KR0159088B1 - 브스피론을 함유하는 울병 치료제 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

부스피론을 함유하는 울병 치료제

제1도 및 제2도는 부스피론으로 중중 울병, 멜랑콜리(제1도) 및 비-멜랑콜리(제2도)를 8주 동안 치료한 시간 경과 관계를 도표로 나타낸 것이다.

본 발명은 울병 치료에 사용하기 위한 피리미딘 화합물 8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-8-아자스피로-[4,5]-데칸-7,9-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.

본 발명에 연관된 피리미딘 화합물은 하기 구조식으로 표시되며 부스피론(buspirone)으로 공지되어 있다:

그의 염산염은 본 발명 이전부터 MJ 9022-1로서 및 부스피론 하이드로클라이드로서 나타냈다. 이의 다른 산부가염은 부스피론을 적절한 단어와 합하여 부스피론 하이드로콜라이드의 경우에서 처럼 산형태를 정의하는 것으로 명명된다. 부스피론 하이드로클로라이드는 문헌[J. American Med. Assoc. 225, 520(1973)]에 나타낸 유나이티드 스테이트 아뎁티드 네임(United States Adopted Name; USAN)에 따라 명명된 것이다.

화합물의 합성법 및 화합물의 향정신성이 하기된 특허 및 문헌에 기재되어 있다.:

1. 문헌[Y. H. Wu, et al., J. Med. Chem., 15, 477(1972)].

2. 1973년 2월 20일자 허여된 와이. 에이취. 우(Y. H. Wu)등의 미합중국 특허 제3,717,634호.

3. 문헌[L. E. Allen et al., Arzneium. Forsch., 24, No. 6, 917-922(1974)].

4. 문헌[G. L. Sathananthan, et al., Current Therapeutic Research, 18/5, 701-705(1975)].

5. 1976년 8월 24일자 허여된 와이, 에이취. 우 등의 미합중국 특허 제3,976,776호.

하기에 참조 특허는 중추신경계에 미치는 부스피론의 약리학적 효과와 연관된 추가의 용도를 기재하여 청구하고 있다:

6. 신경성 환자를 치료하는 신규한 불안해소제로서 부스피론 하이드로클로라이드의 용도가 1980년 1월 9일자 허여된 지. 피. 카스텐(G. P. Casten) 등의 미합중국 특허 제4,182,763호에 기재되어 있다.

7. 추체외료계 운동장애를 치료하는 부스피론의 용도가 1984년 3월 20일자 허여된 알렌(Allen) 등의 미합중국 특허 제4,438,119호에 기재되어 있다.

8. 성기능장애에서의 부스피론의 용도가 1987년 2월 3일자 허여된 오트머(Othmer) 등의 미합중국 특허 제4,640,921호에 기재되어 있다.

9. 공포 질환을 치료하는 부스피론의 용도가 1987년 1월 6일자 허여된 쿠르쯔(Kurtz) 등의 미합중국 특허 제4,634,703호에 기재되어 있다.

10. 단기간 기억을 증진시키는 부스피론의 용도가 1987년 8월 18일자 허여된 알더디스(Alderdice)의 미합중국 특허 제4,687,772호에 기재되어 있다.

11. 알콜중독을 치료하는 부스피론의 용도가 1988년 10월 11일자 허여된 쉬로트리야(Shrotriya) 및 카스텐(Casten)의 미합중국 특허 제4,777,173호에 기재되고 청구되어 있다.

부스피론은 혼합된 불안해소-항우울증제로서 사용하기에 효능적이라는 몇가지 보고되었다[참조예, Goldgerg, et al., J. Clin. Psychiatry, 43/12 Part 2, pp 87-91(1982)].

