JPH03246225A

JPH03246225A - メランコリーうつ病の治療法

Info

Publication number: JPH03246225A
Application number: JP3953690A
Authority: JP
Inventors: Kott Jerry; ジェリー　コット; M Katz Neal; ニール　エム　カーツ; S Robinson Donald; ドナルド　エス　ロビンソン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1990-02-20
Filing date: 1990-02-20
Publication date: 1991-11-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明はピＩＪ　ミジン化合物、８−　［４−［４（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチルコ　−８
−アザスピロ〔４，５コテ°カン−７，９−ジオンまた
はその薬学的に許容できる酸付加塩を用いる薬物生物作
用身体治療法に関する。

発明の背景本発明に関連するピリミジン化合物は次の構造式、を存し、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎ）として知られ
ている。塩酸塩は従来技術においてＭＪ９０２２−１と
して、またブスピロン塩酸塩として示された。

他のその酸付加塩は「ブスピロン塩酸塩」におけるよう
に「ブスピロン」とそれを製造する酸を示す適当な語と
の組合せにより命名される。後者は米国採用窓（ＵＳＡ
Ｎ）である；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・メチ
゛イカル・アソシエーション（Ｊ、Ａｍｅｒｉｃａｎ　
Ｍｅｄ、Ａｓ５ｏｃ、）、２２５．５２０　（１９７３
）参照。

該化合物の合成およびその向精神性の開示は次の特許お
よび刊行物中に記載されている。

（１）ウー（Ｙ、　Ｈ，Ｗｕ）ほか、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、　）、１５．４７７　　（１９７２）。

（２）ウー（Ｙ、　Ｈ，Ｗｕ）ほか、米国特許第３．７
１７．６３４号、１９７３年２月２０日発行。

（３）アレン（Ｌ、Ｅ、Ａ１１ｅｎ）ほか、アルツナイ
ミッテル・フォルシュング（Ａｒｚｎｅｉｕｍ、Ｆｏｒ
ｓｃｈ、）、２４、Ｎｏ、　６．９１７〜９２２　（１
９７４）。

（４）サザナンザン（Ｇ、　Ｌ、　５ａｔｈａｎａｎｔ
ｈａｎ）ほか、カレント・セラピユーチク・リサーチ（
［：ｕｒｒｅｎｔＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ）　、１８１５、７０１〜７０５（１９７５）。

（５）　　ウー（Ｙ、　Ｈ，Ｗｕ）ほか、米国特許第３
．９７６、７６６号、１９７６年８月２４日発行。

次の特許文献は中枢神経系に対するブスピロンの薬理学
的効果に関する他の使用法を開示し、特許請求している
。

（６）神経性患者の治療に対する新規抗不安薬としての
ブスピロン塩酸塩の使用がカステン（Ｇ、　Ｐ。

Ｃａ５ｔｅｎ）ほかの米国特許第４．１８２．７６３号
（１９８０年１月９日発行）中に記載されている。

（７）アレン（Ａｌｉｅｎ）ほかは米国特許第４．４３
８．１１９号（１９８４年３月２０日発行）中に錐体外
路運動障害の治療におけるブスピロンの使用を開示して
いる。

（８）性的機能不全におけるブスピロンの使用がオスマ
（Ｏｔｈｍｅｒ）ほかにより米国特許第４．６４０．９
２１号（１９８７年２月３日発行）中に記載された。

（９〕　　クルソほかは米国特許第４．６３４．７０３
号（１９８７年１月６日発行）中に恐慌障害の治療にお
けるブスピロンの使用を開示している。

αＱ　アルダダイス（Ａｌｄｅｒｄｉｃｅ）は米国特許
第４、６８７．７７２号（’１９８７年８月１８日発行
）中に短期記憶の改善におけるブスピロンの使用を開示
している。

