CN101712626B

CN101712626B - 用反式4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺及其甲酰胺治疗cns病症

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Publication number: CN101712626B
Application number: CN2009102541788A
Authority: CN
Inventors: 托马斯·P·耶鲁西; 方群; 马克·柯里
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-09-16
Filing date: 2003-09-16
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2023-09-16
Also published as: ES2431519T3; US7423179B2; CN101712626A; US20090292026A1; US20040092605A1; EP1542961B1; AU2003272460A1; JP2005539068A; DK1542961T3; US7105699B2; US20080280993A1; WO2004024669A1; HK1143559A1; CA2498152C; US20060216799A1; KR20110091043A; BR0314377A; KR20050084552A; US7790772B2; PT1542961E

Abstract

本发明涉及(1R，4S)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺和(1S，4R)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺在制备用于治疗人的脑功能紊乱的药物中的用途。本发明还涉及用于制备N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]甲酰胺的方法。

Description

用反式4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺及其甲酰胺治疗CNS病症

本申请是申请号为03822016.4、申请日为2003年9月16日、发明名称为“用反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺及其甲酰胺治疗CNS病”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及使用(1R，4S)-反式4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺；(1S，4R)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺和N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]甲酰胺的四种异构体治疗中枢神经系统(CNS)病症的方法。

背景技术

临床医生公认中枢神经系统疾病之间的区别，并且对精神障碍有多种分类方案。由美国精神病学协会出版的Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，Fourth Ed.，Text Revision(本文以下称“DSM-IV-TR^TM”)))提供了技术人员依赖的标准诊断系统，该文献引入本文作参考。根据DSM-IV-TR^TM的框架，Axis I CNS病症包括：童年期诊断的病症(例如注意力短缺症或“ADD”及注意缺陷/多动障碍或“ADHD”)))和成年期诊断的病症。成年期诊断的CNS病症包括(1)精神分裂症和精神病；(2)认知障碍；(3)心境障碍；(4)与焦虑相关的病症；(5)进食障碍；(6)与药物成瘾相关的病症；(7)人格障碍；以及(8)该框架中“尚未包括的病症”。

本发明特别感兴趣的是DSM-IV-TR^TM分类(1)至(7)的成年期病症以及通常归于第(8)类的性障碍。特别关注的心境障碍包括抑郁症、季节性情感障碍和双相型障碍。特别关注的与焦虑相关的病症为广场恐怖症、广泛性焦虑症、恐怖性焦虑、强迫症(OCD)、惊恐症、急性应激障碍、创伤后应激障碍、经前期综合征、社交恐怖症、慢性疲劳症、绝经前期、绝经期和男性更年期。

通常精神病，如精神分裂症的治疗，例如，与心境障碍的治疗十分不同。精神病用D₂拮抗剂，如奥氮平(“典型”和“非典型”抗精神病药)治疗，而心境障碍则用抑制神经元对一元胺，尤其是5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)重摄取的药物治疗。

用于心境障碍的常规治疗药物包括但不限于选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI’s)，包括氟西汀、西酞普兰、奈法唑酮、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。

舍曲林，其化学名为(1S，4S)-顺式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺，被美国国家食品和药品监督管理局批准用于抑郁症的治疗，可以商品名 (Pfizer Inc.，NY，NY，USA)得到。在人受试者中，已证明舍曲林代谢成(1S，4S)-顺式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺，也称为去甲舍曲林或降舍曲林。去甲舍曲林已被描述为“对舍曲林的5-羟色胺能作用的贡献不显著”Ronfield等人，Clinical Pharmacokinetcs，32：22-30(1997)。来自Hamelin等人，Clinical Pharmacology&Therapeutics，60：512(1996)和Serebruany等人，Pharmacological Research，43：453-461(2001)的报告指出降舍曲林是“神经学上无活性的”。这些描述似乎是基于在小鼠模型中的体内进行的5-羟色胺诱导的综合征和下垂症中观察到的结果，然而在体外数据的基础上，原始的辉瑞研究报告提示去甲舍曲林是一种选择性5-羟色胺摄取抑制剂。Koe等人，JPET，226：686-700(1983)。Sanchez等人，Cellular and Molecular Neurobiology，19：467(1999)推测尽管去甲舍曲林作用较低，但它可能在舍曲林的治疗效果中起作用，但是目前文献中并没有证据支持这一理论。

