ES2643602T3 - Aminas y quirales - Google Patents

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ES2643602T3
ES2643602T3 ES14179931.2T ES14179931T ES2643602T3 ES 2643602 T3 ES2643602 T3 ES 2643602T3 ES 14179931 T ES14179931 T ES 14179931T ES 2643602 T3 ES2643602 T3 ES 2643602T3
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Hang Zhao
Stefan G Koenig
Charles P Vandenbossche
Surendra P Singh
Scott H Wilkenson
Roger P Bakale
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Sunovion Pharmaceuticals Inc
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Description

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DESCRIPCION
Aminas y quirales Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a procesos adecuados para la preparacion a gran escala de amidas y aminas quirales enriquecidas enantiomerica o diastereomericamente preparadas por estos procesos.
Antecedentes de la invencion
Las aminas primarias enriquecidas enantiomericamente se usan comunmente como agentes de resolucion de acidos racemicos, como auxiliares quirales para smtesis asimetricas y como ligandos para catalizadores de metales de transicion usados en catalisis asimetrica. Ademas, muchos productos farmaceuticos, tales como sertralina, contienen unidades estructurales de amina quiral. Los metodos eficaces para preparar tales compuestos son de gran interes para la industria farmaceutica. Particularmente valiosos son los procesos que permiten la preparacion de cada enantiomero o diastereomero, en exceso enantiomerico o diastereomerico, segun sea adecuado, a partir de materiales de partida proquirales o quirales.
El documento WO200424669 describe el tratamiento de trastornos del CNS con trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-1-naftalenamina y su formamida.
Los metodos estan disponibles para la preparacion de aminas enriquecidas enantiomericamente. Por ejemplo, la adicion de reactivos organometalicos a iminas o sus derivados se reporta por Watanabe y otros, Tetrahedron Asymm. (1995)6:1531; Denmark y otros, J. Am. Chem. Soc. (1987) 109:2224; Takahashi y otros, Chem. Pharm. Bull.(1982) 30:3160; y la adicion de reactivos organometalicos a oxazolidinas quirales se revela en Mokhallalatiet y otros, Tetrahedron Lett. (1994) 35:4267. Aunque algunos de estos metodos se emplean ampliamente, pocos son susceptibles a la produccion a gran escala de aminas.
Otros enfoques implican la resolucion optica de un unico enantiomero o diastereomero de una mezcla. La resolucion se puede llevar a cabo a traves de biotransformaciones estereoselectivas o por la formacion de sales diastereomericas que se separan por cristalizacion. La utilidad y aplicabilidad de los metodos de resolucion depende de la recristalizacion selectiva por lo general se limitan por la falta de disponibilidad de auxiliares quirales adecuados. Ademas, los procesos de resolucion de mezclas racemicas proporcionan un rendimiento maximo de 50 % para cualquier estereoisomero. Por lo tanto, la resolucion de mezclas racemicas generalmente se considera como un proceso ineficiente.
Se ha descrito la preparacion de una amina enriquecida enantiomericamente a traves de la conversion de un precursor oxima a la correspondiente enamida, que se convierte posteriormente a la amina a traves de hidrogenacion asimetrica y desproteccion, (Wo 99/18065 de Johnson y otros). Sin embargo, los procesos, no son de aplicacion general para un rango amplio de sustratos. Ademas, muchos de los procesos reconocidos requieren un amplio exceso de reactivo metalico para realizar la conversion. El resultado es la generacion de cantidades significantes de residuos de metal solido, un rango que es indeseable para los procesos de produccion a gran escala.
Por lo tanto, se necesita un metodo escalable y rentable para la conversion de las oximas a las correspondientes enamidas, que no se basa en un reactivo metalico. La facil, conversion de alto rendimiento de oximas de facil acceso a las enamidas correspondientes sin el uso de reactivos metalicos sena una etapa importante hacia la smtesis a gran escala de amidas quirales y aminas. La presente invencion aborda esta y otras necesidades.
Resumen de la invencion
En un primer aspecto la presente invencion proporciona una mezcla que consiste en:
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en donde:
Q-es un anion;
los mdices e y f son independientemente 0 o 1; en donde
(A) cuando x es (S), y es (S); o (b) cuando x es (R), y es (R);
y en donde A esta presente en la mezcla en un exceso diastereomerico de al menos 90 % con relacion a B. En un segundo aspecto, la presente invencion proporciona un producto que es una mezcla que consiste en:
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en donde:
Q-es un anion;
los mdices e y f son independientemente 0 o 1 ; en donde
(A) cuando x es (S), y es (S); o (b) cuando x es (R), y es (R);
y en donde A esta presente en la mezcla en un exceso diastereomerico de al menos 90 % con relacion a B;
obtenido por el proceso de
(a) hacer reaccionar una oxima que tiene la formula:
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con una fosfina y un donador de acilo de formula R6-C(O)-O-C(O)-R5, en donde tanto R5y R6se seleccionan independientemente de restos sustituidos o no sustitudos de C1-C4, bajo condiciones adecuadas para convertir dicha oxima en una enamida de formula
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(b) poner en contacto dicha enamida que se formo en la etapa (a) con un catalizador de hidrogenacion e hidrogeno o un reactivo de transferencia de hidrogeno bajo condiciones apropiadas para hidrogenar un doble enlace carbono carbono de dicha enamida, convirtiendo de ese modo dicha enamida en una amida de formula:
y
(c) poner en contacto dicha amida con un reactivo desacilante bajo condiciones apropiadas para desacilar -HNC(O)R5 de dicha amida, formando de este modo una amina cuyo isomero predominante tiene la formula:
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en donde Q-es un anion; y e es 0 o1; f es 0 o1.
En un tercer aspecto, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica que incluye una mezcla o producto de la invencion.
En un cuarto aspecto, la invencion proporciona una mezcla de la invencion, un producto de la invencion o una formulacion farmaceutica de la invencion util en el tratamiento de ADD/ADHD, trastornos depresivos, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastornos de la funcion cerebral.
Descripcion detallada de la invencion
Abreviaturas
Como se usa en la presente descripcion, "COD" significa 1,5-ciclooctadieno.
Definiciones
Cuando los grupos sustituyentes se especifican por sus formulas qmmicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, se incluye igualmente los sustituyentes qmmicamente identicos, que pueden resultar de la escritura de la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- se pretende mencionar preferentemente como -OCH2-.
El termino "alquilo," por sf mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de cualquier otra forma, una cadena lineal o ramificada, o radical hidrocarburo cfclico, o combinacion de estos, que pueden ser completamente saturado, mono- o poliinsaturado y puede incluir radicales mono, di- y polivalentes, que tienen el numero de atomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa uno a diez carbonos). Los ejemplos de radicales de hidrocarburo saturados incluyen, pero sin limitarse a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t- butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexilo) metilo, ciclopropilmetilo, homologos e isomeros de, por ejemplo, n- pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o mas enlaces dobles o triples. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero sin limitar a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentilo,
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2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homologos e isomeros superiores. El termino "alquilo," a menos que se indique de cualquier otra forma, se entiende ademas que incluye los derivados de alquilo definidos con mas detalle mas abajo, como "heteroalquilo. Los grupos alquilo que se limitan a grupos de hidrocarburo se denominan "homoalquilo". El termino "alquilo", tal como se usa aqm, se refiere a restos de alquilo, alquenilo y alquinilo, cada uno de los cuales pueden ser especies mono, di o polivalentes Los grupos alquilo son preferentemente sustituidos, por ejemplo, con uno o mas grupos que se mencionan a continuacion como un "sustituyente del grupo alquilo".
El termino "alquileno" por sf mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado a partir de un alcano, como se ejemplifica, pero no se limita, por -CH2CH2CH2CH2-, y ademas incluye los grupos descritos a continuacion como "heteroalquileno". Por lo general, un grupo alquilo (o alquileno) tendra de 1 a 24 atomos de carbono, siendo preferidos los grupos que tienen 10 o menos atomos de carbono en la presente invencion. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena mas corta, que generalmente tiene ocho o menos atomos de carbono.
Los terminos "alcoxi," "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional, y se refiere a los grupos alquilo unidos al resto de la molecula a traves de un atomo de oxfgeno, un grupo amino, o un atomo de azufre, respectivamente.
El termino "heteroalquilo," por sf mismo o en combinacion con otro termino, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada estable, o radical alquilo dclico que consiste en el numero indicado de atomos de carbono y al menos un heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en B, O, N, Si y S, en donde el heteroatomo opcionalmente se puede oxidar y el atomo de nitrogeno opcionalmente puede ser cuaternizado. El(los) heteroatomo(s) se pueden colocar en cualquier posicion interna del grupo heteroalquilo o en un terminal de la cadena, por ejemplo, la posicion a traves de la cual el grupo alquilo se une al resto de la molecula. Ejemplos de grupos "heteroalquilo" incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-cH3, -CH2-S-CH2- CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CH-N(CH3)- CH3. Dos o mas heteroatomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. Del mismo modo, el termino "heteroalquileno" por sf mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical heteroalquilo divalente sustituido o no sustituido, como se ejemplifica, pero no se limita por, -CH2-CH2-SCH2-CH2- y - CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroatomos tambien pueden ocupar cualquiera o ambos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenooxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, y similares). Aun mas, para los grupos de union alquileno y heteroalquileno, ninguna orientacion del grupo de union se implica por la direccion en la cual se escribe la formula del grupo de union. Por ejemplo, la formula -C(O)2R'- representa -C(O)2R'- y, preferentemente, -R'C(O)2-.