몇가지의 항우울증 특성을 입증하는 불안해소제의 예는, 예를 들어, 알프라졸람, 몇가지 항우울증 특성을 갖는 벤조디아제핀 불안해소제인 것으로 알려져 있다. 이러한 형태의 향정신성 프로파일은 불안증 환자가 종종 우울증을 수반하는 어떠한 징후를 나타내기 때문에 가치가 있는 것으로 사려된다.

그러나, 대부분이 경험하게 되는 정상적인 정도의 우울한 기분으로부터 현저한 이병률 및 사망률의 상태가 되는 주요 울병에 이르기까지 다양한 종류의 울병이 있다는 것을 인지해야 한다. 우울증의 부분적인 또는 미미한 상태인 경증의 또는 제2기의 상태(minor, or secondary, form)로부터, 중증의, 보다 심각한, 초기의 울병(major, more severe, primary depressive disorder)에 이르는 상이한 형태의 울병의 증가되는 중증도는 환자와 환자의 가족이 경함하게 되는 증가되는 고통 및 불행과 일치하게 된다. 울병의 치료는 울병이 한가지가 아니고 몇가지의 서브형태로 이루어지는 다양한 그룹의 질환이기 때문에 복잡하다. 이러한 서브형태가 상이한 환자와 연루되고 항우울증 치료에 상이하게 반응할 수 있다는 것을 인지하는 것이 중요하다. 전형적인 치료에서 환자의 약 1/3이 반응하지 않거나 단지 부분적으로 반응한다는 것이 연구에 의해 입증되었다. 가장 적절한 치료를 적용시킬 수 있는 다양한 서브형태의 울병의 감별진단을 개선시키는 연구가 수년동안 계속되었다. 이러한 연구는 공공 건강 경비 및 치료에 대해 다양하게 반응한다는 면에서 특히 중요하다.

적절한 항우울 치료의 선택을 추가로 복잡하게 하는 것은 표준화된 진단법이 상이하다는 것이다. 예를들어, 보다 심각한 중증 울병 서브형태, 멜란콜리(DSM-III)가 중증의 정동성 질환(major affective disorder), 내인성 울병, 전형적인 울병, 중증 울병, 초기의 울병 및 우울한 상태의 정동성 정신병으로 다양하게 분류된다. 이러한 서브형태의 울병은 은폐성 정신지둔 또는 정신장해, 죄책감, 조기 아침기상, 기분의 일내변동(아침에는 상함), 식욕상실과 같은 울병의 심각한 증상으로 특징지워진다.

상이한 심각한 초기의 울병 서브형태는 비전형적인 울병으로 분류된다. 울병의 이러한 서브형태를 포함하는 울병환자는 우울하지않을 경우 불안증, 공포증 및 연기증(histroinic symptoms), 극적인 거부 민감증, 감정 과반응성, 정력적 및 활동적인 것으로 특징지워지지만, 우울할 경우 피로를 느끼고 초기불면증 및 역일내변동(주간에 기분상함)으로 특징지워진다. 이러한 종류의 환자는 종종 죄책감, 망상, 심각한 체중감소, 또는 자살기도를 나타내지 않기 때문에 우울증 정신측정 기기에서 낮게 기록될 수 있으며 일반적으로 입원치료를 하지 않는다. 이러한 환자는 전기자극요법 및 표준 항울병 약제 치료에 약하게 반응하기 때문에, 이들은 치료하기가 매우 어렵고 많은 고통을 받게된다. 비전형적인 울병에 사용되는 치료는 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 이의 부수적인 부작용에 기인된 보다 억제된 용량의 구종류의 약제를 투여하는 것이고, MAOI 투여와의 음식 및 약제 비조화에 기인된 현저한 위험은 없다. 간접 작용 교감신경흥분성 아민, 특히 티라민(붉은 포도주, 숙성된 치즈, 숙성된 단백질등에서 발견)에 노출시키는 것은 MAOI-처리된 환자에서는 피해야 한다. 대부분의 냉 의약(비내 스프레이), 식이환제, 항히스타민, 및 좌제를 포함한 많은 일반적인 의사의 처방없이 팔리는 약을 또한 피해야 한다.

