关节疼痛、肌肉疼痛和无力。在特别的实施方案中,VIFD为周围神经系统的病症,包括疼痛、麻木和复杂区域疼痛综合征。
如本文所用,功能性躯体综合征(FSS)被定义为“以持续性身体不适的模式为特征,对其足够的检查不能充分地揭示解释性结构或其他特定的病理学”的病患。本文公开的方法可以用于治疗FSS,包括但不限于:IBS、CFS、纤维肌痛、多重化学敏感性、肌肉疼痛、关节疼痛、非特异性胸痛、经前综合征、非溃疡性消化不良、重复性劳损、头痛、颞下颌关节障碍、慢性疼痛、慢性盆腔疼痛、非典型面部疼痛、腰痛、病态建筑综合症、海湾战争综合征、间质性膀胱炎、慢性莱姆病、抑郁、创伤后应激障碍(PTSD)、慢性焦虑障碍、脑雾或认知功能障碍、睡眠不佳、失眠、头晕和耳鸣。
术语“受试者”旨在包括人类和非人类动物,特别是哺乳动物。
如本文所用,术语“治疗(treatment或treat)”是指治疗性治疗和预防性或预防措施。
如本文所用,术语“施用(administration或administering)”是指通过任何适宜的途径提供、接触和/或递送化合物或组合物以实现期望的效果。施用可以包括但不限于口服、舌下、肠胃外(例如,静脉内、皮下、皮内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内或颅内注射)、透皮、局部、口颊、直肠、阴道、鼻腔、眼内、经由吸入或使用植入物。
如本文所用,术语“共同施用”或“组合”是指同时或顺序施用多种化合物或组合物。第一化合物或组合物可以在施用第二化合物或组合物之前、同时或之后施用。第一化合物或组合物和第二化合物或组合物可以在同一天同时或顺序施用,或者可以在彼此的1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或1个月内顺序施用。在一些实施方案中,化合物或组合物在化合物或组合物中的每一种发挥至少一些生理学作用和/或具有剩余功效的时段期间共同施用。
“治疗有效剂量”或“治疗剂量”为足以实现期望的临床结果(即,实现治疗功效)的量。治疗有效剂量可以在一次或多次施用中施用。
抗病毒化合物的剂量将部分地随受试者的体型(体重、体表或器官大小)和状况(年龄和一般健康状况)而异。在一个实施方案中,抗病毒化合物的量以约250mg至约6000mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物的量以约250mg至约4000mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物的量以约250mg至约2000mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物的量以1000mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物的量以2000mg的单位剂型存在。
在一个实施方案中,泛昔洛韦的量以约250mg至约4000mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,泛昔洛韦的量以约250mg或约500mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,泛昔洛韦的量以约125mg至约500mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,泛昔洛韦的量以约500mg至约1000mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,泛昔洛韦的量以约125mg、约250mg、约500mg或约1000mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,泛昔洛韦的量以500mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,泛昔洛韦的量以1000mg的单位剂型存在。
在另一个实施方案中,伐昔洛韦的量以约1000mg至约6000mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,伐昔洛韦的量以1000mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,伐昔洛韦的量以2000mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,缬更昔洛韦的量以约400mg至约1800mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,缬更昔洛韦的量以450mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,缬更昔洛韦的量以900mg的单位剂型存在。
