KR20170005088A - Adhd의 치료를 위한 방법 및 다소트랄린의 투약량 - Google Patents
Adhd의 치료를 위한 방법 및 다소트랄린의 투약량 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170005088A KR20170005088A KR1020167034705A KR20167034705A KR20170005088A KR 20170005088 A KR20170005088 A KR 20170005088A KR 1020167034705 A KR1020167034705 A KR 1020167034705A KR 20167034705 A KR20167034705 A KR 20167034705A KR 20170005088 A KR20170005088 A KR 20170005088A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- adhd
- acid
- methylphenidate
- treatment
- placebo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 23
- SRPXSILJHWNFMK-MEDUHNTESA-N dasotraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SRPXSILJHWNFMK-MEDUHNTESA-N 0.000 title description 3
- 229950006987 dasotraline Drugs 0.000 title 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 abstract 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 32
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 29
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 23
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 23
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 14
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 238000013500 data storage Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- NSILVESQCSUIAJ-UHFFFAOYSA-M hexocyclium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1C[N+](C)(C)CCN1CC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 NSILVESQCSUIAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- MTVWFVDWRVYDOR-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxyphenylglycol Chemical compound OCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 MTVWFVDWRVYDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 2
- JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N methylphenidate hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC[NH2+]1 JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N DHPG Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(O)=CC(O)=C1 HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229940047812 adderall Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- -1 cachets Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940112502 concerta Drugs 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098357 daytrana Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940099242 dexedrine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001073 episodic memory Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N lisdexamfetamine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940005022 metadate Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940060942 methylin Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229940090869 quillivant Drugs 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 229940013007 vyvanse Drugs 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)를 치료하기 위해 다소트랄린을 제공하는 제형 및 치료 요법을 개시한다. 본원에 기술된 조성물은 남용 가능성을 나타내지 않는다.
Description
관련 출원에 대한 전후참고
본원은 2014년 5월 13일자로 출원된 미국 가특허원 제61/992,619호에 대한 우선권을 청구한다. US 제61/992,619호의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)를 치료하기 위해 [(lR,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-l,2,3,4-테트라하이드로-l-나프탈렌아민](다소트랄린)을 사용하는 제제 (dosage forms) 및 치료요법에 관한 것이다.
주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)는 아동 및 청소년에게 영향을 미치며 일부의 경우 성인까지 지속될 수 있는 일반적인 상태이다. 일부는, ADHD가 학령 아동의 8% 내지 10%에서 발생하는 것으로 여기고 있지만, 국립 정신보건원(the National Institute of Mental Health: NIMH)은 아동의 3% 내지 5%가 ADHD를 지니고 있다고 추정하고 있다. 고려할만한 증거는, 아동의 약 50%에서 ADHD가 중단되지 않음을 시사하고 있다. 정확한 수치가 무엇이든지, ADHD는 아동 및 성인 둘 다에서 심각한 정신 건강 문제이다.
ADHD에 대한 치료는 메틸페니데이트(예를 들면, RITALIN®, CONCERTA®, METADATE®, METHYLIN®, DAYTRANA®, 및 QUILLIVANT®), 암페타민 및 덱스트로암페타민(ADDERALL®, DEXEDRINE®) 및 이의 전구약물(VYVANSE®)과 같은 흥분제의 형태로 가장 일반적으로 존재한다. 흥분제를 사용하여 과잉행동을 치료하는 것이 반직관적인 것으로 여겨질 수 있지만, 흥분제는 주의력 및 집중된 행위를 지지하는 뇌 회로를 활성화시킴으로써 과잉행동을 감소시키는 것으로 고려된다. 많은 아동의 경우, ADHD 의약은 과잉행동 및 충동성을 감소시키고, 집중하고 작업하며 배우는 이들의 능력을 증진시킨다. 의약은 또한 육체적 조화를 증진시킬 수 있다. 그러나, 현재 처방된 흥분제 모두는 높은 남용 가능성을 나타낸다. 앞서의 약물 모두는 이의 스케쥴 II 상태의 지정으로 DEA에 의해 조절되며, 이는 상기 약물이 "높은 남용 가능성을 가지며... 심각한 심리학적 및 육체적 의존성을 초래할 수 있음"을 의미한다.
따라서, ADHD를 치료하는데 효과적인 투여량이지만 남용 가능성 (abuse potential)의 문제없이 투약할 수 있는 경구 제제가 있다면 유리할 것이다.
