DE69535315T2 - 1-aminoindanderivate und zusammensetzungen hiervon - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Verschiedene Verfahren zur Behandlung der Parkinson-Krankheit wurden etabliert und viele von ihnen befinden sich gegenwärtig in weit verbreiteter Verwendung. Das europäische Patent Nr. 436492B stellt eine detaillierte Diskussion verfügbarer Behandlungen bereit und fasst viele ihrer Nachteile zusammen. Es bleibt ein Bedarf an einer Arzneistofftherapie, die eine längere und anhaltende Besserung der mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung stehenden Symptome bereitstellt.
  • Von verschiedenen substituierten 1-Aminoindanen wurde vorgeschlagen, dass sie eine gewisse Wirksamkeit im Zentralnervensystem (ZNS) aufweisen. Diese Gruppe von Verbindungen weist einen breiten Bereich von Wirksamkeiten auf, zum Beispiel offenbart das US-Patent Nr. 4,096,173 1-Aminoindane mit Chlorsubstituenten am Ring, die antiallergische, antispasmodische und lokalanästhetische Wirksamkeiten aufweisen, während das US-Patent Nr. 3,886,168 die entzündungshemmende und vasodilatatorische Wirksamkeit bestimmter 1-Aminomethylindane offenbart. Es wird darin die Hypothese aufgestellt, dass die Wirksamkeit im ZNS liegen kann, obwohl kein Beweis zur Unterstützung der Hypothese geliefert oder vorgeschlagen wird. Das britische Patent Nr. 852,735 offenbart 1-Aminoindane mit einem Niederalkoxyrest in der 5-Stellung, die beim Erweitern von koronaren Blutgefäßen wirksam sind.
  • Das US-Patent Nr. 3,637,740 offenbart 4-Alkoxy-5-chlor-1-aminoindane als Antidepressiva oder angstlösende Mittel, obwohl kein klarer Beweis irgendeiner Wirksamkeit geliefert wird.
  • Horn et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 1972, 180(3), 523) zeigten, dass 2-Aminoindan ein weitaus besserer Inhibitor der Catecholaminaufnahme als 1-Aminoindan ist und ließen daher das letztere als Kandidat zur Verwendung bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit fallen. Martin et al. (J. Med. Chem. 1973, 16(2), 147 & J. Med. Chem. 1974, 17(4), 409) beschreiben Experimente, in denen N-Methyl-5-methoxyderivate von 1-Aminoindan auf ihre Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmwirkung untersucht werden.
  • Oshiro et al. (J. Med. Chem. 1991 34 2004-2013) offenbaren einen breiten Bereich von 7-Hydroxy-1-aminoindanderivaten, die sie einer Durchmusterung auf die Verwendung als Hirnschutzmittel unter Verwendung eines antihypoxischen Tests und als ZNS-stimulierendes Mittel unter Verwendung eines Hirntraumatests unterzogen. In der resultierenden Struktur-Wirksamkeits-Analyse, die durchgeführt wurde, wurde festgestellt, dass der Ersatz der 7-Hydroxygruppe durch eine Methoxygruppe zu einem Wirksamkeitsverlust in dem antihypoxischen Test, jedoch nicht in dem Hirntraumatest führte. Ihr Schluss war, dass die 7-Hydroxygruppe wesentlich ist, um die gewünschte Wirksamkeit zu erzielen. Dies ist aus ihrer nachträglich entstandenen Abhandlung ersichtlich, in der ein breiterer Bereich an 7-Hydroxyderivaten durchmustert wird (J. Med. Chem. 1991, 34, 2014-2020). Diese 7-Hydroxy-1-aminoindane sind in den US-Patenten 4,788,130, 4,792,628, 4,895,847, 5,055,474 und 5,242,919 definiert, die alle Otsuka Pharmaceutical Co. Japan, zugeschrieben werden.
  • Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass eine Reihe von substituierten und unsubstituierten 1-Aminoindanen eine Wirksamkeit bei der Unterdrückung der Symptome, die aus der dopaminergen Unterfunktion, die mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung steht, hervorgehen, bei der Verbesserung der Wahrnehmung bei Demenzen wie seniler Demenz, Demenz vom Parkinson-Typ und Demenz vom Alzheimer-Typ, bei der Bereitstellung von Schutz vor Epilepsie, epileptischen Krämpfen und Anfällen und bei der Verbesserung der motorischen Funktion nach einem Schädeltrauma und der Verringerung des durch das Trauma ausgelösten Hirnödems aufweist.
  • Beschreibung der Figuren
  • 1: Experiment 1A: Durch α-MpT-ausgelöste Hypokinesie in hypoxischer Ratte. Wirkung der hypoxischen Episode im Vergleich zu Kontrolltieren. x-Achse: Stunden nach der α-MpT-Injektion. y-Achse: Prozent der jeweiligen Kontrolle, aufgezeichnet als Gesamtbewegungen.
  • 2: Experiment 1A: Durch α-MpT-ausgelöste Hypokinesie in hypoxischer Ratte. Wirkung bei der mit dem Arzneistoff behandelten Gruppe im Vergleich zur unbehandelten, hypoxischen Gruppe. x-Achse: Stunden nach der α-MpT-Injektion. y-Achse: Prozent der jeweiligen Kontrolle, aufgezeichnet als Gesamtbewegungen.
  • 3: Experiment 1A: Durch α-MpT-ausgelöste Hypokinesie in hypoxischer Ratte. Wirkung der hypoxischen Episode im Vergleich zu Kontrolltieren. x-Achse: Stunden nach der α-MpT-Injektion. y-Achse: Prozent der jeweiligen Kontrolle, aufgezeichnet als große Bewegungen.
  • 4: Experiment 1A: Durch α-MpT-ausgelöste Hypokinesie in hypoxischer Ratte. Wirkung bei der mit dem Arzneistoff behandelten Gruppe im Vergleich zur unbehandelten, hypoxischen Gruppe. x-Achse: Stunden nach der α-MpT-Injektion. y-Achse: Prozent der jeweiligen Kontrolle, aufgezeichnet als große Bewegungen.
  • 5: Experiment 1B: Durch α-MpT-ausgelöste Hypokinesie in hypoxischer Ratte. Wirkung bei der mit dem Arzneistoff behandelten Gruppe im Vergleich zur unbehandelten, hypoxischen Gruppe. x-Achse: Stunden nach der α-MpT-Injektion. y-Achse: Prozent der jeweiligen Kontrolle, aufgezeichnet als Gesamtbewegungen.
  • 6: Experiment 1B: Durch α-MpT-ausgelöste Hypokinesie in hypoxischer Ratte. Wirkung bei der mit dem Arzneistoff behandelten Gruppe im Vergleich zur unbehandelten, hypoxischen Gruppe. x-Achse: Stunden nach der α-MpT-Injektion. y-Achse: Prozent der jeweiligen Kontrolle, aufgezeichnet als große Bewegungen.
  • 7: Experiment 3B: Wasserlabyrinth-Arbeitsgedächntnis-Test. x-Achse: Wasserlabyrinth – Arbeitsgedächtnisleistung. y-Achse: Verhältnis der Mittelwerte der Latenzzeiten von Lauf2/Lauf1 in vier Sitzungen. Die Balken sind von links nach rechts: Kontrolle; Hypoxie; Hypoxie + AI; Hypoxie + Deprenyl.
  • 8: Experiment 1C: Durch α-MpT-ausgelöste Hypokinesie in hypoxischer Ratte. Wirkung bei der mit dem Arzneistoff behandelten Gruppe im Vergleich zur unbehandelten, hypoxischen Gruppe. y-Achse: Gesamtbewegungen während 10 Stunden. Die untersuchten Arzneistoffe werden in der Figurlegende unter Verwendung von Codes identifziert, die wie folgt identifiziert wurden: (R)-1-Aminoindan (RAI), 0.8 mg/kg, n=5; 4,5-Dimethoxy-1- aminoindan (31), 0.8 mg/kg, n=6; 6-Fluor-(R)-1-aminoindan (FAI), 1.2 mg/kg, n=3; (R)-N-Acetyl-1-aminoindan (18), 0.8 mg/kg, n=2; (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan (35), 1.2 mg/kg, n=3.
  • 9: Experiment 2C: Wirkung von 1-Aminoindanen auf durch Amphetamin ausgelöstes, stereotypes Verhalten bei Ratten. y-Achse: Zahl der Kopfbewegungen pro Minute, die 45 Minuten nach der Amphetamininjektion gemessen wurden. Die untersuchten Arzneistoffe werden in der Figurlegende unter Verwendung von Codes identifiziert, die wie folgt identifiziert wurden: (R)-N-Acetyl-1-aminoindan (18), (R)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan (29), (R)-1-Aminoindan (R-AI), (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan (35), (R)-6-Fluor-1-aminoindan (R-FAI), (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan (30).
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00040001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon;
    wobei n 0 oder 1 ist;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes C1-C4-Alkoxy, Halogen, Nitro, NH-R3, C(O)-R3 oder C(O)-NR9R10 sind;
    R3 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, Hydroxy, substituiertes oder unsubstituiertes C1-4-Alkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes C6-12-Aryl ist; und
    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl, -C(O)-R6, -Y-C(O)-R7 oder Y-(SO2)NR9R10 sind;
    wobei R6 Wasserstoff, Hydroxy, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12- Aralkyl oder A-NR9R10 ist,
    wobei A substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl ist, und
    R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl oder Indanyl sind;
    Y substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl ist, und
    R7 Wasserstoff, Hydroxy, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl oder NR9R10 ist,
    wobei R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl oder Indanyl sind,
    für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, von Demenz, epileptischen Krämpfen oder Anfällen, akuter neurologischer traumatischer Störung oder Neurotrauma in einem Individuum bereit.
  • Für einen Fachmann ist es selbstverständlich, dass sich substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl sowohl auf unverzweigte als auch verzweigte Alkylreste bezieht. Halogen wird hier verwendet, um Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome zu bezeichnen.
  • Das Individuum ist ein beliebiges Tier, bevorzugt ein Säuger. In einer Ausführungsform ist das Individuum ein menschliches Individuum. In einer anderen Ausführungsform ist das Individuum eine Maus oder eine Ratte.
  • Die Verbindung kann gemäß Verfahren, die Fachleuten allgemein bekannt sind, verabreicht werden. In Ausführungsformen dieser Erfindung kann die Verbindung oral, rektal, transdermal oder parenteral verabreicht werden.
  • In einer Ausführungsform beträgt die therapeutisch wirksame Menge etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 100 mg.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze und ihre Herstellung sind Fachleuten allgemein bekannt. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Salzen sind ein Hydrochloridsalz, ein Mesylatsalz, ein Ethylsulfonatsalz oder ein Sulfatsalz.
  • In einer Ausführungsform dieser Erfindung ist n 1.
  • Diese Erfindung stellt die vorstehende Verwendung bereit, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Hydroxy oder Methyl sind.
  • In einer Ausführungsform dieser Erfindung ist R3 Wasserstoff oder Methyl.
  • In einer Ausführungsform dieser Erfindung sind R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl.
  • In einer Ausführungsform dieser Erfindung ist R4 C1-C12-Alkyl, substituiert mit einem lipophilen Rest, C6-C12-Aryl, substituiert mit einem lipophilen Rest, oder C7-C12-Aralkyl, substituiert mit einem lipophilen Rest. In bevorzugten Ausführungsformen ist der lipophile Rest aus Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Adamantyl, Chinuclidinyl und substituierten Derivaten davon ausgewählt.
  • In einer anderen Ausführungsform dieser Erfindung ist R5 C1-C12-Alkyl, substituiert mit einem lipophilen Rest, C6-C12-Aryl, substituiert mit einem lipophilen Rest, oder C7-C12-Aralkyl, substituiert mit einem lipophilen Rest. In bevorzugten Ausführungsformen ist der lipophile Rest aus Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Adamantyl, Chinuclidinyl und substituierten Derivaten davon ausgewählt.
  • Diese Erfindung stellt die vorstehende Verwendung bereit, wobei A substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl ist.
  • Diese Erfindung stellt die vorstehende Verwendung bereit, wobei Y substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl ist.
  • Diese Erfindung stellt die vorstehende Verwendung bereit, wobei R7 substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl ist.
  • In einer Ausführungsform ist R4 -C(O)-R6, wobei R6 Alkyl oder ANR9R10 ist, wobei A Alkyl ist und R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl sind. In einer anderen Ausführungsform ist R5 -C(O)-R6, wobei R6 Alkyl oder ANR9R10 ist, wobei A Alkyl ist und R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl sind.
  • In einer Ausführungsform ist R4 -Y-C(O)-R7, wobei Y substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl ist und R7 NR9R10 ist. In einer anderen Ausführungsform ist R5 -Y-C(O)-R7, wobei Y substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl ist und R7 NR9R10 ist.
  • In einer spezifischen Ausführungsform dieser Erfindung liegen R3 und NR4R5 in einer räumlichen cis-Konfiguration vor. In einer anderen spezifischen Ausführungsform liegen R3 und NR4R5 in einer räumlichen trans-Konfiguration vor. Die Erfindung kann auch ein Gemisch aus dem cis- und trans-Isomer sein.
  • Bei der Verwendung dieser Erfindung kann die Verbindung ein Racemat des R- und S-Enantiomers sein.
  • In einer spezifischen Ausführungsform der Verwendung dieser Erfindung ist die Verbindung ausgewählt aus 1-Aminoindan, (R)-1-Aminoindan, 1-Aminotetralin, 1-Aminobenzoycyclobutan, 6-Hydroxy-1-aminoindan, (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan, 7-Hydroxy-1-aminoindan, 6-Fluor-1-aminoindan, (R)-6-Fluor-1-aminoindan, 5-Methoxy-1-aminoindan, 7-Methyl-1-aminoindan, 5-Methyl-1-aminoindan, 4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (R)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, 4-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, 6-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, trans-2-Methyl-1-aminoindan, cis-2-Methyl-1-aminoindan, 3,5,7-Trimethyl-1-aminoindan, N-Methyl-1-aminoindan, (R)-N-Methyl-1-aminoindan, N,N-Dimethyl-1-aminoindan, N-Formyl-1-aminoindan, (R)-N-Formyl-1-aminoindan, N-Acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-1-aminoindan, N-Acetyl-7-methyl-1-aminoindan, N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, 6-Methoxy-1-aminoindan, N-Acetyl-6-methoxy-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-4,5-dimethoxy-1-aminoindan, N-Butyryl-1-aminoindan, N-Benzyl-1-aminoindan, N-(4-Aminobutanoyl)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, (R)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, N-(2- Acetamido)-6-fluor-1-aminoindan, N-(3-Cyanopropyl)-1-aminoindan, N-(4-Butanamido)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminotetralin, N,N-Di-(1-indanyl)amin, N-(2-N-Boc-Aminoacetyl)-1-aminoindan, N-(2-Aminoacetyl)-1-aminoindan, N-Benzoyl-1-aminoindan, N-(2-n-Propylpentanoyl)-1-aminoindan, N-Acetyl-6-nitro-1-aminoindan, 6-Amino-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Acetamido-N-acetyl-1-aminoindan, cis-3-(Methoxycarbonyl)-1-aminoindan, cis-1-Aminoindan-3-carbonsäure, trans-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, cis-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Trifluoracetyl-1-aminoindan, N-(4-(Di-n-propylsulfamoyl)benzoyl)-1-aminoindan, N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, N-(2-Propionamido)-1-aminoindan, N-(2-Phenylacetyl)-1-aminoindan, N-(m-Anisoyl)-1-aminoindan, N-(4'-Fluorbenzoyl)-1-aminoindan, N-(p-4-Toluoyl)-1-aminoindan, N,N-Di-(2-acetamido)-1-aminoindan, N-(1-Indanyl)aminoacetonitril, 6-Cyano-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Carboxamido-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Ethoxycarbonyl-N-acetyl-1-aminoindan, 2-(1-Indanamino)-N-isopropylethansulfonamid, 2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, (R,R)-2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, N,N'-Bis-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)succinamid und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.
  • Diese Erfindung stellt die vorstehende Verwendung zur Behandlung der Parkinson-Krankheit in einem Individuum bereit. Zur Behandlung der Parkinson-Krankheit in einem Individuum ist die Verbindung bevorzugt ein R-Enantiomer.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die Verabreichung einer beliebigen der Verbindungen der Formel 1 allein oder in Kombination mit herkömmlichen L-DOPA-Behandlungen umfassen. Bei Kombinationsbehandlungen kann die Verbindung der Formel 1 vor, nach oder zusammen mit den herkömmlichen L-DOPA-Behandlungen verabreicht werden.
  • Diese Erfindung stellt auch die vorstehende Verwendung bereit, die ferner das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von Levodopa an das Individuum umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die therapeutisch wirksame Menge von Levodopa etwa 50 mg bis etwa 250 mg.
  • Eine andere Ausführungsform umfasst ferner das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Decarboxylaseinhibitors an das Individuum. Die Definition eines Decarboxylaseinhibitors sowie die Identität eines spezifischen Decarboxylaseinhibitors sind in dem Fachgebiet, auf das sich diese Anmeldung bezieht, allgemein bekannt.
  • In einer spezifischen Ausführungsform ist der Decarboxylaseinhibitor L-Carbidopa. In einer Ausführungsform beträgt die therapeutisch wirksame Menge von L-Carbidopa etwa 10 mg bis etwa 25 mg.
  • In einer spezifischen Ausführungsform ist der Decarboxylaseinhibitor Benserazid. In einer Ausführungsform beträgt die therapeutisch wirksame Menge von Benserazid etwa 12.5 mg bis etwa 50 mg.
  • Diese Erfindung stellt die vorstehende Verwendung zur Behandlung von Demenz, Epilepsie, epileptischen Krämpfen oder Anfällen in einem Individuum bereit. In einer Ausführungsform ist die Verbindung ein R-Enantiomer. In einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung ein S-Enantiomer.
  • In einer spezifischen Ausführungsform ist die Verbindung ausgewählt aus (S)-1-Aminoindan, (S)-6-Fluor-1-aminoindan, (S)-6-Methoxy-1-aminoindan, (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (S)-N-Methyl-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-1-aminoindan, (S)-N-Acetyl-1-aminoindan, (S)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, N-Formyl-1-aminoindan, (R)-N-Formyl-1-aminoindan, (S)-N-Formyl-1-aminoindan, (S)-(1-Indanyl)glycin und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.
  • Diese Erfindung stellt die vorstehende Verwendung zur Behandlung einer Demenz vom Parkinson-Typ bereit. Diese Erfindung stellt auch das vorstehende Verfahren zur Behandlung von seniler Demenz in einem Individuum bereit. Diese Erfindung stellt auch das vorstehende Verfahren zur Behandlung einer Demenz vom Alzheimer-Typ in einem Individuum bereit In einer Ausführungsform liegen R3 und NR4R5 in einer räumlichen cis-Konfiguration vor. In einer anderen Ausführungsform liegen R3 und NR4R5 in einer räumlichen trans-Konfiguration vor.
  • In einer spezifischen Ausführungsform ist die Verbindung ein R-Enantiomer.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung ein S-Enantiomer.
  • Diese Erfindung stellt die vorstehende Verwendung zur Behandlung von Epilepsie in einem Individuum bereit.
  • Diese Erfindung stellt auch die vorstehende Verwendung zur Behandlung von epileptischen Krämpfen oder Anfällen in einem Individuum bereit.
  • Diese Erfindung stellt eine Verbindung, ausgewählt aus 7-Methyl-1-aminoindan, 5-Methyl-1-aminoindan, (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan, 3,5,7-Trimethyl-1-aminoindan, 4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (R)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, 4-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, 6-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, N-(4-Aminobutanoyl)-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-1-aminoindan, N-Acetyl-7-methyl-1-aminoindan, N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, (S)-6-Methoxy-1-aminoindan, N-Acetyl-6-methoxy-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-4,5-dmethoxy-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, (R)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, (S)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-6-fluor-1-aminoindan, N-(3-Cyanopropyl)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminotetralin, N-(2-n-Propylpentanoyl)-1-aminoindan, N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, N-(2-Propionamido)-1-aminoindan, N-(2-Phenylacetyl)-1-aminoindan, N-(m-Anisoyl)-1-aminoindan, N-(4'-Fluorbenzoyl)-1-aminoindan, N-(p-4-Toluoyl)-1-aminoindan, N,N-Di-(2-acetamido)-1-aminoindan, N-(1-Indanyl)aminoacetonitril, 6-Cyano-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Carboxamido-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Ethoxycarbonyl-N-acetyl-1-aminoindan, 2-(1-Indanamino)-N-isopropylethansulfonamid, 2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, (R,R)-2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, N-(4-(Di-n-propylsulfamoyl)benzoyl)-1-aminoindan, N,N'-Bis-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)succinamid, trans-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, cis-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan und Salzen davon, bereit.
  • Für die vorstehend aufgeführten Verbindungen, bei denen kein Hinweis hinsichtlich der Art der Isomerie gegeben wird, stellt diese Erfindung das racemische Gemisch, das R-Enantiomer und das S-Enantiomer, bereit.
  • In einer Ausführungsform ist das Salz ein Hydrochloridsalz, ein Mesylatsalz ein Ethylsulfonatsalz oder ein Sulfatsalz.
  • Diese Erfindung stellt auch ein Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der vorstehend aufgeführten Verbindungen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, bereit.
  • Diese Erfindung stellt das Arzneimittel bereit, wobei der pharmazeutisch verträgliche Träger ein Feststoff ist und das Arzneimittel eine Tablette ist. In einer Ausführungsform beträgt die therapeutisch wirksame Menge etwa 1 mg bis etwa 1000 mg. In einer spezifischeren Ausführungsform beträgt die therapeutisch wirksame Menge etwa 10 mg bis etwa 100 mg.
  • In einer anderen Ausführungsform des Arzneimittels ist der pharmazeutisch verträgliche Träger eine Flüssigkeit und das Arzneimittel ist eine injizierbare Lösung. In einer spezifischen Ausführungsform beträgt die therapeutisch wirksame Menge etwa 1 mg/ml bis etwa 1000 mg/ml. In einer spezifischeren Ausführungsform beträgt die therapeutisch wirksame Menge etwa 10 mg/ml bis etwa 100 mg/ml.
  • In einer Ausführungsform des Arzneimittels ist der Träger ein Gel und das Arzneimittel ist ein Suppositorium.
  • Diese Erfindung stellt ferner das vorstehende Arzneimittel bereit, umfassend weiterhin eine therapeutisch wirksame Menge von Levodopa.
  • Diese Erfindung stellt auch eine Ausführungsform des Arzneimittels bereit, umfassend weiterhin eine therapeutisch wirksame Menge eines Decarboxylaseinhibitors.
  • In einer spezifischen Ausführungsform ist der Decarboxylaseinhibitor L-Carbidopa. In einer spezifischen Ausführungsform des Arzneimittels beträgt die wirksame Menge der Verbindung etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, beträgt die therapeutisch wirksame Menge von Levodopa etwa 50 mg bis etwa 250 mg und beträgt die therapeutisch wirksame Menge von L-Carbidopa etwa 10 mg bis etwa 25 mg.
  • In einer Ausführungsform des Arzneimittels ist der Decarboxylaseinhibitor Benserazid. In einer spezifischen Ausführungsform beträgt die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, beträgt die therapeutisch wirksame Menge von Levodopa etwa 50 mg bis etwa 250 mg und beträgt die therapeutisch wirksame Menge von Benserazid etwa 12.5 mg bis etwa 50 mg.
