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Composiciones farmaceuticas que comprenden dextrometorfano y quinidina para el tratamiento de trastornos neurologicos.
ES2309351T3
Spain
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English - Inventor
Gerald Yakatan James Berg Laura E. Pope Richard A. Smith - Current Assignee
- Avanir Pharmaceuticals Inc
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PT
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PL
PL
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Application ES03764769T events
2008-12-16
Application granted
2008-12-16
2023-07-17
Anticipated expiration
Status
Expired - Lifetime
Description
translated from
Composiciones farmacéuticas que comprenden
dextrometorfano y quinidina para el tratamiento de trastornos
neurológicos.
Se proporcionan composiciones farmacéuticas y su
utilización para el tratamiento de trastornos neurológicos. Las
composiciones comprenden dextrometorfano en combinación con
quinidina.
Los pacientes que padecen enfermedades
neurodegenerativas o lesiones cerebrales, por ejemplo las causadas
por derrames cerebrales o traumatismos craneales, a menudo sufren
problemas emocionales asociados a la enfermedad o lesión. Los
psiquiatras y neurólogos utilizan los términos labilidad emocional y
afecto pseudobulbar para referirse a la serie de síntomas con
frecuencia observados en pacientes que han sufrido traumatismos
cerebrales, tal como traumatismos craneales, derrames cerebrales,
tumores cerebrales o encefalitis, o en pacientes que padecen una
enfermedad neurodegenerativa progresiva, por ejemplo Esclerosis
Lateral Amiotrófica (ELA, también conocida como Enfermedad de las
neuronas motoras o Enfermedad de Lou Gehrig), Enfermedad de
Parkinson, de Alzheimer o esclerosis múltiple. En la mayor parte de
estos casos, se observa una labilidad emocional en aquellos
pacientes que tienen una lesión bilateral (lesión que afecta a ambos
hemisferios del cerebro) que implica a las estructuras
subcorticales del cerebro anterior.
La labilidad emocional, que es distinta de
formas clínicas de depresión reactivas o endógenas, se caracteriza
por accesos de emoción espasmódicos intermitentes (que normalmente
se manifiestan en forma de llanto o risa intensos e incluso
explosivos) en momentos poco apropiados, o en ausencia de causa
concreta alguna. La labilidad emocional o el afecto pseudobulbar
también se denominan como emocionalismo, incontinencia emocional,
descontrol emocional, emocionalismo excesivo y risa y llanto
patológicos. Los sentimientos que acompañan a la labilidad
emocional a menudo pueden describirse con palabras tales como
"desconectividad", ya que los pacientes son plenamente
conscientes de que, en determinadas situaciones, no es apropiado
tener dichos accesos, pero no tienen control sobre sus
manifestaciones emotivas.
La labilidad emocional o el afecto pseudobulbar
se convierte en un problema clínico cuando la incapacidad de
controlar las explosiones emocionales interfiere de manera
sustancial en la capacidad para participar en asuntos familiares,
personales o laborales. Por ejemplo, un hombre de negocios que
padezca ELA primaria o la enfermedad de Parkinson podría llegar a
no ser capaz de atender una reunión de negocios, o un paciente
podría no ser capaz de ir a un lugar público, por ejemplo a un
restaurante o cine, a causa de una incapacidad transitoria, aunque
fuerte, de controlar el llanto o la risa delante de la gente cuando
no es apropiado. Estos síntomas se pueden producir incluso cuando
el paciente tiene energía y resistencia suficientes para hacer las
tareas físicas necesarias en la interactuación con otras personas.
Estas explosiones, junto con el sentimiento de enojo, incompetencia
y confusión que normalmente generan, y los efectos visibles que
causan en otras personas, pueden agravar mucho otros síntomas de la
enfermedad, lo que puede llevarles a tener sentimientos de
ostracismo, alienación y aislamiento, así como hacer muy difícil
que amigos y familiares puedan dar el apoyo emocional, comprensivo
y tolerante que necesitan.
Existe una necesidad de más y mejores formas de
tratamiento de la labilidad emocional, así como de otros trastornos
crónicos, tales como el dolor crónico. Preferentemente, dicho
tratamiento debe ofrecer al menos algún grado de mejora en
comparación con otros fármacos conocidos, en al menos algunos
pacientes. Por tanto, es conveniente que exista un método de
tratamiento de la labilidad emocional para al menos algunos
pacientes que padezcan de una deficiencia neurológica, tal como una
enfermedad neurológica progresiva.
Se proporciona un método para tratar la
labilidad emocional, el afecto pseudobulbar y otras enfermedades
crónicas en pacientes humanos que necesiten dicho tratamiento, sin
sobresedación o sin que, por otra parte, se interfiera de manera
significativa en la consciencia o la vigilia de estos. El
tratamiento conlleva la administración de dextrometorfano en
combinación con una dosis mínima de quinidina.
En una primera realización, se proporciona un
método para tratar el afecto pseudobulbar o la labilidad emocional
que comprende la administración a un paciente que necesite dicho
tratamiento de dextrometorfano en combinación con quinidina, donde
la cantidad de dextrometorfano administrada oscila entre
aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 200 mg/día y donde la
cantidad de quinidina administrada oscila entre aproximadamente 10
mg/día y menos de aproximadamente 50 mg/día.
En un aspecto de la primera realización, el
afecto pseudobulbar o la labilidad emocional están ocasionados por
una enfermedad neurodegenerativa o por un traumatismo cerebral.
En un segundo aspecto, se proporciona un método
para tratar el dolor neuropático, comprendiendo dicho método la
administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de
dextrometorfano en combinación con quinidina, donde la cantidad de
dextrometorfano administrada oscila entre aproximadamente 10 mg/día
y aproximadamente 200 mg/día y donde la cantidad de quinidina
administrada oscila entre aproximadamente 10 mg/día y menos de
aproximadamente 50 mg/día.
En una tercera realización, se proporciona un
método para tratar una enfermedad neurodegenerativa, comprendiendo
dicho método la administración a un paciente que necesite dicho
tratamiento de dextrometorfano en combinación con quinidina, donde
la cantidad de dextrometorfano administrada oscila entre
aproximadamente 10 mg/día y aproximadamente 200 mg/día y donde la
cantidad de quinidina administrada oscila entre aproximadamente 10
mg/día y menos de aproximadamente 50 mg/día.
En un aspecto de la tercera realización, la
enfermedad neurodegenerativa se selecciona de entre el grupo
consistente en esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple,
enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
En una cuarta realización, se proporciona un
método para tratar el traumatismo cerebral, comprendiendo el método
la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de
dextrometorfano en combinación con quinidina, donde la cantidad de
dextrometorfano administrada oscila entre aproximadamente 10 mg/día
y aproximadamente 200 mg/día y donde la cantidad de quinidina
administrada oscila entre aproximadamente 10 mg/día y menos de
aproximadamente 50 mg/día.
En un aspecto de la cuarta realización, la
lesión cerebral se selecciona de entre el grupo consistente en
derrame cerebral, traumatismo craneoencefálico, episodio isquémico,
episodio hipóxico y muerte neuronal.
En ciertos aspectos de la primera a la cuarta
realización, el dextrometorfano y la quinidina son administrados
como una dosis combinada diaria.
En ciertos aspectos de la primera a la cuarta
realización, el dextrometorfano y la quinidina son administrados
como al menos dos dosis combinadas al día.
En ciertos aspectos de la primera a la cuarta
realización, la cantidad de quinidina administrada incluye de
aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 45 mg/día.
En ciertos aspectos de la primera a la cuarta
realización, la cantidad de dextrometorfano administrada incluye de
aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 60 mg/día.
En ciertos aspectos de la primera a la cuarta
realización, al menos uno de entre la quinidina y el dextrometorfano
está en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
En aspectos de la primera a la cuarta
realización, la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de
entre el grupo consistente en sales de metales alcalinos, sales de
litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales
alcalinotérreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de
lisina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales
de cloroprocaína, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de
etilendiamina, sales de meglumina, sales de procaína, sales de
tris, sales de ácidos libres, sales de bases libres, sales
inorgánicas, sales sulfato, sales clorhidrato y sales
bromhidrato.
En aspectos de la primera a la cuarta
realización, la quinidina incluye sulfato de quinidina y el
dextrometorfano incluye bromhidrato de dextrometorfano, y una
cantidad de sulfato de quinidina administrado incluye de
aproximadamente 30 mg/día a 60 mg/día y una cantidad de bromhidrato
de dextrometorfano administrado incluye de aproximadamente 30
mg/día a aproximadamente 60 mg/día.
En una quinta realización, se proporciona un
método para tratar el afecto pseudobulbar o la labilidad emocional,
incluyendo dicho método la administración a un paciente que necesite
dicho tratamiento de dextrometorfano en combinación con quinidina,
administrándose dextrometorfano y la quinidina en una dosis
combinada, y donde la relación en peso dextrometorfano:quinidina en
la dosis combinada es de aproximadamente 1:1,25 o menos.
En un aspecto de la quinta realización, el
afecto pseudobulbar o la labilidad emocional están causados por una
enfermedad neurodegenerativa o una lesión cerebral.
En una sexta realización, se proporciona un
método para tratar el dolor neuropático, comprendiendo el método la
administración al paciente que necesite dicho tratamiento de
dextrometorfano en combinación con quinidina, donde el
dextrometorfano y la quinidina son administrados en una dosis
combinada y donde la relación en peso dextrometorfano:quinidina en
la dosis combinada es de aproximadamente 1:1,25 o menos.
En una séptima realización, se proporciona un
método para tratar una enfermedad neurodegenerativa, comprendiendo
el método la administración al paciente que necesite dicho
tratamiento de dextrometorfano en combinación con quinidina, donde
el dextrometorfano y la quinidina son administrados en una dosis
combinada y donde la relación en peso dextrometorfano:quinidina en
la dosis combinada es de aproximadamente 1:1,25 o menos.
En un aspecto de la séptima realización, la
enfermedad neurodegenerativa se selecciona de entre el grupo
consistente en esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple,
enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
\global\parskip0.930000\baselineskip
En una octava realización, se proporciona un
método para tratar una lesión cerebral, comprendiendo el método la
administración al paciente que necesite dicho tratamiento de
dextrometorfano en combinación con quinidina, donde el
dextrometorfano y la quinidina son administrados en una dosis
combinada y donde la relación en peso dextrometorfano:quinidina en
la dosis combinada es de aproximadamente 1:1,25 o menos.
En un aspecto de la octava realización, la
lesión cerebral se selecciona de entre el grupo consistente en
derrame cerebral, traumatismo craneoencefálico, episodio isquémico,
episodio hipóxico y muerte neuronal.
En aspectos de la quinta a la octava
realización, la relación en peso dextrometorfano:quinidina en la
dosis combinada es de aproximadamente 1: 0,75 o menos.
En aspectos de la quinta a la octava
realización, la cantidad de quinidina administrada incluye de
aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 45 mg/día y la cantidad
de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 20
mg/día a aproximadamente 60 mg/día.
En aspectos de la quinta a la octava
realización, al menos uno de entre quinidina y dextrometorfano está
en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
En aspectos de la quinta a la octava
realización, la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de
entre el grupo consistente en sales de metales alcalinos, sales de
litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales
alcalinotérreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de
lisina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales
de cloroprocaína, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de
etilendiamina, sales de meglumina, sales de procaína, sales de
tris, sales de ácidos libres, sales de bases libres, sales
inorgánicas, sales sulfato, sales clorhidrato y sales
bromhidrato.
En aspectos de la quinta a la octava
realización, la quinidina incluye sulfato de quinidina y el
dextrometorfano incluye bromhidrato de dextrometorfano y una
cantidad de sulfato de quinidina administrada incluye de
aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 60 mg/día y una
cantidad de bromhidrato de dextrometorfano administrada incluye de
aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 60 mg/día.
En aspectos de la quinta a la octava
realización, se administra una dosis combinada al día.
En aspectos de la quinta a la octava
realización, se administran dos o más dosis combinadas al día.
En una novena realización, se proporciona una
composición farmacéutica adecuada para su utilización en el
tratamiento del afecto pseudobulbar o de la labilidad emocional,
incluyendo la composición una pastilla o cápsula, incluyendo la
pastilla o la cápsula dextrometorfano y quinidina y donde la
relación en peso dextrometorfano:quinidina es de aproximadamente
1:1,25 o menos.
En un aspecto de la novena realización, el
afecto pseudobulbar o la labilidad emocional están ocasionados por
una enfermedad neurodegenerativa o por una lesión cerebral.
En una décima realización, se proporciona una
composición farmacéutica adecuada para su utilización en el
tratamiento del dolor neuropático, incluyendo la composición una
pastilla o cápsula, incluyendo la pastilla o la cápsula
dextrometorfano y quinidina y donde la relación en peso
dextrometorfano:quinidina es de aproximadamente 1:1,25 o menos.
En una undécima realización, se proporciona una
composición farmacéutica adecuada para su utilización en el
tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, incluyendo la
pastilla o la cápsula dextrometorfano y quinidina y donde la
relación en peso dextrometorfano:quinidina es de aproximadamente
1:1,25 o menos.
En un aspecto de la undécima realización, la
enfermedad o condición neurodegenerativa se selecciona de entre el
grupo consistente en esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis
múltiple, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
En una duodécima realización, se proporciona una
composición farmacéutica adecuada para su utilización en una lesión
cerebral, comprendiendo la composición una pastilla o cápsula,
incluyendo la pastilla o la cápsula dextrometorfano y quinidina y
donde la relación en peso dextrometorfano:quinidina es de
aproximadamente 1:1,25 o menos.
En un aspecto de la duodécima realización, la
lesión cerebral se selecciona de entre el grupo consistente en
derrame cerebral, traumatismo craneoencefálico, episodio isquémico,
episodio hipóxico y muerte neuronal.
En aspectos de la novena a la duodécima
realización, la relación en peso dextrometorfano:quinidina es de
aproximadamente 1:0,75 o menos.
En aspectos de la novena a la duodécima
realización, la quinidina está presente en una cantidad de
aproximadamente 20 mg a aproximadamente 45 mg y el dextrometorfano
está presente en una cantidad de 20 mg a 60 mg.
En aspectos de la novena a la duodécima
realización, al menos uno de entre quinidina y dextrometorfano está
en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
En aspectos de la novena a la duodécima
realización, la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de
entre el grupo consistente en sales de metales alcalinos, sales de
litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales
alcalinotérreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de
lisina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales
de cloroprocaína, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de
etilendiamina, sales de meglumina, sales de procaína, sales de
tris, sales de ácidos libres, sales de bases libres, sales
inorgánicas, sales sulfato, sales clorhidrato y sales
bromhidrato.
En aspectos de la novena a la duodécima
realización, la quinidina incluye sulfato de quinidina y el
dextrometorfano incluye bromhidrato de dextrometorfano, donde el
sulfato de quinidina está presente en una cantidad de
aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg y donde el
bromhidrato de dextrometorfano está presente en una cantidad de
aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg.
En una decimotercera realización, se proporciona
la utilización de dextrometorfano y quinidina para la preparación
de un medicamento para tratar el afecto pseudobulbar o la labilidad
emocional, donde el medicamento incluye una cápsula o una pastilla
y donde el dextrometorfano y la quinidina están presentes en la
cápsula o pastilla en una relación en peso
dextrometorfano:quinidina de 1:1,25 o menos.
En un aspecto de la decimotercera realización,
el afecto pseudobulbar o la labilidad emocional están ocasionados
por una enfermedad neurodegenerativa o por una lesión cerebral.
En una decimocuarta realización, se proporciona
la utilización de dextrometorfano y quinidina para la preparación
de un medicamento para tratar el dolor neuropático, incluyendo el
medicamento una cápsula o una pastilla, y donde el dextrometorfano
y la quinidina están presentes en la cápsula o pastilla en una
relación en peso dextrometorfano:quinidina de 1:1,25 o menos.
En una decimoquinta realización, se proporciona
la utilización de dextrometorfano y quinidina para la preparación
de un medicamento para tratar enfermedades o condiciones
neurodegenerativas, incluyendo el medicamento una cápsula o una
pastilla, y donde el dextrometorfano y la quinidina están presentes
en la cápsula o pastilla en una relación en peso
dextrometorfano:quinidina de 1:1,25 o menos.
En un aspecto de la decimoquinta realización, la
enfermedad o condición neurodegenerativa se selecciona de entre el
grupo consistente en esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis
múltiple, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
En una decimosexta realización, se proporciona
la utilización de dextrometorfano y quinidina para la preparación
de un medicamento para tratar una lesión cerebral, incluyendo el
medicamento una cápsula o una pastilla, y donde el dextrometorfano
y la quinidina están presentes en la cápsula o pastilla en una
relación en peso dextrometorfano:quinidina de 1:1,25 o menos.
En un aspecto de la decimosexta realización, la
lesión cerebral se selecciona de entre el grupo consistente en
derrame cerebral, traumatismo craneoencefálico, episodio isquémico,
episodio hipóxico y muerte neuronal.
En aspectos de la decimotercera a la decimosexta
realización, el dextrometorfano y la quinidina están presentes en
la cápsula o pastilla en una relación en peso
dextrometorfano:quinidina de 1:0,75 o menos.
En aspectos de la decimotercera a la decimosexta
realización, al menos uno de entre quinidina y dextrometorfano está
en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
En aspectos de la decimotercera a la decimosexta
realización, la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de
entre el grupo consistente en sales de metales alcalinos, sales de
litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales
alcalinotérreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de
lisina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales
de cloroprocaína, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de
etilendiamina, sales de meglumina, sales de procaína, sales de
tris, sales de ácidos libres, sales de bases libres, sales
inorgánicas, sales sulfato, sales clorhidrato y sales
bromhidrato.
En aspectos de la decimotercera a la decimosexta
realización, la quinidina incluye sulfato de quinidina y el
dextrometorfano incluye bromhidrato de dextrometorfano, donde el
sulfato de quinidina está presente en una cantidad de
aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg y donde el bromhidrato
de dextrometorfano está presente en una cantidad de aproximadamente
30 mg a aproximadamente 60 mg.
En aspectos de la decimotercera a la decimosexta
realización, la quinidina está presente en una cantidad de
aproximadamente 20 mg a aproximadamente 45 mg y el dextrometorfano
está presente en una cantidad de aproximadamente 20 mg a
aproximadamente 60 mg.
Figura 1: diagrama de cajas de las puntuaciones
CNS-LS para el Estudio Clínico #4. Las
distribuciones de las puntuaciones CNS-LS son
simétricas y contienen sólo un valor atípico. Estas distribuciones
respaldan la utilización de ANCOVA para el análisis de las
puntuaciones CNS-LS. Como previamente se ha
especificado en el protocolo de estudio, se analizaron las
diferencias en el aumento medio de las puntuaciones CNS- LS,
ajustadas a las puntuaciones CNS-LS centrales y de
línea de base, utilizando una regresión lineal conforme al método
ANCOVA de Frison y Pocock. Los resultados de este análisis se
muestran en la Tabla 30. También en esta tabla se muestran los
resultados de otros análisis adicionales sin ajuste o con sólo un
ajuste en la puntuación CNS-LS de la línea de
base.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Figura 2: diagrama mostrando las reducciones
medias ajustadas en las puntuaciones CNS-LS de los
tres grupos sometidos a tratamiento en cuanto al análisis de la
eficacia primaria de la población ITT del Estudio Clínico #4. Las
reducciones en las puntuaciones CNS-LS por debajo de
las líneas horizontales son, desde el punto de vista estadístico,
considerablemente diferentes de 30DM/30Q a los niveles de
significación estadística indicados.
Figura 3: disposición de los sujetos por grupo
MDT (Máxima Dosis Tolerada) que participan en el Estudio Clínico
#5.
Figura 4: representa las Valoraciones de Sueño
Medio a partir de los Diarios de los Sujetos que participan en el
Estudio Clínico #5.
Figura 5: representa Valoraciones de Intensidad
Actual del Dolor a partir de los Diarios de los Sujetos que
participan en el Estudio Clínico #5.
Figura 6: representa Valoraciones de la
Actividad Media a partir de los Diarios de los Sujetos que
participan en el Estudio Clínico #5.
Figura 7: representa Valoraciones del Dolor
Medio a partir de los Diarios de los Sujetos que participan en el
Estudio Clínico #5.
La labilidad emocional o el afecto pseudobulbar
está asociado a una serie de enfermedades neurológicas, tales como
derrame cerebral (House y col., BMJ, 1989, 298
991-4), esclerosis múltiple (EM) (Cotrell y col., J.
Neurol. Psychopathol, 1926, 7:1-30, Feinstein y
col., Arch Neurol, 1997, 54 1116-21), esclerosis
lateral amiotrófica (ELA) (Miller y col., Neurol, 1999; 52:
1311-23; Jackson y col., Semin. Neurol. 1998; 18
27-39; Poeck, K, Pathophysiology of emotional
disorders associated with brain damage. In. P.J. Vinken, G.W Bruyn,
editors Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam:
North-Holland Publishing Company. 1969, pp.
343-67), enfermedad de Alzheimer (Starkstein y
col., J Neurol. Neurosurg Psychiatry, 1995;
59:55-64) y traumatismo craneoencefálico (Brooks,
N., Acta Neurochirurgica Suppl. 44 1988; 59-64).
Algunos estudios indican que el afecto pseudobulbar se produce en
hasta un 50% de pacientes con ELA (Gallagher, J.P., Acta Neurol.
Scand 1989; 80:114-7).
La labilidad emocional o el afecto pseudobulbar
en el contexto de la lesión neurológica se pueden considerar como
un síndrome de desconexión que resulta de la pérdida de comunicación
cortical con el tronco cerebral o el cerebelo (Wilson SAK, J.
Neurol. Psychopathol, 1924; IV 299-333; Parvivzi y
col., Brain, 2001,124.1708-19). A nivel de los
neurotransmisores, se observan disrupciones de las vías
serotonérgicas ascendentes y descendentes que se originan en el
tronco cerebral y se ven implicadas desregulaciones de las
proyecciones dopamérgicas al cuerpo estriado y al córtex. (Andersen
y col., Stroke, 1994; 25:1050-2; Ross y col., J.
Nerv. Ment. Dis., 1987; 175 165-72; Shaw y col.,
Brain Sciences in Psychiatry, London: Butterworth, 1982, Udaka y
col., Arch. Neurol. 1984,41:1095-6).