트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민(이는 "트랜스노르세르트랄린" 또는 TNS로 또한 언급된다) 및 이의 CNS 약물학은 미국 특허 제7,105,699호에 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명에 이르러 본원에 편의상 "다소트랄린"으로 언급될 트랜스 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-l -나프탈렌아민의 (1R,4S) 거울상이성체가 극히 특정의 투여량 및 투여 요법에서, 인식할 수 있는 남용 가능성없이 ADHD의 효과적인 치료를 제공함을 발견하였다.
일 태양에서, 본 발명은 ADHD로 진단된 환자에게 다소트랄린 4mg을 함유하는 다소트랄린의 경구 제제를 투여함을 포함하여 약물 남용의 위험을 최소화하면서 ADHD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 ADHD로 진단된 환자에게 다소트랄린 경구 제제를 1일 1회 투여함을 포함하여 약물 남용의 위험을 최소화하면서 ADHD를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 경구 제제는 4mg의 다소트랄린을 함유한다.
도 1은 ADHD RS-IV 총 점수를 기준으로 한, 4mg의 다소트랄린 대 위약(placebo)에 대한 초기로부터 4주째까지의 시간의 함수로서 기본선으로부터 최소 제곱 평균 변화의 그래프이다.
도 2는 CGI-S 점수를 기준으로 한, 4mg의 다소트랄린 대 위약에 대한 초기로부터 4주째까지의 시간의 함수로서 기본선으로부터 최소 제곱 평균 변화의 그래프이다.
도 3은 시간의 함수로서 다소트랄린의 혈청 농도 ng/mL의 그래프이다.
도 4는 약물-애호 (drug-liking) 대 시간의 측정 그래프로서, 위약, 투여량 2종의 메틸페니데이트, 및 투여량 3종의 다소트랄린에 대한 약물-애호 정도를 나란히 비교(side-by-side comparison)한 6개의 그래프를 나타낸다. 당해 그래프에서, 50%는 중립을 나타낸다.
도 2는 CGI-S 점수를 기준으로 한, 4mg의 다소트랄린 대 위약에 대한 초기로부터 4주째까지의 시간의 함수로서 기본선으로부터 최소 제곱 평균 변화의 그래프이다.
도 3은 시간의 함수로서 다소트랄린의 혈청 농도 ng/mL의 그래프이다.
도 4는 약물-애호 (drug-liking) 대 시간의 측정 그래프로서, 위약, 투여량 2종의 메틸페니데이트, 및 투여량 3종의 다소트랄린에 대한 약물-애호 정도를 나란히 비교(side-by-side comparison)한 6개의 그래프를 나타낸다. 당해 그래프에서, 50%는 중립을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
다소트랄린 [(1R,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민]은 DNRI 약리학을 지닌 신규 화합물이다. 다소트랄린은 인간 DA 운반인자(DAT; 도파민 흡수 IC50 3nM) 및 NE 운반인자(NET; 노르에피네프린 흡수 IC50 4 nM)의 강력한 억제제로서, 및 인간 세로토닌 운반인자(SERT; 세로토인 흡수 IC50 15 nM)의 보다 약한 억제제로서 작용한다.
일련의 임상 시험에서, 다소트랄린은, 4mg에서 투여되는 경우 ADHD를 치료하는데 효과적이며 검출가능한 남용 경향이 없음이 밝혀졌다. 더욱이, 다소트랄린 약물동태학의 2개의 이상한 특징의 조합 - 즉 도파민 전달인자(DAT) 억제의 느린 시작과 커플링된, 비정상적으로 긴 혈청 반감기로 인하여 - 4mg의 다소트랄린이 1일 1회 제공될 수 있으며, 당해 투여량을 각각의 일(day)에 어떠한 특수한 시간에 복용할 필요는 없다. 즉 하루 중 어느 때라도 투여할 수 있다. 다소트랄린의 약물동태학적 및 약력학적 특성은 DA 및 NE 재흡수에 대한 지속적인, 정상 상태 억제를 제공함을 시사하며, 이는 질환에 있어서 근본적인 핵심 결함을 강조하는 가설의 매카니즘들을 고려할 것이다.