Los terminos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sf mismos o en combinacion con otros terminos, representan, a menos que se indique lo contrario, versiones dclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, un heteroatomo puede ocupar la posicion en la que el heterociclo se une al resto de la molecula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1- piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien- 3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares.
Los terminos "halo" o "halogeno", por sf mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un atomo de fluor, cloro, bromo, o yodo. Adicionalmente, se entiende que los terminos tal como "haloalquilo", incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el termino "haloalquilo(C1-C4)" se entiende que incluye, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.
El termino "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente aromatico, poliinsaturado que puede ser un solo anillo o multiples anillos (preferentemente de 1 a 3 anillos, uno o mas de los cuales es opcionalmente un cicloalquilo o heterocicloalquilo), que se fusionan juntos o se unen covalentemente. El termino "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre N, O, y S, en donde los atomos de nitrogeno y azufre estan opcionalmente oxidados, y el(los) atomo(s) de nitrogeno estan opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molecula a traves de un heteroatomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3- pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4- isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3- furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1- isoquinolilo, 5- isoquinolilo, 2- quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan entre el grupo de "sustituyentes del grupo arilo" descritos a continuacion.
Para ser breves, el termino "arilo" cuando se usa en combinacion con otros terminos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye preferentemente ambos anillos homoarilo y heteroarilo como se definio anteriormente. Por lo tanto, el termino "arilalquilo" opcionalmente incluye aquellos radicales en los cuales un grupo arilo se une a un grupo alquilo (por
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ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) incluyendo aquellos grupos alquilo en los que un atomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido sustituido por, por ejemplo, un atomo de oxfgeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2- piridiloximetilo, 3- (1-naftiloxi) propilo, y similares).
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos por lo general denominados como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquenilo) se denominan genericamente como "sustituyentes del grupo alquilo", y pueden ser uno o mas de una variedad de grupos seleccionados de, pero no se limitan a :-OR', =O, =Nr', =N-OR', -NR'R", -SR', -halogeno, - SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR- C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un numero que oscila desde cero a (2m'+1), donde m' es el numero total de atomos de carbono en dicho radical. R', R", R"' y R"" cada preferentemente de forma independiente se refiere a hidrogeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halogenos, alquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invencion incluye mas de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona de forma independiente como son cada uno de los grupos R', R", R'" y R"" cuando mas de uno de estos grupos esta presente. Cuando R' y R" estan unidos al mismo atomo de nitrogeno, se pueden combinar con el atomo de nitrogeno para formar un anillo de 5-, 6-, o 7-miembros. Por ejemplo, se entiende que -NR'R" incluye, pero no se limita a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la discusion anterior de los sustituyentes, un experto en el arte entendera que el termino "alquilo" incluye grupos con atomos de carbono unidos a grupos diferentes de hidrogeno, tal como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, y similares).
Similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se denominan genericamente "sustituyentes de grupos arilo". Los sustituyentes se seleccionan de, por ejemplo :halogeno, - OR', =O, =NR', =NOR',-NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', - NR'-C(O)NR"R"',-NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro-alcoxi (C1-C4), y fluoro-alquilo (C1-C4), en un numero que oscila desde cero al numero total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromatico; y donde R', R", R"' y R"" son preferentemente de forma independiente seleccionados entre hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invencion incluye mas de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como son cada uno de los grupos R', R", R'" y R"" cuando mas de uno de estos grupos esta presente.
Dos de los sustituyentes en los atomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de la formula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en donde T y U son independientemente -NR-, -O-, - CRR'- o un enlace sencillo, y q es un numero entero desde 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los atomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de formula - A-(CH2)r-B-, en donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un numero entero de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo asf formado puede estar opcionalmente sustituido por un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los atomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente de la formula -(CRR')s-X-(CR"R"')d- , donde s y d son independientemente numeros enteros desde 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o - S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y R'" son preferentemente independientemente seleccionados entre hidrogeno o alquilo (C1-C6) sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "heteroatomo" incluye oxfgeno (O), nitrogeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
El sfmbolo "R" es una abreviatura general que representa un grupo sustituyente que se selecciona entre alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, y grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos.
El termino "sal(es)" incluye las sales de los compuestos que se preparan con acidos o bases relativamente no toxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente descripcion. Cuando los compuestos de la presente invencion contienen funciones relativamente acidas, se pueden obtener sales de adicion de base poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adicion de base incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino organico, o sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invencion contienen funciones relativamente basicas, se pueden obtener sales de adicion de acido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del acido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adicion de acido incluyen las derivadas de acidos inorganicos como acidos clorhudrico, bromhndrico, mtrico, carbonico, monohidrogenocarbonico, fosforico, monohidrogenofosforico, dihidrogenofosforico, sulfurico, monohidrogenosulfurico, yodhfdrico, o fosforico, y similares, asf como las sales derivadas a partir de acidos organicos relativamente no toxicos como acetico, propionico, isobutrnco, butmco, maleico, malico, malonico, benzoico, succmico, suberico, fumarico, lactico, mandelico, ftalico, bencenosulfonico, p-tolilsulfonico, cftrico, tartarico, metanosulfonico, y similares. Tambien se incluyen sales de aminoacidos tales como arginato y similares, y sales de acidos organicos como acidos glucuronico o galacturonico y similares (vease, por ejemplo, Berge y otros, Journal of
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Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos espedficos de la presente invencion contienen funcionalidades tanto basicas como acidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adicion ya sea de base o de acido. Los hidratos de las sales tambien estan incluidos.
Cuando el compuesto preparado por un metodo de la invencion es un agente farmacologico, la sal es preferentemente una sal farmaceuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables se presentan a continuacion, y por lo general se conocen en el arte. Ver, por ejemplo, Wermuth, C., PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE- A HANDBOOK, Verlag Helvetica Chimica Acta (2002).
Las formas neutras de los compuestos son regeneradas preferentemente poniendo en contacto la sal con una base o acido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades ffsicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero por lo demas las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente invencion.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se indique lo contrario, el termino "profarmaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar, o de otra manera reaccionar bajo condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proveer el compuesto. Ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, compuestos que comprenden unidades estructurales biohidrolizables tales como analogos de amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profarmacos incluyen compuestos que comprenden unidades estructurales NO, NO2, -ONO, o -ONO2. El termino "profarmaco" se concede un significado en esta descripcion de tal manera que los profarmacos no abarcan el compuesto original del profarmaco. Cuando se usa para describir un compuesto de la invencion, el termino "profarmaco" tambien se puede interpretar en el sentido de excluir a otros compuestos de la invencion.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se indique lo contrario, los terminos "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" y "fosfato biohidrolizable" significan un carbamato, carbonato, ureido y fosfato, respectivamente, de un compuesto que, ya sea: 1) no interfiere con la actividad biologica del compuesto pero puede conferir en este compuesto las propiedades ventajosas in vivo, tales como absorcion, duracion de la accion, o inicio de accion; o 2) es biologicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biologicamente activo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoacidos, hidroxialquilaminas, heterodclico y aminas heteroaromaticas, y aminas de polieter.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se indique lo contrario, el termino "ester biohidrolizable" significa un ester de un compuesto que, o bien: 1) no interfiere con la actividad biologica del compuesto, pero puede conferir en este compuesto las propiedades ventajosas in vivo, tales como absorcion, duracion de la accion, o inicio de accion; o 2) es biologicamente inactivo, pero se convierte in vivo en el compuesto biologicamente activo. Los ejemplos de esteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, esteres de alquilo inferior, esteres de alcoxiaciloxi, esteres de alquilo acilamino alquilo y esteres de colina.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se indique lo contrario, el termino "amida biohidrolizable" significa una amida de un compuesto que, o bien: 1) no interfiere con la actividad biologica del compuesto, pero puede conferir en este compuesto las propiedades ventajosas in vivo, tales como absorcion, duracion de la accion, o inicio de accion; o 2) es biologicamente inactivo, pero se convierte in vivo en el compuesto biologicamente activo. Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoacidos, amidas de alcoxiacilo y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo.
Ciertos compuestos de la presente invencion pueden existir en formas no solvatadas, asf como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y estan abarcadas dentro del alcance de la presente invencion. Ciertos compuestos de la presente invencion pueden existir en multiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas ffsicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invencion y estan destinadas a estar dentro del alcance de la presente invencion.
Como se usa en la presente descripcion, y a menos que se indique lo contrario, una composicion que es "sustancialmente libre" de un compuesto significa que la composicion contiene menos de aproximadamente 20 % en peso, mas preferentemente menos de aproximadamente 10% en peso, incluso mas preferentemente menos de aproximadamente el 5 % en peso, y mas preferentemente menos de aproximadamente 3 % en peso del compuesto.
