PT1542961E

PT1542961E - Trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenamina para uso no tratamento de perturbações do sistema nervoso central

Info

Publication number: PT1542961E
Application number: PT37546413T
Authority: PT
Inventors: Mark Currie; Thomas P Jerussi; Qun Kevin Fang
Original assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-09-16
Filing date: 2003-09-16
Publication date: 2013-11-05
Also published as: US20040092605A1; US7589237B2; CN101712626A; BR0314377A; NZ538741A; EP1542961B1; EP1542961A1; US7105699B2; KR20050084552A; US20090292026A1; US20060216799A1; CA2498152A1; CA2498152C; US20060128993A1; CN101712626B; BRPI0314377B8; US20060014982A1; AU2003272460A2; JP4610336B2; AU2003272460B2

Description

DESCRIÇÃO

«TRANS 4-(3,4—DICLOROFENIL)-1,2,3,4—TETRAHIDRO—1— NAFTALENAMINA PARA USO NO TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL»

Campo da Invenção [0001] A presente invenção refere-se a (IR, 4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina; (IS, 4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l- naftalenamina úteis para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central (SNC).

Antecedentes da Invenção [0002] Os clínicos reconhecem uma distinção entre doenças do sistema nervoso central e existem muitos esquemas para categorizar as perturbações mentais. O manual Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Ed., Text Revision, (daqui em diante designado "DSM-IV-TR™"), publicado pela American Psychiatric Association e aqui incorporado por referência, fornece um sistema de diagnóstico padronizado usado pelos especialistas. Segundo os parâmetros do DSM-IV-TR™, as perturbações do SNC do Eixo I incluem: perturbações diagnosticadas na infância (como, por exemplo, perturbação de défice de atenção ou "PDA" e perturbação de hiperactividade com défice de atenção ("PHDA") e perturbações diagnosticadas na idade adulta. As perturbações do SNC diagnosticadas na idade adulta incluem (1) esquizofrenia e perturbações psicóticas; (2) distúrbios cognitivos; (3) perturbações do humor; (4) perturbações de 1 (6) distúrbios ansiedade; (5) distúrbios alimentares; relacionados com o abuso de substâncias; (7) distúrbios da personalidade; e (8) "perturbações ainda não incluídas" no esquema.

[0003] Têm um interesse particular para a presente invenção as perturbações da idade adulta das categorias (1) a (7) do DSM-IV-TR™ e os distúrbios sexuais, actualmente classificados na categoria (8). As perturbações do humor com interesse particular incluem depressão, perturbação afectiva sazonal e perturbação bipolar. Os transtornos relacionados com a ansiedade a destacar são agorafobia, perturbação de ansiedade generalizada, ansiedade fóbica, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) , perturbação de pânico, perturbação aguda de stress, perturbação de stress pós-traumático, síndrome pré-menstrual, fobia social, síndrome de fadiga crónica, perimenopausa, menopausa e andropausa.

[0004] Em geral, o tratamento das psicoses, como a esquizofrenia, por exemplo, é muito diferente do tratamento das perturbações do humor. Enquanto as psicoses são tratadas com antagonistas D2 como a olanzapina (os antipsicóticos "típicos" e "atípicos"), as perturbações do humor são tratadas com fármacos que inibem a recaptação neuronal das monoaminas, em particular da serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) e dopamina (DA) .

[0005] Agentes terapêuticos comuns para as perturbações do humor incluem, mas não se limitam a, inibidores selectivos de recaptação da serotonina (ISRSs), incluindo fluoxetina, citalopram, nefazodona, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. 2 [0006] A sertralina, com o nome químico (IS, 4S)-cis4-(3,4- diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-l-naftalenamina, foi aprovada para tratamento da depressão pela Food and Drug Administration dos EUA e está disponível com a designação comercial ZOLOFT® (Pfizer Inc., NY, NY, USA). No ser humano, a sertralina demonstrou ser metabolizada em (IS, 4S)-cis4-(3, 4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l- naftalenamina, também conhecida como desmetilsertralina ou norsertralina. A desmetilsertralina tem sido descrita como "não contribuindo significativamente para a acção serotonérgica da sertralina", Ronfield et ai., Clinicai Pharmacokinetcs, 32:22-30 (1997). Relatórios de Hamelin et al., Clinicai Pharmacology & Therapeutics, 60: 512 (1996) e

Serebruany et al., Pharmacological Research, 43: 453-461 (2001), declararam que a norsertralina é "neurologicamente inactiva". Estas declarações parecem basear-se nos resultados observados na síndrome da serotonina e ptose em modelos com ratos in vivo, enquanto os artigos de investigação originais da Pfizer sugeriam com base em dados in vitro que a desmetilsertralina era um inibidor selectivo de recaptação da serotonina. Koe et al., JPET, 226:686-700 (1983). Sanchez et al., Cellular and Molecular

Neurobiology, 19: 467 (1999), especularam que apesar da sua potência reduzida, a desmetilsertralina poderia desempenhar um papel nos efeitos terapêuticos da sertralina mas, não há actualmente qualquer evidência na literatura que suporte esta teoria.

[0007] A publicação EP-A-0 028 901 (Pfizer) de 20 de Maio de 1981 divulga derivados trans-isoméricos de 4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftelenamina que actuam para bloquear a recaptação da norepinefrina. 3 [0008] A publicação US-A-4, 981, 870 (Koe B Kenneth) de 1 de Janeiro de 1991 divulga derivados da 4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftelenamina para tratamento da psicose, inflamação e como imunossupressor.

[0009] Welch W M et al J. , in Med. Chem. American Chemical Society, Washington, US Vol 27 (11) 1984 ppl508-1515 apresentam relações estrutura-actividade para uma série de cis-l-amino-4-(arilo substituídos)tetralinas, que evidenciaram ser inibidores da recaptação da serotonina em modelos in vitro.