Ciertas evidencias sugieren que el afecto
pseudobulbar puede ser modulado mediante una intervención
farmacológica. En 1979, Wolf reveló que la levodopa era eficaz en
sujetos con risa patológica (Wolf y col., Neurol, 1979; 29:
1435-6). No obstante, en un estudio de seguimiento,
se observó que sólo 10 de 25 sujetos respondían satisfactoriamente
al tratamiento (Udaka y col., Arch. Neurol., 1984;
41:1095-6). Existen informes de beneficios
sintomáticos con otros fármacos, entre los que se incluyen
amantadina, imipramina, desipramina, nortriptilina, amitriptilina,
sertralina, fluoxetina, levodopa, metilfenidato y hormona liberadora
de tirotropina (Dark y col., Austr. N. Zeal. J. Psychiatry, 1996;
30:472-9; Iannoccone y col., Clin. Neuropharm.,
1996; 19:532-5).
Las mejores terapias ya conocidas para el
tratamiento de la labilidad emocional implican los fármacos
amitriptilina, amantadina y levodopa. Aunque algunos informes,
tales como Udaka y col., Arch. Neurol. 1984, 41:
1095-1096 y Schiffer y col., N. Engl. J. Med. 1985,
312: 1480-1482, señalan que estos compuestos pueden
ser eficaces para reducir las manifestaciones de emoción
patológicas en algunos pacientes, aclaran que ninguno de estos
fármacos del estado anterior de la técnica es eficaz en todos los
pacientes e incluso que, en aquellos pacientes que sí se benefician
de los mismos, normalmente el efecto cesa bastante antes de que se
produzca una cura eficaz. Una práctica habitual de muchos
neurólogos clínicos es prescribir amitriptilina y amantadina, uno a
uno, con la esperanza de que alguno de ellos pueda proporcionar
alguna mejora en la condición del paciente. No obstante, ninguno de
estos dos fármacos llega a ofrecer una cura eficaz. Además, la
levodopa no es muy satisfactoria, ya que tiene otros efectos y es
un fármaco relativamente fuerte.
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa
producida por la pérdida progresiva de las neuronas motoras
superiores e inferiores. Hasta el 50% de los pacientes de ELA
muestran labilidad emocional y es más frecuente en aquellos que
tienen la forma bulbar de la ELA (Gallagher JP, Acta Neurol. Scand.,
1989; 80:114-7). En base a la idea de que la
excitotoxicidad consecuencia del reciclaje disminuido de glutamato
puede ser un factor que intervenga en la etiología de la ELA, para
tratar la enfermedad se ha utilizado riluzol, un inhibidor de la
liberación de glutamato (Jerusalem y col., Neurology, 1996; 47:
S218-20; Doble A., Neurology, 1996; 47:
S233-41). El riluzol prolonga moderadamente la
esperanza de vida, pero no produce beneficios sintomáticos (Bensimon
y col., N. Eng. J. Med., 1994; 330: 585-91;
Kwiecinski H, Neurol. Neurochir. Pol., 2001; 35:
51-9).
Debido a la posibilidad de que exista un proceso
excitotóxico etiológicamente implicado en la ELA que implique al
glutamato, varios investigadores han tratado de modificar o detener
el curso de ELA mediante la administración de dextrometorfano (DM).
El DM es un antagonista no competitivo del receptor de glutamato
ionotrópico sensible a
N-metil-D-aspartato,
y actúa reduciendo el nivel de actividad excitadora. No obstante, el
DM es ampliamente metabolizado a dextrorfano (DX) y a otros
metabolitos. El citocromo P450 2D6 (CYP2D6) es la enzima clave
responsable de la formación de DX a partir de DM. Se ha observado
que un subgrupo de población, del 5 al 10% caucásicos, presenta una
menor actividad de esta enzima (Hildebrand y col., Eur. J. Clin.
Pharmacol., 1989; 36: 315-318). Estos individuos se
conocen como "malos metabolizadores" de DM, a diferencia de la
gran mayoría de los individuos, conocidos como "grandes
metabolizadores" de DM (Vetticaden y col., Pharm. Res., 1989;
6:13-9).
También se han llevado a cabo diversos estudios
in vitro para determinar el tipo de fármaco que inhibe la
actividad de CYP2D6. La quinidina (Q) es uno de los fármacos más
potentes de entre los estudiados (Inaba y col., Br. J. Clin.
Pharmacol., 1986; 22: 199-200). Estas observaciones
han llevado a la hipótesis de que una dosis concomitante con Q
podría aumentar la concentración de DM en plasma.
Otros trastornos crónicos distintos a la
labilidad emocional también presentan síntomas difíciles de tratar
y a menudo no responden a medicamentos seguros, no adictivos y no
esteroides. Trastornos tales como la tos no tratable no responden a
las medicinas convencionales y habitualmente se tratan con fármacos
tales como codeína, morfina o el esteroide antiinflamatorio
prednisona. Dichos fármacos no son aceptables para un tratamiento a
largo plazo debido a sus efectos secundarios, los riesgos a largo
plazo para la salud del paciente o el peligro de adicción. No se ha
encontrado un tratamiento satisfactorio para el prurito y las
erupciones graves asociados a la dermatitis. Se han empleado
fármacos tales como prednisona e incluso antidepresivos tricíclicos,
así como aplicaciones tópicas, pero parecen no ofrecer un remedio
importante y consistente. El dolor crónico debido a enfermedades
tales como el derrame cerebral, el cáncer y traumatismos, así como
el dolor neuropático derivado de enfermedades tales como la
diabetes y el herpes (herpes zoster), por ejemplo, es también un
problema que se resiste al tratamiento. El dolor neuropático
incluye, por ejemplo, neuropatías diabéticas, neuralgias
postherpéticas, dolor de extremidades fantasma, neuralgia del
trigémino y ciática. La neuralgia postherpética (NPH) es una
complicación del herpes y se produce en aproximadamente el diez por
ciento de los pacientes de herpes zoster. La incidencia de la NPH
aumenta con la edad. La neuropatía diabética es una complicación
habitual de la diabetes que se incrementa con la duración de la
enfermedad. El dolor de estos tipos de neuropatías se describe como
un escozor continuo, a menudo acentuado con dolores punzantes, como
si se clavaran alfileres o agujas, y similar a un dolor de muelas.
La piel puede ser sensible con sensaciones disestéticas a la luz y
al roce de la ropa. El dolor se puede exacerbar por la actividad,
cambios de temperatura o cambios emocionales bruscos. El dolor
puede ser tan agudo que hace imposible el curso de las actividades
diarias o da lugar a trastornos del sueño o anorexia. Los
mecanismos implicados en la producción de dolores de este tipo no se
entienden muy bien, pero pueden conllevar la degeneración de las
fibras nerviosas mielinizadas. Se sabe que en las neuropatías
diabéticas, tanto las fibras nerviosas pequeñas como las grandes se
deterioran, dando lugar a umbrales más pequeños de tolerancia a la
sensibilidad térmica, al dolor y a la vibración. Cuando se
desarrolla el dolor, la disfunción tanto de las fibras grandes como
de las pequeñas es más grave en las extremidades inferiores. La
mayoría de las mediciones fisiológicas de los nervios que se pueden
hacer normalmente en pacientes que tienen dolor neuropático
demuestran que, con el tiempo, se produce una ralentización de la
transmisión nerviosa. Hasta la fecha, no se ha obtenido un éxito
global en el tratamiento del dolor neuropático. Se estima que
millones de personas padecen dolor crónico.
El dextrometorfano se utiliza ampliamente como
jarabe para la tos y se ha demostrado que es lo suficientemente
seguro en humanos como para poder utilizarse como medicamento sin
prescripción médica. Se tolera bien en forma oral, tanto solo como
con quinidina, a dosis de hasta 120 miligramos (mg) al día, y se ha
observado un efecto beneficioso cuando se toma una dosis bastante
menor (por ejemplo de 30 mg/día) (US 5.206.248, Smith).
La química del dextrometorfano y de sus análogos
está descrita en varios documentos, como Rodd, E. H., Ed.,
Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Publ., N.Y., 1960; Goodman
and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics; Choi, Brain
Res., 1987, 403: 333-336; y en la patente US
4.806.543. Su estructura química es la siguiente:
Dextrometorfano es la denominación común de
(+)-3-metoxi-N-metilmorfinano.
Es uno de un tipo de moléculas que son análogas destrógiras a
opioides análogos a la morfina. El término "opioide" se refiere
a fármacos derivados del opio, tales como morfina y codeína. El
término "opiáceo" es más amplio. Incluye opioides así como
otros fármacos, naturales o sintéticos, que actúan como analgésicos
y sedantes en mamíferos.
La mayoría de los opioides analgésicos
adictivos, tales como morfina, codeína y heroína, son esteroisómeros
levógiros (rotan la luz polarizada en la denominada dirección
izquierda). Tienen cuatro anillos moleculares en una configuración
conocida como estructura "morfinano", cuya representación es la
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En esta representación, los átomos de carbono
están numerados de manera convencional tal como aparece en el
dibujo y los enlaces en forma de cuña acoplados a los átomos de
carbono 9 y 13 indican que dichos enlaces se salen del plano de los
otros tres anillos de la estructura morfinano. Muchos análogos de
esta estructura básica (entre los que se incluyen la morfina) son
compuestos pentacíclicos que tienen un anillo adicional mediante un
átomo puente (como oxígeno) entre los átomos de carbono 4 y 5.
Muchos análogos dextrógiros de la morfina son
mucho menos adictivos que los compuestos levógiros. Algunos de
estos análogos dextrógiros, incluyendo el dextrometorfano y el
dextrorfano, son enantiómeros de la estructura morfinano. En dichos
enantiómeros, el anillo que se extiende desde los átomos de carbono
9 y 13 está orientado en la dirección opuesta a la representada en
la estructura anterior.
A pesar de que no se pretende estar limitado a
ningún mecanismo concreto de acción, se sabe que el dextrometorfano
tiene al menos tres actividades receptoras distintas que afectan a
las neuronas del sistema nervioso central (SNC). En primer lugar,
actúa como antagonista de los receptores
N-metil-D-aspartato
(NMDA). Los receptores NMDA son uno de los tres tipos de receptores
principales de los aminoácidos excitadores (AAE) de las neuronas
del SNC. Debido a que la activación de los receptores NMDA provoca
que las neuronas liberen moléculas neurotransmisoras excitadoras
(principalmente glutamato, un aminoácido), la actividad de bloqueo
del dextrometorfano en estos receptores reduce el nivel de la
actividad excitadora de las neuronas que tienen estos receptores. Se
cree que el dextrometorfano actúa en el sitio de unión a la
fenciclidina (PCP), que es parte del complejo receptor NMDA. El
dextrometorfano es relativamente débil como antagonista NMDA, en
particular si se compara con fármacos tales como
MK-801 (dizocilpina) y fenilciclidina. En
consecuencia, cuando se administra en las dosis autorizadas, se
cree que el dextrometorfano no tiene los efectos secundarios tóxicos
(como se discute en la patente US 5.034.400, Olney) causados por
los antagonistas potentes de NMDA, tales como MK-801
o PCP.
El dextrometorfano también actúa como
antagonista en determinados tipos de receptores inhibidores; a
diferencia de los receptores AAE (aminoácido excitador), la
activación de los receptores inhibidores suprime la liberación de
los neurotransmisores excitadores en las células afectadas.
Inicialmente estos receptores inhibidores se denominaban receptores
opioides sigma. No obstante, se ha planteado la duda de si realmente
son receptores opioides, por lo que en general hoy día son
denominados receptores sigma (\sigma). Experimentos posteriores
demostraron que el dextrometorfano también se une a otra clase de
receptores inhibidores con los que están muy relacionados, pero
distintos, los receptores sigma. La evidencia de que los receptores
inhibidores no-sigma existen y están unidos por el
dextrometorfano es que determinadas moléculas que se unen a los
receptores sigma no son capaces de bloquear completamente la unión
del dextrometorfano a determinados tipos de neuronas que tienen
receptores inhibidores conocidos (Musacchio y col., Cell Mol.
Neurobiol., 1988 Jun., 8(2): 149-56;
Musacchio y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988 Nov.,
247(2): 424-31; Craviso y col., Mol.
Phannacol., 1983 May, 23(3): 629-40; Craviso
y col., Mol. Pharmacol., 1983 May, 23(3):
619-28; y Klein y col., Neurosci. Lett., 1989 Feb.
13, 97(1-2):175-80). En
general, estos receptores se denominan "receptores de
dextrometorfano de alta afinidad" o simplemente "receptores
DM" en la literatura científica. Tal como se utiliza en este
documento, la frase "receptores inhibidores de unión al
dextrometorfano" incluye tanto receptores sigma como receptores
no-sigma que experimentan reacciones de unión por
afinidad con el dextrometorfano y que, cuando son activados por el
dextrometorfano, suprimen la liberación de neurotransmisores
excitadores en las células afectadas (Largent y col., Mol.
Pharmacol., 1987 Dec., 32(6):772-84).
\newpage
El dextrometorfano disminuye también la
absorción de iones calcio (Ca^{++}) por las neuronas. La absorción
de calcio, que se produce durante la transmisión de los impulsos
nerviosos, implica al menos dos tipos diferentes de canales,
conocidos como canales N y canales L. El dextrometorfano elimina en
bastante medida la absorción de calcio en determinados tipos de
neuronas cultivadas (sinaptosomas) que contienen canales N, también
elimina la absorción de calcio, aunque en menor medida, en otras
neuronas cultivadas (células PC12) que contienen canales L
(Carpenter y col., Brain Res., 1988 Jan. 26, 439
(1-2): 372-5).
Cada vez existen más evidencias que indican que
el dextrometorfano tiene un potencial terapéutico para tratar
diversos trastornos neuronales (Zhang y col., Clin. Pharmacol. Ther.
1992; 51: 647-655; Palmer GC, Curr. Drug Targets,
2001; 2: 241-271; y Liu y col., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 2003; 21: 21; Kim y col., Life Sci., 2003; 72:
769-783). Estudios farmacológicos demuestran que el
DM es un antagonista NMDA no competitivo que tiene actividad
neuroprotectora, anticonvulsiva y antinociceptiva en varios modelos
experimentales (Desmeules y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999;
288: 607-612). Además de actuar como antagonista de
NMDA, tanto el DM como su metabolito primario, el dextrorfano, se
une a los sitios sigma 1, inhibe los canales de flujo de calcio e
interactúa con los canales de sodio de alto voltaje (Dickenson y
col., Neuropharmacology, 1987; 26: 1235-1238;
Carpenter y col., Brain Res., 1988; 439: 372-375;
Netzer y col., Eur. J. Pharmacol., 1993; 238:
209-216). Informes recientes indican que un
mecanismo adicional neuroprotector del DM puede conllevar la
interferencia con respuestas inflamatorias asociadas a algunos
trastornos neurodegenerativos, entre los que se incluyen la
enfermedad de Parkinson y de Alzheimer (Liu y col., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 2003; 21: 21). Se ha estudiado la posible eficacia del
DM como neuroprotector en un número limitado de ensayos clínicos en
pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (Gredal y col., Acta
Neurol. Scand. 1997; 96: 8-13; Blin y col., Clin.
Neuropharmacol., 1996; 19: 189-192), con la
enfermedad de Huntington (Walker y col., Clin. Neuropharmacol.,
1989; 12: 322-330) y con la enfermedad de Parkinson
(Chase y col., J. Neurol., 2000; 247 Suppl 2:
II36-42). También se ha estudiado el DM en
pacientes con varios tipos de dolor neuropático (Mcquay y col.,
Pain, 1994; 59: 127-133; Vinik AI, Am. J. Med.,
1999; 107: 17S-26S; Weinbroum y col., Can. J.
Anaesth., 2000; 47: 585-596; Sang y col.,
Anesthesiology, 2002; 96: 1053-1061; Heiskanen y
col., Pain, 2002; 96: 261-267; Ben Abraham y col.,
Clin. J. Pain, 2002; 18: 282-285; Sang CN, J. Pain
Symptom Manage., 2000; 19: S21-25). Aunque el perfil
farmacológico del DM apunta a que existe eficacia clínica, la mayor
parte de los ensayos han sido decepcionantes y muestran una eficacia
dudosa para el DM en comparación con un tratamiento con
placebo.
Diversos investigadores han manifestado que el
beneficio limitado observado con el DM en los ensayos clínicos está
asociado a un metabolismo hepático rápido que limita las
concentraciones sistémicas del fármaco. En un ensayo en pacientes
con la enfermedad de Huntington, no se detectaron concentraciones
plasmáticas en algunos pacientes después aplicar una dosis de DM
que era ocho veces la dosis antitusiva máxima (Walker y col., Clin.
Neuropharmacol., 1989; 12: 322-330).
Como se ha analizado anteriormente, el DM
experimenta una amplia O-desmetilación hepática a
dextrorfano, que es catalizado por CYP2D6. Esta es la misma enzima
que es responsable de la hidroxilación de la debrisoquina
polimórfica en humanos (Schmid y col., Clin. Pharmacol. Ther., 1985;
38: 618-624). Una vía alternativa es mediada en
primer lugar por CYP3A4 y N-desmetilación para
formar 3-metoximorfinano (Von Moltke y col., J.
Pharm. Pharmacol., 1998; 50: 997-1004). Tanto el DX
como el 3-metoximorfinano pueden ser además
desmetilados a 3-hidroximorfinano, que a
continuación es sometido a glucuronidación. La vía metabólica que
convierte el DM en DX es dominante en la mayoría de la población y
es el principio por el que se utiliza el DM como sonda para medir
fenotipos individuales como metabolizadores fuertes y pobres de
CYP2D6 (Kupfer y col., Lancet 1984; 2: 517-518;
Guttendorf y col., Ther. Drug Monit., 1988; 10:
490-498). Aproximadamente el 7% de la población
caucásica presenta el fenotipo de metabolizador pobre, mientras que
la incidencia del fenotipo de metabolizador pobre en las
poblaciones Chinas y del África Negra es inferior (Droll y col.,
Pharmacogenetics, 1998; 8: 325-333). Un estudio que
analiza la capacidad del DM de aumentar el umbral del dolor en
metabolizadores fuertes y pobres ha descubierto que los efectos
antinociceptivos del DM eran significativos en los metabolizadores
pobres, pero no así en los fuertes (Desmeules y col., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Los resultados
concuerdan con los efectos directos del DM precursor más que con el
metabolito DX en la neuromodulación.
Un intento de aumentar sistemáticamente el DM
disponible es coadministrar el inhibidor de CYP2D6, quinidina, para
evitar el metabolismo del DM (Zhang y col., Clin. Pharmacol. Ther.
1992; 51: 647-655). La administración de quinidina
puede convertir a sujetos con fenotipo de metabolizador fuerte en
sujetos con fenotipo de metabolizador pobre (Inaba y col., Br. J.
Clin. Pharmacol., 1986; 22: 199-200). Cuando se
probó esta terapia combinada en pacientes de esclerosis lateral
amiotrófica, se observó que ejercía un efecto paliativo en los
síntomas del afecto pseudobulbar (Smith y col., Neurol., 1995; 54:
604P). Se observó que el tratamiento combinado con DM y quinidina
también era eficaz en pacientes con dolor crónico que no podían ser
controlados adecuadamente con otros tratamientos. Esta observación
concuerda con un informe que demostraba que el DM era eficaz en el
cada vez mayor umbral de dolor de los metabolizadores pobres y en
los metabolizadores fuertes a los que se administraba quinidina,
pero no en los metabolizadores fuertes (Desmeules y col., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Hasta
la fecha, la mayor parte de los estudios han utilizado dosis de
quinidina en un rango de 50 a 200 mg para inhibir el metabolismo de
los fármacos mediados por CYP2D6, pero ningún estudio ha
determinado la dosis mínima de quinidina para la inhibición
enzimática.
Las interacciones sumamente complejas entre los
diferentes tipos de neuronas con distintas poblaciones de
diferentes receptores y la afinidad cruzada de los diferentes tipos
de receptores para el dextrometorfano, así como para otros tipos de
moléculas que pueden interactuar con algunos o todos esos mismos
tipos de receptores, hacen muy difícil atribuir los efectos
globales del dextrometorfano a la actividad de unión a ningún tipo
de receptor concreto. No obstante, se cree que el dextrometorfano
elimina la actividad neuronal mediante al menos tres funciones
moleculares: reduce la actividad en los receptores NMDA
(excitadores); inhibe la actividad neuronal al unirse a
determinados tipos de receptores inhibidores; y elimina la absorción
de calcio a través de los canales N y L.
A diferencia de algunos análogos de la morfina,
el dextrometorfano tiene poca o ninguna actividad como agonista o
antagonista en otros receptores opioides, entre los que se incluyen
las clases mu (\mu) y kappa (\kappa) de receptores opioides.
Esto es muy conveniente, ya que la actividad agonista o antagonista
en dichos receptores opioides puede causar efectos secundarios no
deseados, tales como depresión respiratoria (que interfiere con la
respiración) y bloqueo de la analgesia (que reduce la eficacia de
los analgésicos).
En consecuencia, la labilidad emocional o el
afecto pseudobulbar se pueden tratar, al menos en algunos pacientes,
mediante la administración de un fármaco que funciona como
antagonista de los receptores NMDA y como un agonista de los
receptores inhibidores de la unión a dextrometorfano y donde el
fármaco también se caracteriza por una ausencia de actividad
agonista o antagonista de los receptores opioides mu o kappa, a
saber, el dextrometorfano.
Hace tiempo que se sabe que, en la mayoría de
las personas (se estima que abarca aproximadamente el 90% de la
población general de Estados Unidos), el dextrometorfano es
rápidamente metabolizado y eliminado por el cuerpo (Ramachander y
col., J. Pharm. Sci., 1977 July, 66(7):
1047-8; y Vetticaden y col., Pharm. Res., 1989
Jan., 6(1): 13-9). Esta eliminación se debe
en gran medida a una enzima conocida como P450 2D6 o enzima (IID6),
que pertenece a una clase de enzimas oxidativas que se dan en altas
concentraciones en el hígado, conocidas como enzimas citocromo P450
(Kronbach y col., Anal. Biochem., 1987 Apr., 162(1):
24-32; y Dayer y col., Clin. Pharmacol. Ther., 1989
Jan., 45(1): 34-40). Además de metabolizar el
dextrometorfano, la isoenzima P450 2D6 oxida también la esparteína
y la debrisoquina. Se sabe que la enzima P450 2D6 puede ser inhibida
por una serie de fármacos, especialmente quinidina (Brinn y col.,
Br. J. Clin. Pharmacol., 1986 Aug., 22(2):
194-7; Inaba y col., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986
Aug., 22 (2): 199-200; Brosen y col., Pharmacol.
