KR101165549B1

KR101165549B1 - 트랜스 ４－（３，４－디클로로페닐）－１，２，３，４－테트라하이드로－１－나프탈렌아민을 사용한 ｃｎｓ 장애의 치료

Info

Publication number: KR101165549B1
Application number: KR1020117017571A
Authority: KR
Inventors: 토마스 피. 제러시; 쿤 케빈 팡; 마크 큐리
Original assignee: 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date: 2002-09-16
Filing date: 2003-09-16
Publication date: 2012-07-19
Also published as: AU2003272460B2; KR20050084552A; PT1542961E; ES2431519T3; EP1542961A1; US7790772B2; JP2005539068A; NZ538741A; US20080280993A1; BR0314377A; DK1542961T3; AU2003272460A2; CN101712626A; US20040092605A1; US7589237B2; EP1542961B1; US20060216799A1; CA2498152A1; CA2498152C; BRPI0314377B8

Abstract

(1R,4S)-트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민: 그리고 (1S,4R)-트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 사용한 CNS 장애의 치료법에 대해 발표한다. 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민의 제조 방법에 대해서도 또한 기술한다. 상기 제조 방법은, 역시 유용한, N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]포름하미드의 제조를 포함한다.

Description

트랜스 ４－（３，４－디클로로페닐）－１，２，３，４－테트라하이드로－１－나프탈렌아민을 사용한 ＣＮＳ 장애의 치료 {Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine}

본 발명은 (1R,4S)-트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; (1S,4R)-트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 그리고 N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]포름아미드의 4 가지 이성질체들을 사용하여 중추신경 (central nervous system; CNS) 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

임상의학자들은 중추신경 질병들 간의 차이점을 인지하여 정신 장애들(mental disorders)을 분류하기 위한 많은 계획을 세워왔다. 미국정신의학회(American Psychiatric Association)에서 출판되고, 여기에서 참조로 인용된, 정신장애 진단 및 통계 편람, 개정 4판 (이하에서는, "DSM-Ⅳ-TR^TM"라고 한다.)에서는, 전문가들이 신뢰하는 표준 진단 시스템 (standard diagnostic system)을 제공한다. DSM-Ⅳ-TR^TM의 구성에 따르면, 액시스 Ⅰ(Axis Ⅰ)의 CNS 장애들은 유년기에 진단되는 장애들 [예를 들면, 주의 결함 장애 (attention deficit disorder) 또는 "ADD" 그리고 주의력 결핍/과다활동장애 (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder) 또는 "ADHD"와 같은 것들] 그리고 성년기에 진단되는 장애들을 포함한다. 성년기에 진단되는 CNS 장애들은 (1)정신분열증 및 정신병 장애; (2)인지 장애; (3)정동 장애 (mood disorders); (4)불안 관련 장애 (anxiety related disorders); (5)섭식 장애 (eating disorders); (6)물질 관련 장애 (substance related disorder); (7)인격 장애 (personality disorders); 그리고 (8)체계 내에 "아직 포함되지 않은 장애들을" 포함한다.

본 발명에서의 특별한 관심사는 DSM-Ⅳ-TR^TM 카테고리 (1) 내지 (7)의 성년기 장애 및 현재 카테고리 (8)로 분류되어 있는, 성적 장애들이다. 특히 관심이 있는 정동 장애는 우울증, 계절성 정서 장애 (seasonal affective disorder) 그리고 양극성 장애 (bipolar disorder)를 포함한다. 특히 관심이 있는 불안 관련 장애는 광장 공포증 (agoraphobia), 범불안장애 (generalized anxiety disorder), 공포불안 (phobic anxiety), 강박 장애 (obsessive compulsive disorder; OCD), 공황 장애 (panic disorder), 급성 스트레스 장애 (acute Stress Disorder), 외상 후 스트레스성 장애 (Posttraumatic stress disorder), 월경전 증후군 (Premenstrual Syndrome), 사회공포증 (Social Phobia), 만성 피로 장애 (chronic fatigue disorder), 폐경전후기 (perimenopause), 폐경기 (menopause) 그리고 남성 폐경기 (male menopause)이다.

일반적으로, 정신분열증과 같은 정신병의 치료법은, 예를 들면, 정동 장애의 치료법과 매우 다르다. 정신병을 올란자핀 (olanzapine) ("전형적인" 및 "비전형적인" 정신병 치료제들)과 같은 D₂ 길항제 (D₂ antagonists)로 치료하는 반면에, 정동장애는 모노아민류, 특히, 세로토닌 (serotonin; 5-HT), 노르에피네프린 (norepinephrine; NE), 그리고 도파민 (dopamine; DA)과 같이 뉴런 재흡수 (neuronal reuptake)를 억제하는 약으로 치료한다.

정동 장애의 일반적인 치료제 (therapeutic agent)은, 다음에 한정되지는 않지만, 플루옥세틴 (fluoxetine), 시탈로프람 (citalopram), 네파조돈 (nefazodone), 플루복사민 (fluvoxamine), 파록세틴 (paroxetine), 그리고 세르트랄린 (sertraline)을 포함하는, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (selective serotonin reuptake inhibitors; SSRI's)를 포함한다.

