JP4610336B2 - トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン及びそのホルムアミドによる中枢神経系障害の治療 - Google Patents
トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン及びそのホルムアミドによる中枢神経系障害の治療 Download PDFInfo
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【発明の分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン及びＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドの４つの異性体を用いる中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
臨床医達は、中枢神経系疾患の相互間の差異を認識しており、そして、精神障害をカテゴリーに分ける数多くのスキームが存在している。アメリカ精神科医協会から出版された「精神障害の診断と統計のマニュアル，第四版改訂版」（以下、「ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭ」と称する）は、本明細書に参照として組み込まれるものであるが、当業者が信頼する標準的診察体系を提供するものである。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭの枠組みによると、Ａｘｉｓ Ｉの中枢神経系障害には、幼児期に診断された障害、例えば、注意欠陥障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＤＤ）及び注意欠陥／過活動性障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＤＨＤ）、並びに、成人期に診断された障害が含まれる。成人期に診断された中枢神経系障害は、（１）精神分裂症及び精神病性障害；（２）認知障害；（３）ムード障害（ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；（４）不安関連障害；（５）摂食障害；（６）物質関連障害；（７）人格障害；並びに（８）これらに含まれないその他の障害を挙げることができる。
【０００３】
これらの中でも本発明にとって特に興味深いのは、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭのカテゴリー（１）〜（７）、及び性障害〔現在は、カテゴリー（８）に分類されている〕の成人期に診断された障害である。特に興味深いムード障害としては、うつ病、季節性感情障害、及び双極性障害を挙げることができる。特に興味深い不安関連障害としては、広場恐怖症、全般性不安障害、恐怖症不安、脅迫性人格障害（ＯＣＤ）、恐慌性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、月経前症候群、対人恐怖症、慢性疲労障害、周辺閉経（ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、閉経（ｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、及び男性更年期を挙げることができる。
【０００４】
一般的には、精神病、例えば、精神分裂病の治療は、ムード障害の治療よりもかなり難しい。精神病がＤ２アンタゴニスト、例えば、オランザピン〔「典型」（ｔｙｐｉｃａｌ）及び「異型」（ａｔｙｐｉｃａｌ）抗精神病薬〕を用いて治療されるのに対し、ムード障害は、モノアミンのニューロン再摂取を阻害する薬物、特に、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）、及びドーパミン（ＤＡ）を用いて治療される。
【０００５】
ムード障害の一般的な治療剤は、以下に限定されるものではないが、選択的セロトニン再摂取インヒビター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ； ＳＳＲＩ’ｓ）、例えば、フルオキセチン、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン、及びセルトラリンを挙げることができる。
【０００６】
セルトラリンは、化学名が（１Ｓ，４Ｓ）−シス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンであり、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によりうつ病の治療に承認されており、そして、商品名ＺＯＬＯＦＴ（ファイザー インコーポレーテッド、ＮＹ、ＮＹ、ＵＳＡ）として入手することができる。セルトラリンは、デスメチルセルトラリン又はノルセルトラリンとしても公知の（１Ｓ，４Ｓ）−シス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンへ、ヒト対象物において代謝されることが明らかにされている。デスメチルセルトラリンは、Ｒｏｎｆｉｅｌｄら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｃｓ，３２：２２−３０（１９９７）では「セルトラリンのセロトニン作用に有意に寄与するものではない」と記載されている。Ｈａｍｅｌｉｎら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６０：５１２（１９９６）及びＳｅｒｅｂｒｕａｎｙら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４３：４５３−４６１（２００１）の報告では、ノルセルトラリンが「神経学的に不活性である」と述べられている。本来のファイザーの研究論文が、インビトロのデータに基づいて、デスメチルセルトラリンが選択的セロトニン摂取インヒビターであることを示唆しているのに対して、前記の記載は、インビボのマウスモデルにおけるセロトニン誘発症候群及び下垂症で観察された結果に基づいているようである。Ｋｏｅら，ＪＰＥＴ，２２６：６８６−７００（１９８３）。Ｓａｎｃｈｅｚら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｌｉｇｙ，１９：４６７（１９９９）では、低い効力にもかかわらず、デスメチルセルトラリンはセルトラリンの治療効果での役割を果たしている可能性があるが、現在のところこの理論を支持する文献上の証拠は無い。
【０００７】
セルトラリンの主要な臨床的用途は、うつ病の治療である。米国特許第４，９８１，８７０号明細書は、セルトラリン及びノルセルトラリン、並びに（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン及び（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンを精神病、乾癬、リウマチ様関節炎及び炎症の治療に使用することについて記載し、クレームしている。トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン、のそれぞれの（１Ｓ，４Ｒ）及び（１Ｒ，４Ｓ）エナンチオマーのレセプター薬理学は、Ｗｅｌｃｈらにより説明されている［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７：１５０８−１５１５（１９８４）］。
【発明の概要】
【０００８】
（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｐ）及び（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｑ）が、中枢神経系関連障害の治療において有用であり、モノアミン活性により調節され、現在の治療標準と比較して副作用をほとんど生じないことが、今や見出された。治療可能な中枢神経系障害としては、限定するものではないが、ムード障害（例えば、うつ病）、不安障害（例えばＯＣＤ）、行動障害（例えば、ＡＤＤ及びＡＤＨＤ）、摂食障害、物質乱用障害、及び性的機能障害を挙げることができる。この化合物は、片頭痛の予防にもまた有用である。
【０００９】
化合物Ｐ及びＱは、式Ｐ：
【化１】
及び式Ｑ：
【化２】
で表される。
【００１０】
或る観点において、本発明は、化合物Ｐ又はＱ、あるいは薬剤学的に許容することのできるそれらいずれかの塩の治療有効量を投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法に関する。
【００１１】
別の観点では、本発明は、式（ＰＱ）：
【化３】
で表されるトランス−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンに関する。
【００１２】
別の観点では、本発明は、
（ａ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンと過剰なギ酸及びホルムアミドとを反応させて、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを提供し；そして
（ｂ）Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを水性酸で加水分解し、そしてこれによって４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを得る、
ことを含む、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの製造方法に関する。
【００１３】
本発明は、１つ又はそれ以上の中枢神経系障害の治療方法のいくつかの態様を提供する。この方法は、純粋な化合物Ｐ又は純粋な化合物Ｑ、あるいはその任意の混合物の投与を含むものである。いずれかの化合物、又はそれらの任意の組合せ（トランス異性体のラセミ混合物を含む）の投与は、ノルエピネフリン、セロトニン及びドーパミンレセプター間における活性の分配での不均衡と関連する副作用の回避と、幅広い治療プロフィールをもたらす。
【００１４】
本発明の化合物の調製を、反応工程式１及びその関連記載によって以下に説明する。
【化４】
【００１５】
反応工程式１の式：
【化５】
で表される化合物において、Ｒは、
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してアルキル基である）である。この化合物の好ましい態様では、Ｒはｔ−ブチル基である。
【００１６】
反応工程式１の合成における中間体であるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル］ホルムアミドは４つの立体異性の形態で存在する：
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【００１７】
アキラルな出発材料から、非立体選択的な合成を介して、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル］ホルムアミドを合成する場合には、全ての４つの異性体が形成される。この混合物は、例えば、化学的及び物理的な差異に依存して、アキラル媒体でのクロマトグラフィー又は再結晶化によって、ラセミシスジアステレオマーとラセミトランスジアステレオマーとに容易に分離させることができる。
【００１８】
トランスジアステレオマー（以下に、Ｅとして表わす）は、化合物ＡとＢとの１：１混合物である。Ｅを加水分解すると、化合物ＰＱが形成され；化合物Ａを加水分解すると、化合物Ｐが形成され；化合物Ｂを加水分解すると、化合物Ｑが形成される。シスジアステレオマー（以下に、Ｆとして表わす）は、化合物ＣとＤとの１：１混合物である。
【化１１】
式Ｅ＝Ａ＋Ｂ
【化１２】
式Ｆ＝Ｃ＋Ｄ
【００１９】