Toxicol., 1987 Apr., 60 (4): 312-4; Otton y col.,
Drug Metab. Dispos., 1988 Jan-Feb., 16 (1):
15-7; Otton y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988
Oct., 247 (1): 242-7; Funck-Brentano
y col., Br. J. Clin. Pharmacol., 1989 Apr., 27(4):
435-44; Funck-Brentano y col., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1989 Apr., 249 (1): 134-42;
Nielsen y col., Br. J. Clin. Pharmacol., 1990 Mar., 29(3):
299-304; Broly y col., Br. J. Clin. Pharmacol., 1989
Jul., 28(1): 29-36).
Los pacientes que carecen de los niveles
normales de actividad P450 2D6 están clasificados en la literatura
médica como "metabolizadores pobres" y, en general, se advierte
a los médicos que sean cautelosos a la hora de administrar diversos
fármacos a estos pacientes. "La reducida biotransformación
oxidativa de estos compuestos en la población de metabolizadores
pobres (MP) puede llevar a una acumulación excesiva de fármacos, a
un aumento de los niveles máximos de fármacos o, en algunos casos,
a una disminución de la generación de metabolitos activos. Los
pacientes con fenotipo MP tienen un mayor riesgo de padecer posibles
efectos adversos graves..." (Guttendorf y col., Ther. Drug
Monit., 1988, 10(4): 490-8, página 490). En
consecuencia, los médicos son cautelosos a la hora de administrar
quinidina a los pacientes y, en lugar de utilizar fármacos tales
como la quinidina para inhibir la rápida eliminación del
dextrometorfano, los investigadores que trabajan en este campo
administran grandes cantidades (por ejemplo 750 mg/día) de
dextrometorfano a sus pacientes, aunque se sabe que esto puede
causar varios problemas (Walker y col., Clin Neuropharmacol., 1989
Aug., 12(4): 322-30; y Albers y col., Stroke,
1991 Aug., 22(8): 1075-7).
El dextrometorfano es un antagonista débil no
competitivo del receptor NMDA que se une con moderada a alta
afinidad al sitio fenciclidina del complejo receptor. No obstante,
el DM tiene propiedades farmacológicas adicionales únicas. Diversos
estudios de unión sugieren que es un ligando en el sitio de alta
afinidad sigma 1, si bien al principio se planteó que actuaba como
antagonista (Tortella y col., TiPS, 1989; 10: 501-7)
y más recientemente como agonista (Maurice y col., Brain Res. Brain
Res. Rev., 2001; 37:116-32). Los ligandos sigma
también modulan las respuestas NMDA (Debonnel y col., Life Sci.,
1996; 58: 721-34). Debido a sus acciones
inhibitorias sobre el glutamato, algunos investigadores han tratado
a pacientes de ELA con DM con la esperanza de modificar o detener
la enfermedad (Askmark y col., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry,
1993; 56: 197-200; Hollander y col., Ann Neurol.,
1994; 36: 920-4; y Blin y col., Clin.
Neuropharmacol., 1996; 19: 189-92). Estos ensayos,
sin embargo, no han podido demostrar ningún beneficio, posiblemente
debido al rápido y amplio metabolismo del DM que se da en
aproximadamente el 90 por ciento de la población caucásica
(denominados metabolizadores fuertes) (véase Hildebrand y col.,
Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989; 36: 315-8).
El metabolismo del DM es mediado principalmente
por CYP2D6 en los metabolizadores fuertes. Esto se puede burlar
mediante la coadministración de quinidina, un inhibidor selectivo de
CYP2D6, en dosis Q de log 1 a 1,5 por debajo de aquellas empleadas
en el tratamiento de las arritmias cardíacas (Schadel y col., J.
Clin. Psychopharmacol., 1995; 15: 263-9). Los
niveles en sangre de DM aumentan linealmente con la dosis de DM
seguida de la coadministración con Q, pero apenas se pueden
detectar en la mayor parte de los individuos a los que sólo se
administra DM, incluso en dosis altas (Zhang y col., Clin. Pharmac.
& Therap., 1992; 51: 647-55). Los niveles en
plasma observados en estos individuos, por tanto, emulan los
niveles en plasma observados en aquellos individuos que expresan el
fenotipo minoritario, donde los polimorfismos en los genes dan lugar
a niveles reducidos de P450 2D6 (metabolizadores pobres).
Inesperadamente, durante un estudio de DM y Q en pacientes de ELA,
éstos afirmaron que su labilidad emocional mejoró durante el
tratamiento. Posteriormente, en un estudio cruzado controlado con
placebo (N=12) llevado a cabo para investigar esto, se observó que
la administración concomitante de DM y Q a pacientes de ELA
suprimía la labilidad emocional (P < 0,001 en comparación con
placebo) (Smith y col., Neurology, 1995; 45: A330).
La rápida eliminación del dextrometorfano se
puede superar mediante la coadministración de quinidina junto con
dextrometorfano (US 5.206.248, Smith). La estructura química de la
quinidina es la siguiente:
La coadministración de quinidina tiene al menos
dos efectos beneficiosos distintos. En primer lugar, aumenta de
manera considerable la cantidad de dextrometorfano circulante en
sangre. Además, produce también concentraciones de dextrometorfano
más constantes y previsibles. En las patentes estadounidenses (US
5.166.207; 5.863.927; 5.366.980; 5.206.248 y 5.350.756, Smith) se
describe la investigación concerniente al dextrometorfano o la
coadministración de quinidina y dextrometorfano y los efectos de la
quinidina en las concentraciones en plasma sanguíneo.
El descubrimiento de que el dextrometomorfano
puede disminuir los sentimientos internos y los síntomas externos
de la labilidad emocional o del afecto pseudobulbar en algunos
pacientes que padecen una enfermedad neurológica progresiva hace
pensar que es probable que el dextrometorfano sea también útil para
ayudar a pacientes que padecen labilidad emocional debida a otras
causas, por ejemplo a un derrame cerebral u otros episodios
isquémicos (bajo aporte sanguíneo) o hipóxicos (bajo aporte de
oxígeno) que desencadenan la muerte neuronal o provocan lesiones en
regiones limitadas del cerebro, o de traumatismo craneal o de
cualquier traumatismo provocado por un accidente de automóvil,
motocicleta o bicicleta, o debido a una herida por arma de
fuego.
Además, los resultados obtenidos hasta la fecha
también hacen pensar que es probable que el dextrometorfano sea
útil para tratar algunos casos de labilidad emocional que sean
debidos a la administración de otros fármacos. Por ejemplo,
diversos esteroides, tales como la prednisona, se utilizan
ampliamente para tratar enfermedades autoinmunes, como el lupus.
Sin embargo, la prednisona tiene efectos adversos sobre el estado
emocional de muchos pacientes, que van desde un aumento de moderado
a notable de los niveles de irritabilidad y depresión, a niveles
seriamente agravados de labilidad emocional que pueden afectar a los
asuntos laborales, familiares o personales del paciente.
Además, el dextrometorfano en combinación con
quinidina puede reducir las manifestaciones externas o los
sentimientos internos que son causados o que acompañan a otros
problemas distintos, tales como el síndrome premenstrual (SPM), el
síndrome de Tourette, así como las explosiones emocionales que se
pueden dar en personas que padecen determinados tipos de enfermedad
mental. Aunque puede que tales problemas no sean considerados
clínicamente como labilidad emocional, conllevan manifestaciones lo
suficientemente parecidas a la labilidad emocional, como para hacer
pensar que el dextrometorfano pueda llegar a ser un tratamiento
eficaz para al menos algunos pacientes que padecen dichos
problemas.
Una de las características más importantes de
los tratamientos de las realizaciones preferentes es que dichos
tratamientos actúan para disminuir la labilidad emocional sin
adormecer o de algún modo interferir de manera significativa en la
consciencia o vigilia del paciente. Tal como se utiliza en este
documento, por "interferencia significativa" se entienden las
reacciones adversas que pueden llegar a ser importantes bien a nivel
clínico (provocarían una determinada preocupación en un médico o
psicólogo) o bien a nivel personal o social (por ejemplo causando
una somnolencia lo suficientemente grave como para afectar la
capacidad de conducir un automóvil). Por el contrario, los efectos
secundarios de menor importancia que pueden estar causados por un
medicamento que no requiere prescripción médica, por ejemplo un
jarabe para la tos con dextrometorfano, cuando se utilizan en las
dosis recomendadas, no se consideran "interferencias
significativas".
La magnitud de una dosis profiláctica o
terapéutica de dextrometorfano en combinación con quinidina en el
tratamiento médico agudo o crónico de la labilidad emocional o de
otras enfermedades crónicas puede variar dependiendo de la causa
concreta de la enfermedad, de la gravedad de la enfermedad y de la
vía de administración. La dosis y/o la frecuencia de la dosis
también puede variar según la edad, el peso corporal y la respuesta
del paciente concreto.
En general es preferente administrar el
dextrometorfano y la quinidina en una dosis combinada o en dosis
separadas administradas básicamente simultáneamente. La relación en
peso dextrometorfano:quinidina preferente es aproximadamente 1:1,5
o inferior, en especial aproximadamente 1:1,45; 1:1,4; 1:1,35 o
1:1,3 o menos, de forma especialmente preferente aproximadamente
1:1,25; 1:1,2; 1:1,15; 1:1,1; 1:1,05; 1:1; 1:0,95; 1:0,9; 1:0,85;
1:0,8; 1:0,75; 1:0,7; 1:0,65; 1:0,6; 1:0,55 o 1:0,5 o menos. No
obstante, en determinadas realizaciones pueden ser preferentes
dosis en las que la relación en peso dextrometorfano:quinidina sea
superior a aproximadamente 1:1,5, por ejemplo dosis de
aproximadamente 1:1,6; 1:1,7; 1:1,8; 1:1,9; 1:2 o mayores.
Igualmente, en determinadas realizaciones pueden ser preferentes
dosis en las que la relación en peso dextrometorfano:quinidina sea
inferior a aproximadamente 1:0,5, por ejemplo aproximadamente
1:0,45; 1:0,4; 1:0,35; 1:0,3; 1:0,25; 1:0,2; 1:0,15; o 1:0,1 o
menos. Cuando el dextrometorfano y la quinidina se administran en
una relación en peso preferente de 1:1,25 o menos, en general es
preferente que se administren menos de 50 mg de quinidina de una
sola vez, en especial aproximadamente 45, 40 o 35 mg o menos, y en
particular aproximadamente 30, 25 o 20 mg o menos. También puede ser
preferente administrar una dosis combinada (o dosis separadas
simultáneamente administradas) en una relación en peso preferente
de 1:1,25 o menos dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces
al día o con más frecuencia, a fin de proporcionar al paciente la
dosis al día preferente, por ejemplo 60 mg de quinidina y 60 mg de
dextrometorfano al día en dos dosis, cada una de las cuales
conteniendo 30 mg de quinidina y 30 mg de dextrometorfano; 50 mg de
quinidina y 50 mg de dextrometorfano al día en dos dosis, cada una
de las cuales conteniendo 25 mg de quinidina y 25 mg de
dextrometorfano; 40 mg de quinidina y 40 mg de dextrometorfano al
día en dos dosis, cada una de las cuales conteniendo 20 mg de
quinidina y 20 mg de dextrometorfano; 30 mg de quinidina y 30 mg de
dextrometorfano al día en dos dosis, cada una de las cuales
conteniendo 15 mg de quinidina y 15 mg de dextrometorfano; o 20 mg
de quinidina y 20 mg de dextrometorfano al día en dos dosis, cada
una de las cuales conteniendo 10 mg de quinidina y 10 mg de
dextrometorfano. En una dosis combinada se puede ajustar la cantidad
total de dextrometorfano y quinidina dependiendo del número de
dosis a administrar al día, a fin de proporcionar al paciente una
dosis total diaria adecuada, manteniendo la relación en peso
preferente de 1:1,25 o menos. Estas relaciones en peso son
especialmente preferentes para el tratamiento de la labilidad
emocional y el dolor neuropático.
En general, la dosis total diaria de
dextrometorfano en combinación con quinidina para las enfermedades
descritas en este documento es de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 200 mg o más de dextrometorfano en combinación con
aproximadamente 10 mg a aproximadamente menos de 50 mg de quinidina;
preferentemente de aproximadamente 15 o 20 mg a aproximadamente 65,
70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180
o 190 mg de dextrometorfano en combinación con desde
aproximadamente 2,5, 5, 7,5, 10, 15 o 20 mg de quinidina; con
especial preferencia desde aproximadamente 25 30, 35 o 40 mg a
aproximadamente 55 o 60 mg de dextrometorfano en combinación con
desde aproximadamente 25, 30 o 35 mg a aproximadamente 40, 45 o
menos de 50 mg de quinidina. En realizaciones especialmente
preferentes, la dosis diaria de dextrometorfano (DM)/quinidina (Q)
es: 20 mg de DM/20 mg de Q; 20 mg de DM/30 mg de Q; 20 mg de DM/40
mg de Q; 20 mg de DM/menos de 50 mg de Q; 30 mg de DM/20 mg de Q;
30 mg de DM/30 mg de Q; 30 mg de DM/40 mg de Q; 30 mg de DM/menos de
50 mg de Q; 40 mg de DM/20 mg de Q; 40 mg de DM/30 mg de Q; 40 mg
de DM/40 mg de Q; 40 mg de DM/menos de 50 mg de Q; 50 mg de DM/20 mg
de Q; 50 mg de DM/30 mg de Q; 50 mg de DM/40 mg de Q; 50 mg de
DM/menos de 50 mg de Q; 50 mg de DM/menos de 50 mg de Q; 60 mg de
DM/20 mg de Q; 60 mg de DM/30 mg de Q; 60 mg de DM/40 mg de Q; o 60
mg de DM/menos de 50 mg de Q. Se puede administrar una dosis única
al día o dosis divididas (dos, tres, cuatro o más dosis al día).
Preferentemente la dosis diaria para la
labilidad emocional es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente
60 mg de dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20 mg a
aproximadamente menos de 50 mg de quinidina, en una dosis única o
en dosis divididas. Es particularmente preferente que la dosis
diaria para la labilidad emocional sea de aproximadamente 20, 21,
22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mg de dextrometorfano en
combinación con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,
29 o 30 mg de quinidina; aproximadamente 30, 31, 32, 33, 34, 35,
36, 37, 38, 39 o 40 mg de dextrometorfano en combinación con
aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mg de
quinidina; aproximadamente 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o
50 mg de dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20, 21,
22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mg de quinidina; o
aproximadamente 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 o 60 mg de
dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20, 21, 22, 23,
24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mg de quinidina; en una dosis única o en
dosis divididas.
En general, la dosis total diaria de
dextrometorfano en combinación con quinidina para dolores crónicos,
tal como dolor neuropático, tos incurable, dermatitis, tinnitus y
disfunción sexual es preferentemente de aproximadamente 10 mg hasta
aproximadamente 200 mg o más de dextrometorfano en combinación con
aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente menos de 50 mg o más de
quinidina. Son particularmente preferentes dosis diarias totales
para dolores crónicos, tales como el dolor neuropático, tos
incurable, dermatitis, tinnitus y disfunción sexual de
aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mg de
dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20, 21, 22, 23,
24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mg de quinidina; aproximadamente 30, 31,
32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40 mg de dextrometorfano en
combinación con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,
29 o 30 mg de quinidina; aproximadamente 40, 41, 42, 43, 44, 45,
46, 47, 48, 49 o 50 mg de dextrometorfano en combinación con
aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mg de
quinidina; o aproximadamente 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59
o 60 mg de dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20,
21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mg de quinidina; en una
dosis única o en dosis divididas. Por regla general son preferentes
dosis diarias similares para otras indicaciones mencionadas en este
documento.
A la hora de administrar un tratamiento, la
terapia se inicia preferentemente con una dosis diaria inferior,
preferentemente de aproximadamente 20 o 30 mg de dextrometorfano en
combinación con aproximadamente 2,5 mg de quinidina al día y se
aumenta hasta aproximadamente 60 mg de dextrometorfano en
combinación con aproximadamente 75 mg de quinidina, o más,
dependiendo de la respuesta global del paciente. Además
preferentemente los recién nacidos, niños y pacientes con más de 65
años, así como las personas que tengan una disminución de las
funciones renales y hepáticas, reciben inicialmente dosis bajas y
graduadas según la(s) respuesta(s)
individual(es) y el(los) nivel(es) en sangre.
Por regla general, una dosis diaria de 20 a 30 mg de dextrometorfano
y de 20 a 30 mg de quinidina es bien tolerada por la mayoría de los
pacientes.
Como será obvio para cualquier experto en la
materia, en algunos casos puede ser preferente administrar dosis
que estén fuera de estos intervalos. Además se ha de tener en cuenta
que el médico o el terapeuta sabrán cómo y cuándo interrumpir,
ajustar o finalizar la terapia teniendo en cuenta la respuesta del
paciente en particular.
Para proporcionar al paciente una dosis eficaz
de dextrometorfano en combinación con quinidina se puede emplear
cualquier vía de administración apropiada. Por ejemplo, se pueden
emplear formas de administración vía oral, rectal, percutánea,
parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa), intratecal,
tópica, mediante inhalación y similares. Las formas de
administración medicamentosas incluyen, por ejemplo, pastillas,
tabletas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas y
parches. La administración de medicamentos preparados a partir de
los compuestos descritos en este documento se puede administrar en
cualquier forma apropiada que sea capaz de introducir los
compuestos en el flujo sanguíneo. Las formulaciones de las
realizaciones preferentes pueden contener una mezcla de compuestos
activos con excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables
conocidos por los expertos en la
materia.
materia.
El presente método de tratamiento de la
labilidad emocional puede ser mejorado mediante el uso de
dextrometorfano en combinación con quinidina como adyuvante de
agentes terapéuticos conocidos, tales como clorhidrato de
fluoxetina, comercializado con el nombre de PROZAC® por los
laboratorios Eli Lilly, por ejemplo. Entre los adyuvantes
preferentes se incluyen las composiciones farmacéuticas
tradicionalmente empleadas en el tratamiento de los trastornos
expuestos en este documento.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden dextrometorfano en combinación con quinidina,
o sales farmacéuticamente aceptables de dextrometorfano y/o
quinidina, como principio activo, y también pueden contener
excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros
principios activos terapéuticos.
Por los términos "sales farmacéuticamente
aceptables" o "sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos" se entienden sales preparadas a partir de ácidos o bases
farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales metálicas, por ejemplo sales de aluminio,
de cinc, sales de metales alcalinos como sales de litio, sodio y
potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de
calcio y magnesio; sales orgánicas, por ejemplo sales de lisina, de
N,N'-dibenciletilendiamina, de cloroprocaína, de
colina, de dietanolamina, de etilendiamina, de meglumina
(N-metilglucamina), de procaína y de tris; sales de
ácidos y bases libres; sales inorgánicas, por ejemplo sulfatos,
clorhidratos y bromhidratos; y otras sales de uso farmacéutico
actual generalizado enumeradas en fuentes bien conocidas de los
expertos en la materia, tales como Merck Index. Para hacer una sal
de un medicamento activo según este documento se puede seleccionar
cualquier constituyente que sea apropiado, siempre y cuando sea no
tóxico y no interfiera de manera significativa con la actividad
deseada. Además de las sales, se pueden emplear precursores y
derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos. En las
composiciones y métodos de las realizaciones preferentes también
puede ser aceptable la utilización de amidas farmacéuticamente
aceptables, alquil ésteres inferiores y derivados protegidos de
dextrometorfano y/o quinidina. En realizaciones especialmente
preferentes, el dextrometorfano se administra en forma de
bromhidrato de dextrometorfano y la quinidina se administra en forma
de sulfato de quinidina. Por ejemplo, se puede administrar una
dosis de 30 mg de bromhidrato de dextrometorfano (de fórmula
molecular
C_{18}H_{25}NO\cdotHBr\cdotH_{2}O) y 30 mg de sulfato de quinidina (de fórmula molecular (C_{20}H_{24}N_{2}O_{2})_{2}\cdotH_{2}SO_{4}\cdot2H_{2}O) (correspondientes a una dosis eficaz de aproximadamente 22 mg de dextrometorfano y 25 mg de quinidina). Otras dosis preferentes incluyen, por ejemplo, 45 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 30 mg de sulfato de quinidina (correspondientes a una dosis eficaz de aproximadamente 33 mg de dextrometorfano y aproximadamente 25 mg de quinidina); 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 30 mg de sulfato de quinidina (correspondientes a una dosis eficaz de aproximadamente 44 mg de dextrometorfano y aproximadamente 25 mg de quinidina); 45 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 45 mg de sulfato de quinidina (correspondientes a una dosis eficaz de aproximadamente 33 mg de dextrometorfano y 37,5 mg de quinidina); 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 60 mg de sulfato de quinidina (correspondientes a una dosis eficaz de aproximadamente 44 mg de dextrorfano y 50 mg de quinidina).
C_{18}H_{25}NO\cdotHBr\cdotH_{2}O) y 30 mg de sulfato de quinidina (de fórmula molecular (C_{20}H_{24}N_{2}O_{2})_{2}\cdotH_{2}SO_{4}\cdot2H_{2}O) (correspondientes a una dosis eficaz de aproximadamente 22 mg de dextrometorfano y 25 mg de quinidina). Otras dosis preferentes incluyen, por ejemplo, 45 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 30 mg de sulfato de quinidina (correspondientes a una dosis eficaz de aproximadamente 33 mg de dextrometorfano y aproximadamente 25 mg de quinidina); 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 30 mg de sulfato de quinidina (correspondientes a una dosis eficaz de aproximadamente 44 mg de dextrometorfano y aproximadamente 25 mg de quinidina); 45 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 45 mg de sulfato de quinidina (correspondientes a una dosis eficaz de aproximadamente 33 mg de dextrometorfano y 37,5 mg de quinidina); 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 60 mg de sulfato de quinidina (correspondientes a una dosis eficaz de aproximadamente 44 mg de dextrorfano y 50 mg de quinidina).