후술된 연구에서, ADHD를 치료하는데 있어서 다소트랄린의 효능 및 이의 남용 가능성의 부재(lack)는 인간 환자에서 임상 시험시 밝혀져 있다. 현재의 이론에 얽메이고자 하는 것은 아니지만, 당해 임상 결과의 일관된 설명은 통상의 흥분제, 및 특히 메틸페니데이트의 약리학 (pharmacology)에 대한 다소트랄린 약리학의 비교에 의해 받아들여질 수 있다.
메틸페니데이트, 암페타민 및 다른 흥분제의 제안된 작용 메카니즘은 CNS 도파민의 방출 및 증가이다. 이러한 방출은 도파민 수송 메카니즘에 있어서 이의 효과에 대해 부차적인 것이며, 이는 시냅스후(postsynaptic) 도파민의 양을 증가시킨다. 메틸페니데이트의 정확한 작용 메카니즘은 암페타민 및 코카인과는 상이하지만, 3개 모두의 전체적인 효과는 시냅스 도파민에 있어서의 증가이다. (11C)-표지된 메틸페니데이트 및 코카인을 사용한 방사선사진술 연구는 두개의 약물의 결합이 동일한 뇌 영역인, 선조체에 국재화되는 것으로 밝혀졌다. 메틸페니데이트가 남용되는 경우, 이는 행복감 및 반복된 사용과 관련될 것으로 고려되는 중격의지핵(nucleus accumbens) 및 선조체-안와전두 피질(striato-orbitofrontal cortex)에서 D1 도파민 수용체를 자극한다.
호프만(Hoffman) 및 레프코비츠(Lefkowitz)는 그들의 문헌(catecholamines, sympathomimetic drugs, and adrenergic receptor antagonists in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition)에서 메틸페니데이트의 약리학적 특성이 "암페타민의 것과 필수적으로 동일함"을 기술하고, 특히 "약물 의존성 또는 알코올중독의 병력"이 있는 환자에서, 암페타민의 것과 유사한 남용 가능성을 경고하고 있다.
경구 투여시, 메틸페니데이트는 위장관으로부터 신속하고 완전하게 흡수된다. 투여 후 1 내지 2시간째에 최대 농도에 이른다. 메틸페니데이트의 약물동태학적 반감기는 대략 2시간이다. 메틸페니데이트 및 코카인이 정맥내 투여되는 경우, 이들의 약물동태학은 뇌로 흡수된 각각의 약물의 퍼센트와 유사하며 이들의 흡수율은, 비록 코카인의 뇌로부터의 청소율(clearance)이 메틸페니데이트의 것보다 더 신속하다고 해도, 아주 유사하다. 코카인 및 메틸페니데이트의 수용체-결합 친화성은 기저핵(basal ganglia) 및 선조체(striatum)에서 도파민 수송인자에서 유사하다. 주목할만하게도, 정맥내 메틸페니데이트와 관련된 "높은"은 최대 농도가 기저핵에서 나타나기 전에 발생한다. 따라서, 남용은 선조체에서 도파민 수준에 있어서 신속한 증가와 관련될 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 배경에 대하여, 다소트랄린의 남용 가용성의 결여는 이의 약물동태학적 프로파일과 일치할 수 있다. 다소트랄린은 약 10 내지 12시간(메틸페니데이트의 1 내지 2시간과 비교하여)의 시간 대 최대-농도(Tmax)를 나타내고 47 내지 77시간의 혈청 반감기(t1 /2)를 나타낸다. 도파민에 있어서 느린 증가의 결과는 "높은"이 없다는 것이며, 긴 T1 /2의 결과는, 혈청 농도가 정상 상태(steady state)까지 서서히 증가한다는 것이다. 따라서, 경구 투여된 다소트랄린의 투여량이 4mg인 경우, 이는 높음을 유도하지 않고 효과적인 치료요법을 제공할 것이다.
하기 나타낸 임상 결과는, 4mg의 다소트랄린을 함유하는 경구 제제가 투여 약 2 내지 3주후 ADHD에 있어서 통계적으로 유의성있는 개선을 제공할 것임을 나타낸다. 4mg의 투여량의 장점은, 궁극적으로 유효한 혈청 농도를 생성하는 동시에, 인간 시험 피검자에서 약물-애호 (drug-liking) 반응을 나타내지 않고 부작용 가능성을 최소화한다는 것이다.
