JP2002501025A

JP2002501025A - 薬学的に活性なモルホリノール

Info

Publication number: JP2002501025A
Application number: JP2000528287A
Authority: JP
Inventors: フィリップ、フレデリック、モルガン; デイビッド、リー、ムッソ; ジョン、ジョセフ、パートリッジ
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-01-21
Filing date: 1999-01-20
Publication date: 2002-01-15
Also published as: US6274579B1; PL193622B1; CN1203858C; NO20003721L; WO1999037305A1; EP1047428A4; ES2288012T3; ID26334A; IS2494B; PL342012A1; CY1106828T1; HRP20051024A2; NZ520349A; DE69936335T2; US20020019396A1; IS5568A; IL161942A0; NO20003721D0; US6391875B2; NZ529316A

Abstract

(57)【要約】化合物（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールならびにその薬学上許容される塩および溶媒和物、それらを含んでなる医薬組成物が開示される。また、かかる化合物、塩、溶媒和物または組成物を用い、鬱病、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、片頭痛、痛み、性的機能障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コカインまたはニコチン含有製品（特に、タバコ）の嗜癖を治療する方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は光学的に純粋なモルホリノール、その塩および溶媒和物、それらを含
有する医薬製剤、ならびにそれらの調製方法および使用方法に関する。

【０００２】発明の背景塩酸ブプロピオン（Bupropion hydrochloride）、（±）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ］−１−プロパノン塩
酸塩は鬱病の治療のために米国で上市されているウェルブトリン（ウェルブトリ
ン）（登録商標）の有効成分である。これはまた、禁煙を助けるものとして米国
で上市されているジバン（Ｚｙｂａｎ）（登録商標）の有効成分でもある。ブプ
ロピオンは、ニューロンのノルアドレナリン（ＮＡ）、セロトニンおよびドーパ
ミン（ＤＡ）の取り込みについての比較的弱い阻害剤であり、モノアミンオキシ
ダーゼを阻害するものではない。ブプロピオン作用の機構は、他の抗鬱薬に関し
てと同様に知られていないが、この作用はノルアドレナリン作用性および／また
はドーパミン作用性機構により媒介されるものと考えられる。得られている結果
は、動物モデルにおいて抗鬱薬の有効性が推定される用量では、ウェルブトリン
（登録商標）がノルアドレナリン（ＮＡ）の選択的阻害剤であることが示唆され
る。Ascher, J.A., et al., Bupropion: A Review of its Mechanism of Antide
pressant Activity, Journal of Clinical Psychiatry, 56: p.395-401. 1995を
参照。

【化１】塩酸ブプロピオン

【０００３】ブプロピオンはヒトならびに実験動物において広く代謝されている。尿および
血漿代謝物は、ｔ−ブチル基のヒドロキシル化および／またはブプロピオンのカ
ルボニル基の還元によって形成される生体内変換産物を含む。４種の基本代謝物
が既に確認されている。それらはブプロピオンのエリトロ−およびトレオ−アミ
ノアルコール、ブプロピオンのエリトロ−アミノジオール、およびモルホリノー
ル代謝物である。これらのブプロピオン代謝物は薬理学上有用であるが、それら
の有効性および毒性はブプロピオンに比べ、まだ十分には同定されていない。代
謝物の血漿濃度はブプロピオンのものより高いため、それらは臨床上重要である
と考えられる。

【０００４】モルホリノール代謝物（＋／−）−（２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３−クロロフ
ェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールヒドロクロリドはブプ
ロピオンのｔ−ブチル基のヒドロキシル化より形成されると考えられる。

【化２】塩酸ブプロピオンのモルホリノール代謝物

【０００５】 Biomed. Chromatogr. (1997), 11(3), 174-179 (Suckow, R. F et al.)では、
血漿サンプルには（−）−鏡像体がこの代謝物全体の約９６％程度まで含まれて
いるという事実とともに、（＋／−）−（２ＲＳ，３ＲＳ）ラセミモルホリノー
ル代謝物の個々の鏡像体の分離および定量について開示されている。しかしなが
ら、各々の鏡像体の薬理学的特性およびその結果として起こる臨床上の関連性に
ついての情報は与えられていない。