울병 뿐만 아니라, 정신적 울병 또는 비전형적인 울병과 같은 다른 초기 또는 중증 울병은 우울한 기분의 불안이 현저할 수 있는 경증 울병 및 우울상태와는 구별된다. 경증 울병 및 우울상태는 보다덜 심각한 울병인 경향이 있다. 또한 이러한 그룹의 환자를 구분해야하는 것은 상이한 치료를 각각의 환자에 대해 사용하는 것이다. 트리사이클릭 항우울증제, MAO 억제제 및 전기자극 쇼크와 같은 초기의 울병의 표준 치료법이 제2기의 우울증의 신경질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용하기에 용이하지 않은 경향이 있다. 이러한 환자는 일반적으로 정신요법 및/또는 불안해소 약제 치료법과 같은 치료 요법으로 치료한다. 유사하게는, 복합된 불안-우울 상태에 적절한 치료는 초기의 울병의 우울증을 완화시키기에 효과적이지 못하다. 이러한 연구가 적절한 약제 처리법을 선택하는데 실험적인 가이드로서 사용될 수 있지만, 이러한 서브형태에서 약제 치료의 성공을 미리 예측할 수 있는 방법은 없다.

선행기술을 적절하게 고찰하여 보면 게피론(gepirone), 부스피론과 구조적으로 및 약리학적으로 유사한 신규한 불안해소제와 관련이 있다. 게피론은 1988년 9월 13일자 허여된 코트(Cott)등의 미합중국 특허 제4,771,053호에서 울병 및 비전형적인 울병을 포함한 특정의 초기의 울병에 유용한 것으로 기재되어 있다. 반면, 본 발명 이전까지는, 부스피론이 특히 약제에 효과가 없는 멜랑콜리를 앓고 있는 환자에서의 초기울병에 대해 특히 효과적인 것으로 공지되지는 않았다[Schweizer, et al., Psychopharmacol. Bull., 22: 183-185(1986)].

본 발명을 포함하는 발견은 부스피론이 초기의 울병, 특히 멜랑콜리을 동반한 중증의(내인성) 울병을 앓고 있는 심각한 환자를 치료하는데 효과적이라는 것이다. 본 발명 이전에는 부스피론이 매우 심각한 초기의 울병, 특히 멜랑콜리 울병을 치료하는데 유용하지 못하다고 제시되어 왔다. 항우울증 특성을 갖는 불안해소제로서 부스피론의 약리학적 프로파일은 부스피론이 경증, 또는 제2기의 우울증-불안증 서브형태의 환자를 치료하는데 유용한 약제는 일반적으로 초기 울병을 치료하는데 사용되지 않는다. 지난 20년동안 지속되어온 항우울증 약제 개발 활동에도 불구하고, 항우울증 특성을 갖는 어떠한 불안해소제도 심각한 초기의 울병을 효과적으로 치료하기 위한 FAD로써 입증되지 못했다.

요약하면, 부스피론이 특정의 초기 울병, 특히 멜랑코리 서브형태의 중증 울병을 동반하는 환자와 같은 보다 심각하게 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용하다는 것이 이중맹검, 위약-조절된 연구에서 입증되었다. 울병이 상이하게 정의된 환자 그룹 및 약제 반응을 갖는 독특한 질환상태로 이루어진다는 것을 본 기술 분야의 전문가라면 인지할 수 있을 것이다. 또한 어떠한 서브형태의 울병을 치료하는데 효과적인 제제가 다른 서브형태에 대해서는 비효과적이라는 것도 인지할 수 있을 것이다: 즉, 제제가 어떠한 임상적 서브형태의 초기 울병을 효과적으로 완화시킬 수 있는지는 명백하게 예견할 수 없다. 본 발명 이전에 부스피론이 비멜랑콜리 울병 및 비전형적인 울병 뿐만 아니라, 멜랑콜리를 동반한 중증의 울병을 완화시키는데 유용하다고 교시한 것은 없다.