화학명이 (1S,4S)-시스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프탈렌아민인, 세르트랄린은 미국식품의약품 안전청(United States Food and Drug Administration)으로부터 우울증 치료제로 승인되어, 상표명 ZOLOFT^® (Pfizer Inc., NY, NY, USA)로 통용된다. 인간에게 적용되는 경우, 세르트랄린은, 데스메틸세르트랄린(desmethylsertraline) 또는 노르세르트랄린(norsertraline)으로 알려져 있는, (1S,4S)-시스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민으로 대사되는 것으로 밝혀졌다. 데스메틸세르트랄린은 "세르트랄린의 세로토닌 활성 (serotonergic action)에 큰 기여를 하지 않는다"라고 서술되어 있다 [Ronfield et al., Clinical Pharmacokinetcs, 32:22-30 (1997)]. 하멜린 등 [Hamelin et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 60:512 (1996)] 그리고 세레브루아니 등 [Serebruany et al., Pharmacology Research , 43:453-461 (2001)]의 보고에서는, 노르세르트랄린은 "신경학적 비활성(neurologically inactive)"이라고 서술하고 있다. 이러한 서술은 in vivo 마우스 모델 (mouse models)에서의 세로토닌-유발 (serotonin-induced) 증상 및 하수증 (ptosis)의 관찰 결과에 기초한 것으로 생각되는데, 이에 반하여 최초의 파이저(Pfizer) 조사 보고서는 in vitro 데이터에 기초하여 데스메틸세르트랄린은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제라고 제안하였었다 [Koe et al., JPET, 226:686-700 (1983)]. 산체스 등 [Cellular and Molecular Neurobiology, 19: 467 (1999)]은, 데스메틸세르트랄린은 그 낮은 효능에도 불구하고 세르트랄린의 치료 상 효과에 기여할 것이라고 추측하였는데, 현재 이 이론을 뒷받침할 문헌 상의 증거는 없다.

세르트랄린의 제1의 임상적 용도는 우울증 치료에 있다. 추가로, 미국 특허 제4,981,870호는 (1R,4S)-트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프탈렌아민 그리고 (1S,4R)-트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프탈렌아민뿐만 아니라, 세르트랄린 및 노르세르트랄린도, 정신병, 건선 (psoriasis), 류머티스성 관절염 (rheumatoid arthritis) 그리고 염증 (inflammation)의 치료의 용도가 있다고 기술하고 청구하고 있다. 트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프탈렌아민의 개개의 (1S,4R) 그리고 (1R,4S) 거울상 이성질체의 수용체약리학 (Receptor Pharmacology)은 웰치 등의 논문[J Med . Chem., 27:1508-1515 (1984)]에 서술되어 있다.

(1R,4S)-트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 (P) 그리고 (1S,4R)-트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 (Q)은 모노아민 활성도(monoamine activity)에 의해 조절되는 CNS-관련 장애의 치료에 유용하고, 현행의 표준 치료와 비교해서 감소된 부작용을 나타내는 것이 지금 발견되었다. 치료할 수 있는 CNS 장애는, 다음에 한정되지는 않지만, 정동 장애 (예, 우울증), 불안 장애 (예, OCD), 행동 장애 (예, ADD 및 ADHD), 섭식 장애, 물질 남용 장애 (substance abuse disorder) 그리고 성기능 장애를 포함한다. 상기 화합물들은 또한 편두통의 예방(prophylaxis)에도 유용하다.

화합물 P 및 Q는 이하의 화학식에 의해 표시된다:

하나의 태양에서, 본 발명은 CNS 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료상 효과적인 양의 P 또는 Q, 또는 그 중 하나의 약제학상으로 허용되는 염의 투여를 포함한다.

다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 (PQ)의 트랜스-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민에 관한 것이다:

다른 태양에서, 본 발명은 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 제조하는 과정에 관한 것이며 그것은 다음을 포함한다:

(a) 4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1-나프탈렌온을 과량의 포름산 및 포름아미드와 반응시켜 N-[4-(3,4-디클로로 페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]포름아미드를 얻음; 그리고

(b) N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]포름아미드를 수성산으로 가수분해하여서, 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민을 생산함.

본 발명은 하나 또는 그 이상의 CNS 장애들을 치료하는 방법의 몇 가지 구현을 제공한다. 그 방법은 순수한 P 또는 순수한 Q의 투여, 또는 이들의 혼합물 투여를 포함한다. 그 중 하나의 화합물 또는 이들의 어떠한 조합의 투여는, 트랜스 이성질체들의 라세미 혼합물(racemic mixture)을 포함해서 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민 수용체들 간의 활성도 분배 중의 불균형과 관련된 부작용을 피할 수 있으며, 폭 넓은 치료학상의 프로파일을 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물들의 제조는 아래의 반응식 1 및 그에 수반되는 서술에서 설명하고 있다.

[반응식 1]

반응식 1의 화합물

에서,

R은

이고, 상기 R¹, R² 그리고 R³는 각각 독립적으로 알킬이다. 화합물의 바람직한 예에서, R은 tert-부틸이다.

반응식 1에 나타난 합성의 중간 생성물인, N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]포름아미드는 4 가지 입체이성질체의 형태로 존재한다:

N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]포름아미드가 광학 활성이 없는 출발 물질 (achiral starting materials)로부터 비입체선택성 합성 (nonstereoselective synthese)을 통하여 합성될 때, 모든 4 가지 이성질체들이 생산된다. 혼합물은, 재결정 또는 광학 활성이 없는 매질 (achiral media) 상 크로마토그래피와 같은, 화학적 물리학적 차이에 의존하는 수단으로, 쉽게 라세미 시스 부분입체이성질체 (racemic cis diastereomer) 및 라세미 트랜스 부분입체이성질체 (racemic trans diastereomer)로 분리된다.

이하에 E로 나타낸, 트랜스 부분입체이성질체는 A와 B의 1 : 1 혼합물이다. E가 가수분해될 때, PQ가 생산되며; A가 가수분해될 때, P가 생산되며; B가 가수분해될 때, Q가 생산된다. 이하에 F로 나타낸, 시스 부분입체이성질체는 C와 D의 1 : 1 혼합이다.

여기서 사용되는 라세미, 엠비스칼레미 (ambiscalemic) 그리고 스칼레미 (scalemic) 또는 거울상 이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 화합물들의 도식적인 묘사(graphic representation)는 메어(Maehr)의 논문 [J. Chem . Ed., 62:114-120 (1985)]으로부터 인용한다: 키랄 원소의 절대 배열 (absolute configuration)을 표시하기 위해 연속적인 그리고 단속적인 쐐기 모양들 (solid and broken wedges)을 사용하고; 파형 모양의 선들 (wavy lines)은 그것이 나타내는 결합이 야기할 수 있는 어떠한 입체화학적 추정도 있을 수 없음을 나타내고; 연속적인 그리고 단속적인 굵은 선들 (solid and broken bold lines)은 나타난 상대 배열 (relative configuration)을 표시하지만 어떤 절대 입체 화학 (absolute stereochemistry)도 함축하지 않는 기하학적 서술자이고; 그리고 쐐기 모양의 외곽선들 (wedge outlines) 및 점으로 된 또는 단속적인 선들 (dotted and broken lines)은 불확정 절대 배열이고 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 나타낸다.