Como se usa en la presente descripcion, el termino "sustancialmente libre de su estereoisomero cis" significa que una mezcla de un compuesto se compone de una proporcion significativamente mayor de su estereoisomero trans, que de su antfpoda optico. En una modalidad preferida de la invencion, el termino "sustancialmente libre de su estereoisomero cis" significa que el compuesto se compone de al menos aproximadamente 90 % en peso de su estereoisomero trans y aproximadamente 10% en peso o menos de su estereoisomero cis. En una realizacion mas preferida de la invencion, el termino "sustancialmente libre de su estereoisomero cis" significa que el compuesto se compone de al menos aproximadamente 95 % en peso de su estereoisomero trans y aproximadamente 5 % en peso o menos de su
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estereoisomero cis. En una realizacion aun mas preferida, el termino "sustancialmente libre de su estereoisomero cis" significa que el compuesto se compone de al menos aproximadamente 99 % en peso de su estereoisomero trans y aproximadamente 1% o menos de su estereoisomero cis.
Las representaciones graficas de los compuestos racemicos, ambiescalemicos y escalemicos o enantiomericamente puros utilizados en la presente memoria se toman de Maehr, J. Chem. Ed., 62: 114-120 (1985): las cunas solidas y quebradas se usan para indicar la configuracion absoluta de un elemento quiral; las lmeas onduladas indican la negacion de cualquier implicacion estereoqmmica que el enlace que representa podna generar; lmeas en negrita solidas y quebradas son descriptores geometricos que indican la configuracion relativa mostrada pero no implican ninguna estereoqmmica absoluta; y contornos de cuna y lmeas de puntos o discontinuas denotan compuestos enantiomericamente puros de configuracion absoluta indeterminada.
Los terminos "exceso enantiomerico" y "exceso diastereomerico" se utilizan indistintamente en este documento. Los compuestos con un solo estereocentro se conocen como que estan presentes en "exceso enantiomerico". Aquellos con al menos dos estereocentros se conocen como que estan presentes en "exceso diastereomerico."
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isotopos radiactivos, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotopicas de los compuestos de la presente invencion, ya sea radiactivo o no, estan destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de la presente invencion.
Introduccion
La presente descripcion provee un metodo mediado por un no-metal para la conversion de las oximas correspondientes en enamidas. Las enamidas se forman con altos rendimientos y purezas, haciendolas sustratos adecuados para la hidrogenacion asimetrica homogenea, un proceso que proporciona amidas enriquecidas enantiomericamente. Las amidas se pueden desproteger para proveer aminas enriquecidas enantiomericamente. Por este metodo se puede obtener cualquier enantiomero de la amina. De este modo, las cetonas y aldelmdos se pueden transformar en aminas quirales enriquecidas enantiomericamente. El proceso es susceptible a la produccion a gran escala.
Metodos
A. Oxima a enamida
La presente descripcion provee un metodo para la conversion de una oxima en una enamida. El metodo incluye poner en contacto la oxima con una fosfina y un donador de acilo, en condiciones apropiadas para convertir la oxima en la enamida. Las condiciones ilustrativas se establecen en la presente descripcion.
La preparacion de oximas es una tecnica bien conocida y se conocen una amplia gama de metodos facilmente practicados por los expertos en la tecnica. Tfpicamente, las oximas se preparan por reaccion de cetonas o aldelmdos con hidroxilamina (o alquiloxiamina) bajo una o una variedad de condiciones. Ver, por ejemplo., Sandler and Karo, "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS," Vol.3, paginas 372-381, Academic Press, NuevaYork, 1972.
En una modalidad ilustrativa, la tetralona opticamente pura se convierte en la oxima correspondiente de acuerdo con el Esquema 1.
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Esquema 1
En el Esquema 1, la tetralona 1, opticamente pura, se trata con hidrocloruro de hidroxilamina y acetato de sodio en metanol para producir la oxima 2. El compuesto 2 puede aislarse o puede llevarse adelante como una solucion en un
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disolvente adecuado a la siguiente etapa. En otro metodo, una cetona se convierte en la oxima correspondiente en un disolvente de hidrocarburo aromatico, por ejemplo, tolueno.
En una modalidad ilustrativa, el C-4 de la cetona, la oxima y la enamida son de configuracion (S).
En una modalidad preferida, la enamida tiene la formula:
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C-4 tiene una configuracion seleccionada entre (R) y (S), y en una modalidad preferida, C-4 es de configuracion (S). En otra modalidad, el metodo proporciona una mezcla de enamida que incluye los enantiomeros (S) y (R).
Donador de acilo
Un ejemplo de donador de acilo tiene la formula:
Z-C(O)-R5
en la que Z tiene la formula:
R6-C(O)-O-
en la que R5 y R6 son restos sustituidos o no sustituidos de C1-C4 independientemente seleccionados.
En otra modalidad, el donador de acilo es un anhidrido, preferiblemente anhidrido acetico (Ac2O).
El donador de acilo puede estar presente en cualquier cantidad util y la seleccion de esta cantidad esta dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica. En una modalidad ilustrativa, el donador de acilo se usa en una cantidad de aproximadamente de 1 a cerca de 3 equivalentes, preferiblemente de aproximadamente de 1 a cerca de 2 equivalentes y, mejor aun de aproximadamente de 1 a cerca de 1,5 equivalentes con respecto al sustrato de oxima.
Fosfina
Los reactivos de fosforo, tales como fosfinas, de cualquier estructura son de utilidad en la practica de la presente invencion. Por ejemplo, en general, las fosfinas tienen la formula:
P(Q)3
en el que cada Q se selecciona independientemente entre H, alquilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido.
En una modalidad ilustrativa, cada Q es un miembro seleccionado independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido y fenilo sustituido o no sustituido. Los reactivos de fosforo actualmente preferidos incluyen, pero no se limitan a, difenilfosfina (Ph2PH), trifenilfosfina (Ph^P), tri-n-butilfosfina (n-Bu3P), trietilfosfina (Et3P), tri-n-propilfosfina (n-Pr3P), 1,2-bisdifenilfosfinoetano (Ph2PCH2CH2PPh2), fosfito de dietilo (Et2OP(O)H), fosfito de trifenilo ((PhO)3P), P- clorodifenilfosfina (Ph2PCl), bromuro de metiltrifenilfosfonio (MePI^PBr), y cloruro de benciltrifenilfosfonio (BnPh3PCl).
El reactivo de fosforo, como la fosfina, se incorpora en la mezcla de reaccion sustancialmente en cualquier cantidad util. Ejemplos de reacciones de la invencion utilizan aproximadamente de 0,5 equivalentes a cerca de 5 equivalentes, preferiblemente de aproximadamente 1 equivalente a cerca de 3 equivalentes y, mejor aun, de aproximadamente 1,1 equivalentes a cerca de 2 equivalentes del reactivo de fosforo con respecto al sustrato que contiene carbonilo.
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Disolvente
En una modalidad ilustrativa, la oxima se pone en contacto con los reactivos de fosforo (por ejemplo., fosfina) y el donador de acilo en presencia de un disolvente organico. El disolvente puede ser protico o aprotico. En algunas realizaciones preferidas, el disolvente es polar aprotico. En una modalidad preferida adicional, el disolvente aprotico es un disolvente aromatico (por ejemplo, tolueno, xileno y combinaciones de los mismos).
En una modalidad ilustrativa, en la que la oxima es el compuesto 3, el disolvente es preferiblemente tolueno.
B. Enamida a amida
La descripcion proporciona un metodo para convertir una enamida en una amida. El metodo incluye, poner en contacto la enamida con un catalizador de hidrogenacion e hidrogeno o un reactivo de transferencia de hidrogeno bajo condiciones apropiadas para hidrogenar un doble enlace carbono carbono de la enamida, convirtiendo de este modo la enamida en una amida.
A continuacion se exponen ejemplos de reactivos y condiciones de reaccion para la conversion de la enamida en amida. Catalizador
Los dobles enlaces carbono-carbono de las enamidas se reducen mediante procesos tales como transferencia de hidrogeno, en los que se utiliza un donador de hidrogeno tal como un alcohol secundario, y en particular isopropanol; y la hidrogenacion, en la que se utiliza hidrogeno molecular. Tanto los procesos de transferencia de hidrogeno como los de hidrogenacion requieren un catalizador o sistema catalftico para activar el agente reductor, es decir, un alcohol o hidrogeno molecular, respectivamente.
En modalidades seleccionadas de la presente invencion, el sustrato de enamida es quiral o proquiral y la reduccion, transferencia de hidrogeno o hidrogenacion se realizan de una manera estereoselectiva. En esta modalidad, se prefiere generalmente que el catalizador sea un catalizador quiral. Tambien se prefiere que la catalisis quiral sea una catalisis de transicion de metal.
Se han publicado numerosos informes sobre catalizadores quirales del complejo de transicion de metal utilizados en reacciones de hidrogenacion asimetrica catalftica. Entre estos, se ha descrito que los complejos de metales de transicion de rutenio, iridio, rodio, paladio, nfquel o similares, que contienen fosfinas opticamente activas como ligandos, presentan excelente rendimiento como catalizadores para reacciones de smtesis asimetricas, y algunos de ellos ya se utilizan en aplicaciones industriales. Ver, por ejemplo, ASYMMETRIC CATALYSIS IN ORGANIC SYNTHESIS, Ed., R. Noyori, Wiley & Sons (1994); y G. Francio, y otros, Angewandte Chemie. Int. Ed., 39:1428-1430 (2000)
En una modalidad preferida, el metal en la catalisis es rodio (Rh), rutenio (Ru) o iridio (Ir).