  • In einer Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist die Verbindung ausgewählt aus 1-Aminoindan, (R)-1-Aminoindan, (S)-1-Aminoindan, 1-Aminotetralin, 1-Aminobenzocyclobutan, 6-Hydroxy-1-aminoindan, (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan, 6-Fluor-1-aminoindan, (R)-6-Fluor-1-aminoindan, (S)-6-Fluor-1-aminoindan, 5-Methoxy-1-aminoindan, (S)-6-Methoxy-1-aminoindan, 7-Methyl-1-aminoindan, 5-Methyl-1-aminoindan, 4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (R)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, 4-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, 6-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, trans-2-Methyl-1-aminoindan, cis-2-Methyl-1-aminoindan, 3,5,7-Trimethyl-1-aminoindan, N-Methyl-1-aminoindan, (R)-N-Methyl-1-aminoindan, (S)-N-Methyl-1-aminoindan, N,N-Dimethyl-1-aminoindan, N-Formyl-1-aminoindan, (R)-N-Formyl-1-aminoindan, (S)-N-Formyl-1-aminoindan, N-Acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-1-aminoindan, (S)-N-Acetyl-1-aminoindan, N-Acetyl-7-methyl-1-aminoindan, N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, 6-Methoxy-1-aminoindan, (S)-6-Methoxy-1-aminoindan, N-Acetyl-6-methoxy-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-4,5-dimethoxy-1-aminoindan, N-Butyryl-1-aminoindan, N-Benzyl-1-aminoindan, N-(4-Aminobutanoyl)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, (R)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-6-fluor-1-aminoindan, N-(3-Cyanopropyl)-1-aminoindan, N-(4-Butanamido)-1-aminoindan, (S)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminotetralin, N,N-Di-(1-indanyl)amin, N-(2-N-Boc-Aminoacetyl)-1-aminoindan, N-(2-Aminoacetyl)-1-aminoindan, N-Benzoyl-1-aminoindan, N-(2-n-Propylpentanoyl)-1-aminoindan, N-Acetyl-6-vitro-1-aminoindan, 6-Amino-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Acetamido-N-acetyl-1-aminoindan, cis-3-(Methoxycarbonyl)-1-aminoindan, cis-1-Aminoindan-3-carbonsäure, trans-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, cis-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Trifluoracetyl-1-aminoindan, N-(4-(Di-n-propylsulfamoyl)benzoyl)-1-aminoindan, N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, N-(2-Propionamido)-1-aminoindan, N-(2-Phenylacetyl)-1-aminoindan, N-(m-Anisoyl)-1-aminoindan, N-(4'-Fluorbenzoyl)-1-aminoindan, N-(p-4-Toluoyl)-1-aminoindan, (S)-(1-Indanyl)glycin, N,N-Di-(2-acetamido)-1-aminoindan, N-(1- Indanyl)aminoacetonitril, 6-Cyano-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Carboxamido-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Ethoxycarbonyl-N-acetyl-1-aminoindan, 2-(1-Indanamino)-N-isopropylethansulfonamid, 2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, (R,R)-2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, N,N'-Bis-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)succinamid und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.
  • Folglich stellt diese Erfindung die vorstehende Verwendung zur Behandlung einer akuten neurologischen traumatischen Störung in einem Individuum bereit.
  • Diese Erfindung stellt die vorstehende Verwendung zur Behandlung eines Neurotraumas in einem Individuum bereit. In einer noch spezifischeren Ausführungsform wird das Neurotrauma durch eine geschlossene Kopfverletzung verursacht.
  • Diese Erfindung wird durch die folgenden Experimentellen Einzelheiten besser verstanden. Für einen Fachmann ist es jedoch selbstverständlich, dass die speziellen Verfahren und diskutierten Ergebnisse nur zur Veranschaulichung der Erfindung dienen, wie es in den anschließend folgenden Ansprüchen ausführlicher beschrieben wird.
  • Experimentelle Einzelheiten
  • A. SYNTHESE DER VERBINDUNGEN
  • Herstellung der 1-Aminoindane:
  • Das R-1-Aminoindanausgangsmaterial kann durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, die beispielsweise das Verfahren von Lawson und Rao, Biochemistry, 19, 2133 (1980), Verfahren in hier zitierten Literaturangaben und das Verfahren des europäischen Patents Nr. 235,590 einschließen.
  • Das R-1-Aminoindan kann auch durch Trennung eines racemischen Gemisches des R- und S-Enantiomers, was die zum Beispiel die Bildung diastereomerer Salze mit chiralen Säuren umfasst oder ein beliebiges anderes bekanntes Verfahren wie die in J. Jacques et al., ibid., berichteten hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform kann das R-1-Aminoindan durch Umsetzung von 1-Indanon mit einem optisch aktiven Amin, gefolgt von der Reduktion der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung des so erhaltenen Imins durch Hydrierung über einem geeigneten Katalysator wie Palladium auf Kohle, Platinoxid oder Raney-Nickel hergestellt werden. Geeignete optisch aktive Amine schließen zum Beispiel eine der Antipoden von Phenethylamin oder einen Ester einer Aminosäure wie Valin oder Phenylalanin ein. Die benzylische N-C-Bindung kann anschließend durch Hydrierung unter milden Bedingungen gespalten werden.
  • Ein zusätzliches Verfahren zur Herstellung des R-1-Aminoindans ist die Hydrierung von Indan-1-onoximethern, wie vorstehend beschrieben, wobei der Alkylteil des Ethers ein optisch reines Chiralitätszentrum enthält. In einer anderen Ausführungsform kann ein nichtchirales Derivat von Indan-1-on, das eine Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung enthält, wie ein Imin oder Oxim, mit einem chiralen Reduktionsmittel, z.B. einem Komplex aus Lithiumaluminiumhydrid und Ephedrin, reduziert werden.
  • Trennung der Enantiomere:
  • Das R- und S-Enantiomer jeder Verbindung kann durch optische Trennung der entsprechenden racemischen Gemische erhalten werden. Eine solche Trennung kann durch ein beliebiges herkömmliches Trennverfahren, das einem Fachmann allgemein bekannt ist, wie die in dem US-Patent Nr. 4,833,273, erteilt am 23. Mai 1989 (Goel), und in J. Jacques, A. Collet und S. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley, New York (1981), beschriebenen, durchgeführt werden. Die Trennung kann zum Beispiel durch präparative Chromatographie auf einer chiralen Säule durchgeführt werden. Ein anderes Beispiel eines geeigneten Trennverfahrens ist die Bildung diastereomerer Salze mit einer chiralen Säure wie Wein-, Äpfel-, Mandelsäure oder N-Acetylderivaten von Aminosäuren wie N-Acetylleucin, gefolgt von der Umkristallisierung, wobei das diastereomere Salz des gewünschten R-Enantiomers isoliert wird.
  • Das racemische Gemisch des R- und S-Enantiomers von N-Propargyl-1-aminoindan (PAI) kann zum Beispiel, wie in GB 1,003,676 und GB 1,037,014 beschrieben, hergestellt werden. Das racemische Gemisch von PAI kann auch durch Umsetzung von 1-Chlorindan mit Propargylamin hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform kann dieses Racemat durch Umsetzung von Propargylamin mit 1-Indanon hergestellt werden, wobei das entsprechende Imin gebildet wird, gefolgt von der Reduktion der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung des Imins mit einem geeigneten Mittel wie Natriumborhydrid.
  • Die 1-Aminoindane der allgemeinen Formel 1, wobei R1 und R2 wie angezeigt sind und R4 und R5 Wasserstoff sind, können durch die chemische Reduktion der relevanten Oxime mittels Zink/Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung hergestellt werden. Die Oxime können durch Umsetzung der entsprechenden Indan-1-one mit Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt werden. Die Indan-1-one können durch Friedel-Crafts-Cyclisierung substituierter Dihydrozimtsäuren oder der entsprechenden Chloride unter Verwendung von Aluminiumtrichlorid oder anderen Lewis-Säuren wie Polyphosphorsäure oder Methansulfonsäure als Kondensationsmittel zum Beispiel gemäß Verfahren, die in J. Org. Chem. 46, 2974 (1981), und in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 151 (1972), beschrieben sind, hergestellt werden.
  • N-Methyl-1-aminoindan kann aus 1-Aminoindan gemäß dem in J. Med. Chem. 9, 830 (1966), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • N,N-Dimethyl-1-aminoindan kann aus 1-Aminoindan gemäß dem in Yakugaku Zasshi 82, 1597 (1962) – Chem. Abs. 59, 611f beschriebenen Verfahren hergestellt werden. N-Formyl- und N-Acylderivate von 1-Aminoindan und 1-Aminotetralin können aus dem entsprechenden 1-Aminoindan oder 1-Aminotetralin unter Verwendung der in J. Med. Chem. 9, 830 (1966), J. Chromatog. 502, 154 (1990), oder Boll. Chim. Farm. 115, 489 (1976), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R5 C(O)-R6 ist und R6 A-NR9R10 ist, sind Indanylamide von Aminosäuren und können durch Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, zum Beispiel durch Umsetzung des Aminoindans mit einer aktivierten Form der Aminosäure in Gegenwart oder Abwesenheit (falls notwendig) von Acylierungskatalysatoren wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin hergestellt werden.
  • So wird das Aminoindan mit einem Aminosäureanhydrid, dessen Aminoterminus mit einem geeigneten Rest wie t-Butoxycarbonyl (Boc) geschützt ist, in Gegenwart von zum Beispiel DMAP in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie THF bei einer Temperatur in dem Bereich von 0 bis 50°C, bevorzugt von 25 bis 40°C, für eine Zeitdauer von 1 bis 24 Stunden, bevorzugt von 5 bis 10 Stunden, umgesetzt.
  • In einer anderen Ausführungsform kann das 1-Aminoindan mit einem N-Hydroxysuccinimidester einer Aminosäure, deren endständige Aminogruppe wie vorstehend geschützt ist, in einem aprotischen Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxyethan (DME) bei einer Temperatur in dem Bereich von 0 bis 70°C, bevorzugt von 25 bis 50°C, für eine Zeitdauer von 12 bis 48 Stunden, bevorzugt von 24 bis 36 Stunden, umgesetzt werden.
  • Das Produkt kann durch Säulenchromatographie und/oder Kristallisation gereinigt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe kann durchgeführt werden, indem man die Gruppe sauren Bedingungen, zum Beispiel Salzsäure oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Isopropanol oder Dioxan aussetzt. Die gewünschten Produkte werden dann als ihre Säureadditionssalze erhalten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei R1 oder R2 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R4 Wasserstoff ist und R5 Y-C(O)-R7 ist und R7 NR9R10 ist, sind N-Indanylderivate von Aminosäureamiden und können durch Umsetzung des relevanten Aminosäureamids mit einem 1-Halogenindan oder mit einem 1-Indanon hergestellt werden. In dem letzteren Fall wird die so erhaltene Schiffsche Base mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid weiter reduziert, wobei sich das gewünschte Amin ergibt.
  • In einer anderen Ausführungsform können diese Verbindungen durch Umsetzung des 1-Aminoindans mit einem omega Halogenderivat des relevanten Aminosäureamids in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 100°C, bevorzugt bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, für eine Zeitdauer von 12 bis 36 Stunden, bevorzugt 24 Stunden, hergestellt werden. Das Produkt kann dann in das Säureadditionssalz umgewandelt werden. Die R- und S-Enantiomere von jeder dieser Verbindungen können unter Verwendung von Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, getrennt werden.
  • Die folgende Liste stellt eine Beispielnummer, die Nummer einer europäischen Patentanmeldung oder eine Registrierungsnummer der Chemical Abstracts für einige der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die in der vorliegenden Erfindung von Interesse sind, bereit. Eine Nummer der Chem. Abs. mit einem Sternchen zeigt die Nummer einer eng verwandten Verbindung an.
    1-Aminoindan, EP 436492 34698-41-4*
    (R)-1-Aminoindan, 10305-73-4
    (S)-1-Aminoindan, 32457-23-1
    1-Aminotetralin, 49800-23-9
    1-Aminobenzocyclobuten, BEISPIEL 27
    6-Hydroxy-1-aminoindan, BEISPIEL 34
    (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan, BEISPIEL 35
    7-Hydroxy-1-aminoindan, BEISPIEL 42 EP 173 331
    6-Fluor-1-aminoindan, EP 538 134
    (R)-6-Fluor-1-aminoindan, EP 538 134
    (S)-6-Fluor-1-aminoindan, EP 538 134
    5-Methyl-1-aminoindan, BEISPIEL 38
    5-Methoxy-1-aminoindan, BEISPIEL 36 41566-77-6
    6-Methoxy-1-aminoindan, BEISPIEL 25 103028-80-4
    (S)-6-Methoxy-1-aminoindan, BEISPIEL 24
    7-Methyl-1-aminoindan, BEISPIEL 28
    3,5,7-Trimethyl-1-aminoindan, BEISPIEL 41
    4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, BEISPIEL 31
    (R)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, BEISPIEL 29
    (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, BEISPIEL 30
    4-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, BEISPIEL 33
    6-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, BEISPIEL 32
    trans-2-Methyl-1-aminoindan BEISPIEL 39 13943-76-6*
    cis-2-Methyl-1-aminoindan, BEISPIEL 40 13943-41-4*
    N-Methyl-1-aminoindan, BEISPIEL 12 90874-50-3
    (R)-N-Methyl-1-aminoindan, BEISPIEL 13 10277-78-7*
    (S)-N-Methyl-1-aminoindan, BEISPIEL 14 68533-22-2
    N,N-Dimethyl-1-aminoindan, BEISPIEL 15 10277-80-2*
    N-Formyl-1-aminoindan, BEISPIEL 8 10277-75-5
    (R)-N-Formyl-1-aminoindan, BEISPIEL 9
    (S)-N-Formyl-1-aminoindan, BEISPIEL 10
    N-Acetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 17 127761-17-5
    (R)-N-Acetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 18 71744-38-2*
    (S)-N-Acetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 19 61899-41-0
    N-Acetyl-7-methyl-1-aminoindan, BEISPIEL 20
    N-Acetyl-6-methoxy-1-aminoindan, BEISPIEL 26
    N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, BEISPIEL 22
    (R)-N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, BEISPIEL 23
    (R)-N-Acetyl-4,5-dimethoxy-1-aminoindan, BEISPIEL 21
    N-Butyryl-1-aminoindan, BEISPIEL 11 144602-65-3
    N-Benzyl-1-aminoindan, BEISPIEL 16 66399-68-6*
    N-Benzoyl-1-aminoindan, BEISPIEL 46
    N-(4-Aminobutyryl)-1-aminoindan, BEISPIEL 7
    N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, BEISPIEL 3
    (R)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, BEISPIEL 1
    (S)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, BEISPIEL 2
    N-(2-Acetamido)-6-fluor-1-aminoindan, BEISPIEL 5
    N-(2-Acetamido)-1-aminotetralin, BEISPIEL 4
    N-(2-Aminoacetyl)-1-aminoindan, BEISPIEL 45
    N-(3-Cyanopropyl)-1-aminoindan, BEISPIEL 37
    N,N-Di-(1-indanyl)amin BEISPIEL 43 113535-01-6*
    N-(2-n-Propylpentanoyl)-1-aminoindan BEISPIEL 47
    N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 48
    (R)-N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 49
    N-(2-Propionamido)-1-aminoindan, BEISPIEL 50
    N-(2-Phenylacetyl)-1-aminoindan, BEISPIEL 51 EP 488,616
    N-(m-Anisoyl)-1-aminoindan, BEISPIEL 52
    N-(4'-Fluorbenzoyl)-1-aminoindan, BEISPIEL 53
    N-(p-4-Toluoyl)-1-aminoindan, BEISPIEL 54
    (S)-(1-Indanyl)glycin, BEISPIEL 55
    N,N-Di-(2-acetamido)-1-aminoindan, BEISPIEL 56
    N-(1-Indanyl)aminoacetonitril BEISPIEL 57
    N-Acetyl-6-nitro-1-aminoindan, BEISPIEL 58
    6-Amino-N-acetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 59
    6-Acetamido-N-acetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 60
    6-Cyano-N-acetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 61
    6-Carboxamido-N-acetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 62
    6-Ethoxycarbonyl-N-acetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 63
    cis-3-(Methoxycarbonyl)-1-aminoindan, BEISPIEL 64
    cis-1-Aminoindan-3-carbonsäure, BEISPIEL 65
    trans-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 66
    cis-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 67
    (R)-N-Trifluoracetyl-1-aminoindan, BEISPIEL 68
    N-(4-(Di-n-propylsulfamoyl)benzoyl)-1-aminoindan, BEISPIEL 69
    2-(1-Indanamino)-N-isopropylethansulfonamid, BEISPIEL 70
    2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, BEISPIEL 71
    (R,R)-2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, BEISPIEL 72
    N,N'-Bis-(1-indanyl)adipamid, BEISPIEL 73
    N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)adipamid, BEISPIEL 74
    N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)succinamid, BEISPIEL 75
  • Die folgenden Beispiele stellen zusätzliche Daten, die spezifische Verbindungen dieser Erfindung betreffen, bereit.
  • BEISPIEL 1
  • (R)-N-2-Acetamido)-1-aminoindan·HCl
  • Ein Gemisch aus (R)-1-Aminoindan (5.5 g, 40.7 mmol), 2-Chloracetamid (3.7 g, 39.6 mmol), Natriumhydrogencarbonat (3.7 g, 44 mmol) und absolutem Ethanol (80 ml) wurde unter Rückfluss 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann heiß filtriert, und das Filtrat wurde 1 h mit Eis gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde aufgenommen und mit Ether gewaschen.
  • Das Rohprodukt wurde in Isopropanol (135 ml) gelöst, und 25%ige, Gew./Vol., isopropanalische HCl (6.5 ml, 44 mmol) wurde zugegeben; das Gemisch wurde 3 h unter Eiskühlung gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ether/Hexan (5:1, 50 ml) gewaschen und getrocknet, wobei sich 3.4 g (37%) ergaben, Smp.: 224-5°C.
    1H-NMR δ (DMSO): 9.60 (br s, 2H, NH2 +), 8.04, 7.58 (s, 2H, CONH2), 7.70 (d, 1H, Ph), 7.34 (m, 3H, Ph), 4.80 (br s, 1H, C1-H), 3.62 (m, 1H, CH2), 3.14 (m, 1H, C3-H), 2.84 (m, 1H, C3-H'), 2.38 (m, 1H, C2-H), 2.23 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 191 (MH+, 58), 117 (100).
    IR (KBr): 3391, 3252, 3193, 2947, 2807, 1692, 1616, 1559, 1443, 1381, 1339 cm–1.
  • BEISPIEL 2
  • (S)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde aus (S)-1-Aminoindan auf eine Art und Weise, die zu der in Bsp. 1 beschriebenen analog ist, erhalten, Smp.: 222-3°C. Die NMR-, MS- und IR-Spektraldaten sind mit denen in Beispiel 1 angegebenen identisch.
    Anal. ber. für C11H15ClN2O: C, 58.29; H, 6.66; N, 12.35.
    Gefunden: C, 5 8.51; H, 6.71; N, 12.31.
  • BEISPIEL 3
  • (rac)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde aus (rac)-1-Aminoindan auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, hergestellt, Smp.: 201-2°C. Die freie Base schmolz bei 131-3°C.
    Gefunden: C, 58.58; H, 6.77; N, 12.35.
  • Die NMR-, MS- und IR-Spektraldaten sind mit denen in Beispiel 1 angegebenen identisch.
  • BEISPIEL 4
  • (rac)-N-(2-Acetamido)-1-aminotetralin
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 25% aus 1-Aminotetralin und 2-Chloracetamid gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Base wurde durch Filtration durch Siliciumdioxid mit Aceton als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich ein weißer Feststoff ergab, Smp.: 139-41°C.
    Anal. ber. für C12H16N2O: C, 70.59; H, 7.84; N, 13.72.
    Gefunden: C, 70.58; H, 7.83; N, 13.80.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.36 (m, 1H, Ph), 7.20 (m, 3H, Ph, CONH2), 7.10 (m, 1H, Ph), 5.52 (br s, 1H, CONH2), 3.78 (br t, 1H, C1-H), 3.39 (s, 2H, CH2), 2.78 (m, 2H, C4-H), 1.96-1.70 (m, 4H, C2-H, C3-H) ppm.
    MS: 205 (MH+, 100), 146 (10), 131 (13), 93 (47).
    IR (KBr): 3382, 3183, 2936, 1632, 1487, 1445, 1395, 1333 cm–1.
  • BEISPIEL 5
  • (rac)-6-Fluor-N-(2-acetamido)-1-aminoindan·HCl
  • Ein Gemisch aus 6-Fluor-1-aminoindan (10.6 g, 70.2 mmol), 2-Chloracetamid (6.4 g, 68 mmol), Natriumhydrogencarbonat (6.4 g, 76 mmol) und absolutem Ethanol (130 ml) wurde 22 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, mit Eis gekühlt und gasförmiger HCl wurde 40 min hindurchgeleitet. Der Feststoff wurde aufgenommen, mit Ether/Hexan gewaschen und getrocknet. Die Kristallisation aus MeOH:EtOH, 2:1, ergab die Titelverbindung (3.4 g, 21%). Smp. der freien Base: 100-102°C.
    Anal. ber. für C11H14ClFN2O: C, 53.99; H, 5.77; N, 11.45; F, 7.77.
    Gefunden: C, 53.91; H, 5.63; N, 11.24; F, 8.12.
    1H-NMR δ (D2O): 7.3 8 (m, 1H, Ph), 7.28 (m, 1H, Ph), 7.15 (m, 1H, Ph), 4.91 (m, 1H, C1-H), 3.92 (m, 2H, CH2), 3.08 (m, 1H, C3-H), 2.96 (m, 1H, C3-H'), 2.63 (m, 1H, C2-H), 2.28 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 209 (MH+, 100), 150 (10), 135 (6).
    IR (KBr): 3360, 3190, 3020, 2910, 2410, 1690, 1600, 1500, 1405 cm–1.
  • BEISPIEL 6
  • (rac)-N-(N-Boc-4-Aminobutyryl)-1-aminoindan
  • Eine Lösung von Boc-GABA-anhydrid (4.46 g, 11.5 mmol, aus Boc-GABA und DCC in CH2Cl2 hergestellt) in trockenem THF (15 ml) wurde zu einer Lösung von 1-Aminoindan (1.5 g, 11.2 mmol) in trockenem THF (15 ml) gegeben, und DMAP (1.5 g, 12.3 mmol) wurde dann in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT 6 h gerührt, filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (25 ml) gelöst, die Lösung wurde dann mit 10%igem NaHCO3 (25 ml) und H2O (15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan/Ether (1:1, 100 ml) behandelt, und das so erhaltene Rohprodukt wurde abfiltriert, getrocknet und durch eine Filtrationssäulenchromatographie (Siliciumdioxid, Hexan/EtOAc, 1:1, als Elutionsmittel) gereinigt und aus Hexan:EtOAc kristallisiert, wobei sich 2.5 g (7.84 mmol, 71 %) eines weißen, kristallinen Feststoffes ergaben, Smp.: 118°-20°C.
    1H-NMR δ (DMSO): 8.15 (d, 1H, NHCO), 7.20 (m, 4H, Ph), 6.80 (br t, 1H, NHCOO), 5.26 (q, 1H, C1-H), 2.92 (m, 3H, CH2NHBoc, C3-H), 2.78 (m, 1H, C3-H'), 2.36 (m, 1H, C2-H), 2.11 (m, 2H, CH2CONH), 1.76 (m, 1H, C2-H'), 1.64 (m, 2H, CH2CH2, CH2NHBoc), 1.38 (s, 9H, Boc) ppm.
    MS: 319 (MH+, 100), 263 (MH+-CH2=CMe2, 68), 219 (263-CO2, 30).
  • BEISPIEL 7
  • (rac)-N-(4-Aminobutyryl)-1-aminoindan·HCl
  • Auch als N-(4-Aminobutanoyl)-1-aminoindan·HCl bezeichnet. N-(N-Boc-4-Aminobutyryl)-1-aminoindan (2.50 g, 7.8 mmol) wurde in trockenem Dioxan (20 ml) gelöst, und 1.7 N HCl in Dioxan (20 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 4 h gerührt, bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus CH2Cl2:H2O (1:1, 160 ml) aufgenommen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, durch Millipore filtriert und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc:Ethanol, 40:60, kristallisiert, wobei sich 1.55 g (78%) eines weißen, kristallinen Feststoffes ergaben, Smp.: 168°C.
    Anal. ber. für C13H19ClN2O: C, 61.28; H, 7.51; N, 10.99.
    Gefunden: C, 61.37; H, 7.66; N, 11.11.
    1H-NMR δ (DMSO): 8.37 (d, 1H, NHCO), 8.00 (br s, 3H, NH3 +), 7.20 (m, 4H, Ph), 5.28 (q, 1H, C1-H), 2.92 (m, 1H, C3-H), 2.80 (m, 3H, C3-H', CH2NH3 +), 2.37 (m, 1H, C2-H), 2.26 (t, 2H, CH2CONH), 1.85 (m, 2H, CH2CH2CONH), 1.77 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 219 (MH+, 100), 202 (14), 117 (31).
    IR (KBr): 3272, 3235, 3032, 1644, 1628, 1553, 1462, 1454 cm–1.