그러므로, 상기 화학식 PQ는 개개의 이성질체 P 및 Q의 임의의 혼합물을 표시하며, 그 혼합물은 트랜스 상대 배열 (trans relative configuration)을 공유한다. 명백히, 가장 사용하기 좋은 혼합물은 1 : 1 라세미체 (racemate)이다. 단일 거울상 이성질체 (enantiomer)가 적용될 때, 그 혼합물은 원하는 거울상이성질체를 90%를 초과하여, 더 바람직하게는 95%를 초과하여, 가장 바람직하게는 98%를 초과하여 포함하는 것이 바람직하다. 백분율은 단일 거울상이성질체의 광학적 순도 (optical purity)를 나타낸다.

본 발명에 따르면, 순수한 이성질체 또는 A, B, C 그리고 D 모두 또는 그 중 임의의 것의 혼합물일 수 있는, N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]포름아미드의 치료상 효과적인 양을 치료가 필요한 사람에게 또한 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물들로 치료 가능한 장애는, 다음에 한정되는 것은 아니지만, 우울증, 양극성 장애, 만성 피로 장애, 계절성 정서 장애, 광장 공포증, 범불안장애 (generalized anxiety disorder), 공포 불안, 강박 장애 (OCD), 공황 장애, 급성 스트레스 장애(acute stress disorder), 사회 공포증, 외상후 스트레스성 장애, 월경전 증후군, 폐경기, 폐경전후기 그리고 남성 폐경기이다.

우울증은, 예를 들면, 감정의 변화, 그리고 격렬한 슬픔 또는 비관적인 걱정을 느끼는 것으로 특징지어진다. 증상은 약동감 (drive), 열정 그리고 성욕의 상실뿐만 아니라 불면증, 식욕 감퇴, CNS 슬로울링 (CNS slowing)을 포함한다.

신체 내 모노아민 수준의 증가는, 특히 노르에피네프린의 수준의 증가는, 전술한 장애와 관련된 증상을 완화시킨다는 것이 연구에 나타났다. 그러므로 본 발명의 화합물들은 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민의 재흡수를 동시에 억제함으로써 치료 작용(therapeutic activity)을 제공한다고 생각된다.

유익한 치료 효과에 더하여, 본 발명의 화합물들은 전통적인 정동 장애 치료제와 관련된 하나 또는 그 이상의 역효과를 피할 수 있는 추가적인 이점이 있다. 그러한 부작용은, 예를 들면, 불면증, 유방통증, 체중 증가, 추체외로 증상 (extrapyramidal symptom), 혈청 프로락틴 수치 상승 (elevated serum prolactin level) 그리고 성적 기능 장애 [성욕 감퇴, 사정 기능 장애 (ejaculatory dysfunction) 및 오르가즘 장애(anorgasmia)를 포함한다.]를 포함한다.

본 발명의 화합물들은, DSM-Ⅳ-TR^TM에서 제공되는 것처럼 당업계에서 받아들여지는 의미와 일치하는 주의력 결핍/과다활동장애(ADHD) 그리고 주의 결함 장애(ADD)와 같은, 파괴성 행동 장애 (disruptive behavior disorder)의 치료에도 또한 효과적이다. 이러한 장애들은 개인의 행동에 영향을 미쳐서 학습 그리고 사회적 상황에서 부적절한 행위를 유발하는 것으로 정의된다. 비록 대부분이 유년기에 발생하지만, 파괴성 행동장애는 성년기에 발생할 수도 있다.

여기서 사용된, 용어 ADD는 주의 결함 장애 그리고 주의력 결핍/과다활동 장애 (ADHD)를 모두 포함하고, 이 분야에서 받아들여지는 의미와 일치하여 사용되고, 그것은 DSM-Ⅳ-TR^TM에서 정의되어 있다. 따라서, 여기에서 사용된 것처럼, 주의 결함 장애라는 용어는 ADHD [DSM-Ⅳ-TR^TM 카테고리 314.xx (314.01, 314.00 및 314.9를 포함한다)]; 행동 장애 [DSM-Ⅳ-TR^TM 카테고리 312.xx (312.9-파괴성 행동 장애뿐만 아니라 312.81, 312.82, 312.89를 포함)]; 그리고 적대적 반항장애 (oppositional defiant disorder) (DSM-Ⅳ-TR^TM 카테고리 313.81)를 포함한다. 당업자라면 또 다른 명명법들, 질병 분류학들, 그리고 분류 체계들이 병리학상 조건들에 대하여 있고 이러한 체계들은 의학 과학적 진보에 따라 진화함을 인지할 것이다.

메틸페니데이트 (methylphenidate) (RITALIN^®; Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ, USA)는 ADD의 예방 및/또는 치료를 위해 선택하는 전형적인 약이다. 삼환계 항우울증제 (tricyclic antidepressant) [예를 들면, 이미프라민 (imipramine)과 같은], 카페인 (caffeine), 덱스트로암페타민 (dextroamphetamine), 그리고 기타 정신 자극제 (psychostimulant) [예를 들면, 페몰린 (pemoline)과 같은]는 메틸페니데이트에 대하여 덜 바람직한 대안이다. 메틸페니데이트의 공통적인 부작용은 수면 장애, 우울증 또는 슬픔, 두통, 위통증, 식욕 감퇴, 혈압 상승, 그리고, 많은 양을 계속적으로 복용하면, 성장 감소를 포함한다. 따라서, 주의 결함 장애를 예방하거나 치료하는 대체 수단은 매우 유익할 것이다. 그들의 강한 도파민 성분 (dopaminergic component) 때문에, 본 발명의 화합물들은 파괴성 행동 장애의 효과적인 치료제를 제공할 뿐만 아니라, 전통적인 치료제와 관련된 많은 부작용를 피할 수 있다.