En una modalidad ilustrativa, el catalizador de hidrogenacion utilizado en los presentes metodos es un complejo quiral de un metal de transicion con un ligando de fosfina quiral, que incluye ligandos monodentados y bidentados. Por ejemplo, los ligandos bidentados preferidos incluyen 1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)etano (MeBPE), P,P-1,2- phenylenebis{(2,5-endo-dimetil)-7-fosfabiciclo[2.2.1]heptano} (MePennPhos), 5,6-bis(difenilfosfino) biciclo[2.2.1]hept-2- ene (NorPhos) y 3,4-bis(difenilfosfino) N-bencil pirrolidina (comercialmente disponible como catASium® D).
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En una modalidad para preparar la amida derivada de tetralonas, el catalizador quiral es (R,S,R,S)- MePennPhos(COD)RhBF4, (R,R)-MeBPE(COD)RhBF4, (R,R)-NorPhos(CoD)RhBF4 (Brunner y otros, Angewandte Chemie 91(8): 655-6 (1979)), o (R,R)-catASium®D(COD)RhBF4 (Nagel y otros, Chemische Berichte 119(11): 3326-43 (1986)).
El catalizador esta presente en la mezcla de reaccion en cualquier cantidad util. Determinar una estructura de catalizador apropiada y una cantidad eficaz de este catalizador esta dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica. En una modalidad ilustrativa, el catalizador esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,005 % en
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moles a aproximadamente 1 % en moles. En general, se prefiere que el catalizador este presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en moles a aproximadamente 0,5 % en moles e incluso mejor aun, desde aproximadamente 0,02 % en moles a aproximadamente 0,2 % en moles.
En una modalidad ilustrativa, la enamida se hidrogena a la correspondiente amida en presencia de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 % en moles, preferiblemente de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2% en moles, e incluso mejor aun, de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,1% en moles, de un catalizador Rh - MeBPE.
En otra modalidad a modo de ejemplo, la enamida se hidrogena para obtener la amida en presencia de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0% en moles, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5% en moles e, incluso mejor aun de aproximadamente 0,3 % en moles de un catalizador Rh- PennPhos.
En otra modalidad a modo de ejemplo, la enamida se hidrogena para obtener la amida en presencia de
aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1,0 % en moles, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 % en moles e, incluso mejor aun de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,1 % en moles del catalizador de(R,R)-NorPhos(COD)RhBF4.
Un catalizador actualmente preferido de uso en la descripcion proporciona la amida con un alto rendimiento de al menos 85%, preferiblemente al menos 90% y mucho mejor aun al menos 95% de rendimiento de la enamida. Un catalizador generalmente preferido es uno que proporciona altos rendimientos de amidas cuando la smtesis es a gran escala de al menos 300 gramos, preferiblemente al menos 500 gramos, mejor aun de al menos 750 gramos e incluso mucho mejor aun de al menos 1,000 g. Los catalizadores preferidos, expuestos anteriormente, proporcionan las amidas con un alto rendimiento cuando la reaccion se lleva a cabo a gran escala, tambien expuesta anteriormente. Un ejemplo de catalizador que tiene estas propiedades deseables es (R,R)-NorPhos(COD)RhBF4.
Presion de hidrogeno
Cuando la conversion del doble enlace carbono carbono de la enamida al correspondiente simple enlace carbono- carbono se efectua por hidrogenacion, la presion del hidrogeno en el recipiente de reaccion puede ajustarse para optimizar el rendimiento de la reaccion y estereoselectividad. Los metodos de la descripcion se practican con cualquier presion de hidrogeno util, y los expertos en la tecnica entenderan como ajustar la presion de hidrogeno para optimizar el resultado deseado.
En una modalidad ilustrativa, la enamida se hidrogena, para proporcionar la amida, a una presion de hidrogeno de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 bares, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 bares e, incluso mejor aun, de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 bares.
Disolvente
Los procedimientos de la descripcion no se limitan a practicar con cualquier disolvente o cualquier clase de disolventes, por ejemplo, protico, aprotico, aromatico o alifatico. La eleccion de un disolvente apropiado para una reaccion particular esta dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica.
En una modalidad ilustrativa, la enamida se convierte en amida en presencia de un disolvente, que es un disolvente protico, un disolvente aprotico, o una mezcla de estos. En una modalidad preferida, el disolvente es un disolvente protico, el cual es un alcohol, preferiblemente un alcohol C1 a C4.En otras realizaciones preferidas, el alcohol es metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2 butanol o 2,2,2-trifluoroetanol (CF3CH2OH).En una modalidad actualmente preferida, el alcohol es isopropanol.
En otra modalidad a modo de ejemplo, el disolvente aprotico es un disolvente aromatico, un disolvente no aromatico o una mezcla de estos. Ejemplos de disolventes aromaticos de uso en la presente invencion incluyen tolueno, benceno y xileno, y preferiblemente disolventes aromaticos menos toxicos tales como tolueno y xileno. Ejemplos de disolventes no aromaticos de uso en los metodos de la invencion incluyen tetrahidrofurano (THF), diclorometano (CH2Ch), acetato de etilo (EtOAc), y acetonitrilo (CH3CN).
El disolvente y el sustrato estan presentes esencialmente en cualquier proporcion util. En una modalidad ilustrativa, el disolvente y el sustrato estan presentes en cantidades que proporcionan una solucion de sustrato de aproximadamente 0,05 M a aproximadamente 0,5 M, preferiblemente de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,3 M y con mayor preferencia, de aproximadamente 0,12 M a aproximadamente 0,34 M.
Amida
En una modalidad preferida, la amida tiene la formula:
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En cada una de las formulas de amidas anteriores, C-1 y C-4 tienen una configuracion independientemente seleccionada entre (R) y (S), y en una modalidad preferida, C-1 es de configuracion (R), y C-4 es de configuracion (S).
Exceso enantiomerico o diastereomerico
En una modalidad preferida, el exceso enantiomerico (ee) de un enantiomero deseado o el exceso diastereomerico (des) de un diastereomero deseado producido por el presente metodo es de aproximadamente 90% ee/de a aproximadamente 99% ee/de.
En otra modalidad, la descripcion proporciona una amida que tiene un exceso enantiomerico o diastereomerico de al menos aproximadamente 99%, preferiblemente, de al menos cerca de 99,4% y con mayor preferencia, al menos aproximadamente 99,8%.Las amidas que estan esencialmente libres de sus antfpodas opticas son accesibles a traves de los metodos de la invencion.
Cuando se usan sistemas catalizadores de rodio basados en ligandos bidentados quirales, tales como los derivados de ligandos 1,2-bis (fosfolano) etano (BPE), ligandos P, P-1,2-fenilenebis (7-fosfabiciclo [2.2.1 ] heptano) (PennPhos), ligandos de 5,6-bis (fosfino) biciclo [2.2.1] hept-2-eno (NorPhos) o ligandos 3,4-bis (fosfino) pirrolidina (comercialmente disponible como catASium® D),la pureza diastereomerica de latransamida derivada de la enamida correspondiente es sorprendentemente alta.
En una modalidad, cuando la amida incluye la subunidad 1,2,3,4-tetrahidro-N-alquil-1-naftalenamina o 1,2,3,4-tetrahidro- 1-naftalenamina, el metodo proporciona (1R,4S)-trans amida, que esta sustancialmente libre de su isomero cis.
En una modalidad ilustrativa, la enamida se hidrogena a una presion de hidrogeno de aproximadamente de 4 a aproximadamente 6 bares usando aproximadamente de 0,03 a aproximadamente 0,05 % en moles de un catalizador Rh-Me-BPE, en isopropanol para obtener el trans N-acetil amida en aproximadamente 80 a aproximadamente 99 % de, y preferiblemente al menos hasta 99 % de.
En otra modalidad ilustrativa, la enamida se hidrogena a una presion de hidrogeno de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 bares, usando aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,5 % en moles de un catalizador Rh- PennPhos en isopropanol, para obtener el trans W-acetil amida en aproximadamente 80 a aproximadamente 99 % de, preferentemente al menos 95% de, y con mayor preferencia al menos 99% de.
En otra modalidad ilustrativa, la enamida se hidrogena a una presion de hidrogeno de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 bares, utilizando aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 % en moles del catalizador (R,R)NorPhos(COD)RhBF4 en isopropanol para obtener el trans N-acetil amida en aproximadamente 80-99 % de, preferentemente hasta al menos 95 % de, y con mayor preferencia al menos 99% de.
En una modalidad, la hidrogenacion se lleva a cabo a una concentracion de enamida de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,3 M.
En otra modalidad ilustrativa, la amida enriquecida estereoisomericamente se purifica, o se enriquece adicionalmente, mediante cristalizacion selectiva. En otra modalidad ilustrativa, la amida se purifica, o se enriquece, hasta una pureza enantiomerica o diastereomerica de aproximadamente 90 hasta cerca del 99 % ee/de. En otra modalidad ilustrativa, la amida se purifica, o se enriquece, hasta una pureza enantiomerica o diastereomerica de aproximadamente 95 hasta cerca del 99% ee/de.