０υ　シュｏトリャほか（Ｓｈｒｏｔｒｉｙａ　ａｎｄ
　Ｃａ５ｔｅｎ）の米国特許第４．７７７、１７３号（
１９８８年１０月１１日発行）はアルコール乱用の治療
におけるブスピロンの使用を開示し、特許請求している
。

ブスピロンが混合型不安解消−抗うつ薬として使用され
る可能性を有する若干の報告もまた存在している〔例え
ば、ボルドバーブ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）ほか、ジャーナ
ル・オブ・クリニカル・シカイアトリー（Ｊ、Ｃｌ１ｎ
、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）　、４３／１２　、パート２
、ｐｐ、８７〜９１　　（１９８２）参照］。

若干の抗うつ薬性質を示す不安寛解薬、例えばアルブラ
シラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）　、若干の抗うつ薬性
質を有するベンゾジアゼピン不安寛解薬、の報告が知ら
れている。この型の向精神性プロフィルは、不安患者が
しばしばうつ病を伴なう若干の症状を与えるので有用で
あると考えられている。

しかし、一般に経験される通常程度のうつ病性気分から
重大な罹患状態および致死性の状態である大抑うつ性疾
患までの範囲内にある種々の型のうつ病があることを理
解すべきである。部分または軽度形態のうつ病を伴なう
小または二次性形態から大、より重度の、−次性抑うつ
性障害へ進む種々の型のうつ病の重さの増大は上記患者
およびその家族により経験される苦しみおよび苦痛の増
大と一致する。うつ病の治療は不幸にも抑うつ性疾患が
単一実体でなくて若干の亜型からなる異種群の障害であ
るので複雑になる。これらの亜型が種々の患者集団を含
み、抗うつ薬治療に対し異なって応答できることをＳ忍
識することが重要である。

これは典型的な治療集団中の患者の約１／３が非応答者
であるかまたは単に部分的に応答することの観察により
証明される。最も適切な治療を使用できるように種々の
亜型のうつ病の鑑別診断を改良する努力が何年も続けら
れた。これはうつ病の公衆衛生コストおよび治療に対す
る応答の可変性の点から殊に重要である。

適当な抗うつ薬治療の選択に一層の複雑性を加えるのは
標準化診断用語における差異である。例えば、より重度
の大抑うつ性障害亜型、メランコＩＪ−（ＤＳＭ−Ｉ［
Ｉ）は次のように種々に分類された：「大感情障害」、
「内因性うつ病」、「典型的なうつ病」、「メランコリ
ーうつ病」、「大抑うつ性障害」、「−次性抑うつ性障
害」および「感情精神病のうつ病性相」。この亜型の抑
うつ性疾患はうつ病の重い発現例えば板面的遅滞または
アジチージョン、罪悪感、早朝覚醒、気分の日内変動く
朝に悪い）、食欲の低下により確認される。電気痙牽療
法に対する応答および三環式クラスの抗うつ薬はこの患
者集団において一層予想通り陽性である。

異なる重い一次性抑うつ性障害亜型は「非定型うつ病」
として分類される。この亜型の抑うつ性疾患を含むうつ
病性患者は不安、恐怖症および誇張的模倣症状、拒絶に
対する極端な感受性、情動の過剰反応、抑うつでないと
きに精力的かつ高活動的であるがしかし滅入ったときの
初期不眠症および逆の日内変動（夜間気分が一層悪い）
により確認される。このクラスの患者はときどき「うつ
病」精神測定装置で低く評価されることができ、それは
その成員が罪悪感、妄想性観念、重い体重減、または自
殺意思を示さず、通常治療のために入院させられないか
らである。これらの患者は電気痙彎療法および標準抗う
つ薬治療に十分応答しないので、彼らは真の困難を与え
、−層窮迫を経験する。「非定型」うつ病の人に対して
使用される選択の現在の治療は、固有の副作用のために
一層制約された用法を有する古い種類の薬物であるモノ
アミンオキシダーゼ抑制剤（ＭＡＯＩ）の投与テあり、
その少からざるものがＭＡＯＩ投与との食物および薬物
不適合性のためにかなり危険である。間接的に作用する
交感神経作用アミン、殊にチラミン（赤ぶどう酒、熟成
チーズ、熟成タンパク質など中に見出される）に対する
暴露はすべてＭＡＯ［治療患者中に避けねばならない。