【０００６】発明の概要今般、驚くべきことに、ヒト血漿サンプルでは（−）型モルホリノール代謝物
が非常に優位を占めているにもかかわらず、有効性を有しているのは（＋）鏡像
体、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリ
メチル−２−モルホリノールであることがわかった。従って、本発明では、１つの態様として、式（Ｉ）の化合物（＋）−（２Ｓ，
３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリ
ノールの化合物の薬学上許容される塩および溶媒和物を提供する。（＋）−鏡像体

【化３】

【０００７】かかる薬学上許容される塩としては、限定されるものではないが、次の酸：塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸
、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、スルファミン
酸、エタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から調製されたものが挙げられ
る。特に好ましいものは、式（Ｉ)の化合物の塩酸塩である。

【０００８】本発明のもう１つの態様は、１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、もし
くは賦形剤とともに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩および溶
媒和物を含んでなる医薬組成物である。

【０００９】本発明のさらなる態様としては、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容され
る塩および溶媒和物の治療における使用方法がある。

【００１０】本発明のさらにもう１つの態様では、ヒトおよび動物被験体の鬱病、注意欠陥
過活動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、片頭痛、痛み、性的機能障害、パーキンソン
病、アルツハイマー病、もしくはコカインまたはニコチン含有製品（特にタバコ
）の嗜癖の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩
および溶媒和物もしくはその医薬組成物の有効量を被験体へ投与することを含ん
でなる方法を提供する。

【００１１】本発明のさらにもう１つの態様は、鬱病、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）
、肥満、片頭痛、痛み、性的機能障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、も
しくはコカインまたはニコチン含有製品（特にタバコ）の嗜癖を治療する薬剤の
調製における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩および溶媒和物
、もしくはその医薬組成物の使用である。

【００１２】発明の詳細な説明式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩および溶媒和物は、まずブプ
ロピオンのモルホリノール代謝物のラセミ化合物を合成し、次いでＨＰＬＣによ
りラセミ化合物の（＋）および（−）鏡像体を分離することによって調製すれば
よい。

【００１３】塩酸ブプロピオン（（＋／−）−（２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３−クロロフェ
ニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールヒドロクロリド）のモル
ホリノール代謝物のラセミ化合物は、次の工程により合成してもよい。ジオキサ
ン（５０ｍＬ）中の３’−クロロプロピオフェノン（１０．０ｇ、０．０６ｍｏ
ｌ）に、ジオキサン（５０ｍＬ）中の二臭化ジオキサン（１４．９ｇ、０．０６
ｍｏｌ）溶液を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、氷および水
の混合物（５００ｍＬ）に注いだ。混合物を数回塩化メチレンで抽出した。合し
た抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮すると、淡黄色の油状物質とし
て２−ブロモ−３’−クロロプロピオフェノン、１４．８ｇ（８５％）が得られ
た。これをさらなる精製を行わずに用いた。NMR (300Mhz, CDCl_３); δ 7.99 (m
, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 5.22 (q, 1H), 1.91 (t,
3H)。

【００１４】ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−３’−クロロプロピオフェノン（１
９．３ｇ、０．０８ｍｏｌ）溶液に、メタノール（２００ｍＬ）中の２−アミノ
−２−メチル−１−プロパノール（２７．８ｇ、０．３１ｍｏｌ）溶液を周囲温
度で滴下した。この混合物を１８時間攪拌して、真空濃縮した。残渣を水とジエ
チルエーテルで分液した。合した有機相を１０％塩化水素水溶液で抽出した。合
した水性酸抽出物を氷浴で冷却し、４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし
た。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合したジエチルエーテル抽出物を水お
よび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｋ_２ＣＯ_３）、真空濃縮す
ると、灰白色の固体として（＋／−）−（２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３−クロロ
フェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール、１５．０ｇ（７５
％）が得られた。