하기 연구에서, 다소트랄린은 이의 하이드로클로라이드 염으로서 투여되었다. 유리 염기로서의 투여 외에도, 다소트랄린은 또한 하이드로클로라이드 이외의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제제화될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 이의 대 이온(counter ion)이 약제학적으로 허용되는 비-독성 산 및 염기로부터 기원하는 염을 말한다. 본 발명의 화합물의 염에 대한 적합한 약제학적으로 허용되는 산은 예를 들면, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, 붕산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 카본산, 시트르산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프틸렌설폰산, 질산, 올레산, 팜산, 판토텐산, 인산, 피발산, 폴리갈락투론산, 살리사이클산, 스테아르산, 석신산, 설푸르산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클라트산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 다소트랄린 하이드로클로라이드가 바람직한 염이며, 이의 제제 (preparation) 및 제제화 (formulation)는 미국 공개 특허원 제2013/0116332호에 기술되어 있다. 본원에 기술된 양은 유리 염기로서 계산된 다소트랄린의 양이다. 상기 양은 제제에 사용되는 다소트랄린의 염 형태에 따라 조절될 수 있으며, 실제로, 하기 기술된 임상 연구에서, 유리 다소트랄린 4mg에 해당하는 양의 하이드로클로라이드 염을 사용하였다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 4mg의 다소트랄린 또는 4mg의 다소트랄린 유리 염기와 동일한(몰 기준) 염을 함유하는 캅셀제, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 분리된 단위로 존재할 수 있다. 본 발명의 제제는 경구 제제와 관련하여 당해 분야에서 통상적인 다른 첨가제 (agent), 예를 들면, 착색제, 붕해제 및 풍미제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, "치료" 또는 "치료하는", 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는, 환자가 여전히 ADHD에 시달린다고 해도, 환자에게 개선이 관찰되는 ADHD와 관련된 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선을 지닌 치료학적 이점을 얻기 위한 시도를 말한다. 상기 조성물은, 의사, 의사의 조수, 간호 또는 다른 보건 전문가에 의해, ADHD로 진단된 환자에게 투여될 수 있다.
2상의, 무작위처리된, 이중-맹검의, 병렬-그룹(parallel-group), 다중심(multicenter), 외래환자 연구는 4주 치료 기간에 걸쳐 위약과 비교하여, 1일 1회 4mg을 사용하여, ADHD를 지닌 성인에서 다소트랄린의 효능 및 안전성을 평가하였다. 당해 연구는 후술하는 바와 같이, 스크리닝, 치료, 및 워시아웃/후속 단계(Washout/Follow-up)를 포함하는 3회의 기간으로 이루어졌다. 효능은 성인 프롬프트(adult prompt)를 사용하는 ADHD 평가 척도 버젼 IV(ADHD Rating Scale Version IV: ADHD RS-IV)을 사용하여 평가하였다. 인지에 있어서의 효과는 임상 데이타 저장 시스템을 사용하여 평가하였다. 안전성 및 내성은 의사 심사, 12-리드 심전도(12-lead electrocardiograms: ECG), 생명 신호, 부작용(AE), 혈액학, 혈액 화학, 요검사, 불면증 중증도 지수(Insomnia Severity Index: ISI), 및 콜럼비아 - 자살 중증도 평가 척도(Columbia - Suicide Severity Rating Scale: C-SSRS)를 수집하여 연구 전체에서 모니터링하였다. 집단 약물동태학적 방법론은 측정된 혈장 다소트랄린 농도를 사용하여 수행하였다.
모든 피검자는 기본선(1일째)에서 ADHD RS-IV 점수가 ≥ 26이고 CGI-S 점수가 ≥ 4이었다. 1일째에, 피검자를 상호활성 반응을 통해 처리 그룹(4mg의 다소트랄린) 또는 위약 그룹으로 무작위로 나누고, 잠자기 전 밤에 연구 약물의 복용을 시작하였다. 피검자는 각 밤의 거의 동일한 시간에 1 내지 28일째에 집에서 연구 약물을 자가-투여하였다. 1일 이후, 피검자에게 8일, 15일, 22일 및 29일째에 병원을 방문하도록 하였다. 1일째에 시작하여 치료 기간 동안 매 방문시에, ADHD RS-IV, 벤데르-라임헤르 성인 주의력 결핍 장애 척도(Wender-Reimherr Adult Attention Deficit Disorder Scale: WRAADDS), 및 전반적 임상 인상-중증도 척도(clinical global impression-severity)(CGI-S)를 완료하였다. 임상 데이타 저장 시스템을 기본선, 및 15일 및 29일째에 투여하였다. 다소트랄린의 혈장 중 농도를 위해 혈액을 1, 8, 15, 22, 및 29일째에 채혈하였다.