本明細書中に記載のラセミ、アムビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）及びスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又はエナンチオマー的に純粋な化合物の図形的表示は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ，Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，６２：（１１４−１２０）１９８５から採用したものであり：実線の楔形及び破線の楔形は、キラル元素の絶対配置を示し；波線は、表示される結合が発生可能である立体化学的意味の否定を示し；実線及び破線の太線は、示されている相対的配置を示す幾何学的記述子であり（但し、いかなる絶対的立体化学を示すものではない）；そして、楔形のアウトライン及び点線又は破線は、中間的立体配置のエナンチオマー的に純粋な化合物を示している。
【００２０】
従って、前記の式ＰＱは、トランス関連配置を共有する個々の異性体ＰとＱとの任意の混合物を示すものである。明らかに、最も便利な混合物は、１：１のラセミ化合物である。単独のエナンチオマーを用いるべき場合には、混合物が所望のエナンチオマーを９０％より多く、より好ましくは９５％より多く、最も好ましくは９８％よりも多く含むことが好ましい。このパーセンテージは単独エナンチオマーの光学的な純度を意味する。
【００２１】
本発明によると、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル］ホルムアミド（これは、化合物ＡとＢとＣとＤとのいずれか又は全ての純粋な異性体又は混合物であることができる）の治療有効投与量を、治療を必要とするヒトに投与することもできる。
【００２２】
本発明の化合物を用いて治療することのできる障害としては、以下に限定されるものではないが、うつ病、双極性障害、慢性疲労障害、季節性感情障害、広場恐怖症、全般性不安障害、恐怖性不安症、脅迫性障害、恐慌性障害、急性ストレス障害、対人恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前症候群、周辺閉経、閉経、及び男性更年期を挙げることができる。
【００２３】
例えば、うつ病は、気分の変化及び激しい悲しみ又は悲観的な不安の感情により特徴づけられる。この症状には、不眠症、食欲不振、及び中枢神経系の働きの減退、更には気力、熱意、及び性欲の喪失を挙げることができる。
【００２４】
研究により、身体のアミンレベルの増加、特に、ノルエピネフィリンレベルの増加が、前記の障害に関連する症状を減少させるようであるということが示されている。つまり、本発明の化合物は、ノルエピネフィリン、セロトニン、及びドーパミンの再摂取を同時にブロックすることにより、治療活性を提供するものと考えられる。
【００２５】
本発明の化合物は、その有益な治療効果に加え、通常のムード障害治療と関連する１つ又はそれ以上の副作用を回避する付加的な利点を提供するものである。このような副作用は、例えば、不眠症、胸の痛み、体重の増加、錐体外路の症状血清プロラクチンレベルの上昇、及び性的機能不全（性欲減退、射精機能不全、及び無オルガズム症を含む）を挙げることができる。
【００２６】
本発明の化合物は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭに規定され、当業界で受け入れられている意味に従って、破壊的行動障害（ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、例えば注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の治療にも有効である。これらの障害は、ヒトの行動に悪影響を及ぼし、学習や社会生活の状況での不適切な行動をもたらすものとして規定されている。破壊的行動障害は、最も一般的には幼年期で発症するが、成人期においても生じる。
【００２７】
本明細書における用語「ＡＤＤ」は、注意欠陥障害及び注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の両方を含み、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭ中に規定され、当業界に受け入れられている意味に従って使用されている。従って、本明細書における用語「注意欠陥過活動性障害」は、ＡＤＨＤ：ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲTMカテゴリー３１４．ｘｘ（３１４．０１，３１４．００及び３１４．９を含む）；行為障害：ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲTMカテゴリー３１２．ｘｘ（３１２．８１，３１２．８２及び３１２．８９，並びに３１２．９−破壊的行動障害を含む）；並びに反抗性障害：ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲTM カテゴリー３１３．８１を含む。当業者は、別の命名法、疾病分類、及び病理学的状態の分類システムが存在すること、及びそれらのシステムが医学の進歩と共に進化することを承知している。
【００２８】
メチルフェニデート（リタリン(R)；ノバルティスファーマシューテカルズ社、イーストハノーヴァー，ニュージャージー，ＵＳＡ）は、ＡＤＤの治療及び／又は予防に選択される代表的な医薬である。３環系抗うつ剤（例えば、イミプラミン）、カフェイン、デキストロアンフェタミン、及びその他の精神刺激剤（例えば、ペモリン）は、メチルフェニデートの代用品としてあまり好ましくはない。メチルフェニデートの一般的な副作用には、睡眠障害、うつ病又は悲壮感、頭痛、胃痛、食欲抑制、及び高血圧を挙げることができ、さらに大量で長期的な投与では、発育の低下を挙げることができる。従って、注意欠陥障害の治療又は予防の代替手段は非常に有益であると思われる。ドーパミン作用性の強い成分であるので、本発明の化合物は、破壊的行動障害の有効な治療を提供するだけでなく、通常の治療に関連する副作用の多くを回避する。
【００２９】
用語「治療」は、前記の障害と関連し使用された場合、これらの障害と関連する症状及び／又は効果からの改善、予防、又は、軽減を意味しており、式Ｐ又はＱで表される化合物、あるいはその混合物又は薬剤学的に許容することができるそれらの塩の予防的な投与によって、前記状態の可能性や深刻重篤体を実質的に減少させることを含む。
【００３０】
本発明の化合物は、摂食障害の治療にも有効である。摂食障害は、ヒトの食欲又は食習慣、もしくは不適切な体型の視覚化の障害として定義されている。摂食障害には、以下に限定されるものではないが、拒食症；過食症、肥満及び悪液質を挙げることができる。
【００３１】
本発明の化合物は、大脳機能障害の治療にも有効である。本明細書において用語「大脳機能障害」は、知的欠陥に関する大脳機能障害を挙げることができ、そして老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意力の低下、言語障害、パーキンソン病、及び自閉症を例示することができる。
【００３２】
式Ｐ及びＱで表される化合物は、男性及び女性の両方における性機能障害の治療にも有効である。このタイプの障害は、例えば、陰核障害に関連する勃起障害及びオーガズム障害が含まれる。
本発明の化合物は、薬物乱用の治療にも有効であり、薬物乱用には、例えば、コカイン、ヘロイン、ニコチン、アルコール、不安緩解剤及び睡眠薬、大麻（マリファナ）、アンフェタミン、幻覚剤、フェニルサイクリジン、揮発性溶媒及び揮発性亜硝酸塩の中毒を挙げることができる。ニコチン中毒には、全ての公知の形態のニコチン中毒、例えば、タバコ、葉巻及び／又はパイプ喫煙によるニコチン中毒、並びに噛みタバコによるニコチン中毒を挙げることができる。この点で、本発明の化合物の機能は、ニコチンの刺激に対する欲求を減少させることにより、ノルピネフィリン及びドーパミン摂取インヒビターの活性により、ブプロプリオン（ザイバン(R)，グラクソスミスクライン，リサーチトライアングル，ノースカロライナ，ＵＳＡ）と類似している。しかしながら、ブプロプリオンの治療活性の利点を超えて、本発明の化合物は付加的なセロトニン作動性成分を提供するものである。
【００３３】
本発明の化合物は片頭痛の予防にもまた有効である。
【００３４】
式Ａ〜Ｆ、Ｐ又はＱで表される化合物の予防又は治療投与量の大きさは、治療すべき状態の性質及び重篤性並びに投与経路により変化する。投与量、及びおそらくは投与回数もまた、個々の患者の年齢、体重及び応答性に従って変化する。一般に、本発明の化合物の１日の総投与量の範囲は、１回の又は分割された投与量で１日あたり約２５ｍｇから１日あたり約１０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１００ｍｇから１日あたり約６００ｍｇである。
【００３５】
子供、６５歳以上の患者、及び、腎臓障害又は肝機能障害の患者に最初は低い投与量を受けさせること、そして、投与量を個々の応答性及び血液レベルに基づいて漸増することは更に推奨される。当業者には明確であるように、いくつかの場合では前記の範囲外の投与量を使用する必要がある場合がある。更に、臨床医や治療にあたる医師が、患者の応答性との関係から、治療を中断し、調整し、又は終了する方法及び時期を承知していることに注意されたい。
【００３６】
適当な任意の投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、経直腸投与、鼻腔内投与及び非経口投与（皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与を含む）を用いることができる。投与形態には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤及びパッチを挙げることができる。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式Ａ〜Ｆ、Ｐ又はＱで表される単独の化合物又はそれらの化合物の混合物、あるいは化合物Ｐ又はＱの薬剤学的に許容することのできる塩を、薬剤学的に許容することのできる担体、及び場合により、その他の治療成分と併せて含む。
【００３８】
用語「薬剤学的に許容することのできるその塩」は、無機及び有機酸を含む、薬剤学的に許容することのできる無害の酸から調製される塩を意味する。本発明のアミンと共に薬剤学的に許容することのできる塩を形成し、本発明の組成物に使用することができる典型的な酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート酸）、安息香酸、イセチオン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び酒石酸である。特に、塩酸塩が好ましい。
【００３９】
本発明は、経口、経直腸、及び非経口投与の適する組成物を包含する。投与経路は経口が好ましい。この組成物は、ユニット投与形態で便利に提供することができ、薬剤学の当業界で周知の任意の方法により調製することができる。好ましいユニット投与形態は、活性成分の治療有効量又はその適当な画分を含むものである。
【００４０】
本発明の組成物は、薬剤学的に許容することのできる担体も含む。この担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈を含む）の望ましい経路により、広範な種々の形態をとることができる。経口投与形態用の組成物の調製において、経口液体製剤、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液の場合には、任意の通常の薬剤学的媒体、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、防腐剤、及び着色剤を用いることができる。経口固体製剤、例えば、粉剤、カプセル剤、及びカプレットの場合には、担体、例えばでんぷん、糖、微晶性セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤を使用することができる。液体製剤よりも固体経口製剤の方が好ましい固体経口製剤は、投与が容易であるため、錠剤又はカプセル剤が好ましい。望ましい場合は、錠剤を、標準的な水性又は非水性の技術によって被膜することができる。経口及び非経口持続性放出投与形態もまた使用することができる。