[0010] Deninno Michael P, in.Org.Chem. American Chemical Society, Easton, US Vol 66 2001 pp 6988-6993 descreve a aplicação da ciclização da acilamina para a síntese de ± sertralina.

[0011] Fuller Ray et al, in Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiat. Vol 19 1995 pp 135-149 comparam a desmetilsertralina com a sertralina como inibidor selectivo de recaptação da serotonina em ratos .

[0012] Harrison Ian T, in Compendium of Organic Synthetic Methods 1971 John Wiley & Sons, New York divulga a reacção de metil paraclorofenilcetona com formamida e ácido fórmico para fornecer alfa-metil paraclorobenzilamina.

[0013] O uso clínico primário da sertralina é no tratamento da depressão. Adicionalmente, a patente US 4,981,870 divulga e reivindica o uso da sertralina e da norsertralina, assim como da (IR,4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1, 2,3,4-tetrahidro-N-metil-l-naftalenamina e 4 (IS,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N- metil-l-naftalenamina para o tratamento de psicoses, psoríase, artrite reumatóide e inflamação. A farmacologia do receptor dos enantiómeros individuais (IS, 4 R) e (IR, 4S) de trans 4-(3,4-diclorofenil)-1, 2,3,4-tetrahidro-N- metil-l-naftalenamina é descrita por Welch et ai., J. Med Chem., 27: 1508-1515 (1984).

Resumo da invenção [0014] Foi agora descoberto que a (IR, 4S)-trans 4-(3,4- diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina (P) e a (IS, 4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l- naftalenamina (Q) são úteis no tratamento de perturbações associadas ao SNC que são moduladas pela actividade da monoamina e produzem efeitos secundários reduzidos quando comparadas com os padrões de tratamento actuais. As perturbações do SNC tratáveis incluem, mas não se limitam a, perturbações do humor (e.g., depressão), perturbações de ansiedade (e.g., TOC), perturbações comportamentais (e.g., PDA e PHDA), distúrbios alimentares, abuso de substâncias e disfunções sexuais. Os compostos são igualmente úteis para a profilaxia da enxaqueca.

[0015] Os compostos P e Q sao representados pela fórmula:

e NH*

α 5 [0016] Num aspecto, a presente invenção refere-se a uma quantidade terapeut icamente eficaz de P ou Q, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes para uso no tratamento de perturbações do SNC.

[0017] Noutro aspecto, a invenção refere-se a trans-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina com a fórmula <PQ) :

[0018] Noutro aspecto, a invenção refere-se a um processo como definido na reivindicação 23 para preparar 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina PQ:

Descrição Detalhada da Invenção [0019] A presente invenção fornece os compostos P e Q para uso num método para tratamento de uma ou mais perturbações do SNC. 0 método inclui administrar P puro ou Q puro ou qualquer mistura destes. A administração de um dos compostos ou de qualquer combinação destes, incluindo a mistura racémica de isómeros trans, resulta num perfil terapêutico amplo e evita efeitos secundários associados a um desequilíbrio entre a distribuição de actividade entre receptores de norepinefrina, serotonina e dopamina. 6 [0020] A preparação dos compostos da presente invenção é ilustrada abaixo no Esquema 1 e na narrativa que o acompanha.

7 [0021] No composto

do Esquema 1, Ré

► 3 > em que Rl, r2 e r3 são cada um independentemente alquilo. Numa modalidade preferida dos compostos, R é terc-butilo.

[0022] N- [4 - (3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]formamida, o intermédio na sintese representada no Esquema 1, existe em quatro formas estereoisoméricas:

A (1S,4R) B (1R,4S) 8

NHCHO

Í^HCHO

Cl C (1S.4S) D (1R,4R) [0023] Quando 2V-[ 4-(3,4-diclorof enil)-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il]formamida é sintetizada a partir de matérias-primas aquirais por sínteses não-estereosselectivas , são produzidos os quatro isómeros. A mistura pode ser prontamente separada num diastereómero cis racémico e um diastereómero trans racémico por meios como a recristalização ou a cromatografia em meio aquiral, que se baseiam em diferenças químicas e físicas .

[0024] 0 diastereómero trans, representado como E abaixo, é uma mistura 1:1 de A e B. Quando E é hidrolisado, PQ é produzido; quando A é hidrolisado, P é produzido; quando B é hidrolisado, Q é produzido. 0 diastereómero cis, representado como F abaixo, é uma mistura 1:1 de C e D.

^HCHO

NHCHO

9 [0025] As representações gráficas de compostos racémicos e não racémicos ou enantiomericamente puros aqui usados são retirados de Maehr, J. Chem. Ed., 62:114-120 (1985): cunhas sólidas e partidas são usadas para indicar a configuração absoluta de um elemento quiral; linhas onduladas indicam a rejeição de qualquer implicação estereoquímica que a ligação que representa poderia gerar; linhas sólidas e quebradas a negrito são descritores geométricos que indicam a confiquração relativa representada mas não implicam qualquer estereoquímica absoluta; e contornos de cunha e linhas a tracejado ou quebradas denotam compostos enantiomericamente puros de configuração absoluta indeterminada.

[0026] Assim, a fórmu la PQ acima indica qualquer mistura dos isómeros individuais P e Q, que partilham a configuração trans relativa. Claramente, a mistura mais conveniente é a mistura racémica 1: 1. Quando se pretende empregar um único enantiómero, é preferível que a mistura inclua mais do que 90% do enantiómero pretendido, mais preferencialmente mais de 95%, e mais preferencialmente, mais de 98%. As percentagens referem-se à pureza óptica do único enantiómero.