4주의 치료기간 끝(29일째)에, 투약을 갑자기 중지하고 피검자를 2주의 워시아웃 기간에 도입시켜 워시아웃 동안 다소트랄린 혈장 농도를 모니터하고, 의사 금단 체크리스트(Physician Withdrawal Checklist)를 사용하여 금단 증후군(withdrawal symptom)의 발생을 평가하고, 연구 약물의 중지 후 치료 효과의 기간을 측정하였다. 36일 및 43일 째에, 피검자를 병원에 방문하도록 하여 ADHD RS-IV, WRAADDS 및 CGI-S를 완료하였다. 임상 데이타 저장 시스템을 43일째에 완료하였다.
상기 결과는 도 1 및 2에 그래프로 나타낸다. 도 1은 ADHD RS-IV 총 점수를 기본으로 하여 위약에 대한 4mg의 다소트랄린의 초기로부터 4주까지의 시간의 함수로서 기본선으로부터의 LS 평균 변화의 그래프이다. 도 2는 CGI-S 점수를 기본으로 하여 위약에 대한 4mg의 다소트랄린의 초기로부터 4주까지의 시간의 함수로서 기본선으로부터의 LS 평균 변화의 그래프이다. 차이는 4주째에 통계적으로 상이하다(p<0.05). 벤데르-라임헤르 ADD 총 점수는 통계적인 유의성을 달성하기에 충분하게 개선시키지 않았으나, 집중력 장애 요소에 대한 항목별 점수는 위약 그룹에 대한 다소트랄린 그룹에 대해 4주째에 통계적으로 유의적인 개선을 나타내었다.
컴퓨터처리된 인지 평가 배터리에서, 다소트랄린에 대한 유의적인 주요 효과는 집중력, 작업 기억, 또는 삽화적 기억의 측정을 위해 관찰되었다. 치료-응급 부작용(treatment-emergent adverse event: TEAE)은 위약 그룹에서 TEAE의 퍼센트보다 높았다. 부작용의 대부분은 약하거나 중간으로 평가되었고; 심각한 것으로 평가된 사건의 발생률은 다소트랄린 그룹에서 6%이었고 위약 그룹에서 2.7%이었다. 다소트랄린 그룹에서 중단을 이끄는(및 2명 이상의 환자에서 발생하는) 가장 일반적인 부작용은 불면증(2.6%) 및 흥분(2.6%)이었다.
시간의 함수로서 다소트랄린의 혈청 농도(ng/mL)를 확인하였을 때 혈청 농도는 4주까지 안정되기 시작함을 보였다. 앞서의 연구 과정에서, 4mg의 다소트랄린의 단일 투여량(a single dose)이 약 1.5ng/mL의 최대 혈청 농도(Cmax)를 생산하였음이 관찰되었으며, 이는 매우 느리게(tmax > 6 시간) 어떠한 "스파이크(spike)"도 없이 달성되었다. 도 3은 단일 투여 후(a single administration), 시간의 함수로서 다소트랄린 농도(ng/mL)의 그래프이다.
다른 연구(나타내지 않음)로부터, 50%의 DAT 부위 점유율은 약 5 내지 6ng/mL에서 달성되었는데, 즉, 다소트랄린은 단일 투여시(a single administration) DAT 부위의 50 내지 75%를 점유하기에 충분한 농도를 달성하지 않는다. 따라서, 이 임상실험에서 4mg 제제를 2주 동안 1일 1회 투여한 후 치료학적으로 유효농도에 도달할 수 있음을 알 수 있으며, 이 혈청 농도 실험에서 DAT 점유율에 있어서 스파이크 없이 이를 수행할 것임을 알 수 있다. 본 연구에서 다소트랄린 4mg/d (일: day)로부터 정상 상태 평균 농도로서 6ng/ml이 얻어졌다. 다소트랄린 4mg/d은 또한 노르에피네프린 수송인자의 중심적인 억제의 지표인 순환하는 DHPG 수준을 감소시켰다. DNRI 메카니즘은 노르에피네프린 수송인자 만을 억제하는 비자극제인, 아토목세틴으로부터 다소트랄린을 구별한다. 다소트랄린의 느린 흡수 및 긴 배출 반감기는 암페타민, 메틸페니데이트 및 아토목세틴의 약물동태학과는 대조적이다. 또한 상기의 4mg 제제는 일련의 투여량 제제 구성원, 즉 투여량 4mg으로부터 5, 6, 7 또는 8mg으로 높여가기로, 혹은 초기 투여량 6, 7 또는 8mg으로부터 유지 투여량(maintenance dose) 4mg으로 줄여가기로 투여량-적정 (dose-titrate)을 할 수 있는 구성원으로서 사용하는 것이 가능하다. 예를 들어, 수일 동안 4mg/d으로 한 후 그 다음 수일 동안 6mg/d으로 하고 마지막에는 8mg/d으로 투여할 수 있고, 혹은 반대로 할 수도 있다. 또한 투여량을 2mg으로부터 높여가거나(titrate up) 2mg까지 줄여갈(titrate down) 수도 있다.