硝唑尼特的剂量将部分地随受试者的体型(体重、体表或器官大小)和状况(年龄和一般健康状况)而异。在一个实施方案中,NTZ的量以约10mg至约2000mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,NTZ的量以约50mg至约1000mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,NTZ的量以约10mg至约500mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,NTZ的量以约100mg至约500mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,NTZ的量以约500mg至约1000mg的单位剂型存在。在一些实施方案中,NTZ的量以约100mg、约500mg、约700mg或约1000mg的单位剂型存在。在一些实施方案中,NTZ的量以500mg的单位剂型存在。
在一个实施方案中,抗病毒化合物和NTZ以约一比一至约五百比一的范围内的抗病毒化合物对NTZ剂量重量比施用。在一个实施方案中,抗病毒化合物和NTZ以约一比一至约一百比一的范围内的抗病毒化合物对NTZ剂量重量比施用。在一个实施方案中,抗病毒化合物和NTZ以约一比一至约五十比一的范围内的抗病毒化合物对NTZ剂量重量比施用。在一个实施方案中,抗病毒化合物和NTZ以约一比一至约二十比一的范围内的抗病毒化合物对NTZ剂量重量比施用。在一个实施方案中,抗病毒化合物和NTZ以约一比一至约五比一的范围内的抗病毒化合物对NTZ剂量重量比施用。
在一个实施方案中,抗病毒化合物和NTZ每天两次共同施用于受试者,其中抗病毒化合物的量以450mg的单位剂型存在,并且其中NTZ的量以500mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物和NTZ每天两次共同施用于受试者,其中抗病毒化合物的量以500mg的单位剂型存在,并且其中NTZ的量以500mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物和NTZ每天两次共同施用于受试者,其中抗病毒化合物的量以900mg的单位剂型存在,并且其中NTZ的量以500mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物和NTZ每天两次共同施用于受试者,其中抗病毒化合物的量以1000mg的单位剂型存在,并且其中NTZ的量以500mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物和NTZ每天两次共同施用于受试者,其中抗病毒化合物的量以2000mg的单位剂型存在,并且其中NTZ的量以500mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物和NTZ每天两次共同施用于受试者,其中抗病毒化合物的第一次施用为1000mg的单位剂型、抗病毒化合物的第二次施用为2000mg的单位剂型,并且其中NTZ的量以500mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物为伐昔洛韦。在一个实施方案中,抗病毒化合物为泛昔洛韦。在一个实施方案中,抗病毒化合物为伐昔洛韦。在一个实施方案中,抗病毒化合物为缬更昔洛韦。
在一个实施方案中,泛昔洛韦和NTZ共同施用于受试者,其中泛昔洛韦的量以约250mg至约1000mg的单位剂型存在,并且其中NTZ的量以约100mg至约1000mg的单位剂型存在。
在一些实施方案中,抗病毒化合物每天施用一次。在另一个实施方案中,抗病毒化合物每天施用两次。在另一个实施方案中,抗病毒化合物每天施用多于两次。在一些实施方案中,当每天施用多于一次时,抗病毒化合物的单位剂型在每次施用时相同。在另一个实施方案中,当每天施用多于一次时,抗病毒化合物的单位剂型在每次施用时不同。在一些实施方案中,抗病毒化合物的单位剂型为500mg。在一些实施方案中,抗病毒化合物的单位剂型为1000mg。在一些实施方案中,抗病毒化合物的单位剂型为2000mg。
在一些实施方案中,NTZ每天施用一次。在另一个实施方案中,NTZ每天施用两次。在另一个实施方案中,NTZ每天施用多于两次。在一些实施方案中,当每天施用多于一次时,NTZ的单位剂型在每次施用时相同。在另一个实施方案中,当每天施用多于一次时,NTZ的单位剂型在每次施用时不同。在一些实施方案中,NTZ的单位剂型为500mg。在一些实施方案中,NTZ的单位剂型为250mg。在一些实施方案中,NTZ的单位剂型为1000mg。
在一些实施方案中,抗病毒化合物和NTZ施用为期两周的治疗期、为期四周的治疗期、为期六周的治疗期、为期八周的治疗期、为期十二周的治疗期、为期二十四周的治疗期、为期三十六周的治疗期、为期四十八周的治疗期、为期六十周的治疗期、为期七十二周的治疗期或为期一年或一年以上的治疗期。在另一个实施方案中,抗病毒化合物和NTZ长期或长时间(数月至数年)连续施用。
在特别的实施方案中,如本文所述的方法导致先前施用于受试者的至少一种另外的治疗性化合物的施用的减少。在一些实施方案中,先前施用于受试者的化合物为加巴喷丁、氯硝西泮、普瑞巴林、度洛西汀、米那普仑、阿米替林、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、左旋多巴、卡比多巴、普拉克索、罗匹尼罗、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚胺、COX-2抑制剂、非甾体抗炎药、曲马多、吗啡、助眠剂和/或肌肉松弛剂。