舍曲林的最初临床使用是治疗抑郁症。此外，美国专利4,981,870公开并要求保护舍曲林和去甲舍曲林，以及(1R，4S)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺和(1S，4R)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺用于治疗精神病、银屑癣、类风湿性关节炎和炎症的用途。Welch等人，J.Med.Chem.，27：1508-1515(1984)描述了反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺的单个(1S，4R)和(1R，4S)对映体的受体药理学。

发明内容

现已发现(1R，4S)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(P)和(1S，4R)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(Q)对治疗由单胺活性介导的CNS相关病症有用，与当前的治疗标准相比，其产生的副作用减小。可治疗的CNS病症包括但不限于心境障碍(例如抑郁症)、焦虑病症(例如OCD)、行为异常(例如ADD和ADHD)、进食障碍、药物滥用以及性功能障碍。这些化合物对预防偏头痛也有用。

化合物P和Q由下式表示：

一方面，本发明涉及一种治疗CNS病症的方法，其包括给予治疗有效量的P或Q，或它们的药学可接受的盐。

另一方面，本发明涉及式(PQ)的反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。

再一方面，本发明涉及用于制备4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的方法，其包括：

(a)使4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1-萘酮与过量甲酸和甲酰胺反应，得到N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]甲酰胺；和

(b)用酸水溶液水解该N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]甲酰胺，从而得到4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。

再一方面，本发明涉及P、Q、其混合物或其药学可接受的盐与治疗有效量的D₂拮抗剂或其药学可接受的盐一起用于制备治疗人的精神病的药物的用途。优选该D₂拮抗剂为奥氮平。

再一方面，本发明涉及P、Q、其混合物或其药学可接受的盐与治疗有效量的典型抗精神病药或其药学可接受的盐一起用于制备治疗人的精神病的药物的用途。

再一方面，本发明涉及P、Q、其混合物或其药学可接受的盐与治疗有效量的非典型抗精神病药或其药学可接受的盐一起用于制备治疗人的精神病的药物的用途。

再一方面，本发明涉及选自P、Q、P和Q的混合物、以及其药学可接受的盐的化合物与治疗有效量的非典型抗精神病药或其药学可接受的盐一起用于制备治疗人的精神病的药物的用途。

具体实施方式

本发明提供用于治疗一种或多种CNS病症的方法的几个实施方案。该方法包括给予纯P或纯Q，或者它们的混合物。给予任一化合物或它们的任何组合，包括反式异构体的外消旋混合物，获得广泛的疗效且避免与去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺受体之间活性分布不平衡有关的副作用。

本发明的化合物的制备在以下路线1及其附加描述中说明。

路线1

Figure DEST_PATH_RE-GSB00000971956400011

在路线1的化合物

中，

R是

其中R¹、R²和R³各自独立地是烷基。在该化合物的优选实施方案中，R为叔丁基。

路线1中所示的合成中的中间体N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]甲酰胺以四种立体异构体形式存在：

当N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]甲酰胺由非手性原料通过非立体选择性合成进行合成时，所有四种异构体都会生成。依靠化学和物理差异，可以容易地通过诸如重结晶或在非手性介质上的色谱法将该混合物分离为外消旋顺式非对映异构体和外消旋反式非对映异构体。

反式非对映异构体，以下用E代表，是A和B的1∶1混合物。当E水解时，生成PQ；当A水解时，生成P；当B水解时，生成Q。顺式非对映异构体，以下用F代表，是C和D的1∶1混合物。

本文使用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或对映异构纯化合物的图示取自Maehr，J.Chem.Ed.，62：114-120(1985)：实和虚的楔形用于表示手性原子的绝对构型；波浪线表示无它所代表的键可能产生的任何立体化学含意；实线和粗虚线是表示所显示的相对构型但不意指任何绝对立体化学的几何描述符；楔形和点线或虚线表示绝对构型不确定的对映异纯化合物。

因此，上述式PQ表示共同具有反式相对构型的单个异构体P和Q的任何混合物。最方便的混合物显然是1∶1的外消旋物。当使用单一对映体时，优选该混合物包含的所需对映体大于90％，更优选大于95％，最优选大于98％。该百分数指该单一对映体的光学纯度。

根据本发明，也可以将治疗有效量的N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]甲酰胺给予需要治疗的人，所述化合物可以是纯的异构体或是A、B、C和D的任何或全部的混合物。