앞서 말한 장애와 관련해서 사용될 때 "치료"라는 용어는 개선 (amelioration), 예방 (prevention) 또는 증상의 경감 (relief from the symptoms) 및/또는 이러한 장애와 관련된 효과를 의미하고 증상의 가능성 또는 중대함을 실질적으로 감소시키기 위해, 화학식 P 또는 Q의 화합물, 이들의 혼합물, 또는 이들 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염을 예방적으로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물들은 섭식 장애를 치료하는데 또한 효과적이다. 섭식 장애는 식욕 또는 식습관의 장애 또는 부적절한 체형 시각화 장애 (disorder of inappropriate somatotype visualization)로 규정된다. 섭식 장애는, 다음에 한정되지는 않지만, 거식증 (Anorexia nervosa); 폭식증 (Bulimia nervosa), 비만 (obesity) 그리고 악액질 (cachexia)을 포함한다.

본 발명의 화합물들은 대뇌 기능 장애 (cerebral function disorder) 치료에도 또한 효과적이다. 여기서 사용되는, 대뇌 기능 장애라는 용어는 지적 기능 결함 (intellectual deficit)을 수반하는 대뇌 기능 장애를 포함하고, 그리고 노인성 치매 (senile dementia), 알츠하이머형 치매 (Alzheimer's type dementia), 기억 감퇴 (memory loss), 건망증/기억장애증후군 (amnesia/amnestic syndrome), 간질 (epilepsy), 의식 장애 (disturbances of consciousness), 혼수 상태 (coma), 주의력 감퇴, 구어장애 (speech disorder), 파킨슨병 (Parkinson's disease) 그리고 자폐증 (autism)을 예로 들 수 있다.

화학식 P 및 Q의 화합물들은 남성 및 여성 모두의 성적 기능장애의 치료에도 또한 효과적이다. 이런 유형의 장애는, 예를 들면, 발기불능 (erectile dysfunction) 그리고, 클리토리스 장애 (clitoral disturbances)와 관련된 불감증 (orgasmic dysfunction)을 포함한다.

본 발명의 화합물들은 물질 남용의 치료제로 또한 유용하며, 물질 남용은 예를 들면 코카인 (cocaine), 헤로인 (heroin), 니코틴 (nicotine), 알코올, 항불안제류 (anxiolytic drugs) 그리고 수면제류 (hypnotic drugs), 캐너비스 (cannabis) [마리화나 (marijuana)], 암페타민류 (amphetamines), 할류시노겐류 (hallucinogens), 페닐시클리딘 (phenylcyclidine), 휘발성 용매류 그리고 휘발성 아질산염류 (volatile nitrites)의 중독을 포함한다. 니코틴 중독은, 씹는 담배 (tobacco chewing)에 의한 중독뿐만 아니라, 예를 들면 궐련, 여송연 및/또는 파이프용 담배에 의한 니코틴 중독과 같은, 모든 알려진 형태의 니코틴 중독을 포함한다. 이런 면에서, 본 발명의 화합물들은 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제로서의 이들의 활성 때문에, 니코틴 자극에 대한 갈망을 감소시킴으로써, 부프로프리온 (buproprion; ZYBAN^® GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, USA)과 유사한 방법으로 기능한다. 그러나, 본 발명의 화합물들은 부프로프리온의 치료 활성 이상의 잇점으로서, 추가적으로 세로토닌 성분 (serotonergic component)을 제공한다.

본 발명의 화합물들은 편두통의 예방에도 효과가 있다.

화학식 A-F, P 또는 Q의 화합물의 예방제 또는 치료제로서의 복용량은 치료할 상태의 특성 및 심한 정도 그리고 투여 경로에 따라서 다를 것이다. 복용량은, 그리고 아마도 복용 횟수는, 또한 나이, 체중 그리고 개개의 환자의 반응에 따라서 또한 다를 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물들의 1 일 총 복용량 범위는 하루에 약 25 mg에서 약 1000 mg 정도일 것이고, 바람직하게는 하루에 약 100 mg에서 약 600 mg을, 한번에 또는 분할하여 복용한다.

아동, 65 세 이상의 환자들, 그리고 간 기능이나 또는 간장 기능에 결함이 있는 환자들은, 초기에는 적은 양을 복용할 것을 권하며 그리고 복용량은 개개의 반응 및 혈중 농도 (blood level)에 기초하여 적정할 것을 권한다. 당업자에게는 명백한 것이지만, 어떤 경우에는 상기의 범위를 벗어나서 투약하는 상황이 필요할 수 있다. 또한, 임상의학자 또는 치료 물리학자 (treating physician)들은 개개의 환자의 반응과 관련하여 치료를 어떻게 그리고 언제 중단 (interrupt), 조정 (adjust), 또는 종결 (terminate)하여야 하는 지를 알고 있음에 주의하여야 한다.

어떠한 적당한 투여 경로도 적용될 수 있다. 예를 들면, 구강 경로 (oral route), 직장 경로 (rectal route), 비강내 경로 (intranasal route) 그리고 비경구적 경로 [parenteral route; 피하 (subcutaneous) 경로, 근육 내 (intramuscular)의 경로, 그리고 정맥 내 (intravenous) 경로를 포함한다.]가 적용될 수 있다. 제형 (dosage form)은 정제 (tablets), 트로키제 (troches), 분산액 (dispersions), 현탁액 (suspensions), 용액제, 캡슐제 그리고 패치제 (patches)를 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 (active ingredient)으로서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 (carrier) 그리고, 임의적으로 다른 치료 성분 (therapeutic ingredient)과 함께, 화학식 A-F, P 또는 Q의 화합물, 또는 P 또는 Q의 약제학적으로 허용 가능한 염을 단일 화합물로, 또는 이들의 혼합물로 포함한다.