【００１５】（＋／−）−（２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５
−トリメチル−２−モルホリノールを、次の工程により（＋／−）−（２Ｒ^＊、
３Ｒ^＊）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホ
リノールヒドロクロリドへ変換してもよい。サンプル６．０ｇをジエチルエーテ
ルに溶かし、氷浴で冷却し、混合物が酸性になるまでエーテルを含んだ塩化水素
を加えた。得られた固体を濾過し、エタノール／ジエチルエーテル／エーテルを
含んだ塩化水素混合物から再結晶化させると、白色の固体として（＋／−）−（
２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２
−モルホリノールヒドロクロリド：融点２０２−２０３℃、４．９３ｇが得られた。NMR (80Mhz, DMSO-d_６); δ 10.9 (br, 1H), 8.85 (br, 1H), 7.60-7.41
(m, 5H), 4.04 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.37 (br s, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.34
(s, 3H), 1.03 (d, 3H). C_１３H_１９Cl_３NO_３の理論値: C, 53.43; H, 6.55; N
, 4.79. 実測値: C, 53.54; H, 6.58; N, 4.75.

【００１６】（＋／−）−（２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５
−トリメチル−２−モルホリノールヒドロクロリドを、次の工程によりその遊離
塩基へ逆変換してもよい。（＋／−）−（２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３−クロロ
フェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールヒドロクロリドサン
プル３．０ｇを水（１００ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を
加えた。この混合物を氷浴で冷却し、ｐＨを１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
＞１０に調整した。３０分間攪拌した後、この相を分離して水相をジエチルエー
テルで抽出した。合したジエチルエーテル抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、
真空濃縮すると、白色の固体として（＋／−）−（２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３
−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール、２．６ｇ
が得られた。これをさらなる精製は行わずに下記キラルクロマトグラフィーに用
いた。

【００１７】（＋／−）−（２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５
−トリメチル−２−モルホリノールの（＋）および（−）鏡像体は、次の工程に
より分離できる。（＋／−）−（２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３−クロロフェニル
）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール（２．５４ｇ）を２：８イ
ソプロピルアルコール：ヘキサン（双方ともＨＰＬＣ等級）２５０ｍＬに溶かし
た。ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤカラム（２ｘ２５ｃｍ）を溶出溶媒
１：９：０．２イソプロパノール：ヘキサン：ジエチルアミン中、８ｍｌ／分
で１時間平衡化した。（＋／−）−（２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３−クロロフェ
ニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールの溶液１ｍｌアリコート
を注入用Ｗａｔｅｒｓ５１０ＥＦポンプを用いる自動ＷａｔｅｒｓＰｒｅｐ
ＬＣ２０００により注入した。各流出は前記に挙げた条件を用いて１５分とした
。分離した光学異性体をフラクション・コレクター（Ｗａｔｅｒｓ）により、２
４０ｎｍにおける２吸光単位全スケール（Ｗａｔｅｒｓ４９０ＥＵＶ検出装
置）を基にした基準閾値より２％にて回収した。各光学異性体溶液を４０℃でロ
ータリーエバポレーター、および減圧吸引装置で蒸発させた。高い真空下、室温
で６時間乾燥させた後、光学異性体１は１．２５ｇ、光学異性体２は１．２６ｇ
の重量であった。

【００１８】各異性体の鏡像異性体純度を、９９６感光性半導体素子アレイ検出装置を備え
たＷａｔｅｒｓ８６０ＨＰＬＣにおける分析キラルＨＰＬＣにより、１：９
：０．２イソプロピルアルコール：ヘキサン：ジエチルアミンで、１ｍｌ／分
において溶出させるＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム（４．
６ｘ２５０ｍｍ）を用いてアッセイした。光学異性体１は１００％純粋（保持時
間６．１１７分）であった。光学異性体２は９９．１９％純粋（保持時間６．８
００分）であり、０．８１％光学異性体１（保持時間６．１３３分）を含んでい
た。