如本文所用,术语“药物组合物”或“治疗性组合物”是指当适当地施用于受试者时能够诱导期望的治疗效果的化合物或组合物。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”或“生理学上可接受的载体”是指适合于实现或增强本公开的一种或多种抗体的递送的一种或多种制剂材料。
在一个实施方案中,本文提供了一种药物组合物,其包含药学上可接受的载体与治疗有效量的抗病毒化合物和治疗有效量的NTZ的组合。
在一些实施方案中,药物组合物中的抗病毒化合物为抗病毒鸟嘌呤类似物。在一些实施方案中,抗病毒化合物为伐昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦或缬更昔洛韦。
在特别的实施方案中,药物组合物中抗病毒化合物对NTZ的重量比范围为约一比一至约五百比一。在特别的实施方案中,抗病毒化合物对NTZ的重量比范围为约一百比一、约五十比一、约二十比一、或约五比一。
在一个实施方案中,抗病毒化合物的量以约250mg至约6000mg的单位剂型存在于药物组合物中。在一个实施方案中,抗病毒化合物的量以约250mg至约4000mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物的量以约250mg至约2000mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物的量以1000mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,抗病毒化合物的量以2000mg的单位剂型存在。
在一个实施方案中,泛昔洛韦的量以约250mg至约4000mg的单位剂型存在于药物组合物中。在另一个实施方案中,泛昔洛韦的量以约250mg或约500mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,泛昔洛韦的量以约125mg至约500mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,泛昔洛韦的量以约500mg至约1000mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,泛昔洛韦的量以约125mg、约250mg、约500mg或约1000mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,泛昔洛韦的量以500mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,泛昔洛韦的量以1000mg的单位剂型存在。
在另一个实施方案中,伐昔洛韦的量以约1000mg至约6000mg的单位剂型存在于药物组合物中。在另一个实施方案中,伐昔洛韦的量以约1000mg至约6000mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,伐昔洛韦的量以1000mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,伐昔洛韦的量以2000mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,缬更昔洛韦的量以约400mg至约1800mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,缬更昔洛韦的量以450mg的单位剂型存在。在另一个实施方案中,缬更昔洛韦的量以900mg的单位剂型存在。
在一个实施方案中,NTZ的量以约10mg至约2000mg的单位剂型存在于药物组合物中。在一个实施方案中,NTZ的量以约50mg至约1000mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,NTZ的量以约10mg至约500mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,NTZ的量以约100mg至约500mg的单位剂型存在。在一个实施方案中,NTZ的量以约500mg至约1000mg的单位剂型存在。在一些实施方案中,NTZ的量以约100mg、约500mg、约700mg或约1000mg的单位剂型存在。在一些实施方案中,NTZ的量以500mg的单位剂型存在。在一些实施方案中,NTZ的单位剂型为250mg。在一些实施方案中,NTZ的单位剂型为1000mg。
本公开的组合物可以口服施用,包括通过吞咽施用,使得组合物进入胃肠道,或直接从口腔吸收到血流中(例如,口颊施用或舌下施用)。用于口服施用的合适组合物包括固体制剂如片剂、锭剂和胶囊剂,其可含有液体、凝胶或粉末。
用于口服施用的组合物可以被配制成立即释放或修饰释放,包括延迟释放或持续释放,任选地具有肠溶包衣。