본 발명의 방법은 초기 울병, 특히 멜랑콜리를 동반한 중증의 울병을 완화시키고자 하는 것이다. 본 발명의 방법은 본질적으로 이와 같은 치료를 필요로 하는 사람에게 부스피론 또는 이의 약제학적으로 혀용되는 산부감염의 투여를 포함한다. 본 방볍에 사요하기 위하여 분할 용량으로 1일당 약 15 내지 90mg의 부스피론 하이드로클로라이드을 경구 투여하는 것이 바람직한 용량 섭생으로 기대된다.

해밀톤-울병 정신측정기기를 사용하여 기준선에서 및 연구 과정동안 각각의 환자의 수치를 측정하였다. 평균 환자 수치를 기준선수치로부터의 변화로 표에 나타냈다. 해밀톤-울병 수치의 감소는 환자의 징후 개선을 나타내준다.

점선은 이중 맹검 조건하에 위약 약물이 투여된 환자 그룹에 대한 평균 환자의 해밀톤-울병 수치를 나타낸 것이다. 부스피론-조절된 그룹을 실선으로 나타내었다. 기호 N은 환자의 수를 나타내고, 각각의 환자의 수치를 이용하여 평균 환자의 수치를 측정하였다. p-값이 0.05이하인 곳에 별표 하나, p-값이 0.01이하인 곳에 별표 두개로서 통계학상 현저한 곳을 표시하였다.

초기의 울병은 DMS III[문헌; American Psychiatric Association: Diagnotic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition. Washington, D.C. APA, 1980)]에 기재된 진단 기준을 사용함으로써 임상학적으로 가장 잘 분류된다. 연구를 위하여 해밀톤 울병 눈금(Hamilton depression scale)상에 18이상의 중증을 가진 중증의 울병질환(멜랑콜리 또는 비-멜랑콜리)에 대한 DMS III 기준을 사용하여 환자를 선택하였다. 환자들은 18세 및 89세 사이의 남자와 여자로 구성되었다. 환자들은 8주의 기간동안 1일 3회 5mg에서 시작하여 5일마다 일일 30mg씩 용량을 증가시키고 이어서 내성 및 임상학적 정도에 따라 8주동안 분할 용량으로 일일 최고 약 90mg까지 투여하여 치료하였다. 주별 평가을 만들어서 해밀톤 울병 눈금(Ham-D)를 포함시켰다. 생명징후 및 심전도를 매주 모니터하고 격주로 실험화학을 모니터하여 안정성을 분석하였다. 환자에 의하여 보고딘 기타의 역반응을 각각의 진찰시에 기록하였다. 매주의 유효수치를 기준선과 비교할 경우 전체 환자 그룹에 대한 해밀톤-울병수치가 현저히 전반적으로 감소하였다. 전체 환자에 대한 평균 해밀톤-울병 수치를 제1도 및 제2도에 나타내었다. 멜랑콜리 울병(DMS III에 따라)에 대한 지난 기준에 부합되는 환자가 양호한 반응을 보인 것으로 밝혀졌다. 즉, 이들의 울병 수치가 비-멜랑콜리 환자(제1도와 제2도를 비교)와 비슷한 정도까지 개선되었다.

이와 같은 임상적 연구는 부스피론이 임상학적으로 관련된 그룹내에서 심각한 중증 울병의 징후를 효능적으로 완화시킨다는 것을 입증한다. 평가 눈금을 가진 해밀콘-울병 정신측정기기의 특정한 용도는 본 기술분야의 전문가에게 공지되어 있고 일반적으로 임상적 울병의 상태 및 중증도를 나타내기 위하여 사용된다.