[0027] Embora não decorra da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de JV-[4-(3,4-diclorofenil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il] formamida, que pode ser um isómero puro ou uma mistura de qualquer ou todos os A, B, C e D, pode igualmente ser administrada a uma pessoa a precisar de terapêutica.

[0028] Perturbações tratáveis com os compostos da presente 10 invenção incluem: depressão, perturbação bipolar, síndrome de fadiga crónica, perturbação afectiva sazonal, agorafobia, perturbação de ansiedade generalizada, ansiedade fóbica, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), perturbação de pânico, perturbação aguda de stress, fobia social, perturbação de stress pós-traumático, sindrome pré-menstrual, menopausa, perimenopausa e andropausa.

[0029] A depressão, por exemplo, é caracterizada por alterações no humor e por sentimentos de intensa tristeza ou preocupação pessimista. Os sintomas incluem insónia, anorexia, lentificação do SNC, assim como apatia, perda de entusiasmo e redução da libido.

[0030] Os estudos têm revelado que um aumento nos níveis de monoamina no corpo, especialmente um aumento no nível de norepinefrina, parece reduzir os sintomas associados às perturbações supramencionadas. Assim, considera-se que os compostos da presente invenção conferem a sua actividade terapêutica bloqueando simultaneamente a recaptação da norepinefrina, da serotonina e da dopamina.

[0031] Adicionalmente aos seus efeitos terapêuticos benéficos, os compostos da presente invenção fornecem o benefício adicional de evitar um ou mais dos efeitos adversos associados aos tratamentos convencionais das perturbações do humor. Estes efeitos secundários incluem, por exemplo, insónia, dor mamária, ganho de peso, sintomas extrapiramidais, níveis séricos elevados de prolactina e disfunção sexual (incluindo redução da libido, disfunção ejaculatória e anorgasmia). 11 [0032] Os compostos da presente invenção são igualmente eficazes no tratamento das perturbações disruptivas do comportamento, como a perturbação de défice de atenção (PDA) e a perturbação de hiperactividade com défice de atenção (PHDA), o que está de acordo com o seu significado aceite na área, como fornecido no DSM-IV-TR™. Estes distúrbios são definidos como afectando o comportamento, o que resulta em acções desadequadas em situações sociais e de aprendizagem. Embora ocorram mais habitualmente durante a infância, as perturbações disruptivas do comportamento podem também ocorrer na idade adulta.

[0033] O termo PDA, como aqui empregue, inclui tanto a perturbação de défice de atenção como a perturbação de hiperactividade com défice de atenção (PHDA), e é usado em conformidade com o seu significado aceite na área, que é definido no DSM-IV-TR™. Assim, como aqui empregue, o termo perturbação de défice de atenção inclui a PHDA: categorias 314.XX do DSM-IV-TR™ (que inclui 314.01, 314.00 e 314.9); perturbações do comportamento: categorias 312.xx do DSM-IV-TR™ (que incluem 312.81, 312.82 e 312.89, assim como 312.9 -perturbações disruptivas do comportamento); e perturbação de oposição e de desafio: categoria 313.81 do DSM-IV-TR™. O especialista na área irá reconhecer que existem nomenclaturas, nosologias e sistemas de classificação alternativos para condições patológicas e que estes sistemas evoluem seguindo o progresso médico e científico .

[0034] O metilfenidato (RITALINA®; Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ, USA) é tipicamente o fármaco de escolha para o tratamento e/ou prevenção da PDA. Os antidepressivos triciclicos (por exemplo, imipramina), a cafeina, a dextroanfetamina e outros psicoestimulantes (por 12 exemplo, pemolina) são alternativas menos preferidas ao metilfenidato. Efeitos secundários comuns do metilfenidato incluem perturbações do sono, depressão ou tristeza, cefaleia, dores de estômago, supressão do apetite, aumento da tensão arterial e, com doses altas continuas, uma redução do crescimento. Assim, meios alternativos de tratamento ou prevenção das perturbações de défice de atenção poderiam ter um maior beneficio. Devido ao seu forte componente dopaminérgico, os compostos da presente invenção fornecem não apenas um tratamento eficaz das perturbações disruptivas do comportamento, mas também, evitam muitos dos efeitos adversos associados aos tratamentos convencionais.

[0035] 0 termo "tratamento" quando usado em conexão com as perturbações anteriores significa a melhora, prevenção ou alivio dos sintomas e/ou efeitos associados a estas perturbações e inclui a administração profiláctica de um composto com a fórmula P ou Q, uma mistura destes ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um deles, para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade da condição.

[0036] Os compostos da presente invenção são igualmente eficazes para tratar distúrbios alimentares. Os distúrbios alimentares são definidos como perturbações do apetite ou dos hábitos alimentares ou distorção da percepção do somatótipo. Os distúrbios alimentares incluem, mas não se limitam a, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade e caquexia.

[0037] Os compostos da invenção sao igualmente eficazes para tratar perturbações da função cerebral. 0 termo perturbação da função cerebral, como aqui empregue, inclui perturbações 13 da função cerebral que envolvem défices intelectuais e podem ser exemplificados por demência senil, demência de tipo Alzheimer, perda de memória, amnésia/sindrome amnésica, epilepsia, alterações da consciência, coma, redução da atenção, alterações da fala, doença de Parkinson e autismo.