多くの普通の逆薬剤もまたほとんどすべてのかぜ薬（鼻
スプレーも同様）、治療食丸剤、抗ヒスタミン薬、若干
の生薬などを含めて避けるべきである。

メランコリーうつ病並びに他の一次性または大抑うつ性
障害例えば精神病性うつ病または非定型うつ病は小抑う
つ性障害およびうつ病性気分を伴なう不安が顕著である
ことができる気分変調状態と区別することができる。こ
れら後者はそれほど重くない抑うつ性障害である傾向が
ある。またこれらの群の患者の識別は異なる治療がそれ
ぞれに対し使用されることである。−次性抑うつ性障害
に対する治療基準例えば三環式抗うつ剤、ＭＡＯ抑制剤
および電気痙彎ショックは二次性抑うつ性症状を伴なう
神経性障害を患う患者の治療に使用される傾向が少ない
。これらの患者は通常精神療法および（または）抗不安
薬療法のような治療モダリティにより治療される。同様
に、混合型不安抑うつ憧状態に適する治療は一次性抑う
つ性障害のコアうつ病症状の軽減に通常有効ではない。

これらの観察を適当な薬物治療の選択における実験指針
として使用できるけれども、もちろんこれらの亜型のそ
れぞれに対し前もって薬物療法の成功を予言する方法が
ない。

従来技術の関連考察は、ブスピロンに構造および薬理学
的類似性を有する新規不安寛解薬であるゲピロン（ｇｅ
ｐｉｒｏｎ）に関する。ゲピロンはコツト（Ｃｏｔｔ）
ほかに対する１９８８年９月１３日発行の米国特許第４
．７７１．０５３号中にメランコリーおよび非定型うつ
病を含む一定の一次性抑うつ性障害に有用であるとして
開示された。対照的に、本発明を特徴づける最近の発見
までブスピロンは一次性うつ病に対し、殊に薬物が効果
を有しなかったメランコリーを伴なう患者に殊に有効で
あることは知られていなかった。〔シュバイツアー（Ｓ
ｃｈｗｅｉｚｅｒ）ほか、サイコファルマコロジカル・
ビュレチン　（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ　Ｉ、　
Ｂｕ　Ｉ　１．）、２２：１８３〜１８５　（１９８６
年）参照〕。

本発明を含む意外な発見はブスピロンが一次性抑うつ性
障害、殊にメランコリーを伴なう大（内因性）うつ病を
患う重症患者の治療に有効であることである。従来技術
の教示はブスピロンがより重い一次性抑うつ性疾患、殊
にメランコリーうつ病、の治療に有用でないことを示唆
した。抗うつ性を伴なう不安寛解薬としてのブスピロン
の薬理学プロフィルはブスピロンが小または二次性うつ
病−不安亜型の患者の治療において有用性を有すること
ができることを示した。二次性うつ病亜型の治療に有用
な薬物は通常−次性抑うつ性疾患の治療に使用されない
。過去２０年の継続している抗うつ薬開発活性にもかか
わらず、抗うつ性を伴なう不安寛解薬は重い一次性抑う
つ性疾患の有効治療に対してＦＤＡにより承認されなか
った。