"약제학적으로 허용 가능한 그것의 염"이라는 말은 무기산 (inorganic acid)과 유기산 (organic acid)을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 비독성 산 (non-toxic acids)으로부터 제조된 염을 나타낸다. 본 발명의 아민류와 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는, 그리고 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 대표적인 산은 아세트산, 벤젠술폰산 [베실레이트 (besylate)산], 벤조산, 이세티온산 (isethionic acid), 캄포술폰산 (camphorsulfonic acid), 구연산, 에텐술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화 수소산, 염산, 젖산, 말레산, 능금산 (malic acid), 만델산 (mandelic acid), 메탄술폰산, 점액산 (mucic acid), 질산, 파모산 (pamoic acid), 판토텐산 (pantothenic acid), 인산, 숙신산, 황산, p-톨루엔술폰산 그리고 주석산이다. 염산염이 특히 바람직하다.

경구, 직장, 그리고 비경구적 투여용 조성물들은 본 발명에 포함된다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 조성물은 편리하게 단일 제형 (unit dosage form)으로 존재할 수 있고 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법으로 제조 될 수 있다. 바람직한 단일 복용 제형 (unit dosage formulation)은 유효 성분(들)의 치료상 효과적인 복용량 전체, 또는 그것의 적절한 일부를 함유하고 있는 것이다.

본 발명의 조성물들은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 담체는, 원하는 투여 경로, 예를 들면, 경구 또는 비경구 (정맥 내 경로를 포함한다) 투여 경로에 따라서, 매우 다양한 형태일 수 있다. 경구용 제형의 조성물을 제조할 때, 현탁제, 엘릭시르제 그리고 용액제를 포함하는, 경구용 액상제제(oral liquid preparation)의 경우에 있어서, 물, 글리콜류, 오일류, 알코올류, 방향제류 (flavoring agents), 방부제류 (preservatives), 그리고 색소제류와 같은, 어떠한 통상적인 약제학적 매질이라도 적용될 수 있다. 전분류, 당류, 미결정성 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose), 희석제류, 과립제류 (granulating agents), 윤활제류 (lubricants), 결합제류 그리고 붕해제류 (disintegrating agents)와 같은 담체들은 산제, 캡슐제 그리고 캐플릿 (caplet)과 같은 경구용 고형제제 (oral solid preparation)의 경우에 사용될 수 있고, 경구용 고형제제가 액상제제에 비해서 바람직하다. 바람직한 경구용 고형제제는 정제 또는 캡슐제이며, 그것은 이들이 투여가 용이하기 때문이다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술 (standard aqueous or nonaqueous technique)에 의해 코팅될 수 있다. 경구 그리고 비경구의 서방형 제형 (sustained release dosage forms)도 또한 사용할 수 있다.

다른 경구용 액제 제형뿐만 아니라, 경구용 시럽들 (oral syrups)도 이 분야의 기술자들에게 잘 알려져 있고, 그리고 그 일반적 제조 방법은 표준의 약학 대학 교과서 (예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy)라면 어디에서든지 발견된다. "용액, 유제, 현탁액 그리고 추출물 (solutions, Emulsions, suspensions and extract)"로 표제된 레밍턴 (Remington)의 개정 19판의 86 장에는 시럽 (페이지 1503-1505) 그리고 다른 경구용 액제의 제조에 대해서 상세히 서술되어 있다.

유사하게, 서방형 제형 (sustained release formulation)도 이 분야에서 잘 알려져 있으며, 그리고 "서방형 약물 전달 기구 (Sustained-Release Drug Delivery Systems)"라고 표제된, 상기 교제의 94 장에서 경구용 그리고 비경구용 서방형 제형의 더 통상적인 형에 대해서 서술하고 있다 (페이지 1660-1675). 이들 장 각각의 해당 내용을 여기에서 참고 자료로 삽입하고 있다. 전통적인 경구용 제형과 비교하여, 최고 혈장 중 농도 (peak plasma concentration)를 감소시키기 때문에, 전통적인 제형에서 일어나는 높은 최고 혈장 중 농도와 관련된 부작용을 피하면서 치료 혈장 중 농도 (therapeutic plasma concentrations)를 제공하기 위해서는 제어 방출 제형 (controlled release dosage form)이 특히 유용하다.

[실시예]

2- 메틸 -프로판-2- 술핀산 [4-(3,4- 디클로로페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일]-아미드 (테트랄론 t-부탄술핀이민)의 합성:

THF (40 mL) 내의 4-((3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1-나프탈렌온 (12 g) 용액에 EtOH 내의 (R)-t-부탄술핀아미드 (5.2 g) 및 Ti(OEt)₄ (85 mL 20%)를 가하였다. 반응 혼합물을 13 시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온(rt)으로 냉각하고, 교반하면서 소금물 용액 (100 mL)에 부었다. 그 후 현탁물을 EtOAc (300 mL)에 가하고 10 분 동안 교반하였다. 현탁물을 여과하고 여과액을 약 50 mL로 농축하였다. EtOAc 100 mL를 가하고 유기상 (organic phase)을 분리하고 농축하여 조 반응 혼합물 (crude reaction mixture)을 얻었다. EtOAc 및 헥산 (3:7 내지 1:1)을 사용하는 신중한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (careful flash column chromatography)로 조 생산물로부터 최종 생산물을 분리하여 출발 케톤 약 3 g, 그리고 (1R,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1-나프탈렌온 tert-부탄술핀이민 (2.5 g, 제1 생산물)을 정지상에 고형화된 오일의 형태로 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.33 (S,9H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H) 2.88-2.98 (m,1H), 3.34-3.44 (m 1H), 4.12-4.24 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.20 (s,1H), 7.25-7.40 (m,3H), 8.22-8.28 (m, 1H). 다른 생산물 (1R,4R)-4-(3,4-디클로로페닐)-3-4-디하이드로-1-나프탈렌온 tert-부탄술핀이민 (3.0 g, 제2 생산물, 낮은 R_f)도 또한 정지상에 고형화된 오일의 형태로 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.34 (S,9H), 2.05-2.18 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H) 3.15-3.25 (m,2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.20 (s,1H), 7.25-7.40 (m,3H), 8.22-8.28 (m, 1H).