[0038] Os compostos com as fórmulas P e Q são igualmente eficazes no tratamento das disfunções sexuais masculinas e femininas. Perturbações deste tipo incluem, por exemplo, a disfunção eréctil e a disfunção orgástica associada a alterações clitoridianas. Os compostos da presente invenção são igualmente úteis no tratamento do abuso de substâncias, incluindo por exemplo dependência de cocaína, heroína, nicotina, álcool, ansiolíticos e hipnóticos, canábis (marijuana), anfetaminas, alucinogénicos, fenilciclidina, solventes voláteis e nitritos voláteis. A dependência da nicotina inclui dependência de todas as formas conhecidas de nicotina, como, por exemplo, dependência da nicotina resultante de fumar cigarros, cigarrilhas e/ou cachimbo, assim como a dependência que resulta de mascar tabaco. A este respeito, devido à sua actividade como inibidores de recaptação da norepinefrina e da dopamina, os compostos da presente invenção funcionam de um modo similar ao bupropriom (ZYBAN®, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, USA) , pela redução da ânsia de nicotina. Contudo, como um benefício para além da actividade terapêutica de bupropriom, os compostos da presente invenção fornecem um componente serotonérgico adicional.

[0039] Os compostos da presente invenção sao igualmente eficazes na profilaxia da enxaqueca. 14 [0040] A magnitude de uma dose profiláctica ou terapêutica de um composto de fórmula P ou Q irá variar com a natureza e a gravidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose e quiçá a frequência da dose, irá igualmente variar de acordo com a idade, o peso do corpo e a resposta do indivíduo doente. Em geral, os intervalos de dose total diária dos compostos da presente invenção serão a partir de cerca de 25 mg por dia até cerca de 1000 mg por dia, de preferência de cerca de 100 mg por dia até cerca de 600 mg por dia, em dose única ou em doses divididas.

[0041] É ainda recomendado que crianças, doentes com mais de 65 anos e doentes com compromisso da função renal ou hepática, comecem por receber doses reduzidas e que a dosagem seja titulada com base nas respostas individuais e níveis séricos. Pode ser necessário usar dosagens fora destes intervalos nalguns casos, como será evidente para os especialistas. Além disso, é notado que o clínico ou médico assistente sabe como e quando interromper, ajustar ou terminar a terapêutica em conjunção com a resposta do doente individual.

[0042] Pode ser empregue qualquer via de administração adequada. Por exemplo, podem ser empregues a via oral, rectal, intranasal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa). Formas farmacêuticas podem incluir comprimidos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas e adesivos.

[0043] As composições farmacêuticas da presente invenção incluem como ingrediente activo, um único composto ou uma mistura de compostos, com a fórmula P ou Q, ou um sal farmaceuticamente aceitável de P ou Q, em conjunto com um 15 veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, com outros ingredientes terapêuticos.

[0044] 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável deste" refere-se a sais preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos . Exemplos de ácidos que formam sais farmaceuticamente aceitáveis com as aminas da invenção, e que podem ser usados nas composições da presente invenção são ácido acético, ácido benzenossulfónico (besilato), ácido benzóico , ácido isetiónico , ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etenossulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidrobrómico, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido maleico , ácido málico , ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfónico e ácido tartárico. 0 sal de ácido clorídrico é particularmente preferido.

[0045] A presente invenção engloba composições adequadas para administração oral, rectal e parentérica. Uma via de administração preferida é a oral. As composições podem ser convenientemente apresentadas em formas farmacêuticas unitárias e ser preparadas através de qualquer um dos métodos conhecidos na arte farmacêutica. As formas farmacêuticas unitárias preferidas são as que contêm uma dose terapeuticamente eficaz ou uma fracção apropriada do(s) ingrediente (s) activo(s).

[0046] As composições da presente invenção irão também incluir um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 veículo pode assumir uma ampla variedade de formas, dependendo da 16 via de administração pretendida, por exemplo, oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Na preparação da composição da forma farmacêutica oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos habituais, como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes e corantes no caso da preparação oral liquida, incluindo suspensão, elixires e soluções. Veiculos como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes e agentes de desintegração podem ser usados no caso de preparações orais sólidas como pós, cápsulas e caplets, sendo preferida a preparação oral sólida em relação às preparações liquidas. As preparações orais sólidas preferidas são os comprimidos ou as cápsulas, devido à sua facilidade de administração. Se pretendido, os comprimidos podem ser revestidos através de técnicas aquosas ou não aquosas Standard. Podem igualmente ser usadas formas farmacêuticas orais e parentéricas de libertação prolongada.

[0047] Xaropes orais, assim como outras formulações orais liquidas, são bem conhecidos dos especialistas, e os métodos gerais para a sua preparação estão descritos em qualquer manual universitário de farmácia, por exemplo em Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Capitulo 86 da 19a edição do Remington entitulado "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts" descreve detalhadamente a preparação de xaropes (páginas 1503-1505) e outros liquidos orais.

[0048] Do mesmo modo, a formulação de libertação prolongada é bem conhecida na área e o Capitulo 94 da mesma referência, intitulado "Sustained-Release Drug Delivery Systems", descreve os tipos mais comuns de formas 17 farmacêuticas orais e parentéricas de libertação prolongada (páginas 1660-1675.) A divulgação relevante de cada um destes capítulos é aqui incorporada por referência. Já que reduzem os picos de concentração plasmática, quando comparados com formas farmacêuticas orais convencionais, as formas farmacêuticas de libertação controlada são particularmente úteis no fornecimento de concentrações plasmáticas terapêuticas, ao mesmo tempo que evitam os efeitos secundários associados aos picos de concentração plasmática elevada que ocorrem com as formas farmacêuticas convencionais.