Las composiciones se pueden preparar en la forma
que se desee, por ejemplo en pastillas, polvos, cápsulas,
suspensiones, soluciones, elixires y aerosoles. En los preparados
sólidos orales se pueden utilizar excipientes tales como almidones,
azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de
granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración,
etc. En general son preferentes los preparados sólidos orales (tales
como polvos, cápsulas y pastillas) a los preparados líquidos
orales. No obstante, en determinadas realizaciones, pueden ser
preferentes los preparados líquidos orales a los preparados sólidos
orales. Las pastillas son los preparados sólidos orales
preferentes. Si así se desea, las pastillas se pueden revestir
utilizando técnicas convencionales acuosas o no acuosas.
Además de las formas habituales de
administración de medicamentos expuestas arriba, los compuestos
también se pueden administrar mediante composiciones y/o
dispositivos de administración de medicamentos de liberación
prolongada, de liberación retardada o de liberación controlada, por
ejemplo los descritos en las patentes US 3.845.770; 3.916.899;
3.536.809; 3.598.123 y 4.008.719.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración oral pueden proporcionarse en forma de unidades
individuales, tales como cápsulas, sellos, pastillas y aerosoles,
cada uno de los cuales conteniendo cantidades predeterminadas de
los principios activos, como polvos o gránulos, o como una solución
o suspensión en una emulsión líquida acuosa, líquida no acuosa o
aceite-en-agua. Dichas composiciones
se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos farmacéuticos
habituales, pero la mayoría de los métodos normalmente incluyen el
paso de asociar los principios activos con un excipiente que
constituye uno o más ingredientes. En general, las composiciones se
preparan mezclando uniforme e íntimamente los principios activos con
excipientes líquidos, excipientes sólidos finamente divididos o
ambos y luego, opcionalmente, dando forma al producto hasta que
tenga la presentación deseada.
Por ejemplo, una pastilla se puede preparar por
compresión o moldeo, opcionalmente junto con uno o más principios
activos adicionales. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo
en una máquina apropiada el principio activo en forma fluida, por
ejemplo como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con
aglutinantes, lubricantes, diluyentes inertes, agentes
tensioactivos o agentes dispersantes. Las tabletas se pueden obtener
moldeando, en una maquina apropiada, una mezcla del compuesto en
polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Preferentemente cada pastilla contiene desde
aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg de dextrometorfano y
desde aproximadamente 30 mg a aproximadamente 45 mg de quinidina y
cada cápsula contiene desde aproximadamente 30 mg a aproximadamente
60 mg de dextrometorfano y desde aproximadamente 30 mg a
aproximadamente 45 mg de quinidina. Con especial preferencia, las
pastillas o cápsulas se proporcionan en un intervalo de dosis que
permita la administración del medicamento en dosis divididas. Por
ejemplo, se pueden proporcionar pastillas, sellos o cápsulas que
contengan de aproximadamente 10 mg de dextrometorfano a
aproximadamente 5, 10 o 15 mg de quinidina; de aproximadamente 20
mg de dextrometorfano y aproximadamente 10, 20 o 30 mg de quinidina;
o de aproximadamente 30 mg de dextrometorfano y aproximadamente 15,
30, o 45 mg de quinidina. Así, se puede seleccionar
convenientemente la dosis apropiada al paciente, la enfermedad a
tratar y el número de dosis a administrar diariamente. Aunque en
general es preferente incorporar tanto el dextrometorfano como la
quinidina en una sola pastilla o en cualquier otra forma de
dosificación, en determinadas realizaciones puede ser deseable
proporcionar el dextrometorfano y la quinidina en formas dosificadas
separadas.
Se ha descubierto inesperadamente que los
pacientes que padecen labilidad emocional y otras condiciones aquí
descritas pueden ser tratados con dextrometorfano en combinación con
una cantidad de quinidina considerablemente inferior a la mínima
cantidad que hasta ahora se pensaba era necesaria para que
proporcionara un efecto terapéutico significativo. Tal como se
utiliza aquí, una "mínima cantidad terapéuticamente eficaz" es
aquella cantidad que proporciona un grado de inhibición
satisfactorio de la rápida eliminación de dextrometorfano del
cuerpo, sin producir efectos secundarios o sólo produciendo
reacciones adversas de grado y naturaleza aceptables. Más
concretamente, una cantidad terapéuticamente eficaz preferente está
comprendida entre aproximadamente 20, 25 o 30 mg a aproximadamente
60 mg de dextrometorfano y menos de aproximadamente 50 mg de
quinidina al día, preferentemente de aproximadamente 20 o 30 mg a
aproximadamente 60 mg de dextrometorfano y de aproximadamente 30 mg
a aproximadamente 45 mg de quinidina al día, administrándose
preferentemente la cantidad en una dosis dividida en función de la
vida media plasmática del dextrometorfano. Por ejemplo, en una
realización preferente, el dextrometorfano y la quinidina se
administran en incrementos concretos de mg para lograr una
concentración diana de dextrometorfano de un nivel específico en
plasma en \mug/ml, con una dosis máxima preferente concreta de
dextrometorfano y quinidina según el peso corporal. Entonces, la
dosis fijada se administra preferentemente cada 12 horas. Debido a
que el nivel de quinidina es mínimo, los efectos secundarios
observados a dosis altas de la quinidina se minimizan o eliminan,
lo que constituye un beneficio importante sobre las composiciones
que contienen dextrometorfano en combinación con niveles más altos
de quinidina.
La combinación de dextrometorfano y quinidina de
las realizaciones preferentes también puede ser muy eficaz en
formulaciones para el tratamiento de otros trastornos crónicos que
no responden bien a otros tratamientos. El dextrometorfano en
combinación con la quinidina se puede utilizar para tratar
eficazmente la tos severa o incurable, que no ha respondido
adecuadamente a tratamientos no adictivos, no esteroides, con
efectos secundarios mínimos. La tos incurable es consecuencia de
infecciones respiratorias, asma, enfisema y otras enfermedades que
afectan al sistema pulmonar.
Como en las realizaciones preferentes, el
dextrometorfano en combinación con la quinidina también se puede
utilizar en composiciones farmacéuticas para tratar la dermatitis.
Tal como se utiliza en el presente documento, por "dermatitis"
o "eccema" se entiende una enfermedad de la piel caracterizada
por lesiones de ésta y/o por sensaciones de picor o ardor en la
piel. Como en las realizaciones preferentes, el dextrometorfano en
combinación con la quinidina también se puede utilizar en
composiciones farmacéuticas para tratar el dolor crónico derivado
de enfermedades como derrame cerebral, traumatismo, cáncer y dolor
debido a neuropatías tales como infecciones por herpes zoster y
diabetes. De acuerdo con las realizaciones preferentes otras
enfermedades que se pueden tratar utilizando dextrometorfano en
combinación con quinidina son disfunciones sexuales tales como
priapismo o eyaculación precoz, así como tinnitus.
En las secciones siguientes se muestran los
resultados de los estudios clínicos. A menos que se indique lo
contrario, el dextrometorfano se administró como monohidrato de
bromhidrato de dextrometorfano (bromhidrato de dextrometorfano
según la FEU- Farmacopea de Estados Unidos USP) y la quinidina se
administró como dihidrato de sulfato de quinidina (sulfato de
quinidina según la FEU- Farmacopea de Estados Unidos USP).
Se llevó a cabo un ensayo clínico para
determinar la dosis mínima de quinidina que inhibe la conversión de
dextrometorfano a dextrorfano; y para describir la incidencia con
que se producen efectos secundarios durante la administración de
desxtrometorfano/quinidina.
Se prepararon las especificaciones del protocolo
para ensayos, así como el horario y programa, con el fin de
asegurar la ejecución constante del protocolo en toda la gestión del
estudio.
Se llevó a cabo un estudio de fenotipos
orientado al dextrometorfano. El estudio era un estudio
open-label de dosis únicas. Los sujetos
fueron seleccionados de forma que cumplieran con los criterios de
inclusión y exclusión. Los sujetos recibieron una dosis oral única
de 30 mg de bromhidrato de dextrometorfano en una cápsula con 240
ml de agua corriente. Se seleccionó a un total de cincuenta y ocho
sujetos y se administró la dosis a cincuenta de ellos. El estudio
determinaba la capacidad de cada sujeto de metabolizar el
dextrometorfano. Los sujetos que cumplían los criterios de
inclusión/exclusión permanecieron en su casa para que se les
administrara la dosis. Se administró a cada sujeto una cápsula de
30 mg de dextrometorfano (P.M.). Se recogió la orina desde antes de
la administración de la dosis hasta 12 horas después de la
administración de la misma y se analizó para ver la concentración
de dextrometorfano y dextrorfano. Se recogió una muestra de sangre
(5 ml) para analizar la concentración de dextrometorfano,
dextrorfano y quinidina plasmáticos desde antes de la administración
de la dosis, y 2, 4 y 8 horas después de la administración de la
dosis. Después de un período de descanso de al menos dos días, se
pidió a cuarenta y ocho sujetos que resultaron ser metabolizadores
fuertes de dextrometorfano que participaran en un estudio de
administración de quinidina. Se estableció que cuarenta y seis de
estos sujetos eran metabolizadores fuertes de dextrometorfano. Se
informó de que se había producido un efecto secundario en el
transcurso del estudio (un dolor de cabeza, clasificado como
moderado, que se resolvió sin necesidad de intervención alguna).
Posteriormente, se llevó a cabo un estudio para
determinar la dosis de quinidina. El estudio era un estudio
open-label aleatorizado a dosis múltiples. Se
dio a los sujetos clasificados como metabolizadores fuertes una
dosis la tarde del Día 1, a intervalos de 12 horas durante los seis
días siguientes, con una dosis final la mañana del Día 8. Se
instruyó a los sujetos para que se tomaran la dosis en casa ocho
veces, después de haberles dispensado la medicación. Durante el
estudio los pacientes escribieron un diario para anotar los efectos
secundarios.
Se dio a los sujetos asignados al Tratamiento A
catorce dosis orales de bromhidrato de dextrometorfano en cápsulas
de 30 mg tomadas con 240 ml de agua corriente. Se dio a los sujetos
asignados al Tratamiento B catorce dosis orales en cápsulas de 30
mg de bromhidrato de dextrometorfano/2,5 mg de quinidina tomadas con
240 ml de agua corriente. Se dio a los sujetos asignados al
Tratamiento C catorce dosis orales en cápsulas de 30 mg de
bromhidrato de dextrometorfano/10 mg de quinidina tomadas con 240 ml
de agua corriente. Se dio a los sujetos asignados al Tratamiento D
catorce dosis orales en cápsulas de 30 mg de bromhidrato de
dextrometorfano/25 mg de quinidina tomadas con 240 ml de agua
corriente. Se dio a los sujetos asignados al Tratamiento E catorce
dosis orales en cápsulas de 30 mg de bromhidrato de
dextrometorfano/50 mg de quinidina tomadas con 240 ml de agua
corriente. Se dio a los sujetos asignados al Tratamiento F catorce
dosis orales en cápsulas de 30 mg de bromhidrato de
dextrometorfano/75 mg de quinidina tomadas con 240 ml de agua
corriente.
Todos los sujetos que participaron en el estudio
excepto uno cumplían con los criterios de inclusión/exclusión
conforme se indicaba en el protocolo. Se revisaron las historias
clínicas, los análisis clínicos y los reconocimientos médicos que
se hubieran efectuado antes de que los sujetos participaran en el
estudio. Se instruyó a los sujetos para que no tomaran ningún
producto con pomelo mientras participaban en el estudio. Se prohibió
la toma de medicamentos sin prescripción médica tres días antes de
la administración del medicamento y durante el estudio y se
prohibió la toma de medicamentos que sí requerían prescripción
médica (a excepción de los anticonceptivos orales) catorce días
antes de la administración del medicamento y durante el estudio.
Se inscribieron en el estudio un total de
cuarenta y seis sujetos, veintidós hombres y veinticuatro mujeres,
y un total de cuarenta y cinco lo completó, veintidós hombres y
veintitrés mujeres. Se seleccionaron los sujetos veintiún días
antes de la inscripción para el estudio. El procedimiento de
selección incluía: historia clínica, reconocimiento médico (altura,
peso, tamaño del esqueleto, constantes vitales y electrocardiograma)
y análisis clínicos (hematología, prueba serológica, análisis de
orina, prueba HTV de anticuerpos, prueba de embarazo y prueba para
detectar THECA).
Se administró a los sujetos la dosis del
medicamento en la clínica conforme al siguiente programa: Día 1
(P.M.), Día 2 (A.M.), Día 3 (P.M.), Día 4 (A.M.) y Día 7 (P.M.).
Estos sujetos se presentaron en la clínica el Día 8 para recibir la
dosis A.M. y permanecieron en su casa durante 8 ocho horas después
de la misma. Dichos sujetos se automedicaron en casa el Día 2
(P.M.), Día 3 (AM), Día 4 (P.M), Día 5 (A.M. y P.M.), Día 6 (A.M. y
P.M.) y Día 7 (A.M.). Se administró a los sujetos el medicamento
dos veces al día, excepto el Día 1: una sola dosis P.M. y el Día 8:
una sola dosis A.M.
A la finalización del estudio se hizo un
análisis clínico (hematología, sustancias químicas, análisis de
orina), de constantes vitales, electrocardiograma y un breve
reconocimiento médico. Se instruyó a los sujetos para que dieran
parte de cualquier reacción adversa que ocurriera durante el estudio
al médico encargado del estudio y/o a las enfermeras.
Se tomaron muestras de sangre (5 ml) el Día 8
antes de administrar el medicamento y 2, 4, y 8 horas después de la
administración de la dosis para analizar la concentración de
dextrometorfano, dextrorfano y quinidina. Se extrajo un total de 8
muestras de sangre (40 ml) durante el estudio (incluyendo el
análisis de dextrometorfano) para analizar la concentración de
fármacos. Se separaron las muestras plasmáticas por centrifugación y
luego se congelaron a -20ºC y se mantuvieron así hasta su
análisis. Se recogió orina antes de la administración del
medicamento a lo largo de doce horas después de la administración de
la dosis 1, 5 y 13. Se fueron acumulando las muestras de orina en
el intervalo que duró la recogida de éstas. Al final del intervalo,
se registró el volumen total y se congelaron dos alícuotas a -20ºC
hasta que fueron analizadas para ver la concentración de
dextrometorfano y dextrorfano.
Se administró la dosis a cuarenta y seis sujetos
y cuarenta y cinco lo completaron. Se retiró/sacó a un sujeto del
estudio porque no toleraba las reacciones adversas. La edad media de
los sujetos era de 51 años (desde 20 a 86), la altura media de los
sujetos era de 171,7 cm (67,6 pulgadas) (desde 156,21 a 189,23 cm,
desde 61,5 a 74,5 pulgadas) y el peso medio era de 79,89 kg (62,9
libras) (desde 45,81kg a 103,87 kg, desde 101,0 a 229,0
libras).
Se inscribieron un total de ocho sujetos en los
Grupos de Tratamiento B, D y E. Y siete sujetos se inscribieron en
los Grupos de Tratamiento A y C.
Treinta y cuatro sujetos experimentaron un total
de 150 reacciones adversas (74%). Todas menos una de dichas
reacciones adversas, la cual fue clasificada de grave, fueron leves
(96%) o moderadas (4%). Las reacciones adversas que con más
frecuencia se notificaron fueron: dolor de cabeza, vientre suelto,
aturdimiento, mareo y náuseas. La relación de dichas reacciones con
los fármacos del estudio fue clasificada de posible, probable o
casi segura en 120 de las 150 reacciones adversas (80%). En lo que
se refiere al tipo o la frecuencia de las reacciones adversas
observadas, no se observaron diferencias claras entre los diferentes
grupos por dosis. Tampoco se observaron tendencias clínicamente
significativas con respecto a las constantes vitales,
reconocimientos médicos o análisis clínicos.
Los objetivos de este estudio eran determinar
los parámetros farmacocinéticos del dextrometorfano al administrar
una dosis única o dosis múltiples de una formulación en cápsulas que
contenía 30 mg de bromhidrato de dextrometofano y cápsulas con 25
mg de sulfato de quinidina, con el fin de determinar las diferencias
de dichos parámetros farmacocinéticos en los metabolizadores
fuertes, los metabolizadores pobres, así como describir la
incidencia con que se producen los efectos secundarios durante la
administración de dicha formulación. Este estudio tiene un diseño
open-label, es de dosis única y dosis
múltiples.
Se inscribieron diez sujetos en el estudio. Un
total de nueve sujetos completaron el estudio. Diez sujetos fueron
incluidos en análisis de seguridad y nueve en análisis
farmacocinéticos. Todos los sujetos inscritos en este estudio
fueron catalogados por el investigador como voluntarios normales
sanos.
La formulación de prueba consistía en cápsulas
de 30 mg de bromhidrato de dextrometorfano y 25 mg de sulfato de
quinidina. Todos los sujetos recibieron una cápsula de 30 mg de
bromhidrato de dextrometorfano y 25 mg de sulfato de quinidina vía
oral con 240 ml de agua cada 12 horas hasta un total de 15
dosis.
Se calcularon los parámetros farmacocinéticos no
compartimentales Cmax, Tmax y AUC (0-12) a partir de
los datos plasmáticos concentración-tiempo del
dextrometorfano, dextrorfano y quinidina los Días 1, 4 y 8. Además,
se calcularon los parámetros Kel y T1/2el del dextrometorfano (Día
8) y la quinidina (Días 1, 4 y 8).
Se calculó la cantidad de dextrometorfano y
dextrorfano excretada en la orina a partir de las recogidas de
orina de 12 horas el Día 1 (después de la administración de la dosis
1), el Día 8 (después de la administración de la dosis 15) y los
Días 9-14. Se calculó la relación metabólica molar
(dextrometorfano:dextrorfano) en cada día de recogida de orina.
Se evaluó a los sujetos mediante un
reconocimiento médico, constantes vitales, electrocardiograma,
análisis clínicos (hematología, prueba serológica y análisis de
orina), así como evaluación de reacciones adversas.
Se calcularon para todos y cada uno de los
sujetos día a día las estadísticas descriptivas de cada parámetro,
incluyendo la desviación media, la desviación típica, el
coeficiente de variación, N, el mínimo y el máximo. Además, se
presentó la estadística descriptiva mediante los subgrupos:
metabolizador fuerte (MF) y metabolizador pobre (MP).
Se aplicó una teoría normal, el Modelo Lineal
General (MLG), a los parámetros log-transformados
Cmax y AUC (0-12), a los parámetros Tmax no
transformados (dextrometorfano y dextrorfano) y a los parámetros no
transformados Cmax, AUC y Tmax (quinidina). El modelo ANOVA
(análisis de varianza) incluía el grupo de factores (MF o MP), el
sujeto dentro del grupo, el día y el último día de interacción por
grupo. Se analizó el efecto grupo utilizando al sujeto dentro de la
media cuadrática del grupo y se analizaron los demás efectos
importantes utilizando el error residual (media cuadrática de
errores). Además, se llevaron a cabo contrastes de hipótesis el Día
1 = Día 4, Día 1 = Día 8 y Día 4 = Día 8.
Se evaluó la seguridad y la tolerancia mediante
listas de datos y cálculos de sumarios estadísticos del siguiente
modo: se incluyeron los resultados hematológicos, de la prueba
serológica y de los análisis de orina antes de la administración de
la dosis y después de la administración de la dosis en las listas de
datos de los sujetos. Se publicaron las estadísticas descriptivas
en el momento de su recogida y se resumieron los cambios desde
antes de la administración de la dosis hasta después de la
administración de la dosis y se analizaron estadísticamente
utilizando el test-t para muestras pareadas (Ho:
cambio = 0). Se crearon tablas de cambios que describían los
cambios fuera de escala desde antes de la administración de la dosis
hasta después de la administración de la dosis. Se indicaron los
valores fuera de la escala normal y clínicamente significativos de
cada sujeto.
Se calcularon los estadísticos descriptivos
(desviación media, desviación típica, tamaño mínimo de la muestra,
tamaño máximo de la muestra) en el momento de recogida (selección y
Día 8 después de la administración de la dosis) de las medidas de
las constantes vitales: tensión sistólica y diastólica, frecuencia
del pulso, ritmo respiratorio y temperatura. Los resúmenes
estadísticos se calcularon para cada tipo de metabolizador. Se
calcularon las diferencias entre las medidas desde el momento de la
selección y después de la administración de la dosis y se
analizaron estadísticamente utilizando un test-t
para muestras pareadas (Ho: diferencia = 0). Se incluyeron los
resultados de las constantes vitales individuales en las listas de
datos para cada sujeto. También se determinaron los cambios que se
produjeron desde antes de la administración de la dosis hasta
después de la administración de la dosis en los resultados de los
reconocimientos médicos.
Se registraron 12 electrocardiogramas antes de
la administración del medicamento. Se mostraron los estadísticos
descriptivos (desviación media, desviación típica, tamaño mínimo de
la muestra, tamaño máximo de la muestra) en el momento de recogida
(antes de la administración de la dosis y Día 8 después de la
administración de la dosis) de las medidas QRS, PR, QTc y ritmo
cardíaco. Se realizó un sumario de los estadísticos para cada tipo
de metabolizador. Se calcularon las diferencias de las medidas entre
el momento antes de administración de la dosis y el Día 8 después
de la administración de la dosis y se analizaron estadísticamente
utilizando un test-t para muestras pareadas
(Ho: diferencia = 0). Se incluyeron los resultados del electrocardiograma en las listas de datos para cada sujeto.
(Ho: diferencia = 0). Se incluyeron los resultados del electrocardiograma en las listas de datos para cada sujeto.
Se clasificaron las reacciones adversas
utilizando la 5ª Edición del Diccionario COSTART. Las Tablas de
resumen incluyen el número de sujetos que notificaron reacciones
adversas y el tanto por ciento de sujetos a los que se les
administró la dosis por tipo de metabolizador. También se
presentaron las Tablas de resumen por frecuencia de reacciones
adversas, gravedad y relación con la medicación del estudio. Se
indicaron las reacciones adversas por sujeto, términos literales,
gravedad, frecuencia y relación con el tratamiento en las listas de
datos.