【００４１】
経口シロップ剤、及びその他の経口液体製剤は当業者に周知であり、一般的な調製方法は、標準的な薬剤学の教科書「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」にも示されている。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ，Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｔｓ」第１９版第８６章では、シロップ剤（第１５０３−１５０５頁）及びその他の経口液の調製の完全な詳細が記載されている。
【００４２】
同様に、持続性放出製剤は当業界で周知であり、そして前記参照文献の第９４章「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（持続性―放出ドラッグデリバリーシステム）に経口及び非経口持続性放出投与形態（第１６６０−１６７５頁）のより一般的な型が記載されている。これらの章のそれぞれの関連記載は、参照として本明細書中に包含される。通常の経口投与形態と比べて、前記製剤はピーク血漿濃度を減少させるため、制御放出投与形態は、通常の投与形態で生じるハイピーク血漿濃度に関連する副作用を回避しながら、治療的血漿濃度の提供に特に有効である。
【００４３】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｙ−イル］−アミド（テトラロンｔ−ブタンスルフィンイミン）の合成：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノン（１２ｇ）溶液に、ＥｔＯＨ中の（Ｒ）−ｔ−ブタンスルフィンアミド（５．２ｇ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（８５ｍＬ２０％）を加えた。この反応混合物を６０℃で１３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、撹拌しながらブライン溶液（１００ｍＬ）に注入した。次に、この懸濁液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に加え、そして１０分間撹拌した。懸濁液をろ過し、そしてろ液を約５０ｍＬまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬを加え、有機相を分離し、そして濃縮して粗反応混合液を得た。ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（３：７〜１：１）を使用し、注意深くフラッシュカラムクロマトグラフィーを行うことにより粗生成物から最終生成物を単離し、出発ケトン約３ｇ及び（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔ−ブタンスルフィンイミン（２．５ｇ，１次生成物）をオイル（放置すると凝固した）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）(１．３３（Ｓ，９Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．４４（ｍ１Ｈ）、４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）。
その他の生成物（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔ−ブタンスルフィンイミン（３．０ｇ、２次生成物、より低いＲｆ）もまたオイルとして単離した（放置すると凝固した）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１．３４（Ｓ，９Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．２２（ｍ１Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）。
【００４４】
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンの合成：
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔ−ブタンスルフィンイミン（３．０ｇ，２次生成物）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（４ｍＬ）中に室温で溶解した。この反応混合物を、室温で撹拌し、懸濁液を得た。懸濁液をろ過し、固形物をヘキサンで洗浄して生成物１．２ｇを得た。エナンチオメリック純度は、ＨＰＬＣ分析［キラルパック（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ）ＡＳ１０μｍ；４．６ｘ２５０ｍｍ；ヘキサン／ＩＰＡ（９０：１０）；ＵＶ２２０ｎｍ］により、９９．３％より大きいことを決定した。
Ｒ−異性体８．２３分。Ｓ−異性体１２．２５分。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．５７−２．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｄｄ＝４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄＪ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−５０（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。［α］＝−６６℃（ｃ＝１，アセトン）。
【００４５】
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンの合成：
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレンノンｔ−ブタンスルフィンイミンから出発し、前記の操作を使用して生成物（＞９９％ｅｅ）１．７ｇを得た。［α］＝＋６２（ｃ＝１，アセトン）。生成物の１ＨＮＭＲスペクトラムは、そのエナンチオマーと同じである。
【００４６】
（１Ｓ，４Ｒ）及び（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ホルムアミドの合成：
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノン（１．２ｇ）をギ酸（３ｍＬ）及びホルムアミド（３ｍＬ）に加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下に１６０℃〜１６５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒にデカントした。残留固形物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７〜１：１）を使用し、フラッシュカラムに通過させて（１Ｒ，４Ｒ）−ホルムアミド（４００ｍｇ，１次スポット）及び（１Ｓ，４Ｒ）−ホルムアミド（３６０ｍｇ）を得た。１次生成物の１ＨＮＭＲ［（１Ｒ，４Ｒ）−異性体］：（ＣＤＣｌ３）δ１．８０−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．２２−５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．９０（Ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ＋３２０１Ｈ。２次生成物のＮＭＲ［（１Ｓ，４Ｒ）−異性体：δ１．６４−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．２８（ｍ，２Ｈ）、４。１０（ｍ，１Ｈ）、５．３８−５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．８２−６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１０−４０（ｍ，５Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。マススペクトル：Ｍ＋３２０。
【００４７】
（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンＨＣｌの合成：
６ＮＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた後に、（１Ｓ，４Ｒ）ホルムアミド（約３００ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を、８０℃で２時間加熱し、室温まで１時間冷却し、ろ過して固形物を収集した。固形物をアセトン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて生成物（２８０ｍｇ）を得た。エナンチオメリック純度は、ＨＰＬＣ分析［キラルパックＡＤ１０μｍ；４．６ｘ２５０ｍｍ；ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（９９：１：０．１）；ＵＶ２２０ｎｍ］により９９．８％より大きいことを決定した。
（１Ｒ，４Ｓ）−異性体、１１．００分。（１Ｓ，４Ｒ）−異性体１１．７０分。［α］＝−５ｌ℃（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ、４．８７（ｓ，３Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．５０（ｍ，ｍ，４Ｈ）。Ｍ＋２９３。
【００４８】
（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンＨＣｌの合成：
ＨＣｌ加水分解により、（１Ｒ，４Ｓ）ホルムアミドから同様に製造した。生成物のＥｅは、ＨＰＬＣ分析［キラルパックＡＤ１０μｍ；４．６ｘ２５０ｍｍ；ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（９９：１：０．１）；ＵＶ２２０ｎｍ］に従って９９．８％より多い。（１Ｒ，４Ｓ）−異性体１１．００分。（１Ｓ，４Ｒ）−異性体１１．７０分。
【００４９】
（１Ｒ，４Ｒ）−シス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンＨＣｌの合成：
ＨＣＬ加水分解により（１Ｒ，４Ｒ）ホルムアミドから同様に製造した。エナンチオメリック純度は、ＨＰＬＣ分析［キラルパックＡＤ１０μｍ；４．６ｘ２５０ｍｍ；ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＳ（９９：１：０．１）；ＵＶ２２０ｎｍ］により９６．８％より大きいことを決定した。
（１Ｒ，４Ｒ）−異性体１１．８４分。（１Ｓ，４Ｓ）−異性体９．８０分。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．９６−２．２６（ｍ，４Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，３Ｈ）、７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ）。マススペクトル：Ｍ＋２９２。
【００５０】
（１Ｓ，４Ｓ）−シス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンＨＣｌの合成：