要約すると、ブスピロンが二重盲、プラセボ対照研究に
おいて、それが一定の一次性抑うつ性障害の治療におい
て、殊により重症の患者例えばメランコリー亜型の大う
つ病を有する患者に対し有用であることを示した。抑う
つ性疾患が異なって示される患者集団および薬物応答を
有する識別可能な疾患状態からなることは現在当業者に
より理解されている。さらに、１亜型のうつ病の治療に
有効である薬物が他の亜型に対して無効であることがで
きることが認められている；すなわち、１試剤が１臨床
亜型の一次性抑うつ性障害を有効に軽減するかどうかは
予め明らかでない。ブスピロンがメランコリーを伴なう
大うつ病並びに非メランコリーうつ病および非定型うつ
病の軽減に有用であることを教示するものは従来技術中
に存在しない。

発明の概要本発明の方法は一次性抑うつ性障害、殊にメランコリー
を伴なう大うつ病の軽減に向けられる。

この方法は実質的にブスピロンまたはその薬学的に許容
できる酸付加塩を上記治療を必要とするヒトに投与する
ことを含む。この方法における使用に対し、分割量で約
１５〜９０ｍｇ毎日のブスピロン塩酸塩の経口投与が好
ましい用法であると予想される。

図面の簡単な説明第１図および第２図は大うつ病、メランコリー（第１図
）および非メランコリー（第２図）、のブスピロンによ
る８週治療期間の時間的経過関係を示すグラフである。

ハミルトンーうつ病（）Ｉａｍｉｌｔｏｎ−Ｄｅｐｒｅ
ｓｓｉｏｎ）　（Ｈａｍ−Ｄ）精神測定装置を用いて個
々の患者評点を基線で、および研究の過程巾測定した。

平均患者評点は図中に基線からの変化として示される。

Ｈａｍ−Ｄ評点の低下は患者の症状の改善を示す。

点線は二重盲条件下にプラセボ薬を投与された患者群に
対する平均患者Ｈａｍ−Ｄ評点を表わす。

ブスピロン投薬群は実線により表わされる。記号Ｎは個
々の評点を平均患者評点の決定に用いた患者の数を表わ
す。統計有意差はｐ値が０．０５未満である場合にｌ重
積により、またはｐ値が０．０１未満である場合に二重
重積により示される。

発明の詳細な説明一次性抑うつ性疾患はＤＳＭＩＩＩ　［米国精神医学会
：精神障害の診断および統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏ
ｓｔｉｃ　ａｎｄ　５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｎａｎｕ
ａｌ　ｏｆ　ＭｅｎｔａｌＤ　１ｓｏｒｄｅｒｓ）、３
版、ワシントン、Ｄ、Ｃ，ＡＰＡ、　１９８０］中に示
される診断基準の使用により臨床的に最もよく分類され
る。患者はハミルトンうつ病スケール（Ｈａｍ−Ｄ）少
くとも１８の重度を有する大抑うつ性疾患（メランコリ
ーまたは非メランコリー）に対するＤＳＭＩ基準を用い
る研究に選んだ。年令１８〜８９才の男女両性から構成
された。患者を５　ｍｇ　１日３回で開始し、第５日ま
でに１日３０ｍｇまで用量増加し、次いで耐性および臨
床指標により８週までの間分割量で与えられた最大約９
０ｍｇ毎日まで調整して治療した。週１回の評価がなさ
れ、ハミルトンうつ病スケール（Ｈａｍ−Ｄ）を包含し
た。安全分析は生気徴候および心電図の週１回のモニタ
ー並びに隔週の実験室化学から構成した。患者により報
告された他の不利な反応は各訪問で記録した。毎週の効
力評点を基線に比べたときに全患者群に対しＨａｍ−Ｄ
評点のかなりの総括低下があった。全患者に対する平均
Ｈａｍ−Ｄ評点が第１および２図中に示される。メラン
コＩＪ　−うつ病に対する診断基準（ＤＳＭＩによる）
を満たす患者は好ましい応答、すなわち非メランコリー
患者と同程度に改善された患者のうつ病評点、を示すこ
とが認められた（第１′Ｊ６よび２図参照）。