En la Tabla 1 se resumen los parámetros
farmacocinéticos medios del dextrometorfano, del dextrorfano y de
la quinidina en metabolizadores fuertes de dextrometorfano (MFs), en
metabolizadores pobres de dextrometorfano (MPs) y en todos los
sujetos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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En la Tabla 2 se resumen las relaciones
metabólicas urinarias medias (dextrometorfano:dextrorfano) de los
metabolizadores fuertes de dextrometorfano (MFs), de los
metabolizadores pobres de dextrometorfano (MPs) y de todos los
sujetos.
Durante este estudio no se produjeron reacciones
adversas graves. Entre las reacciones adversas relacionadas con los
fármacos se incluyen: astenia, diarrea, anorexia, náuseas, vómitos,
ansiedad, despersonalización, insomnio y somnolencia. La mayor
parte de las reacciones adversas fueron leves y se resolvieron sin
necesidad de tratamiento. Se observaron intervalos QT prolongados y
ritmos ventriculares reducidos en el grupo de metabolizadores
extensos después de la administración de la dosis. No se observaron
tendencias clínicamente significativas con respecto a las
constantes vitales, reconocimientos médicos o análisis clínicos de
rutina.
En el transcurso de este estudio, la quinidina
en dosis bajas inhibió el metabolismo del dextrometorfano, dando
lugar a un aumento de la disponibilidad sistémica. Este efecto
resultó más acusado en los metabolizadores fuertes. Para el Día 8,
la relación metabólica urinaria media (dextrometorfano:dextrorfano)
aumentó al menos 29 veces en los metabolizadores fuertes. El área
bajo la curva de dextrorfano plasmático (0-12)
aumentó aproximadamente 8 veces entre el Día 1 y el Día 8, mientras
que el área bajo la curva de dextrorfano plasmático medio
(0-12) siguió igual entre el Día 1 y el Día 8.
El efecto de la quinidina en el metabolismo del
dextrorfano en los metabolizadores pobres no fue claro. Las
relaciones metabólicas urinarias no cambiaron con el tratamiento con
quinidina. Aumentó tanto la excreción de dextrometorfano como la
excreción de dextrorfano. No obstante, la excreción de dextrorfano
aumentó de manera proporcional con respecto a la excreción de
dextrometorfano. Lo que indica que la quinidina no inhibió el
metabolismo del dextrometorfano a dextrorfano en los metabolizadores
pobres. No obstante, hubo un incremento de 6,1 veces en el área
bajo la curva del dextrometorfano (0-12) desde el
Día 1 hasta el Día 8, en comparación con el incremento de 4,8 veces
en el área bajo la curva del dextrorfano (0-12), lo
que concuerda con un pequeño descenso en el aclaramiento
metabólico.
La farmacocinética de la quinidina era similar
entre los metabolizadores fuertes y los metabolizadores pobres. La
media de la vida media de eliminación de la quinidina (6,78 a 8,14
horas) fueron similares a los valores medios previamente
encontrados.
Las cápsulas de bromhidrato de dextrometorfano y
sulfato de quinidina que se administraron en una dosis única o en
dosis múltiples fueron bien toleradas por esta población sana.
Los objetivos de este estudio eran determinar la
dosis mínima de sulfato de quinidina que inhibe eficazmente la
conversión de 45 mg de dextrometorfano a dextrorfano y la dosis
mínima de quinidina que inhibe eficazmente la conversión de 60 mg
de dextrometorfano a dextrorfano y describir la incidencia con que
se dan efectos secundarios durante la administración de
dextrometorfano en combinación con quinidina.
Este estudio de interacción entre las dosis era
un estudio en Fase 1, open-label de grupos
paralelos a dosis múltiples con un solo centro, sobre seguridad y
farmacocinética. Se programó para un total de sesenta y cuatro
sujetos y se inscribieron sesenta y cinco. Un total de cuarenta y
siete sujetos completaron el estudio y fueron incluidos en los
análisis farmacocinéticos. Todos los sujetos fueron incluidos en los
análisis de seguridad. Se inscribieron hombres y mujeres de entre
18 y 60 años, clasificados como metabolizadores fuertes de
dextrometorfano. Todos los sujetos fueron catalogados como
voluntarios sanos. Los sujetos inscritos reunían los criterios de
inclusión y exclusión.
La formulación de prueba eran cápsulas de
bromhidrato de dextrometorfano y sulfato de quinidina administradas
por vía oral con agua. Se dio a los sujetos asignados al Tratamiento
A una dosis oral en una cápsula de 60 mg de bromhidrato de
dextrometorfano/0 mg de sulfato de quinidina dos veces al día con
240 ml de agua desde el Día 1 al Día 8. Se dio a los sujetos
asignados al Tratamiento B una dosis oral en una cápsula de 60 mg
de bromhidrato de dextrometorfano/30 mg de sulfato de quinidina dos
veces al día con 240 ml de agua desde el Día 1 al Día 8. Se dio a
los sujetos asignados al Tratamiento C una dosis oral en una cápsula
de 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano/45 mg de sulfato de
quinidina dos veces al día con 240 ml de agua desde el Día 1 al Día
8. Se dio a los sujetos asignados al Tratamiento D una dosis oral en
una cápsula de 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano/60 mg de
sulfato de quinidina dos veces al día con 240 ml de agua desde el
Día 1 al Día 8. Se dio a los sujetos asignados al Tratamiento E una
dosis oral en una cápsula de 45 mg de bromhidrato de
dextrometorfano/0 mg de sulfato de quinidina dos veces al día con
240 ml de agua desde el Día 1 al Día 8. Se dio a los sujetos
asignados al Tratamiento F una dosis oral en una cápsula de 45 mg de
bromhidrato de dextrometorfano/30 mg de sulfato de quinidina dos
veces al día con 240 ml de agua desde el Día 1 al Día 8. Se dio a
los sujetos asignados al Tratamiento G una dosis oral en una cápsula
de 45 mg de bromhidrato de dextrometorfano/45 mg de sulfato de
quinidina dos veces al día con 240 ml de agua desde el Día 1 al Día
8. Se dio a los sujetos asignados al Tratamiento H una dosis oral en
una cápsula de 45 mg de bromhidrato de dextrometorfano/60 mg de
sulfato de quinidina dos veces al día con 240 ml de agua desde el
Día 1 al Día 8. En los Tratamientos B, C, D, F, G y H, se dio a los
sujetos una dosis única de bromhidrato de dextrometorfano (o 60 mg
en los Tratamientos B, C y D o 45 mg en los Tratamientos F, G y H)
sin quinidina en la primera dosis y luego 14 dosis de la cápsula
especificada, es decir, se dio a todos los sujetos una dosis del
Tratamiento A o E como línea base.
La primera dosis de los Tratamientos A y E se
consideró como referencia. Se utilizaron cápsulas de 30 mg de
bromhidrato de dextrometorfano para establecer el fenotipo. Se dio a
los sujetos una dosis única oral en una cápsula de 30 mg de
bromhidrato de dextrometorfano con 240 ml de agua.
Se calcularon los parámetros farmacocinéticos
plasmáticos Cmax, Tmax, y AUC (0-5) y AUC
(0-12) utilizando un análisis no compartimental. Se
sintetizaron los parámetros farmacocinéticos y se calcularon los
estadísticos descriptivos en todos los grupos. Se calcularon y
sintetizaron los cambios en estos parámetros a partir de la línea
de base. Se calcularon las relaciones metabólicas en orina
(dextrometorfano/dextrorfano). Se calcularon los estadísticos
descriptivos de todos los grupos y se calcularon y resumieron los
cambios en la relación metabólica a partir de la línea de base.
Por seguridad, se hizo una evaluación de las
reacciones adversas, control hematológico, análisis químico de
sangre y valores de los análisis de orina, medidas de las constantes
vitales y electrocardiograma, así como del resultado de los
reconocimientos médicos.
Se evaluó el efecto de la quinidina en la
farmacocinética del dextrometorfano, midiendo las concentraciones
plasmáticas de dextrometorfano y dextrorfano en serie los Días 1 y
8, las concentraciones de quinidina el Día 8, y la cantidad de
dextrometorfano y dextrorfano excretada en la orina durante la
recogida de orina de 12 horas el Día 1, Día 3 y Día 7, después de
la administración de una dosis múltiple de dextrometorfano y
dextrorfano. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos no
compartimentales Cmax, Tmax, AUC (0-5) y AUC
(0-12) a partir de los datos plasmáticos
concentración-tiempo del dextrometorfano y
dextrorfano los Días 1, 4 y 8 y de la quinidina el Día 8. Se
calculó la cantidad de dextrometorfano y dextrorfano excretada en la
orina a partir de las recogidas de orina de 12 horas el Día 1, Día
3 y Día 7. Se calculó la relación metabólica molar
(dextrometorfano:dextrorfano) en cada día de recogida de orina. Para
evaluar el efecto de la quinidina sobre el dextrometorfano, se
llevó a cabo un análisis de varianza utilizando un sistema PROC
Mixed de SAS sobre el parámetro AUC del dextrometorfano a partir de
los 4 tratamientos de dextrometorfano y quinidina, respectivamente
en dosis de 60 mg y 45 mg de dextrometorfano. Se presentaron las
medias cuadráticas mínimas de las dosis, las diferencias
(comparaciones en relación a pares) entre dosis, más los valores P
para la significancia de las diferencias. Para evaluar el efecto
del dextrometorfano sobre la quinidina, se llevó a cabo un análisis
de varianza utilizando un sistema PROC Mixed de SAS sobre el
parámetro AUC de la quinidina. Se presentaron las medias
cuadráticas mínimas de las dosis, las diferencias (comparaciones en
relación a pares) entre dosis, más los valores P para la
significancia de las diferencias.
Se valoraron la seguridad y tolerancia mediante
el cálculo de estadísticas resumen y se mostraron en listas de
datos de sujetos individuales. Se codificaron las reacciones
adversas utilizando el Diccionario de Reacciones Adversas MedDRA
(Versión 3.0, 2000). Se mostraron y compararon con otros
tratamientos la frecuencia, el tipo, la gravedad y la relación del
fármaco del estudio con las reacciones adversas que aparecen con el
tratamiento.
Para los análisis clínicos, se calcularon
mediante estadísticos descriptivos (desviación media, desviación
típica, tamaño mínimo de la muestra, tamaño máximo de la muestra y
tamaño de la muestra) para la prueba serológica y el análisis
hematológico el proceso de selección en el estudio y las mediciones
posteriores al estudio, junto con el cambio entre dichos momentos.
Para la prueba serológica, hematología y análisis clínicos de orina,
se elaboraron tablas de cambios desde la selección al estudio
posterior. Se indicaron los resultados clínicos fuera de escala y
sus valores asociados nuevamente revisados.
Se calcularon los estadísticos descriptivos
(desviación media, desviación típica, tamaño mínimo de la muestra,
tamaño máximo de la muestra y tamaño de la muestra) de las
constantes vitales y de los valores del electrocardiograma 12 en la
línea de base y después de la administración de la dosis, junto con
el cambio producido entre estos dos momentos. También se presentó
la tabla de variación del electrocardiograma desde la línea de base
hasta después de la administración de la dosis.
En las siguientes tablas se presentan las medias
aritméticas de los parámetros farmacocinéticos del dextrometorfano,
el dextrorfano y la quinidina plasmáticos después de los
Tratamientos A, B, C, D, E, F, G y H, y los resultados de las
comparaciones estadísticas entre los grupos de tratamiento. La Tabla
3 muestra un resumen de los parámetros farmacocinéticos del DM
plasmático después de la administración de una dosis de 60 mg de
dextrometorfano.
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La Tabla 4 muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas del AUC (área bajo la curva)
(0-12) del dextrometorfano plasmático en relación
con el efecto de las dosis de quinidina sobre una dosis de 60 mg de
dextrometorfano.
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La Tabla 5 muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas del AUC (área bajo la curva)
(0-t) del dextrometorfano plasmático en relación
con el efecto de las dosis de quinidina sobre una dosis de 60 mg de
dextrometorfano.
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La Tabla 6 ofrece un resumen de los parámetros
farmacocinéticos del dextrometorfano plasmático después de la
administración de una dosis de 45 mg de dextrometorfano.
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La Tabla 7 muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas del AUC (área bajo la curva)
(0-12) del dextrometorfano plasmático en relación
con el efecto de las dosis de quinidina sobre una dosis de 60 mg de
dextrometorfano.
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La Tabla 8 muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas del AUC (área bajo la curva)
(0-t) del dextrometorfano plasmático en relación
con el efecto de las dosis de quinidina sobre una dosis de 60 mg de
dextrometorfano.
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La Tabla 9 muestra un resumen de los parámetros
farmacocinéticos del dextrometorfano plasmático después de la
administración de una dosis de 60 mg de dextrometorfano (*= El
código C corresponde al cambio de la línea base calculado como
sigue: para los parámetros no transformados diferencia entre los
valores del Día 8 y los de la Línea Base, para los transformados
internamente la relación entre los valores del Día 8 y los de la
Línea Base).
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La Tabla 10 muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas del AUC (área bajo la curva)
(0-12) del dextrometorfano plasmático en relación
con el efecto de las dosis de quinidina sobre 60 mg de
Dextrometorfano.
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La Tabla 11 muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas del AUC (área bajo la curva)
(0-t) del dextrometorfano plasmático en relación
con el efecto de las dosis de quinidina sobre 60 mg de
Dextrometorfano.
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La Tabla 12 muestra un resumen de los parámetros
farmacocinéticos del dextrometorfano plasmático después de la
administración de una dosis de 45 mg de dextrometorfano (*= El
código C corresponde al cambio de la línea base calculado como
sigue: para los parámetros no transformados diferencia entre los
valores del Día 8 y los de la Línea Base, para los transformados
internamente la relación entre los valores del Día 8 y los de la
Línea Base).
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La Tabla 13 muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas del AUC (área bajo la curva)
(0-12) del dextrometorfano plasmático en relación
con el efecto de las dosis de quinidina sobre una dosis de 45 mg de
dextrometorfano.
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La Tabla 14 muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas del AUC (área bajo la curva)
(0-t) del dextrometorfano plasmático en relación
con el efecto de las dosis de quinidina sobre una dosis de 45 mg de
dextrometorfano.
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La Tabla 15 muestra un resumen de los parámetros
farmacocinéticos del dextrometorfano plasmático después de la
administración de una dosis de 60 mg de dextrometorfano.
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La Tabla 16 muestra un resumen de los parámetros
farmacocinéticos del dextrometorfano plasmático después de la
administración de una dosis de 45 mg de dextrometorfano.
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La Tabla 17 muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas del AUC (área bajo la curva)
(0-12) de la quinidina plasmática en relación con
diferentes combinaciones de dosis de dextrometorfano/ quinidina.
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La Tabla 18 muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas del AUC (área bajo la curva)
(0-t) de la quinidina plasmática en relación con
diferentes combinaciones de dosis de dextrometorfano/quinidina.
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La Tabla 19 muestra un resumen de las relaciones
metabólicas de los parámetros farmacocinéticos de la orina después
de la administración de una dosis de 60 mg de dextrometorfano.
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En la Tabla 20 se muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas de la relación metabólica de la orina
para Ae (156-168 Horas) en relación con el efecto de
las dosis de quinidina sobre una dosis de 60 mg de
dextrometorfano.
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En la Tabla 21 se muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas de la relación metabólica de la orina
para CumAe (156-168 Horas) en relación con el efecto
de las dosis de quinidina sobre una dosis de 60 mg de
dextrometorfano.
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\newpage
En la Tabla 22 se muestra un resumen de las
relaciones metabólicas de los parámetros farmacocinéticos de la
orina después de la administración de una dosis de 45 mg de
dextrometorfano.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 23 se muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas de la relación metabólica de la orina
para Ae (156-168 Horas) en relación con el efecto de
las dosis de quinidina sobre una dosis de 45 mg de
dextrometorfano,
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 24 se muestra un resumen de las
comparaciones estadísticas de la relación metabólica de la orina
para CumAe (156-168 Horas) en relación con el efecto
de las dosis de quinidina sobre una dosis de 45 mg de
dextrometorfano.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos indican que la coadministración de
dextrometorfano y sulfato de quinidina es segura y moderadamente
bien tolerada hasta en la dosis más alta (60 mg de
dextrometorfano/60 mg de quinidina).
Durante el ensayo, cuarenta y ocho de los
sesenta y cinco sujetos (74%) que recibieron la dosis experimentaron
un total de 279 reacciones adversas. Veintisiete de los treinta y
dos sujetos (84%) que recibieron la dosis experimentaron 206
reacciones adversas después de la administración del tratamiento con
60 mg de dextrometorfano y veintiuno de los treinta y tres sujetos
(64%) que recibieron la dosis experimentaron setenta y tres
reacciones adversas después de los tratamientos con 45 mg de
dextrometorfano. Se retiró del ensayo a doce sujetos después de los
tratamientos con 60 mg de dextrometorfano y a cinco sujetos después
de los tratamientos con 45 mg de dextrometorfano debido a la
aparición de reacciones adversas.
Las reacciones adversas más habituales de ambos
grupos tratados con dextrometorfano fueron mareos, náuseas y dolor
de cabeza y con los tratamientos de 45 mg de dextrometorfano se
notificaron menos reacciones adversas. Todas las reacciones
adversas fueron leves o moderadas y no se produjeron reacciones
adversas graves. No se observaron diferencias clínicamente
significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a los
resultados de los análisis clínicos, constantes vitales,
reconocimientos clínicos o resultados de electrocardiogramas.
En el transcurso de este estudio, la quinidina
inhibió el metabolismo del dextrometorfano en dosis de 45 y 60 mg,
dando lugar a un aumento de la disponibilidad sistémica. La dosis de
60 mg de quinidina dio lugar a la mayor AUC (área bajo la curva) de
dextrometorfano tanto en la dosis de 45 mg como en la dosis de 60 mg
de dextrometorfano, en comparación con las dosis de 30 y 45 mg de
quinidina. No obstante, las comparaciones estadísticas mostraron
que no sólo existían diferencias estadísticamente significativas en
la inhibición por quinidina del metabolismo del dextrometorfano
entre las diferentes dosis de quinidina. De acuerdo con las
comparaciones estadísticas del AUC (área bajo la curva) de
dextrometorfano, la dosis mínima eficaz de quinidina que inhibe el
metabolismo de 45 y 60 mg de dextrometorfano es de 30 mg. Por tanto,
para la inhibición del dextrometorfano se recomienda una dosis de
30 mg de quinidina.
La incidencia de efectos secundarios durante la
coadministración de dextrometorfano y sulfato de quinidina indicaba
que los tratamientos eran moderadamente bien tolerados hasta en la
dosis más alta (60 mg de dextrometorfano/ 60 mg de quinidina).
Los objetivos de este estudio eran comparar y
evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerancia de una combinación
de 30 mg de DM/30 mg de Q tomada dos veces al día con respecto a 30
mg de DM y 30 mg de Q tomados individualmente en una población de
sujetos que padecen ELA con afecto pseudobulbar.
Se trataba de un estudio multicentro
aleatorizado doble-ciego controlado de grupos
paralelos. Todos los fármacos se auto-administraron
vía oral cada doce horas durante veintiocho días. El estudio incluía
una visita de selección y otras tres visitas clínicas los Días 1,
15 y 29. El Día 29 era el último día que el sujeto estaba en
estudio, lo que podría darse en cualquier momento entre la mañana
del Día 26 y la mañana del Día 32.
A los sujetos a quienes se había diagnosticado
clínicamente afecto pseudobulbar se les examinaba la salud general
en un plazo de cuatro semanas antes de entrar a participar en el
estudio. Todos los sujetos que cumplían los requisitos habían
alcanzado un resultado de 13 o más en la Escala de Labilidad del
Centro de Estudios Neurológicos (CNS-LS) en la
visita clínica del Día 1.
Se asignaba aleatoriamente a los sujetos a uno
de los tres grupos de tratamiento para recibir dosis de 30 mg de
DM/30 mg de Q, o 30 mg de DM o 30 mg de Q. Se les daba un diario en
el que anotaban la fecha y momento en que tomaban la dosis, el
número de episodios de llanto/risa que experimentaban y las
reacciones adversas que se habían producido desde la última visita.
Las fichas del diario se recogieron el Día 15 y cuando terminó el
estudio.
Los sujetos rellenaban el cuestionario del
Centro de Estudios Neurológicos-Escala de Labilidad
y las escalas visuales análogas que evaluaban la calidad de vida
(CDV) y la calidad de las relaciones (CDR) cada dos semanas (los
Días 1, 15 y 29) durante el período de tratamiento. Un psicólogo
clínico u otro médico autorizado aplicaba la Escala de Valoración
de Hamilton para la de Evaluación de la Depresión (HRSD) en la
Visita de Selección y el Día 29. Se evaluaba la seguridad el Día 15
y el Día 29 analizando las reacciones adversas, los resultados de
los reconocimientos médicos, las constantes vitales, los valores de
los análisis clínicos y los electrocardiogramas en reposo. Además
de las muestras de sangre tomadas para los análisis clínicos,
también se tomaba sangre para análisis farmacocinéticos y para
establecer el genotipo CYP2D6. Cada sujeto rellenaba un diario en el
que anotaba diariamente el número de episodios experimentados, la
medicación tomada, así como cualquier reacción adversa.
Como grupos control se eligieron los de DM y Q,
ya que estos son los componentes del fármaco investigado en este
estudio (30DM/ 30Q).
Los sujetos incluidos en el estudio tenían de 18
a 80 años, ambos inclusive. A los sujetos se les había confirmado
en el diagnóstico que tenían ELA o que probablemente tenían ELA,
según los criterios de la Federación Mundial de Neurología (FMN) y
tenían una historia clínica de afecto pseudobulbar. Se hicieron
todos los esfuerzos posibles para que los sujetos continuaran en el
estudio; no obstante, si el sujeto decidía abandonar el estudio, se
hacía todo lo posible para poder acabar todas las evaluaciones
enumeradas el Día 29 en la Tabla 25 y se conseguía una explicación
de porqué el sujeto había abandonado el estudio. Ningún sujeto que
hubiera abandonado el estudio podía volver a participar en éste y
no se podía reemplazar a ningún sujeto que hubiera sido asignado
aleatoriamente al estudio.