（１Ｓ，４Ｓ）ホルムアミドから同様に製造した。生成物のＥｅはＨＰＬＣ分析により９８．５％であった。１ＨＮＭＲスペクトルはエナンチオマーと同じである。マススペクトル：Ｍ＋２９２。
【００５１】
本発明の化合物を、ラットの全脳、視床下部又は線条体からそれぞれ調製したシナプトソームにおいて、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）、又はドーパミン（ＤＡ）の機能的摂取の阻害を試験した。各化合物は、最初に１０μＭで２回試験し、そして５０％以上の摂取阻害が観察された場合には、全阻害曲線を得るために、１０種の異なる濃度で更に２回試験を行った。次に、ＩＣ５０値（対照活性５０％まで阻害する濃度）を阻害曲線の非線形回帰分析により決定し、以下の表に示す。
[モノアミン摂取アッセイの実験条件]
《セロトニン機能的摂取アッセイ》
【００５２】
セロトニン摂取の特性は、オスのウィスターラットの大脳外皮から０．３２Ｍのスクロース緩衝液中に単離されたシナプトソームを使用して実施した。シナプトソーム（１００μgタンパク質／ポイント）による放射線元素で標識されたセロトニンの摂取は、試験化合物及び［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプタミン（０．１μＣｉ／ポイント）の存在下で、３７℃で１５分間、深いにおいてインキュベーションすることにより行わせることができる。
【００５３】
シナプトソーム及び［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプタミンは、２５ｍＭＮａＨＣＯ３と１１ｍＭグルコースと５０μＭアスコルビン酸とを含むクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製する。このインキュベーション緩衝液を、インキュベーション前に５分間酸素化する。基礎対照を４℃で１５分間インキュベーションする。これは、任意の摂取を回避する目的で行う。このインキュベーションに続いて、２５ｍＭＮａＨＣＯ３含むクレブス緩衝液で洗浄したユニフィルター９６ウェルＧＦＢパッカードプレート（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ９６−ｗｅｌｌｓ ＧＦＢ Ｐａｃｋａｒｄ ｐｌａｔｅ）に通過させるろ過によって、摂取を停止し、遊離［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプトアミンを除去する。次に、摂取に相当するユニフィルター上に保持されたシナプトソームに関連する放射能を、シンチレーション液体マイクロチント０（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ；Ｐａｃｋａｒｄ）により測定する。
【００５４】
参照化合物を、ＩＣ５０値を得るために１０−１１Ｍ〜１０−５Ｍに及ぶ１０の濃度でイミプラミン検査する。［Ｐｅｒｏｖｉｃｓ ａｎｄ Ｍuｌｌｅｒ， 「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｅｘｔｒａｃｔ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，」 Ａｒｚｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．， ４５：１１４５−１１４８ （１９９５）］を参照されたい。
《ドーパミン機能的摂取アッセイ》
【００５５】
ドーパミン摂取の特性は、オスのウィスターラットの線条からＣｅｒｅｐで０．３２Ｍスクロール中に単離されたシナプトソームを使用して実施する。シナプトソーム（タンパク質２０μｇ／ポイント）により放射線元素で標識されたドーパミンの摂取は、試験化合物及び［３Ｈ］−ドーパミン（０．１μＣｉ／ポイント）の存在下で、３７℃で１５分間インキュベーションすることによって行わせることができる。この実験は深いウェルにおいて実施する。シナプトソーム及び［３Ｈ］−ドーパミンは、２５ｍＭＮａＨＣＯ３と１１ｍＭグルコースと５０μＭアスコルビン酸とを含むクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製する。このインキュベーション緩衝液を、インキュベーション前に５分間酸素化する。基礎対照を４℃で１５分間インキュベーションする。これは、任意の摂取を回避する目的で行う。このインキュベーションに続いて、遊離［３Ｈ］−ドーパミンを除去するために、２５ｍＭＮａＨＣＯ３を含むクレブス緩衝液で洗浄した「ユニフィルター９６ウェルＧＦＢパッカードプレート」に通過させるろ過によって摂取を停止させる。摂取に相当するユニフィルター上に保持されたシナプトソームに関連する放射能を、シンチレーション液体ミクロチント０（パッカード）を使用し、マイクロプレートシンチレーションカウンタートップコート（パッカード）により測定する。参照化合物は、ＩＣ５０値を得るために、１０−１１Ｍ〜１０−６Ｍに及ぶ８つの濃度において試験を行うＧＲＢ１２９０９である。Ｊａｎｋｏｗｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ［３Ｈ］ＧＢＲ−１２９３５ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ｂｒａｉｎ： ａ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｃｏｍｐｌｅｘ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，４６：１２７２−１２７６（１９８６）を参照されたい。
《ノルエピネフリン機能的摂取アッセイ》
【００５６】
ノルエピネフリン摂取の特性は、オスのウィスターラットの視床下部からＣｅｒｅｐで０．３２Ｍスクロース緩衝液中に単離されたシナプトソームを使用して実施する。シナプトソーム（タンパク質１００μｇ／ポイント）による放射線元素で標識されたノルエピネフリン摂取は、試験化合物及び［３Ｈ］−ノルエピネフリン（０．１μＣｉ／ポイント）の存在下で、３７℃で２０分間インキュベーションすることにより可能である。実験は深いウェルで実施する。
【００５７】
シナプトソーム及び［３Ｈ］−ノルエピネフリンは、２５ｍＭＮａＨＣＯ３と１１ｍＭグルコースと５０μＭアスコルビン酸とを含むクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製する。このインキュベーション緩衝液を、インキュベーション前に５分間酸素化する。任意の摂取を回避するため、基礎対照を４℃で２０分間インキュベーションする。このインキュベーションに続いて、遊離［３Ｈ］−ノルエピネフリンを除去するために、２５ｍＭＮａＨＣＯ３を含むクレブス緩衝液で洗浄した「ユニフィルター９６ウェルＧＦＢパッカードプレート」に通過させるろ過によって摂取を停止させる。摂取に相当するユニフィルター上に保持されたシナプトソームに関連する放射能を、シンチレーション液体ミクロチント０（パッカード）を使用し、マイクロプレートシンチレーションカウンタートップコート（パッカード）により測定する。
【００５８】
参照化合物は、ＩＣ５０値を得るために、１０−１１Ｍ〜１０−５Ｍに及ぶ１３種の濃度において試験を行うイミプラミンである。前記Ｐｅｒｏｖｉｃｓ及びＭuｌｌｅｒ，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｅｘｔｒａｃｔ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，」 Ａｒｚｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４５：１１４５−１１４８（１９９５）を参照されたい。モノアミン摂取アッセイの結果を表１に示す。
【表１】
／複数の決定値を分けた
−阻害５０％未満
【００５９】
表１に示されているように、化合物Ｐ及びＱは、ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取において類似の阻害ポテンシーを示す。現在では、ヒトの情動障害の治療アプローチは、これらの分子ターゲット２つのシングルモノアミン摂取メカニズムの選択的阻害又は二重阻害である。ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取の同等の阻害は、脳において同様に、そして個々の医薬を漸増させる必要なしに同じ投与量範囲で、モノアミンレベルの全てを向上させることにより、情動障害及び摂食障害をより有効に治療する能力を臨床医に提供するものである。ドーパミン、ノルエピネフリン又は混合ＤＡ−ＮＥ摂取阻害薬で現在治療されているこれらの中枢神経系障害（例えば、ＯＣＤ、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、性的機能不全及び物質乱用）に対して、ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取の同等の阻害は、セロトニン効果を付加することによってより有効な治療を提供する。
【表２】
〔欠番〕
【００６０】
化合物Ａ〜Ｆのモノアミン摂取アッセイの結果を表３に示す。
【表３】
／複数の決定値を分けた
−空欄は阻害５０％未満を示す
【００６１】
表３に示されているように、ジアステレオマーのシス及びトランスＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドは、ドーパミンのニューロン摂取に関して、治療的に有効な阻害ポテンシーを示す。トランスジアステレオマーもまた、ノルエピネフリンのニューロン摂取に関して、適度な阻害ポテンシーを示す。
【００６２】
【表４】
【００６３】
本発明の典型的な医薬製剤は以下の組成を含む。
【表５】
【００６４】
化合物Ｐ（又は本発明のその他の化合物）、及び二酸化ケイ素を乾燥混合し、クロスカルメロースの最初の一部分を加えて、その混合物を更に乾燥混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、乾燥混合し、その混合物をローラー圧縮機及びミルに通過させる。こうして得られた乾燥顆粒体を残りの３成分と混合し、圧縮して錠剤にする。
【表６】
【００６５】
化合物Ｐ、ラクトース及びコーンスターチ（比率を前記に示す）を均一になるまでブレンドし、次にステアリン酸マグネシウムをブレンドして粉末にし、フルイで分け、常用の機械を使用し、適当な大きさのツーピースのハードゼラチンカプセルに充填する。充填量や、必要であれば、適するカプセルの大きさを変化させることによって他の投与形を調製することができる。
【００６６】
ホルムアミドＡ〜Ｆの医薬製剤は同様の方法によって調製することができる。
【０００１】
本発明は、（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン；（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン及びＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドの４つの異性体を用いる中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
臨床医達は、中枢神経系疾患の相互間の差異を認識しており、そして、精神障害をカテゴリーに分ける数多くのスキームが存在している。アメリカ精神科医協会から出版された「精神障害の診断と統計のマニュアル，第四版改訂版」（以下、「ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭ」と称する）は、本明細書に参照として組み込まれるものであるが、当業者が信頼する標準的診察体系を提供するものである。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭの枠組みによると、Ａｘｉｓ Ｉの中枢神経系障害には、幼児期に診断された障害、例えば、注意欠陥障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＤＤ）及び注意欠陥／過活動性障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ／ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ；ＡＤＨＤ）、並びに、成人期に診断された障害が含まれる。成人期に診断された中枢神経系障害は、（１）精神分裂症及び精神病性障害；（２）認知障害；（３）ムード障害（ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；（４）不安関連障害；（５）摂食障害；（６）物質関連障害；（７）人格障害；並びに（８）これらに含まれないその他の障害を挙げることができる。
