DE69936335T2

DE69936335T2 - Verwendung von morpholinol zur behandlung von sexuellen funktionsstörungen

Info

Publication number: DE69936335T2
Application number: DE69936335T
Authority: DE
Inventors: Phillip Frederick Research Triangle Park MORGAN; David Lee Research Triangle Park MUSSO; John Joseph Research Triangle Park PARTRIDGE
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-01-21
Filing date: 1999-01-20
Publication date: 2008-02-28
Anticipated expiration: 2019-01-21
Also published as: CN1528753A; SK10912000A3; HUP0100900A3; TR200002126T2; NZ529316A; AP1229A; ATE365042T1; KR20010034285A; BR9907203A; NZ520349A; JP2002501025A; US20020019396A1; NO326878B1; HRP20000494A2; EP1047428B1; IS5568A; NO20003721D0; EA200000691A1; ES2288012T3; SG115489A1

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines optisch reinen Morpholinols, Salzen und Solvaten davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von sexuellen Funktionsstörungen.
Hintergrund der Erfindung
Bupropionhydrochlorid, (±)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-propanonhydrochlorid, ist der Wirkstoff von Wellbutrin^®, das in den Vereinigten Staaten zur Behandlung von Depression vertrieben wird. Es ist auch der Wirkstoff von Zyban^®, das in den Vereinigten Staaten als eine Hilfe zur Raucherentwöhnung vertrieben wird. Bupropion ist ein verhältnismäßig schwacher Hemmstoff der neuronalen Aufnahme von Noradrenalin (NA), Serotonin und Dopamin (DA) und hemmt die Monoaminoxidase nicht. Obwohl der Wirkmechanismus von Bupropion, wie bei anderen Antidepressiva, unbekannt ist, wird angenommen, dass diese Wirkung über noradrenerge und/oder dopaminerge Mechanismen vermittelt wird. Verfügbare Hinweise legen nahe, dass Wellbutrin^® ein selektiver Hemmstoff von Noradrenalin (NA) ist, bei Dosen, die in Tiermodellen antidepressive Aktivität vorhersagen. Siehe. Ascher, J.A., et al., Bupropion: A Review of its Mechanism of Antidepressant Activity. Journal of Clinical Psychiatry, 56: S. 395–401, 1995.
Bupropion-HCl
Bupropion wird im Menschen sowie in Labortieren umfassend metabolisiert. Harn- und Plasmametabolite schließen Biotransformationsprodukte ein, die über Hydroxylierung der tert-Butylgruppe und/oder Reduktion der Carbonylgruppe von Bupropion gebildet wurden. Vier grundlegende Metabolite sind identifiziert worden. Sie sind die Erythro- und Threo-Aminoalkohole von Bupropion, das Erythro-Aminodiol von Bupropion und ein Morpholinolmetabolit. Diese Bupropionmetabolite sind pharmakologisch aktiv, aber deren Wirkstärke und Toxizität im Vergleich zu Bupropion sind nicht vollständig charakterisiert worden. Weil die Plasmakonzentrationen der Metabolite höher sind als diejenigen von Bupropion, können sie von klinischer Bedeutung sein.
Man glaubt, dass der Morpholinolmetabolit (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol-hydrochlorid aus der Hydroxylierung der tert-Butylgruppe von Bupropion gebildet wird.
Morpholinolmetabolit von Bupropion-HCl
In Biomed. Chromatogr. (1997), 11(3), 174–179 (Suckow, R.F. et al.) wird der Anschein erweckt, dass die Trennung und Quantifizierung der einzelnen Enantiomere des razemischen (+/-)-(2RS,3RS)-Morpholinolmetabolits offenbart werden, sowie die Tatsache, dass Plasmaproben das (-)-Enantiomer bis zu etwa 96% der Gesamtmenge dieses Metaboliten enthalten. Jedoch ist die chemische Charakterisierung der einzelnen Enantiomere äußerst begrenzt und es wird keine Information gegeben, was die pharmakologischen Kennzeichen des jeweiligen Enantiomers und die nachfolgende klinische Relevanz davon anbelangt.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist nun überraschend entdeckt worden, dass, obwohl die (-)-Form des Morpholinolmetabolits in menschlichen Plasmaproben signifikant überwiegt, es das (+)-Enantiomer, (+)-(2S,3S)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol, ist, bei dem die Wirkung liegt.