(R)-4-(3,4- 디클로로페닐 )-3,4- 디하이드로 -1- 나프탈렌온의 합성:

(1R,4R)-4-(3,4-디클로로페닐) 3,4-디하이드로-1-나프탈렌온 t-부탄술핀이민 (3.0 g, 제2 생산물)을 실온에서 MeOH (20 mL) 및 진한 HCl (concentrated HCl; 4 mL)에 용해 시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하여 현탁물을 얻었다. 그것을 여과하고 고체를 헥산으로 세척하여 생산물 1.2 g을 얻었다. 거울상 이성질체 순도 (enantiomeric purity)는 키랄팍 AS (ChiralPak AS) 10 마이크로미터, 4.6 x 250 mm, 헥산/IPA (90:10), UV 220 nm의 HPLC 분석에 의해 > 99.3% 로 측정되었다.

R-이성질체 8.23 분, S-이성질체 12.25 분. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2.20-2.32 (m, 1H), 2.42-2.53 (m, 1H), 2.57-2.78 (m, 2H), 4.28 (dd=4.6, 8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.1, 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d J=2.0 Hz, 1H), 7.37-50 (m, 3H), 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1H). [α]= -66° (c=1, 아세톤).

(S)-4-(3,4- 디클로로페닐 )-3,4- 디하이드로 -1- 나프탈렌온의 합성:

(1R,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1-나프탈렌온 tert-부탄술핀이민으로부터 시작하여, 이전의 과정을 반복하였다. 생산물 (>99% ee) 1.7 g을 얻었다. [α] = +62 (c=1, 아세톤). 생산물의 ¹H NMR 스펙트럼은 그것의 거울상 이성질체의 스펙트럼과 동일하다.

(1S,4R) 및 (1R,4R)-N-[4-(3,4- 디클로로페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일]-포름아미드 합성:

(R)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로-1-나프탈렌온 (1.2 g)에 포름산 (3 mL) 및 포름아미드 (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 (under nitrogen atmosphere) 15 시간 동안 160-165℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 따라냈다. EtOAc:헥산 (3:7 내지 1:1)을 사용하는 플래쉬 컬럼(flash column)에 잔류 고체를 통과시켜서 (1R,4R)-포름아미드 [400 mg, 제1 스팟(spot)], 그리고 (1S,4R)-포름아미드 (360 mg)을 얻었다. 제1 생산물 [(1R,4R)-이성질체]의 ¹H NMR: (CDCl₃) δ 1.80-2.10 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 4.00-4.10 (m,1H), 5.22-5.30 (m, 1H), 6.10-6.20 (m, 1H), 6.80-6.90 (M, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H), 8.22 (s,1H). M+320. 제2 생산물 [(1S,4R)-이성질체]의 ¹H NMR: δ 1.64-1.90 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 2H), 4.10 (m,1H), 5.38-5.42 (m, 1H), 5.82-6.05 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.10-40 (m, 5H), 8.28 (s,1H). 매스 스펙트럼(Mass Spec.) M⁺320.

(1S,4R)-트랜스 4-(3,4- 디클로로페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -1- 나프탈렌아민 HCl의 합성:

(1S,4R) 포름아미드 (약 300 mg)를 MeOH (5 mL)에 용해시키고 6 N HCl (6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 냉각하고 여과하여 고체를 수집하였다. 그것을 아세톤 (3 mL)로 세척하고 건조하여 생산물 (280 mg)을 얻었다. 거울상 이성질체 순도는 키랄팍 AD (ChiralPak AD) 10 마이크로미터, 4.6 x 250 mm, 헥산/IPA/DEA (99:1:0.1), UV 220 nm의 HPLC 분석에 의해 > 99.8% 로 측정되었다. (1R,4S)-이성질체 11.00 분. (1S,4R)-이성질체 11.70 분 [α]=-51° (C=1, MeOH). ¹H NMR (CD₃OD) δ 1.86-1.97 (m, 2H), 2.20-2.42 (m, 2H), 4.30 (브로드 s, 1H), 4.67 (브로드 s, 1H), 4.87 (s, 3H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.28-7.50 (m, m, 4H). M⁺ 293.

(1R,4S)-트랜스 4-(3,4- 디클로로페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -1- 나프탈렌아민 HCl의 합성:

이것은 HCl 가수분해로 (1R,4S) 포름아미드로부터 유사하게 얻어졌다. 생산물의 ee는 키랄팍 AD (ChiralPak AD) 10 마이크로미터, 4.6 x 250 mm, 헥산/IPA/DEA (99:1:0.1), UV 220 nm의 HPLC 분석에 기초해 > 99.8% 로 측정되었다. (1R,4S)-이성질체 11.00 분. (1S,4R)-이성질체 11.70 분.

(1R,4R)- 시스 4-(3,4- 디클로로페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -1- 나프탈렌아민 HCl의 합성:

이것은 HCl 가수분해로 (1R,4R) 포름아미드로부터 유사하게 얻어졌다. 거울상 이성질체 순도는 키랄팍 AD (ChiralPak AD) 10 마이크로미터, 4.6 x 250 mm, 헥산/IPA/DES (99:1:0.1), UV 220 nm의 HPLC 분석에 의해 > 96.8% 로 측정되었다. (1R,4R)-이성질체 11.84 분. (1S,4S)-이성질체 9.80 분. ¹H NMR (CD₃OD) δ 1.96-2.26 (m, 4H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.87 (s, 3H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H). 질량 스펙트럼(Mass Spec) M⁺ 292.