【０００３】
これらの中でも本発明にとって特に興味深いのは、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭのカテゴリー（１）〜（７）、及び性障害〔現在は、カテゴリー（８）に分類されている〕の成人期に診断された障害である。特に興味深いムード障害としては、うつ病、季節性感情障害、及び双極性障害を挙げることができる。特に興味深い不安関連障害としては、広場恐怖症、全般性不安障害、恐怖症不安、脅迫性人格障害（ＯＣＤ）、恐慌性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、月経前症候群、対人恐怖症、慢性疲労障害、周辺閉経（ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、閉経（ｍｅｎｏｐａｕｓｅ）、及び男性更年期を挙げることができる。
【０００４】
一般的には、精神病、例えば、精神分裂病の治療は、ムード障害の治療よりもかなり難しい。精神病がＤ２アンタゴニスト、例えば、オランザピン〔「典型」（ｔｙｐｉｃａｌ）及び「異型」（ａｔｙｐｉｃａｌ）抗精神病薬〕を用いて治療されるのに対し、ムード障害は、モノアミンのニューロン再摂取を阻害する薬物、特に、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）、及びドーパミン（ＤＡ）を用いて治療される。
【０００５】
ムード障害の一般的な治療剤は、以下に限定されるものではないが、選択的セロトニン再摂取インヒビター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ； ＳＳＲＩ’ｓ）、例えば、フルオキセチン、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン、及びセルトラリンを挙げることができる。
【０００６】
セルトラリンは、化学名が（１Ｓ，４Ｓ）−シス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンであり、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によりうつ病の治療に承認されており、そして、商品名ＺＯＬＯＦＴ（ファイザー インコーポレーテッド、ＮＹ、ＮＹ、ＵＳＡ）として入手することができる。セルトラリンは、デスメチルセルトラリン又はノルセルトラリンとしても公知の（１Ｓ，４Ｓ）−シス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンへ、ヒト対象物において代謝されることが明らかにされている。デスメチルセルトラリンは、Ｒｏｎｆｉｅｌｄら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｃｓ，３２：２２−３０（１９９７）では「セルトラリンのセロトニン作用に有意に寄与するものではない」と記載されている。Ｈａｍｅｌｉｎら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６０：５１２（１９９６）及びＳｅｒｅｂｒｕａｎｙら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４３：４５３−４６１（２００１）の報告では、ノルセルトラリンが「神経学的に不活性である」と述べられている。本来のファイザーの研究論文が、インビトロのデータに基づいて、デスメチルセルトラリンが選択的セロトニン摂取インヒビターであることを示唆しているのに対して、前記の記載は、インビボのマウスモデルにおけるセロトニン誘発症候群及び下垂症で観察された結果に基づいているようである。Ｋｏｅら，ＪＰＥＴ，２２６：６８６−７００（１９８３）。Ｓａｎｃｈｅｚら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｌｉｇｙ，１９：４６７（１９９９）では、低い効力にもかかわらず、デスメチルセルトラリンはセルトラリンの治療効果での役割を果たしている可能性があるが、現在のところこの理論を支持する文献上の証拠は無い。
【０００７】
セルトラリンの主要な臨床的用途は、うつ病の治療である。米国特許第４，９８１，８７０号明細書は、セルトラリン及びノルセルトラリン、並びに（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン及び（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンを精神病、乾癬、リウマチ様関節炎及び炎症の治療に使用することについて記載し、クレームしている。トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン、のそれぞれの（１Ｓ，４Ｒ）及び（１Ｒ，４Ｓ）エナンチオマーのレセプター薬理学は、Ｗｅｌｃｈらにより説明されている［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７：１５０８−１５１５（１９８４）］。
【発明の概要】
【０００８】
（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｐ）及び（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン（Ｑ）が、中枢神経系関連障害の治療において有用であり、モノアミン活性により調節され、現在の治療標準と比較して副作用をほとんど生じないことが、今や見出された。治療可能な中枢神経系障害としては、限定するものではないが、ムード障害（例えば、うつ病）、不安障害（例えばＯＣＤ）、行動障害（例えば、ＡＤＤ及びＡＤＨＤ）、摂食障害、物質乱用障害、及び性的機能障害を挙げることができる。この化合物は、片頭痛の予防にもまた有用である。
【０００９】
化合物Ｐ及びＱは、式Ｐ：
【化１】
【化２】
【００１０】
或る観点において、本発明は、化合物Ｐ又はＱ、あるいは薬剤学的に許容することのできるそれらいずれかの塩の治療有効量を投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法に関する。
【００１１】
別の観点では、本発明は、式（ＰＱ）：
【化３】
【００１２】
別の観点では、本発明は、
（ａ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンと過剰なギ酸及びホルムアミドとを反応させて、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを提供し；そして
（ｂ）Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドを水性酸で加水分解し、そしてこれによって４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを得る、
ことを含む、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの製造方法に関する。
【００１３】
本発明は、１つ又はそれ以上の中枢神経系障害の治療方法のいくつかの態様を提供する。この方法は、純粋な化合物Ｐ又は純粋な化合物Ｑ、あるいはその任意の混合物の投与を含むものである。いずれかの化合物、又はそれらの任意の組合せ（トランス異性体のラセミ混合物を含む）の投与は、ノルエピネフリン、セロトニン及びドーパミンレセプター間における活性の分配での不均衡と関連する副作用の回避と、幅広い治療プロフィールをもたらす。
【００１４】
本発明の化合物の調製を、反応工程式１及びその関連記載によって以下に説明する。
【化４】
反応工程式１の式：
【化５】
【化６】
【００１６】
反応工程式１の合成における中間体であるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル］ホルムアミドは４つの立体異性の形態で存在する：
【化７】
アキラルな出発材料から、非立体選択的な合成を介して、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル］ホルムアミドを合成する場合には、全ての４つの異性体が形成される。この混合物は、例えば、化学的及び物理的な差異に依存して、アキラル媒体でのクロマトグラフィー又は再結晶化によって、ラセミシスジアステレオマーとラセミトランスジアステレオマーとに容易に分離させることができる。
【００１８】
トランスジアステレオマー（以下に、Ｅとして表わす）は、化合物ＡとＢとの１：１混合物である。Ｅを加水分解すると、化合物ＰＱが形成され；化合物Ａを加水分解すると、化合物Ｐが形成され；化合物Ｂを加水分解すると、化合物Ｑが形成される。シスジアステレオマー（以下に、Ｆとして表わす）は、化合物ＣとＤとの１：１混合物である。
【化１１】
【化１２】
【００１９】
本明細書中に記載のラセミ、アムビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）及びスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又はエナンチオマー的に純粋な化合物の図形的表示は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ，Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，６２：（１１４−１２０）１９８５から採用したものであり：実線の楔形及び破線の楔形は、キラル元素の絶対配置を示し；波線は、表示される結合が発生可能である立体化学的意味の否定を示し；実線及び破線の太線は、示されている相対的配置を示す幾何学的記述子であり（但し、いかなる絶対的立体化学を示すものではない）；そして、楔形のアウトライン及び点線又は破線は、中間的立体配置のエナンチオマー的に純粋な化合物を示している。
【００２０】
従って、前記の式ＰＱは、トランス関連配置を共有する個々の異性体ＰとＱとの任意の混合物を示すものである。明らかに、最も便利な混合物は、１：１のラセミ化合物である。単独のエナンチオマーを用いるべき場合には、混合物が所望のエナンチオマーを９０％より多く、より好ましくは９５％より多く、最も好ましくは９８％よりも多く含むことが好ましい。このパーセンテージは単独エナンチオマーの光学的な純度を意味する。
【００２１】
本発明によると、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イル］ホルムアミド（これは、化合物ＡとＢとＣとＤとのいずれか又は全ての純粋な異性体又は混合物であることができる）の治療有効投与量を、治療を必要とするヒトに投与することもできる。
【００２２】
本発明の化合物を用いて治療することのできる障害としては、以下に限定されるものではないが、うつ病、双極性障害、慢性疲労障害、季節性感情障害、広場恐怖症、全般性不安障害、恐怖性不安症、脅迫性障害、恐慌性障害、急性ストレス障害、対人恐怖症、心的外傷後ストレス障害、月経前症候群、周辺閉経、閉経、及び男性更年期を挙げることができる。
【００２３】
例えば、うつ病は、気分の変化及び激しい悲しみ又は悲観的な不安の感情により特徴づけられる。この症状には、不眠症、食欲不振、及び中枢神経系の働きの減退、更には気力、熱意、及び性欲の喪失を挙げることができる。