El producto de la hidrogenacion o la transferencia de hidrogeno se enriquece enantiomericamente o diastereomericamente por metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, cromatograffa quiral, cristalizacion selectiva y similares. Se prefiere generalmente que el enriquecimiento proporcione un producto en el cual al menos aproximadamente 95 % es un estereoisomero unico. Mas preferentemente, al menos el 97 %, y aun con mayor preferencia al menos 99% es un estereoisomero unico.
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En una modalidad, la trans amida enriquecida se purifica, o se enriquece, mediante cristalizacion selectiva, proporcionando el isomero trans deseado en aproximadamente 99% de.
C. Amida a amina
La presente description proporciona metodos para convertir una amida formada a partir de la enamida correspondiente en una amina. En una modalidad ilustrativa, el metodo incluye poner en contacto la amida con un reactivo desacilante bajo condiciones apropiadas para desacilar la amida, formando de este modo una amina.
El exceso enantiomerico (ee) de un enantiomero deseado o el exceso diastereomerico (de) de un diastereomero deseado producido por el presente metodo es de aproximadamente 90 % ee/de a aproximadamente 99 % ee/de.
En otra modalidad, la descripcion proporciona una amina que tiene un exceso enantiomerico o diastereomerico de al menos aproximadamente 99 %, preferentemente de al menos aproximadamente 99,4 % y con mayor preferencia, al menos aproximadamente 99,8 %. Las aminas que estan esencialmente libres de sus antipodas opticas son accesibles a traves de los procedimientos de la invention.
En una modalidad preferida, la amina tiene la formula:
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en donde Q-y e son como se describieron anteriormente.
C-1 y C-4 tienen una configuration seleccionada independientemente de (R) y (S). Preferentemente C-1 es de configuration (R), y C-4 es de configuracion (S).
En otra modalidad preferida, la amina esta en la configuracion trans y esta sustancialmente libre del isomero cis.
La amida se desacila porcualquier procedimiento adecuado. Se conocen en la tecnica muchos metodos de desacilacion de amidas a las correspondientes aminas. En una modalidad ilustrativa, el reactivo desacilante es una enzima. Ejemplos de enzimas usadas en este procedimiento incluyen las de la clase EC 3.5.1 (por ejemplo, amidasa, aminoacilasa) y EC 3.4.19.
En otra modalidad, el reactivo desacilante es un acido o una base. El acido o base puede ser ya sea inorganico u organico. Tambien son utiles, las mezclas de acidos o mezclas de bases. Cuando el reactivo desacilante es un acido, se prefiere generalmente que el acido se seleccione de modo que la hidrolisis acida produzca un producto que tenga una forma de la amina. En una realization de ejemplo, el acido es acido clorhidrico (HCl).
Otras condiciones de desacilacion, de uso en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, complejo de acido metanosulfonico/HBr en solventes alcoholicos, trifenilfosfito/halogeno (por ejemplo, bromo, cloro) y una secuencia hidroxido de dicarbonato/litio di-t-butilo.
En una modalidad preferida, la amida es desacilada, mediante el tratamiento con un agente de activation, por ejemplo, anhidrido trifluorometanosulfonico, fosgeno, y de preferencia, cloruro de oxalilo/piridina. La reaction se inactivo con un alcohol, preferentemente un glicol, por ejemplo, propilenglicol.
Cuando la amida incluye la 1,2,3,4-tetrahidro-N-alquilo-1-naftalenamina o la subestructura 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenamina, las condiciones de desacilacion se seleccionan preferentemente de tal manera que la formation de cualquiera de los productos secundarios dihidronaftaleno se reduzcan al mmimo.
La amina puede ser aislada o enriquecida. Un metodo actualmente preferido para aislar o enriquecer la amina, incluye al menos una etapa de cristalizacion selectiva.
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La descripcion proporciona un metodo adecuado para la preparacion a gran escala de trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-1-naftalenamina 5 y formas de sal de la misma. En una realizacion de ejemplo, el proceso implica la smtesis de una enamida, por ejemplo, enamida 3, a partir de (4S)-tetralona 1 opticamente pura a traves de la oxima 2, y sometiendo la enamida 3 a hidrogenacion asimetrica catalftica para proveer la amida 4, que tras la N-desacilacion proporciona la trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina 5, o una sal de la misma (Esquema 2).
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En una modalidad preferida, el compuesto preparado por la ruta del esquema 2 es la (1R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)- 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina. Aun mas preferida es la preparacion del compuesto sustancialmente libre de su isomero cis.
Los compuestos de acuerdo con la formula 5 incluyen estereoisomeros de desmetilsertralina. El analogo N-metilo de 5 es un estereoisomero de la sertralina.
El uso clmico primario de sertralina esta en el tratamiento de la depresion. Ademas, la Patente de los Estados Unidos No. 4,981,870 revela y reivindica el uso de sertralina y los compuestos relacionados para el tratamiento de psicosis, psoriasis, artritis reumatoide y la inflamacion.
(1R,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina y (1S,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro- 1-naftalenamina son utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con CNS que son modulados por la actividad de la monoamina (Solicitud de la Patente de los Estados Unidos No. 2004/0092605 para Jerussi et al.; referencias citadas). Los trastornos relacionados con CNS incluyen trastornos de la columna (por ejemplo, depresion), trastornos de ansiedad (por ejemplo, OCD), trastornos del comportamiento (por ejemplo, ADD y ADHD), trastornos de la alimentacion, trastornos de abuso de sustancias y trastornos de la funcion sexual. Potencialmente, estas moleculas producen efectos secundarios disminuidos en comparacion con los estandares actuales de tratamiento. Los compuestos tambien son utiles para la profilaxis de la migrana.
IV. Composiciones
Las mezclas expuestas anteriormente son de uso en formulaciones farmaceuticas. Por lo general se reconoce que los estereoisomeros de compuestos bioactivos pueden tener diferentes propiedades. Por ejemplo, se conoce que el enantiomero-S del agente de bloqueo beta-adrenergico, propanolol, es 100 veces mas potente que el enantiomero-R Sin embargo, la potencia no es la unica preocupacion en el campo de los productos farmaceuticos. La pureza optica es importante ya que ciertos isomeros pueden realmente ser perjudiciales en vez de simplemente inertes. Las mezclas de diastereomeros se combinan de manera efectiva y modulan las propiedades de cada uno de los diastereomeros puros. Asf, la invencion provee mezclas de compuestos diastereomericos A y B.
De acuerdo con la presente invencion, una cantidad terapeuticamente efectiva de A o B, que puede ser un isomero puro o una mezcla de cualquiera A y B, tambien se pueden administrar a una persona con necesidad de terapia.
Los trastornos tratables con los compuestos preparados por los metodos de la presente descripcion incluyen, pero no se limitan a, depresion, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, trastorno de fatiga cronica, trastorno afectivo estacional, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad fobica, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de panico, trastorno de estres agudo, fobia social, fibromialgia, dolor neuropatico, el trastorno de estres postraumatico, smdrome premenstrual, la menopausia, la perimenopausia y la menopausia masculina.
Ademas de sus efectos terapeuticos beneficiosos, los compuestos preparados por los metodos de la presente descripcion pueden proporcionar el beneficio adicional de evitar o reducir uno o mas de los efectos adversos asociados con tratamientos de trastorno del estado de animo convencionales. Tales efectos secundarios incluyen, por ejemplo, insomnio, dolor de pecho, aumento de peso, smtomas extrapiramidales, los niveles elevados de prolactina en suero y la disfuncion sexual (incluyendo disminucion de la libido, disfuncion de la eyaculacion y anorgasmia).
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Los compuestos (y sus mezclas) preparadas por los metodos de la presente descripcion tambien son efectivos para el tratamiento de trastornos del comportamiento disruptivo, tal como el trastorno por deficit de atencion (ADD) y trastorno de deficit de atencion/hiperactividad (ADHD), que esta en conformidad con su significado aceptado en la tecnica, segun lo dispuesto en el DSM-IV-TR™. Estos trastornos se definen como que afecta el comportamiento de alguien que resulta en acciones inapropiadas en el aprendizaje y situaciones sociales. Aunque se producen con mayor frecuencia durante la infancia, los trastornos de comportamiento perturbador tambien pueden ocurrir en la edad adulta.
El termino "tratar" cuando se utiliza en relacion con los trastornos anteriores significa mejora, prevencion o alivio de los smtomas y/o efectos asociados con estos trastornos e incluye la administracion profilactica de un compuesto de formula A o B, una mezcla de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera, para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de la condicion.
Los compuestos puros y mezclas preparados por los metodos de la presente descripcion tambien son efectivos para el tratamiento de trastornos de la alimentacion. Los trastornos de la alimentacion se definen como un trastorno de habitos de alimentacion o apetito personal o de visualizacion de somatotipo inadecuado. Los trastornos de la alimentacion incluyen, pero no se limitan a, anorexia nerviosa; bulimia nerviosa, obesidad y caquexia.
Los trastornos del estado de animo, tales como los trastornos depresivos, por ejemplo, el trastorno distfmico o trastorno depresivo mayor; trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotfmico; trastorno del estado de animo debido a una condicion medica general con caractensticas depresivas, y/o de mama; y el trastorno del estado de animo inducido por sustancias, pueden ser tratados con compuestos y mezclas de la invencion.