제1도 및 제2도는 평균 환자 해밀톤-울병 수치의 시간 경과 관계를 나타내 준다. 해밀톤-울병 수치은 체험되는 중증도 및/또는 빈도에 따라 각각의 해밀톤-울병 징후 항목에 할당된 수치값을 합함으로써 각각의 연구 주에서 각 환자에 대하여 얻어진다. 환자의 수치가 높으면 높을수록 병의 정도는 더욱 크다.

연구는 이중-맹검으로 지정되었다. 즉, 환자 또는 조사자도 환자가 투여되는 활성 또는 위약 약물을 알지 못한다. 8주의 약물 투여 기간의 과정에 걸쳐 단지 부스피론-처리된 환자 그룹만이 개선을 입증하였다. 즉, 해밀톤-울병 수치가 현저히 낮아졌다.

기타의 개방-표시 연구에서, 부스피론은 비전형적인 울병 앓고 있는 것으로 진단된 환자를 치료하는데 유용한 것으로 입증되었다. 중증 울병을 앓고 있는 비전형적인 울병 서브그룹의 환자에서 부스피론 치료의 임상학적 연구를 수행하였다.

요약하면, 본 발명에 이르러 부스피론이 특히 멜랑콜리 서브형태의 중증 울병을 앓고 있는 환자를 포함한 어떠한 서브그룹의 환자의 중증 울병을 완화시키는 것으로 밝혀졌다. 이와 같은 발견은 표준 울병 정신측정기기상의 울병 징후-관련된 눈금의 변화를 분석함으로서 입증되었다.

이와 같은 발견으로, 중증 울병 치료용에 부스피론을 사용하기 위한 미합중국 식품 의약품국(U.S Food and Drug Administration)으로부터 승인을 얻기 위해서, 부스피론이 현재 임상시험 연구중에 있다.

본 발명의 방법은 본질적으로 이와 같은 치료를 필요로 하는 사람에게 부스피론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 약제학적 제형 방법이 우(Wu)등의 미합중국 특허원 제3,976,776호에 기재되어 있고, 본 발명에서는 이의 모든 내용을 참조사항으로 인용한다.

본 발명의 부스피론은 비경구, 경구 또는 직장 경로로 투여될 수 있다. 그러나, 경구 경로가 바람직하다. 중증 울병을 완화시키기 위한 임상학적 용량 범위는 불안해소 치료보다는 일반적으로 높지만, 대부분의 경우에 일일 약 100mg이하로, 더욱 일반적으로는 45 내지 90mg의 범위인 것으로 기대된다. 용량이 개인별 환자에게 맞아야 하기 때문에, 일반적으로 관행은 약 5 내지 약 10mg의 용량으로 일일 수회 투여로 시작하여, 목적하는 반응이 관찰되거나 또는 환자가 부작용을 나타낼 때까지 각각의 용량 시간에서 2 또는 3일마다 5mg씩 증가시키는 것이다. 단일 일일 용량이 특정한 상황에서 적절할 수 있지만, 일일 용량을 2회 이상으로 분할하는 것이 바람직하다.

Claims (8)

1. 중증의 멜랑콜리 울병, 중증의 비-멜랑콜리 울병, 및 비전형성 울병을 포함한 중증의 울병을 경감시키는데 사용하기 위한, 부스피론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 함유한 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 중증의 멜랑콜리 울병이 특정의 중증울병인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 중증의 비-멜랑콜리 울병이 특정의 초기 울병인 조성물.
4. 제1항에 있어서, 비전형성 울병이 특정의 초기 울병인 조성물.
5. 제2항 또는 3항에 있어서, 부스피론의 일일용량이 15mg 내지 100mg인 조성물.
6. 제4항에 있어서, 일일용량을 분할용량으로 투여하는 조성물.
7. 제4항에 있어서, 일일용량을 1일 3회로 분할투여하는 조성물.
8. 제4항에 있어서, 부스피론 하이드로클로라이드를 함유하고 이의 용량을 경구로 투여하는 조성물.

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