【００２４】
研究により、身体のアミンレベルの増加、特に、ノルエピネフィリンレベルの増加が、前記の障害に関連する症状を減少させるようであるということが示されている。つまり、本発明の化合物は、ノルエピネフィリン、セロトニン、及びドーパミンの再摂取を同時にブロックすることにより、治療活性を提供するものと考えられる。
【００２５】
本発明の化合物は、その有益な治療効果に加え、通常のムード障害治療と関連する１つ又はそれ以上の副作用を回避する付加的な利点を提供するものである。このような副作用は、例えば、不眠症、胸の痛み、体重の増加、錐体外路の症状血清プロラクチンレベルの上昇、及び性的機能不全（性欲減退、射精機能不全、及び無オルガズム症を含む）を挙げることができる。
【００２６】
本発明の化合物は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭに規定され、当業界で受け入れられている意味に従って、破壊的行動障害（ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、例えば注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の治療にも有効である。これらの障害は、ヒトの行動に悪影響を及ぼし、学習や社会生活の状況での不適切な行動をもたらすものとして規定されている。破壊的行動障害は、最も一般的には幼年期で発症するが、成人期においても生じる。
【００２７】
本明細書における用語「ＡＤＤ」は、注意欠陥障害及び注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の両方を含み、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲＴＭ中に規定され、当業界に受け入れられている意味に従って使用されている。従って、本明細書における用語「注意欠陥過活動性障害」は、ＡＤＨＤ：ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲTMカテゴリー３１４．ｘｘ（３１４．０１，３１４．００及び３１４．９を含む）；行為障害：ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲTMカテゴリー３１２．ｘｘ（３１２．８１，３１２．８２及び３１２．８９，並びに３１２．９−破壊的行動障害を含む）；並びに反抗性障害：ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲTM カテゴリー３１３．８１を含む。当業者は、別の命名法、疾病分類、及び病理学的状態の分類システムが存在すること、及びそれらのシステムが医学の進歩と共に進化することを承知している。
【００２８】
メチルフェニデート（リタリン(R)；ノバルティスファーマシューテカルズ社、イーストハノーヴァー，ニュージャージー，ＵＳＡ）は、ＡＤＤの治療及び／又は予防に選択される代表的な医薬である。３環系抗うつ剤（例えば、イミプラミン）、カフェイン、デキストロアンフェタミン、及びその他の精神刺激剤（例えば、ペモリン）は、メチルフェニデートの代用品としてあまり好ましくはない。メチルフェニデートの一般的な副作用には、睡眠障害、うつ病又は悲壮感、頭痛、胃痛、食欲抑制、及び高血圧を挙げることができ、さらに大量で長期的な投与では、発育の低下を挙げることができる。従って、注意欠陥障害の治療又は予防の代替手段は非常に有益であると思われる。ドーパミン作用性の強い成分であるので、本発明の化合物は、破壊的行動障害の有効な治療を提供するだけでなく、通常の治療に関連する副作用の多くを回避する。
【００２９】
用語「治療」は、前記の障害と関連し使用された場合、これらの障害と関連する症状及び／又は効果からの改善、予防、又は、軽減を意味しており、式Ｐ又はＱで表される化合物、あるいはその混合物又は薬剤学的に許容することができるそれらの塩の予防的な投与によって、前記状態の可能性や深刻重篤体を実質的に減少させることを含む。
【００３０】
本発明の化合物は、摂食障害の治療にも有効である。摂食障害は、ヒトの食欲又は食習慣、もしくは不適切な体型の視覚化の障害として定義されている。摂食障害には、以下に限定されるものではないが、拒食症；過食症、肥満及び悪液質を挙げることができる。
【００３１】
本発明の化合物は、大脳機能障害の治療にも有効である。本明細書において用語「大脳機能障害」は、知的欠陥に関する大脳機能障害を挙げることができ、そして老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意力の低下、言語障害、パーキンソン病、及び自閉症を例示することができる。
【００３２】
式Ｐ及びＱで表される化合物は、男性及び女性の両方における性機能障害の治療にも有効である。このタイプの障害は、例えば、陰核障害に関連する勃起障害及びオーガズム障害が含まれる。
本発明の化合物は、薬物乱用の治療にも有効であり、薬物乱用には、例えば、コカイン、ヘロイン、ニコチン、アルコール、不安緩解剤及び睡眠薬、大麻（マリファナ）、アンフェタミン、幻覚剤、フェニルサイクリジン、揮発性溶媒及び揮発性亜硝酸塩の中毒を挙げることができる。ニコチン中毒には、全ての公知の形態のニコチン中毒、例えば、タバコ、葉巻及び／又はパイプ喫煙によるニコチン中毒、並びに噛みタバコによるニコチン中毒を挙げることができる。この点で、本発明の化合物の機能は、ニコチンの刺激に対する欲求を減少させることにより、ノルピネフィリン及びドーパミン摂取インヒビターの活性により、ブプロプリオン（ザイバン(R)，グラクソスミスクライン，リサーチトライアングル，ノースカロライナ，ＵＳＡ）と類似している。しかしながら、ブプロプリオンの治療活性の利点を超えて、本発明の化合物は付加的なセロトニン作動性成分を提供するものである。
【００３３】
本発明の化合物は片頭痛の予防にもまた有効である。
【００３４】
式Ａ〜Ｆ、Ｐ又はＱで表される化合物の予防又は治療投与量の大きさは、治療すべき状態の性質及び重篤性並びに投与経路により変化する。投与量、及びおそらくは投与回数もまた、個々の患者の年齢、体重及び応答性に従って変化する。一般に、本発明の化合物の１日の総投与量の範囲は、１回の又は分割された投与量で１日あたり約２５ｍｇから１日あたり約１０００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１００ｍｇから１日あたり約６００ｍｇである。
【００３５】
子供、６５歳以上の患者、及び、腎臓障害又は肝機能障害の患者に最初は低い投与量を受けさせること、そして、投与量を個々の応答性及び血液レベルに基づいて漸増することは更に推奨される。当業者には明確であるように、いくつかの場合では前記の範囲外の投与量を使用する必要がある場合がある。更に、臨床医や治療にあたる医師が、患者の応答性との関係から、治療を中断し、調整し、又は終了する方法及び時期を承知していることに注意されたい。
【００３６】
適当な任意の投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、経直腸投与、鼻腔内投与及び非経口投与（皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与を含む）を用いることができる。投与形態には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤及びパッチを挙げることができる。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式Ａ〜Ｆ、Ｐ又はＱで表される単独の化合物又はそれらの化合物の混合物、あるいは化合物Ｐ又はＱの薬剤学的に許容することのできる塩を、薬剤学的に許容することのできる担体、及び場合により、その他の治療成分と併せて含む。
【００３８】
用語「薬剤学的に許容することのできるその塩」は、無機及び有機酸を含む、薬剤学的に許容することのできる無害の酸から調製される塩を意味する。本発明のアミンと共に薬剤学的に許容することのできる塩を形成し、本発明の組成物に使用することができる典型的な酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート酸）、安息香酸、イセチオン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び酒石酸である。特に、塩酸塩が好ましい。
【００３９】
本発明は、経口、経直腸、及び非経口投与の適する組成物を包含する。投与経路は経口が好ましい。この組成物は、ユニット投与形態で便利に提供することができ、薬剤学の当業界で周知の任意の方法により調製することができる。好ましいユニット投与形態は、活性成分の治療有効量又はその適当な画分を含むものである。
【００４０】
本発明の組成物は、薬剤学的に許容することのできる担体も含む。この担体は、投与、例えば、経口又は非経口（静脈を含む）の望ましい経路により、広範な種々の形態をとることができる。経口投与形態用の組成物の調製において、経口液体製剤、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液の場合には、任意の通常の薬剤学的媒体、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、防腐剤、及び着色剤を用いることができる。経口固体製剤、例えば、粉剤、カプセル剤、及びカプレットの場合には、担体、例えばでんぷん、糖、微晶性セルロース、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤を使用することができる。液体製剤よりも固体経口製剤の方が好ましい固体経口製剤は、投与が容易であるため、錠剤又はカプセル剤が好ましい。望ましい場合は、錠剤を、標準的な水性又は非水性の技術によって被膜することができる。経口及び非経口持続性放出投与形態もまた使用することができる。
【００４１】
経口シロップ剤、及びその他の経口液体製剤は当業者に周知であり、一般的な調製方法は、標準的な薬剤学の教科書「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」にも示されている。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ，Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｔｓ」第１９版第８６章では、シロップ剤（第１５０３−１５０５頁）及びその他の経口液の調製の完全な詳細が記載されている。
【００４２】
同様に、持続性放出製剤は当業界で周知であり、そして前記参照文献の第９４章「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（持続性―放出ドラッグデリバリーシステム）に経口及び非経口持続性放出投与形態（第１６６０−１６７５頁）のより一般的な型が記載されている。これらの章のそれぞれの関連記載は、参照として本明細書中に包含される。通常の経口投与形態と比べて、前記製剤はピーク血漿濃度を減少させるため、制御放出投与形態は、通常の投与形態で生じるハイピーク血漿濃度に関連する副作用を回避しながら、治療的血漿濃度の提供に特に有効である。