Los trastornos de ansiedad, tales como el trastorno de estres agudo, agorafobia sin historia de trastorno de panico, trastorno de ansiedad debido a enfermedad medica, el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo- compulsivo, trastorno de panico con agorafobia, trastorno de panico sin agorafobia, trastorno de estres postraumatico, fobia espedfica, fobia social, y trastorno de ansiedad inducido por sustancias son tratables con los compuestos y las mezclas de la invencion.
Los compuestos y mezclas preparados por metodos de la descripcion tambien son efectivos para el tratamiento trastornos de la funcion cerebral. El termino trastorno de la funcion cerebral, como se utiliza en este documento, incluye trastornos de la funcion cerebral que implican deficits intelectuales, y puede ser ejemplificado por la demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, perdida de memoria, amnesia/smdrome amnesico, epilepsia, trastornos de la conciencia, coma, disminucion de la atencion, trastornos del habla, enfermedad de Parkinson y autismo.
Tambien, los compuestos y mezclas son de uso para tratar la esquizofrenia y otros trastornos psicoticos, tales como esquizofrenia catatonica, desorganizada, paranoica, residual o diferenciada; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno psicotico breve; trastorno psicotico compartido; trastorno psicotico debido a una enfermedad medica con delirios y/o alucinaciones.
Los compuestos de las formulas A y B tambien son efectivos para el tratamiento de la disfuncion sexual en hombres y mujeres. Los trastornos de este tipo incluyen, por ejemplo, la disfuncion erectil y la disfuncion orgasmica relacionada con trastornos del clitoris.
Los compuestos y mezclas preparados por los metodos de la presente descripcion tambien son utiles en el tratamiento de abuso de sustancias, incluyendo, por ejemplo, la adiccion a la cocama, la heroma, nicotina, alcohol, ansiolfticos y farmacos hipnoticos, cannabis (marihuana), anfetaminas, alucinogenos, fenilciclidina, solventes volatiles, y nitritos volatiles. La adiccion a la nicotina incluye la adiccion de nicotina de todas las formas conocidas, tales como, por ejemplo, adiccion a la nicotina resultante de fumar cigarrillo, cigarro y/o pipa, asf como la adiccion como resultado de mascar tabaco. A este respecto, debido a su actividad como inhibidores de la absorcion de norepinefrina y dopamina, los compuestos de la presente invencion pueden funcionar para reducir el ansia por el estfmulo de la nicotina. El bupropion (ZYBAN®, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C., USA) es un compuesto que tiene actividad en los receptores tanto norepinefrina como dopamina, y se encuentra actualmente disponible en los Estados Unidos como una ayuda para el tratamiento para dejar de fumar. Como un beneficio mas alla de la actividad terapeutica de bupropion, sin embargo, los compuestos de la presente invencion proveen un componente serotonergico adicional.
Los compuestos puros y mezclas preparados por los metodos de la presente descripcion tambien son efectivos en la profilaxis de la migrana.
Los compuestos y mezclas preparados por los metodos de la presente descripcion tambien son utiles en el tratamiento de trastornos de dolor, incluyendo por ejemplo la fibromialgia, dolor cronico, y dolor neuropatico. El termino "fibromialgia" describe varios trastornos, todos caracterizados por dolor y rigidez adolorido en los tejidos blandos, incluyendo musculos, tendones y ligamentos. Varios terminos alternativos para los trastornos de la fibromialgia se han utilizado en el pasado, incluyendo la fibromialgia generalizada, smdrome de fibromialgia primaria, smdrome de fibromialgia secundaria, la fibromialgia localizada, y smdrome de dolor miofascial. Anteriormente, estos trastornos se denominan colectivamente smdromes de fibrositis o fibromiositis. Se cree que los trastornos de dolor neuropatico son causados por
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anormalidades en los nervios, la medula espinal o el cerebro, e incluyen, pero no se limitan a: ardor y sensaciones de hormigueo, hipersensibilidad al tacto y fno, dolor miembro fantasma, neuralgia postherpetica, y smdrome de dolor cronico (incluyendo, por ejemplo, la distrofia simpatica refleja y causalgia).
La magnitud de una dosis profilactica o terapeutica de un compuesto de las formulas A, B o mezclas de los mismos variara con la naturaleza y gravedad de la afeccion a tratar y la ruta de administracion. La dosis, y quizas la frecuencia de dosis, tambien variaran de acuerdo con la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. En general, los rangos de dosis diarias totales de los compuestos de la presente invencion seran desde aproximadamente 1 mg por dfa a aproximadamente 500 mg por dfa, preferentemente aproximadamente 1 mg por dfa a aproximadamente 200 mg por dfa, En dosis unicas o divididas. Las dosificaciones de menos de 1 mg por dfa de los compuestos de la invencion tambien estan dentro del alcance de la presente invencion.
Se puede emplear cualquier ruta de administracion apropiada. Por ejemplo, se pueden emplear ruta oral, rectal, intranasal, y parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, e intravenosa). Las formas de dosificacion pueden incluir comprimidos, comprimidos medicinales, dispersiones, suspensiones, soluciones, capsulas y parches.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen como ingrediente activo una mezcla de compuestos, de formula A o B, o una sal farmaceuticamente aceptable de A o B, junto con un portador farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, con otros ingredientes terapeuticos.
El portador farmaceuticamente aceptable puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la ruta deseada de la administracion, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparacion de la composicion para la forma de dosificacion oral, cualquiera de los medios farmaceuticos usuales puede ser empleado, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes en el caso de la preparacion lfquida oral, incluyendo la suspension, elixires y soluciones. Los portadores tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes se pueden utilizar en el caso de preparaciones solidas orales tales como polvos, capsulas y comprimidos oblongos, siendo preferida la preparacion oral solida sobre las preparaciones lfquidas. Las preparaciones orales solidas preferidas son comprimidos o capsulas, debido a su facilidad de administracion. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por tecnicas acuosas o no acuosas estandar. Tambien se pueden utilizar las formas de dosificacion de liberacion sostenida oral y parenteral.
Las formulaciones de ejemplo, son bien conocidas para los expertos en el arte, y los metodos generales para su preparacion se encuentran en cualquier libro de texto de la escuela de farmacia estandar, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ra Ed., Lippincott.
Ejemplos
Ejemplo 1: Smtesis de N-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1-ilo)acetamida (3)
1.1. Smtesis de Oxima 2
Una suspension formada de una mezcla de (S)-tetralona 1 (56.0 g, 0.192 mol), clorhidrato de hidroxilamina (14.7 g, 0.212 mol), y acetato de sodio (17.4 g, 0.212 mol) en metanol (168 mL) se calento a reflujo, durante 1 a 5 horas bajo una atmosfera de N2. El progreso de la reaccion se controlo por HPLC. Despues de que la reaccion se completo, la mezcla de reaccion se concentro in vacuo. El residuo se diluyo con tolueno (400 mL) y 200 mL de agua. La capa organica se separo y se lavo con 200 mL adicionales de agua. La capa organica se concentro y se seco para dar un solido en bruto oxima 2 (58.9 g, 100%), punto de fusion 117-120 °C.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 (ppm) 9.17 (br, 1H, OH), 7.98 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.91 (m, 2H), 4.11 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 4.4 Hz), 2.82 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 8 154.94, 144.41, 140.40, 132.83, 130.92, 130.82, 130.68, 130.64, 129.98, 129.38, 128.12, 127.64, 124.48, 44.52, 29.51, 21.27.
1.2. Smtesis de Enamida 3
La solucion de la oxima en bruto 2 (59 g, 0.193 mol) en tolueno (500 mL) se purgo con N2 durante 30 min. Se cargo Et3P (25 g, 0.212 mol). Despues de agitar, durante 10 min, se adiciono antndrido acetico (21.6 g, 20 mL, 0.212 mol). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo, durante 8 a 13 h. El progreso de la reaccion se controlo por HPLC. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Se adicionaron NaOH 6N (acuoso) (86 mL, 0.516 mol) y 1.0 M (n- Bu)4NOH en metanol (1.0 mL). La hidrolisis se completo en aproximadamente 2 a 4h. La capa organica se separo y se diluyo con EtOAc (300 mL) y 2-BuOH (30 mL). La solucion organica diluida se lavo con solucion al 1% de HOAc (acuosa) (300 mL) y DI agua (3 x 300 mL) y se concentro a aproximadamente 350 mL de una lechada in vacuo. La lechada se diluyo con heptano (100 mL) y 2-BuOH (4 mL) y se calento a reflujo para formar una solucion clara. Se adiciono lentamente heptano (50 a 200 mL) hasta que se formo una solucion turbia. La suspension se enfrio lentamente a temperatura ambiente. El producto se separo por filtracion, se lavo con 30% de tolueno y 70% heptano (3 x 100 mL)
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solucion y se seco es un horno a vado para dar 56.9 g del solido de color blanco (enamida 3, 89% de rendimiento), punto de fusion 167-168 °C.