  • BEISPIEL 8
  • (rac)-N-Formyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Aminoindan gemäß dem in J. Med. Chem., 9, 830 (1966), beschriebenen Verfahren hergestellt und aus EtOAc kristallisiert (Gesamtausbeute 40%), Smp.: 105°C.
    Anal. ber. für C10H11NO: C, 74.50; H, 6.88; N, 8.69.
    Gefunden: C, 74.59; H, 6.88; N, 8.67.
    1H-NMR δ (CDCl3): 8.26 (m, 1H, HCO), 7.25 (m, 4H, Ph), 5.80 (br s, 1H, NH), 5.56, 5.00 (q, 1H, C1-H, 2 Rotamere), 3.01 (m, 1H, C3-H), 2.88 (m, 1H, C3-H'), 2.62 (m, 1H, C2-H), 1.85 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 162 (MH+, 30), 117 (MH+-HCONH2, 100).
    IR (KBr): 3270, 3040, 2960, 1635, 1545, 1400, 1245 cm–1.
  • BEISPIEL 9
  • (R)-N-Formyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-1-Aminoindan auf eine Art und Weise, die zu der in Bsp. 8 beschriebenen analog ist, erhalten, Smp.: 123-5°C.
    Anal. gefunden: C, 74.61; H, 6.97; N, 8.76.
  • Die NMR-, MS- und IR-Spektraldaten sind mit denen in Bsp. 8 angegebenen identisch.
  • BEISPIEL 10
  • (S)-N-Formyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde aus (S)-1-Aminoindan auf eine Art und Weise, die zu der in Bsp. 8 beschriebenen analog ist, erhalten, Smp.: 124-125°C.
    Anal. gefunden: C, 74.70; H, 7.13; N, 8.94.
  • Die NMR-, MS- und IR-Spektraldaten sind mit denen in Bsp. 8 angegebenen identisch.
  • BEISPIEL 11
  • (rac)-N-Butyryl-1-aminoindan
  • Eine Lösung von Butyrylchlorid (5.33 g, 50 mmol) in wasserfr. DME (60 ml) wurde langsam unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 1-Aminoindan (6.66 g, 50 mmol) und Et3N (10.0 g, 100 mmol) in wasserfr. DME (75 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Nach der Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in einem Gemisch aus Wasser/EtOAc, 1:1 (300 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, auf Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc kristallisiert, wobei sich 5.9 g (58 %) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben, Smp.: 84-5°C.
    Anal. ber. für C13H17NO: C, 76.81; H, 8.43; N, 6.89.
    Gefunden: C, 77.18; H, 8.48; N, 7.08.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.24 (m, 4H, Ph), 5.73 (br d, 1H, NH), 5.48 (q, 1H, C1-H), 2.97 (m, 1H, C3-H), 2.85 (m, 1H, C3-H'), 2.59 (m, 1H, C2-H), 2.19 (t, 2H, CH2CO), 1.78 (m, 1H, C2-H'), 1.70 (m, 2H, CH3CH2), 0.97 (t, 3H, CH3) ppm.
    MS: 204 (MH+, 100), 179 (12), 160 (18).
    IR (KBr): 3279, 2961, 1640, 1545, 1481, 1458 cm–1.
  • BEISPIEL 12
  • (rac)-N-Methyl-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde aus (rac)-1-Aminoindan gemäß J. Med. Chem., 9, 830 (1963), hergestellt und aus iPrOH/Et2O kristallisiert (Gesamtausbeute 25%), Smp.: 147-9°C.
    1H-NMR δ (CDCl3): 9.81 (br s, 2H, NH2 +), 7.80 (d, 1H, Ph), 7.28 (m, 3H, Ph), 4.65 (m, 1H, C1-H), 3.28 (m, 1H, C3-H), 2.93 (m, 1H, C3-H'), 2.47 (t, 4H, CH3, C2-H), 2.36 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 148 (MH+, 100), 117 (18).
    IR (KBr): 2934, 2751, 2694, 1462, 1431, 1414, 1339 cm–1.
  • BEISPIEL 13
  • (R)-N-Methyl-1-aminoindan-HCl
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-1-Aminoindan auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 12 beschriebenen analog ist, hergestellt, Smp.: 153°C.
    Anal. ber. für C10H14ClN: C, 65.39; H, 7.68; N, 7.63; Cl, 19.30.
    Gefunden: C, 65.66; H, 7.89; N, 7.57; Cl, 19.80.
  • Die NMR-, MS- und IR-Spektraldaten sind mit denen in Beispiel 12 angegebenen identisch.
  • BEISPIEL 14
  • (S)-N-Methyl-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung; wurde aus (S)-1-Aminoindan auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 12 beschriebenen analog ist, hergestellt, Smp.: 154°C.
    Gefunden: C, 65.30; H, 7.83; N, 7.77; Cl, 19.48.
  • Die NMR-, MS- und IR-Spektraldaten sind mit denen in Beispiel 12 angegebenen identisch.
  • BEISPIEL 15
  • (rac)-N,N-Dimethyl-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Aminoindan gemäß Yakugaku Zasshi 82, 1597 (1962), Chem. Abs., 59, 611f (1963), hergestellt und aus iPrOH/Et2O kristallisiert (Gesamtausbeute 40 %), Smp.: 195°-7°C.
    Anal. ber. für C11H16ClN: C, 66.82; H, 8.16; N, 7.09; Cl, 17.93.
    Gefunden: C, 66.86; H, 8.33; N, 6.85; Cl, 18.30.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.93 (d, 1H, Ph), 7.35 (m, 3H, Ph), 4.95 (dd, 1H, C1-H), 3.15 (m, 1H, C3-H), 3.02 (m, 1H, C3-H'), 2.71 (s, 6H, CH3), 2.55 (m, 1H, C2-H), 2.46 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 162 (MH+, 100), 117 (MH+-Me2NH, 19).
    IR (KBr): 2932, 2561, 2525, 2467, 1478, 1422, 1362, 1192 cm–1.
  • BEISPIEL 16
  • (rac)-N-Benzol-1-aminoindan·HCl
  • Eine Lösung von 1-Chlorindan (7.6 g, 49.7 mmol) und Benzylamin (21.3 g, 199 mmol) in Toluol (55 ml) wurde 10 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, Wasser (50 ml) wurde zu dem Filtrat gegeben, und es wurde mittels 33%iger H2SO4 auf einen pH-Wert von 2.5 angesäuert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, ihr pH-Wert wurde mittels 25%igem NH4OH auf 6-6.5 eingestellt, und sie wurde mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und bis zur Trockene eingedampft (8.2 g, 74%). 1.7 g der rohen freien Base wurden mittels isopropanolischer HCl in das HCl-Salz umgewandelt, wobei sich 1.3 g (66%) eines weißen, kristallinen Feststoffes ergaben, Smp.: 180°C.
    Anal. ber. für C16H18CiN: C, 73.96; H, 6.98; N, 5.39; Cl, 13.65.
    Gefunden: C, 73.93; H, 7.04; N, 5.63; Cl, 13.62.
    1H-NMR δ (DMSO): 10.0 (br d, 2H, NH2 +), 7.90-7.25 (m, 9H, Ph), 4.74 (br s, 1H, Cl-H), 4.15 (br s, 2H, PhCH2), 3.16 (m, 1H, C3-H), 2.86 (m, 1H, C3-H'), 2.40 (m, 2H, C2-H) ppm.
    MS: 224 (MH+, 100), 117 (MH+-PhCH2NH2, 68).
    IR (KBr): 2886, 2776, 2759, 2730, 2629, 2552, 1582, 1484, 1458, 1433, 1424, 1383, 1210 cm–1.
  • BEISPIEL 17
  • (rac)-N-Acetyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 52% durch Acetylierung von 1-Aminoindan gemäß J. Med. Chem., 9, 830 (1966), erhalten, Smp.: 124-5°C.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.25 (m, 4H, Ph), 5.78 (br s, 1H, NH), 5.46 (q, 1H, C1-H), 2.98 (m, 1H, C3-H), 2.86 (m, 1H, C3-H'), 2.58 (m, 1H, C2-H), 2.01 (s, 3H, CH3), 1.80 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 176 (MH+, 100), 117 (MH+-CH3CONH2, 100).
    IR (KBr): 1632, 1551, 1481, 1458, 1437, 1372, 1290 cm–1.
  • BEISPIEL 18
  • (R)-N-Acetyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-1-Aminoindan auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 17 beschriebenen analog ist, erhalten, Smp.: 152-3°C.
    Anal. ber. für C11H13NO: C, 75.40; H, 7.48; N, 8.00.
    Gefunden: C, 75.42; H, 7.43; N, 7.80.
  • Die NMR-, MS- und IR-Spektraldaten sind mit denen in Beispiel 17 angegebenen identisch.
  • BEISPIEL 19
  • (S)-N-Acetyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde aus (S)-1-Aminoindan auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 17 beschriebenen analog ist, erhalten, Smp.: 154°C.
    Anal. ber. für C11H13NO: C, 75.40; H, 7.48; N, 8.00.
    Gefunden: C, 75.68; H, 7.66; N, 7.99.
  • Die NMR-, MS- und IR-Daten sind mit denen in Beispiel 17 angegebenen identisch.
  • BEISPIEL 20
  • (rac)-7-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 55% gemäß dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt, Smp.: 166-7°C.
    Anal. ber. für C12H15NO: C, 75.87; H, 7.77; N, 7.54.
    Gefunden: C, 76.16; H, 7.98; N, 7.40.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.10 (m, 3H, Ph), 5.60 (br d, 1H, NH), 5.48 (m, 1H, C1-H), 3.03 (m, 1H, C3-H), 2.86 (m, 1H, C3-H'), 2.43 (m, 1H, C2-H), 2.29 (s, 3H, PhMe), 2.01 (m, 1H, C2-H'), 1.96 (s, 3H, CH3) ppm..
    MS: 190 (MH+, 100), 182 (35), 165 (11).
    IR: 3281, 2919, 1636, 1547, 1375, 1291 cm–1.
  • BEISPIEL 21
  • (R)-4,5-Dimethoxy-N-acetyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 66% gemäß dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt, Smp.: 175°C.
    Anal. ber. für C13H17NO3: C, 66.6; H, 7.43; N, 6.06.
    Gefunden: C, 66.37; H, 7.43; N, 5.95.
    1H-NMR δ (CDCl3): 6.95 (d, 1H, Ph), 6.77 (d, 1H, Ph), 5.82 (br d, 1H, NH), 5.38 (m, 1H, C1- H), 3.84 (s, 6H, OMe), 3.0 (m, 1H, C3-H), 2.84 (m, 1H, C3-H'), 2.56 (m, 1H, C2-H), 2.01 (s, 3H, Me), 1.80 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 236 (MH+, 11), 177 (MH+-CH3CONH2, 100).
    IR: 3281, 2959, 2835, 1638, 1551, 1495, 1296, 1260, 1217 cm–1.
  • BEISPIEL 22
  • (rac)-6-Fluor-N-acetyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 51% gemäß dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt, Smp.: 139-141°C.
    Anal. ber. für C11H12FNO: C, 68.37; H, 6.26; F, 9.84; N, 7.25.
    Gefunden: C, 68.50; H, 6.48; F, 10.25; N, 7.44.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.15 (dd, 1H, Ph), 6.93 (m, 2H, Ph), 5.78 (br s, 1H, NH), 2.92 (m, 1H, C3-H), 2.82 (m, 1H, C3-H'), 2.03 (s, 3H, Me), 2.60 (m, 1H, C2-H), 1.82 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 194 (MH+, 100), 135 (MH+-AcNH2, 31).
    IR (KBr): 3279, 2963, 1634, 1551, 1489, 1373, 1296 cm–1.
  • BEISPIEL 23
  • (R)-6-Fluor-N-acetyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 47% aus (R)-6-Fluor-1-aminoindan auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 17 beschriebenen analog ist, erhalten, Smp.: 181-3°C.
  • Die NMR-, MS- und IR-Spektraldaten sind mit denen in Beispiel 22 angegebenen identisch. Anal. gefunden für C11H12FNO: C, 68.31; H, 6.22; N, 7.31; F, 10.23.
  • BEISPIEL 24
  • (S)-6-Methoxy-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 53% aus 6-Methoxy-1-indanon (durch die in J. Org. Chem., 46, 2974 (1981), und in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 151 (1972), beschriebenen Verfahren hergestellt) auf eine Art und Weise, die zu der in der europäischen Patentanmeldung 436492 beschriebenen analog ist, hergestellt, Smp.: 239-242°C (Zers.).
    Anal. ber. für C10H14ClNO: C, 60.15; H, 7.02; N, 7.02; Cl, 17.79.
    Gefunden: C, 60.46; H, 7.15; N, 7.11; Cl, 17.53.
    1H-NMR δ (D2O): 7.35 (1H, Ph), 7.12 (1H, Ph), 7.06 (1H, Ph), 4.85 (m, 1H, C1-H), 3.85 (s, 3H, OMe), 3.08 (m, 1H, C3-H), 2.95 (m, 1H, C3-H'), 2.62 (m, 1H, C2-H), 2.17 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 162 (M-H, 63), 147 (100).
    IR (KBr): 2940, 1609, 1500, 1250 cm–1.
  • BEISPIEL 25
  • (rac)-6-Methoxy-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde mit 72% aus 6-Methoxy-1-indanon auf eine Art und Weise, die zu der in Bsp. 24 beschriebenen analog ist, hergestellt, außer dass 6-Methoxy-1-oximinoindan durch Wasserstoff über Pd auf Holzkohle reduziert wurde; Smp.: 244-5°C.
  • Die NMR-, MS- und IR-Daten sind mit denen in Bsp. 24 beschriebenen identisch. Gefunden für C10H14ClNO: C, 60.22; H, 6.97; N, 6.83; Cl, 17.59.
  • BEISPIEL 26
  • (rac)-6-Methoxy-N-acetyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 27% aus (rac)-6-Methoxyaminoindan gemäß dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt, Smp.: 131-2°C.
    Anal. ber. für C12H15NO2: C, 70.22; H, 7.37; N, 6.82.
    Gefunden: C, 70.22; H, 7.41; N, 6.84.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.12 (d, 1H, Ph), 6.80 (m, 2H, Ph), 5.77 (br d, 1H, NH), 5.43 (m, 1H, Cl-H), 3.78 (s, 3H, OMe), 2.90 (m, 1H, C3-H), 2.78 (m, 1H, C3-H'), 2.58 (m, 1H, C2-H), 2.02 (s, 3H, Me), 1.80 (m, 1H, C2-H') ppm.
    IR: 3283, 3075, 3002, 2963, 2940, 2836, 1638, 1551, 1489, 1372, 1327, 1294, 1240, 1146 cm–1.
  • BEISPIEL 27
  • 1-Aminobenzocyclobuten·HCl
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzocyclobuten-1-carbonsäure in einer Ausbeute von 44% gemäß dem in J. Med. Chem., 8, 255 (1965), beschriebenen Verfahren hergestellt; Smp.: 184°C.
    Anal. ber. für C8H10ClN: C, 61.74; H, 6.48; N, 9.0.
    Gefunden: C, 61.04; H, 6.59; N, 9.30.
    1H-NMR δ (DMSO): 8.96 (br s, 3H, NH3 +), 7.40-7.20 (m, 4H, Ph), 4.71 (m, 1H, C1-H), 3.55 (dd, 1H, C2-H), 3.24 (dd, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 120 (MH+, 79), 103 (M-NH3, 100).
    IR (KBr): 2963, 2942, 1601, 1584, 1495, 1458, 1368 cm–1.
  • BEISPIEL 28
  • (rac)-7-Methyl-1-aminoindan·HCl
  • 3-Methylbenzaldehyd wurde in ein Gemisch aus 5-Methyl-1-indanon und 7-Methyl-1-indanon gemäß dem in Bsp. 24 beschriebenen Verfahren umgewandelt. Die zwei Isomere wurden durch Säulenchromatographie (Hexan:CH2Cl2) getrennt, und das letztere wurde wie in Bsp. 24 in die Titelverbindung umgewandelt. Gesamtausbeute 18%, Smp.: > 280°C (Zers.).
    Anal. ber. für C10H14ClN: C, 65.4; H, 7.63; N, 7.63; Cl, 19.35.
    Gefunden: C, 65.62; H, 7.66; N, 7.66; Cl, 18.99.
  • BEISPIEL 29
  • (R)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 24% aus (rac)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan (Bsp. 31) hergestellt, Smp.: 213-4°C (Zers.).
    Anal. ber. für C11H16ClNO2: C, 57.52; H, 7.02; N, 6.10.
    Gefunden: C, 57.18; H, 7.08; N, 6.38.
    1H-NMR δ (D2O): 7.29 (d, 1H, Ph), 7.10 (d, 1H, Ph), 4.85 (m, 1H, C1-H), 3.95 (s, 2H, OMe), 3.88 (s, 3H, OMe), 3.20 (m, 1H, C3-H), 3.07 (m, 1H, C3-H'), 2.65 (m, 1H, C2-H), 2.20 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 192 (M-H+, 100), 177 (61).
    IR (KBr): 3262, 2928, 1620, 1605, 1532, 1489, 1443, 1432, 1375 cm–1.
  • BEISPIEL 30
  • (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 29 beschriebenen analog ist, hergestellt, Smp.: 209-10°C (Zers.).
  • Die NMR-, MS- und IR-Spektraldaten sind mit denen in Beispiel 29 beschriebenen identisch. Gefunden für C11H16ClNO2: C, 56.36; H, 7.00; N, 6.22.
  • BEISPIEL 31
  • (rac)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 70% aus 2,3-Dimethoxybenzaldehyd auf eine Art und Weise, die zu der in Bsp. 24 beschriebenen analog ist, hergestellt, Smp.: 202-4°C (Zers.).
    Anal. ber. für C11H16ClNO2: C, 57.51; H, 7.02; N, 6.10.
    Gefunden: C, 57.58; H, 6.99; N, 5.69.
  • Die NMR-, MS- und IR-Spektraldaten sind mit denen in Bsp. 29 beschriebenen identisch.
  • BEISPIEL 32
  • (rac)-6-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 5% aus 3-Methoxy-4-hydroxybenzaldehyd auf eine Art und Weise, die zu der in Bsp. 24 beschriebenen analog ist, hergestellt.
    Anal. ber. für: C10H13NO2 (freie Base): C, 67.02; H, 7.31; N, 7.81.
    Gefunden: C, 66.97; H, 7.39; N, 7.88.
    1H-NMR δ (D2O): 7.08, 7.01 (s, 2H, Ph), 4.80 (m, 1H, C1-H), 3.91 (s, 3H, OMe), 3.12 (m, 1H, C3-H), 2.95 (m, 1H, C3-H'), 2.60 (m, 1H, C2-H), 2.15 (m, 1H, C2-H') ppm.
    IR (KBr): 3485, 3413, 3009, 2943, 1611, 1509, 1456, 1442, 1379, 1325, 1269, 1233 cm–1.
  • BEISPIEL 33
  • (rac)-4-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 45% aus 4-Benzyloxy-5-methoxy-1-indanonoxim hergestellt, Smp.: 188-90°C (Zers.).
    1H-NMR δ (D2O): 7.05 (m, 2H, Ph), 4.80 (m, 1H, C1-H), 3.88 (s, 3H, OMe), 3.05 (m, 1H, C3-H), 2.92 (m, 1H, C3-H'), 2.63 (m, 1H, C2-H), 2.18 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 178 (M-H+, 100), 148 (12).
    IR (KBr): 3401, 2932, 1615, 1526, 1487, 1425, 1279 cm–1.
  • BEISPIEL 34
  • (rac)-6-Hydroxy-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 45% aus (rac)-6-Methoxy-1-aminoindan hergestellt, Smp.: 202-3°C (Zers.).
    Anal. ber. für C9H12ClNO: C, 58.22; H, 6.52; N, 7.55.
    Gefunden: C, 58.08; H, 6.41; N, 7.39.
    1H-NMR δ (D2O): 7.15 (d, 1H, Ph), 6.90 (s, 1H, Ph), 6.80 (d, 1H, Ph), 4.67 (m, 1H, C1-H), 3.05 (m, 1H, C3-H), 2.86 (m, 1H, C3-H'), 2.55 (m, 1H, C2-H), 2.06 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 148 (M-H', 65), 132 (100).
    IR (KBr): 3297, 3044, 1615, 1499, 1460, 1451, 1375, 1281, 1213 cm–1.
  • BEISPIEL 35
  • (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 45% aus (R)-6-Methoxy-1-aminoindan hergestellt, Smp.: 199-200°C.
    Gefunden für: C9H12ClNO: C, 57.98; H, 6.30; Cl, 18.88; N, 7.55.
  • Die NMR- und MS-Spektraldaten sind mit denen in Bsp. 34 beschriebenen identisch.
  • BEISPIEL 36
  • (rac)-S-Methoxy-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 25% aus 5-Methoxy-1-indanon auf eine Art und Weise, die zu der in Bsp. 24 beschriebenen analog ist, hergestellt, Smp.: 225-7°C (Zers.).
    Anal. ber. für C10H14ClNO: C, 60.15; H, 7.02; N, 7.02; Cl, 17.79.
    Gefunden: C, 59.77; H, 6.94; N, 7.08; Cl, 17.53.
    1H-NMR δ (D2O): 7.43 (d, 1H, Ph), 7.00 (d, 1H, Ph), 6.93 (m, 1H, Ph), 4.85 (m, 1H, C1-H), 3.85 (s, 3H, OMe), 3.15 (m, 1H, C3-H), 2.98 (m, 1H, C3-H'), 2.63 (m, 1H, C2-H), 2.17 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 162 (M-H', 100), 147 (100).
    IR (KBr): 2900, 1602, 1509, 1500, 1300, 1252 cm–1.
  • BEISPIEL 37
  • (rac)-N-(3-Cyanopropyl)-1-aminoindan
  • Kaliumcarbonat (15.5 g, 112 mmol) und 4-Chlorbutyronitril (11.58 g, 112 mmol) wurden zu einer Lösung von 1-Aminoindan (5.0 g, 37.6 mmol) in Acetonitril (50 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Eine zweite Portion 4-Chlorbutyronitril (5.0 g) wurde dann zugegeben, das Gemisch wurde 24 h weiter erwärmt, filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft. Nicht-umgesetztes 4-Chlorbutyronitril wurde durch Behandeln des Rückstandes (20 g) mit isopropanolischer HCl (16.7 ml, 24%), gefolgt von aufeinander folgenden Extraktionen mit Ether (3 × 150 ml) entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxid, CH2Cl2:MeOH, 98:2) weiter gereinigt, wobei sich 3.7 g (49%) einer lohfarbenen, kristallinen Masse ergaben.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.32 (m, 1H, Ph), 7.20 (m, 3H, Ph), 4.22 (t, 1H, C1-H), 2.98 (m, 1H, C3-H), 2.85 (m, 2H, CH2NH), 2.81 (m, 1H, C3-H'), 2.49 (t, 2H, CH2CN), 2.42 (m, 1H, C2-H), 1.83 (m, 2H, CH2CH2CH2), 1.77 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 201 (MH+, 63), 117 (63), 85 (100).
  • BEISPIEL 38
  • (rac)-S-Methyl-1-aminoindan·HCl
  • 5-Methyl-1-indanon, das aus 3-Methylbenzaldehyd, wie in Bsp. 28 beschrieben, erhalten wurde, wurde in die Titelverbindung gemäß dem in Bsp. 24 beschriebenen Verfahren umgewandelt (Gesamtausbeute 6%), Smp.: 247-9°C (Zers.).
    Anal. ber. für C10H14ClN: C, 65.40; H, 7.63; N, 7.63; Cl, 19.35.
    Gefunden: C, 65.12; H, 7.36; N, 7.58; Cl, 19.18.
    1H-NMR δ (D2O): 7.45 (d, 1H, Ph), 7.25 (s, 1H, Ph), 7.20 (d, 1H, Ph), 4.81 (m, 1H, C1-H), 3.22 (m, 1H, C3-H), 2.90 (m, 1H, C3-H'), 2.56 (m, 1H, C2-H), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.12 (m, 1H, C2-H') ppm.
  • BEISPIEL 39
  • (rac)-trans-2-Methyl-1-aminoindan·HCl
  • 2-Methyl-1-indanon wurde wie in Polish J. Chem. 52, 2059 (1978), aus Benzol und α-Bromisobutyrylbromid hergestellt und in das Oximinoderivat umgewandelt, aus dem durch Reduktion mit Zn/HOAc die Titelverbindung erhalten wurde. Die Gesamtausbeute betrug 14 %, Smp.: > 275°C (Zers.).