【００１９】分離した鏡像体の塩酸塩は、次の工程により得た。光学異性体１（保持時間６
．１１７分）（（−）−（２Ｒ、３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５
，５−トリメチル−２−モルホリノール）の１．２５ｇ（０．００５ｍｏｌ）を
ジエチルエーテルに溶かした。溶液を濾過し、濾液を氷浴で冷却し、溶液が酸性
になるまでエーテルを含んだ塩化水素を加えた。周囲温度で２４時間静置した後
、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空炉内６０℃で１８時
間乾燥させると、白色の固体として（−）−（２Ｒ、３Ｒ）−２−（３−クロロ
フェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールヒドロクロリド：融
点２０８−２０９℃、１．３２ｇ（９０％）が得られた。NMR (300Mhz, DMSO-d _６ ); δ 9.72 (br, 1H), 8.76 (br, 1H), 7.54-7.41 (m, 5H), 3.98 (d, 1H), 3
.52 (d, 1H), 3.37 (br s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.97 (d, 3H).
C_１３H_１９Cl_２NO_２の理論値: C, 53.43; H, 6.55; N, 4.79. 実測値: C, 53.35
; H, 6.57; N, 4.71. _２０℃ [α] = -33.2°(0.67, 95% EtOH) ^Ｄ

【００２０】光学異性体２（保持時間６．８００分）（（＋）−（２Ｓ、３Ｓ）−２−（３
−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール）の１．２
６ｇ（０．００５ｍｏｌ）をジエチルエーテルに溶かした。溶液を濾過し、濾液
を氷浴で冷却し、溶液が酸性になるまでエーテルを含んだ塩化水素を加えた。周
囲温度で２４時間静置した後、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
し、真空炉内６０℃で１８時間乾燥させると、白色の固体として（＋）−（２Ｓ
、３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホ
リノールヒドロクロリド：融点２０８−２０９℃、１．３６ｇ（９３％）が得られた。NMR (300Mhz, DMSO-d_６); δ 9.87 (br, 1H), 8.76 (br, 1H), 7.54-7.
41 (m, 5H), 3.99 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.37 (br s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1
.30 (s, 3H), 0.98 (d, 3H). C_１３H_１９Cl_２NO_２の理論値: C, 53.43; H, 6.55
; N, 4.79. 実測値: C, 53.51; H, 6.58; N, 4.73. _２０℃ [α] = +31.9°(0.64, 95% EtOH) ^Ｄ

【００２１】（＋）−（２Ｓ、３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメ
チル−２−モルホリノールの絶対構造を、次のＸ線結晶学的方法により決定した
。結晶データ: Ｃ_１３Ｈ_１８Ｃ_ｌ２ＮＯ_２、Ｍ＝２９１、斜方晶系、空間群Ｐ２ _ｌ２_ｌ２_ｌ、ａ＝８．７３４８（６）、ｂ＝１４．９８２４（１０）、ｃ＝２３
．１６０５（１５）Å、Ｖ＝３０３１（４）Å^３，Ｚ＝８、Ｄｃ＝１．２７６Ｍ
ｇｍ^−３、Ｆ（０００）＝１２２６．９５。１２２２４の鏡映を測定した。３７
６４は特異であり、１＞３．０σ（Ｉ）を有する２３１８を後の算定に使用した
。データはオメガスキャンおよび単色光ＭｏＫα放射（λ＝０．７１０７３Ａ）
を用いるＳｉｅｍｅｎｓＳＭＡＲＴ回折計で収集した。非水素原子の位置は総て直接法で決定し、非等方性的に細化した。水素の位置は総て異なる合成体に位
置づけ、ライジングモデル(riding model)と理想結合距離０．９６Åを用いて次
の細化サイクルに含めた。絶対構造を緻密なＲｏｇｅｒｓ’パラメーターにより
決定し、１８５ｂｅｓｔＢｉｊｖｏｅｔ強度の解析により確認し、これはモデ
ルが誤っているという確率０．００６を示した。最小二乗法細化（least square
s refinement）により計数統計に基づく重量でΣｗ（ΔＦ）^７を最小化した。最
終符合因子はＲ_ｒ＝０．０６４（全データに対し０．１０８）、Ｒ_ｗ＝０．０６
８（全データに対し０．０８１）、およびＧｏＦ＝１．９３であった。参考文献
として、E.J.Gabe, Y. Le Page. J.-P. Charland, P.L. Lee および P.S. White
, Journal of Applied Crystallography, 22, 384-387 (1989) および Rogers,
Acta Crystallographica, A37, 734-741, 1981が挙げられる。