用本发明的化合物可以治疗的病症包括但不限于：抑郁症、双相型障碍、慢性疲劳症、季节性情感障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、恐怖性焦虑、强迫症(OCD)、惊恐症、急性应激障碍、社交恐怖症、创伤后应激障碍、经前期综合征、绝经前期、绝经期和男性更年期。

例如，抑郁症以情绪变化和极度悲伤或悲观忧虑为特征。症状包括失眠、食欲缺乏、CNS减退以及内驱力、热情、性欲的丧失。

研究已表明，体内单胺水平的提高，尤其是去甲肾上腺素水平的提高似乎减轻与前面提到的病症相关的症状。因此，相信本发明的化合物通过同时阻断去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取而提供它们的治疗活性。

除了它们的有益治疗效果外，本发明的化合物提供避免与常规心境障碍治疗相关的一种或多种副作用的附加益处。这些副作用包括，例如，失眠、乳房疼痛、体重增加、锥体束外综合征、血清促乳素水平提高、性功能障碍(包括性欲减退、射精功能障碍及anorgasmia)。

本发明的化合物对治疗破坏行为疾病，如注意力短缺症(ADD)和注意缺陷/多动障碍(ADHD)也有效，所述疾病与其如DSM-IV-TR^TM中提供的公认的含意一致。这些病症被定义为影响一个人的行为，导致在学习和社交境遇中的不适当行动。破坏行为疾病虽然多发于童年期，但在成年期也可能发生。

本文中所用的术语ADD包括注意力短缺症和注意缺陷/多动障碍(ADHD)，并且与其在DSM-IV-TR^TM中所定义的公认的含意一致第使用。因此，本文中所用的术语注意力短缺症包括ADHD：DSM-IV-TR^TM类别314.xx(包括314.01、314.00和314.9)；品行障碍：DSM-IV-TR^TM类别312.xx(包括312.81、312.82和312.89，以及312.9-破坏行为疾病)；以及对立违抗性障碍：DSM-IV-TR^TM类别313.81。本领域技术人员将认识到，对病理状态有另外的命名法、疾病分类学和分类系统，并且这些系统随着医学科学的进步而发展。

哌醋甲酯(

Novartis Pharmaceuticals Corporation，EastHanover，NJ，USA)是治疗和/或预防ADD的通常药物选择。三环抗抑郁药(例如丙咪嗪)、咖啡因、右旋苯丙胺和其它精神兴奋药(例如匹莫林)是略差于哌醋甲酯的选择。哌醋甲酯常见的副作用包括睡眠障碍、抑郁或悲伤、头痛、胃痛、食欲减退、血压升高，和持续高剂量时的生长减慢。因此，治疗或预防注意力短缺症的替代方法将会有很大益处。由于本发明的化合物具有强的多巴胺能药组分，它们不仅提供对破坏行为疾病的有效治疗，而且避免与常规治疗有关的诸多副作用。

当与上述病症一起使用时，术语“治疗”意指与这些病症相关的症状和/或影响的改善、预防或缓解，并且包括化合物P或Q、其混合物或它们的药学可接受的盐的预防性给药，以显著减少该病症的可能性或严重性。

本发明的化合物对于治疗进饮障碍也有效。进食障碍被定义为一个人的食欲或饮食习惯的病症或不合适的体型外形的病症。进食障碍包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食、肥胖和恶病质。

本发明的化合物对于治疗脑功能紊乱也有效。本文所用的术语脑功能紊乱包括涉及智力缺陷的脑功能紊乱，其实例可以是老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、记忆力丧失、健忘症/遗忘综合征、癫痫、意识困扰、昏迷、注意力降低、语言失常、帕金森病和孤独症。

式P和Q的化合物对于男性和女性的性功能障碍的治疗也有效。这种类型的病症包括，例如，勃起功能障碍和与阴蒂障碍相关的性高潮障碍。

本发明的化合物在治疗药物滥用，包括例如可卡因、海洛因、尼古丁、酒精、抗焦虑药和催眠药、大麻、安非他明、致幻剂、phenylcyclidine、挥发性溶剂和挥发性亚硝酸盐的成瘾也有用。尼古丁成瘾包括所有已知形式的尼古丁成瘾，例如由香烟、雪茄和/或烟斗吸烟导致的尼古丁成瘾，以及由咀嚼烟草导致的成瘾。在这方面，由于它们具有作为去甲肾上腺素和多巴胺摄取抑制剂的活性，本发明的化合物以与安非他酮(