    Anal. ber. für C10H14NCl: C, 65.40; H, 7.63; N, 7.63; Cl, 19.35.
    Gefunden: C, 65.49; H, 7.90; N, 7.68; Cl, 19.14.
    1H-NMR δ (D2O): 7.60-7.25 (m, 4H, Ph), 4.70 (d, 1H, C1-H), 3.17 (dd, 1H, C3-H), 2.87 (m, 1H, C2-H), 2.79 (dd, 1H, C3-H'), 1.19 (d, 3H, CH3) ppm.
  • BEISPIEL 40
  • (rac)-cis-2-Methyl-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem in Bsp. 39 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer dass 2-Methyl-1-oximinoindan durch Hydrierung über Pd auf Holzkohle reduziert wurde, Smp.: 235-7°C (Zers.).
    Gefunden für C10H14NCl: C, 65.78; H, 7.93; N, 7.72; Cl, 19.39.
    1H-NMR δ (D2O): 7.60-7.25 (m, 4H, Ph), 4.45 (d, 1H, C1-H), 3.33 (dd, 1H, C3-H), 2.68 (dd, 1H, C3-H'), 2.58 (m, 1H, C2-H), 1.25 (d, 3H, CH3) ppm.
  • BEISPIEL 41
  • (rac)-3,5,7-Trimethyl-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 9% aus m-Xylol und Crotonsäure gemäß den in Bsp. 24 beschriebenen Verfahren hergestellt, Smp.: > 275°C (Zers.).
    Anal. ber. für C12H18NCl: C, 68.08; H, 8.51; N, 6.62; Cl, 16.78.
    Gefunden: C, 68.11; H, 8.46; N, 6.73; Cl, 17.08.
    1H-NMR δ (D2O): 7.10 (s, H, Ph), 7.05 (s, H, Ph), 4.89 (m, 1H, C1-H), 3.25 (m, 1H, C3-H), 2.90 (m, 1H, C2-H), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.70 (m, 1H, C2-H'), 1.34 (d, 3H, CH3) ppm.
  • BEISPIEL 42
  • (rac)-7-Hydroxy-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 6% aus Phenol und 3-Chlorpropionylchlorid gemäß den in Bsp. 24 beschriebenen Verfahren hergestellt, Smp.: 179-81 °C.
    Anal. ber. für C9H12ClNO: C, 58.22; H, 6.52; N, 7.55; Cl, 19.10.
    Gefunden: C, 58.15; H, 6.47; N, 7.42; Cl, 19.39.
    1H-NMR δ (D2O): 7.29 (t, 1H, Ph), 6.93 (d, 1H, Ph), 6.78 (d, 1H, Ph), 4.94 (m, 1H, C1-H), 3.12 (m, 1H, C3-H), 2.97 (m, 1H, C3-H'), 2.61 (m, 1H, C2-H), 2.12 (m, 1H, C2-H') ppm.
  • BEISPIEL 43
  • (rac)-N,N-Di-(1-indanyl)amin·HCl
  • Eine Lösung von (rac)-1-Chlorindan (9.2 g, 60 mmol) in Acetonitril (25 ml) wurde unter N2-Atmosphäre, Rühren und Erwärmen (65°C) tropfenweise (10 min) zu einer Suspension von (rac)-1-Aminoindan (8.0 g, 60 mmol) und K2CO3 (8.3 g, 60 mmol) in Acetonitril (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 65°C 24 h weiter gerührt; das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 10%iger NaOH (100 ml) und CH2Cl2 (100 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit CH2Cl2 (50 ml) extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie (Siliciumdioxid, Hexan:EtOAc, 80:20) gereinigt, wobei sich 5.4 g (36%) der freien Base ergaben, die durch Lösen in Et2O (60 ml) und Zugabe zu einer mit HCl-Gas gesättigten Et2O-Lösung (75 ml) in ihr HCl-Salz umgewandelt wurde. Die so erhaltene Suspension wurde filtriert, und der aufgenommene Feststoff wurde aus EtOH/iPrOH kristallisiert, wobei sich 4.90 g (79%) der Titelverbindung als ein Gemisch aus zwei Diastereomeren, ein weißer, kristalliner Feststoff, ergaben, Smp.: 226-8°C.
    Anal. ber. für C18H20NCl: C, 75.64; H, 7.05; N, 4.90; Cl, 12.41.
    Gefunden: C, 75.90; H, 6.85; N, 4.96; Cl, 12.34.
    1H-NMR δ (DMSO): 9.80, 9.60 (brs, 2H, NH2 +), 7.80, 7.78 (d, d, 2H, Ph), 7.36, 7.28 (m, m, 6H, Ph), 4.93, 4.87 (m, m, 2H, C1-H), 3.24, 2.91 (m, 2H, C3-H), 2.91 (m, 2H, C3-H'), 2.52 (m, 2H, C2-H), 2.38 (m, 2H, C2-H') ppm.
    MS: 250 (MH+, 100)
    IR: 3455, 2938, 2786, 2692, 2625, 1578, 1482, 1460, 1435, 1425, 1358, 1028 cm–1.
  • BEISPIEL 44
  • (rac)-N-(2-N-Boc-Aminoacetyl)-1-aminoindan
  • Ein Gemisch aus (rac)-1-Aminoindan (2.5 g, 18.8 mmol), N-Boc-Glycin-N-hydroxysuccinimidester (5.0 g, 17.7 mmol) und DMAP (2.5 g, 20.5 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 20 h gerührt und unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Et2O (30 ml) und Wasser (15 ml) aufgenommen; die organische Phase wurde abgetrennt, mit 0.1 N HCl (15 ml), 10%igem NaHCO3 (15 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan (30 ml) behandelt (30-minütiges Rühren, RT), wobei sich 4.55 g (15.7 mmol, 88%) eines weißen Feststoffes ergaben, Smp.: 82-4°C.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.22 (m, 4H, Ph), 6.45 (br d, 1H, CONH), 5.47 (m, 1H, C1-H), 5.25 (br s, 1H, Boc NH), 3.82 (d, 2H, CH2), 2.95 (m, 1H, C3-H'), 2.86 (m, 1H, C3-H'), 2.58 (m, 1H, C2-H), 1.79 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 291 (MH+, 32), 235 (MH+-Me2CCH2, 100), 119 (48), 117 (59).
  • BEISPIEL 45
  • (rac)-N-(2-Aminoacetyl)-1-aminoindan·HCl
  • 24%ige, isopropanolische HCl (12.5 ml) wurde zu einer Lösung von (rac)-N-(2-N-Boc-Aminoacetyl)-1-aminoindan (5.9 g, 20.34 mmol) in iPrOH (60 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 20 h gerührt und unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser/CH2Cl2, 1:1 (400 ml) aufgenommen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, durch Millipore filtriert und unter reduzierten Bedingungen bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus EtOH kristallisiert, wobei sich 2.7 g (59%) eines weißen, kristallinen Feststoffes ergaben, Smp.: 201-5°C.
    Anal. ber. für C10H23ClN2O: C, 58.54; H, 6.25; N, 12.41; Cl, 15.71.
    Gefunden: C, 58.24; H, 6.50; N, 12.44; Cl, 15.47.
    1H-NMR δ (DMSO): 8.93 (d, 1H, CONH), 8.35 (br s, 3H, NH3 +), 5.31 (m, 1H, C1-H), 3.58 (m, 2H, CH2), 2.95 (m, 1H, C3-H), 2.83 (m, 1H, C3-H'), 2.40 (m, 1H, C2-H), 1.84 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 191 (MH+, 100).
    IR: 3241, 3000, 2978, 1659, 1613, 1562, 1478 cm–1.
  • BEISPIEL 46
  • (rac)-N-Benzoyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde mit 77% aus (rac)-1-Aminoindan (1.0 g, 7.5 mmol) und Benzoylchlorid (2.1 g, 15 mmol) unter Schotten-Bauman-Bedingungen gemäß J. Chem. Soc. 71, 251 (1897), und J. Org. Chem. 27, 4465 (1962), hergestellt, Smp.: 140-2°C.
    Anal. ber. für C16H15NO: C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90.
    Gefunden: C, 80.11; H, 6.42; N, 5.89.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.90-7.20 (m, 9H, Ph), 6.40 (br d, 1H, NH), 5.70 (m, 1H, C1-H), 3.05 (m, 1H, C3-H), 2.92 (m, 1H, C3-H'), 2.72 (m, 1H, C2-H), 1.97 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 238 (MH+, 100), 122 (48).
  • BEISPIEL 47
  • N-(2-n-Propylpentanoyl)-1-aminoindan
  • Eine Lösung von Valproylchlorid (1.55 g, 9.6 mol) in Toluol (25 ml) wurde unter Rühren tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 1-Aminoindan (1.47 g, 10.0 mol) und Et3N (1.11 g, 11 mol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 17 Stunden gerührt, EtOAc (60 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0.1 N HCl (40 ml), 0.1 N NaHCO3 (40 ml) und gesättigtem NaCl (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan (15 ml, 30-minütiges Rühren, RT) behandelt und abfiltriert. Das Rohprodukt wurde aus Hexan:EtOAc (Gemisch: 70:30) kristallisiert, wobei sich 1.72 g (6.65 mmol, 69%) eines weißen, kristallinen Feststoffes ergaben, Smp.: 133-4°C.
    Anal. ber. für C17H25NO: C, 78.71; H, 9.72; N, 5.40.
    Gefunden: C, 78.83; H, 9.69; N, 5.55.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.23 (m, 4H, Ph), 5.65 (br d, 1H, C2-H), 5.53 (m, 1H, C1-H), 2.97, 2.86 (m, 2H, C3-H, H'), 2.61 (m, 1H, C2-H), 2.03 (m, 1H, Pr2CH), 1.77 (m, 1H, C2-H'), 1.66, 1.63 (m, 8H, CH3CH2CH2), 0.93 (t, 3H, CH3), 0.90 (t, 3H, CH3) ppm.
    MS: 260 (MH+, 100), 172 (9), 144 (48), 117 (14).
    IR: 3270, 2955, 2932, 1640, 1545, 1481, 1458, 1257 cm–1.
  • BEISPIEL 48
  • (rac)-N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan
  • (rac)-N-Methyl-1-aminoindan·HCl ((1.0 g, 5.4 mmol), aus (rac)-1-Aminoindan, wie in Bsp. 12 beschrieben, hergestellt) wurde durch Ac2O auf eine Art und Weise, die zu der in Bsp. 17 beschriebenen analog ist, acetyliert, wobei sich 0.7 g (3.7 mmol, 69%) eines weißen Feststoffes, der bei Umgebungstemperatur schmilzt, ergaben.
    1H-NMR δ (CDCl3), ein Gemisch aus 2 Rotameren: 7.30-7.07 (m, 4H, Ph), 6.30, 5.42 (t, 1H, C1-H), 3.02 (m, 1H, C3-H), 2.88 (m, 1H, C3-H'), 2.69, 2.64 (s, 3H, Me), 2.42 (m, 1H, C2-H), 2.29, 2.18 (s, 3H, Ac), 2.05, 1.86 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 190 (MH+, 34), 174 (M+-CH3, 15), 132 (16), 116 (27).
  • BEISPIEL 49
  • (R)-N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde mit 73% aus (R)-N-Methyl-1-aminoindan·HCl (2.8 g, 15.2 mmol), wie in Bsp. 48 beschrieben, hergestellt, wobei sich 2.1 g (11.1 mmol) eines grauweißen, kristallinen Feststoffes ergaben, Smp.: 34-6°C.
    NMR und MS sind mit denen in Bsp. 48 angegebenen identisch.
    IR: 3472, 2944, 1650, 1480, 1402, 1330, 1291, 1155, 1122, 1020, 766 cm–1.
  • BEISPIEL 50
  • (rac)-N-(2-Propionamido)-1-aminoindan·HCl·H2O
  • Ein Gemisch aus 2-Brompropionamid (3.19 g, 21.3 mmol), (rac)-1-Aminoindan (3.0 g, 22.2 mmol), Natriumhydrogencarbonat (2.0 g, 23.8 mmol) und absolutem Ethanol (45 ml) wurde unter Rückfluss 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann heiß filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum auf etwa 1/3 seines Anfangsvolumens konzentriert und filtriert. Der aufgenommene Feststoff wurde in CH2Cl2 gelöst und nacheinander mit 0.1 N HCl und Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 12-13 basisch eingestellt und filtriert. Der Feststoff wurde getrocknet, in CH2Cl2 (30 ml) gelöst und durch isopropanolische HCl in das HCl-Salz umgewandelt. Das letztere wurde durch Filtration aufgenommen, mit CH2Cl2 (3 ml) gewaschen und getrocknet, wobei sich 2.4 g (9.3 mmol, 44%) eines weißen Feststoffes ergaben, Smp.: 245°C.
    Anal. ber. für C12H19ClN2O2: C, 55.7; H, 7.4; N, 10.8.
    Gefunden: C, 55.3; H, 6.5; N, 10.8.
    1H-NMR δ (DMSO), zwei Diastereomere: 9.86, 9.54, 9.30, 9.18 (br m, 2H, NH2 +), 8.34, 8.28, 7.72, 7.68 (br s, 2H, CONH2), 7.70, 7.40-7.22 (m, 4H, Ph), 4.65 (br s, 1H, C1-H), 3.98 (br m, 1H, Cα-H), 3.20 (m, 1H, C3-H), 2.84 (m, 1H, C3-H'), 2.40 (m, 1H, C2-H), 2.26 (m, 1H, C2-H'), 1.52, 1.48 (d, 3H, Me) ppm.
    MS: 205 (MH+, 72), 160 (MH+-HCONH2, 8), 132 (6), 117 (24).
    IR (KBr): 3409, 3253, 3133, 2757, 1687, 1553, 1533, 1458, 1400, 1378, 1332, 1256, 1143, 1091, 1035, 762, 641 cm–1.
  • BEISPIEL 51
  • (rac)-N-(2-Phenylacetyl)-1-aminoindan·HCl
  • Phenylacetylchlorid (4.76 g, 30.8 mmol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von (rac)-1-Aminoindan (4.0 g, 30 mmol) und Et3N (6.0 g) in 1,2-Dimethoxyethan (40 ml) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 h bei 70°C gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde in CH2Cl2 (100 ml) gelöst, nacheinander mit 0.3 N HCl, 10 %igem NaHCO3, Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Hexan:EtOAc, 1:1 (90 ml) kristallisiert, wobei sich 2.9 g (11.6 mmol, 39%) eines weißen Feststoffes ergaben, Smp.: 145-7°C.
    Anal. ber. für C17H17NO: C, 81.24; H, 6.82; N, 5.57.
    Gefunden: C, 81.31; H, 6.97; N, 5.69.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.40-7.10 (m, 9H, Ph), 5.62 (br d, 1H, CONH), 5.48 (q, 1H, C1-H), 3.62 (AB q, 2H, CH2), 2.86 (m, 2H, C3-H, H'), 2.58 (m, 1H, C2-H), 1.65 (m, 1H, C2-H') ppm.
    IR (KBr): 3275, 1638, 1545, 1456, 1364, 748, 710 cm–1.
  • BEISPIEL 52
  • (rac)-N-(m-Anisoyl)-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde aus (rac)-1-Aminoindan (1.6 g, 12.3 mmol) und m-Anisoylchlorid (1.9 g, 13.54 mmol) wie in Bsp. 46 hergestellt; die Kristallisation aus EtOAc:Hexan ergab 2.0 g (7.2 mmol, 59%) eines weißen Feststoffes, Smp.: 140°C.
    Anal. ber. für C17H17NO2: C, 76.38; H, 6.4; N, 5.2.
    Gefunden: C, 76.55; H, 5.75; N, 5.63.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.45-7.18 (m, 7H, Ph), 7.04 (m, 1H, Ph), 6.35 (br d, 1H, CONH), 5.68 (q, 1H, C1-H), 3.84 (s, 3H, OMe), 2.98 (m, 2H, C3-H, H'), 2.70 (m, 1H, C2-H), 1.92 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 268 (MH+, 100), 152 (7).
    IR (KBr): 3268, 1632, 1586, 1543, 1481, 1350, 1246, 1038, 758, 743, 725 cm–1.
  • BEISPIEL 53
  • (rac)-N-(4'-Fluorbenzoyl)-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde aus (rac)-1-Aminoindan (1.7 g, 12.85 mmol) und 4-Fluorbenzoylchlorid (2.24 g, 14.1 mmol) wie in Bsp. 52 hergestellt; 1.71 g (6.7 mmol, 52%), Smp.: 109-10°C.
    1H-NMR δ (CDCl3): 8.15 (td, 1H, Ph), 7.55-7.05 (m, 7H, Ph), 6.95 (m, 1H, CONH), 5.74 (m, 1H, C1-H), 2.98 (m, 2H, C3-H, H'), 2.75 (m, 1H, C2-H), 1.94 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 256 (MH+, 100), 140 (9).
    IR (KBr): 3233, 1638, 1541, 1229, 756, 745 cm–1.
  • BEISPIEL 54
  • (rac)-N-(p-Toluoyl)-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde aus (rac)-1-Aminoindan (5.0 g, 37.6 mmol) und p-Toluoylchlorid (5.2 g, 33.8 mmol) wie in Bsp. 52 hergestellt; 4.8 g (19.1 mmol, 57%), Smp.: 140°C.
    Anal. ber. für C17H17NO: C, 81.24; H, 6.82; N, 5.57.
    Gefunden: C, 80.98; H, 6.80; N, 5.48.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.68, 7.34, 7.30-7.16 (m, 8H, Ph), 6.34 (br d, 1H, CONH), 5.69 (q, 1H, C1-H), 2.96 (m, 2H, C3-H, H'), 2.70 (m, 1H, C2-H), 2.40 (s, 3H, Me), 1.92 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 504 (MMH+, 38), 252 (MH+, 100).
    IR (KBr): 3273, 3025, 2964, 1630, 1532, 1294, 830, 742 cm–1.
  • BEISPIEL 55
  • (S)-(1-Indanyl)glycin·HCl
  • Ein Gemisch aus N-(2-Acetamindo)-1-aminoindan (4.95 g, 26 mmol, wie in Bsp. 2 beschrieben, hergestellt) in konz. HCl (25 ml) wurde unter Rückfluss 3 h gerührt und unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 10%iger NaOH auf einen pH-Wert von 9 basisch eingestellt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit 2.5 N HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, und die Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ethanol (60 ml) aufgeschlämmt, durch Filtration aufgenommen und getrocknet, wobei sich 2.75 g (12.1 mmol, 46%) eines weißen Feststoffes ergaben.
    1H-NMR δ (DMSO): 7.70 (d, 1H, Ph), 7.60-7.20 (m, 6H, Ph, NH2 +), 4.77 (m, 1H, C1-H), 3.66 (AB q, 2H, CH2), 3.14 (m, 1H, C3-H), 2.85 (m, 1H, C3-H'), 2.40 (m, 1H, C2-H), 2.22 (m, 1H, C2-H') ppm.
  • BEISPIEL 56
  • (rac)-N,N-Di-(2-acetamido)-1-aminoindan·HCl·H2O
  • Ein Gemisch aus (rac)-1-Aminoindan (10.0 g, 75.1 mmol), 2-Chloracetamid (14.8 g, 159.1 mmol) und Na2CO3 (15.8 g) in Wasser (200 ml) wurde unter Rückfluss 3 h gerührt, auf RT abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde getrocknet, in Methanol aufgeschlämmt, abfiltriert und getrocknet. Die freie Base wurde durch isopropanolische HCl (5 ml) in Ethanol (120 ml) in das HCl-Salz umgewandelt; eine weitere Behandlung mit Wasser ergab das Titelprodukt als ein Hydrat, 5.2 g (18.3 mmol, 24%), Smp.: 148-150°C.
    Anal. ber. für C13H18ClN3O2·H2O: C, 51.74; H, 6.68; N, 13.92.
    Gefunden: C, 50.96; H, 6.45; N, 14.16.
    1H-NMR δ (DMSO): 7.92 (br s, 2H, CONH2), 7.62 (br s, 2H, CONH2), 3.58 (d, 1H, Ph), 7.48-7.25 (m, 3H, Ph), 5.04 (m, 1H, C1-H), 3.95 (d, 2H, CH2), 3.75 (d, 2H, CH2), 3.10 (m, 1H, C3- H), 2.95 (m, 1H, C3-H'), 2.46 (m, 1H, C2-H), 2.36 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 248 (MH+, 67), 231 (MH+-NH3, 15), 203 (MH+-HCONH2, 8), 132 (100), 117 (47).
    IR (KBr): 3390, 3220, 3088, 1713, 1688, 1400, 1377, 1215, 723, 691 cm–1.
  • BEISPIEL 57
  • rac-N-(1-Indanyl)aminoacetonitril·HCl
  • Ein Gemisch aus (rac)-1-Aminoindan (5.0 g, 37.6 mmol), 2-Chloracetonitril (2.84 g, 37.6 mmol) und NaHCO3 (3.5 g) in Ethanol (20 ml) wurde unter Rückfluss 3 h gerührt und heiß filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Et2O (20 ml, ½ h, RT) behandelt und abfiltriert; das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft, und der ölige Rückstand wurde in 60 ml eines Gemisches aus Toluol:H2O, 1:1, aufgenommen, und der pH-Wert der wässrigen Phase wurde auf 7.5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und bis zur Trockene eingedampft. Die so erhaltene freie Base wurde in CH2Cl2 (15 ml) gelöst und mit isopropanolischer HCl in das Hydrochlorid umgewandelt. Das feste Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und getrocknet, wobei sich 4.5 g (17.9 mmol, 48%) ergaben, Smp.: > 250°C.
    Anal. ber. für C11H13ClN2: C, 63.31; H, 6.28; N, 13.42.
    Gefunden: C, 63.01; H, 6.22; N, 13.34.
    1H-NMR δ (DMSO): 7.77 (d, 1H, Ph), 7.42-7.25 (m, 3H, Ph), 4.80 (m, 1H, C1-H), 4.35 (s, 2H, CH2), 3.16 (m, 1H, C3-H), 2.88 (m, 1H, C3-H'), 2.40 (m, 1H, C2-H), 2.28 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 173 (MH+, 8), 146 (MH+-CN, 100), 117 (35).
    IR (KBr): 2972, 2936, 2910, 2721, 2631, 2569, 2432, 1582, 1445, 1372, 1022, 758 cm–1.
  • BEISPIEL 58
  • N-Acetyl-6-nitro-1-aminoindan
  • Ein nitrierendes Gemisch (H2SO4, HNO3, H2O) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Suspension von (rac)-N-Acetyl-1-aminoindan (Bsp. 17, 17.5 g, 0.1 mol) in Nitromethan (165 ml) gegeben, während die Temperatur zwischen 8°C und 2°C gehalten wurde. Es wurde 1.5 Stunden in dem Eisbad weiter gerührt, und das Gemisch wurde dann unter mechanischem Rühren auf ein Gemisch aus Eis (500 g) und Wasser (1300 ml) gegossen, wobei 1 Stunde weiter gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert, und der weiße Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (14.05 g, 63.9%). Er ist für die Hydrierung genügend rein (Bsp. 59).
  • Die Kristallisation aus EtOAc/EtOH/Toluol ergab die analytisch reine Verbindung, Smp.: 179°C.
    Anal. ber. für C11H12NaO3: C, 59.99; H, 5.59; N, 12.72.
    Gefunden: C, 60.10; H, 5.38; N, 12.70.
    1H-NMR δ (CDCl3): 8.09 (br, 2H, C5-H, C7-H), 7.35 (d, 1H, C4-H), 5.88 (br d, 1H, CONH), 5.55 (q, 1H, C1-H), 3.07, 2.94 (m, 2H, C3-H, H'), 2.71 (m, 1H, C2-H), 2.09 (s, 3H, Me), 1.90 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 221 (MH+, 100).
    IR (KBr): 3267, 1643, 1556, 1516 cm–1.
  • BEISPIEL 59
  • (rac)-6-Amino-N-acetyl-1-aminoindan·HCl·½H2O
  • (rac)-6-Nitro-N-acetyl-1-aminoindan (Bsp. 58, 14.0 g, 64 mmol) wurde 3.5 h in EtOH (1.3 g, 5% Pd/C) hydriert. Das Gemisch wurde durch eine Filterhilfe filtriert, und das Ethanol wurde sorgfältig im Vakuum abgedampft. Der feste Rückstand wurde aus siedendem Wasser (100 ml) kristallisiert, und das kristallisierende Gemisch wurde gekühlt (2 Tage). Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet (10.65 g, 84.1%), Smp.: 161°C.