液体制剂可包括溶液剂、糖浆剂和混悬剂,其可用于软胶囊或硬胶囊中。此类制剂可以包含药学上可接受的载体,例如水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。制剂还可以包含一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。
片剂可以含有崩解剂,其占剂型的约0.5重量%至约35重量%,更通常约2重量%至约25重量%。崩解剂的实例包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、交联甲羧纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉等。
用于片剂中的合适的润滑剂可以以约0.1重量%至约5重量%的量存在,并且包括硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。
用于片剂中的合适的粘结剂包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等。用于片剂中的合适的稀释剂包括甘露糖醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇和淀粉。
用于片剂中的合适的表面活性剂和助流剂可以以约0.1重量%至约3重量%的量存在,并且包括聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、滑石和二氧化硅。
本公开的组合物可以被直接施用到血流、肌肉或内部器官中。用于肠胃外施用的合适手段包括静脉内、肌肉内、皮下动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外施用的合适装置包括注射器(包括有针注射器和无针注射器)和输注方法。用于肠胃外施用的组合物可以被配制成立即释放或修饰释放,包括延迟释放或持续释放。大多数肠胃外制剂为含有赋形剂的水溶液,所述赋形剂包括盐、缓冲剂和碳水化合物。肠胃外制剂也可以制备成脱水形式(例如,通过冻干)或制备成无菌非水溶液。这些制剂可以与合适的媒介物如无菌水一起使用。也可以在肠胃外溶液的制备中使用溶解度增强剂。
本公开的组合物可以局部施用于皮肤或透皮施用。用于该局部施用的制剂可包括洗剂、溶液剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、软膏剂、泡沫剂、植入物、贴剂等。用于局部施用制剂的药学上可接受的载体可包括水、醇、矿物油、丙三醇、聚乙二醇等。局部施用也可通过电穿孔、离子导入法、超声透入疗法等进行。用于局部施用的组合物可以被配制成立即释放或修饰释放,包括延迟释放或持续释放。
在一些实施方案中,本文提供了一种试剂盒,其包括彼此关联的抗病毒化合物和NTZ,如在单个包装中或在药物分配装置中。由受试者使用的此类试剂盒可以根据医院处方集、零售药剂师或处方医师分配。
在一个实施方案中,试剂盒包括单个包装,其具有治疗有效剂量的抗病毒化合物和NTZ,呈在单独保存的单独容器(例如,瓶)中的片剂或胶囊的形式,如在托盘中那样,并使用例如收缩包装物、胶带或包封组分的塑料或纸板箱一起束缚在单个包装中。
在另一个实施方案中,将单独的治疗有效剂量的呈片剂或胶囊形式的抗病毒化合物和NTZ共同包装在单个泡罩包装中。
在另一个实施方案中,试剂盒包括呈片剂或胶囊形式的抗病毒化合物和NTZ,它们从装置共同分配,该装置使用例如一个或多个杠杆从储存容器递送组分来共同分配抗病毒化合物和NTZ的单独剂型以联合施用。
试剂盒还用于抗病毒化合物和NTZ的剂型的肠胃外施用。例如,单独剂量的呈冻干粉末形式的抗病毒化合物和NTZ或单独地或以以治疗有效剂量混合在一起的抗病毒化合物和NTZ布置在还包括单独容纳的无菌水或缓冲溶液小瓶和任选地用于在溶解后施用剂量组合的无菌包装注射器的包装中。
试剂盒还可以包括符合政府机构(例如,美国FDA)批准的指令的关于如何使用适合于施用的试剂盒组分以获得治疗结果的指南。
在不限制本公开的情况下,下文出于示意的目的描述本公开的多个实施方案。
实施例
下面的实施例示意了本公开的具体实施方案及其各种用途。它们仅出于解释说明的目的阐述,而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1:案例研究1
一名成年男性表现出疲劳、脑雾、焦虑,并且频繁排便,每天超过10次,通常呈水样并伴有尿急。这些症状与CFS、焦虑和肠易激综合征一致。患者报告称,尽管从事坐着的工作并大量饮用含咖啡因的饮料,但每天仍必须小睡。病毒实验室证实存在4型和6型疱疹的持续感染。开始口服伐昔洛韦进行抗病毒治疗,每天两次,每次1000mg。患者的疲劳程度有所改善并且患者不再需要每天小睡。然而,患者仍然存在脑雾、焦虑和频繁排便问题。向方案中增加NTZ,每天两次,每次500mg,口服。在两个月内,患者注意到疲劳、脑雾和焦虑明显改善。此外,患者注意到每天的排便次数明显减少,从每天大约10次减少到每天1-3次。在经过一年的联合治疗后,患者精力充沛,无焦虑,并且排便功能正常。
实施例2:案例研究2