GlaxoSmithKline，Research Triangle，NC，USA)类似的方式，通过降低对尼古丁刺激的渴望而作用。然而，优于安非他酮治疗活性之处在于，本发明的化合物提供另外的5-羟色胺能组分。

本发明的化合物对于预防偏头痛也有效。

式A-F、P或Q的化合物的预防或治疗剂量的大小将随着要治疗的病症的性质及严重程度以及给药途径而改变。剂量，且可能给药频率，也将根据单个患者的年龄、体重和反应而变化。通常，本发明的化合物的总每日剂量为每天约25mg至每天约1000mg，优选每天约100mg至每天约600 mg，一次或分几次给药。

对于儿童、年龄大于65岁的患者以及肾功能和肝功能损伤的患者，进一步推荐首先接受低剂量，并且剂量基于个体响应和血液水平滴定确定。有时采用超出这些范围的剂量可能是必要的，这对本领域技术人员而言是清楚的。并且，需要注意，临床医生或治疗医师知道如何结合患者的个体反应来中断、调整或终止治疗。

可以采用任何适宜的给药途径。例如口服、直肠、鼻内和注射(包括皮下、肌内和静脉)途径均可采用。剂型可以包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂和贴剂。

本发明的药物组合物包含作为活性成分的式A-F、P或Q的单一化合物或这些化合物的混合物，或者是P或Q的药学可接受的盐，以及药学可接受的载体和任选的其它治疗成分。

术语“其药学可接受的盐”指由药学可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸，制备的盐。与本发明的胺形成药学可接受的盐，并且可以用于本发明的组合物的示例性酸为乙酸、苯磺酸、苯甲酸、羟乙磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、哌酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、对甲苯磺酸和酒石酸。盐酸盐是特别优选的。

本发明涵盖适于口服、直肠和肠胃外给药的组合物。优选的给药途径为口服。这些组合物可以方便地以单元剂型的形式存在，且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。优选的单元剂型制剂是含有治疗有效剂量的活性成分或其适宜部分的制剂。

本发明的组合物还包含药学可接受的载体。根据欲采取的给药途径，例如口服或肠胃外(包括静脉内)，载体可以采用多种形式。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何有用的药物介质，在口服液体制剂，包括混悬剂、酏剂和溶液剂的情况下，如水、乙二醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂和着色剂。在固体口服制剂如散剂、胶囊剂和囊片的情况下，可以使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂的载体，固体口服制剂比液体制剂更优选。由于易于给药，优选的固体口服制剂是片剂或胶囊剂。如果需要，片剂可以通过标准的含水或非水技术进行包衣。也可以采用口服和肠胃外持续释放剂型。

口服糖浆以及其它口服液体制剂是本领域技术人员所熟知的，制备它们的常规方法见于任何标准的药学教科书，例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy中。Remington的第19版题为“Solutions，Emulsions，Suspensions and Extracts”的第86章完整详细地描述了糖浆(1503-1505页)和其它口服液的制备。

类似地，延迟释放制剂在本领域中也为人所熟知，并且同一文献题为“Sustained-Release Drug Delivery Systems”的第94章描述了口服和肠胃外延迟释放剂型的更多常见类型(1660-1675页)。这些章节的相关内容引入本文作参考。因为与常规口服剂型相比，控释剂型降低血浆峰浓度，因此它们在提供治疗血浆浓度，同时避免与采用常规剂型发生的高血浆峰浓度有关的副作用方面尤其有用。

2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-y-基]-酰胺(四氢萘酮叔丁烷亚磺酸亚胺(tetralone t-butanesulfinimine))的合成：向4-((3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1-萘酮(12g)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入(R)-叔丁烷亚磺酰胺((R)-t-butanesulfinamide(5.2g)和Ti(OEt)₄在乙醇中的溶液(85mL 20％)。将反应混合物加热至60℃持续13小时。使反应混合物冷却至室温，并在搅拌下将其倾入盐溶液(100mL)中。然后将悬浮液加入乙酸乙酯(300mL)中，并搅拌10分钟。过滤悬浮液，并将滤液浓缩至约50mL。加入100mL乙酸乙酯，分离有机相，浓缩得到粗的反应混合物。最终产物通过用乙酸乙酯和己烷(3∶7至1∶1)小心进行闪蒸柱色谱而从粗品中分离出，得到约3克原料酮，以及(1R，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1-萘酮叔丁烷亚磺酸亚胺(2.5g，第一产物)，后者为油状物，其放置后固化。¹H NMR(CDCl₃)δ1.33(S，9H)，2.10-2.20(m，1H)，2.28-2.38(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)， 3.34-3.44(m，1H)，4.12-4.24(m，1H)，6.84-6.88(m，2H)，7.20(s，1H)，7.25-7.40(m，3H)，8.22-8.28(m，1H)。分离另一产物(1R，4R)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1-萘酮叔丁烷亚磺酸亚胺(3.0g，第二产物，较低R_f)，其为油状物，放置后固化。¹H NMR(CDCl₃)δ1.34(S，9H)，2.05-2.18(m，1H)，2.28-2.38(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，6.84-6.88(m，2H)，7.20(s，1H)，7.25-7.40(m，3H)，8.22-8.28(m，1H)。