(1S,4S)- 시스 4-(3,4- 디클로로페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -1- 나프탈렌아민 HCl의 합성:

이것은 (1S,4S) 포름아미드로부터 유사하게 얻어졌다. 생산물의 ee는 HPLC 분석에 의해 > 98.5% 로 측정되었다. ¹H NMR 스펙트럼은 거울상 이성질체의 스펙트럼과 동일하다. 질량 스펙트럼(Mass Spec) M⁺ 292.

랫트의 전뇌 (rat whole brain), 시상 하부 (hypothalamus), 또는 줄무늬체 (corpus striatum)로부터 각각 준비된 시냅토솜 (synaptosomes)에서, 세로토닌 (5-HT), 노르에피네프린 (NE) 또는 도파민 (DA)의 기능성 재흡수 (functional uptake)의 억제에 대한 발명의 화합물들의 효과를 시험했다. 화합물들을 초기에는 10 μM (마이크로몰농도)에서 중복 실험하고, 그리고 ≥50%의 재흡수 억제가 관찰되면, 억제 곡선 전체 (full inhibition curves)를 얻기 위해서 추가로 10개의 다른 농도에서 각각 중복 실험하였다. IC₅₀ 값 (조절 활성을 50%까지 억제하는 농도)은 억제 곡선의 비선형 회귀 분석 (nonliner regression analysis)에 의해 결정하였고 이하에 표를 만들었다.

모노아민 재흡수 분석의 실험 조건

세로토닌 기능성 재흡수 분석

세로토닌 재흡수의 특성은 수컷 위스타 랫트 피질 (Wistar rat cortex)로부터 0.32 M의 자당 버퍼 (sucrose buffer)에 분리된 시냅토솜을 사용하여 조사하였다. 시냅토솜 (단백질/포인트의 100 마이크로그램)에 의한 방사선 표지 세로토닌의 재흡수는, 그것을 시험 화합물 및 [³H]5-하이드록시트립타민 (hydroxytryptamine) (0.1 μCi/포인트)의 존재 하에 37℃에서 15 분 동안 바닥이 깊은 웰에서 배양함으로써 허용되었다.

시냅토솜 및 [³H]5-하이드록시트립타민을 NaHCO₃ 25 mM, 포도당 11 mM 그리고 아스코브산 (ascorbic acid) 50 μM을 함유하는 pH 7.4의 크랩 버퍼 (Krebs buffer)에 준비한다. 배양 전에 이 배양 버퍼 (incubation buffer)에 5 분간 산소를 주입한다. 기본 대조군은 어떠한 재흡수도 피하기 위해서 4℃에서 15 분간 배양한다. 배양 후 유리 [³H]5-하이드록시트립타민을 제거하기 위해서 NaHCO₃ 25 mM을 함유하는 크랩 버퍼로 세척된 "유니필터 96-웰스 GFB 팩카드 플레이트 (unifilter 96-wells GFB Packard plate)"에 통과시켜 여과하여 재흡수를 멈추게 한다. 재흡수에 관련하여 생긴 유니필터 상에 존속하는 시냅토솜과 관련된 방사능을 신틸레이션 리퀴드 마이크로신트 0, 팩카드 (scintillation liquid microscint 0, Packard)를 사용하는 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 탑카운트, 팩카드 (microplate scintillation counter Topcount, Packard)를 사용하여 측정한다.

*기준 화합물은 IC₅₀ 값을 얻기 위해서 10^-11 M 내지 10^-5 M 범위의 10 가지 농도에서 시험된 이미프라민 (imipramine)이다. [Perovics and Muller, "Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors," Arzeim. Forsch. / Drug Res., 45:1145-1148 (1995) 참조]

도파민 기능성 재흡수 분석

도파민 재흡수의 특성은 수컷 위스타 랫트 선조 (striatum)로부터 0.32 M의 자당 버퍼 내 세렙 (Cerep)에서 분리된 시냅토솜을 사용하여 조사한다. 시냅토솜 (20 마이크로그램의 단백질/포인트)에 의한 방사선 표지 도파민의 재흡수는 시험 화합물 및 [³H]-도파민 (0.1 μCi/포인트)의 존재 하에 37℃에서 15 분 동안 배양함으로써 허용된다. 실험은 바닥이 깊은 웰에서 수행하였다. 시냅토솜 및 [³H]-도파민은 NaHCO₃ 25 mM, 포도당 11 mM 그리고 아스코브산 50 μM을 함유하는 pH 7.4의 크랩 버퍼에 준비한다. 이 배양 버퍼에 배양 전 5 분 동안 산소를 주입한다. 기본 대조군은 어떠한 재흡수도 피하기 위해서 4℃에서 15 분간 배양한다. 이 배양 후, 유리 [³H]-도파민을 제거하기 위해 NaHCO₃ 25 mM을 함유하는 크랩 버퍼로 세척된 "유니필터 96-웰스 GFB 팩카드 플레이트"에 통과시켜 여과하여 재흡수를 멈추게 한다. 재흡수에 관련하여 생긴 유니필터 상에 존속하는 시냅토솜과 관련된 방사능을 신틸레이션 리퀴드 마이크로신트 0, 팩카드를 사용하는 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 탑카운트, 팩카드를 사용하여 측정한다. 기준 화합물은 IC₅₀ 값을 얻기 위해서 10^-11 M 내지 10^-6 M 범위의 8 가지 농도에서 실험된 GRB12909이다. [Jankowsky et al., "Characterization of sodium-dependent [³H]GBR-12935 binding in brain: a radioligand for selective labeling of the dopamine transport complex," J. Neurochem, 46:1272-1276 (1986). 참조]

노르에피네프린 기능성 재흡수 분석

노르에피네프린 재흡수의 특성은 수컷 위스타 랫트 시상 하부로부터 0.32 M의 자당 버퍼 내 세렙에서 분리된 시냅토솜을 사용하여 조사한다. 시냅토솜(100 마이크로그램의 단백질/포인트)에 의한 방사선 표지 노르에피네프린의 재흡수는 시험 화합물 및 [³H]-노르에피네프린 (0.1 μCi/포인트)의 존재 하에 37℃에서 20 분 동안 배양함으로써 허용된다. 실험은 바닥이 깊은 웰에서 수행한다.