Somit stellt die vorliegende Erfindung, in einer Ausführungsform, die Verbindung der Formel (I), (+)-(2S,3S)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexuellen Funktionsstörungen bei einem menschlichen oder tierischen Patienten bereit.
Derartige pharmazeutisch verträgliche Salze schließen diejenigen ein, die aus den folgenden Säuren hergestellt werden, sind aber nicht darauf beschränkt: Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Salicyl-, p-Toluolsulfon-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Malein-, Ameisen-, Malon-, Bernstein-, Isethion-, Lactobion-, Naphtalin-2-sulfon-, Sulfamin-, Ethansulfon- und Benzolsulfonsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel (I).
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon können hergestellt werden, indem zuerst das Razemat des Morpholinolmetabolits von Bupropion synthetisiert wird und anschließend die (+)- und (-)-Enantiomere des Razemats über HPLC getrennt werden.
Das Razemat des Morpholinolmetabolits von Bupropionhydrochlorid ((+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol-hydrochlorid) kann mit dem folgenden Verfahren synthetisiert werden. Zu 3'-Chlorpropiophenon (10,0 g, 0,06 mol) in Dioxan (50 mL) wurde eine Lösung von Dioxandibromid (14,9 g, 0,06 mol) in Dioxan (50 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2h bei Umgebungstemperatur gerührt und in ein Gemisch aus Eis und Wasser (500 mL) gegossen. Das Gemisch wurde mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, was 14,8 g (85%) 2-Brom-3'-chlorpropiophenon als ein blassgelbes Öl ergab. Dieses wurde ohne weitere Reinigung verwendet. NMR (300 MHz, CDCl₃); δ 7,99 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 5,22 (q, 1H), 1,91 (t, 3H).
Zu einer Lösung von 2-Brom-3'-chlorpropiophenon (19,3 g, 0,08 mol) in MeOH (100 mL) wurde eine Lösung von 2-Amino-2-methyl-1-propanol (27,8 g, 0,31 mol) in Methanol (200 mL) bei Umgebungstemperatur zugetropft. Das Gemisch wurde für 18h gerührt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Diethylether aufgeteilt. Die vereinigte organische Phase wurde mit 10%iger wässriger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Säureextrakte ließ man in einem Eisbad erkalten und machte sie mit 40%igem, wässrigem Natriumhydroxid basisch. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, die vereinigten Diethyletherextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (K₂CO₃) und in vacuo konzentriert, was 15,0 g (75%) (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol als einen schmutzigweißen Feststoff ergab.
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol kann mit dem folgenden Verfahren in (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol-hydrochlorid umgewandelt werden. Eine 6,0 g-Probe wurde in Diethylether gelöst, man ließ in einem Eisbad erkalten und gab etherischen Chlorwasserstoff zu, bis das Gemisch sauer war. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und aus Ethanol/Diethylether/etherischer Chlorwasserstoff-Gemischen umkristallisiert, was 4,93 g (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinolhydrochlorid als einen weißen Feststoff ergab: Smp. 202–203°C. NMR (80 MHz, DMSO-d₆); 10,9 (br, 1H), 8,85 (br, 1H), 7,60-7,41 (m, 5H), 4,04 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,37 (br s, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,03 (d, 3H). Anal. ber. für C₁₃H₁₉Cl₂NO₂: C 53,43; H 6,55; N 4,79. Gefunden: C 53,54; H 6,58; N 4,75.