(R)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1-萘酮的合成：室温下将(1R，4R)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1-萘酮叔丁烷亚磺酸亚胺(3.0g，第二产物)溶解于甲醇(20mL)和浓HCl(4mL)中。将反应混合物在室温下搅拌，得到悬浮液。将其过滤，并用己烷洗涤固体，得到1.2g产物。用ChiralPak AS 10μm，4.6x250mm，己烷/IPA(90∶10)，UV 220nm，通过HPLC分析测得对映体纯度＞99.3％。

R-异构体8.23min，S-异构体12.25min。¹H NMR(CDCl₃)δ2.20-2.32(m，1H)，2.42-2.53(m，1H)2.57-2.78(m，2H)，4.28(dd＝4.6，8.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.1，7.6Hz，2H)，7.23(d J＝2.0Hz，1H)，7.37-50(m，3H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)。[α]＝-66°(c＝1，丙酮)。

(S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1-萘酮的合成：采用上述方法，从(1R，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1-萘酮叔丁烷亚磺酸亚胺开始。得到1.7g产物(＞99％，ee)。[α]＝+62°(c＝1，丙酮)。¹H NMR谱与其对映体的相同。

(1S，4R)和(1R，4R)-N-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-甲酰胺的合成：向(R)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1-萘酮(1.2g)中加入甲酸(3mL)和甲酰胺(3mL)。将反应混合物在氮气氛中加热至160-165℃持续15小时。使反应混合物冷却至室温，慢慢倒出溶剂。用乙酸乙酯∶己烷(3∶7至1∶1)使残余固体通过闪蒸柱，得到(1R，4R)-甲酰胺(400mg，第一斑点)和(1S，4R)-甲酰胺(360mg)。第一产物[(1R，4R)-异构体]的¹H NMR：(CDCl₃)δ1.80-2.10(m，3H)，2.10-2.20(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，5.22-5.30(m，1H)，6.10-6.20(m，1H)，6.80-6.90(m，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.10-7.40(m，5H)，8.22(s，1H)。M⁺320。第二产物[(1S，4R)-异构体]的¹H NMR：δ1.64-1.90(m，2H)，2.10-2.28(m，2H)， 4.10(m，1H)，5.38-5.42(m，1H)，5.82-6.05(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.10-40(m，5H)，8.28(s，1H)。质谱：M⁺320。

(1S，4R)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺HCl的合成：将(1S，4R)甲酰胺(约300mg)溶解于甲醇(5mL)中，随后加入6N HCl(6mL)。将反应混合物加热至80℃持续2小时。使反应混合物冷却至室温持续1小时，并过滤收集固体。将其用丙酮(3mL)洗涤，干燥获得产物(280mg)用ChiralPak AD 10μm，4.6x250mm，己烷/IPA/DEA(99∶1∶0.1)，UV 220nm，通过HPLC分析测得对映体纯度＞99.8％。

(1R，4S)-异构体11.00min，(1S，4R)-异构体11.70min。[α]＝-51°(C＝1，甲醇)。¹H NMR(CD₃OD)δ1.86-1.97(m，2H)，2.20-2.42(m，2H)，4.30(宽s，1H)，4.67(宽s，1H)，4.87(s，3H)，6.95-6.99(m，2H)，7.18(s，1H)，7.28-7.50(m，m，4H)。M⁺293。

(1R，4S)-反式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺HCl的合成：用HCl水解(1R，4S)甲酰胺而类似地得到之。用ChiralPak AD 10μm，4.6x250mm，己烷/IPA/DEA(99∶1∶0.1)，UV 220nm，基于HPLC分析的产物ee为＞99.8％，(1R，4S)-异构体11.00min，(1S，4R)-异构体11.70min。