시냅토솜 및 [³H]-노르에피네프린은 NaHCO₃ 25 mM, 포도당 11 mM 그리고 아스코브산 50 μM을 함유하는 pH 7.4의 크랩 버퍼에 준비한다. 이 배양 버퍼에 배양 전 5 분 동안 산소를 주입한다. 기본 대조군은 어떠한 재흡수도 피하기 위해 4℃에서 20 분간 배양한다. 이 배양 후, 유리 [³H]-노르에피네프린을 제거하기 위해 NaHCO₃ 25 mM을 함유하는 크랩 버퍼로 세척된 "유니필터 96-웰스 GFB 팩카드 플레이트"에 통과시켜 여과하여 재흡수를 멈추게 한다. 재흡수에 관련하여 생긴 유니필터 상에 존속하는 시냅토솜과 관련된 방사능을 신틸레이션 리퀴드 마이크로신트 0, 팩카드를 사용하는 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 탑카운트, 팩카드를 사용하여 측정한다.

기준 화합물은 IC₅₀ 값을 얻기 위해서 10^-11 M 내지 10^-5 M 범위의 13 가지 농도에서 실험된 이미프라민이다. [Perovics and Muller, "Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptor," Arzeim. Forsch./Drug Res., 45:1145-1148 (1995). 참조]모노아민 재흡수 분석의 결과는 표 1에 나타난다.

표 1에서 나타난 것처럼, P 및 Q는 NE, DA, 그리고 5HT의 신경 재흡수에 대해서 유사한 억제력 (inhibitory potency)을 보인다. 현재는, 남성의 정서 장애 (affective disorders)의 치료에 대한 치료상의 접근은 단일 모노아민 재흡수 메커니즘의 선택적인 억제이거나 또는 이들 분자 표적 2개에 대한 이중적 억제이다. NE, DA, 그리고 5HT의 신경 재흡수의 동등한 억제는 임상의학자들에게 뇌의 모노아민 수준을 동시에 상승시킴으로써 약을 분리하여 적정할 필요 없이 동일 복용량 범위에서 정동 장애 및 섭식 장애를 더 효과적으로 치료할 수 있는 능력을 제공한다. 현재 도파민(dopaminergic), 노르에피내프린(norepinephrine) 또는 혼합 DA-NE 재흡수 억제제를 사용하여 치료하는 그러한 CNS 장애 (예. OCD, ADD, ADHD, 성적 기능 장애 및 물질 남용)에 대해, NE, DA, 그리고 5HT의 신경 재흡수의 동등한 억제는 세로토닌 효과 (serotonergic effect)를 추가하여 더욱 효과적인 치료법을 제공한다.

화합물 A-F에 대한 모노아민 재흡수 분석의 결과는 표 3에 나타난다.

표 3에서 나타난 것처럼, 부분입체이성질체 (diastereomeric) 시스 및 트랜스 N-[4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]포름아미드는 도파민의 뉴런 재흡수에 대해 치료학상으로 유용한 억제력을 보여준다. 트랜스 부분입체이성질체는 또한 노르에피네프린의 뉴런 재흡수에 대해 합리적인 억제력을 보여준다.

본 발명의 전형적인 약제학적 제형의 예는 이하를 포함한다:

P (또는 본 발명의 다른 화합물) 그리고 산화 실리콘 (silicon dioxide)을 건조 혼합하고, 크로스카멜로오스 (croscarmellose)의 제1 부분을 추가하고 혼합물을 추가로 건조 혼합한다. 스테아린산 마그네슘 (magnesium stearate)을 가하고, 건조 혼합하고 혼합물을 롤러 과립기 (roller compactor) 그리고 밀 (mill)에 통과시킨다. 얻어진 건조 과립 (dry granulate)을 남아 있는 3 가지 성분과 혼합하고 타정한다.

P, 락토오스 그리고 콘스타치(cornstarch)를, 상기에 나타난 비율로, 균일해질 때까지 섞고 스테아린산 마그네슘을 섞어서 분말을 얻고, 그것을 체로 치고 전통적인 기계를 사용하여 적절한 크기의, 2-부분의, 경질 캅셀 (hard gelatin capsules)에 충전한다. 다른 용량은 충전 질량을 변경하고, 그리고 필요하다면, 캡슐 크기를 적절하게 변경하여 제조할 수 있다.

포름 아미드 A-F의 약제학적 제형은 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

Claims

(a) (1R,4S)-트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민

(b) (1S,4R)-트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민

(c) P 그리고 Q의 혼합물; 또는
(d) 약제학적으로 허용 가능한 그것의 염을 포함하는,
인간에 있어서의 코카인 (cocaine), 헤로인 (heroin), 알코올, 니코틴 (nicotine), 또는 암페타민류(amphetamines)의 중독 치료용 약제학적 조성물.
(a) (1R,4S)-트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민

(b) (1S,4R)-트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민

(c) P 그리고 Q의 혼합물; 또는
(d) 약제학적으로 허용 가능한 그것의 염을 포함하는,
인간에 있어서의 비만(obesity) 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
화학식 P의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염인 약제학적 조성물:

.
제1항에 있어서,
화학식 Q의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염인 약제학적 조성물:

.
제1항에 있어서,
화학식 P의 화합물 및 화학식 Q의 화합물의 혼합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염들을 포함하는 약제학적 조성물:

,
.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
인간에 있어서의 코카인의 중독 치료용 약제학적 조성물.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
인간에 있어서의 헤로인의 중독 치료용 약제학적 조성물.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
인간에 있어서의 알코올의 중독 치료용 약제학적 조성물.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
인간에 있어서의 니코틴의 중독 치료용 약제학적 조성물.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
인간에 있어서의 암페타민류의 중독 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
화학식 P의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염이 인간에 있어서의 코카인의 중독 치료용으로 사용되는 약제학적 조성물:

.