【００２２】所望の治療効果を達成するに必要な式（Ｉ）の化合物の量は、もちろんいくつ
かの要因、例えば投与様式、受容者、および治療する病状に依存すると考えられ
る。一般に、１日当たりの用量は０．０２〜５．０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。
さらに詳しくは、０．０２〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２〜１．０ｍｇ／ｋｇ、
０．０２〜０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．０２〜０．１５ｍｇ／ｋｇおよび０．０２
〜０．０７ｍｇ／ｋｇが挙げられる。

【００２３】式（Ｉ）の化合物は、自体化合物として、鬱病、注意欠陥過活動性障害（ＡＤ
ＨＤ）、肥満、片頭痛、痛み、性的機能障害、パーキンソン病、アルツハイマー
病、もしくはコカインまたはニコチン含有製品（特にタバコ）の嗜癖の治療に使
用してもよいが、好ましくは１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、もしく
は賦形剤とともに医薬製剤の形で提供される。担体、希釈剤、および賦形剤はも
ちろんその製剤の他の成分と適合するという意味で許容されなければならず、受
容者に有害であってはならない。担体は固体または液体、もしくはその双方であ
ってよく、好ましくは薬剤とともに単位用量製剤、例えば錠剤として処方される
。

【００２４】製剤としては、経口、直腸、局所、口内（例えば、舌下）および非経口（例え
ば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適当なものが挙げられる。

【００２５】口内（例えば、舌下）投与に好適な製剤としては、香味基剤（通常スクロース
およびアラビアゴムもしくはトラガカントゴム）中に式（Ｉ）の化合物を含んで
なるトローチ剤、およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラ
ビアゴムなどの不活性基剤中に薬剤を含んでなる香錠が挙げられる。

【００２６】非経口投与に好適な本発明の製剤としては、便宜には式（Ｉ）の化合物の滅菌
水性調製物、好ましくは意図した受容者の血液と等張なものが挙げられる。投与
は皮下、筋肉内または皮内注入によっても達成されるが、これらの調製物は静脈
内投与されることが好ましい。便宜には、かかる調製物を薬剤を水と混合し、得
られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることで調製してもよい。

【００２７】直腸投与に好適な製剤としては、好ましくは単位用量坐剤として提供される。
これらは式（Ｉ）の化合物を１種以上の通常の固体担体、例えばココア脂と混合
し、次いで得られた混合物を成形することで調製してもよい。

【００２８】皮膚への局所塗布に好適な製剤としては、好ましくは軟膏、クリーム剤、ロー
ション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、経皮パッチ、エアゾル剤、または
オイル剤の形を取る。用いてよい担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチ
レングリコール、アルコール、およびその２種以上の組合せが挙げられる。

【００２９】特に前記で触れた成分に加え、これらの製剤には対象となる製剤のタイプを考
慮して、当技術分野で通常の他の薬剤を含めてもよい。

【００３０】式（Ｉ）の化合物の生物活性をin vitro取り込みモデルおよびテトラベナジン
誘導行動鬱病モデルによって実証した。ラセミモルホリノール代謝物、（＋／−
）−（２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチ
ル−２−モルホリノールを本明細書では「ラセミ化合物」と称する。モルホリノ
ール代謝物の（−）型は（−）−（２Ｒ、３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）
−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその薬学上許容される塩
および溶媒和物であり、本明細書では式（ＩＩ）：