  • Die freie Base wurde in CH2Cl2 (250 ml) gelöst und durch isopropanolische HCl (9.4 g, 61.8 mmol) in das Hydrochlorid umgewandelt. Das rohe HCl-Salz wurde aus EtOH/EtOAc kristallisiert: 9.9 g (42.1 mmol, 66%), Smp.: 224-5°C.
    Anal. ber. für C11H15ClN2O·½H2O: C, 56.05; H, 6.84; N, 11.88; Cl, 15.04.
    Gefunden: C, 56.48; H, 6.55; N, 11.82; Cl, 15.38.
    1H-NMR δ (D2O): 7.45 (d, 1H, C4-H), 7.31, 7.29 (s, dd, 2H, C5-H, C7-H), 5.36 (t, 1H, C1-H), 3.07 (m, 1H, C3-H), 2.93 (m, 1H, C3-H'), 2.53 (m, 1H, C2-H), 2.09 (s, 3H, Me), 1.97 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 191 (MH+).
    IR (KBr): 1621, 1548 cm–1.
  • BEISPIEL 60
  • (rac)-1,6-Bis(acetylamino)indan
  • 1-Acetylamino-6-aminoindan (Bsp. 59, 1.90 g, 0.01 mol) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (0.8 g, 0.02 mol) in Wasser (5 ml) gerührt; Ethylacetat (5 ml) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde mit Eis gekühlt, und Essigsäureanhydrid (1.3 ml, 0.014 mol) wurde langsam zugegeben, und das Gemisch wurde 0.5 h gerührt. Der Kolben wurde mit Wasser gespült, das Ethylacetat wurde im Vakuum entfernt, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen im Vakuum getrocknet (2.0 g).
  • Der rohe Feststoff wurde aus Ethanol (28 ml) kristallisiert. Die Filtration, das Waschen mit eiskaltem Ethanol und das Trocknen in einem Vakuumofen ergaben die Titelverbindung (1.54 g, 65.8%), Smp.: 225-6°C.
    Anal. ber. für C13H16N2O2: C, 67.22; H, 6.94; N, 12.06.
    Gefunden: C, 67.20; H, 6.99; N, 11.76.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.41 (br s, 1H, C7-H), 7.35 (dd, 1H, C5-H), 7.18 (d, 1H, C4-H), 5.74 (br d, 1H, NHCO), 5.44 (q, 1H, C1-H), 3.49 (br d, 1H, ArNHCO), 2.93 (m, 2H, C3-H, H'), 2.80 (m, 1H, C2-H), 2.61 (m, 1H, C2-H'), 2.15 (s, 3H, ArNHCOMe), 2.03 (s, 3H, Me) ppm.
    MS: 233 (MH+, 45).
    IR (KBr): 1676, 1649, 1602, 1551 cm–1.
  • BEISPIEL 61
  • (rac)-6-Cyano-N-acetyl-1-aminoindan
  • 1-Acetylamino-6-aminoindan (Bsp. 59, 11.42 g, 0.060 mol) wurde mit Wasser (15.5 ml) in einem Eis-Salz-Bad mechanisch gerührt und mit konz. Salzsäure (15.5 ml, 0.16 mol) behandelt, wobei sich eine gleichmäßige, dicke Suspension ergab, die man auf ca. 0°C abkühlen ließ. Sie wurde dann tropfenweise mit einer Lösung von Natriumnitrit (4.46 g, 0.063 mol) in Wasser (9 ml) so behandelt, dass die Temperatur unter 5°C blieb. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Gemisch durch die portionsweise Zugabe von Natriumcarbonat (3.1 g) neutralisiert. Die so erhaltene Lösung wurde portionsweise zu einer vorher erwärmten (65°C) Lösung, die aus KCN (9.45 g, 0.145 mol) und CuCN (6.94 g, 0.078 mol) in Wasser (23 ml) hergestellt wurde, gegeben. Die Suspension wurde 15 min erwärmt, dann auf 40°C abgekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Aceton (100 ml) extrahiert. Das letztere wurde bis zur Trockene abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (Siliciumdioxid, EtOAc:CH2Cl2, 2:1) gereinigt. Das Rohprodukt wurde aus iPrOH kristallisiert, wobei sich 7.50 g (37.5 mmol, l2.5%) eines gelben, kristallinen Feststoffes ergaben, Smp.: 175-6°C.
    Anal. ber. für C12H12N2O: C, 71.98; H, 6.04; N, 13.99.
    Gefunden: C, 71.97; H, 6.03; N, 13.85.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.55 (br s, 1H, C7-H), 7.49 (dd, 1H, C5-H), 7.32 (d, 1H, C4-H), 5.97 (br d, 1H, CONH), 5.49 (q, 1H, C1-H), 3.04 (m, 1H, C3-H), 2.92 (m, 1H, C3-H'), 2.64 (m, 1H, C2-H), 2.06 (s, 3H, Me), 1.85 (m, 1H, C2-H') ppm.
    IR (KBr): 2227, 1645, 1557 cm–1.
  • BEISPIEL 62
  • (rac)-6-Carboxamido-N-acetyl-1-aminoindan
  • (rac)-6-Cyano-N-acetyl-1-aminoindan (Bsp. 61, 2.50 g, 0.0125 mol) wurde in Ethanol (15 ml) suspendiert und mit 25%igem Natriumhydroxid (0.63 ml, 0.005 mol) behandelt. Das Gemisch wurde auf 40°C erwärmt, und 30%ige Wasserstoffperoxidlösung (6.5 ml) wurde in kleinen Portionen zugegeben, während die Temperatur bei 40 bis 50°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 3 h gerührt, mit 5%iger Schwefelsäure (4.5 ml, pH 6) neutralisiert, auf 20°C abgekühlt und filtriert, und der weiße Feststoff wurde mit Wasser gewaschen. Er wurde bei 40°C in Essigsäure (10 ml) gelöst, durch "hiflo" filtriert und mit Essigsäure (2 × 2 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde auf 70°C erwärmt, mit Wasser (35 ml) behandelt und abgekühlt; der Feststoff wurde abfiltriert, mit Essigsäure/Wasser, 5:30, Vol./Vol., und schließlich Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 2.0 g (9.2 mmol, 73%) ergaben, Smp.: 250-2°C.
    Anal. ber. für C12H14N2O2: C, 66.04; H, 6.47; N, 12.83.
    Gefunden: C, 66.14; H, 6.51; N, 12.78.
    1H-NMR δ (DMSO): 8.24 (d, 1H, MeCONH), 7.92 (br s, 1H, ArCONH), 7.74 (d, 1H, C5-H), 7.72 (s, 1H, C7-H), 7.29 (d, 1H, C4-H), 7.25 (br s, 1H, ArCONH), 5.29 (br q, 1H, C1-H), 2.94 (m, 1H, C3-H), 2.81 (m, 1H, C3-H'), 2.41 (m, 1H, C2-H), 1.89 (s, 3H, Me), 1.77 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 437 (MMH+, 10), 236 (MNH4 +, 100), 219 (MH+, 10).
    IR (KBr): 1654, 1554, 1409 cm–1.
  • BEISPIEL 63
  • (rac)-6-Ethoxycarbonyl-N-acetyl-1-aminoindan
  • (rac)-6-Cyano-N-acetyl-1-aminoindan (Bsp. 61, 2.575 g, 0.013 mol) wurde in Ethanol (10 ml) suspendiert, und ein Gemisch aus 98%iger Schwefelsäure (4 ml) und Ethanol (4 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt (Innentemp. 80°C) und unter Rühren in Eiswasser (120 ml) gegossen. Die dicke, graue Aufschlämmung wurde filtriert, und der graue Feststoff wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc, dann aus HOAc/Wasser kristallisiert und getrocknet, wobei sich 1.5 g (6.1 mmol, 47%) ergaben, Smp.: 146-7°C.
    Anal. ber. für C14H17NO3: C, 67.99; H, 6.93; N, 5.67.
    Gefunden: C, 67.78; H, 6.97; N, 5.78.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.94 (m, 2H, C5-H, C7-H), 7.29 (d, 1H, C4-H), 5.69 (br d, 1H, NHCO), 5.51 (q, 1H, C1-H), 4.37 (dq, 2H, Et), 3.01 (m, 1H, C3-H), 2.89 (m, 1H, C3-H'), 2.66 (m, 1H, C2-H), 2.05 (s, 3H, Me), 1.83 (m, 1H, C2-H'), 1.40 (t, 3H, Et) ppm.
    MS: 248 (MH+, 100), 247 (M+, 25), 189 (MH+-MeCONH2, 50), 188 (M+-McCONH2, 70), 202 (MH+-EtOH, 25), 201 (M+-EtOH, 10).
    IR (KBr): 1711 (Ester), 1634, 1558 (Amid) cm–1.
  • BEISPIEL 64
  • (cis)-3-(Methoxycarbonyl)-1-aminoindan·HCl
  • Die Titelverbindung wurde mit 70% aus Phenylbernsteinsäureanhydrid gemäß dem in J. Med. Chem., 31, 433 (1988), beschriebenen Verfahren hergestellt, Smp.: 216-7°C.
    Anal. ber. für C11H14ClNO2: C, 58.02; H, 6.15; N, 6.15; Cl, 15.60.
    Gefunden: C, 57.82; H, 6.20; N, 6.27; Cl, 15.68.
    1H-NMR δ (DMSO): 8.80 (br s, 3H, NH3 +), 7.75, 7.40 (m, 4H, Ph), 4.70 (t, 1H, C1-H), 4.18 (t, 1H, C3-H), 3.74 (s, 3H, Me), 2.78 (m, 1H, C2-H), 2.26 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 192 (MH+, 63), 175 (100), 160 (82), 143 (27), 131 (74), 115 (59).
    IR (KBr): 3000-2700, 2024, 1744, 1616, 1381, 1289, 1179, 772 cm–1.
  • BEISPIEL 65
  • (cis)-1-Aminoindan-3-carbonsäure·HCl
  • Die Titelverbindung wurde mit 86% aus (cis)-3-(Methoxycarbonyl)-1-aminoindan·HCl gemäß dem in J. Med. Chem., 31, 433 (1988), beschriebenen Verfahren hergestellt, Smp.: 217-8°C.
    Anal. ber. für C10H12ClNO2: C, 56.21; H, 5.62; N, 6.56; Cl, 16.53.
    Gefunden: C, 56.05; H, 5.79; N, 6.80; Cl, 16.71.
    1H-NMR δ (DMSO): 8.76 (br s, 3H, NH3 +), 7.73, 7.54-7.30 (m, 4H, Ph), 4.67 (br t, 1H, C1-H), 4.06 (t, 1H, C3-H), 2.73 (m, 1H, C2-H), 2.25 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 178 (MH+, 100), 160 (MH+-H2O, 80), 130 (61), 115 (42).
    IR (KBr): 3150-2700, 1963, 1732, 1711, 1481, 1397, 1366, 1188, 875, 773, 752 cm–1.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.24 (m, 4H, Ph), 5.70 (br d, 1H, CONH), 5.15 (t, 1H, C1-H), 3.10 (dd, 1H, C3-H), 2.57 (dd, 1H, C3-H'), 2.22 (m, 1H, C2-H), 2.10 (s, 3H, Ac), 1.30 (d, 3H, Me) ppm.
  • BEISPIEL 66
  • (rac),(trans)-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 59% aus (rac),(trans)-2-Methyl-1-aminoindan (Bsp. 40, 3.0 g) gemäß dem in Bsp. 17 beschriebenen Verfahren hergestellt, Smp.: 137°C.
    Anal. ber. für C12H15NO: C, 76.16; H, 7.99; N, 7.40.
    Gefunden: C, 76.14; H, 8.14; N, 7.49.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.24 (m, 4H, Ph), 5.64 (br d, 1H, CONH), 5.45 (m, 1H, C1-H), 3.04 (dd, 1H, C3-H), 2.79 (m, 1H, C2-H), 2.59 (dd, 1H, C3-H'), 0.97 (d, 3H, Me) ppm.
    MS: 190 (MH+, 45), 146 (MH+-CH3COH, 11), 130 (M+-CH3CONH2, 100).
    IR (KBr): 3300, 2939, 1646, 1547, 1370, 745 cm–1.
  • BEISPIEL 67
  • (rac),(cis)-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan
  • Eine Lösung von (rac),(cis)-2-Methyl-1-aminoindan (Bsp. 39, 1.85 g, 12.6 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Ac2O (1.45 g, 14.2 mmol) in Toluol (12 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 min auf 90°C erwärmt, auf 70°C abgekühlt, und eine Lösung von 1.1 g KOH in 8.3 ml Wasser wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 h gerührt; der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit Toluol (10 ml) gewaschen, getrocknet und aus Hexan:EtOAc kristallisiert, wobei sich 1.85 g (9.8 mmol, 78%) ergaben, Smp.: 146-7°C.
    Anal. ber. für C12H15NO: C, 76.16; H, 7.99; N, 7.40.
    Gefunden: C, 76.16; H, 7.80; N, 7.45.
    MS: 190 (MH+, 7), 131 (48), 130 (100).
  • BEISPIEL 68
  • (R)-N-Trifluoracetyl-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 67% aus (R)-1-Aminoindan (3.35 g, 25.2 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (5.75 g, 27.4 mmol), wie in Bsp. 67 beschrieben, hergestellt; Smp.: 152-3°C.
    Anal. ber. für C11H10NO: C,
    Gefunden:
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.28 (m, 4H, Ph), 6.50 (br s, 1H, CONH), 5.49 (q, 1H, C1-H), 3.05, 2.94 (m, 2H, C3-H, H'), 2.65 (m, 1H, C2-H), 1.92 (m, 1H, C2-H') ppm.
    MS: 230 (MH+, 0.3), 229 (M+, 0.4), 228 (6), 117 (72), 116 (100).
  • BEISPIEL 69
  • (rac)-N-(4-(Di-n-propylsulfamoyl)benzoyl)-1-aminoindan
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 63% aus (rac)-1-Aminoindan (10.0 g, 75.2 mmol) und 4-(Di-n-propylsulfamoyl)benzoylchlorid (16.3 g, 53.6 mmol, aus Probenecid und SOCl2 hergestellt) durch ein Verfahren, das zu dem in Bsp. 46 beschriebenen analog ist, gefolgt von der Kristallisation aus Hexan:EtOAc hergestellt, Smp.: 124-5°C.
    Anal. ber. für C22H28N2O3S: C, 65.97; H, 7.05; N, 7.0; S, 8.0.
    Gefunden: C, 65.70; H, 6.91; N, 7.03; S, 7.70.
    1H-NMR δ (CDCl3): 7.94-7.80 (m, 4H, Ph), 7.35 (m, 1H, Ph), 7.32-7.20 (m, 3H, Ph), 6.44 (br d, 1H, CONH), 5.69 (q, 1H, C1-H), 3.08 (m, 4H, CH3CH2CH2N), 3.06 (m, 1H, C3-H), 2.95 (m, 1H, C3-H'), 2.71 (m, 1H, C2-H), 1.96 (m, 1H, C2-H'), 1.54 (m, 4H, CH3CH2CH2N), 0.86 (t, 6H, Me) ppm.
    MS: 401 (MH+, 100), 371 (39), 285 (56), 236 (9).
  • BEISPIEL 70
  • 2-(1-Indanamino)-N-isopropylethansulfonamid·HCl
  • 2-Chlorethansulfonylchlorid (8.15 g, 50 mmol) in Ether (60 ml) wurde auf –2°C gekühlt, mechanisch gerührt und tropfenweise mit Isopropylamin (12.75 ml, 150 mmol) in Ether (40 ml) behandelt. Nach vollständiger Zugabe (15 min) ließ man das Gemisch bei –2°C 30 min rühren und auf 20°C erwärmen. 1-Indanamin (6.71 g, 50 mmol) in Ether (20 ml) wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von einstündigem Rühren. Das Gemisch wurde filtriert, und das feste Isopropylaminhydrochlorid wurde gründlich mit Ether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand (11.3 g) wurde auf Silicagel (257 g) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan, 4:1, Vol./Vol., chromatographiert. Die Fraktionen, die direkt dem gelben Band folgen, wurden eingedampft, wobei sich die Base (2.85 g) ergab. Die Base wurde in Isopropanol (20 ml) gelöst und mit 24%iger, isopropanolischer HCl (16 ml) in das HCl-Salz umgewandelt. Die vereinigte Lösung wurde dann langsam mit Ether (ca. 40 ml) behandelt, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Ethanol/Ether und schließlich Ether gewaschen. Er wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet und mehrere Tage im Vakuum belassen (3.0 g, 9.4 mmol, 19%). Schmelzpunkt 177.2-177.8°C.
    Anal. ber. für C14H23ClN2O2S: C, 52.73; H, 7.27; N, 8.78; Cl, 11.12; S, 10.06.
    Gefunden: C, 52.52; H, 7.35; N, 8.84; S, 10.88; Cl, 10.88.
    1H-NMR δ (DMSO): 9.70 (br, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 3H), 4.83 (br t, 1H), 3.31-3.62 (m, 3H), 3.10-3.30 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.13 (d, 6H) ppm.
    MS: 566 (2MH, 40), 283 (MH, 100), 132 (20), 117 (15).
    IR (KBr): 3128, 2976, 2824, 1322, 1121 cm–1.
  • BEISPIEL 71
  • 2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid·HCl
  • 2-Chlorethansulfonylchlorid (2.1 g, 20 mmol) in Ether (10 ml) wurde auf 10°C gekühlt und unter mechanischem Rühren tropfenweise mit 1-Indanamin (10.2 ml, 80 mmol) in Ether (40 ml) behandelt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch bei RT 2.5 Stunden gerührt. Es wurde dann filtriert, der weiße Feststoff (Indanaminhydrochlorid) wurde gründlich mit Ether gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden bis zu einem dicken, gelben Öl eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie (EtOAc:Hexan, 2:1) ergab die freie Base, die in Ether (20 ml) aufgenommen und vorsichtig mit einer 24%igen Lösung von HCl in Isopropanol (ca. 3 ml) behandelt wurde. Die klebrige Masse brach beim Verreiben in Ether allmählich auf und wurde filtriert, wobei sich ein weißer Feststoff (3.06 g) ergab, der aus EtOH/Et2O kristallisiert und getrocknet wurde (1.31 g, 3.3 mmol, 17%). Schmelzpunkt 186-187°C.
    Anal. ber. für C20H25ClN2O2S: C, 61.13; H, 6.41; N, 7.13; S, 8.16; Cl, 9.02.
    Gefunden: C, 60.83; H, 6.51; N, 7.28.
    1H-NMR δ (DMSO): 9.82 (br s, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 8H), 4.79 (q, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.77, 2.92 (m, 3H), 2.56, 2.46 (m), 2.25 (m, 1H), 1.88 (m, 1H) ppm.
    MS: 357 (MH, 100), 132 (98), 117 (18).
    IR (KBr): 3074, 2940, 1446, 1327, 1148 cm–1.
  • BEISPIEL 72
  • (R,R)-2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid·HCl
  • Die freie Base (2.8 g) wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 71 unter Verwendung von (R)-1-Aminoindan (10.66 g, 80 mmol) erhalten. Sie wurde mit Hexan verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol (15 ml) umkristallisiert, wobei sich ein weißer, kristalliner Feststoff (1.185 g) ergab. Die freie Base wurde dann in warmem abs. Ethanol (32 ml) gelöst, und 0.1 N HCl (33.5 ml, 3.31 mmol) wurde zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum bei 55°C (Bad) eingedampft. Sie wurde erneut mit Ethanol eingedampft, und der verbliebene weiße Schaum wurde in warmem Ethanol (10 ml) gelöst und mit Ether (20 ml) verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit Alkohol/Ether und Ether gewaschen und getrocknet, wobei sich 1.15 g (2.9 mmol, 8%) der Titelverbindung ergaben. Schmelzpunkt 172-173°C.
    Anal. ber. für C20H25ClN2O2S: C, 61.13; H, 6.41; N, 7.13; S, 8.16; Cl, 9.02.
    Gefunden: C, 60.14; H, 6.40; N, 7.13; S, 8.16; Cl, 8.39.
    1H-NMR δ (DMSO): 9.76 (br s, 2H), 8.01 (1H), 7.7 (1H), 7.19-7.41 (m, 6H), 4.80 (q, 1H), 4.86 (br m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.3, 3.17 (m, 1H), 2.76 (Quint.) und 2.92 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.44 (m 1H), 2.22 (m, 1H), 1.88 (m, 1H) ppm.
    MS: 357 (100), 241 (40), 159 (10), 132 (20).
    IR (KBr): 3167, 2940, 2719, 1458, 1336, 1144 cm–1.
  • BEISPIEL 73
  • N,N'-Bis-(1-indanyl)adipamid
  • Racemisches 1-Aminoindan (5.7 g, 43 mmol) in Ether (20 ml) wurde unter Rühren in Eis tropfenweise mit Adipoylchlorid (1.83 g, 10 mol) in Ether (10 ml) behandelt. Nach 30 min wurde der Feststoff abfiltriert und 45 min mit Wasser aufgeschlämmt. Der unlösliche Feststoff wurde aufgenommen, an der Luft getrocknet (2.82 g) und aus HOAc/H2O kristallisiert, mit Essigsäure/Wasser (1:1), Ethanol und Ether gewaschen und dann getrocknet, wobei sich 2.26 g (60% der Titelverbindung) ergaben. Schmelzpunkt: 227°C.
    Anal. ber. für C24H28N2O2: C, 76.56; H, 7.50; N, 7.44.
    Gefunden: C, 76.35; H, 7.69; N, 7.61.
    1H-NMR δ (DMSO): 8.17 (d, 1H, NH), 7.14-7.26 (m, 4H, Ar), 5.28 (q, 1H, C1-H), 2.91, 2.78 (m, m, 2H, C3-H2), 2.37 (m, 1H, C2-H), 2.14 (br, 2H, α-CH2), 1.76 (m, 1H, C2-H), 1.56 (br, 2H, β-CH2) ppm.
    IR (KBr): 3288, 2936, 1638, 1539, 1256, 749 cm–1.
  • BEISPIEL 74
  • N,N'-Bis-((R)-1-indanyl)adipamid
  • Dieses wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 73, ausgehend von (R)-1-Aminoindan (5.32 g, 40 mmol), mit einer zusätzlichen Umkristallisation aus Ethanol (20 ml) und Essigsäure (15 ml) hergestellt, wobei sich das weiße Produkt (2.37 g, 62.9%) ergab. Schmelzpunkt: 244-7°C.
    Anal. ber. für C24H28N2O2: C, 76.56; H, 7.50; N, 7.44.
    Gefunden: C, 76.28; H, 7.59; N, 7.74.
    1H-NMR δ(DMSO): 8.16 (d, 1H, NH), 7.10-7.30 (m, 4H, Ar), 5.28 (q, 1H, C1-H), 2.92, 2.78 (m, m, 2H, C3-H2), 2.36 (m, 1H, C2-H), 2.14 (br, 2H, α-CH2), 1.76 (m, 1H, C2-H), 1.56 (br, 2H, β-CH2) ppm.
    MS: 377 (MH+, 25), 253 (45), 132 (100).
    IR (KBr): 3289, 2959, 1642, 1541, 1254, 745 cm–1.
  • BEISPIEL 75
  • N,N'-Bis-((R)-1-indanyl)succinamid
  • Dieses wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 73, ausgehend von (R)-1-Aminoindan (8.02 g, 60 mmol) und Succinoylchlorid (2.32 g, 14 mmol), hergestellt, wobei sich das weiße Produkt (1.30 g, 26.7%) ergab. Schmelzpunkt: 266-9°C.
    Anal. ber. für C22H24N2O2: C, 75.83; H, 6.94; N, 8.09.
    Gefunden: C, 74.50; H, 7.03; N, 8.16.
    1H-NMR δ (DMSO): 8.22 (d, 1H, NH), 7.10-7.26 (m, 4H, Ar), 5.29 (q, 1H, C1-H), 2.92 (ddd, 2H, C3-H), 2.78 (m, 1H, C3-H), 2.30-2.46 (m, 1H, C2-H und α-CH2), 1.77 (m, 1H, C2-H) ppm.
    MS: 349 (MH+, 78), 233 (25), 216 (5), 132 (100).