메틸페니데이트 및 유사한 DAT 억제제의 남용 가능성은 DAT 부위의 신속한 점유와 관련된 것으로 여겨지며, 다소트랄린의 연구는 흥분제와 관련된 남용 경향으로부터 자유로울 수 있는지 대해 알아보기 위해 수행되었다.
피검자당 6회의 치료를 위한 방문으로 단일 투여량(a single-dose)의, 무작위처리된, 이중-맹검의, 이중-인체모형(double-dummy)의, 위약- 및 활성-조절된 교차 연구를 수행하였다. 3회 투여량의 다소트랄린(8mg, 16mg, 및 36mg)의 남용 가능성을 위약, 및 40mg 및 80mg의 메틸페니데이트(양성 대조군)의 것과 건강한 여가(recreational) 흥분제 사용자에서 비교하였다. 피검자는 의학적 스크리닝 방문(방문 1), 4일에 1회 입원 자격 상태(방문 2), 6회의 5일 입원 치료 방문으로 이루어진 치료 상태(방문 3 내지 8), 및 방문 후 안정기(방문 9)에 참여하였다. 스크리닝 방문 21일내에, 피검자를 등록하고 이들이 60mg의 메틸페니데이트 또는 일치하는 위약을 무작위처리된 이중-맹검 교차 방식으로 제공받는 입원 상태에 참여시켰다. 투여 시간을 대략 24시간까지 분리하여 피검자를 식별하여 양성 대조군의 양성 효과를 나타내는 것을 보증하였다.
코카인 경험을 지닌 여가 중추 신경계(CNS) 흥분제 사용자이고 메틸페니데이트 입원 상태를 통과한 18 내지 55세(포함)의 건강한 여성 및 남성을 치료 그룹으로 무작위처리하였다.
약물 투여는 각각의 치료 방문 1일째에 수행한 후 약력학적(PD), 약물동태학적(PK), 및 안전성 평가를 투여 후 72시간까지 동안 수행하였다. 피검자에게 무작위처리된, 이중-맹검, 이중-인체모형 양식으로 후속적인 6회 치료(치료 방문 당 1회) 각각을 제공하였다: 8mg의 다소트랄린, 16mg의 다소트랄린, 36mg의 다소트랄린, 40mg의 메틸페니데이트, 80mg의 메틸페니데이트 또는 위약. 피검자를 6 x 6 윌리암 정사각형 설계(William square design)에 따라 6개의 치료 순서 중 1개에 무작위처리하였다. 각각의 치료 방문(방문 3 내지 8)에서 제공받은 캡슐은 동일하였다. 일련의 약력학적 및 약물동태학적 평가를 각각의 치료 방문시 취하였다. 약물동태학적 분석은 다소트랄린에 대해 수행하였다. 안전성 모니터링은 생명 징후, 임상 실험실 시험, 및 부작용(AE), 및 또한 투여 후 적어도 12시간에 대한 연속적인 원격측정 모니터링의 정규적인 평가를 포함하였다. 치료 방문은 적어도 21일(투여 일로부터)의 워시아웃 시간으로 분리하였다. 피검자는 마지막 치료 방문의 종료 후 대략 14일내의 안전성 사후 방문을 위해 재방문하였다.