(S)-Tetralona 1 (50.0g, 0.172 mol) se suspendio en metanol (150 mL) con clorhidrato de hidroxilamina (13.1 g, 0.189 mol) y acetato de sodio (15.5 g, 0.189 mol). La suspension resultante se calento a reflujo, durante 2 a 6h bajo una atmosfera inerte controlando el progreso con HPLC. Al finalizar, la mezcla se enfrio a 25 °C, se diluyo con tolueno (300 mL) y se inactivo con NaOH 1.7 N (100 mL). La mezcla se concentro in vacuo bajo presion reducida, la capa acuosa se elimino y la capa organica se lavo adicionalmente con agua DI (100 mL). Ademas, se cargo tolueno (300 mL) en el recipiente y el agua se elimino por destilacion azeotropica. Una vez a temperatura ambiente, se cargo n-Bu3P (47.1 mL, 0.183 mol) en el reactor, seguido por anddrido acetico (32.5 mL, 0.344 mol). La reaccion se calento a reflujo y se controlo por HPLC. Despues de 20 - 24h, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo con NaOH 6 N (120 mL). Esta mezcla se dejo reaccionar, por 2 a 6h antes se elimino la capa acuosa. La fase organica se lavo con agua DI (100 mL). La concentracion de la mezcla in vacuo, el enfriamiento a temperatura ambiente y la dilucion con isopropanol (50 mL) se llevo a cabo antes de la adicion de heptano para ayudar con la cristalizacion. Una carga inicial de heptano (50 mL) fue seguida por un adicional de 650 mL. La maduracion de la lechada seguida por la filtracion, lavado (4 x 100 mL heptano) y el secado produjeron un solido de color amarillo claro (enamida 3, 44.1 g, 77%).
1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 (ppm) 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz),
7.00 (br, 1H), 6.87 (m, 0.82H, 82% de rotamero de NH), 6.80 (br, 0.18H, 18% de rotamero de NH), 6.31 (t, 0.82H, J = 4.8 Hz, 82% de rotamero de H), 5.91 (br, 0.18H, 18% de rotamero de H), 4.12 (br, 0.18H, 18% de rotamero de H), 4.03 (t, 0.82H, J = 8.0 Hz, 82% de rotamero de H), 2.72 (m, 1H), 2.61 (ddd, 1H, J = 16.8, 8.0, 4.8 Hz), 2.17 (s, 2.46H, 82% de rotamero de CH3), 1.95 (s, 0.54H, 18% de rotamero de CH3). 100 MHz 13C RMN (CDC3 8 169.3, 143.8, 137.7, 132.3,
131.8, 131.4, 130.5, 130.3, 130.2, 128.8, 128.1, 127.8, 127.2, 123.8, 122.5, 121.2, 117.5, 42.6, 30.3, 24.1.
Ejemplo 2: Smtesis de N-((1R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo)acetamida (4)
La enamida 3 (24 g, 72 mmol) se suspendio en isopropanol desgasificado (200 mL). La lechada resultante se transfirio al reactor adecuado. Antes de la adicion de la solucion del catalizador, el contenido del reactor se purgo con nitrogeno. Una solucion del catalizador (R,R)-MeBPE(COD)RhBF4 (20.1 mg, 0.036 mmol, 0.05 % molar) en isopropanol (IPA) (100 mL) se adiciono en el reactor. El contenido se enfrio a 0 °C y se purgo con nitrogeno tres veces. A continuacion, el reactor se purgo con hidrogeno y se presurizo a 90 psi. La reaccion se maduro con agitacion a 0 °C, durante 7.5 h y la conversion se controlo por la absorcion de hidrogeno. A continuacion, el contenido se calento a temperatura ambiente y se purgo con hidrogeno. Despues de la purga con nitrogeno, los contenidos se secaron. La mezcla de reaccion se calento a 50 °C y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La solucion de color naranja clara se concentro a ~50% de volumen (150 mL) y se diluyo con tolueno (5.9 g, 5 % en peso). La suspension se calento a 65 °C y se adiciono gota a gota agua (14.7 mL) para formar una solucion turbia. La lechada se enfrio lentamente a -10 °C y se maduro, durante 30 minutos. El solido se filtro y se lavo con IPA fno (2 x 45 mL). La torta se seco a vado a 45 °C durante la noche para proveer 20.0g (83% de rendimiento) de trans acetamida 4 (>99 % de).
1H RMN (CDCla) 400 MHz 8 7.34 (dd, 2H, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H, J= 8.2,
2.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 5.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 13.2, 8.1 Hz), 4.10 (dd, 1H, J= 7.0, 5.9Hz), 2.17 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.87 (m, 1H). 1.72 (m, 1H); 13C RMN (CDCls) 100 MHz 8 169.7, 146.9, 138.8, 137.7, 132.6,
130.8, 130.6, 130.5, 130.3, 128.4, 128.3, 127.9, 127.4, 47.9, 44.9, 30.5, 28.4, 23.8.
Ejemplo 3: Smtesis de (1R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina clorhidrato (5)
Una solucion de trans-acetamida 4 (9.0 g, 26.9 mmol), n-propanol (45 mL) y acido clorddrico 5M (45 mL) se sometio a reflujo, durante aproximadamente 48 h (90-93 °C). Durante este tiempo, la temperatura de reaccion se mantuvo a >90 °C mediante la recoleccion periodica del destilado hasta que la temperatura de reaccion fue >92 °C. Se adiciono periodicamente n-propanol adicional para mantener la solucion en su volumen original. Despues, la hidrolisis se completo, la solucion se enfrio lentamente a 0 °C, dando lugar a una lechada, que se maduro por una hora a 0 °C. La mezcla de reaccion se filtro, y la torta se lavo con metanol/agua 1:1 (20 mL), seguido por metil t-butil eter (20 mL). La torta humeda se seco a vado a 45 a 50 °C, para proveer 7.0 g de la amina clorhidrato 5 (80% de rendimiento).
1H RMN (DMSO-d6) 8 1.81 - 1.93 (m, 2H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 2.28 - 2.36 (m, 1H), 4.28 (t, 1H, J = 6.8), 4.59 (br.s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 7.6), 7.05 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6), 7.25 (t, 1H, J = 7.6), 7.32 (t, 1H, J = 7.6), 7.37 (d, 1H, J = 1.6), 7.56 (d, 1H, J = 8.4), 7.76 (d, 1H, J = 7.2), 8.80 (br.s, 3H); 13C RMN (DMSO-d6) 147.4, 138.9, 133.6, 131.0, 130.5, 130.4, 130.1, 129.0, 128.9, 128.4, 128.2, 126.8, 47.9, 43.1, 27.8, 25.2.
Ejemplo 4: Formacion in situ/Acilacion de la oxima
La oxima 2 fue acilada in situ para proveer el intermedio 2A, que se somete a acilacion reductora para proveer una mezcla de la enamida acilada 3 y el analogo diacilado 3A. La reaccion se llevo a cabo tanto en tolueno como en o-xileno a reflujo. A continuacion, la mezcla de 3 y 3A se trato con una solucion acuosa de una base tal como hidroxido de sodio o carbonato de sodio, con o sin un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo, sulfato/hidroxido de
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tetrabutilamonio hidrogeno), para convertir el intermedio 3A en la enamida deseada 3. Las condiciones de reaccion de ejemplo para la conversion de la oxima de 2 en una enamida 3 se muestran en los Esquemas 3a y 3 b.
imagen13
OH REDUCCION;
ACILACION
'• (ACbO
tolueno. reflujo
H ID ROL ISIS
A SLAM ENTQ
2. 6 M NaOH / 2.TC
4 Destilacion (-H2°)
n-Bu.NOHen MeOH
Lavados acuosos
5 Aislannento
(hept/2-BuOH/tol)
Esquema 3a
FORMACION DE OXIMA
AC LAC ON REDUCTORA
1 NH^OH HCI, NaOAn
MeOH, refluio
Z. Adicion de tolueno
3 Destilacion (-MeOHi
Cl 4 Extraccion
5. (/?Bu)3P, (Ac)20. reflujo
AISLAMIENTO
H ID ROL ISIS
8. Destilacion (cone)
6. 6 M NaOH / 23 C
9 Aislamiento
7 Lavadosacuosos
(hept/iPrOH/tol)
Esquema 3b
Ejemplo 5: Hidrogenacion asimetrica catalftica de la enamida 3, utilizando (R,S,R,S)-MePenn Phos(COD)RhBF4 como el catalizador
Como se muestra en el esquema 4, la enamida 3 se sometio a hidrogenacion asimetrica catalftica homogenea en presencia de un catalizador quiral, H2, y un solvente. En este ejemplo, el catalizador se derivo del complejo del metal de transicion, rodio con el ligando de fosfina quiral, (1R,2S,4R,5S)-P,P-1,2-fenilenobis{(2,5-endo-dimetil)-7- fosfabiciclo[2.2.1]heptano}(R,S,R,S-MePennPhos). Las hidrogenaciones se realizaron a una concentracion de sustrato de aproximadamente 0.12 M a aproximadamente 0.24 M del compuesto 3.