【００４３】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−ｙ−イル］−アミド（テトラロンｔ−ブタンスルフィンイミン）の合成：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノン（１２ｇ）溶液に、ＥｔＯＨ中の（Ｒ）−ｔ−ブタンスルフィンアミド（５．２ｇ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（８５ｍＬ２０％）を加えた。この反応混合物を６０℃で１３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、撹拌しながらブライン溶液（１００ｍＬ）に注入した。次に、この懸濁液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に加え、そして１０分間撹拌した。懸濁液をろ過し、そしてろ液を約５０ｍＬまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬを加え、有機相を分離し、そして濃縮して粗反応混合液を得た。ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（３：７〜１：１）を使用し、注意深くフラッシュカラムクロマトグラフィーを行うことにより粗生成物から最終生成物を単離し、出発ケトン約３ｇ及び（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔ−ブタンスルフィンイミン（２．５ｇ，１次生成物）をオイル（放置すると凝固した）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）(１．３３（Ｓ，９Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．４４（ｍ１Ｈ）、４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）。
その他の生成物（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔ−ブタンスルフィンイミン（３．０ｇ、２次生成物、より低いＲｆ）もまたオイルとして単離した（放置すると凝固した）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（１．３４（Ｓ，９Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．２２（ｍ１Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）。
【００４４】
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンの合成：
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンｔ−ブタンスルフィンイミン（３．０ｇ，２次生成物）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（４ｍＬ）中に室温で溶解した。この反応混合物を、室温で撹拌し、懸濁液を得た。懸濁液をろ過し、固形物をヘキサンで洗浄して生成物１．２ｇを得た。エナンチオメリック純度は、ＨＰＬＣ分析［キラルパック（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ）ＡＳ１０μｍ；４．６ｘ２５０ｍｍ；ヘキサン／ＩＰＡ（９０：１０）；ＵＶ２２０ｎｍ］により、９９．３％より大きいことを決定した。
Ｒ−異性体８．２３分。Ｓ−異性体１２．２５分。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．５７−２．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｄｄ＝４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄＪ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−５０（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。［α］＝−６６℃（ｃ＝１，アセトン）。
【００４５】
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノンの合成：
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレンノンｔ−ブタンスルフィンイミンから出発し、前記の操作を使用して生成物（＞９９％ｅｅ）１．７ｇを得た。［α］＝＋６２（ｃ＝１，アセトン）。生成物の１ＨＮＭＲスペクトラムは、そのエナンチオマーと同じである。
【００４６】
（１Ｓ，４Ｒ）及び（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ホルムアミドの合成：
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレノン（１．２ｇ）をギ酸（３ｍＬ）及びホルムアミド（３ｍＬ）に加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下に１６０℃〜１６５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒にデカントした。残留固形物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７〜１：１）を使用し、フラッシュカラムに通過させて（１Ｒ，４Ｒ）−ホルムアミド（４００ｍｇ，１次スポット）及び（１Ｓ，４Ｒ）−ホルムアミド（３６０ｍｇ）を得た。１次生成物の１ＨＮＭＲ［（１Ｒ，４Ｒ）−異性体］：（ＣＤＣｌ３）δ１．８０−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．２２−５．３０（ｍ，１Ｈ）、６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．９０（Ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。Ｍ＋３２０１Ｈ。２次生成物のＮＭＲ［（１Ｓ，４Ｒ）−異性体：δ１．６４−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．２８（ｍ，２Ｈ）、４。１０（ｍ，１Ｈ）、５．３８−５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．８２−６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１０−４０（ｍ，５Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。マススペクトル：Ｍ＋３２０。
【００４７】
（１Ｓ，４Ｒ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンＨＣｌの合成：
６ＮＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた後に、（１Ｓ，４Ｒ）ホルムアミド（約３００ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を、８０℃で２時間加熱し、室温まで１時間冷却し、ろ過して固形物を収集した。固形物をアセトン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて生成物（２８０ｍｇ）を得た。エナンチオメリック純度は、ＨＰＬＣ分析［キラルパックＡＤ１０μｍ；４．６ｘ２５０ｍｍ；ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（９９：１：０．１）；ＵＶ２２０ｎｍ］により９９．８％より大きいことを決定した。
（１Ｒ，４Ｓ）−異性体、１１．００分。（１Ｓ，４Ｒ）−異性体１１．７０分。［α］＝−５ｌ℃（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ、４．８７（ｓ，３Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．５０（ｍ，ｍ，４Ｈ）。Ｍ＋２９３。
【００４８】
（１Ｒ，４Ｓ）−トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンＨＣｌの合成：
ＨＣｌ加水分解により、（１Ｒ，４Ｓ）ホルムアミドから同様に製造した。生成物のＥｅは、ＨＰＬＣ分析［キラルパックＡＤ１０μｍ；４．６ｘ２５０ｍｍ；ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（９９：１：０．１）；ＵＶ２２０ｎｍ］に従って９９．８％より多い。（１Ｒ，４Ｓ）−異性体１１．００分。（１Ｓ，４Ｒ）−異性体１１．７０分。
【００４９】
（１Ｒ，４Ｒ）−シス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンＨＣｌの合成：
ＨＣＬ加水分解により（１Ｒ，４Ｒ）ホルムアミドから同様に製造した。エナンチオメリック純度は、ＨＰＬＣ分析［キラルパックＡＤ１０μｍ；４．６ｘ２５０ｍｍ；ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＳ（９９：１：０．１）；ＵＶ２２０ｎｍ］により９６．８％より大きいことを決定した。
（１Ｒ，４Ｒ）−異性体１１．８４分。（１Ｓ，４Ｓ）−異性体９．８０分。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．９６−２．２６（ｍ，４Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，３Ｈ）、７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ）。マススペクトル：Ｍ＋２９２。
【００５０】
（１Ｓ，４Ｓ）−シス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンＨＣｌの合成：
（１Ｓ，４Ｓ）ホルムアミドから同様に製造した。生成物のＥｅはＨＰＬＣ分析により９８．５％であった。１ＨＮＭＲスペクトルはエナンチオマーと同じである。マススペクトル：Ｍ＋２９２。
【００５１】
本発明の化合物を、ラットの全脳、視床下部又は線条体からそれぞれ調製したシナプトソームにおいて、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）、又はドーパミン（ＤＡ）の機能的摂取の阻害を試験した。各化合物は、最初に１０μＭで２回試験し、そして５０％以上の摂取阻害が観察された場合には、全阻害曲線を得るために、１０種の異なる濃度で更に２回試験を行った。次に、ＩＣ５０値（対照活性５０％まで阻害する濃度）を阻害曲線の非線形回帰分析により決定し、以下の表に示す。
[モノアミン摂取アッセイの実験条件]
《セロトニン機能的摂取アッセイ》
【００５２】
セロトニン摂取の特性は、オスのウィスターラットの大脳外皮から０．３２Ｍのスクロース緩衝液中に単離されたシナプトソームを使用して実施した。シナプトソーム（１００μgタンパク質／ポイント）による放射線元素で標識されたセロトニンの摂取は、試験化合物及び［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプタミン（０．１μＣｉ／ポイント）の存在下で、３７℃で１５分間、深いにおいてインキュベーションすることにより行わせることができる。
【００５３】
シナプトソーム及び［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプタミンは、２５ｍＭＮａＨＣＯ３と１１ｍＭグルコースと５０μＭアスコルビン酸とを含むクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製する。このインキュベーション緩衝液を、インキュベーション前に５分間酸素化する。基礎対照を４℃で１５分間インキュベーションする。これは、任意の摂取を回避する目的で行う。このインキュベーションに続いて、２５ｍＭＮａＨＣＯ３含むクレブス緩衝液で洗浄したユニフィルター９６ウェルＧＦＢパッカードプレート（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ９６−ｗｅｌｌｓ ＧＦＢ Ｐａｃｋａｒｄ ｐｌａｔｅ）に通過させるろ過によって、摂取を停止し、遊離［３Ｈ］５−ヒドロキシトリプトアミンを除去する。次に、摂取に相当するユニフィルター上に保持されたシナプトソームに関連する放射能を、シンチレーション液体マイクロチント０（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ；Ｐａｃｋａｒｄ）により測定する。