  • B. EXPERIMENTELLE BEISPIELE
  • BEISPIEL 1: WIRKUNG VON 1-AMINOINDANEN IN EINEM EXPERIMENTELLEN MODELL DER DOPAMINERGEN UNTERFUNKTION
  • Experimente 1A und 1B Durch alpha-MpT ausgelöste Hypokinesie in hypoxischer Ratte
  • Verfahren
  • Experiment 1A. 15 bis 19 Monate alte, männliche Wistar-Ratten wurden einer einmaligen hypoxischen Episode ausgesetzt, von der angenommen wird, dass sie den Dopaminspiegel im Gehirn herabsetzt. Vier bis fünf Ratten wurden sechs Stunden in einer Glaskammer gehalten, die mit einem Einleitungs- und Ableitungsrohr für die Zufuhr einer Atmosphäre aus vorgemischtem Stickstoff (92%) und Sauerstoff (8%) mit einer Fließgeschwindigkeit von 3 1/min ausgestattet war. Kontrollratten erhielten Raumluft aus einem Druckbehälter unter ähnlichen Bedingungen.
  • 1-R-Aminoindan·HCl (nachstehend R-AI) oder Deprenyl (ein MAO-B-Inhibitor) wurde den Ratten direkt im Anschluss an das Ende der hypoxischen Episode in der Standarddosis von 0.5 mg/kg/Tag 70 bis 80 Tage verabreicht. In Anbetracht der verschiedenen Verhältnisse von Amin zu Salz in diesen Verbindungen beträgt die Dosis des freien Amins (die wirksame Spezies), die 0.5 mg/kg Salz entspricht, tatsächlich 0.39 mg/kg für R-AI und 0.42 mg/kg für Deprenyl. Die Arzneistoffe wurden durch Sondenfütterung unter Verwendung einer speziellen Spritze, die mit einer abgerundeten Spitze ausgestattet war, die in den Magen geführt werden konnte, verabreicht. Die Dosis war in 0.3 bis 0.5 ml destilliertem Wasser enthalten.
  • Die Ratten wurden 70 bis 80 Tage mit täglichen Dosen der Testarzneistoffe vorbehandelt und erhielten intraperitoneal (i.p.) α-MpT (α-Methyl-p-tyrosin) in einer Dosis von 100 mg/kg in 0.3 bis 0.5 ml Kochsalzlösung. Die Kontrollen erhielten Kochsalzlösung. Von α-MPT wird angenommen, dass es die Bildung von L-Dopa aus Tyrosin und folglich die Bildung von Dopamin selbst hemmt. Ein Mangel an zentralem Dopamin äußert sich als Hypokinesie.
  • Im Anschluss an die Injektion von α-MpT wurde die motorische Aktivität für die Zeitdauer von 10 Stunden aufgezeichnet.
  • Die Bewertungen der Fortbewegung wurden in sieben vollcomputerisierten Käfigen (26 × 25 cm) mit einem Gitter aus Infrarotstrahlen in Abständen von 4 cm aufgenommen.
  • Das Durchkreuzen eines Strahls löste ein elektrisches Signal aus, das in einen Computer eingespeist wurde. Die Zahl der Durchkreuzungen während einer bestimmten Zeitdauer stellte ein Maß der Fortbewegung bereit.
  • Die Aufzeichnungen ergaben zwei Datenkategorien: (a) "Kleine Bewegungen", die durch stationäre Aktivitäten wie Putzen und Kratzen entstanden, und (b) "große Bewegungen", die durch Herumlaufen entstanden, und als gleichzeitiges Durchkreuzen von mehr als zwei Strahlen aufgezeichnet wurden. "Gesamtbewegungen" schließen beide Kategorien ein.
  • Die Zählereignisse der motorischen Aktivität in Gegenwart von α-MpT wurden bezogen auf die Zählereignisse bei seiner Abwesenheit in der entsprechenden Kontrollgruppe (unläsioniert oder durch Hypoxie läsioniert) als Prozent angegeben. Die Zählereignisse der motorischen Aktivität von mit Arzneistoff behandelten Ratten wurden auf die der hypoxischen, mit Kochsalzlösung behandelten Ratten als 100% bezogen. Alle Verhaltenstests wurden 90 bis 120 min nach der Verabreichung der letzten Dosis der Testverbindung durchgeführt.
  • Ergebnisse
  • Experiment 1A.
  • Die "Gesamtbewegungen" nach α-MpT sind in der Tabelle 1 und in den 1 und 2 angegeben. In den 1 und 2 sind die Stunden nach der alpha-Methyl-p-tyrosininjektion auf der x-Achse angegeben, und die Antwort in Prozent im Vergleich zu der relevanten Kontrolle ist auf der y-Achse angegeben. Die 1 zeigt die Wirkung der hypoxischen Episode im Vergleich zu den Kontrolltieren, während die 2 die Wirkung bei der mit dem Arzneistoff behandelten Gruppe im Vergleich zu der unbehandelten, hypoxischen Gruppe zeigt.
  • TABELLE 1: Lokomotorische Aktivität nach einer α-MpT-Behandlung, aufgezeichnet als Gesamtbewegungen.
    Figure 00520001
  • Die Kontrollratten erlebten zwei Phasen von Hypokinesie. Die erste 1 bis 2 Stunden nach α-MpT, gefolgt von einer vollständigen Erholung und Rebound in der 3. Stunde. Dann eine weitere Phase von Hypokinesie in der 6. bis 7. Stunde, gefolgt von einer vollständigen Erholung bis zum Kontrollwert in der 7. bis 8. Stunde.
  • In der hypoxischen Gruppe war die Abnahme der motorischen Aktivität während der ersten Phase in der 1. bis 2. Stunde ausgeprägter, mit einer gewissen Erholung in der 4. Stunde, gefolgt von einer zweiten Phase von Hypokinesie, die ohne Anzeichen von Erholung bis zur 10. Stunde dauerte.
  • Hypoxische Ratten, die mit R-AI oder Deprenyl vorbehandelt worden waren, verhielten sich ähnlich (2). In jedem Fall konnte das cyclische Zweiphasenmuster von Aktivitätsminderung-Rebound-Aktivitätsminderung, das bei mit α-MpT behandelten, hypoxischen Kontrollen festgestellt wurde, beobachtet werden. Der Aktivitätsgrad der mit R-AI und Deprenyl behandelten Gruppen war jedoch viel höher als die Vergleichswerte der entsprechenden Kontrollgruppen. Tatsächlich unterschieden sich in jedem Fall die Werte und Schwankungen der motorischen Aktivität nicht von denen durch Hypoxie unläsionierten Kontrollratten, die α-MpT allein erhalten hatten.
  • Die Bewertung von "großen Bewegungen" ist in der Tabelle 2 und in den 3 und 4 angegeben, wobei die Figuren dieselben Achsen wie die 1 und 2 haben. TABELLE 2: Lokomotorische Aktivität nach einer α-MpT-Behandlung, aufgezeichnet als große Bewegungen.
    Figure 00530001
    • N = 7-10 in einer Gruppe.
    • Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± SEM („Standardfehler des Mittelwertes") angegeben.
  • α-MpT erzeugte in Kontrollratten eine paradoxe Wirkung mit Ausbrüchen von Hyperkinesie, die nach einer anfänglichen kleinen Aktivitätsabnahme, die unbedeutend sein kann, zehn Stunden lang dauerte.
  • Im Gegensatz dazu waren durch Hypoxie läsionierte Ratten zehn Stunden lang hypokinetisch ohne Anzeichen einer Erholung. R-AI behob das hypokinetische Syndrom in der Hypoxiegruppe, wobei es den Aktivitätsgrad fast auf den einstellte, der bei der durch Hypoxie unläsionierten Kontrollgruppe beobachtet wurde. Es fanden mindestens drei Ausbrüche von Hyperaktivität während des zehnstündigen Beobachtungszeitraums statt. Deprenyl war in dieser Hinsicht weniger wirksam, wobei sich Ausbrüche von Hyperaktivität mit Perioden von Aktivitätsminderung abwechselten.
  • Experiment 1B. Das Verfahren des Experiments 1A wurde mit den folgenden Änderungen wiederholt:
    • (1) Tier: 11 bis 14 Monate alte Ratten.
    • (2) Arzneistoffbehandlung: R-AI und Deprenyl in einer täglichen Dosis von 0.3 mg/kg in 0.2 ml. Die Arzneistoffe wurden i.p. verabreicht.
    • (3) Dauer der Behandlung: 21 Tage.
    • (4) Dosis von α-MpT: 70 mg/kg.
  • Ergebnisse
  • Experiment 1B.
  • Die Gesamtbewegungen nach α-MpT sind in der Tabelle 3 und in der 5 angegeben. Die Bewertung der großen Bewegungen ist in der Tabelle 4 und in der 6 angegeben. In den 5 und 6 sind die Stunden nach der alpha-Methyl-p-tyrosininjektion auf der x-Achse angegeben, und die Antwort in Prozent im Vergleich zu der relevanten Kontrolle ist auf der y-Achse angegeben. Die 5 zeigt das Schicksal der mit R-AI oder Deprenyl behandelten Gruppe im Vergleich zu der hypoxischen Gruppe während der ersten vier Stunden, bezogen auf die Gesamtbewegungen. Die 6 zeigt dieselben Daten bezogen auf große Bewegungen. Der Antagonismus von R-AI und Deprenyl gegen α-MpT wird, wie in den 5 und 6 gezeigt, innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der α-MpT-Injektion am besten wahrgenommen. Es ist zu bemerken, dass in der ersten Stunde der Grad an motorischer Aktivität (Gesamtbewegungen) von mit R-AI behandelten Ratten fast normal (80%) war, jedoch nicht in der hypoxischen Gruppe (50%). Keiner der Arzneistoffe war in der zweiten Phase von Hypokinesie wirksam, mit Ausnahme von Deprenyl, das eine gewisse Wirksamkeit zeigte. TABELLE 3: Lokomotorische Aktivität nach einer α-MpT-Behandlung, aufgezeichnet als Gesamtbewegungen.
    Figure 00540001
    TABELLE 4: Lokomotorische Aktivität nach einer α-MpT-Behandlung, aufgezeichnet große Bewegungen.
    Figure 00550001
    • N = 4-7 in einer Gruppe
    • Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± SEM angegeben.
  • Diskussion der Experimente 1A und 1B Experiment 1A zeigt die Fähigkeit von R-AI, ein Syndrom der dopaminergen Unterfunktion, das mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung steht, bis zu einem Grad, der mindestens mit dem von Deprenyl vergleichbar ist oder in einigen Fällen besser als der von Deprenyl ist, zu beheben. Diese Wirkung war auch in den ersten 2 bis 4 Stunden des Experiments 1B sichtbar. Dieses Experiment wurde während einer kürzeren Zeitdauer als Experiment 1A unter Verwendung einer niedrigeren Dosierung von R-AI an einer separaten Population von Tieren durchgeführt. Diese beiden Experimente zeigen, dass die 1-Aminoindane der Formel 1 eine Rolle bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit spielen.
  • Experiment 1C. Das Verfahren des Experiments 1A wurde mit den folgenden Änderungen wiederholt:
    • (1) Tier: 11 bis 14 Monate alte Ratten.
    • (2) Arzneistoffbehandlung: Die Testverbindungen wurden in den gezeigten Dosierungen als i.p. Einzeldosis 1 Stunde vor α-MpT (150 mg/kg) verabreicht.
    • (3) Die Tiere wurden direkt nach der Arzneistoffverabreichung in einen Aktivitätskäfig gesetzt, und die Gesamtbewegungen wurden die folgenden 10 Stunden gemessen.
  • Die unter Bezugnahme auf die Nr. des relevanten Chemischen Beispiels untersuchten Arzneistoffe waren:
    (R)-1-Aminoindan (RAI), 0.8 mg/kg, n=5
    4,5-Dimethoxy-1-aminoindan (31), 0.8 mg/kg, n=6
    6-Fluor-(R)-1-aminoindan (FAI), 1.2 mg/kg, n=3
    (R)-N-Acetyl-1-aminoindan (18), 0.8 mg/kg, n=2
    (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan (35), 1.2 mg/kg, n=3
  • Die Ergebnisse sind in der 8 gezeigt, aus der entnommen werden kann, dass alle untersuchten Verbindungen der durch α-MpT ausgelösten Hypokinesie entgegenwirkten.
  • BEISPIEL 2: WIRKUNG DER 1-AMINOINDANE AUF DURCH AMPHETAMIN AUSGELÖSTES STEREOTYPES VERHALTEN IN HYPOXISCHER RATTE
  • Verfahren
  • Experiment 2A. 15 bis 19 Monate alte, männliche Wistar-Ratten wurden, wie vorstehend beschrieben, einer einmaligen hypoxischen Episode ausgesetzt. R-AI oder Deprenyl wurde den Ratten in derselben Dosis und demselben Verfahren, die in Beispiel 1A verwendet wurden, verabreicht. Ratten, die 29 Tage mit täglichen Dosen der Testarzneistoffe (0.5 mg/kg) vorbehandelt worden waren, erhielten eine subkutane (s.c.) Injektion von D-Amphetaminsulfat in einer Dosis von 0.5 mg/kg.
  • Von D-Amphetamin ist bekannt, dass es eine Verstärkung der Wirkungen von Dopamin im ZNS durch einen Mechanismus, der die Dopaminfreisetzung und eine Blockierung seiner Aufnahme und seines Stoffwechsels durch MAO umfasst, verursacht. Die Verhaltensmanifestation der Amphetaminwirkung ist ein stereotypes Muster von seitlichen Kopfbewegungen.
  • Die Zählereignisse seitlicher Kopfbewegungen wurden 45 bis 60 min nach der Injektion von Amphetamin während zwei aufeinanderfolgender Zeitabstände von jeweils 1 min aufgenommen und dann gemittelt.
  • Experiment 2B. Das Verfahren des zweiten Experiments 2B entsprach dem, das in dem Experiment 2A verwendet wurde, mit den folgenden Änderungen:
    • (1) Tiere: 12 Monate alte Ratten.
    • (2) Arzneistoffbehandlung: R-AI und Deprenyl in einer täglichen Dosis von 0.3 mg/kg in 0.2 ml. Die Arzneistoffe wurden durch i.p.-Injektion verabreicht.
    • (3): Dauer der Behandlung: 14 Tage
  • Experiment 2C. Das Verfahren des Experiments 2A wurde mit den folgenden Änderungen wiederholt:
    • 1) Keine der Ratten war zuvor einer hypoxischen Episode ausgesetzt worden.
    • 2) Die Testverbindungen wurden als Einzelbehandlung in einer Dosis von 1.2 mg/kg (Grundäquivalente) 60 Minuten vor D-Amphetaminsulfat (0.6 mg/kg s.c.) verabreicht.
    • 3) Die Bewertungen der Zahl an Kopfbewegungen wurden 45 Minuten nach der Amphetamininjektion aufgenommen.
  • Die unter Bezugnahme auf die Nr. des relevanten Chemischen Beispiels untersuchten Verbindungen waren:
    (R)-N-Acetyl-1-aminoindan (18),
    (R)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan (29),
    (R)-1-Amnnoindan (R-AI),
    (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan (35),
    (R)-6-Fluor-1-aminoindan (R-FAI),
    (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan (30).
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse des Experiments 2A sind in der Tabelle 5 gezeigt. Die Tabelle 5 zeigt die Gesamtzahl an seitlichen Kopfbewegungen pro Minute für jede der Versuchsgruppen. TABELLE 5
    Figure 00570001
    • – Mittelwert ± SEM
    • – *p ≤: 0.05 **p ≤ 0.001 (bezogen auf die entsprechende Kontrolle)
  • In der hypoxischen Gruppe erzeugte die Vorbehandlung mit R-AI eine wesentliche Verstärkung des durch Amphetamin ausgelösten stereotypen Verhaltens bezogen auf die jeweilige Kontrolle (Hypoxie und Amphetamin). Unter denselben Bedingungen verstärkte eine Deprenylvorbehandlung die durch Amphetamin ausgelöste Stereotypie nicht. Nicht mit Arzneistoff behandelte, hypoxische Ratten waren vielleicht infolge der Entwicklung einer Dopaminüberempfindlichkeit als Antwort auf einen präsynaptischen Dopaminmangel aktiver als nicht mit Arzneistoff behandelte Kontrollratten.
  • Derselbe Test wurde am 60. Tag der Arzneistoffbehandlung wiederholt, um auf eine mögliche Toleranz gegenüber den Testverbindungen, die sich mit der Zeit entwickelt haben könnte, zu prüfen. Die Ergebnisse unterschieden sich nicht von denen am 29. Tag festgestellten.
  • In dem Experiment 2B erzeugte die Vorbehandlung mit R-AI eine wesentliche Verstärkung des stereotypen Verhaltens, das durch seitliche Kopfbewegungen gemessen wurde, jedoch nicht Deprenyl. Dies ist in der Tabelle 6 gezeigt. TABELLE 6
    Figure 00580001
    • – *p ≤ 0.05 **p ≤ 0.01
  • Die Ergebnisse des Experiments 2C sind in der 9 gezeigt, aus der entnommen werden kann, dass alle untersuchten Verbindungen eine Verstärkung des durch Amphetamin ausgelösten stereotypen Verhaltens erzeugten.
  • Diskussion der Experimente 2A und 2B
  • Stereotypes Verhalten wird nicht durch Amphetamin selbst, sondern durch die Verstärkung der Wirkung von freigesetztem Dopamin durch eine Kombination der Wirkungen Freisetzung, Aufnahmehemmung und MAO-Hemmung verursacht.
  • Beide Experimente 2A und 2B zeigten, dass R-AI, anders als Deprenyl, die Wirkung von Amphetamin deutlich verstärken kann.
  • Da von der Wirkung der Verstärkung des stereotypen Verhaltens angenommen wird, dass sie durch das Dopamin im ZNS vermittelt wird, muss folglich die Vorbehandlung mit R-AI zur Wiederherstellung von präsynaptischen Dopaminspiegeln nach dem hypoxischen Insult beigetragen haben, was somit ferner zeigt, dass 1-Aminoindane bei der Behebung der mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung stehenden Symptome eine Rolle spielen.
  • BEISPIEL 3: EXPERIMENTELLES MODELL FÜR DIE KOGNITIVE FUNKTION: TEST DER PASSIVEN VERMEIDUNG IN HYPOXISCHER RATTE
  • Verfahren
  • Experiment 3A. 15 bis 19 Monate alte, männliche Wistar-Ratten wurden, wie vorstehend beschrieben, einer einmaligen hypoxischen Episode ausgesetzt. R-AI oder Deprenyl wurde den Ratten in derselben Dosis und demselben Verfahren, die in dem α-MpT-Modell verwendet wurden, verabreicht. Der Test der passiven Vermeidung wurde am 13. Tag nach dem Beginn der Arzneistoffbehandlung durchgeführt. Der Apparat bestand aus einer hellen Kammer, die durch eine Schiebetür von einer dunklen Kammer abgetrennt werden kann. Beim Training wird eine Ratte 30 Sekunden in die helle Kammer gesetzt und dann wird die Tür geöffnet. Die Ratte bewegt sich nach einer kurzen Verzögerung – der Latenzzeit, die aufgezeichnet wird – in die dunkle Kammer. Nach dem Eintritt in die dunkle Kammer wird die Tür geschlossen und durch einen Stimulator 5-88 von Grass wird 3 Sekunden ein elektrischer Schlag von 0.3 mA auf die Pfoten verabreicht. Die Beibehaltung der Erfahrung wird nach 48 Stunden bestimmt, indem der Test wiederholt und die Latenzzeit bis zu einem willkürlichen Maximum von 300 Sekunden aufgezeichnet wird. Längere Latenzzeiten werden der Merktätigkeit des Gedächtnisses und verbesserten Wahrnehmung zugeschrieben.
  • Ergebnisse
  • Die Latenzzeit in Sekunden ist in der Tabelle 7 gezeigt. Eine Vorbehandlung der hypoxischen Ratten mit R-AI verbesserte ihre Leistung auf den Kontrollwert. Im Gegensatz dazu zeigten mit Deprenyl behandelte Ratten keine Verbesserung. TABELLE 7
    Figure 00600001
    • (1) Die Ergebnisse sind die Latenzzeit der Antwort, ausgedrückt in Sekunden als Mittelwert ± SEM.
    • (2) n = 11-13 Ratten in einer Gruppe.
    • (3) *p ≤ 0.05 gemäß t-Test nach Student, bezogen auf die entsprechende Kontrolle.
  • Experiment 3B: WASSERLABYRINTH-ARBEITSGEDÄCHNTNIS-TEST
  • Der verwendete Apparat besteht aus einem runden Wasserbehälter mit einem Durchmesser von 160 cm, der bis zu einer Höhe von 38 cm mit Wasser gefüllt ist. Das Wasser wurde durch die Zugabe von Milchpulver trüb gemacht. Eine Plattform mit 15 cm aus durchsichtigem Plexiglas, die durch ein bewegliches Stützbrett auf dem Boden des Behälters getragen wurde, wurde bis zu einer Tiefe von 2 cm unter die Wasseroberfläche getaucht. Normalerweise kann eine schwimmende Ratte den Standort der Plattform nicht wahrnehmen, sie kann sich jedoch durch eine frühere Erfahrung und ein früheres Training an sie erinnern, wenn sie nicht an einer Gedächtnisstörung leidet. Die bis zur Lokalisierung der Plattform benötigte Zeit wird in Sekunden gemessen und als die Latenzzeit bezeichnet. Während des Experiments blieben alle Orientierungshilfen wie Deckenlichter etc., unverändert. Längere Latenzzeiten werden bei Ratten mit einer Störung ihres Gedächtnisses beobachtet.
  • Wie vorstehend beschrieben, wurden die Ratten einer hypoxischen Episode ausgesetzt, und R-AI wurde, wie in dem Experiment 1A beschrieben, den Ratten täglich verabreicht.
  • Jeder Ratte wurden vier Tage lang zwei Wege pro Tag vorgegeben, wobei der Pool jeden Tag von derselben Eintrittsstelle betreten wurde. Die Position der Plattform wurde täglich auf eine von vier vorher festgelegten Positionen geändert. Jede Ratte wurde während der vier Tage jeden Tag zweimal geprüft, was als Lauf 1 und 2 in den Sitzungen I bis IV bezeichnet wurde. Anfänglich wurde die Ratte 60 Sekunden auf die Plattform gesetzt. Sie wurde dann entfernt und an die Eintrittsstelle gesetzt, und man ließ ihr maximal 120 Sekunden, um die Plattform zu lokalisieren (Lauf 1). Der zweite Lauf für diesen Tag folgte 60 Sekunden später (Lauf 2). Im zweiten Lauf wird von der Ratte erwartet, dass sie die Plattform viel eher findet, indem sie ihre frühere Erfahrung nutzt.
  • Es wird angenommen, dass die Leistung die Geschwindigkeit der Erlernung aus der jüngeren Erfahrung wiedergibt, und daher wird diese als Arbeitsgedächtnis bezeichnet. Die durchschnittliche Latenzzeit von Lauf 1 in vier Sitzungen an vier verschiedenen Tagen wurde dann auf den entsprechenden Parameter von Lauf 2 bezogen. Je kleiner das Verhältnis von Lauf 1/Lauf 2 war, umso besser war die Bewertung des kurzfristigen Lernens.
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 8 und in der 7 angegeben. Die Leistung der Hypoxiegruppe war in den Sitzungen I bis III schlechter als die der Kontrollgruppe, verbesserte sich jedoch auch nicht in der Sitzung IV.
  • Die mit R-AI behandelte Hypoxiegruppe neigte gegenüber der Hypoxiegruppe zu einer besseren Leistung.
  • Tabelle 8. Leistung der durch Hypoxie läsionierten Ratten in dem Wasserlabyrinth-Arbeitsgedächtnis-Test nach einer Vorbehandlung mit 1-R-Aminoindan (AI) oder Deprenyl in einer Dosis von 0.5 mg/kg/Tag für die Dauer von 60 Tagen. Die Daten sind die Latenzzeiten in Sekunden ± SEM, die eine bestimmte Gruppe benötigte, um eine untergetauchte und unsichtbare Plattform, deren Position von einer Sitzung zur anderen verschoben wurde, zu lokalisieren. Der Zeitabstand zwischen den Sitzungen betrug einen Tag, und der zwischen aufeinanderfolgenden Läufen betrug 60 Sekunden (n=7-8 Ratten pro Gruppe).