Los fármacos del estudio fueron aleatorizados en
bloques de cuatro. Cada bloque contenía dos asignaciones a
30DM/30Q, una a DM y una a Q en orden aleatorio. Concretamente, cada
bloque se hacía seleccionando una de las cuatro posibilidades que
podía tenerse en primer lugar. De los tres tratamientos que quedaban
se seleccionaba uno para que fuera el siguiente y así
sucesivamente. Se asignaron números de sujetos a los sitios de
estudio en un bloque de cuatro asignaciones a la vez.
Se aplicaron tres tratamientos en el estudio:
30DM/30Q o 30 mg de DM o 30 mg de Q. La medicación del estudio se
facilitó en forma de cápsulas duras de gelatina. El contenido de las
cápsulas está incluido en la Tabla 25. Se preparó toda la
medicación del estudio de acuerdo con las Buenas Prácticas de
Fabricación (BPF) actuales.
Los sujetos tomaron una cápsula dos veces al día
(cada 12 horas) durante veintiocho días. La primera dosis la
tomaron la tarde del Día 1 y la última dosis la mañana del Día 29.
Se suministró a los investigadores cápsulas de 30DM/30Q, DM y Q en
paquetes blíster idénticos y todas las cápsulas eran idénticas en
apariencia y peso.
Los sujetos no podían tomar ninguna medicación
que no estuviera permitida durante el estudio o una semana antes
del comienzo de la administración de la dosis el Día 1. Entre esta
medicación se incluía: amantadina, amitriptilina, cualquier
medicación anti-depresiva, incluyendo la hierba de
San Juan, ningún inhibidor de la monoamino-oxidasa,
aspirina (para el dolor o la fiebre, se recomendaba paracetamol),
captopril, cimetidina, desipramina, dextrometrorfano (medicinas sin
prescripción médica para la tos), digoxina, diltiazem, eritromicina,
fluoxetina, imipramina, itraconazol, cetoconazol, nortriptilina,
paroxetina, quinidina, quinina y verapamilo. En cada visita se
preguntaba a los pacientes si habían tomado o no alguna medicación y
si lo habían hecho se anotaba la medicación en el Formulario de
Informe sobre Casos.
Se daba instrucciones a los sujetos para que
trajeran la medicación del estudio no utilizada a la visita del Día
15 y para que devolvieran toda la medicación del estudio sin
utilizar a la clínica al final de su participación en dicho
estudio. El tanto por ciento de dosis se calculaba con el número
total de dosis tomadas dividido por el número total de dosis
programadas y el resultado se multiplicaba por 100. Se considera que
los sujetos cumplían con las normas si habían tomado el 80% de las
dosis prescritas.
La variable de eficacia primaria era el
resultado de CNS-LS. Se determinaron todas las
variables de eficacia que conllevaban un cambio sustrayendo de la
media de los resultados no perdidos el resultado de la línea base
los Días 15 y 29. Las variables de eficacia secundaria eran los
episodios de risa/llanto, los resultados de CDV y los resultados
CDR. Se determinaron todas las variables de eficacia que conllevaban
un cambio sustrayendo de la media de los resultados el resultado de
la línea base los Días 15 y 29.
El cuestionario del Centro de Estudios
Neurológicos-Escala de Labilidad utilizado para
evaluar la eficacia primaria es una medida de autoinforme de siete
puntos que da un resultado del afecto pseudobulbar total y que
aproximadamente le lleva al sujeto cinco minutos completar. El
intervalo de resultados posibles era de 7 a 35. Se seleccionó el
resultado límite de 13 porque se había visto en la bibliografía que
proporcionaba la mayor validez incremental, pudiendo predecir con
exactitud los diagnósticos de los neurólogos en el 82% de los
participantes, con una sensibilidad del 0,84 y una especificidad del
0,81. Este cuestionario es el único instrumento para medir el
afecto pseudobulbar y su uso está validado para sujetos con ELA.
La eficacia secundaria se evaluaba utilizando
dos escalas visuales análogas de 10 cm (EVA). Una escala pedía a
los sujetos que calificaran cuánta risa, tristeza o ira
descontroladas habían afectado a la calidad general de su vida
durante la semana anterior y otra escala pedía a los sujetos que
calificaran cuánta risa, tristeza o ira descontroladas había
afectado a la calidad de sus relaciones durante la semana anterior.
Para completar cada escala se necesitaba menos de un minuto. Los
sujetos anotaban los episodios de risa y llanto patológicos en un
diario cada día.
La seguridad se evaluó efectuando las siguientes
medidas: reacciones adversas; resultados de los análisis clínicos;
constantes vitales; reconocimientos médicos; y electrocardiogramas
en reposo. La reacción adversa se definía como un incidente médico
adverso o cambio involuntario del estado básico (antes del
tratamiento) del sujeto, entre los que se incluyen la enfermedad
intercurrente, que se puede producir en el transcurso del ensayo
clínico después de que haya comenzado el tratamiento, tanto si se
considera que está relacionada con el tratamiento como si no. Una
reacción adversa era cualquier señal, síntoma o enfermedad
(incluyendo un resultado analítico anormal, por ejemplo)
desfavorable o adversa temporalmente asociada al uso de un
medicamento, tanto si se considera que está relacionada o no con
éste. Los cambios asociados al crecimiento y desarrollo normal que
no varían en frecuencia o magnitud de los clínicamente previstos no
son considerados reacciones adversas (por ejemplo, el comienzo de
la menstruación que se produce en un momento fisiológicamente
apropiado). Cuando era posible se describían las reacciones
clínicamente adversas por el diagnóstico y no por los síntomas (por
ejemplo: resfriado o alergias estacionales, en lugar de "nariz que
moquea").
La gravedad de las reacciones adversas se graduó
en una escala de 3 puntos y se describió detalladamente como se
indica en el Formulario de Informe sobre Casos: leve- fácilmente
tolerada, que causa un malestar mínimo, y que no interfiere con las
actividades diarias normales; moderada- que causa el suficiente
malestar como para interferir en las actividades diarias normales;
y grave- que incapacita o impide el desarrollo de las actividades
diarias normales. El investigador determinó la relación de la
medicación del estudio con cada reacción adversa utilizando las
siguientes definiciones: no relacionada - la reacción estaba
claramente relacionada con otros factores, tales como el estado
clínico del sujeto, intervenciones terapéuticas, medicación
concomitante administrada a éste; improbable -lo más probable es
que la reacción estuviera producida por otros factores, tales como
el estado clínico del sujeto, intervenciones terapéuticas,
medicación concomitante administrada a éste y que no seguía un
patrón de respuesta conocido para el fármaco del estudio; posible -
la reacción seguía una secuencia temporal razonable desde el
momento de la administración del fármaco y/o seguía un patrón de
respuesta conocido para el fármaco del estudio, pero podría haber
sido producida por otros factores, tales como el estado clínico del
sujeto, intervenciones terapéuticas, medicación concomitante
administrada a éste; probable - la reacción seguía una secuencia
temporal razonable desde el momento de la administración del
fármaco, seguía un patrón de respuesta conocido para el fármaco del
ensayo y podría explicarse de manera razonable por otros factores,
tales como el estado clínico del sujeto, intervenciones
terapéuticas, medicación concomitante administrada a éste; muy
probable - la reacción seguía una secuencia temporal razonable desde
el momento de la administración del fármaco, seguía un patrón de
respuesta conocido para el fármaco del ensayo y no podría
explicarse de manera razonable por otros factores, tales como el
estado clínico del sujeto, intervenciones terapéuticas, medicación
concomitante administrada a éste, y bien se produce inmediatamente
después de la administración del fármaco del estudio o mejora al
dejar de administrar el fármaco o reaparece al exponerse de nuevo a
la administración del mismo.
Una reacción adversa era cualquier reacción
adversa que se produjera con cualquier dosis y que diera lugar a
los siguientes resultados: muerte; experiencia capaz de ocasionar la
muerte (que pone al sujeto en peligro inmediato de muerte por las
reacciones adversas, cuando éstas se producen; por ejemplo, no
incluye una reacción adversa que de haberse producido de manera más
grave podría haber causado la muerte), discapacidad/incapacidad
persistente o significativa (discapacidad es la interrupción
sustancial de la capacidad de una persona para llevar a cabo las
funciones normales de la vida cotidiana); hospitalización del
paciente o prolongación de la hospitalización; y anomalías
congénitas/patología perinatal.
Se indicó a los sujetos que informaran
inmediatamente de cualquier reacción adversa. En las reacciones
adversas se evaluaron las siguientes circunstancias: gravedad de la
reacción, fecha en la que se inició, fecha en la que concluyó,
intensidad, frecuencia, relación con el fármaco del ensayo, medias
tomadas con respecto al fármaco del ensayo, tratamiento requerido y
consecuencias producidas hasta la fecha. Se anotaron estas
circunstancias en el Formulario de Informe sobre Casos. Dichos
informes preliminares fueron seguidos de descripciones detalladas
que incluían copias de los informes hospitalarios sobre casos,
informes de autopsias y cualquier otro documento solicitado o que
fuera pertinente.
Se recogieron muestras de sangre y orina el día
de la selección y el Día 29 para la química clínica, hematología,
análisis de orina y prueba de embarazo. En caso de que el resultado
analítico fuera anormal, se repetía el análisis en el plazo de una
semana y se hacía un seguimiento del sujeto hasta que los valores
volvieran a ser normales y/o hasta que se encontrara una
explicación adecuada a dicha anormalidad.
Se obtuvieron los valores de la tensión
sistólica y diastólica, el ritmo cardíaco y el ritmo respiratorio
en la visita de selección y en el resto de las visitas del estudio.
Se marcaron todos los valores fuera de los intervalos
predeterminados en las listas de datos de los sujetos. Para obtener
el ritmo ventricular (RV), QT, intervalos Q-Tc,
frecuencia del pulso (FP) y la duración QRS se utilizó un
electrocardiograma (doce plomo). Se tomó una muestra de sangre (10
ml en total) de cada sujeto en la visita de selección para
establecer el genotipo CYP2D6 con el fin de determinar qué sujetos
eran metabolizadores pobres de DM y cuáles eran metabolizadores
fuertes. Se tomaron muestras de sangre el Día 29 para determinar las
concentraciones de DM, DX y Q en plasma. Se determinó la relación
entre la concentración de fármaco en plasma y los cambios en los
resultados CNS-LS y se evaluó el efecto del
genotipo CYP2D6 sobre dicha relación.
Se observó que para el grupo al que se
administró 30DM/30Q con un tamaño muestral de cuarenta y ocho
sujetos y para los grupos a los que se administró DM y Q con un
tamaño muestral de veinticuatro sujetos en cada uno de los grupos,
estos tamaños muestrales eran suficientes para detectar una
diferencia en el resultado CNS-LS de 5,5 entre el
grupo DM/Q y cada uno de los otros grupos. Dichos cálculos estaban
basados en desviaciones típicas de 7, 5, y 3 en los grupos DM/Q, DM
y Q, respectivamente. La potencia de acuerdo con un contraste
bilateral del 5% es de aproximadamente el 85%, dando por hecho que
las correlaciones de la línea base/Día 15 y de la línea base/Día 29
son ambas 0,3 y que la correlación del Día 15/Día 29 es 0,7. Las
suposiciones en las que los tamaños muestrales están basados están
sacadas de un estudio cruzado pequeño de catorce sujetos, en el que
los sujetos a los que se administró DM/Q tenían una variación media
de la línea base de -6,6 puntos con una desviación típica de 7,5; y
los sujetos con tratamiento placebo tenían una variación media de
+0,83 con una desviación típica de 3,2.
Se aleatorizó a un total de 140 sujetos a un
tratamiento, setenta en el grupo de 30DM/30Q, treinta y tres en el
grupo DM y treinta y siete en el grupo Q. Los cálculos del tamaño
muestral exigían que sólo hubiera cuarenta y ocho sujetos en el
grupo 30DM/30Q y veinticuatro sujetos en cada uno de los otros
grupos. Por tanto, según las suposiciones hechas en los cálculos
del tamaño muestral, el número de sujetos de cada grupo era
adecuado para detectar la diferencia específica en el efecto del
tratamiento. El tanto por ciento de sujetos que reunían los
requisitos en un más de un 80% era de 73,5 en el grupo de 30DM/30Q,
87,9 en el grupo de DM y 86,5 en el grupo de Q.
En este estudio se analizaron tres conjuntos de
datos: el conjunto de datos de seguridad que constaba de 140
sujetos, el conjunto de datos
intento-de-tratamiento que constaba
de 129 sujetos y el conjunto de datos de evaluación de la eficacia
que constaba de 101 sujetos. Las definiciones de estas tres
poblaciones son: población de seguridad- todos los sujetos
aleatorizados; población
intento-de-tratamiento (ITT)- todos
los sujetos aleatorizados que no son "metabolizadores pobres"
del citocromo P4502D6 y población de evaluación de la eficacia-
todos los sujetos ITT que fueran partidarios del protocolo. Se
consideraba que los sujetos eran adherentes si terminaban la visita
el Día 29, completaban todos los procedimientos del estudio y
tomaban el 80% de las dosis programadas.
En la Tabla 26 se facilitan las características
demográficas de la población ITT; en la Tabla 27 se muestra el
historial de ELA y en la Tabla 28 se muestran los resultados de la
línea base de la depresión, el afecto pseudobulbar, CDV y CDR.
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No hubo diferencias estadísticamente
significativas entre el grupo 30DM/30Q y los grupos MD y Q en
ninguna variable demográfica. La única diferencia estadísticamente
significativa en las características de la línea base se produjo en
los resultados de CDV. Las valoraciones de CDV de los sujetos del
grupo 30DM/30Q fueron mejores en la línea base que las de los
sujetos en cada uno de los otros dos grupos de tratamiento. En la
población de evaluación de eficacia se obtuvieron resultados
demográficos similares y la tendencia en las características de la
línea base iba en la misma dirección que la de la población ITT. La
población de interés en los análisis de eficacia primaria y
secundaria era la población ITT. Por tanto, los resultados que se
muestran en el texto son los obtenidos de esta población.
El análisis de eficacia primaria era el cambio
desde la línea base en los resultados CNS-LS,
ajustados para el resultado CNS-LS de centro y de
línea base. En la Tabla 29 se facilitan los estadísticos
descriptivos de la población ITT.
En la Figura 1 se muestran las distribuciones de
los resultados CNL-LS en la línea base, el Día 15 y
el Día 29 en cada uno de los tres grupos de tratamiento. Dichas
distribuciones no han sido ajustadas en los resultados de línea
base ni en el sitio del estudio. Como se muestra en la Figura 1, las
distribuciones de los resultados CNS-LS son
simétricas y contienen solamente un valor atípico. Dichas
distribuciones respaldan el uso de ANCOVA (análisis de covarianza)
para el análisis de los resultados CNS-LS. Como
previamente se ha especificado en el protocolo, se analizaron las
diferencias en el aumento medio en los resultados CNS- LS, ajustados
en los resultados CNS-LS de centro y de la línea
base, utilizando regresión lineal conforme al método ANCOVA de
Frison y Pocock. Los resultados de este análisis se presentan en la
Tabla 30. También están en esta tabla los resultados de análisis
adicionales sin ningún ajuste o con sólo un ajuste en el resultado
CNS-LS de la línea base.
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El resultado medio del grupo tratado con
30DM/30Q mostraba diferencias estadísticamente significativas con
respecto a los resultados medios del grupo tratado con DM y a los
resultados medios del grupo tratado con Q. Por tanto, los sujetos
tratados con 30DM/30Q mostraban una mejora significativa del afecto
pseudobulbar.
En la Figura 2 se muestran gráficamente los
resultados de los análisis especificados previamente en el
protocolo. Las reducciones medias ajustadas en los resultados
CNS-LS de los tres grupos de tratamiento del
análisis de eficacia primario de la población ITT. Las reducciones
en los resultados CNS-LS por debajo de las líneas
horizontales muestran diferencias estadísticamente significativas
con respecto a 30DM/30Q a los niveles de significancia
indicados.
También se efectuó el análisis de eficacia
primaria en las poblaciones de evaluación de la eficacia y de
seguridad. Estos resultados aparecen en la Tabla 31. Los resultados
en estas poblaciones mostraron que 30DM/30Q mejoraba
significativamente el afecto pseudobulbar.
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Los resultados en estas poblaciones mostraron
que 30DM/30Q mejoraba significativamente el afecto pseudobulbar.
También se analizaron los datos de eficacia
primaria utilizando regresión lineal conforme al método ANCOVA de
Frison y Pocock con un ajuste en los resultados CNS- LS de centro y
de la línea base y el tratamiento por interacción del centro.
Debido a que en algunos centros los tamaños muestrales eran
pequeños, no era posible calcular dicha interacción.
Se llevó a cabo un análisis de los datos de
eficacia secundaria. Se analizaron los episodios semanalmente
utilizando el modelo de regresión de Poisson, como se especifica en
el programa de análisis estadístico. Los resultados se muestran en
la Tabla 32.
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Este análisis del índice de episodios,
especificado previamente en el protocolo, mostraba que el número
total de episodios era 6,4 veces superior (calculado utilizando los
índices de episodios del modelo de regresión de Poisson con un
ajuste para el centro) en el grupo DM que en el grupo 30DM/30Q y 1,9
veces superior en el grupo Q que en el grupo 30DM/30Q. Había un
solo valor atípico en el grupo DM, un sujeto que notificó 10 veces
más episodios que cualquier otro sujeto del estudio- una media de
100 episodios por día. Cuando se omitió este valor atípico, los
índices de los grupos DM y Q eran de 2,3 y 1,8, respectivamente. En
cada caso, los valores p calculados eran < 0,0001. Las
diferentes evaluaciones del llanto y la risa eran también
estadísticamente muy significativas. Los episodios extremos de este
sujeto eran principalmente episodios de risa, por tanto los efectos
estimados en el llanto cambiaban poco omitiendo a este sujeto.
Con respecto a las evaluaciones de episodios
descritas arriba, existen pruebas sustanciales de que existe una
sobredispersión de los datos, lo que significa que estos datos no se
ajustaban a los supuestos del modelo. Se llevaron a cabo algunos
análisis adicionales para evaluar la sensibilidad de las
conclusiones con respecto a la especificación, abajo se examinan
dichos análisis.
Cuando se analizaron los datos utilizando el
modelo binomial negativo de varianza cuadrática (dispersión media)
(un modelo de sobredispersión), los resultados indicaban que los
índices de llanto con 30DM/30Q eran dos veces superiores a los de
DM (p =0,06) y 4,5 veces superiores a los de Q (p < 0,001). Los
valores correspondientes para los índices de risa eran 2,6 (p =
0,10) y 0,9 (p = 0,84), y para el total eran 2,6 (p = 0,013) y 1,5
(p = 0,29). No obstante, existe también una ausencia constante de
precisión de los datos en este modelo.
También se analizaron los datos utilizando el
modelo binomial negativo de varianza proporcional (dispersión
constante) (otro modelo que toma en consideración la
sobredispersión). Los resultados mostrados por el análisis de error
residual mostraban un mayor ajuste a estos datos sobredispersados.
Los índices de llanto estimados a partir de este modelo eran de 2,0
(p = 0,007) para DM y 3,3 (p < 0,001) para Q. Los índices de risa
estimados eran de 1,4 y 1,5, con valores p de 0,21 y 0,13 para DM y
Q respectivamente. Con el valor atípico omitido, los índices de
risa eran de 1,5
(p = 0,14) y 1,6 (p = 0,05). Los índices de los recuentos totales eran de 1,7 y 1,8, con valores p de 0,02 y 0,006 para DM y Q, respectivamente.
(p = 0,14) y 1,6 (p = 0,05). Los índices de los recuentos totales eran de 1,7 y 1,8, con valores p de 0,02 y 0,006 para DM y Q, respectivamente.
Cuando se omitió el centro del modelo como
análisis de sensibilidad, la magnitud de la respuesta era similar a
los análisis con centro. Los valores p aumentaron algo, como cabía
esperar. No obstante, los gráficos de probabilidad normal de
errores residuales de estos modelos indican que los ajustes del
centro mejoraron sustancialmente la normalidad de los errores
residuales.
También se llevaron a cabo estudios adicionales
para determinar la sensibilidad de los resultados con respecto a
los supuestos del modelo. Dichos análisis estudiaban métodos no
paramétricos y servían para hacer una evaluación diseñada para
examinar las diferencias en el estado estacionario entre los
grupos.
La evaluación de la significancia estadística de
los efectos relativos de 30DM/30Q, DM y Q depende de los supuestos
del modelo que se utilicen. No obstante, la estimación estadística
de los efectos relativos en todos los modelos favorecía
sistemáticamente a 30DM/30Q sobre DM y Q, incluso cuando no se
alcanzaba significancia estadística. En el modelo para el que los
supuestos describen mejor los datos observados, estas diferencias
eran estadísticamente significativas.
Para ayudar a cuantificar y entender cómo los
cambios en la variable de eficacia primaria y el resultado
CNS-LS afectan al recuento de episodios, se estimó
el efecto que tendría 1 punto de diferencia en el resultado
CNS-LS sobre el índice de episodios durante las dos
semanas previas. Para cada aumento de 1 punto de diferencia en el
resultado CNS-LS, el índice medio de episodios
aumentaba un 12%. Por tanto, una disminución de 3,5 puntos en el
resultado CNS-LS correspondería a un 50% de
disminución en el índice de episodios. Esto resultó ser cierto
tanto en los episodios de risa como en los episodios de llanto. En
la Tabla 33 se facilita un extracto de las estadísticas de los
resultados de CDV y CDR.
Las diferencias en las variaciones medias de los
resultados de CDV y CDR entre 30DM/30Q y DM y Q, ajustadas en la
línea base y en el sitio de estudio, se muestran en la Tabla 34. El
grupo tratado con 30DM/30Q mostró una mejora estadísticamente
significativa de estos resultados en comparación con el grupo
tratado con DM y en comparación con el grupo tratado con Q. Dichos
resultados eran similares en todos los períodos de tiempo.
Para explicar las múltiples comparaciones, se
combinaron y analizaron todas las variables de eficacia secundaria
simultáneamente utilizando el Método de Suma de Rangos O'Brien, tal
como se especifica en el protocolo. Los resultados mostraron que
los sujetos tratados con 30DM/30Q tenían una reducción
estadísticamente significativa de episodios de risa y llanto y una
mejora en la CDV y CDR con respecto a los sujetos tratados con DM (p
= 0,0041) o Q (p = 0,0001) después de ajustar las múltiples
comparaciones, 30DM/30Q era estadísticamente mucho mejor que DM o Q
a la hora de mejorar el afecto pseudobulbar, el número de episodios
de risa y llanto, la CDV y CDR de los sujetos con ELA.