[0049] Síntese de ácido 2-metil-propano-2-sulfónico [4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-i-il]-amida (tetralona t-butanossulfinamida): A uma solução de 4-((3,4-dicolorofenil)-3,4-dihidro-l-naftalenona (12 g) em THF (40 mL) foi adicionada (R)-t-butanossulfinamida (5,2 g) e Ti (OEt)4 (85 mL 20%) em EtOH. A mistura de reacção foi aquecida a 05 O O 0 durante 13 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em solução salina (100 mL) com agitação. A suspensão foi então adicionada a EtOAc (300 mL) e agitada durante 10 min. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado para cerca de 50 mL. Foram adicionados 100 mL de EtOAc e a fase orgânica foi separada e concentrada para produzir uma mistura de reacção em bruto. Os produtos finais foram isolados a partir dos produtos em bruto por cromatografia flash em coluna cuidadosa usando EtOAc e hexano (3: 7 a 1: 1) para produzir ca 3 g de cetona inicial e (IR,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-l-naftalenona terc- butanossulfinamida (2,5 g, primeiro produto) como um óleo que solidificou ao assentar. RMN (CDCI3) δ 1,33 (S, 9H) , 18 0 CM C\1 1 0 \—1 CM (m, 1H) , 2,28-2,38 \—1 2,88-2,98 (m, 1H) 3,34-3,44 (m, 1H) , 4,12-4,24 \—1 6,84-6,88 (m, 2H) 7,20 (s, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 8,22-8,28 (m, 1H). O outro produto (IR, 4R)-4-(3,4-diclorofenil)-3-4-dihidro-l- naftalenona terc-butanossulfinamida (3,0 g, segundo produto, Rf inferior) foi isolado igualmente como um óleo que solidificou quando assentou. RMN 1h (CDCI3) δ 1,34 (S, 2,05-2, 18 (m, 1H) , 2,28-2,38 (m, 1H) , 3, 15- -3,25 (m, 4,16-4, 22 (m, 1H) , 6,84-6,88 (m, 2H) , 7,20 (s, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H) , 8,22-8, 28 (m, 1H) .

[0050] Síntese de (R)-4-(3,4-diclorofenil)-3, 4-dihidro-l-naftalenona: (IR, 4R) -4-(3, 4-diclorofenil)3,4-dihidro-l-

naftalenona t-butanossulfinamida (3,0 g, segundo produto) foi dissolvida em MeOH (20 mL) e HC1 concentrado (4 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente para produzir uma suspensão. Foi filtrada e os sólidos foram lavados com hexano para produzir 1,2 g de produto. A pureza enantiomérica foi determinada como sendo >99,3% por análise por HPLC com ChiralPak AS lOmm, 4, 6 x 250 mm, Hexano/IPA (90: 10), UV 220 nm, R-isomer 8 , 23 min. S-isomer 12,25 min. RMN 1h (CDCI3) δ 2,20-2,32 (m, 1H), 2, 42-2, 53 (m, 1H) 2,57-2,78 (m, 2H) , 4,28 (dd= 4,6, 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=2,l, 7,6 Hz, 2H) , 7,23 (d J= 2, 0 Hz, 1H) , 7, 37-50 (m, 3H); 8,13 (d, J=7,6 Hz , 1H) . [a] = -66° (c = 1, acetona).

[0051] Síntese de (S)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-l-naftalenona. Foi usado o procedimento anterior, começando a partir de (1R, 4S) -4-(3, 4-diclorofenil)-3,4-dihidro-l-naftalenona tert-butanossulfinamida. Foram obtidos 1,7 g de produto (>99% ee). [a] = + 62° (c = 1, acetona). 0 espectro 19 RMN 1h do produto é igual ao do seu enantiómero.

[0052] Síntese de (15, 4R) e (1R, 4R)-N-[4-(3,4- diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il]-formamida: A (R)-4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-l-naftalenona (1,2 g) foi adicionado ácido fórmico (3 mL) e formamida (3 mL) . A mistura de reacção foi aquecida até 160-165° C durante 15 h sob atmosfera de nitrogénio. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e o solvente foi decantado. Os sólidos residuais foram passados por uma coluna flash usando EtOAc: Hexano (3:7 a 1:1) para produzir (IR, 4R) -formamida (400 mg, primeira mancha), e (15, AR) - formamida (360 mg) . RMN 1h do primeiro produto [ (1.R, AR) - isómero]: (CDCI3) δ 1,80-2,10 (m, 3H) , 2,10-2,20 (m, 1H) , 4,00-4,10 (m, 1H) , 5,22-5,30 (m, 1H) , 6, 10-6, 20 (m, 1H) , 6,80-6,90 (M, 1H), 6,90 — 6,96 (m, 1H) , 7,10-7,40 (m, 5H) , 8,22 (s, 1H) . M+32 0. RMN !h do segundo produto [ (15, AR) - isómero]: δ 1, 64-1,90 (m, 2H) , 2, 10-2,28 (m, 2H) , 4,10 (m, 1H) , 5,38 -5,42 (m, 1H) , 5,82- -6,05 (m, 1 H), 6,80- -6, 90 (m, 2H) , 7,10 -40 (m, 5H) , 8,28 (s, 1H) . Espect. de Massa M+ 320 .

[0053] Síntese de HC1 de (15, 4R)-trans 4-(3,4- diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina: (15, 4R) formamida (ca 300 mg) foi dissolvida em MeOH (5 mL) , seguindo pela adição de 6N HC1 (6 mL) . A mistura de reacção foi aquecida a 80°C durante 2 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente durante lhe filtrada para colher o sólido. Foi lavada com acetona (3 mL) e seca para produzir o produto (280 mg). A pureza enantiomérica foi determinada como sendo >99,8% por HPLC com um ChiralPak AD 10 pm, 4,6 x 250 mm, Hexano/IPA/DEA (99: 1: 0,1), UV 220 20 nm, (IR, 45)-isómero 11,00 min. (15, 4R)-isómero 11.70 min [a] O \—1 LO 1 II (C = = 1, MeOH) . RMN 1h (CD3OD) δ 1, 86-1, 97 (m, 2H) , 2,20-2,42 (m, 2H) , 4,30 (broad s, 1H) , 4,67 (broad s, 1H) , 4, 87 (s, 3H) , 6, 95-6, 99 (m, 2H) , 7,18 (s, 1H) , 7,28- 7,50 (m, m, 4H) . M+ 293.