  • TABELLE 8
    Figure 00620001
  • Diskussion der Experimente 3A und 3B
  • Bei Lern- und Gedächtnistests ist die normale Leistung bei der Antwort der passiven Vermeidung im Allgemeinen mit einer unbeeinträchtigten cholinergen Funktion verbunden. Die Behandlung mit dem wirksamen Muskarinantagonisten Scopolamin führt zum Beispiel bei Menschen zu Amnesie und bei Ratten zu einer schlechteren Leistung bei der passiven Vermeidung. Von Tacrin, einem Cholinesteraseinhibitor, wurde kürzlich berichtet, dass es bei der Gedächtniswiederherstellung von Patienten mit seniler Demenz vom Alzheimer-Typ und mit Kainsäure läsionierten Ratten wertvoll ist.
  • Zusätzlich verbesserte die chronische Verabreichung von Tacrin die Leistung in dem Test der passiven Vermeidung von durch Anoxie läsionierten Ratten (siehe 7 in Speiser et al., 1989 Neuropharm. 28(12) 1325-1332).
  • Diese Erkenntnisse zeigten, dass R-AI ein Syndrom kognitiver Dysfunktion und von Gedächtnisverlust, die bei Demenzerkrankungen wie seniler Demenz, Demenz vom Parkinson-Typ und Demenz vom Alzheimer-Typ häufig sind, beheben kann.
  • BEISPIEL 4: WIRKUNG VON AMINOINDANEN AUF EIN NEUROTRAUMA
  • Experiment 4A. Wirkung von 1-Aminoindanen im Anschluss an eine geschlossene Kopfverletzung bei Ratten
  • Verfahren
  • 1. Auslösung des Traumas
  • Bei männlichen Ratten wurde unter Etheranästhesie durch eine gut kalibrierte Fallgewichtvorrichtung ein Schädeltrauma ausgelöst. Das Gewicht fällt auf den freigelegten Schädel, der die linke Großhirnhälfte bedeckt, 1 bis 2 mm seitlich zur Mittellinie der mittleren Koronalebene. Eine detaillierte Beschreibung dieses Verfahrens ist in Shohami et al., J. Neurotrauma 1993, 10(2), 109, angegeben.
  • 2. Beurteilung der motorischen Funktion
  • Eine Stunde nach der Auslösung des Traumas wurden die Ratten durch einen Satz von Kriterien untersucht, um ihren neurologischen Zustand zu beurteilen. Diese Kriterien wie auch deren Bewertungsverfahren, das als der Neurological Severity Status (NSS) bezeichnet wird, sind in Shohami supra aufgeführt. Basierend auf der Abwesenheit dieser Kriterien werden Punkte vergeben, wobei somit ein hoher NSS eine hochtraumatisierte Ratte anzeigt, während ein niedriger NSS eine nichttraumatisierte Ratte anzeigt. Folglich zeigt ein hohes ΔNSS, dass eine gute Erholung stattgefunden hat. Die Ratten wurden 24 Stunden nach der Auslösung des Traumas erneut beurteilt.
  • 3. Beurteilung des Hirnödems
  • Nach der zweiten Beurteilung der motorischen Funktion wurden die Tiere getötet und die Gehirne wurden entfernt. Ein Gewebestück wurde gewogen, wobei sich ein Nassgewicht (WW) ergab, dann in einem Ofen 24 Stunden bei 95°C getrocknet und erneut gewogen, wobei sich ein Trockengewicht (DW) ergab. Der prozentuale Wassergehalt im Gewebe wurde als (WW-DW) × 100/WW berechnet.
  • 4. Arzneistoffbehandlung
  • 1-R-Aminoindan (RAI) wurde in Wasser gelöst und den Ratten 0, 4, 8 und 12 Stunden nach dem Trauma auf einem intraperitonealen Weg in einer Dosis von 0.1 mg/kg injiziert. Die Kontrollgruppe erhielt gleichzeitig ähnliche Wasservolumina.
  • Ergebnisse
  • Die Tabelle 9 nachstehend zeigt die NSS-Bewertungen, die 1 Stunde und 24 Stunden nach dem Trauma aufgenommen wurden. ΔNSS ist die Änderung des NSS während dieser Zeit. TABELLE 9
    Figure 00640001
    • *p < 0.01 (Mann-Whitney-Test)
    • **p < 0.001 (t-Test)
  • Aus der Tabelle 9 ist ersichtlich, dass die 1-Aminoindane eine Rolle bei der Verbesserung der motorischen Funktion nach einem Trauma und bei der Verringerung des durch das Trauma ausgelösten Hirnödems spielen. Dieser letztgenannte Punkt ist besonders relevant, wenn man berücksichtigt, dass das normale nichttraumatisierte Gehirn einen Wassergehalt von 78,5% aufweist (siehe Shohami et al., Seite 116, 2). Somit bedeutet die vorstehend gezeigte Wirksamkeit von RAI eine Veringerung des durch das Trauma ausgelösten Hirnödems um 50 %.
  • Experiment 4B. Das Verfahren des Experiments 1A wurde mit RAI und 1-S-Aminoindan (SAI) wiederholt, die in einer Dosierung von 0.1 mg/kg einmal täglich für eine Zeitdauer von 14 Tagen verabreicht wurden. Die Bewertung des NSS wurde nach 1 Stunde, 24 Stunden, 7 Tagen und 14 Tagen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 10 nachstehend gezeigt, aus der entnommen werden kann, dass Aminoindane eine bessere Wirkung auf die motorische Funktion nach einem Trauma aufweisen, wenn sie während einer längeren Zeitdauer verabreicht werden, und dass RAI die motorische Funktion einer traumatisierten Ratte fast vollständig wiederherstellen kann.
  • TABELLE 10
    Figure 00650001
  • Experiment 4C. Das vorstehende Verfahren wurde unter Verwendung eines Bereiches von RAI-Dosen von 0.03 mg/kg bis 3 mg/kg wiederholt. Die Ergebnisse sind auf dieselbe Art und Weise wie vorstehend in der Tabelle 11 gezeigt, aus der ersichtlich ist, dass bei 0.3 mg/kg eine maximale Antwort beobachtet wurde, und dieser Antwortwert anschließend beibehalten wurde.
  • TABELLE 11
    Figure 00650002
  • Experiment 4D. Das Verfahren des Experiments 4A wurde unter Verwendung einer Dosierung von RAI von 1 mg/kg zum Zeitpunkt der Auslösung des Traumas (t=0) und zu verschiedenen Zeitpunkten danach, z.B. 4 h, 8 h und 12 h nach der Auslösung des Traumas, wiederholt, d.h. insgesamt nur zwei Behandlungen. Ein zusätzlicher Kontrollvergleich wurde durch Verabreichen von RAI nach 0, 4, 8 und 12 Stunden durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 12 nachstehend gezeigt, aus der entnommen werden kann, dass sowohl ungeachtet der Zahl als auch der zeitlichen Festlegung der Verabreichungen alle behandelten Gruppen denselben Grad an Verbesserung sowohl des NSS als auch des Ödems zeigten.
  • TABELLE 12
    Figure 00660001
  • Experiment 4E. Um von dem wirksamen "therapeutischen Fensters", während dessen RAI verabreicht werden kann und noch wirksam ist, eine Vorstellung zu bekommen, wurde das Experiment 4A wiederholt, wobei RAI 1, 2 oder 3 Stunden nach der Auslösung des Schädeltraumas mit 1 mg/kg verabreicht wurde. Wie in der Tabelle 13 nachstehend gezeigt, war RAI selbst dann noch wirksam, wenn es 3 Stunden nach der Auslösung des Schädeltraumas verabreicht wurde.
  • TABELLE 13
    Figure 00660002
  • Geschwindigkeit der MAO-Hemmung
  • Die Gehirne einiger Ratten aus jeder Versuchsgruppe in Bsp. 1 (chronische Behandlung von 80 Tagen) und Bsp. 2 (akute Behandlung von 14 Tagen) wurden ex vivo auf MAO-A- und MAO-B-Aktivität analysiert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 14 nachstehend gezeigt.
  • TABELLE 14
    Figure 00660003
  • Die chronische oder akute Behandlung mit R-AI hat keine Wirkung auf die MAO-A-Aktivität. Diese Erkenntnisse zeigen auch, dass nur eine chronische Behandlung mit R-AI die MAO-B-Aktivität teilweise hemmen kann. Wie erwartet, kann die akute oder chronische Behandlung mit Deprenyl die Aktivität von MAO-B stark und selektiv hemmen.
  • BEISPIEL 5: KRAMPFLÖSENDE WIRKSAMKEIT VON AMINOINDANEN
  • Die hier bereitgestellten Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, vor elektrisch und chemisch ausgelösten epileptischen Krämpfen zu schützen, durchmustert. Das Standardtestmodell mit elektrischer Auslösung ist das Modell des Maximalen Elektroschocks (MES). Dieses Modell wird verwendet, um die Wirksamkeit antiepileptischer Mittel gegen generalisierte und partielle epileptische Anfälle zu zeigen. Das Standardmodell für chemisch ausgelöste epileptische Anfälle ist das Krampfschwellentestmodell mit subkutanem Pentylentetrazol (s.c. Met). Dieses Modell wird verwendet, um die Wirksamkeit von Mitteln gegen Petit-mal-Epilepsien zu zeigen. In diesen Untersuchungen traten nach der oralen (p.o.) Verabreichung der Verbindung bei Ratten und/oder nach der intraperitonealen (i.p.) Verabreichung der Verbindung bei Mäusen epileptische Krämpfe auf. Sowohl das MES-Modell als auch das s.c. Met-Modell sind in E. A. Swinyard et al., in "Antiepileptic Drugs", E. R. H. Levy et al., Raven Press, New York (1985), beschrieben. Den darin beschriebenen Verfahren wurde in den vorliegenden Beispielen gefolgt.
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse des MES-Modells sind in der Tabelle 15 gezeigt, und, wenn es relevant ist, sind die Ergebnisse von s.c. Met in der Tabelle 16 gezeigt. Alle Ergebnisse in den Tabellen beziehen sich auf mg/kg. Die Verbindungen sollen innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen, wenn sie eine ED50 von weniger als 200 mg/kg in mindestens einem der Modelle zeigten.
  • In beiden Tabellen sowie in dem Text im Anschluss an die Tabelle 16 werden die Verbindungen an Hand einer Beispielnummer, an Hand eines Buchstabencodes, der in der Zeichenerklärung unterhalb der Tabelle 15 identifiziert wird, oder an Hand eines Zahlencodes, der in dem Text identifiziert wird, bezeichnet. TABELLE 15
    Figure 00680001
    • A. 1-Aminoindan
    • B. (R)-1-Aminoindan
    • C. (S)-1-Aminoindan
    • D. HCl-Salz von 1
    • E. (R)-N-Propargyl-1-aminoindan-HCl-salz
    • F. (R)-N-Propargyl-1-aminoindanmesylatsalz
    • G. (S)-N-Propargyl-1-aminoindan-HCl-salz
    • H. (S)-N-Propargyl-1-aminoindanmesylatsalz
    • I. 6-Fluor-1-aminoindan
    • J. (R)-6-Fluor-1-aminoindan
    • K. (S)-6-Fluor-1-aminoindan
    • L. 6-Fluor-N-propargyl-1-aminoindan
    • M. Aminotetralin
    • 5*. Base der Verbindung 5
    • 3 *. Base der Verbindung 3
  • TABELLE 16
    Figure 00690001
  • Die racemischen und einzelnen Enantiomere von 1-Aminoindan zeigten in dem MES-Modell Wirksamkeit, was eine Wirksamkeit bei generalisierten und partiellen epileptischen Anfällen anzeigt. Überraschenderweise bestanden wesentliche Unterschiede zwischen den Wirksamkeiten des (R)- und (S)-Enantiomers. In dem MES-Test bei Ratten wies das (R)-Enantiomer B eine ED50 von 184 auf, während die racemische Verbindung A eine mittlere wirksame Dosis von 36 mg/kg aufwies. Die ED50 des (S)-Enantiomers C betrug 17. Dieser Unterschied wurde auch bei Mäusen beobachtet. Das (R)-Isomer wies eine ED50 von 80 auf, während das (S)-Isomer eine ED50 von 18 aufwies.
  • Eine Wirksamkeit gegen generalisierte und partielle epileptische Anfälle wurde auch mit N-Acetylanaloga von 1-Aminoindan beobachtet. Verbindung 18 ((R)-N-Acetylaminoindan) wies in dem MES-Test eine ED50 von 14 bei Ratten und 31 bei Mäusen auf. Dieser Wert ist bei Ratten ungefähr 35-mal niedriger als der bei Valproinsäure beobachtete Wert, zweimal niedriger als der bei Phenytoin festgestellte Wert und 1,6-fach niedriger als der bei Carbamazepin festgestellte Wert. Da diese drei Mittel als die Arzneistoffe der Wahl gegen generalisierte und partielle Epilepsie angesehen werden, ist eine Wirksamkeit gegen diese epileptischen Anfälle auch für diese Verbindung und die anderen Verbindungen, die in der Anmeldung als wirksam angegeben werden, indiziert. Verbindung 19 ((S)-N-Acetylaminoindan) wies in dem MES-Test eine ED50 von 24 bei Ratten und 40 bei Mäusen auf. Diese Verbindungen zeigten auch eine Wirksamkeit in dem s.c. Met-Modell bei Mäusen, das für Petit-mal-Epilepsien repräsentativ ist. Verbindung 18 wies eine ED50 von 66 auf, während Verbindung 19 eine ED50 von 86 aufwies.
  • Die mit den vorstehenden Verbindungen beobachtete hohe Wirksamkeit wurde auch beobachtet, wenn die 1-Aminoeinheit durch eine Glycinamideinheit substituiert war. Wie bei den 1-Aminoindanverbindungen zeigten auch die Glycinamidanaloga Unterschiede zwischen den (R)- und (S)-Enantiomeren und ob die Verbindung das HCl-Salz der freien Base war. Verbindung 2 (freie Base von (R)-Indanylglycinamid) wies eine ED50 von 21 bei Ratten und 39 bei Mäusen auf. D ((R)-Indanylglycinamid-HCl-Salz) wies eine ED50 von 105 bei Ratten und 83 bei Mäusen auf.
  • Es wurde auch festgestellt, dass die Verbindungen wirksam sind, wenn die 1-Aminoeinheit durch eine Propargyleinheit substituiert war. Es wurde auch festgestellt, dass die Verbindungen wirksam sind, egal ob sie HCl- oder Mesylatsalze waren. E ((R)- Propargylaminoindan-HCl) wies eine ED50 von weniger als 50 bei Ratten und 79 bei Mäusen auf. G ((S)-Propargylaminoindan) wies eine ED50 von 57 bei Ratten und Mäusen auf. Das Mesylatsalz dieser Verbindung H wies in dem MES-Test auch eine ED50 von 50 oder weniger bei Mäusen und Ratten auf.
  • Eine Wirksamkeit wurde auch bei Verbindungen festgestellt, in denen die 1-Aminoeinheit mit aliphatischen Seitenketten substituiert war. Verbindung 14 ((S)-N-Methylaminoindan) zeigte eine Wirksamkeit in dem MES-Test sowohl bei Ratten (ED50 = 94) als auch bei Mäusen (ED50 < 100).
  • Fluorierte Analoga von 1-Aminoindan wiesen in dem MES-Test auch eine Wirksamkeit auf. „I" wies ungefähr dieselbe Wirksamkeit auf. J wies ein besseres Wirksamkeitsprofil auf. Die ED50 betrug bei Ratten weniger als 50, dreimal wirksamer als die bei B beobachtete. K zeigte in dem MES-Modell auch eine Wirksamkeit bei Mäusen. Verbindung 5 zeigte in dem MES-Modell auch eine Wirksamkeit bei Mäusen. L zeigte in diesem Modell auch eine Wirksamkeit bei Mäusen.
  • Hydroxylierte Analoga von 1-Aminoindan zeigen in dem MES-Modell auch eine Wirksamkeit. Verbindung 34 (6-Hydroxyanalogon des 1-Aminoindans) zeigte in dem MES-Test eine Wirksamkeit bei Mäusen.
  • Eine Wirksamkeit in dem MES-Modell wurde auch bei Methoxyanaloga von 1-Aminoindan beobachtet. Verbindung 31 (4,5-Dimethoxy-1-Aminoindan) zeigte eine Wirksamkeit bei Mäusen.
  • Zusätzlich zeigten auch Aminotetraline in dem MES-Verfahren eine Wirksamkeit. M (1-Aminotetralin) wies eine ED50 von weniger als 50 bei Ratten und weniger als 100 bei Mäusen auf. Eine Substitution an der 1-Aminogruppe durch Glycinamid zeigte auch eine Wirksamkeit bei Mäusen.
  • BEISPIEL 6: NEUROTOXIZITÄT UND SCHUTZINDEX
  • Die Neurotoxizität der beanspruchten Mittel wurde auch bei Mäusen (i.p. Verabreichung) durch den Rotations-Ataxie-Test und/oder bei Ratten (p.o. Verabreichung) durch den Lagesinn-Test und den Gang-Körperhaltungs-Test bewertet. Siehe E. A. Swinyard et al., in "Antiepileptic Drugs", hrsg. von R. H. Levy et al., Raven Press, New York, S. 85-200 (1989). Der Begriff, der die Neurotoxizität quantitativ beschreibt, ist die mittlere neurologische toxische Dosis (TD50), die in den vorstehenden Tests bestimmt wurde. Die in mg/kg erzielten Ergebnisse sind in den relevanten Positionen der Tabelle 15 und 16 gezeigt. Bei einigen der Spezies wurde nur bestimmt, dass die TD50 über einem bestimmten Wert lag, was auf eine niedrigere Neurotoxizität als angegeben hinweist.
  • Der Schutzindex (PI) ist als das Verhältnis von TD50 und ED50 (PI = TD50/ED50) definiert. Der PI wird verwendet, um eine nützliche Trennung zwischen Neurotoxizität und antiepileptischer Wirksamkeit zu zeigen. Je größer der PI ist, umso besser ist die Trennung zwischen der neurotoxischen und wirksamen Dosis. Die bevorzugte Ausführungsform dieser Anmeldung besteht daher aus den Verbindungen, bei denen wir in dem MES-Modell an einer der untersuchten Spezies bereits einen PI > 1 nachgewiesen haben. Wenn die TD50 nur größer als ein besonderer Wert aufgeführt wird, stellt der PI einen minimalen Wert und daher einen besseren Index dar.
  • Das racemische 1-Aminoindananalogon A und die einzelnen Enantiomere B und C wiesen bei Ratten PI-Werte von > 4.7, 2.7 beziehungsweise > 29.4 auf. Die PI-Werte der N-Acetylanaloga Verbindung 17 und Verbindung 16 waren > 20.8 beziehungsweise > 35.7. Die PI-Werte der N-Glycinamidanaloga Verbindung 1 und Verbindung 2 sind > 1 und > 23.
  • BEISPIEL 7: WIRKUNG VON AMINOINDANEN AUF MÄUSE, DIE EINE HYPOBARE, HYPOXISCHE EPISODE ERFAHREN HABEN
  • Das hypobare, hypoxische Modell ist ein allgemein anerkanntes Modell zur Bewertung der Wirksamkeit von Verbindungen, von denen angenommen wird, dass sie eine neuroprotektive Wirkung besitzen. Das Modell basiert auf dem, das in Nakanishi M. et al., Life Sci. (1973) 13, 467, Oshiro et al., J. Med. Chem. (1991) 34, 2004-2013, und in dem US-Patent 4,788,130 beschrieben ist.
  • Ein Exsikkator mit 12 l (Exsikkator A) und ein Exsikkator mit 2.5 l (Exsikkator B) wurden getrennt mit einer Vakuumpumpe verbunden. Der Exsikkator B wurde abgetrennt, und man ließ ihn bei Raumtemperatur äquilibrieren, während der Exsikkator A bis zu einem Druck von 100 mmHg evakuiert wurde. Vier männliche ICR-Albinomäuse (22 bis 28 g) wurden in den Exsikkator B gesetzt. Der Exsikkator B wurde dann luftdicht verschlossen und mit dem Exsikkator A verbunden. Der Druck im Innern des Exsikkators B wurde unter Verwendung eines Quecksilbermanometers überwacht und zu dem Zeitpunkt, als der Druck im Exsikkator B 200 mmHg erreichte (in der Regel innerhalb von 14 Sekunden), wurden die zwei Exsikkatoren von der Vakuumpumpe abgetrennt, und die Pumpe wurde abgeschaltet. Die Überlebenszeit vom Augenblick der Hypoxieauslösung bis zum Zeitpunkt der Einstellung der Atmung wurde für jede Maus maximal 15 Minuten aufgezeichnet, und nach dieser Zeit wurde wieder Raumluft in den Exsikkator B eingeleitet. Überlebende wurden auf Anzeichen von Lethargie oder Vitalität überwacht.
  • Die Wirkung der Arzneistoffbehandlung wurde als Überlebenszeit in Prozent der mit dem Arzneistoff behandelten Gruppe bezogen auf die Kontrollgruppe, der Kochsalzlösung oder Vehikel injiziert wurde, bewertet. Mit Kontrollgruppen wurde zweimal, vor und nach jeder Versuchsgruppe, ein Lauf durchgeführt, und sie bestanden aus 12 bis 16 Mäusen in Gruppen von 4 Mäusen. Jede Versuchsgruppe bestand immer aus 4 Mäusen, um ein konstantes Restvolumen an Sauerstoff in allen Tests sicherzustellen. Die Wirkung jeder Dosis des Testarzneistoffs wurde doppelt bestimmt, d.h. zwei Gruppen von 4 Mäusen. Der Bereich der Überlebenszeiten der Kontrollmäuse betrug 108 bis 180 Sekunden.
  • Alle Arzneistoffe wurden in der angegebenen Dosis eine Stunde vor der Hypoxieeinwirkung intraperitoneal verabreicht. Referenzarzneistoffe wurden wie folgt verabreicht: Natriumpentobarbital, 20 oder 40 mg/kg, 0.5 Stunden vor der Hypoxie verabreicht, Diazepam, 5 oder 10 mg/kg, 0.5 Stunden vor der Hypoxie verabreicht.
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 17 und 18 nachstehend gezeigt.
  • TABELLE 17
    Figure 00740001
  • TABELLE 18
    Figure 00740002
  • EXPERIMENT 8: KULTUREN VON MECHANISCH ZERTEILTEM KLEINHIRN NEUGEBORENER RATTEN
  • A. Umkehrung von durch NMDA ausgelöstem Zelltod
  • Das Kleinhirn wurde aseptisch aus 6 oder 7 Tage alten Rattenjungen entfernt und in ein steriles, konisches 15 ml-Plastikröhrchen, das 3 ml Dulbecco modifiziertes Eagle-Medium (DMEM) mit einer hohen Glucosekonzentration (1 g/ml) und 2 mM (Vol./Vol.) L-Glutamin und ein antibiotisches, antimitotisches Gemisch enthielt, gegeben. Die Kleinhirne wurden dann nach 20 bis 25 Passagen durch eine sterile, 10 cm lange 13 Gauge-Edelstahlnadel, die mit einer 5 ml-Spritze mit einem eingesetzten Nylonsieb mit Poren von 45 Mikrometer verbunden war, zerteilt. Die durch die Zerteilung erhaltenen Zellen wurden 5 Minuten mit 200 × g zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, und die Zellen wurden in Medium, das mit 15% (Vol./Vol.) hitzeinaktiviertem fötalem Kälberserum angereichert war, resuspendiert. Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde durch den Trypanblau-Ausschlusstest bestimmt.
  • Die Zellen wurden mit einer Dichte von 200/mm2 auf mit Poly-L-lysin beschichtete Oberflächen plattiert. Mit Poly-L-lysin beschichtete Deckgläser wurden mindestens eine Stunde vor dem Plattieren durch Eintauchen steriler Deckgläser in eine Lösung von sterilem, destilliertem Wasser, die 15 Mikrogramm/ml Poly-L-lysin enthielt, und Waschen in sterilem Wasser direkt vor der Verwendung hergestellt. Die plattierten Zellen wurden mit angereichertem Medium bedeckt und bei 37°C in einer Atmosphäre von 5% CO2 in Luft und einer Feuchtigkeit von 97% inkubiert. Nach drei Tagen in Kultur wurden die Medien durch Medien, welche die gewünschte Testverbindung enthielten, ersetzt. Jede Testverbindung wurde doppelt geprüft. Die Antwort auf eine toxische Dosis wurde für jede Verbindung bestimmt.