En la Tabla 35, se presenta la amplitud de
exposición a la medicación del estudio desde el punto de vista del
número de dosis tomadas. Los días de exposición media eran muy
similares en todos los grupos de tratamiento.
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Las náuseas eran la reacción adversa que más
habitualmente se experimentaba, afectaba a más sujetos [veintitrés
(32,9%)] en el grupo 30DM/30Q que en los grupos DM [2 (6,1%)] o Q [3
(8,1%)]. No obstante, en el grupo 30DM/30Q, las náuseas eran
consideradas leves o moderadas en veinte de los veintitrés sujetos,
pero se estimaba que al menos era posible que estuvieran
relacionadas con el tratamiento con 30DM/30Q en diecinueve de los
veintitrés sujetos. Todos los episodios de náuseas en los grupos DM
y Q eran leves o moderados y en todos excepto uno se consideró que
al menos era posible que estuvieran relacionados con el tratamiento.
También más sujetos [catorce (20%)] notificaron casos de este mareo
en el grupo 30DM/30Q que en los grupos DM [cinco (15,2%)] o Q [uno
(2,7%)]. Todos los ejemplos de esta reacción adversa en todos los
grupos eran leves o moderados y en casi todos se consideró que al
menos era posible que estuvieran relacionados con el tratamiento. La
somnolencia era la tercera reacción adversa que mayor número de
sujetos del grupo 30DM/30Q notificó [nueve (12,9%)] con respecto al
grupo DM [uno (3,0%)] o al grupo Q [cero (0%)]. Todos los ejemplos
de esta reacción adversa en todos los grupos de tratamiento eran
leves o moderados y en casi todos se consideró que al menos era
posible que estuvieran relacionados con el tratamiento. Tres
sujetos experimentaron como reacción adversa vientre suelto y todos
eran del grupo DM. Todos los ejemplos de esta reacción eran leves o
moderados y en todos se consideró que estos estaban relacionados
con el tratamiento.
Un total de veintidós sujetos abandonó el
estudio a causa de las reacciones adversas; diecisiete (24,3%) eran
del grupo 30DM/30Q, dos (6,1%) del grupo DM y tres (8,1%) del grupo
Q. Los diecisiete sujetos del grupo 30DM/30Q experimentaron
cincuenta reacciones adversas y la mayoría de ellas [setenta (34%)]
estaban relacionadas con el sistema nervioso. Todas estas cincuenta
reacciones salvo una fueron leves o moderadas y se consideró que al
menos era posible que estuvieran relacionadas con el tratamiento. Un
sujeto sufrió dolor de cabeza agudo, un sujeto sufrió fuertes
náuseas y vómitos y un sujeto sufrió insuficiencia respiratoria
aguda. Se consideró que ninguna de estas reacciones estaba
relacionada con la medicación del estudio. Los otros dos sujetos se
recuperaron sin que hubiera
secuelas.
secuelas.
En el grupo DM se produjeron siete reacciones
adversas sufridas por dos sujetos. Todas estas reacciones salvo una
fueron leves o moderadas y se consideró que estaban relacionadas con
el tratamiento. Un sujeto que había sufrido seis de las siete
reacciones adversas tuvo fuerte diarrea; se le aplicó el debido
tratamiento y se recuperó sin que hubiera secuelas.
Tres sujetos del grupo Q experimentaron cinco
reacciones adversas. Un sujeto tuvo una fuerte infección de riñón
que se consideró no estaba relacionada con el tratamiento y un
sujeto tuvo fuertes calambres musculares que se consideró estaban
relacionados con el tratamiento. Ambos sujetos se recuperaron sin
que hubiera secuelas. El resto de las reacciones adversas fueron
leves o moderadas y se consideró que la mayoría no estaban
relacionadas con el tratamiento.
En total se produjeron cuatro reacciones
adversas graves en este estudio. Tres sujetos del grupo 30DM/30Q
notificaron reacciones adversas graves, pero sólo uno de estos dejó
de tomar el fármaco. Se consideró que estas tres reacciones
adversas graves no estaban relacionadas con el fármaco del estudio.
La otra reacción adversa grave la experimentó un sujeto del grupo
Q. Dicho sujeto continuó tomando el fármaco del estudio y también
se consideró que esta reacción no estaba relacionada con el fármaco
del estudio. Durante el estudio se produjo una muerte; un sujeto
del grupo 30DM/30Q murió a causa de una insuficiencia respiratoria
no relacionada con el tratamiento del estudio.
No hubo cambios estadísticamente significativos
en los resultados de la hematología, química clínica y análisis de
orina desde la Línea Base hasta el Día 29 en ningún grupo de
tratamiento, ni cambios estadísticamente significativos entre los
grupos de tratamiento de ningún resultado analítico, salvo un
aumento importante de CPK en el grupo DM con respecto al grupo
30DM/30Q. No hubo cambios clínicamente importantes desde la Línea
Base hasta el Día 29 en la tensión sistólica, tensión diastólica,
ritmo cardíaco o respiratorio. No hubo cambios clínicamente
importantes desde la Línea Base hasta el Día 29 en los resultados de
los reconocimientos médicos. Hubo una diferencia estadísticamente
significativa desde la Línea Base hasta el Día 29 en RV y en el
intervalo QT entre los grupos 30DM/30 y Q. No obstante, dichos
cambios fueron tan pequeños que no llegaron a ser clínicamente
importantes. No hubo diferencias estadísticamente significativas
entre los grupos de tratamiento en QTc, PR y duración de QRS.
Debido a que la naturaleza, frecuencia e
intensidad de las reacciones adversas estaban dentro de los límites
aceptables en esta población y a que no hubo datos clínicamente
relevantes en ninguna otra variable de seguridad, se puede afirmar
que 30DM/30Q es seguro en esta población.
Se determinaron los genotipos CYP2D6 en cada
grupo de tratamiento de la población de seguridad, los cuales se
facilitan en la Tabla 36. Como se especificaba en el Programa de
Análisis Estadístico, la población ITT no incluía a los
metabolizadores pobres. El metabolizador fuerte era el genotipo más
frecuente en todos los grupos de tratamiento de la población
ITT.
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\vskip1.000000\baselineskip
Q en este producto combinado inhibe el
metabolismo rápido en el primer paso de DM. Por tanto, era de prever
que, en sujetos a los que se hubiera administrado 30DM/30Q, las
concentraciones de DM en plasma serían más altas y las
concentraciones de su metabolito, XD, serían más bajas. En la Tabla
37 se facilitan las concentraciones de DM y DX en el grupo al que
se administró 30DM/30Q y en el grupo al que se administró DM.
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La concentración media de DM era 18,6 veces
superior en el grupo 30DM/30Q que en el grupo DM y la concentración
media de DX era 3,3 veces superior en el grupo 30DM/30Q que en el
grupo DM. Estas dos diferencias son estadísticamente
significativas. Todos los sujetos muestran los mismos resultados de
niveles en plasma que los sujetos a quienes se tomó una muestra de
sangre en un plazo de ocho horas desde la administración de la
última dosis de la medicación del estudio.
Los resultados del estudio demuestran que
30DM/30Q era estadísticamente mucho más eficaz que sus componentes
en el tratamiento del afecto pseudobulbar, como indican los puntos
finales primarios y secundarios. Se notificaron las reacciones
adversas previstas y aparecieron problemas de seguridad no por ello
imprevistos. Hubo más sujetos en el grupo 30DM/30Q con reacciones
adversas que en cualquiera de los otros grupos y diecisiete sujetos
del grupo 30DM/30Q interrumpieron el estudio a causa de las
reacciones adversas; no obstante, todas las reacciones adversas
salvo cuatro, en los sujetos que habían interrumpido el tratamiento,
fueron leves o moderadas. Sólo dos de los diecisiete sujetos
tuvieron reacciones adversas graves (dolor de cabeza, náuseas,
vómitos) y dichas reacciones, aunque debilitantes, se resolvieron
sin que hubiera secuelas. Hubo tres sujetos tratados con 30DM/30Q
con reacciones adversas graves, pero se consideró que todas estas
reacciones no estaban relacionadas con este tratamiento. Además,
como los resultados de las evaluaciones de CDV y CDR eran
notablemente mucho más significativos desde el punto de vista
estadístico en los sujetos tratados con 30DM/30Q, los beneficios del
fármaco compensaban cualquier malestar causado por las reacciones
adversas. Por tanto, 30DM/30Q era muy eficaz para tratar el afecto
pseudobulbar en sujetos con ELA y el fármaco era seguro y se
toleraba bien.
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El principal objetivo de este estudio era
evaluar la seguridad y tolerancia de las cápsulas que contienen
bromhidrato de dextrometorfano y sulfato de quinidina (DM/Q) durante
un estudio open-label de dosis escalonada en
lo que respecta a la máxima dosis tolerada por el sujeto (MDT), que
no excede de 120 mg de DM/120 mg de Q al día. El objetivo
secundario era obtener una evaluación preliminar de la eficacia de
DM/Q en el tratamiento del dolor asociado a neuropatías
diabéticas.
Se trataba de un estudio
open-label de dosis escalonada para sujetos
que padecieran dolor asociado a neuropatías diabéticas. Después de
efectuar una selección para ver si se cumplían los criterios de
inclusión/exclusión, los sujetos pasaban por un período de reposo
durante el que se interrumpía la administración de analgésicos.
Éste era seguido de veintinueve días de tratamiento con cápsulas que
contenían 30 mg de DM/30 mg de Q, comenzando con una cápsula al día
y aumentando la dosis semanalmente a aproximadamente una dosis
máxima permitida de cuatro cápsulas al día. Los sujetos que no
toleraran una dosis podían volver a dosis previas, podían
sustituirla por una cápsula que contuviera 15 mg de DM/30 de mg Q
o, en caso de que no pudieran tolerar la dosis mínima, podían
abandonar el
estudio.
estudio.
Se examinó la salud general de los sujetos,
incluyendo un electrocardiograma, en un plazo de cuatro semanas
antes del Día 1 de la administración de la dosis. La primera dosis
de DM/Q se administró en la clínica, y se hizo un
electrocardiograma en reposo una hora después de dicha dosis, cuya
lectura se hizo en el mismo sitio. Si el intervalo QT corregido
(QTc) establecido en esta lectura preliminar no era \geq 450
milisegundos hombres o \geq 470 milisegundos para mujeres y el QTc
no cambiaba del electrocardiograma de selección en más de 30
milisegundos, se expedía la medicación del estudio para que el
sujeto la tomara como indicara el médico. Se indicaba al sujeto
cómo debía utilizar el diario cada día para anotar la medicación
del estudio tomada y los resultados a partir de una escala de
valoración del sueño, intensidad del dolor actual y pasado y
actividad.
Los sujetos acudían a la clínica cada dos
semanas durante las cuatro semanas que duraba el estudio y eran
contactados telefónicamente durante semanas sin tener que acudir a
la clínica. En cada siguiente visita o llamada telefónica semanal,
se facilitaba a los sujetos una Escala de Valoración de la
Intensidad del Dolor y una Escala de Valoración de Disminución del
Dolor y se les interrogaba acerca de reacciones adversas que se
pudieran haber producido desde la visita anterior. Se administraba a
los sujetos el Instrumento Calidad de Vida CDV en las Neuropatías
Periféricas los Días 1 y 29 (o en la visita final). Se tomaban
muestras de sangre en las visitas del Día 15 y del Día 29 para
determinar las concentraciones en plasma de DM DX y Q.
Los sujetos seleccionados tenían entre 18 y 80
años, ambos inclusive, y se les había confirmado en el diagnóstico
que tenían diabetes mellitus. Los sujetos tenían un control
glucémico aceptable, con un total de hemoglobina glicosilada
(HbAlc) < 12%, habían recibido terapia contra la diabetes durante
al menos tres meses, se les había diagnosticado neuropatía
diabética simétrica distal y habían padecido dolor diario asociado a
la neuropatía diabética durante los tres meses anteriores. Los
sujetos tenían una puntuación moderada o superior a 2 en la Escala
de Valoración de la Intensidad del Dolor antes de que se les hubiera
administrado DM/Q el Día 1.
Se hicieron todos los esfuerzos posibles para
que los sujetos continuaran en el estudio; no obstante, si el
sujeto decidía abandonar el estudio, se hacía todo lo posible para
poder acabar todas las evaluaciones y se conseguía una explicación
de porqué el sujeto había abandonado el estudio.
Se facilitó a los sujetos cápsulas que contenían
30 mg de DM/30 mg de Q o 15 mg de DM/30 mg de Q, en dosis cada vez
mayores, hasta un máximo de 120 mg de DM/120 mg de Q. La medicación
del estudio se facilitó en forma de cápsulas de gelatina dura; la
Cápsula A era naranja opaca y la Cápsula B era blanca opaca. En la
Tabla 38 se indica el contenido de las cápsulas.
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Se facilitó a los sujetos cápsulas que contenían
DM/Q en dosis escalonadas, tal como se indica en la Tabla 39. Los
sujetos que no toleraban una dosis podían volver a dosis previas,
sustituir la dosis por una cápsula que contuviera 15 mg de DM/ 30
de mg Q o, en caso de que no pudieran tolerar la dosis mínima,
podían abandonar el estudio.
Los sujetos no podían tomar ninguna medicación
que no estuviera permitida durante el estudio o una semana (o dos
semanas, cuando fuera pertinente) antes del comienzo de la
administración de la dosis el Día 1. Entre esta medicación se
incluía amantadina, amitriptilina, cualquier medicación
antidepresiva, incluyendo la hierba de San Juan, ningún inhibidor
de la monoamino-oxidasa, analgésicos (sólo se podía
utilizar paracetamol), captopril, cimetidina, inhibidores de la
anhidrasa-carbónica, desipramina, dextrometrorfano
(medicinas sin prescripción médica para la tos), digoxina,
diltiazem, eritromicina, fluoxetina, haloperidol, imipramina,
itraconazol, cetoconazol, nortriptilina, paroxetina, quinidina u
otros fármacos antiarrítmicos, bicarbonato sódico, diuréticos de
tiazida y verapamil. Si un sujeto no podía finalizar el período de
lavado sin analgesia, se le permitía comenzar la fase de dosis
escalonada del estudio, siempre y cuando se hubiera producido
suficiente reposo de otras medicaciones no permitidas que no fueran
para el dolor. Diariamente, una dosis baja de aspirina no se
consideraba un analgésico y se permitía para la profilaxis
cardíaca.
El acetaminofeno era el único analgésico
permitido como medicación contra el dolor y se debía tomar en la
dosis especificada en la etiqueta del envase. Se daba instrucciones
a los sujetos para que consultaran a la clínica del estudio antes
de tomar ninguna medicación, incluyendo las medicinas que no
requieren prescripción médica, y se les aconsejaba que debían
evitar los medicamentos con acetaminofeno que también contenían
otros analgésicos (por ejemplo codeína) o dextrometorfano.
Se dio instrucciones a los sujetos para que
trajeran a la clínica toda la medicación del estudio sin utilizar
el Día 15 y para que devolvieran a la clínica toda la medicación del
estudio sin utilizar en la visita final. Se recogieron todas las
fichas del diario en estas visitas. Se calculó el porcentaje de
dosis tomadas de siguiente modo: el número total de dosis tomadas
dividido por el número total de dosis prescritas, multiplicado por
100.
Se valoró la seguridad efectuando las siguientes
mediciones: reacciones adversas, resultados de los análisis
clínicos, constantes vitales, reconocimientos médicos,
electrocardiogramas y mediciones de la velocidad de transmisión
nerviosa.
Se sometió a los sujetos a estudios de
transmisión nerviosa el Día de Selección y el Día 29 (o en la visita
final). Se midió la velocidad de transmisión nerviosa con
estimulación de la superficie y registro. Se llevaron a cabo, o
fueron supervisados por un electromiógrafo clínico certificado por
La Asociación Americana de Medicina Electrodiagnóstica (American
Board of Electrodiagnostic Medicine), estudios bilaterales
sensoriales del nervio sural y un estudio unilateral del nervio
motor peroneo. Las técnicas se homologaron para minimizar la
variabilidad entre los electromiógrafos. En todos los estudios se
mantuvo la temperatura de las extremidades por encima de la
temperatura normal. La lectura de los resultados se hizo en un
laboratorio central.
La eficacia se evaluó utilizando los siguientes
instrumentos: Escala de Valoración de la Intensidad del Dolor,
Escala de Intensidad Actual del Dolor del Diario; Escala de
Valoración de Disminución del Dolor; Escala de Valoración de la
Actividad del Diario; Instrumento Calidad de Vida CDV en las
Neuropatías Periféricas; Escala de Valoración del Dolor Medio del
Diario; y Escala de Valoración del Sueño del Diario.
El resultado de la Escala de Valoración de la
Intensidad del Dolor se determinó el Día 8, Día 15, Día 22 y Día 29
(o en la visita final). Los sujetos indicaron la cantidad de dolor
experimentado en las extremidades inferiores en las veinticuatro
horas previas utilizando una escala Likert de 5 puntos (0 = Ninguno,
1 = Leve, 2 = Moderado, 3 = Intenso, 4 = Extremo). Se pidió a los
sujetos que completaran la Escala de Valoración de la Intensidad
del Dolor en la clínica el Día 1, antes de entrar a participar en el
estudio, y el Día 15 y el Día 29 (o en la visita final). También se
facilitó verbalmente al sujeto la escala mediante llamadas
telefónicas durante las semanas en las que no había programada
ninguna visita clínica (Día 8 y Día 22).
\newpage
La Escala de Valoración de Disminución del Dolor
se rellenó el Día 8, Día 15, Día 22 y Día 29 (o en la visita
final). Los sujetos indicaron la cantidad de disminución del dolor
experimentado en las extremidades inferiores en relación con el
final de la fase de reposo/selección utilizando una escala Likert de
6 puntos (-1 = Peor, 0 = Ninguna, 1 = Leve, 2 = Moderada, 3 =
Mucho, 4 = Total). Se pidió a los sujetos que completaran la Escala
de Valoración de Disminución del Dolor en la clínica el Día 15 y el
Día 29 (o en la visita final). También se facilitó verbalmente al
sujeto la Escala de Valoración de Disminución del Dolor mediante
llamadas telefónicas durante las semanas en las que no había
programada ninguna visita clínica (Día 8 y Día 22).
El resultado de CDV se obtuvo en la clínica el
Día 1 y el Día 29 (o en la visita final). La CDV se evaluó
utilizando el Instrumento-97 Calidad de Vida CDV en
las Neuropatías Periféricas como en Vickrey y col,, Neurorehabi,
Neural, Repair, 2000; 14:93-104. Se trata de una
medida auto-administrada relacionada con la salud de
la CDV en las neuropatías periféricas. Incorpora íntegramente la
escala SF-36 para el Examen del Estado de Salud e
incluye preguntas adicionales especialmente relevantes para sujetos
con neuropatías periféricas.
El instrumento comprende 21 subescalas que
contienen puntos sobre cuestiones acerca de la salud general,
cuestiones concretas acerca de la neuropatía periférica, síntomas o
problemas de la salud, valoración de la salud general y opiniones
generales sobre la salud. Todos los puntos utilizan escalas
categóricas de valoración de 3, 4, 5 o 6 puntos, salvo en el caso
de número de días de incapacidad, valoración de la salud general
(0-100) y una pregunta sí/no sobre la actividad
sexual.
Para analizar los resultados de la CDV se
utilizó un algoritmo de puntuación para convertir la valoración
categórica de los puntos en valoraciones de porcentajes adecuadas.
La valoración más favorable fue del 100%, la menos favorable del 0%
y se espaciaron los porcentajes medios en intervalos iguales
dependiendo del número de puntos en la escala (por ejemplo: 0, 25,
50, 75, 100 para una escala ascendente de 5 puntos; 100, 50, 0 para
una escala descendente de 3 puntos). Para facilitar los resultados
de las valoraciones se hacía el promedio de todas las valoraciones
convertidas de cada punto de la subescala. Los resultados de la
subescala se hacían de manera que el valor más alto reflejara el
resultado más favorable. El resultado compuesto de la CDV se
obtenía haciendo el promedio de todos los resultados de la escala,
excepto en el número de días de incapacidad.
El diario del sujeto incluía una escala de
valoración del sueño y una escala de intensidad actual del dolor
para rellenar por la mañana y una escala de valoración de la
actividad y una escala de valoración del dolor medio para rellenar
por la tarde. En la Escala de Valoración del Sueño, se daba
instrucciones a los sujetos para que rodearan con un círculo en una
escala del 0 al 10 el que mejor describiera en qué medida había
interferido el dolor con su sueño en las últimas 24 horas (0 = No
interfiere y 10 = Interfiere totalmente). En la Escala de
Intensidad Actual del Dolor, se daba instrucciones a los sujetos
para que rodearan con un círculo la afirmación que mejor
describiera la intensidad actual de su dolor: 0 - Ningún dolor; 1 -
Leve; 2 - Incómodo; 3 - Doloroso; 4 - Horrible; y 5 - Insoportable.
En la Escala de Valoración de la Actividad, se daba instrucciones a
los sujetos para que rodearan con un círculo el número en una
escala del 0 al 10 (la misma que la Escala de Valoración del Sueño)
el que mejor describiera en qué medida había interferido el dolor
con su actividad general en las últimas 24 horas (0 = No interfiere
y 10 = Interfiere totalmente). En la Escala de Valoración de Dolor
Medio en las Últimas 12 Horas, se daba instrucciones a los sujetos
para que rodearan con un círculo en una escala del 0 al 10 (la
misma que la Escala de Valoración del Sueño) el que mejor
describiera la intensidad de dolor medio durante las 12 últimas
horas (0 = Ninguno y 10 = El peor dolor que jamás había sentido).
Las escalas de valoración utilizadas como medidas de eficacia son
instrumentos muy consolidados en la investigación del dolor y el
Instrumento
CDV en las Neuropatías Periféricas contiene, en particular, material específico para sujetos con neuropatía periférica.
CDV en las Neuropatías Periféricas contiene, en particular, material específico para sujetos con neuropatía periférica.