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol-hydrochlorid kann mit dem folgenden Verfahren in seine freie Base zurück umgewandelt werden. Eine 3,0 g-Probe von (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol-hydrochlorid wurde in Wasser (100 mL) gelöst und Diethylether wurde zugegeben (200 mL). Das Gemisch ließ man in einem Eisbad erkalten und der pH-Wert wurde mit 1,0 N wässrigem Natriumhydroxid auf > 10 eingestellt. Nach Rühren für 30 min. wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Diethyletherextrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und in vacuo konzentriert, was 2,6 g (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol als einen weißen Feststoff ergab. Dieser wurde ohne weitere Reinigung für die nachstehend beschriebene chirale Chromatographie verwendet.
Die (+)- und (-)-Enantiomere von (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol können mit dem folgenden Verfahren getrennt werden. (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol (2,54 g) wurde in 250 ml 2:8 Isopropylalkohol:Hexan (beide HPLC-rein) gelöst. Eine Daicel Chiralcel OD-Säule (2 × 25 cm) wurde für eine Stunde bei 8 ml/min in dem Elutionslösungsmittel, 1:9:0,2 Isopropanol:Hexan:Diethylamin, equilibriert. Die Lösung von dem (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol wurde in 1 ml-Aliquoten mit einem automatisiertem Waters Prep LC 2000 eingespritzt, unter Verwendung einer Waters 510 EF-Pumpe für die Einspritzungen. Jeder Durchgang dauerte 15 Minuten, wobei die vorher aufgeführten Bedingungen verwendet wurden. Die getrennten optischen Isomere wurden mit einem Fraktionssammler (Waters) ab einer 2%-Schwelle oberhalb der Grundlinie, basierend auf 2 Extinktionseinheiten im Maßstab 1:1 bei 240 nm (Waters 490E UV-Detektor), aufgefangen. Jede Lösung mit einem optischen Isomer wurde an einem Rotationsverdampfer bei 40 Grad Celsius und Wasserstrahlpumpenvakuum eingeengt. Nach dem Trocknen für 6 Stunden unter Hochvakuum bei Raumtemperatur wog das optische Isomer 1 1,25 g und das optische Isomer 2 wog 1,26 g.
Die Enantiomerenreinheit jedes Isomers wurde mit analytischer chiraler HPLC an einem Waters 860 HPLC-Gerät mit 996-Photodiodenarray-Detektor, unter Verwendung einer Daicel Chiralcel OD-H-Säule (4,6 × 250 mm), die mit 1:9:0,2 Isopropylalkohol:Hexan:Diethylamin mit 1 ml/min eluiert wurde, geprüft. Das optische Isomer 1 war 100% rein (RT 6,117 min). Das optische Isomer 2 war 99,19% rein (RT 6,800 min) und enthielt 0,81% des optischen Isomers 1 (RT 6,133 min).
Hydrochlorid-Salze der getrennten Enantiomere wurden mit den folgenden Verfahren erhalten. 1,25 g (0,005 mol) des optischen Isomers 1 (Retentionszeit 6,117 min) ((-)-(2R,3R)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol) wurden in Diethylether gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat ließ man in einem Eisbad erkalten, wobei etherischer Chlorwasserstoff zugegeben wurde, bis die Lösung sauer war. Nach dem Stehen bei Umgebungstemperatur für 24h wurde der so erhaltene Feststoff filtriert, mit Diethylether gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei 60°C für 18h getrocknet, was 1,32 g (90%) (-)-(2R,3R)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol-hydrochlorid als einen weißen Feststoff ergab: Smp. 208–209°C. NMR (300 MHz, DMSO-d₆); δ 9,72 (br, 1H), 8,76 (br, 1H), 7,54-7,41 (m, 5H), 3,98 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,37 (br s, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 0,97 (d, 3H). Anal. ber. für C₁₃H₁₉Cl₂NO₂: C 53,43; H 6,55; N 4,79. Gefunden: C 53,35; H 6,57; N 4,71. [α]_D ^20°C = –33,2° (0,67, 95% EtOH).