(1R，4R)-顺式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺HCl的合成：用HCl水解(1R，4R)甲酰胺而类似地得到之。用ChiralPak AD 10μm，4.6x250mm，己烷/IPA/DES(99∶1∶0.1)，UV 220nm，通过HPLC分析测得的对映体纯度为＞96.8％，(1R，4R)-异构体11.84min，(1S，4S)-异构体9.80min。¹H NMR(CD₃OD)δ1.96-2.26(m，4H)，4.14-4.22(m，1H)，4.54-4.63(m，1H)，4.87(s，3H)，7.88-7.94(m，1H)，7.18-7.20(m，1H)，7.30-7.50(m，5H)。质谱M⁺292。

(1S，4S)-顺式-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺HCl的合成：从(1S，4S)甲酰胺类似地得到之。通过HPLC分析测得的产物ee为98.5％。¹H NMR谱与对映体相同。质谱M⁺292。

测试了本发明的化合物在分别从大鼠全脑、下丘脑或纹状体制备的突触小体中对5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)或多巴胺(DA)的功能性摄取的抑制作用。首先在10μM下平行两份测试化合物，如果观察到摄取抑制≥50％，则进一步在10个不同浓度下平行两份测试它们，以获得完整的抑制曲线。IC₅₀值(抑制对照活性50％的浓度)通过对抑制曲线进行非线性回归而测得，并列表如下。

单胺摄取测定的实验条件

5-羟色胺功能性摄取测定

采用在0.32M的蔗糖缓冲液中从雄性Wistar大鼠皮质分离的突触小体进行5-羟色胺摄取的表征。在测试化合物和[³H]5-羟色胺(0.1μCi/点)存在下，在深孔中于37℃下温育15分钟而使突触小体(100μg蛋白/点)摄取放射性同位素标记的5-羟色胺。

在含有25mM NaHCO₃、11mM葡萄糖和50μM抗坏血酸的pH 7.4的Krebs缓冲液中准备突触小体和[³H]5-羟色胺。在温育前给该温育缓冲液充氧5分钟。将基本对照在4℃下温育15分钟以避免任何摄取。在此温育后，过滤通过“unifilter 96孔GFB Packard板”而终止摄取，用含有25mMNaHCO₃的Krebs缓冲液冲洗以除去游离的[³H]5-羟色胺。然后用使用闪烁液microscint 0，Packard的微板闪烁计数器Topcount，Packard测量对应于摄取的保留在unifilter上的突触小体的放射能。

参比物为丙咪嗪，在10^-11M至10^-5M范围内的10个浓度下测试参比物，以得到IC₅₀值。参见Perovics和Müller，“Pharmacological profile ofhypericum extract：effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors，”Arzeim.Forsch./Drug Res.，45：1145-1148(1995)。

多巴胺功能性摄取测定

采用于Cerep在0.32M蔗糖缓冲液中从雄性Wistar大鼠纹状体分离的突触小体进行多巴胺摄取的表征。在测试化合物和[³H]-多巴胺(0.1μCi/点)存在下，于37℃下温育15分钟而使突触小体(20μg蛋白/点)摄取放射性同位素标记的多巴胺。实验在深孔中进行。突触小体和[³H]-多巴胺在含有25 mM NaHCO₃、11mM葡萄糖和50μM抗坏血酸的pH 7.4的Krebs缓冲液中制备。在温育前给该温育缓冲液充氧5分钟。将基本对照在4℃下温育15分钟以避免任何摄取。在此温育后，过滤通过“unifilter 96孔GFB Packard板”而终止摄取，用含有25mM NaHCO₃的Krebs缓冲液冲洗以除去游离的[³H]-多巴胺。然后用使用闪烁液microscint 0，Packard的微板闪烁计数器Topcount，Packard测量对应于摄取的保留在unifilter上的突触小体的放射能。参比物为GRB12909，在10^-11M至10^-6M范围内的8个浓度下测试参比物，以得到IC₅₀值。参见Jankowsky等人，“Characterization ofsodium-dependent[³H]GBR-12935 binding in brain：a radioligand for selectivelabeling of the dopamine transport complex，”J.Neurochem，46：1272-1276(1986)。