[0054] Síntese de HC1 de (IR, 4 S)-trans 4-(3,4- diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina: Foi obtido do mesmo modo a partir de (IR, 45) formamida com hidrólise com HC1. Ee do produto é >99,8% com base na análise por HPLC com ChiralPak AD lOmm, 4, 6 x 250 mm, Hexano/ IPA/DEA (99: 1: 0,1), UV 220 nm, (1R, 45)-isómero 11,00 min. (15, 4R)-isómero 11,70 min.

[0055] Síntese de HC1 de (IR, 4S)-cis 4-(3,4-diclorofenil)- 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina (comparativa). Foi obtido do mesmo modo a partir de (1R, 4 R) formamida com hidrólise com HC1. A pureza enantiomérica foi determinada como sendo >96,8% por análise por HPLC com ChiralPak AD 10 mm, 4, 6 x 250 mm, Hexano/IPA/DES (99: 1: 0,1), UV 220 nm,

(1R, 4R) -isómero 11,84 min. (15, 45)-isómero 9,80 min. RMN 1R (CD3OD) δ 1,96-2,26 (m, 4H), 4,14-4, 22 (m, 1H), 4,54- 4,63 (m, 1H) , 4,87 (s, 3H) , 7,88-7,94 (m, 1H) , 7,18-7,20 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H) . Espect. de Massa M+ 292.

[0056] Síntese de HC1 de (15, 4S)-cis 4-(3,4-diclorofenil)- 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina (comparativa). Foi obtido do mesmo modo a partir de (IS, 45) formamida. Ee do produto foi 98,5% por análise por HPLC. O espectro RMN 1h é o mesmo que o enantiómero. Espect. de Massa M+ 292. 21 [0057] Os compostos da invenção foram testados quanto à inibição da recaptação funcional da serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) ou dopamina (DA), em sinaptossomas preparados a partir de cérebro inteiro de rato, hipotálamo ou corpo estriado, respectivamente. Os compostos foram testados inicialmente a 10 mM em duplicado, e se fosse observada > 50% de inibição da recaptação, eram testados ainda em 10 concentrações diferentes em duplicado, de modo a obter curvas de inibição total. Os valores da CI50 (concentração que origina 50% de inibição) foram então determinados por análise de regressão não linear das curvas de inibição e estão apresentadas na tabela abaixo.

CONDIÇÕES EXPERIMENTAIS PARA ENSAIOS DE RECAPTAÇÃO DA MONOAMINA

Ensaio de recaptação funcional da serotonina [0058] A caracterização da recaptação da serotonina é realizada usando sinaptossomas isolados num tampão de sacarose 0,32M do córtex de um rato Wistar macho. A recaptação da serotonina radiomarcada por sinaptossomas (100 mg de proteínas/ponto) é permitida por incubação num poço profundo durante 15 min. a 37°C na presença de compostos de teste e [3h] 5-hidroxitriptamina (0,1 mCi/ponto).

[0059] São preparados sinaptossomas e [3h] 5- hidroxitriptamina num tampão Krebs pH 7,4 contendo NaHCC>3 25 mM, glicose 11 mM e ácido ascórbico 50 mM. Este tampão de incubação é oxigenado durante 5 minutos antes da incubação. O controlo basal é incubado durante 15 minutos a 4°C de 22 modo e evitar qualquer recaptação. Após esta incubação, a recaptação é parada por filtração através de uma "placa unifiltro com 96 poços GFB Packard" lavada com tampão Krebs contendo NaHCC>3 25 mM de modo a eliminar a [3h] 5- hidroxitriptamina livre. A radioactividade associada aos sinaptossomas retidos no unifiltro correspondentes à recaptação é então determinada com um contador de cintilação em microplacas Topcount, Packard, usando Microscint 0, para cintilação liquida da Packard.

[0060] 0 composto de referência é imipramina testada a 10 concentrações entre 10-H M e 10-5 m de modo a obter um valor CI50. Ver, Perovics and Muller, "Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, " Arzeim. Forsch. / Drug Res., 45:1145-1148 (1995) .

Ensaio de recaptação funcional da dopamina [0061] A caracterização da recaptação da dopamina é realizada usando sinaptossomas isolados em Cerep num tampão de sacarose 0,32 M do corpo estriado de um rato Wistar macho. A recaptação da dopamina radiomarcada por sinaptossomas (20 mg de proteínas/ponto) é permitida por incubação durante 15 min. a 37°C na presença de compostos de teste e [ 3h]-dopamina (0,1 mCi/ponto) . A experiência é realizada num poço profundo. São preparados sinaptossomas e [ 3h]-dopamina num tampão Krebs pH 7,4 contendo NaHC03 25 mM, glicose 11 mM e ácido ascórbico 50 mM. Este tampão de incubação é oxigenado durante 5 minutos antes da incubação. 0 controlo basal é incubado durante 15 minutos a 4°C de modo a evitar qualquer recaptação. Após esta 23 incubação, a recaptação é parada por filtração através de uma "placa unifiltro com 96 poços GFB Packard" lavada com tampão Krebs contendo NaHC03 25 mM de modo a eliminar a [ 3h]-dopamina livre. A radioactividade associada aos sinaptossomas retidos no unifiltro correspondentes à recaptação é então determinada com um contador de cintilação em microplacas Topcount, Packard, usando Microscint para cintilação liquida da Packard. 0 composto de referência é GRB12909 testado a 8 concentrações entre 10_11 m e 10_6 m de modo a obter um valor CI50. Ver, Jankowsky et ai., "Characterization of sodium-dependent [ 3 H ] GBR-12935 binding in brain: a radioligand for selective labeling of the dopamine transport complex, " J. Neurochem, 46: 1272-1276 (1986).