一名成年女性在多个系统中表现出多种VIFD症状。她经历了与CFS一致的疲劳、脑雾和睡眠不佳。她经历了肌肉和关节疼痛,伴有触发点疼痛以及与纤维肌痛一致的过度疼痛反应。她经历了盆腔和阴道疼痛、头痛、抑郁、焦虑、喉咙痛、淋巴结痛、麻木和全身性疼痛。症状涉及中枢神经系统、泌尿生殖系统、胃肠系统、免疫系统、肌肉骨骼系统和周围神经系统。实验室检测揭示她有持续感染4型和6型疱疹的证据。患者开始口服伐昔洛韦,每天两次,每次1000mg,在三个月的时间里,她的症状出现轻微改善。将伐昔洛韦的剂量增至2000mg每次,每天两次,口服。仅实现了轻微的额外益处。然后增加NTZ,每天两次,每次500mg,口服。在接下来的12个月里,患者的症状显示出缓慢但稳定的改善。
实施例3:案例研究3:
一名中老年女性前来评估帕金森氏病和抑郁症。神经科医生根据震颤和运动迟缓的临床症状诊断她患有帕金森氏病。此前未进行过神经影像学检查。在评估之后,很明显,神经影像学检查将提供更多的信息。进行了单光子发射计算机断层扫描(SPECT)脑灌注扫描和多巴胺转运体SPECT扫描(DaTscan)。DaTscan揭示了多巴胺转运体的正常分布并因此减轻了帕金森氏病的诊断。灌注SPECT扫描揭示了与脑的感染性或毒性损伤一致的弥漫性低灌注(图1A)。实验室检测揭示了持续感染4型和6型疱疹的证据。患者开始口服伐昔洛韦进行抗病毒治疗,每天两次,每次1000mg。将剂量增至早上口服1000mg、晚上口服2000mg。三个月后,患者注意到抑郁症状明显改善。她还注意到精力和动力有所改善。然而,她继续经历震颤和运动迟缓。因此,增加NTZ,每天两次,每次500mg,口服。在接下来的六个月里,患者显示出震颤的稳定减轻和活动能力的改善。经过八个月的联合治疗后,她没有了帕金森氏病和抑郁症的症状。进行了重复灌注SPECT脑扫描(图1B)。该扫描揭示了脑功能的明显改善以及与感染性损伤相关联的病理检查所见的近完全消退。
实施例4:案例研究4:
一名67岁男性前来评估记忆问题。认知测试与痴呆症一致。进行了SPECT功能性脑扫描。结果与阿尔茨海默氏病一致。实验室检测揭示有持续感染1型疱疹和4型疱疹的证据。患者开始口服伐昔洛韦进行抗病毒治疗,每天两次,每次1000mg。停用伐昔洛韦,并开始口服泛昔洛韦,每天两次,每次500mg。一个月后,将泛昔洛韦增至1000mg,每天两次,口服。六个月后,患者显示出记忆功能的适度改善,如由认知测试的评分改善所反映。然而,他的日常记忆功能仍然存在问题。以500mg的剂量向其方案中增加NTX,每天两次,口服。在联用伐昔洛韦与NTX的三个月内,他的记忆功能明显改善。家人对这一改善感到非常兴奋。
实施例5:案例研究5:
一名68岁的活跃女性曾与抑郁症和强迫症作过斗争,但这些问题已通过药物得到了很好的控制。她积极参加日常锻炼,包括滑雪、骑自行车和剧烈的步行。突然,她出现了严重疲劳。医疗检查没有找出原因。实验室检测揭示有持续感染4型疱疹和6型疱疹的证据。患者开始以1000mg的剂量口服伐昔洛韦,每天两次。四个月后,将伐昔洛韦的剂量增至2000mg,每天两次,但她的严重疲劳症状没有改善。然后她转用泛昔洛韦,从每天两次每次500mg调整至每天两次每次1000mg,口服。三个月后,没有改善,她转用缬更昔洛韦,从每天两次每次450mg调整至每天两次每次900mg。四个月后没有改善,她重新开始用伐昔洛韦,每天两次,每次1000mg,并且向其方案中以500mg的剂量增加NTX,每天两次,口服。在两个月内,患者注意到疲劳减轻。到六个月时,患者能够恢复日常行走。在治疗八个月时,患者能够恢复滑雪。
实施例6:案例研究6:
一名36岁男性自十几岁起就有抑郁症病史。他在就诊时严重抑郁(抑郁症状快速评估量表26/27)并且大部分时间都在其母亲家地下室的其卧室中度过。他从大学退学,从未做过全职工作。他的病情因肠易激综合征、脑雾、普遍性疲劳和头痛而变得复杂。他曾尝试过超过15种抗抑郁药物,但均没有反应。然后,他尝试了氯胺酮输注疗法,但没有反应。在对强效抗抑郁药氯胺酮无反应后,他接受了实验室检测,该检测揭示了高滴度的对爱泼斯坦-巴尔病毒和1型疱疹病毒的抗体。患者还接受了功能性脑扫描(单光子发射计算机断层扫描-SPECT)。SPECT扫描揭示大脑皮质普遍不够活跃(图3)。患者开始口服抗病毒伐昔洛韦,每天两次,每次1000mg。经过三个月的治疗,他的症状改善了大约20%。他的疲劳减轻了一些并且可以更清晰地思考了。他的抑郁减轻了一些。以500mg的剂量增加NTZ,每天两次,口服。一个月后,将NTZ的剂量增至1000mg,每天两次,口服。在剂量增加的三个月内,患者显示出情绪的明显改善(抑郁症状快速评估量表5/27)。IBS症状明显改善。他不再头痛,并且其精力和动力也大大改善。重复SPECT扫描显示皮质功能明显改善(图3)。

Claims (28)

1.一种在有此需要的受试者中治疗病毒诱导的功能性障碍(VIFD)的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗病毒化合物和硝唑尼特中的每一种。
2.一种在有此需要的受试者中治疗功能性躯体综合征(FSS)的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗病毒化合物和硝唑尼特中的每一种。