【化４】の化合物と称する。

【００３１】 In vitroシナプトソーム取り込み実験試験 in vitro取り込みを、前記のよう
に［^３Ｈ］−ドーパミン、［^３Ｈ］−ＮＡおよび［^３Ｈ］−セロトニンをそれぞ
れ輸送基質として用い、ラットの尾の被殻（ドーパミンの取り込みに関して）お
よび視床下部（ＮＡおよびセロトニンの取り込みに関して）から調製したシナプ
トソームを用いて測定した。Eckhardt, S.B., R.A. Marwell, および R.M. Ferr
is, A Structure-Activity Study of the Transport Sites for the Hypothalam
ic and Striatal Catecholamine Uptake Systems. Similarities and differenc
es, Molecular Pharmacology, 21:p. 374-9, 1982を参照。

【００３２】 in vitro取り込みデータを得る際に使用するシナプトソームは、組織をモノア
ミンオキシダーゼを阻害するイプロニアジドホスフェートの入った０．３Ｍスク
ロース／２５ｍＭＴｒｉｓｐＨ７４緩衝液中でゆっくりと均質化して視床下
部または線条体から調製した。このホモジネートを４℃で１０分間、１１００ｘ
ｇで遠心分離し、上清を取り込み試験に使用した。上清（〜１ｍｇ組織タンパク
質）をＫｍ濃度の［^３Ｈ］−ノルアドレナリン、［^３Ｈ］−ドーパミンまたは［ ^３Ｈ］−セロトニンとともに、改変クレブス−ヘンゼライト緩衝液（１１８ｍＭ
ＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２５ｍＭＮａＨＣＯ_３、１．２ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４、１．２ｍＭＭｇＳＯ_４、１１ｍＭブドウ糖、２．５ｍＭＣａＣｌ _２）中、薬剤の不在下、および存在下で３７℃で５分間インキュベートした。こ
れらの条件下で、取り込みは基質および組織（＜５％輸送された全基質）の両者
に比例した。非特異的な取り込みを０℃における取り込みと定義した。シナプト
ソームへ輸送された［^３Ｈ］−基質を、ＧＦ／Ｂフィルターでの濾過し、冷クレ
ブス−ヘンゼライト緩衝液で洗浄して遊離［^３Ｈ］−基質と分離した。フィルタ
ーを液体シンチレーション分析器でトリチウムについて計数した。

【００３３】 in vitroシナプトソーム取り込みデータを表１に示している。ブプロピオンの
モルホリノール代謝物の２つの鏡像体間では、（＋）鏡像体、式（Ｉ）の化合物
によりノルアドレナリン（ＮＡ）の取り込みがＩＣ_５０２．２μＭで阻害され
た。これに対し、（−）鏡像体は３０μＭの濃度では効果がなかった。ドーパミ
ンの取り込みでは、（−）鏡像体は３０μＭでは不活性であったが、式（Ｉ）の
化合物はＩＣ_５０ −１０μＭを有した。セロトニンの取り込みを３０ｍＭで阻
害した化合物はなかった。

【００３４】対照として、ウェルブトリン（登録商標）はＤＡおよびノルアドレナリンの取
り込みをＩＣ_５０値１．９および２．２μＭで阻害するに等しい能力を有し、３
０μＭではセロトニンの取り込みを阻害しなかった。イミプラミン（非特異的三
環式抗鬱薬）はＮＡの取り込みとセロトニンの取り込みをそれぞれＩＣ_５０値０
．０７２および０．２４μＭで阻害した。