Ensaio de recaptação funcional da norepinefrina [0062] A caracterização da recaptação da norepinefrina é realizada usando sinaptossomas isolados em Cerep num tampão de sacarose 0,32 M do hipotálamo de um rato Wistar macho. A recaptação da norepinefrina radiomarcada por sinaptossomas (100 mg de proteínas/ponto) é permitida por incubação durante 20 min. a 37°C na presença de compostos de teste e [3h] -norepinefrina (0,1 gCi/ponto). A experiência é realizada num poço profundo.

[0063] Sao preparados sinaptossomas e [3h]-norepinefrina num tampão Krebs pH 7,4 contendo NaHCC>3 25 mM, glicose 11 mM e ácido ascórbico 50 mM. Este tampão de incubação é oxigenado durante 5 minutos antes da incubação. O controlo basal é incubado durante 20 minutos a 4°C de modo e evitar qualquer 24 recaptação. Após esta incubação, a recaptação é parada por filtração através de uma "placa unifiltro com 96 poços GFB Packard" lavada com tampão Krebs contendo NaHCC>3 25 mM de modo a eliminar a [3h]-norepinefrina livre. A radioactividade associada aos sinaptossomas retidos no unifiltro correspondentes à recaptação é então determinada com um contador de cintilação em microplacas Topcount, Packard, usando Microscint 0, para cintilação liquida da Packard.

[0064] 0 composto de referência é imipramina testada a 13 concentrações entre 10-H M e 10-5 m de modo a obter um valor CI50· Ver, Perovics and Muller, "Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, " Arzeim. Forsch. / Drug Res., 45:1145-1148 (1995). Os resultados dos ensaios de recaptação da monoamina são fornecidos na Tabela 1.

Tabela 1

Valores CI50 (mM) para Compostos da Invenção em Ensaios de Recaptação Funcional da Monoamina 5-HT NE DA sertralina 0,0016 0,31 0,048 P 0,0077 0,0096 0,0064 Q 0,088 0,035 0,019 P + Q 0,041 0,0088 0,0071 Imipramina (Standard) 0,054/0,051 - - Protriptilina (Standard) - 0,0036 - GBR 12909 (Standard) - - 0,0028/0,0051 / 0,0034 / separa múltiplas determinações de inibição -<50% [0065] Tal como representado na Tabela 1, P e Q exibem uma 25 potência inibitória similar na recaptação neuronal de NE, DA e 5HT. Actualmente, a abordagem terapêutica para tratamento das perturbações afectivas no ser humano é a inibição selectiva de um único mecanismo de recaptação da monoamina ou a inibição dupla de dois destes alvos moleculares. A inibição equipotente da recaptação neuronal da NE, DA e 5HT oferece ao médico a capacidade de tratar mais efectivamente as perturbações afectivas e distúrbios alimentares elevando todos os níveis de monoamina no cérebro simultaneamente e no mesmo intervalo de dosagem sem necessidade de titular fármacos separados. Para as perturbações do SNC que são actualmente tratadas com inibidores de recaptação da dopamina, norepinef rina ou mistos DA-NE (e.g. TOC, PDA, PHDA, disfunção sexual e abuso de substâncias), a inibição equipotente da recaptação neuronal da NE, DA e 5HT oferece um tratamento mais eficaz através da adição do efeito serotonérgico.

Tabela 2

Efeito de Administração Intraperitoneal of (1 fí,4S)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina (P) no Teste de Desespero Comportamental1 em Ratos (N = 10) Composto Veículo2 Imipramina 10 mg/kg P 10 mg/kg P 30 mg/kg 168 78 0 0 106 0 4 0 134 27 0 0 206 117 0 0 Duração da Imobilidade 90 0 0 0 (seg.) 233 53 0 0 144 27 0 0 182 90 0 0 154 26 0 0 118 16 0 0 26 (continuação)

Efeito de Administração Intraperitoneal of (1 F?,4S)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (P) no Teste de Desespero Comportamenta|1 em Ratos (N = 10)

Composto Veículo2 Imipramina 10 mg/kg P 10 mg/kg P 30 mg/kg Média 154 43 0 0 ±EPM 14 13 0 0 Dunnett P < 0.05 * * * 1 O Teste de Desespero Comportamental também é conhecido como teste de natação forçada de Porsolt (Porsolt, etal., 1977, Nature 266: 730-732). 2 Veículo = 1% metilcelulose p/v * indica um a diferença significativa vs veículo para P<0,05 (teste de Dunnett) [0066] Os resultados comparativos dos ensaios de recaptação da monoamina para os compostos A-F são fornecidos na Tabela 3 .

Tabela 3

Valores CI50 (mM) para Formamidas A-F em Ensaios de Recaptação Funcional da Monoamina /V-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il] formamida 5-HT NE DA (R,SIS,R) trans = E = A + B 7,5 0,40 0,51 (R,RIS,S) cis = F = C + D 3,9 0,53 Bupropiom (controlo positivo) 0,611 0,294 Sertralina (controlo positivo) 0,0016 0,31 0,048 Impiramina (Standard) 0,054/0,051 Protriptilina (Standard) 0,0036 GBR 12909 (Standard) 0,0028/0,0051/0,00 34 /separa múltiplas determinações; célula vazia indica <50% de inibição [0067] Como representado na Tabela 3, a formamida cis e 27 trans N- [4- (3, 4-diclorofenil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] diastereomérica exibe uma potência inibitória terapeuticamente útil na recaptação neuronal da dopamina. 0 diastereómero trans também exibe uma potência inibitória razoável na recaptação neuronal da norepinefrina.