1,26 g (0,005 mol) des optischen Isomers 2 (Retentionszeit 6,800 min) (+)-(2S,3S)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol) wurden in Diethylether gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat ließ man in einem Eisbad erkalten, wobei etherischer Chlorwasserstoff zugegeben wurde, bis die Lösung sauer war. Nach dem Stehen bei Umgebungstemperatur für 24h wurde der so erhaltene Feststoff filtriert, mit Diethylether gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank bei 60°C für 18h getrocknet, was 1,36 g (93%) (+)-(2S,3S)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol-hydrochlorid als einen weißen Feststoff ergab: Smp. 208–209°C. NMR (300 MHz, DMSO-d₆); δ 9,87 (br, 1H), 8,76 (br, 1H), 7,54-7,41 (m, 5H), 3,99 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,37 (br s, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,98 (d, 3H). Anal. ber. für C₁₃H₁₉Cl₂NO₂: C 53,43; H 6,55; N 4,79. Gefunden: C 53,51; H 6,58; N 4,73. [α]_D ^20°C = +31,9° (0,64, 95% EtOH).
Die absolute Konfiguration von (+)-(2S,3S)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol wurde mit dem folgenden röntgenkristallographischen Verfahren bestimmt. Kristalldaten: C₁₃H₁₈Cl₂NO₂, M=291, orthorhombisch, Raumgruppe P2₁2₁2₁, a = 8,7348 (6), b = 14,9824 (10), c = 23,1605 (15) Å, V = 3031 (4) Å³, Z = 8, Dc = 1,276 mgm^–3, F(000) = 1226,95. Von 12224 gemessenen Reflexen waren 3764 symmetrieunabhängig und 2318 mit I > 3,0 σ(I) wurden in nachfolgenden Berechnungen verwendet. Die Daten wurden mit einem Siemens SMART-Diffraktometer gewonnen, wobei Omega-Scans und monochromatisierte MoKα-Strahlung (λ = 0,71073 Å) verwendet wurden. Die Positionen aller nicht- Wasserstoffatome wurden mit direkten Methoden bestimmt und anisotrop verfeinert. Die Wasserstoffpositionen wurden alle in Differenz-Synthesen ermittelt und in nachfolgenden Verfeinerungszyklen eingeschlossen, wobei ein Riding-Modell und eine idealisierte Bindungslänge von 0,96 Å verwendet wurden. Die absolute Konfiguration wurde durch Verfeinerung des Rogers-Parameter bestimmt und mit einer Analyse der 185 besten Bijvoet-Intensitätsdifferenzen bestätigt, die eine Wahrscheinlichkeit von 0,006 anzeigte, dass das Modell falsch war. Kleinste-Quadrate-Verfeinerung minimierte Σw(ΔF)² mit Gewichten, basierend auf Gegenstatistik. Die End-Übereinstimmungsfaktoren waren R_f = 0,064 (0,108 für alle Daten), R_w = 0,068 (0,081 für alle Daten) und GoF = 1,93. Die Literaturstellen schlossen E.J. Gabe, Y. Le Page, J.-P. Charland, F.L. Lee und P.S. White, Journal of Applied Crystallography, 22, 384–387 (1989) und D. Rogers, Acta Crystallographica, A37, 734–741, 1981, ein.
Die Menge an Verbindung der Formel (I), die erforderlich ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen, wird natürlich von einer Reihe von Faktoren abhängen, beispielsweise der Darreichungsform, dem Empfänger und dem behandelten Leiden. Im Allgemeinen wird die Tagesdosis im Bereich von 0,02 bis 5,0 mg/kg liegen. Speziellere Bereiche schließen 0,02 bis 2,5 mg/kg, 0,02 bis 1,0 mg/kg, 0,02 bis 0,25 mg/kg, 0,02 bis 0,15 mg/kg und 0,02 bis 0,07 mg/kg ein.