35명의 피검자가 연구를 완료하였으며, 이는, 사후 분석력(post-hoc power) 계산을 기준으로 하여, 위약과 메틸페니데이트 사이의 평균에 있어서의 차이를 검출하기 위한 90% 이상의 검출력을 생성하였다. 위약과 비교하여 유의적인 차이가 약물 애호 취향 시각적 평가 척도(Drug Liking Visual Analog Scale)의 주요 척도를 포함하는, 대부분의 약력학적 종점에서 관찰되었으므로, 양성 대조군인 메틸페니데이트의 효과는 남용 가능성이 있는 흥분제 약물과 일치하였다. 이들 결과와 일치하게, 메틸페니데이트는 제2의 흥분제 척도로 측정하는 경우 강력한 흥분제 효과와 관련되었으며, 메틸페니데이트는 흥분제(예를 들면, d-암페타민, 메탐페타민, 또는 코카인)으로서 강력하게 확인되었고 약물 유사성 시각적 평가 척도(Drug Similarity Visual Analog Scale)에서 위약이 아닌 것으로 강력하게 확인되었다. 이들 결과는 당해 연구가 유효하며 피검자 및 척도가 흥분제 약물의 남용-관련 효과를 평가하는데 있어서 민감하였음을 입증한다. 메틸페니데이트는 피검자에 의해 전체적으로 "애호"되었으며, 피검자는 메틸페니데이트를 다시 복용할 의사가 있었고, 위약과 비교하여 메틸페니데이트에 대해 더 많은 비용을 지불할 의사를 보였다. 이는 한편, 대부분의 약력학적 종점에서, 다소트랄린의 효과는 위약의 효과와 유의적으로 상이하지 않았으며, 8mg의 투여량은 모든 약력학적 종점에 걸쳐 위약에 대해 유사한 프로파일을 나타내었다. 따라서, 치료학적 투여량의 다소트랄린을 복용하는 환자 또는 단일 정제 혹은 캅셀제를 초기에 경험하는 남용자는 남용-관련 주요 효과를 경험하지 않을 수 있다. 심지어 16mg의 다소트랄린에서도, 위약과는 통계적으로 유의적인 차이가 거의 없었다. 당해 결과는 도 4에 그래프로 나타내며, 이는 위약, 투여량 2종의 메틸페니데이트, 및 투여량 3종의 다소트랄린에 대한 약물-애호 정도를 비교한다.
앞서의 연구들은, 1일 1회 제공된, 단일의(a single) 4mg의 경구 투여량의 다소트랄린이 남용 가능성을 피하면서 ADHD를 치료하는데 있어서 효능을 제공함을 입증한다.
위약 및 4mg의 캡슐제를 다음의 조성으로 제조하였다:
| 양(mg/캡슐) | ||
| 위약 | 4mg | |
| 다소트랄린 하이드로클로라이드 | 0 | 4.5 |
| 활석 | 2.5 | 5 |
| 펄리톨 160C | 146.3 | 139.3 |
| 나트륨 전분 글리콜레이트 | 9.6 | 9.6 |
| 스테아르산마그네슘 | 1.6 | 1.6 |
| 총 중량(mg) | 160 | 160 |
다음은 본 발명의 추가의 태양이다:
ADHD로 진단된 환자에게 4mg의 다소트랄린을 함유하는 다소트랄린 경구 제제를 투여함을 포함하여, 약물 남용의 위험을 최소화시키면서 ADHD를 치료하는 방법.
ADHD의 치료가 필요한 피검자에게 1일에 4mg의 다소트랄린를 포함하는 정제 또는 캡슐 형태의 제1 투여량을 경구 투여함으로써 치료를 개시하고 4mg의 다소트랄린을 포함하는 정제 또는 캡슐을 1일 1회 경구 투여함으로써 상기 치료를 지속함을 포함하여, ADHD를 치료하는 방법.
4.5mg의 다소트랄린 하이드로클로라이드 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 정제 또는 캡슐.