3.一种在有此需要的受试者中治疗疱疹家族病毒的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗病毒化合物和硝唑尼特中的每一种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述抗病毒化合物为抗病毒鸟嘌呤类似物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中所述抗病毒化合物为伐昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦或缬更昔洛韦。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述抗病毒化合物以约250mg至约6000mg的单位剂型存在。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述抗病毒化合物以1000mg的单位剂型存在。
8.根据权利要求6所述的方法,其中所述抗病毒化合物以2000mg的单位剂型存在。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中NTZ以约10mg至约2000mg的单位剂型存在。
10.根据权利要求9所述的方法,其中NTZ以500mg的单位剂型存在。
11.根据权利要求9所述的方法,其中NTZ以250mg的单位剂型存在。
12.根据权利要求9所述的方法,其中NTZ以1000mg的单位剂型存在。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中所述抗病毒化合物和NTZ以约一比一至约五百比一的范围内的所述抗病毒化合物对NTZ剂量重量比施用。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法,其中所述抗病毒化合物每天两次施用于所述受试者。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法,其中NTZ每天两次施用于所述受试者。
16.根据权利要求1所述的方法,其中所述病毒诱导的功能性障碍(VIFD)为泌尿生殖系统的病症、胃肠系统的病症、中枢神经系统的病症、免疫系统的病症、肌肉骨骼系统的病症或周围神经系统的病症。
17.根据权利要求2所述的方法,其中所述功能性躯体综合征(FSS)为肠易激综合征(IBS)、慢性疲劳综合征(CFS)、纤维肌痛、多重化学敏感性、肌肉疼痛、关节疼痛、非特异性胸痛、经前综合征、非溃疡性消化不良、重复性劳损、头痛、颞下颌关节障碍、慢性疼痛、慢性盆腔疼痛、非典型面部疼痛、腰痛、病态建筑综合症、海湾战争综合征、间质性膀胱炎、慢性莱姆病、抑郁、创伤后应激障碍(PTSD)、慢性焦虑障碍、脑雾、认知功能障碍、睡眠不佳、失眠、头晕和/或耳鸣。
18.一种药物组合物,所述药物组合物包含治疗有效量的抗病毒化合物和硝唑尼特中的每一种。
19.根据权利要求18所述的药物组合物,其中所述抗病毒化合物为抗病毒鸟嘌呤类似物。
20.根据权利要求18-19中任一项所述的药物组合物,其中所述抗病毒化合物为伐昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦或缬更昔洛韦。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的药物组合物,其中所述抗病毒化合物以约250mg至约6000mg的单位剂型存在。
22.根据权利要求21所述的药物组合物,其中所述抗病毒化合物以1000mg的单位剂型存在。
23.根据权利要求21所述的药物组合物,其中所述抗病毒化合物以2000mg的单位剂型存在。
24.根据权利要求18-23中任一项所述的药物组合物,其中NTZ以约10mg至约2000mg的单位剂型存在。
25.根据权利要求24所述的药物组合物,其中NTZ以500mg的单位剂型存在。
26.根据权利要求25所述的方法,其中NTZ以250mg的单位剂型存在。
27.根据权利要求25所述的方法,其中NTZ以1000mg的单位剂型存在。
28.根据权利要求18所述的药物组合物,其中所述抗病毒化合物对硝唑尼特以约一比一至约五百比一的剂量重量比范围存在。
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US6197776B1 (en) * 1999-03-17 2001-03-06 Ernest L. Bonner, Jr. Method for treatment of reactive arthritis or bursitis
US7691831B2 (en) * 1999-03-17 2010-04-06 Ernest L. Bonner, Jr. Pharmaceutical combination and method for treatment of reactive arthritis or bursitis
EP3677282A1 (en) * 2016-03-31 2020-07-08 Romark Laboratories, L.C. Thiazolide compounds for treating viral infections

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