Die Verbindung der Formel (I) wird vorzugsweise mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Exzipienten in Form einer pharmazeutischen Formulierung vorgelegt. Die Träger, Verdünnungsmittel und Exzipienten müssen natürlich verträglich sein, im Sinne von kompatibel mit den anderen Bestandteilen der Formulierung, und dürfen für den Empfänger nicht schädlich sein. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit, oder beides, sein und wird vorzugsweise mit dem Wirkstoff als eine Einheitsdosis-Formulierung, beispielsweise eine Tablette, formuliert.
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die für orale, rektale, topische, bukkale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind.
Formulierungen, die zur bukkalen (sublingualen) Verabreichung geeignet sind, schließen Lutschtabletten ein, die eine Verbindung der Formel (I) in einer aromatisierten Grundlage, normalerweise Saccharose und Gummi arabicum oder Traganth, umfassen, und Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie z.B. Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum, umfassen.
Erfindungsgemäße Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen praktischerweise sterile, wässrige Zubereitungen einer Verbindung der Formel (I), vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des geplanten Empfängers. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, obwohl die Verabreichung auch mittels subkutaner, intramuskulärer oder intradermaler Injektion bewirkt werden kann. Derartige Zubereitungen können bequem hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit Wasser vermischt und die so erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird.
Formulierungen, die zur rektalen Verabreichung geeignet sind, werden vorzugsweise als Einheitsdosis-Zäpfchen vorgelegt. Diese können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, vermischt und danach das so erhaltene Gemisch geformt wird.
Formulierungen, die zur topischen Applikation auf der Haut geeignet sind, haben vorzugsweise die Form einer Salbe, Creme, Lotion, Paste, eines Gels, Sprays, transdermalen Pflasters, Aerosols oder Öls. Träger, die verwendet werden können, schließen Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen aus zwei oder mehreren davon ein.
Es sollte selbstverständlich sein, dass außer den oben besonders erwähnten Bestandteilen die Formulierungen andere, auf dem Fachgebiet herkömmliche, Wirkstoffe einschließen können, mit Rücksicht auf die Art der betreffenden Formulierung.
Die biologische Aktivität der Verbindung der Formel (I) wurde nachgewiesen durch In-vitro-Aufnahmemodelle und das Verhaltensmodell der Tetrabenazin-induzierten Depression. Der razemische Morpholinolmetabolit, (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol, wird hier als „Razemat" bezeichnet. Die (-)-Form des Morpholinolmetabolits ist (-)-(2R,3R)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol oder pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon und wird hier als eine Verbindung der Formel (II) bezeichnet:
In-vitro-Versuche zur synaptosomalen Aufnahme. Die In-vitro-Aufnahme wurde, wie früher berichtet, unter Verwendung von Synaptosomen, hergestellt aus Ratten-Caudoputamen (für Dopamin-Aufnahme) und -Hypothalamus (für NA- und Serotonin-Aufnahme), bestimmt, wobei [³H]-Dopamin, [³H]-NA beziehungsweise [³H]-Serotonin als Transportsubstrate verwendet wurden. Siehe Eckhardt, S.B., R.A. Maxwell und R.M. Ferris, A Structure-Activity Study of the Transport Sites for the Hypothalamic and Striatal Catecholamine Uptake Systems. Similarities and differences. Molecular Pharmacology, 21: S. 374–9, 1982.