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Ejemplo 6: Hidrogenacion asimetrica catalttica de la enamida 3, utilizando (R,R)-MeBPE Rh(COD)BF4 como el catalizador
Como se muestra en el esquema 5, la enamida 3 se sometio a hidrogenacion asimetrica catalttica homogenea en presencia de un catalizador quiral, H2, y un solvente. En este ejemplo, el catalizador se derivo a partir del complejo del metal de transicion rodio con el ligando de fosfina quiral, (R,R)-1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)etano (R,R -MeBpE). Las hidrogenaciones se llevaron a cabo en el intervalo de concentracion de aproximadamente 0.12 M a aproximadamente 0.24 M con respecto al sustrato 3.
imagen15
Ejemplo 7: Hidrogenacion asimetrica catalizada por (R,R)-Norphos(COD)RH-BF4
Una lechada de la (S)-enacetamida, N-((S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidronaftalen-1-il)acetamida (60.4 g, 0.18 mol), en isopropanol (595.0 g) se purgo de oxfgeno con ciclos de vado/nitrogeno. Se adiciono el precursor de catalizador homogeneo (denominado como un "catalizador"), (R,R)-Norphos(COD)RH-BF4 como una solucion en metanol (34.6 mg, 0.025 % molar, 0.53 mL). Despues de purgar el sistema con hidrogeno varias veces, el recipiente se lleno con hidrogeno a la presion de reaccion deseada (aproximadamente 7 bar). La mezcla se agito a 25 °C y el progreso de reaccion se controlo por absorcion de hidrogeno. Una vez que se juzgo que la reaccion se completa (absorcion de hidrogeno y HPLC), se libero la presion y el sistema se purgo varias veces con nitrogeno. La lechada de color amarillo claro se diluyo con isopropanol (194.7 g), se calento hasta disolucion (65 °C) y se filtro con pulimento. La mezcla se calento a reflujo para disolver todos los solidos. La solucion se enfrio lentamente a 60-65 °C en cuyo momento el producto se cristalizo. El antisolvente, agua (262 g), se adiciono a aproximadamente 60-65 °C, despues la mezcla se enfrio a 0 °C, durante dos horas y se mantuvo a esa temperatura durante la maduracion. La filtracion del solido de color ligero fue seguida por lavado con isopropanol fno (2 x 61 g). El secado del solido de color blanco bajo presion reducida a 50-55 °C proporciono la (1R,4S)-acetamida en 99% de (56.6 g, 93% de rendimiento).
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Ejemplo 8: Formacion de oxima y enamida
(4S)-tetralona quiral (100.0 g, 0.34 mol) se hizo reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina (28.7 g, 0.41 mol) y acetato de sodio (33.8 g, 0.41 mol) en tolueno (1.37 L), durante aproximadamente 2h a 103 °C. Se elimino el agua de la mezcla de reaccion por destilacion azeotropica. La reaccion fue extintor a 25 ° C con hidroxido de sodio 2 N (167.0 g). La fase acuosa se separo y la fase organica se lavo una vez con agua (400.0 g). Se adiciono tolueno (700.0 g) y la solucion organica resultante, que contiene la oxima, se seco por destilacion azeotropica a presion reducida a la concentracion de reaccion deseada. Se adiciono trietilfosfina (89.0 g, 0.38 mol, 50 % en peso en tolueno), seguido por la adicion de anhfdrido acetico (38.5 g, 0.38 mol), que proporciono el intermedio acetato de oxima. La mezcla de reaccion se dejo reaccionar a reflujo (112-113 °C) hasta que el acetato de oxima restante es <2% del producto, como se determina por HPLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 20-25 °C y el subproducto menor la enimida se hidrolizo (a enacetamida) utilizando hidroxido de sodio 6 N (210 g), junto con el reactivo de transferencia de fase, hidroxido de tert-butilamonio (5.0 g). La mezcla bifasica se dejo para la separacion de fases y la fase acuosa se descarto. La fase organica se lavo con una solucion de 0.5% de acido acetico acuoso (67 °C, 600.0 g). La fase acuosa se elimino y la fase organica se lavo una vez con agua (67 °C, 600,0 g) para eliminar las sales inorganicas. La fase organica se concentro y la solucion caliente fue filtrada con pulimento para eliminar las sales inorganicas adicionales. Se adicionaron heptanos (150 g) y 2-butanol (7,0 g) y la lechada se calento a 100 °C con el fin de lograr la disolucion. La solucion se enfrio a aproximadamente 85 °C para iniciar la cristalizacion. Se adicionaron heptanos adicionales (190 g) a la suspension a 85 °C, y despues la mezcla se enfrio a 0 °C. La suspension se maduro a 0 °C durante 15 min., luego se filtro y se lavo tres veces con una solucion que consiste en una mezcla de heptano y tolueno (125 g). El producto se seco al vacfo a 35-45 °C. Se recuperaron 17.8 g (rendimiento 89%) de un solido cristalino blanco, (S) -enacetamida.
El metodo de acuerdo con este ejemplo se aplico a una serie de sustratos, cuyos resultados se exponen en la Tabla 1.
Tabla 1: Oximas y enamidas producidas (ejemplos de referencia)
Entrada
Rendimiento, oxima
imagen16
Tiempo de reaccion de enamida
Enamida, rendimiento
Cuantitativo
16.5h
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Cuantitativo
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97%
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96%
19h
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Cuantitativo
24h
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Ejemplo 9: Desproteccion de amida
5 Una solucion de (1R,4S)-acetamida en THF seco (212.7 g, 239.3 mL) se trato con piridina seca (8.7 g, 8.9 mL, 110 mmol). La solucion clara, incolora resultante se enfrio a aproximadamente 0 °C. Se adiciono gota a gota cloruro de oxalilo (12.9 g, 8.9 mL, 101.6 mmol) a la solucion agitada, con cuidado para controlar la reaccion exotermica y la efervescencia de CO y CO2. La adicion del reactivo de activacion fue acompanada por la formacion de una lechada. La lechada se dejo agitar en fno durante un penodo corto (aprox. 15 min) antes del muestreo para la evaluacion de la 10 conversion. Una vez que la reaccion se habfa completado, se adiciono propilenglicol seco a la reaccion, dando como resultado una exotermia menor. La reaccion se calento a 25 ° C, tiempo durante el cual la lechada cambio de color y consistencia. El analisis por HPLC de una segunda muestra mostro la terminacion antes de la adicion de 1-propanol (96.9 g, 120.5 mL). Se adiciono HCl 6N (128.0 g, 120.0 mL). La mezcla se calento para efectuar la disolucion y la mezcla resultante se filtro con pulimento. Se elimino THF por destilacion atmosferica. Despues de la concentracion de la 15 mezcla, se enfrio lentamente a 3 °C. La lechada de color claro resultante se filtro para producir una torta de color blanco crema. La torta se lavo primero con 17% en peso de n-PrOH en agua desionizada (72.6 g, 75 mL total) y luego con MTBE fno (55.5 g, 75 mL). La torta humeda de color blanco crema se seco a vacfo a 45-50 °C. El producto se recupero en forma de un solido de color blanco crema a blanco (24.8 g, 84.1 % rendimiento) con excelente pureza (>99% de pureza por HPLC).
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Claims (4)

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    Reivindicaciones
    1. Una mezcla que consiste en:
    imagen1
    en donde:
    Q-es un anion;
    los mdices e y f son independientemente 0 o 1; en donde
    (A) cuando x es (S), y es (S); o
    (B) cuando x es (R), y es (R);
    y en donde A esta presente en la mezcla en un exceso diastereomerico de al menos 90 % con relacion a B.
  2. 2. La mezcla de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde A esta presente en la mezcla en un exceso diastereomerico de 90 % ee/de a 99 % ee/de.
  3. 3. La mezcla de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde A esta presente en la mezcla en un exceso diastereomerico de al menos 98 % con relacion a B.
  4. 4. Un producto, que es una mezcla que consiste en:
    imagen2
    en donde:
    Q-es un anion;
    los indices e y f son independientemente 0 o 1; en donde
    (A) cuando x es (S), y es (S); o
    (B) cuando x es (R), y es (R);
    y en donde A esta presente en la mezcla en un exceso diastereomerico de al menos 90 % con relacion a B,
    que puede obtener mediante el proceso de
    (a) hacer reaccionar una oxima que tiene la formula:
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    imagen3
    con una fosfina y un donador de acilo de formula R6-C(O)-O-C(O)-R5, en donde tanto R5 como R6 se seleccionan independientemente de restos sustituidos o no sustitudos de C1-C4, bajo condiciones adecuadas para convertir dicha oxima en una enamida de formula
    imagen4
    (b) poner en contacto dicha enamida que se formo en la etapa (a) con un catalizador de hidrogenacion e hidrogeno o un reactivo de transferencia de hidrogeno bajo condiciones apropiadas para hidrogenar un doble enlace carbono carbono de dicha enamida, convirtiendo de ese modo dicha enamida en una amida de formula:
    imagen5
    (c) poner en contacto dicha amida con un reactivo desacilante bajo condiciones apropiadas para desacilar - HNC(O)R5 de dicha amida, formando de este modo una amina cuyo isomero predominante tiene la formula:
    5
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    imagen6
    en donde Q-es un anion; y e es 0 o1; f es 0 o1.
    El producto de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde A esta presente en la mezcla en un exceso diastereomerico de 90 % ee/de a 99 % ee/de.
    El producto de acuerdo con la reivindicacion 4 o la reivindicacion 5, en donde A esta presente en la mezcla en un exceso diastereomerico de al menos 98 % con relacion a B.
    Una formulacion farmaceutica que incluye la mezcla de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o el producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.
    Una mezcla de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o el producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 o una formulacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 para usar en el tratamiento de ADD/ADHD, trastornos depresivos, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastornos de la funcion cerebral.
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