去甲肾上腺素功能性摄取测定

采用于Cerep在0.32M蔗糖缓冲液中从雄性Wistar大鼠下丘脑分离的突触小体进行去甲肾上腺素摄取的表征。在测验化合物和[³H]-去甲肾上腺素(0.1μCi/点)存在下，于37℃下温育20分钟而使突触小体(100μg蛋白/点)摄取放射性同位素标记的去甲肾上腺素。实验在深孔中进行。

突触小体和[³H]去甲肾上腺素在含有25mM NaHCO₃、11mM葡萄糖和50μM抗坏血酸的pH 7.4的Krebs缓冲液中制备。在温育前给该温育缓冲液充氧5分钟。将基本对照在4℃下温育20分钟以避免任何摄取。在此温育后，过滤通过“unifilter 96孔GFB Packard板”而终止摄取，用含有25mMNaHCO₃的Krebs缓冲液冲洗以除去游离的[³H]-去甲肾上腺素。然后用使用闪烁液microscint 0，Packard的微板闪烁计数器Topcount，Packard测量对应于摄取的保留在unifilter上的突触小体的放射能。

参比物为丙咪嗪，在10^-11M至10^-5M范围内的13个浓度下测试参比物以得到IC₅₀值。参见Perovics和Müller，“Pharmacological profile ofhypericum extract：effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors，”Arzeim.Forsch./Drug Res.，45：1145-1148(1995)。单胺摄取测定的结果在表1中给出。

表1

在功能性单胺摄取测定中本发明的化合物的IC₅₀值(μM)

	5-HT	NE	DA
				舍曲林	0.0016	0.31	0.048
P	0.0077	0.0096	0.0064
				Q	0.088	0.035	0.019
P+Q	0.041	0.0088	0.0071
				丙咪嗪(标准)	0.054/0.051	—	—
普罗替林(标准)	—	0.0036	—
				GBR12909(标准)	—	—	0.0028/0.0051/0.0034

/单独的多次测量

—<50%抑制

如表1所示，P和Q对NE、DA和5HT的神经原摄取显示相似的抑制效力。目前，治疗人的情感障碍的方法是选择性抑制单一单胺摄取机理或对这些分子靶的两个的双重抑制。均等抑制NE、DA和5HT的神经原摄取为临床医生提供了通过同时提高脑中所有单胺的水平以及使用相同的剂量范围而无需滴定单独的药物而更有效地治疗情感障碍和进食障碍的能力。对于那些目前用多巴胺能药、去甲肾上腺素或混合的DA-NE摄取抑制剂治疗的CNS病症(例如OCD、ADD、ADHD、性功能障碍和药物滥用)，均等抑制NE、DA和5HT的神经原摄取提供了通过添加5-羟色胺能作用的更加有效的治疗。

表2

在小鼠中的行为受挫测试中(1R,4S)-N-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺(P)腹膜内给药的影响(N=10)

1行为受挫测试也称为Porsolt游泳测试(Porsolt等人，1977,Nature266:730-732)。

2赋形剂=1%甲基纤维素w/v

*表示相对于赋形剂存在显著性差异P<0.05(Dunnett检验)

化合物A-F的单胺摄取结果在表3中给出。

表3

在功能性单胺摄取测试中甲酰胺A-F的IC₅₀值(μM)

/单独的多次测量

空格表示<50%抑制

如表3所示，非对映异构顺式和反式N-[4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲酰胺显示出治疗有用的抑制神经元摄取多巴胺的效力。反式非对映异构体还显示出适度的抑制神经元摄取去甲肾上腺素的效力。

表4

在小鼠中的行为受挫测试中(R,S/S,R)N-[4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲酰胺(E)腹膜内给药的影响(N=10)

赋形剂=1%甲基纤维素

*表示相对于赋形剂存在显著性差异P<0.05(Dunnett检验)

本发明的示例性药物制剂包含：

将P(或本发明的其他化合物)和二氧化硅干拌混合，加入第一步份croscarmellose，并将混合物进一步干拌混合。加入硬脂酸镁，干拌混合，使混合物流过滚筒式压实器和研磨机。将所得干燥颗粒与其余三种成分混合，压片。

将P、乳糖和玉米淀粉按照以上显示的比例混合均匀，然后将硬脂酸镁混入所得粉末中，过筛后采用常规设备装入适宜大小的由两部分组成的硬明胶胶囊中。其它剂量通过改变填充重量，如果必要改变胶囊大小而合适之来制备。

甲酰胺A-F的药物制剂可以类似的方式制备。