Synaptosomen zur Verwendung beim Erhalten der In-vitro-Aufnahmedaten wurden aus Hypothalamus oder Striatum hergestellt durch sanftes Homogenisieren des Gewebes in einem 0,3 M Saccharose/25 mM Trispuffer, pH-Wert 7,4, der Iproniazidphosphat enthielt, um die Monoaminoxidase zu hemmen. Das Homogenisat wurde bei 1100 × g bei 4°C für 10 min zentrifugiert und der Überstand wurde für Aufnahmeuntersuchungen verwendet. Der Überstand (~1 mg Gewebeprotein) wurde mit Km-Konzentrationen von [³H]-Noradrenalin, [³H]-Dopamin oder [³H]-Serotonin bei 37°C für 5 Minuten in modifiziertem Krebs-Henseleit-Puffer (118 mM NaCl, 5 mM KCl, 25 mM NaHCO₃, 1,2 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄, 11 mM Dextrose, 2,5 mM CaCl₂) in Abwesenheit und Gegenwart von Arzneistoff inkubiert. Unter diesen Bedingungen war die Aufnahme linear, sowohl was das Substrat als auch das Gewebe anbelangt (mit < 5% insgesamt transportiertem Substrat). Nicht-spezifische Aufnahme wurde definiert als die Aufnahme bei 0°C. [³H]-Substrat, das in die Synaptosomen transportiert worden war, wurde vom freien [³H]-Substrat durch Filtration über GF/B-Filter und dem Waschen mit kaltem Krebs-Henseleit-Puffer getrennt. Die Filter wurden in einem Flüssigszintillations-Spektrometer auf Tritium gezählt.
Die Daten für die synaptosomale Aufnahme in vitro werden als Tabelle 1 vorgelegt. Unter den 2 Enantiomeren des Morpholinolmetabolits von Bupropion hemmte das (+)-Enantiomer, die Verbindung der Formel (I), die Noradrenalin (NA)-Aufnahme mit einer IC₅₀ von 2,2 μM. Im Gegensatz dazu war das (-)-Enantiomer bei einer Konzentration von 30 μM unwirksam. Bei der Dopamin (DA)-Aufnahme wies die Verbindung der Formel (I) eine IC₅₀ von ~10 μM auf, wohingegen das (-)-Enantiomer bei 30 μM inaktiv war. Keine der beiden Verbindungen hemmte die Serotonin-Aufnahme bei 30 mM.
Zum Vergleich, Wellbutriri^® war gleich wirkstark beim Hemmen der DA- und Noradrenalinaufnahme mit IC₅₀-Werten von 1,9 und 2,2 μM und hemmte die Serotoninaufnahme bei 30 μM nicht. Imipramin (ein nicht-spezifisches trizyklisches Antidepressivum) hemmte die NA-Aufnahme und Serotoninaufnahme mit IC₅₀-Werten von 0,072 beziehungsweise 0,24 μM.
Die Verbindung der Formel (I) war annähernd zweimal so wirkstark wie Wellbutrin^® als NA-Hemmstoff, war aber im Gegensatz zu Letzterem annähernd 10-fach weniger wirkstark als Hemmstoff der Dopaminaufnahme. Diese Daten stehen im Einklang mit den beobachteten noradrenergen Wirkungen von Wellbutrin^® und dem razemischen Morpholinolmetabolit von Bupropion, (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol-hydrochlorid (306U73), in vivo, bei ihren jeweiligen anti-TBZ-Dosen (Cooper, B.R., et al., Neuropsychopharmacology, 11: S. 133–41, 1994). Verhaltens- und elektrophysiologische Daten legen nahe, dass die Wirkungen von Wellbutrin^® über einen noradrenergen Mechanismus vermittelt werden (ibid).
Tabelle 1
Wirkungen auf die Aufnahme in vitro
[³H]-Dopaminaufnahme

Verbindung IC50 (μM) Standardfehler des Mittelwerts

Bupropion 1,9 0,15

Formel (I) 9,3 0,41

Formel (II) > 100

[³H]-Noradrenalinaufnahme

Verbindung IC50 (μM) Standardfehler des Mittelwerts

Bupropion 2,2 0,7

Formel (I) 1,1 0,07

Formel (II) > 30

Imipramin 0,072 0,020

[³H]-Serotoninaufnahme

Verbindung IC50 (μM) Standardfehler des Mittelwerts

Bupropion > 30

Formel (I) > 30

Formel (II) > 100

Imipramin 0,24 0,03

Claims

Verwendung einer Verbindung (+)-(2S,3S)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon, oder eines Arzneimittels daraus bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexuellen Funktionsstörungen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz (+)-(2S,3S)-2-(3-Chlorphenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinolhydrochlorid ist.