Claims (3)
- ADHD 진단을 받은 환자에게 4mg의 다소트랄린를 함유하는 경구 제제를 투여하는 것을 포함하는, 약물 남용의 위험을 최소화하면서 ADHD를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 경구 제제가 다소트랄린 4mg을 하이드로클로라이드 염의 형태로서 함유하는 것인 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 제제가 4.5mg의 다소트랄린 하이드로클로라이드 및 다수의 약제학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461992619P | 2014-05-13 | 2014-05-13 | |
| US61/992,619 | 2014-05-13 | ||
| PCT/US2015/030357 WO2015175523A1 (en) | 2014-05-13 | 2015-05-12 | Dosage of dasotraline and method for treatment of adhd |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170005088A true KR20170005088A (ko) | 2017-01-11 |
Family
ID=54480549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167034705A KR20170005088A (ko) | 2014-05-13 | 2015-05-12 | Adhd의 치료를 위한 방법 및 다소트랄린의 투약량 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10076503B2 (ko) |
| EP (1) | EP3143000A4 (ko) |
| JP (1) | JP2017515849A (ko) |
| KR (1) | KR20170005088A (ko) |
| CN (1) | CN106660937A (ko) |
| AU (1) | AU2015259346A1 (ko) |
| CA (1) | CA2948839A1 (ko) |
| IL (1) | IL248847A0 (ko) |
| MX (1) | MX2016014768A (ko) |
| WO (1) | WO2015175523A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20210386689A1 (en) * | 2018-10-31 | 2021-12-16 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating central nervous system disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556676A (en) * | 1979-11-01 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4981870A (en) * | 1989-03-07 | 1991-01-01 | Pfizer Inc. | Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants |
| KR101067045B1 (ko) * | 2002-09-16 | 2011-09-22 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 트랜스 ４－（３，４－디클로로페닐）－１，２，３，４－테트라하이드로－１－나프탈렌아민을 사용한 ｃｎｓ 장애의 치료 |
| DK2506842T3 (en) * | 2009-12-04 | 2015-02-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Formulations, salts and polymorphs of transnorsertraline and their applications |
-
2015
- 2015-05-12 MX MX2016014768A patent/MX2016014768A/es unknown
- 2015-05-12 AU AU2015259346A patent/AU2015259346A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-12 WO PCT/US2015/030357 patent/WO2015175523A1/en active Application Filing
- 2015-05-12 KR KR1020167034705A patent/KR20170005088A/ko unknown
- 2015-05-12 US US15/310,351 patent/US10076503B2/en active Active
- 2015-05-12 CA CA2948839A patent/CA2948839A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-12 CN CN201580027353.3A patent/CN106660937A/zh active Pending
- 2015-05-12 JP JP2016567529A patent/JP2017515849A/ja active Pending
- 2015-05-12 EP EP15792455.6A patent/EP3143000A4/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-11-09 IL IL248847A patent/IL248847A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2016014768A (es) | 2017-03-06 |
| IL248847A0 (en) | 2017-01-31 |
| US10076503B2 (en) | 2018-09-18 |
| CN106660937A (zh) | 2017-05-10 |
| CA2948839A1 (en) | 2015-11-19 |
| EP3143000A1 (en) | 2017-03-22 |
| AU2015259346A1 (en) | 2016-12-08 |
| WO2015175523A1 (en) | 2015-11-19 |
| US20170266134A1 (en) | 2017-09-21 |
| EP3143000A4 (en) | 2017-12-13 |
| JP2017515849A (ja) | 2017-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gaffney et al. | Risperidone versus clonidine in the treatment of children and adolescents with Tourette's syndrome | |
| ES2309351T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden dextrometorfano y quinidina para el tratamiento de trastornos neurologicos. | |
| US10537566B2 (en) | Combinations comprising siponimod and laquinimod for the treatment of multiple sclerosis | |
| EP2148669B1 (de) | Tapentadol zur schmerzbehandlung bei arthrose | |
| KR101841442B1 (ko) | 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법 | |
| CA3073996C (en) | Combination therapy of lasmiditan and a cgrp antagonist for use in the treatment of migraine | |
| US20070185080A1 (en) | Pharmaceutical Compositions | |
| Moore et al. | Tramadol hydrochloride: analgesic efficacy compared with codeine, aspirin with codeine, and placebo after dental extraction | |
| KR20170003677A (ko) | Adhd의 치료를 위한 다소트랄린의 방법 및 조성물 | |
| US20240082225A1 (en) | Methods for the treatment of dyskinesia in cerebral palsy | |
| KR20170005088A (ko) | Adhd의 치료를 위한 방법 및 다소트랄린의 투약량 | |
| CA3232633A1 (en) | Milvexian for prevention and treatment of thromboembolic disorders | |
| CN117177741A (zh) | 用于治疗睡眠呼吸暂停的去甲肾上腺素再摄取抑制剂和大麻素的组合 | |
| KR20190025556A (ko) | 항우울 효과의 신속한 개시를 위한 보티옥세틴 투여 요법 | |
| WO2024107681A1 (en) | Methods of switching neuropsychiatric medications using ulotaront |