  • Vier Gruppen wurden in jedem Satz von Experimenten einem Lauf unterzogen;
    • I. Kontrolle, bestehend aus angereicherten Medien allein,
    • II. N-Methyl-D-aspartat (NMDA, 1 mM 3 Stunden lang) als cytotoxischer Reiz,
    • III. Testverbindung plus NMDA und
    • IV. Positive Kontrolle, Spermin (0.01 Mikromol) plus NMDA.
  • Das Überleben der Nervenzellen wurde durch ein Phasenkontrastmikroskop und Anfärben mit Tryptanblau nach 24 Stunden beurteilt.
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 19 nachstehend gezeigt. In Kultur überlebende Zellen werden bezogen auf die Kontrolle (100%), wie vorstehend beschrieben, gemessen. Der Schutz in Prozent bedeutet das Überleben der Zellen im Hinblick auf die Testverbindung minus der NMDA-Wirkung. Somit beträgt der maximale Schutz 100% minus 30% NMDA-Wirkung, d.h. 70%. Der wirksame Schutz wurde als Prozent des Schutzes in Prozent (X), dividiert durch den Wert des maximalen Schutzes (z.B. X × 100/70), berechnet.
  • TABELLE 19
    Figure 00760001
  • In einem getrennten Experiment, in dem der mögliche Maximale Schutz 90% betrug, zeigte Verbindung C (1-S-Aminoindan) einen Wert des Wirksamen Schutzes von 43% bei 0.01 μM und 57% bei 0.05 μM.
  • B. Erhöhung des Überlebens der Zellen
  • Man ließ Zellkulturen, wie vorstehend beschrieben, jedoch in Abwesenheit von NMDA wachsen, und nach 3 Tagen wurde eine Dosis der Testverbindung zugegeben. Das Überleben der Zellen wurde, wie vorstehend beschrieben, überwacht. Naturbedingt (Kontrolle) sterben die Zellen während einer Zeitdauer von sieben Tagen nach dem Plattieren. Messungen des Überlebens der Zellen, die 24 Stunden nach der Zugabe der Testverbindung (vier Tage nach dem Zellplattieren) durchgeführt wurden, zeigten, dass die Testverbindungen das Überleben der Zellen erhöhten, wobei sie ihren natürlichen Tod verzögerten. Die Tabelle 20 nachstehend zeigt die Zunahme der Zellzahl in Prozent, die am vierten Tag vorlag, ausgedrückt als Prozentsatz der Zahl an Kontrollzellen an diesem Tag.
  • TABELLE 20
    Figure 00770001
  • BEISPIEL 9: GLOBALE HIRNISCHÄMIE IN WÜSTENSPRINGMÄUSEN
  • Männliche mongolische Wüstenspringmäuse mit einem Alter von 2,5 bis 5 Monaten, von denen 4 bis 8 in einem Käfig untergebracht waren, wurden frei mit Futter und Wasser versorgt und bei 24°C mit einem Tag/Nacht-Zyklus von 12 Stunden gehalten. Für den chirurgischen Eingriff wurden die Tiere mit Halothan (1.5% in 100% O2) anästhesiert, und die Halsschlagadern wurden durch einen Mittelschnitt in den vorderen Hals beidseitig freigelegt. Jede Arterie wurde mit Aneurysma-Klammern 5 Minuten abgeklemmt, um eine globale Hirnischämie zu erzeugen. Die Anästhesie wurde nach dem Abklemmen beendet. Nach 5 Minuten wurden die Klemmen entfernt, und die Wunde wurde mit Hautklammern geschlossen.
  • Für die Behandlung wurde die Testverbindung oder das Vehikel in einem Volumen von 50 Mikeoliter Lösungsmittel pro 10 g Körpergewicht intraperitoneal (i.p.) injiziert. Die erste Injektion wurde zwei Minuten nach der Klemmenentfernung und anschließend die nächsten 2 postoperativen Tage täglich verabreicht (insgesamt 3 Injektionen).
  • Sieben Gruppen von jeweils 4 bis 8 Tieren wurden verglichen:
    • I. Kontrolle (schein- oder unoperiert und mit Kochsalzlösung behandelt),
    • II. Mit Vehikel behandelt, unoperiert (wenn das Lösungsmittel keine Kochsalzlösung ist),
    • III. Ischämie – unbehandelt oder mit Kochsalzlösung behandelt,
    • IV. Ischämie – mit Vehikel behandelt (wenn das Lösungsmittel keine Kochsalzlösung ist),
    • V. Ischämie – mit Testverbindung behandelt, eine Untergruppe pro untersuchter Konzentration,
    • VI. Ischämie und Pentobarbital (40 mg/kg) als positive Kontrolle.
  • Eine Analyse der Nervenschädigung wurde 14 Tage nach der Ischämie durchgeführt, indem die Pyramidenzellen in der gesamten CA1-Schicht des vorderen Hippocampus in 4 Mirkomolar dicken (Paraffin) koronalen Hirnschnitten, die mit Hämatoxylin und Erosin angefärbt waren, gezählt wurden.
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 21 nachstehend gezeigt. Die Schutzwerte in Prozent stellen den Anteil der Hippocampi dar, der in einer Gruppe von mit der angegebenen Dosis der Verbindung behandelten Tieren vor einer Ischämie geschützt war.
  • TABELLE 21
    Figure 00790001
  • BEISPIEL 10: MODELL ELEKTRISCH AUSGELÖSTER EPILEPSIE BEI RATTEN
  • Von dem Modell der elektrischen Auslösung von Epilepsie bei Ratten ist bekannt, dass es die Wirksamkeit antiepileptischer Mittel gegen komplexe partielle epileptische Anfälle, die sich zu generalisierten motorischen epileptischen Anfällen entwickeln, zeigt. In diesen Tests wurden Ratten durch Korneaelektroden ungefähr 5 Tage lang zweimal täglich und dann zusätzliche 10 Tage lang einmal täglich elektrisch stimuliert. Sobald die Anfallkriterien, wie von R. J. Racine et al., Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 32: 281-294 (1972), beschrieben, eintraten, wurde die Testsubstanz den Ratten p.o. verabreicht, und die Ratte wurde elektrisch stimuliert und hinsichtlich des Auftretens oder Nichtauftretens eines epileptischen Anfalls beobachtet. Das ausführliche Verfahren dieses Testmodells kann man in E. A. Swinyard et al., in "Antiepileptic Drugs", hrsg. von R. H. Levy et al., Raven Press, New York, S. 85-100 (1989) und Racine, Id., finden.
  • Ferner verhinderten in dem Modell der elektrischen Auslösung bei Ratten Verbindung 18 (p.o. verabreicht) mit einer ED50 von 24.6 mg/kg, Verbindung 17 mit einer ED50 von < 75 mg/kg und Verbindung 19 mit einer ED50 von > 50 mg/kg epileptische Anfälle. Die Ergebnisse zeigen daher, dass diese Verbindungen eine Wirksamkeit gegen generalisierte epileptische Anfälle und komplexe partielle epileptische Anfälle, die sich zu generalisierten motorischen epileptischen Anfällen entwickeln, aufweisen.

Claims (50)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00810001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; wobei n 0 oder 1 ist; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes C1-C4-Alkoxy, Halogen, Nitro, NH-R3, C(O)-R3 oder C(O)-NR9R10 sind; R3 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, Hydroxy, substituiertes oder unsubstituiertes C1-4-Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes C6-12-Aryl ist; und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl, -C(O)-R6, -Y-C(O)-R7 oder Y-(SO2)NR9R10 sind, wobei R4 Wasserstoff, Hydroxy, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl oder A-NR9R10 ist, wobei A substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl ist, und R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl oder Indanyl sind; Y substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl ist, und R7 Wasserstoff, Hydroxy, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl oder NR9R10 ist, wobei R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C6-C12-Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes C7-C12-Aralkyl oder Indanyl sind, wobei, wenn R4 oder R5 ein substituiertes C1-C12-Alkyl ist, der Substituent ein lipophiler Rest ist, oder einer Verbindung, ausgewählt aus 1-Aminoindan, (R)-1-Aminoindan, (S)-1-Aminoindan, 1-Aminotetralin, 1-Aminobenzoycyclobutan, 6-Hydroxy-1-aminoindan, (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan, 7-Hydroxy-1-aminoindan, 6-Fluor-1-aminoindan, (R)-6-Fluor-1-aminoindan, (S)-6-Fluor-1-aminoindan, 5-Methoxy-1-aminoindan, (S)-6-Methoxy-1-aminoindan, 7-Methyl-1-aminoindan, 5-Methyl-1-aminoindan, 4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (R)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, 4-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, 6-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, trans-2-Methyl-1-aminoindan, cis-2-Methyl-1-aminoindan, 3,5,7-Trimethyl-1-aminoindan, N-Methyl-1-aminoindan, (R)-N-Methyl-1-aminoindan, (S)-N-Methyl-1-aminoindan, N,N-Dimethyl-1-aminoindan, N-Formyl-1-aminoindan, (R)-N-Formyl-1-aminoindan, (S)-N-Formyl-1-aminoindan, N-Acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-1-aminoindan, (S)-N-Acetyl-1-aminoindan, N-Acetyl-7-methyl-1-aminoindan, N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, 6-Methoxy-1-aminoindan, (S)-6-Methoxy-1-aminoindan, N-Acetyl-6-methoxy-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-4,5-dmethoxy-1-aminoindan, N-Butyryl-1-aminoindan, N-Benzyl-1-aminoinidan, N-(4-Aminobutanoyl)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, (R)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-6-fluor-1-aminoindan, N-(3-Cyanopropyl)-1-aminoindan, N-(4-Butanamido)-1-aminoindan, (S)- N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminotetralin, N,N-Di-(1-indanyl)amin, N-(2-N-Boc-Aminoacetyl)-1-aminoindan, N-(2-Aminoacetyl)-1-aminoindan, N-Benzoyl-1-aminoindan, N-(2-n-Propylpentanoyl)-1-aminoindan, N-Acetyl-6-nitro-1-aminoindan, 6-Amino-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Acetamido-N-acetyl-1-aminoindan, cis-3-(Methoxycarbonyl)-1-aminoindan, cis-1-Aminoindan-3-carbonsäure, trans-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, cis-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Trifluoracetyl-1-aminoindan, N-(4-(Di-n-propylsulfamoyl)benzoyl)-1-aminoindan, N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, N-(2-Proprionamido)-1-aminoindan, N-(2-Phenylacetyl)-1-aminoindan, N-(m-Anisoyl)-1-aminoindan, N-(4'-Fluorbenzoyl)-1-aminoindan, N-(p-4-Toluoyl)-1-aminoindan, (S)-(1-Indanyl)glycin, N,N-Di-(2-acetamido)-1-aminoindan, N-(1-Indanyl)aminoacetonitril, 6-Cyano-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Carboxamido-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Ethoxycarbonyl-N-acetyl-1-aminoindan, 2-(1-Indanamino)-N-isopropylethansulfonamid, 2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, (R,R)-2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, N,N'-Bis-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)succinamid und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, von Demenz, epileptischen Krämpfen oder Anfällen, akuter neurologischer traumatischer Störung oder Neurotrauma in einem Individuum.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Individuum ein menschliches Individuum ist.
  3. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die Verbindung oral, rektal, transdermal oder parenteral verabreicht werden soll.
  4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Menge der Verbindung etwa 1 mg bis etwa 1000 mg beträgt.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Menge etwa 10 mg bis etwa 100 mg beträgt.
  6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Hydrochloridsalz, ein Mesylatsalz, ein Ethylsulfonatsalz oder ein Sulfatsalz ist.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei n 1 ist.
  8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Hydroxy oder Methyl sind.
  9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl, C6-C12-Aryl, substituiert mit einem lipophilen Rest, C7-C12-Aralkyl, substituiert mit einem lipophilen Rest, -C(O)-R6, wobei R6 Alkyl oder ANR9R10 ist, wobei A Alkyl ist und R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl sind, oder -Y-C(O)-R7 sind, wobei Y substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl und R7 NR9R10 ist, wobei, wenn R4 oder R5 ein substituiertes C1-C12-Alkyl ist, der Substituent ein lipophiler Rest ist.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei der lipophile Rest ausgewählt ist aus Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Adamantyl, Chinuclidinyl und substituierten Derivaten davon.
  11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei A substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl ist.
  12. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei Y substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl ist.
  13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R7 substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl ist.
  14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R3 und NR4R5 in einer räumlichen cis-Konfiguration vorliegen.
  15. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R3 und NR4R5 in einer räumlichen trans-Konfiguration vorliegen.
  16. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Verbindung ein R-Enantiomer ist.
  17. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Verbindung ein S-Enantiomer ist.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus 1-Aminoindan, (R)-1-Aminoindan, 1-Aminotetralin, 1-Aminobenzoycyclobutan, 6-Hydroxy-1-aminoindan, (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan, 7-Hydroxy-1-aminoindan, 6-Fluor-1-aminoindan, (R)-6-Fluor-1-aminoindan, 5-Methoxy-1-aminoindan, 7-Methyl-1-aminoindan, 5-Methyl-1-aminoindan, 4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (R)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, 4-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, 6-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, trans-2-Methyl-1-aminoindan, cis-2-Methyl-1-aminoindan, 3,5,7-Trimethyl-1-aminoindan, N-Methyl-1-aminoindan, (R)-N-Methyl-1-aminoindan, N,N-Dimethyl-1-aminoindan, N-Formyl-1-aminoindan, (R)-N-Formyl-1-aminoindan, N-Acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-1-aminoindan, N-Acetyl-7-methyl-1-aminoindan, N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, 6-Methoxy-1-aminoindan, N-Acetyl-6-methoxy-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-4,5-dmethoxy-1-aminoindan, N-Butyryl-1-aminoindan, N-Benzyl-1-aminoindan, N-(4-Aminobutanoyl)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, (R)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-6-fluor-1-aminoindan, N-(3-Cyanopropyl)-1-aminoindan, N-(4-Butanamido)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminotetralin, N,N-Di-(1-indanyl)amin, N-(2-N-Boc-Aminoacetyl)-1-aminoindan, N-(2-Aminoacetyl)-1-aminoindan, N-Benzoyl-1-aminoindan, N-(2-n-Propylpentanoyl)-1-aminoindan, N-Acetyl-6-vitro-1-aminoindan, 6-Amino-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Acetamido-N-acetyl-1-aminoindan, cis-3-(Methoxycarbonyl)-1-aminoindan, cis-1-Amnnoindan-3-carbonsäure, trans-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, cis-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Trifluoracetyl-1-aminoindan, N-(4-(Di-n-propylsulfamoyl)benzoyl)-1-aminoindan, N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, N-(2-Proprionamido)-1-aminoindan, N-(2-Phenylacetyl)-1-aminoindan, N-(m-Anisoyl)-1-aminoindan, N-(4'-Fluorbenzoyl)-1-aminoindan, N-(p-4-Toluoyl)-1-aminoindan, N,N-Di-(2-acetamido)-1-aminoindan, N-(1-Indanyl)aminoacetonitril, 6-Cyano-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Carboxamido-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Ethoxycarbonyl-N-acetyl-1-aminoindan, 2-(1-Indanamino)-N-isopropylethansulfonamid, 2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, (R,R)-2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, N,N'-Bis-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)succinamid und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus 1-Aminoindan, (R)-1-Aminoindan, (S)-1-Aminoindan, 1-Aminotetralin, 1-Aminobenzocyclobutan, 6-Hydroxy-1-aminoindan, (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan, 6-Fluor-1-aminoindan, (R)-6-Fluor-1-aminoindan, (S)-6-Fluor-1-aminoindan, 5-Methoxy-1-aminoindan, (S)-6-Methoxy-1-aminoindan, 7-Methyl-1-aminoindan, 5-Methyl-1-aminoindan, (R)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, 4-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, 6-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, trans-2-Methyl-1-aminoindan, cis-2-Methyl-1-aminoindan, 3,5,7-Trimethyl-1-aminoindan, N-Methyl-1-aminoindan, (R)-N-Methyl-1-aminoindan, (S)-N-Methyl-1-aminoindan, N,N-Dimethyl-1-aminoindan, N-Formyl-1-aminoindan, (R)-N-Formyl-1-aminoindan, (S)-N-Formyl-1-aminoindan, N-Acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-1-aminoindan, (S)-N-Acetyl-1-aminoindan, N-Acetyl-7-methyl-1-aminoindan, N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, 6-Methoxy-1-aminoindan, (S)-6-Methoxy-1-aminoindan, N-Acetyl-6-methoxy-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-4,5-dimethoxy-1-aminoindan, N-Butyryl-1-aminoindan, N-Benzyl-1-aminoindan, N-(4-Aminobutanoyl)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, (R)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-6-fluor-1-aminoindan, N-(3-Cyanopropyl)-1-aminoindan, N-(4-Butanamido)-1-aminoindan, (S)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminotetralin, N,N-Di-(1-indanyl)amin, N-(2-N-Boc-Aminoacetyl)-1-aminoindan, N-(2-Aminoacetyl)-1-aminoindan, N-Benzoyl-1- aminoindan, N-(2-n-Propylpentanoyl)-1-aminoindan, N-Acetyl-6-nitro-1-aminoindan, 6-Amino-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Acetamido-N-acetyl-1-aminoindan, cis-3-(Methoxycarbonyl)-1-aminoindan, cis-1-Aminoindan-3-carbonsäure, trans-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, cis-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Trifluoracetyl-1-aminoindan, N-(4-(Di-n-propylsulfamoyl)benzoyl)-1-aminoindan, N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, N-(2-Proprionamido)-1-aminoindan, N-(2-Phenylacetyl)-1-aminoindan, N-(m-Anisoyl)-1-aminoindan, N-(4'-Fluorbenzoyl)-1-aminoindan, N-(p-4-Toluoyl)-1-aminoindan, (S)-(1-Indanyl)glycin, N,N-Di-(2-acetamido)-1-aminoindan, N-(1-Indanyl)aminoacetonitril, 6-Cyano-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Carboxamido-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Ethoxycarbonyl-N-acetyl-1-aminoindan, 2-(1-Indanamino)-N-isopropylethansulfonamid, 2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, (R,R)-2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, N,N'-Bis-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)succinamid und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.
  20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Arzneimittel ferner eine therapeutisch wirksame Menge an Levodopa umfasst.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei die therapeutisch wirksame Menge an Levodopa etwa 50 mg bis etwa 250 mg beträgt.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 20 oder 21, wobei das Arzneimittel ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines Decarboxylaseinhibitors umfasst.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 22, wobei der Decarboxylaseinhibitor L-Carbidopa oder Benserazid ist.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei die therapeutisch wirksame Menge an L-Carbidopa etwa 10 mg bis etwa 25 mg beträgt.
  25. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei die therapeutisch wirksame Menge an Benserazid etwa 12,5 mg bis 50 mg beträgt.
  26. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei die Demenz eine Demenz vom Parkinson-Typ, eine senile Demenz oder eine Demenz vom Alzheimer-Typ ist.
  27. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Neurotrauma durch eine geschlossene Kopfverletzung verursacht wird.
  28. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei n 0 ist.
  29. Verbindung, ausgewählt aus 7-Methyl-1-aminoindan, 5-Methyl-1-aminoindan, (R)-6-Hydroxy-1-aminoindan, 3,5,7-Trimethyl-1-aminoindan, 4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (R)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, 4-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, 6-Hydroxy-5-methoxy-1-aminoindan, N-(4-Aminobutanoyl)-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-1-aminoindan, N-Acetyl-7-methyl-1-aminoindan, N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-6-fluor-1-aminoindan, (S)-6-Methoxy-1-aminoindan, N-Acetyl-6-methoxy-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-4,5-dimethoxy-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, (R)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, (S)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-6-fluor-1-aminoindan, N-(3-Cyanopropyl)-1-aminoindan, N-(2-Acetamido)-1-aminotetralin, N-(2-n-Propylpentanoyl)-1-aminoindan, N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, (R)-N-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, N-(2-Proprionamido)-1-aminoindan, N-(2-Phenylacetyl)-1-aminoindan, N-(m-Anisoyl)-1-aminoindan, N-(4'-Fluorbenzoyl)-1-aminoindan, N-(p-4-Toluoyl)-1-aminoindan, N,N-Di-(2-acetamido)-1-aminoindan, N-(1-Indanyl)aminoacetonitril, 6-Cyano-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Carboxamido-N-acetyl-1-aminoindan, 6-Ethoxycarbonyl-N-acetyl-1-aminoindan, 2-(1-Indanamino)-N-isopropylethansulfonamid, 2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, (R,R)-2-(1-Indanamino)-N-(1-indanyl)ethansulfonamid, N-(4-(Di-n-propylsulfamoyl)benzoyl)-1-aminoindan, N,N'-Bis-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)adipamid, N,N'-Bis-(R)-(1-indanyl)succinamid, trans-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan, cis-2-Methyl-N-acetyl-1-aminoindan und Salzen davon.
  30. Salz gemäß Anspruch 29, wobei das Salz ein Hydrochloridsalz, ein Mesylatsalz, ein Ethylsulfonatsalz oder ein Sulfatsalz ist.
  31. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 29 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  32. Arzneimittel gemäß Anspruch 31, wobei der pharmazeutisch verträgliche Träger ein Feststoff ist und das Arzneimittel eine Tablette ist.
  33. Arzneimittel gemäß Anspruch 31, wobei der pharmazeutisch verträgliche Träger eine Flüssigkeit ist und das Arzneimittel eine injizierbare Lösung ist.
  34. Arzneimittel gemäß Anspruch 32, wobei die Menge der Verbindung etwa 1 mg bis etwa 1000 mg in der Tablette beträgt.
  35. Arzneimittel gemäß Anspruch 34, wobei die Menge etwa 10 mg bis etwa 100 mg beträgt.
  36. Arzneimittel gemäß Anspruch 33, wobei die Menge der Verbindung etwa 1 mg/ml bis etwa 1000 mg/ml in der Lösung beträgt.
  37. Arzneimittel gemäß Anspruch 36, wobei die Menge der Verbindung etwa 10 mg/ml bis etwa 100 mg/ml beträgt.
  38. Arzneimittel gemäß Anspruch 31, wobei der Träger ein Gel ist und das Arzneimittel ein Zäpfchen ist.
  39. Arzneimittel gemäß Anspruch 31, ferner umfassend eine therapeutisch wirksame Menge an Levadopa.
  40. Arzneimittel gemäß Anspruch 31, ferner umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Decarboxylaseinhibitors.
  41. Arzneimittel gemäß Anspruch 40, wobei der Decarboxylaseinhibitor L-Carbidopa oder Benserazid ist.
  42. Arzneimittel gemäß Anspruch 31, wobei die wirksame Menge der Verbindung etwa 1 mg bis etwa 1000 mg beträgt, ferner umfassend etwa 50 mg bis etwa 250 mg Levadopa und etwa 10 mg bis etwa 25 mg L-Carbidopa.
  43. Arzneimittel gemäß Anspruch 31, wobei die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung etwa 1 mg bis etwa 1000 mg beträgt, ferner umfassend etwa 50 mg bis etwa 250 mg Levadopa und etwa 12,5 mg bis etwa 50 mg Benserazid.
  44. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus (S)-1-Aminoindan, (S)-6-Fluor-1-aminoindan, (S)-6-Methoxy-1-aminoindan, (S)-4,5-Dimethoxy-1-aminoindan, (S)-N-Methyl-1-aminoindan, (R)-N-Acetyl-1-aminoindan, (S)-N-Acetyl-1-aminoindan, (S)-N-(2-Acetamido)-1-aminoindan, N-Formyl-1-aminoindan, (R)-N-Formyl-1-aminoindan, (S)-N-Formyl-1-aminoindan, (S)-(1-Indanyl)glycin und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon.
  45. Verwendung von (S)-N-Propargyl-1-aminoindan, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von epileptischen Krämpfen oder Anfällen in einem Individuum.
  46. Verwendung gemäß Anspruch 45, wobei das Individuum ein menschliches Individuum ist.
  47. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 45 bis 46, wobei die Verbindung oral, rektal, transdermal oder parenteral verabreicht werden soll.
  48. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 45 bis 47, wobei die Menge der Verbindung etwa 1 mg bis etwa 1000 mg beträgt.
  49. Verwendung gemäß Anspruch 48, wobei die Menge etwa 10 mg bis etwa 100 mg beträgt.
  50. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 45 bis 49, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Mesylatsalz ist.
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