【００５４】
参照化合物を、ＩＣ５０値を得るために１０−１１Ｍ〜１０−５Ｍに及ぶ１０の濃度でイミプラミン検査する。［Ｐｅｒｏｖｉｃｓ ａｎｄ Ｍuｌｌｅｒ， 「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｅｘｔｒａｃｔ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，」 Ａｒｚｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．， ４５：１１４５−１１４８ （１９９５）］を参照されたい。
《ドーパミン機能的摂取アッセイ》
【００５５】
ドーパミン摂取の特性は、オスのウィスターラットの線条からＣｅｒｅｐで０．３２Ｍスクロール中に単離されたシナプトソームを使用して実施する。シナプトソーム（タンパク質２０μｇ／ポイント）により放射線元素で標識されたドーパミンの摂取は、試験化合物及び［３Ｈ］−ドーパミン（０．１μＣｉ／ポイント）の存在下で、３７℃で１５分間インキュベーションすることによって行わせることができる。この実験は深いウェルにおいて実施する。シナプトソーム及び［３Ｈ］−ドーパミンは、２５ｍＭＮａＨＣＯ３と１１ｍＭグルコースと５０μＭアスコルビン酸とを含むクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製する。このインキュベーション緩衝液を、インキュベーション前に５分間酸素化する。基礎対照を４℃で１５分間インキュベーションする。これは、任意の摂取を回避する目的で行う。このインキュベーションに続いて、遊離［３Ｈ］−ドーパミンを除去するために、２５ｍＭＮａＨＣＯ３を含むクレブス緩衝液で洗浄した「ユニフィルター９６ウェルＧＦＢパッカードプレート」に通過させるろ過によって摂取を停止させる。摂取に相当するユニフィルター上に保持されたシナプトソームに関連する放射能を、シンチレーション液体ミクロチント０（パッカード）を使用し、マイクロプレートシンチレーションカウンタートップコート（パッカード）により測定する。参照化合物は、ＩＣ５０値を得るために、１０−１１Ｍ〜１０−６Ｍに及ぶ８つの濃度において試験を行うＧＲＢ１２９０９である。Ｊａｎｋｏｗｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ［３Ｈ］ＧＢＲ−１２９３５ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ｂｒａｉｎ： ａ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｃｏｍｐｌｅｘ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，４６：１２７２−１２７６（１９８６）を参照されたい。
《ノルエピネフリン機能的摂取アッセイ》
【００５６】
ノルエピネフリン摂取の特性は、オスのウィスターラットの視床下部からＣｅｒｅｐで０．３２Ｍスクロース緩衝液中に単離されたシナプトソームを使用して実施する。シナプトソーム（タンパク質１００μｇ／ポイント）による放射線元素で標識されたノルエピネフリン摂取は、試験化合物及び［３Ｈ］−ノルエピネフリン（０．１μＣｉ／ポイント）の存在下で、３７℃で２０分間インキュベーションすることにより可能である。実験は深いウェルで実施する。
【００５７】
シナプトソーム及び［３Ｈ］−ノルエピネフリンは、２５ｍＭＮａＨＣＯ３と１１ｍＭグルコースと５０μＭアスコルビン酸とを含むクレブス緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製する。このインキュベーション緩衝液を、インキュベーション前に５分間酸素化する。任意の摂取を回避するため、基礎対照を４℃で２０分間インキュベーションする。このインキュベーションに続いて、遊離［３Ｈ］−ノルエピネフリンを除去するために、２５ｍＭＮａＨＣＯ３を含むクレブス緩衝液で洗浄した「ユニフィルター９６ウェルＧＦＢパッカードプレート」に通過させるろ過によって摂取を停止させる。摂取に相当するユニフィルター上に保持されたシナプトソームに関連する放射能を、シンチレーション液体ミクロチント０（パッカード）を使用し、マイクロプレートシンチレーションカウンタートップコート（パッカード）により測定する。
【００５８】
参照化合物は、ＩＣ５０値を得るために、１０−１１Ｍ〜１０−５Ｍに及ぶ１３種の濃度において試験を行うイミプラミンである。前記Ｐｅｒｏｖｉｃｓ及びＭuｌｌｅｒ，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｅｘｔｒａｃｔ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，」 Ａｒｚｅｉｍ． Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４５：１１４５−１１４８（１９９５）を参照されたい。モノアミン摂取アッセイの結果を表１に示す。
【表１】
−阻害５０％未満
【００５９】
表１に示されているように、化合物Ｐ及びＱは、ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取において類似の阻害ポテンシーを示す。現在では、ヒトの情動障害の治療アプローチは、これらの分子ターゲット２つのシングルモノアミン摂取メカニズムの選択的阻害又は二重阻害である。ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取の同等の阻害は、脳において同様に、そして個々の医薬を漸増させる必要なしに同じ投与量範囲で、モノアミンレベルの全てを向上させることにより、情動障害及び摂食障害をより有効に治療する能力を臨床医に提供するものである。ドーパミン、ノルエピネフリン又は混合ＤＡ−ＮＥ摂取阻害薬で現在治療されているこれらの中枢神経系障害（例えば、ＯＣＤ、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、性的機能不全及び物質乱用）に対して、ＮＥ、ＤＡ及び５ＨＴのニューロン摂取の同等の阻害は、セロトニン効果を付加することによってより有効な治療を提供する。
【表２】
〔欠番〕
【００６０】
化合物Ａ〜Ｆのモノアミン摂取アッセイの結果を表３に示す。
【表３】
−空欄は阻害５０％未満を示す
【００６１】
表３に示されているように、ジアステレオマーのシス及びトランスＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ホルムアミドは、ドーパミンのニューロン摂取に関して、治療的に有効な阻害ポテンシーを示す。トランスジアステレオマーもまた、ノルエピネフリンのニューロン摂取に関して、適度な阻害ポテンシーを示す。
【００６２】
【表４】
本発明の典型的な医薬製剤は以下の組成を含む。
【表５】
化合物Ｐ（又は本発明のその他の化合物）、及び二酸化ケイ素を乾燥混合し、クロスカルメロースの最初の一部分を加えて、その混合物を更に乾燥混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、乾燥混合し、その混合物をローラー圧縮機及びミルに通過させる。こうして得られた乾燥顆粒体を残りの３成分と混合し、圧縮して錠剤にする。
【表６】
化合物Ｐ、ラクトース及びコーンスターチ（比率を前記に示す）を均一になるまでブレンドし、次にステアリン酸マグネシウムをブレンドして粉末にし、フルイで分け、常用の機械を使用し、適当な大きさのツーピースのハードゼラチンカプセルに充填する。充填量や、必要であれば、適するカプセルの大きさを変化させることによって他の投与形を調製することができる。
【００６６】
ホルムアミドＡ〜Ｆの医薬製剤は同様の方法によって調製することができる。
Claims (24)
- 式Ｐ：
- 式Ｐ：
- 薬剤学的に許容することのできる担体及び請求項１に記載の混合物又は請求項２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項３に記載の錠剤又はカプセル剤。
- （ａ）式Ｐ：
（ｂ）前記式（Ｐ）で表される化合物と式Ｑ：
（ｃ）薬剤学的に許容することのできるそれらの塩
の治療有効量を含む、ヒトの中枢神経系障害の治療用医薬組成物。 - 中枢神経系障害がムード障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
- ムード障害がうつ病である、請求項６に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系障害が不安関連障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 不安関連障害が強迫性人格障害である、請求項８に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系障害が破壊的行動障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 破壊的行動障害が、注意欠陥障害（ＡＤＤ）又は注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）の一つである、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系障害が性的機能不全である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系障害が物質乱用障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系障害が摂食障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系障害が月経前症候群障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
- （ａ）式Ｐ：
（ｂ）前記式（Ｐ）で表される化合物と式Ｑ：
（ｃ）薬剤的に許容することのできるそれらの塩
から選んだ化合物の治療有効量を含む、ヒトの片頭痛の予防用医薬組成物。 - （ａ）式Ｐ：
（ｂ）前記式（Ｐ）で表される化合物と式Ｑ：
（ｃ）薬剤的に許容することのできるそれらの塩
の治療有効量を
（ｄ）Ｄ２アンタゴニスト、又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量と共に含む、ヒトの精神病の治療用医薬組成物。 - Ｄ２アンタゴニストがオランザピンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
- （ａ）式Ｐ：
（ｂ）前記式（Ｐ）で表される化合物と式Ｑ：
（ｃ）薬剤学的に許容することのできるそれらの塩、
の治療有効量を、
（ｄ）典型的な抗精神薬又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量と共に含む、ヒトの精神病の治療用医薬組成物。 - （ａ）式Ｐ：
（ｂ）前記式（Ｐ）で表される化合物と式Ｑ：
（ｃ）薬剤学的に許容することのできるそれらの塩
の治療有効量を、
（ｄ）異型の抗精神病薬又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量と共に含む、ヒトの精神病の治療用医薬組成物。 - 中枢神経系障害が大脳機能障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 大脳機能障害がアルツハイマー型痴呆である、請求項２１に記載の医薬組成物。
- 大脳機能障害がパーキンソン病である、請求項２１に記載の医薬組成物。
- 摂食障害が肥満である、請求項１４に記載の医薬組成物。
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