[0068]

Tabela 4 (Comparativa)

Efeito da Administração Intraperitoneal de (R,S/S,R) 7V-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] formamida (E) no Teste de Desespero Comportamental em Ratos (N = 10) Composto Veículo Imipramine 10 mg/kg E 10 mg/kg E 50 mg/kg 188 64 50 0 183 28 59 15 167 156 162 0 Duração da Imobilidade 199 98 131 98 174 0 22 34 (segundo.) 158 0 167 59 124 63 58 25 157 30 135 63 179 56 122 0 222 116 164 15 Média 175 61 107 31 ±EPM 8 J6 10 10 Dunnett P<0,05 •k * * Veículo = 1% metilcelulose * indica uma diferença significativa vs veículo para P<0,05 (teste de Dunnett) 28 [0069] Exemplos de formulações farmacêuticas da presente invenção incluem:

Comprimidos - Composição por unidade P 10,0 mL Croscarmelose 60 mg Dióxido de silício 8 mg Estearato de magnésio 1 mg Celulose microcristalina 190 mg Croscarmelose 15 mg Talco 10 mg Total 534 mg [0070] O P (ou outro composto da invenção) e o dióxido de silício são misturados a seco, a primeira porção de croscarmelose é adicionada e a mistura é ainda mais misturada a seco. É adicionado estearato de magnésio, misturado a seco, e a mistura é passada por um rolo compactador e moinho. O granulado seco resultante é misturado com os três ingredientes remanescentes e sujeito a compressão para formar comprimidos. Cápsulas enchidas com pó Composição por unidade P 200 mg Lactose 250 mg Amido de milho 60 mg Estearato de magnésio 5 mg Total 515 mg 29 [0071] Ρ, lactose e amido de milho, nas proporções acima indicadas, são misturados até estarem uniformes e então o estearato de magnésio é misturado no pó resultante, que é peneirado e inserido em cápsulas de gelatina dura de duas partes com tamanho adequado, usando maquinaria convencional. Outras doses podem ser preparadas alterando o peso de enchimento e, se necessário, alterando o tamanho da cápsula para se adequar.

[0072] Embora nao estando no âmbito da presente invenção, podem ser preparadas formulações farmacêuticas de formamidas A-F de modo similar.

Lisboa, 30

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula PQ: nh2

Cl Cl PQ .
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 com a fórmula P ou Q:

nh2 có Ã ΟΓ Cl Q.
3 . (IS,4R)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l- naftalenamina de acordo com a reivindicação 1.
4 . (IR,4S)-N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina de acordo com a reivindicação 1.
5. Um composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
6. Um comprimido ou cápsula de acordo com a reivindicação 5. 1
7. Um composto para uso no tratamento de perturbações do SNC num ser humano, em que o composto é: (a) (1R, 4 S)~trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-l-naftalenamina

Cl p. (b) (IS, 4 R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina

(c) uma mistura de P e Q; ou (d) um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 7, em que a perturbação do SNC é uma perturbação do humor.
9. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 8, em que a perturbação do humor é depressão.
10. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 8, 2 em que a perturbação do SNC é uma perturbação de ansiedade.
11. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 10, em que a perturbação de ansiedade é o transtorno obsessivo-compulsivo.
12. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 7, em que a perturbação do SNC é uma perturbação disruptiva do comportamento.
13. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 12, em que a perturbação disruptiva do comportamento é perturbação de défice de atenção (PDA) ou perturbação de hiperactividade com défice de atenção (PHDA).
14. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 7, em que a perturbação do SNC é uma disfunção sexual.
15. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 7, em que a perturbação do SNC é uma perturbação de abuso de substâncias.
16. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 7, em que a perturbação do SNC é um distúrbio alimentar.
17. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 7, em que a perturbação do SNC é sindrome pré-menstrual.
18. Um composto para uso na profilaxia da enxaqueca num ser humano, em que o composto é seleccionado de entre: 3 (a) (IR, 4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4 tetrahidro-l-naftalenamina m

(b) (IS, 4 R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-l-naftalenamina NH2

(c) uma mistura de P e Q; e (d) um sal farmaceuticamente aceitável deste.
19. Um composto para uso no tratamento de psicoses num ser humano, em que o composto é: (a) (IR, 4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina 4 Ci P; (b) (15, 4 R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-l-naftalenamina

nh2

C! Q; (c) uma mistura de P e Q; ou (d) um sal farmaceuticamente aceitável deste, em conjunto com (e) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista D2 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
20. Um composto para uso de acordo com a reivindicação 19, em que o antagonista D2 é olanzapina.
21. Um composto para uso no tratamento de psicoses num ser humano, em que o composto é: (a) (IR, 4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-l-naftalenamina 5

(b) (1S,4R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-l-naftalenamina

(c) uma mistura de P e Q; ou (d) um sal farmaceuticamente aceitável deste, em conjunto com (e) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antipsicótico típico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
22. Um composto para uso no tratamento de psicoses num ser humano, em que o composto é: (a) (IR, 4S)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina 6 ΜΗ2

cí Cl (b) (15, 4 R)-trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3, 4- tetrahidro-l-naftalenamina

nh2

(c) uma mistura de P e Q; ou (d) um sal farmaceuticamente aceitável deste, em conjunto com (e) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antipsicótico atípico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
23. Um processo para preparação de um estereoisómero de 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina com a fórmula PQ como definido na reivindicação 1, método esse que compreende: (a) colocar em reacção 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-l-naftalenona com um excesso de ácido fórmico e formamida para obter N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]formamida; 7 (b) separar o diastereómero trans racémico de N-[4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l- il]formamida; e (c) hidrolisar o diastereómero trans de N-[4-(3,4- diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]formamida com ácido aquoso, obtendo o estereoisómero de 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-l-naftalenamina com a fórmula PQ. Lisboa, 8