Las evaluaciones de eficacia constaban de
análisis deductivos y extractos de estadísticas calculadas en todos
los sujetos y en los sujetos clasificados por MDT (Máxima Dosis
Tolerada) de las siguientes variables (excepto cuando esté
indicado): variación desde la línea base en el resultado de la
Escala de Valoración del Dolor los Días 8, 15, 22 y 29 (o en la
visita final); resultado en la Escala de Valoración de Disminución
del Dolor los Días 8, 15, 22 y 29 (o en la visita final); variación
desde la línea base en el resultado compuesto en el Instrumento de
Calidad de Vida en Neuropatías Periféricas el Día 29 (o en la visita
final); resultado de la Interferencia con el Sueño calculado a
partir de valores registrados en el diario de la Escala de
Valoración del Sueño (el resultado del Día 15 era la media de los
resultados de la Escala de Valoración del Sueño a partir de los
diarios de los sujetos de los Días 13, 14 y 15; el resultado del Día
29 era la media de los resultados de los Días 27, 28 y 29; y el
resultado de la Visita final era la media de los resultados de los 3
últimos días consecutivos de tratamiento del estudio); Escalas de
Valoración Diarias de la Intensidad Actual del Dolor, de la
Actividad, del Dolor y del Sueño, anotadas en los diarios de los
sujetos; porcentaje de sujetos que experimentan mejores resultados
en cada una de las variables de eficacia.
En la Figura 3 se facilita la disposición de los
sujetos. Los sujetos están clasificados por grupo MDT en esta
figura y en las tablas de resumen y figuras posteriores. Salvo un
sujeto con una MDT de 45 mg, que fue clasificado con el grupo de 60
mg (véase abajo), los sujetos de los grupos de 30, 60 y 90 mg,
recibieron las MDTs indicadas. Los sujetos del grupo de 120 mg
toleraron esta dosis, que fue la dosis más alta permitida en el
estudio, pero que técnicamente no es una MDT. Para mayor brevedad,
toda esta determinación de grupos es conocida como "MDTs".
De los treinta y seis sujetos que se
inscribieron en el estudio y recibieron la medicación del estudio,
treinta y tres lo finalizaron. Un sujeto finalizó el estudio con
una MDT de 45 mg de DM. Debido a que hubo sólo un sujeto con esta
MDT, dicho sujeto está incluido en el grupo de 60 mg de MDT en las
tablas de datos y en la Figura 3. En la Tabla 40 se facilita el
número de sujetos en cada grupo de MDT y en general en cada sitio
de estudio.
En los análisis de datos sólo se utilizó una
población. Los análisis y resúmenes se llevaron a cabo utilizando a
los 36 sujetos que tomaron la medicación. En la Tabla 41 se
facilitan las características demográficas de la población del
estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 42 se resume el historial de
neuropatía diabética de los sujetos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sujetos inscritos en el estudio habían
recibido el diagnóstico de neuropatía diabética un mínimo de 0,2
años y un máximo de 24,3 años antes (una media de 2,5 años). Los
sujetos habían experimentado dolor diario a causa de la neuropatía
diabética durante un mínimo de cuatro meses y un máximo de 180
meses/15,0 años (una media de 24,0 meses/ 2,0 años).
Se notificó la presencia de medicaciones
concomitantes de hasta 30 días antes del estudio y a lo largo de
todo el período de duración del tratamiento. En la Tabla 43 se
enumeran las medicaciones concomitantes notificadas por al menos un
10% de sujetos en total mediante el término QUIÉN.
\vskip1.000000\baselineskip
Se restringió el uso de medicación contra el
dolor (acetaminofeno). Sólo cuatro sujetos tomaron medicación
contra el dolor: uno tomó acetaminofeno veintiocho de los
veintinueve días del estudio, uno lo tomó dieciséis días del
estudio y dos solamente un día del estudio. En general, se hizo poco
uso de medicación contra el dolor durante el presente estudio; los
sujetos tomaron medicación contra el dolor una media de 1,3 días
cada uno de ellos (4,5% de días de estudio).
\newpage
En la Tabla 44 se muestra la amplitud de
exposición a la medicación del estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En la Tabla 45 se facilita el número de sujetos
con reacciones adversas.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La mayoría de los sujetos tuvo al menos una
reacción adversa durante el estudio. Casi todas las reacciones
fueron leves o moderadas. Cuatro sujetos tuvieron un total de siete
reacciones adversas graves. Dos sujetos tuvieron cuatro reacciones
adversas graves. Un sujeto tuvo fuerte insomnio y se recuperó con
una dosis reducida del fármaco del estudio; y un sujeto tuvo fatiga
intensa y fuertes escalofríos y se recuperó sin cambiar el fármaco
del estudio. En la Tabla 46 se facilitan las reacciones adversas
experimentadas por al menos un 5% de los sujetos en
total.
total.
Las náuseas fueron la reacción adversa más
frecuente, produciéndose en 10 sujetos (27,8%) en total. Se
consideró que las náuseas eran leves en siete sujetos (19,4%) y
moderadas en tres. Se consideró que al menos era posible que éstas
estuvieran relacionadas con el tratamiento en algunos casos. No hubo
relación aparente entre la máxima dosis tolerada y la incidencia,
la gravedad o la relación de las náuseas con el fármaco del estudio.
Un total de nueve sujetos (25,0%) notificaron tener mareos. Dichos
mareos fueron leves en seis sujetos (16,7%) y moderado en tres
sujetos (8,3%). Para la mayoría de estos sujetos (siete frente a
dos), se consideró que al menos era posible que éstos estuvieran
relacionados con el tratamiento. Nueve sujetos (25,0%) notificaron
tener dolor de cabeza. Todos los ejemplos de esta reacción adversa
fueron leves o moderados y se consideró que era posible que la
mayoría de ellos (seis de nueve) estuvieran relacionados con el
tratamiento. Dos sujetos abandonaron el estudio a consecuencia de
las reacciones adversas. Un sujeto con una MDT de 30 mg abandonó el
estudio después de habérsele administrado una dosis de la medicación
del estudio a consecuencia de un pólipo de colon ya existente que
requirió resección. Otro sujeto con una MDT de 60 mg abandonó el
estudio el Día 6 a consecuencia de un dolor torácico recurrente e
intermi-
tente.
tente.
Un sujeto sufrió un empeoramiento de su
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) cuando realizaba su
visita final el Día 29, se le aconsejó ponerse en contacto con su
médico de cabecera y fue hospitalizado ese mismo día. El Día 33
dicho sujeto falleció de repente mientras seguía hospitalizado; su
médico de cabecera apuntó a infarto de miocardio y arritmia como
posibles causas de la muerte. El investigador señaló que el
empeoramiento de la EPOC del sujeto no estaba relacionado con el
fármaco del estudio y que no era probable que el infarto de
miocardio y la arritmia estuviesen relacionadas con dicho
fármaco.
Un sujeto, cuya MDT era de 60 mg, tenía un
historial de hipertensión (cuatro años) y dolor torácico atípico
(dos años). Dicha persona desarrolló dolor torácico recurrente
intermitente el Día 6 y fue hospitalizada el Día 7. Dejó de tomar
la medicación del estudio. Todas las pruebas realizadas para
establecer causas cardíacas fueron negativas. Dicho sujeto se
recuperó el Día 8, fue dado de alta el Día 9 y volvió al trabajo el
Día 10. No quedó clara la causa fundamental del dolor torácico de
dicho sujeto, que posiblemente estaba relacionada con el fármaco del
estudio.
Todas las reacciones adversas clínicas fueron
leves o moderadas. Dos sujetos tuvieron niveles elevados de
creatina-quinasa, dos sujetos tuvieron niveles
enzimáticos elevados en hígado acompañados de otras anomalías y un
sujeto tuvo hematozequia. Dos sujetos se recuperaron de todas las
reacciones clínicas adversas, un sujetó no se recuperó y no se
conoció el resultado de las reacciones adversas de 2 sujetos, porque
no volvieron a la clínica para las pruebas de control. Se consideró
que era posible que dichas reacciones adversas estuvieran
relacionadas con el fármaco del estudio. Ninguna de las reacciones
adversas clínicas fue grave y ninguna requirió una reducción de la
dosis o interrupción de la administración del fármaco del
estudio.
No hubo variaciones clínicamente relevantes
desde la Línea Base al día 29 en la tensión sistólica, tensión
diastólica, ritmo cardíaco o respiratorio con ninguna MDT. No hubo
variaciones clínicamente relevantes en los resultados de los
reconocimientos médicos durante el tratamiento del estudio. No hubo
diferencias clínicamente relevantes entre los grupos MDT en la
duración QT, QTc, PR, o QRS ni variación en ningún valor de los
electrocardiogramas durante el estudio.
No hubo diferencias significativas en las
velocidades de transmisión motora en el segmento distal del nervio
peroneo distal, entre la cabeza del peroné y el tobillo, en ninguno
de los grupos MDT en la Selección. La velocidad de transmisión
motora media de la línea base era de 39,2 m/s (en un intervalo de
26,6 a 49,0 m/s). Tampoco hubo diferencias significativas en la
transmisión motora del nervio desde la Selección hasta la visita
final en cada una de las MDTs. La variación media de la velocidad de
transmisión motora en el segmento desde la cabeza del
peroné-hasta-el-tobillo de la
población total del estudio fue de 0,8 m/s (en un intervalo de -4,0
a +7,7 m/s). Se produjo una notable disminución de la velocidad de
transmisión en el segmento proximal del nervio peroneo, entre la
cabeza el peroné y la fosa poplítea, en el grupo de MDT de 120 mg
(-6,7 m/s) y en la población total del estudio (-5,5 m/s). No
obstante, esto se puede deber a la inusual alta velocidad de
transmisión nerviosa en este segmento en la Selección (una media de
47,6 m/s y un intervalo de 21,7 a 66,7 m/s en el grupo de MDT de
120 mg). Doce de veintitrés sujetos de este grupo tenían velocidades
de transmisión motora en la línea base superiores 50 m/s; estos
valores tan inusualmente altos en esta población podrían reflejar
la corta distancia sobre la que este segmento del nervio era
estimulado, lo cual podría haber dado lugar a errores en la
medición.
Cualquier disminución significativa de la
velocidad de transmisión nerviosa se manifestaría más intensamente
en los segmentos distales del nervio, como se observa
electrofisiológicamente en la neuropatía diabética, porque la
frecuencia de esta enfermedad aumenta con la longitud de la vía
nerviosa. Por esta razón, las velocidades de transmisión proximales
medidas en este estudio se interpretaron como la presencia de una
neuropatía focal del peroné en la cabeza del peroné y no como una
medida de seguridad o tolerancia de la medicación del estudio. En
conclusión, no hubo ninguna prueba electrofisiológica que hiciera
pensar que las propiedades analgésicas de DM/Q se debieran a un
efecto tóxico en los nervios periféricos.
La combinación de DM/Q, en dosis diarias de 30
mg de DM/30 mg de Q a 120 mg de DM/120 mg de Q, era segura y bien
tolerada por esta población de sujetos. La naturaleza, frecuencia e
intensidad de reacciones adversas estaba dentro de límites
aceptables. Aunque cinco sujetos tuvieron al menos una reacción
adversa, éstas fueron leves o moderadas y ninguna requirió un
cambio en la dosis del fármaco del estudio. Los datos de los
resultados de las constantes vitales, reconocimientos médicos o
electrocardiogramas no implicaban cambios significativos. No se
detectaron cambios clínicamente significativos en la velocidad de
transmisión nerviosa. El tratamiento del estudio fue bien tolerado
y la mayoría de los sujetos tenían como MDT la máxima dosis
permitida (120 mg de DM/20 mg
de Q).
de Q).
En la Tabla 47 se facilitan las frecuencias de
sujetos con cada resultado de intensidad de dolor en cada
momento.
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El Día 1 (línea base), todos los sujetos tenían
una intensidad de dolor 2 (moderada) o mayor, como se especifica en
el protocolo de criterios de inclusión. A la visita final, sólo una
minoría de los sujetos (20,0%) tenía un dolor moderado o mayor y el
40% notificó que no tenía dolor.
En la Tabla 48 se muestran los cambios desde la
línea base en los resultados de la Escala de Valoración de
Intensidad del Dolor.
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Los resultados medios en la Escala de Valoración
de Intensidad del Dolor disminuyeron entre la línea base y cada
siguiente visita de los sujetos en general. Dicha disminución fue
muy significativa (todos los valores p < 0,0001). Para el cambio
desde la línea base a la visita final, las disminuciones en los
resultados estuvieron muy relacionadas con MDT (p = 0,0348), pero
no se produjo un efecto significativo de la MDT en los resultados
en ninguna de las demás visitas (todos los valores p \geq
0,1628).
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En la Tabla 49 se facilitan las frecuencias de
los sujetos con cada resultado de la disminución del dolor en cada
visita del estudio.
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En general, los resultados de la disminución del
dolor mejoraron durante el estudio. El Día 8 sólo un 33% de sujetos
notificaba "mucha" o una "total" disminución del dolor;
para la visita final, la mayoría (64,7%) también lo hacía. Ningún
sujeto notificó "peor" dolor en comparación con la línea base
en ninguna visita y solamente 1 sujeto notificó "no" en todas
las visitas después del Día 8.
\newpage
En la Tabla 50 se resumen los estadísticos de
los resultados de la Escala de Disminución del Dolor.
Los resultados medios en la Escala de Valoración
de Disminución del Dolor mejoraron de manera significativa desde la
primera evaluación el Día 8 a cada siguiente visita de los sujetos
en general (todos los valores p < 0,0001). No se produjo ningún
efecto significativo de la MDT en los resultados de disminución del
dolor en ninguna visita (todos los valores p \geq 0,4880).
En la Tabla 51 se muestra el cambio desde la
línea base en el resultado compuesto del Instrumento CDV en
Neuropatías Periféricas.
\newpage
Los resultados compuestos medios en el
Instrumento CDV en Neuropatías Periféricas aumentaron
significativamente (es decir, mejoraron) desde el Día 1 (línea
base) hasta el Día 29 y la visita final de los sujetos (ambos
valores p < 0,0001). El cambio desde la línea base al Día 29 o a
la visita final no estaba relacionado con la MDT (todos los valores
p \geq 0,1837).
En la Tabla 52 se facilitan los valores p del
cambio desde la línea base hasta la visita final en escalas CDV
individuales.
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La mayoría de los puntos de la escala individual
CDV mejoraron significativamente entre la línea base y la visita
final (15/21, 74,1%).
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En la Tabla 53 se facilitan los resultados de
interferencia con el sueño calculados en los Días 15, 29 y visita
final.
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Los resultados de interferencia con el sueño
disminuyeron durante el estudio, lo que indica la disminución de la
interferencia del dolor de los sujetos con el sueño. No se produjo
un efecto significativo de la MDT en los resultados de
interferencia con el sueño en ninguna visita (todos los valores p
\geq 0,1077). Los resultados de la Escala de Valoración del Sueño
están representados en la Figura 4. Los resultados del sueño
disminuyeron significativamente (regresión p < 0,001) desde el
Día 2 al último día del estudio (cuanto más bajo era el resultado,
se consideraba que el dolor interfería menos con el sueño).
En la Figura 5 están representados los
resultados de la Escala de Valoración de la Intensidad Actual del
Dolor por día de estudio. Los resultados de la Intensidad Actual de
Dolor disminuyeron significativamente (regresión p < 0,001)
desde el Día 2 al último día del estudio. En la Figura 6 se
representan los resultados de la Escala de Valoración de la
Actividad por día de estudio. Los resultados de Actividad
disminuyeron significativamente (regresión p < 0,001) desde el
Día 1 al último día del estudio (cuanto más bajo era el resultado,
se consideraba que menos dolor interfería con la actividad
general). En la Figura 7 se representan los resultados de la Escala
de Valoración del Dolor por día de estudio. Los resultados del dolor
medio en las doce horas previas disminuyeron significativamente
(regresión p < 0,001) desde el Día 1 al último día del
estudio.
La mejora en el resultado de eficacia se definió
como la mejora desde el primer valor registrado al último valor
registrado, salvo en la Escala de Valoración de la Disminución del
Dolor, en la que la mejora se definió como un
valor > 0 para el último valor registrado. En la Tabla 54 se representan, para cada medida de eficacia, las frecuencias de los sujetos cuyo resultado mejoró durante el estudio.
valor > 0 para el último valor registrado. En la Tabla 54 se representan, para cada medida de eficacia, las frecuencias de los sujetos cuyo resultado mejoró durante el estudio.
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
Un porcentaje importante de sujetos mejoró
durante el estudio en todas las medidas de eficacia (todos los
valores p \leq 0,0396), En ninguna medida de eficacia, la mejora
estaba relacionada con la MDT (todos los valores p \geq
0,1668).
Los sujetos tratados con DM/Q
open-label, en intervalos de dosis de 30 mg
de DM/30 mg de Q a 120 mg de DM/120 mg de Q, notificaron una
disminución estadísticamente significativa del dolor derivado de la
neuropatía periférica diabética y en el grado en que este dolor
interfería con la actividad general y el sueño. Los sujetos a los
que se administró este tratamiento también experimentaron una mejora
estadísticamente significativa en su CDV.
En la Tabla 55 se resumen los fenotipos CYP2D6
de los sujetos, basándose en los resultados de sus genotipos. No
había metabolizadores intermedios o ultra-rápidos en
esta población de estudio.
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Todos los sujetos menos uno eran metabolizadores
fuertes. Las concentraciones en plasma de DM aumentaron entre la
visita del Día 15 y la visita final en MDTs de 90 mg y 120 mg. Se
observó un incremento similar en la concentración del metabolito DX
y de Q. En la Tabla 56 se resumen en MDT las concentraciones de DM,
DX y Q en plasma de los metabolizadores fuertes en la visita
final.
A modo de comparación, el metabolizador pobre
(MDT de 60 mg) tenía las siguientes concentraciones en plasma en la
visita final: DM 126,4 ng/ml, DX 41,0 ng/ml y Q 165,0 ng/ml. En la
Tabla 57 se resumen las correlaciones entre la concentración de DM
en plasma y las valoraciones de intensidad del dolor el Día 15, Día
29 y en la visita final (sólo en metabolizadores fuertes).
Existía una correlación insignificante y
negativa entre la concentración de DM en plasma y la valoración de
la intensidad del dolor el Día 15 (coeficiente de -0,3572) y
correlaciones insignificantes en los otros momentos (\leq
0,1487). La correlación del Día 15 era estadísticamente
significativa (p = 0,0473), pero las correlaciones el Día 29 y en
la visita final no lo fueron (p \geq 0,4088). No obstante, el
hecho de que haya una correlación insignificante o inexistente
entre las concentraciones del fármaco en plasma y las valoraciones
del dolor es un resultado típico en los estudios farmacocinéticos de
los analgésicos.
Los resultados de seguridad demuestran que la
combinación de DM/Q, en intervalos de dosis de 30 mg de DM/30 mg de
Q a 120 mg de DM/120 mg de Q, es segura y bien tolerada en el
tratamiento de sujetos con dolor asociado a neuropatía periférica
diabética e indican que es eficaz para disminuir el dolor.
Claims (14)
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1. Utilización de dextrometorfano en combinación
con quinidina en la preparación de un medicamento para tratar el
afecto pseudobulbar o la labilidad emocional, el dolor neuropático,
una lesión cerebral, una enfermedad o trastorno neurodegenerativo,
caracterizada porque la cantidad de dextrometorfano en el
medicamento es tal que se suministran de 10 mg a 200 mg de
dextrometorfano al día y porque la cantidad de quinidina en el
medicamento es tal que se suministran menos de 50 mg de quinidina
al día.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque la enfermedad o el trastorno
neurodegenerativo se selecciona de entre el grupo consistente en
esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de
Parkinson y enfermedad de Alzheimer, y porque la lesión cerebral se
selecciona de entre el grupo consistente en derrame cerebral,
traumatismo craneoencefálico, episodio isquémico, episodio hipóxico
y muerte neuronal.
3. Utilización según la reivindicación 1 o 2,
caracterizada porque el medicamento comprende dextrometorfano
y quinidina en una forma de dosis combinada que ha de administrarse
una vez al día.
4. Utilización según la reivindicación 1 o 2,
caracterizada porque el dextrometorfano y la quinidina son
administrados como una dosis combinada dos veces al día.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la cantidad
de quinidina en el medicamento es tal que se administran de 20 mg a
45 mg de quinidina al día.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la cantidad
de dextrometorfano en el medicamento es tal que son administrados
de 20 mg a 60 mg de dextrometorfano al día.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos
uno de entre quinidina y dextrometofano está en forma de sal
farmacéuticamente aceptable.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos
uno de entre quinidina y dextrometorfano está en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable seleccionada de entre el grupo
consistente en sales de metales alcalinos, sales de litio, sales de
sodio, sales de potasio, sales alcalinotérreas, sales de calcio,
sales de magnesio, sales de lisina, sales de
N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocaína,
sales de colina, sales de dietanolamina, sales de etilendiamina,
sales de meglumina, sales de procaína, sales de tris, sales de
ácidos libres, sales de bases libres, sales inorgánicas, sales
sulfato, sales clorhidrato y sales bromhidrato.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la
quinidina comprende sulfato de quinidina y el dextrometorfano
comprende bromhidrato de dextrometorfano y porque la cantidad de
sulfato de quinidina en el medicamento es tal que se suministran de
30 mg a 60 mg de sulfato de quinidina al día y porque la cantidad
de dextrometorfano en el medicamento es tal que se suministran de 30
mg a 60 mg de bromhidrato de dextrometorfano al día.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
medicamento comprende dextrometorfano y quinidina en una dosis
combinada y porque la relación en peso dextrometorfano:quinidina en
la dosis combinada es de 1:1,25 o menos.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la cantidad
de bromhidrato de dextrometorfano en el medicamento es tal, que son
administrados 30 mg de bromhidrato de dextrometorfano al día y
porque la cantidad de sulfato de quinidina en el medicamento es tal
que son administrados 30 mg de sulfato de quinidina al día.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
medicamento está en forma de pastillas, sellos o cápsulas que
contienen 10 mg de dextrometorfano y 5, 10 o 15 mg de quinidina.
13. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
medicamento está en forma de pastillas, sellos o cápsulas que
contienen 20 mg de dextrometorfano y 10, 20 o 30 mg de
quinidina.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
medicamento está en forma de pastillas, sellos o cápsulas que
contienen 30 mg de dextrometorfano y 15, 30 o 45 mg de
quinidina.