これらの臨床所見はブスピロンが臨床関連集団中の重い
大抑うつ性疾患の症状を強く軽減することを示す。ハミ
ルトンーＤ精神測定装置のその評価スケールによる特定
使用は当業者によく知られ、臨床うつ病の状態および重
さの指標を与えるた袷に通常使用される。

第１および２図は平均患者ハミルトンーＤ評点の時間的
経過関係を示す。ハミルトンーＤ評点は各研究週におい
て各患者に対して、重さおよび（または）経験された頻
度により各ハミルトンーＤ症状項目に帰属された数値を
合計することにより得られた。患者評点が高いほど疾患
の程度が大きい。

研究は二重盲設計であり、すなわち、患者も研究者も患
者が活性薬またはプラセボ薬のいずれを投薬されたか知
らなかった。８週投薬の経過中、ブスピロン治療患者群
のみが改善、すなわち有意に低下したＨａｍ−Ｄ評点、
を示した。

他の、開放ラベル研究において、ブスピロンが非定型う
つ病を患うと診断された患者の治療に有用であることが
示された。ブスピロン治療の臨床研究は大うつ病を有す
る患者の非定型うつ病下位集団において継続している。

要約すると、現在ブスピロンが殊にメランコリー亜型の
大うつ病を患うものを含む若干の下位集団の患者におけ
る大抑うつ性疾患を軽減することが認められた。これら
の所見は標準うつ病精神測定装置での抑うつ性疾患症候
学関連スケール項目における変化の分析により示された
。

これらの所見に基つき、ブスピロンは現在大抑うつ性疾
患の治療のためのブスピロンの使用に対し米国食品衛生
局の承認を得るために予期臨床試験において研究中であ
る。

従って本発明の方法は実質的にブスピロンまたはその薬
学的に許容できる酸付加塩の、上記治療を必要とするヒ
トに対する投与を含む。ブスピロンの薬学的に許容でき
る酸付加塩および薬学的処方の方法はウー（Ｗｕ＞ほか
の特許、米国特許第３、９７６、７７６号、中に記載さ
れ、その全体が参照される。

本発明によるブスピロンの投与は非経口、経口または直
腸経路により行なうことができる。しかし、経口経路が
好ましい。大抑うつ性障害の軽減に対する臨床用量範囲
は一般に不安解消治療に対するより高いが、しかし、多
くの場合に約１００ｍｇ以下毎日程度、より普通には４
５〜９０ｍｇの範囲内にあると予想される。投薬は個々
の患者に対して調製すべきであるので、通常の実施は日
に数回投与する約５〜１０ｍｇの用量で開始し、次いで
所望応答が認められるまで、または患者が副作用を示す
まで各投薬時に２または３日毎に用量を５ｍｇ増加する
ことである。１日１回の投薬は若干の場合に適用できる
が、しかし日量を２以上の部分に分割することが好まし
い実施である。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は大うつ病、メランコリー（第１図
ンおよび非メランコリー（第２図）、ノブスピロンによ
る８週治療期間の時間的経過関係を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）メランコリーを伴なう大うつ病、大非メランコリ
ーうつ病および非定型うつ病を含む大抑うつ性障害を軽
減する方法であって、ブスピロンまたはその薬学的に許
容できる酸付加塩の非毒性治療有効量を上記治療を必要
とするヒトに投与することを含む方法。
（２）メランコリーを伴なう大うつ病が特定大抑うつ性
障害である、請求項（１）記載の方法。
（３）大非メランコリーうつ病が特定一次性抑うつ性障
害である、請求項（１）記載の方法。
（４）非定型うつ病が特定一次性抑うつ性障害である、
請求項（１）記載の方法。
（５）約１５〜１００ｍｇの日量が使用される、請求項
（２）または（３）記載の方法。
（６）日量が分割量で与えられる、請求項（４）記載の
方法。
（７）日量が分割され、１日３回投与される、請求項（
４）記載の方法。
（８）ブスピロン塩酸塩が使用され、投薬が経口経路に
よる、請求項（４）記載の方法。