【００３５】式（Ｉ）の化合物は後者とは異なり、ＮＡ阻害剤としてウェルブトリン（登録
商標）の約２倍の効果があったが、ドーパミンの取り込み阻害剤の約１０倍効果
が低かった。これらのデータはウェルブトリン（登録商標）およびブプロピオン
のラセミモルホリノール代謝物、（＋／−）−（２Ｒ^＊、３Ｒ^＊）−２−（３−
クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールヒドロクロリ
ドについて、（３０６Ｕ７３）in vivo,それらの各抗ＴＢＺ用量で見られるノル
アドレナリン作用性効果に一致している(Cooper, B.R.ら Neuropsychopharmacol
ogy 11: p. 133-41, 1994)。挙動および電気生理学的データにより、ウェルブト
リン（登録商標）の効果にはノルアドレナリン作用性機構が介在していることが
示唆される（同章）。

【００３６】テトラベナジンにより誘導される挙動性鬱病実験抗鬱薬活性のin vivo測定として（ＴＢＺ）により誘導される挙動性鬱病を用いた。この試験は、ノルアドレナリン機構によって作用することが知られている
広範な抗鬱薬で確認されている(Cooper B.R. et al, "Animal models used in t
he prediction of antidepressant "effects in man", J. Clim. Psychiatry 44
: 63-66, 1983)。さらに、抗鬱薬としてのウェルブトリン（登録商標）を同定す
るためにもこの試験を用いた。便宜には、テトラベナジン（塩酸塩として３５ｍ
ｇ／ｋｇ、各使用のごとに新しく調製）の腹腔内投与の２０分間前に動物に候補
薬剤を注射（経口または腹腔内）した。評価はその３０分後に行い、これまでに
記載されたように、歩行活動（１〜４段階）、下垂症（１〜４段階）および体温
を含めた(Cooper, B.R., J.I. Howard, and F.E. Soroko, Animal models used
in prediction of antidepressant effects in man (Journal of Clinical Psyc
hiatry, 44: p. 63-6, 1983))。総ての研究において、評価を行う科学者は処理に対して盲検とした。総てのパラメーターには下記のアルゴリズムによる「ラン
ペッド(lumped)」スコア（Ｘ）を等しく与えるようにした：Ｘ＝（１＋下垂症スコア）／（歩行活動^＊［処理温度／対照温度］）

【００３７】テトラベナジンにより誘導される挙動性鬱病モデルからの結果は下記の通りで
ある。in vivoにおいて式（Ｉ）の化合物、ラセミ化合物、ウェルブトリン（登録商標）および比較のためのアミトリプチリン２５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）はいず
れも、テトラベナジンにより誘導される挙動性鬱病を無効にした。これに対し、
（−）鏡像異性体は緩やかな活性しか示さなかった（図１）。

【００３８】挙動性鬱病のＴＢＺモデルでは、活性は式（Ｉ）の化合物に帰すものであった
。ＴＢＺを用いた用量作用研究で分析した場合、この活性は３ｍｇ／ｋｇと６ｍ
ｇ／ｋｇ（腹腔内）の間で急激な活性の高まりを見せた（図２）。これに対し、
式IIの化合物は用量依存活性は示さず、５０ｍｇ／ｋｇで動物の状態を悪化させ
るものと思われた（図３）。図２および３では、ＡＭＩＴ（５）は５ｍｇ／ｋｇ
の用量のアミトリプチリンを指し、ＳＨＡＭは投薬を全く受けなかった対照動物
群を指す。

【００３９】ＴＢＺ試験ではノルアドレナリン作用機構による抗鬱薬活性が推定され、かつ
、式（Ｉ）の化合物はノルアドレナリンの取り込みの阻害剤であって、ウェルブ
トリン（登録商標）はin vivoでこのモルホリノールへと代謝されるので、このデータはウェルブトリン（登録商標）の抗鬱薬活性が式（Ｉ）の化合物の作用に
起因するものと考えられることが示唆するものである(Welch, R.M., A.A. Lai,
and D.H. Schroeder, Pharmacological significance of the species differen
ces in bupropion metabolism. Xenobiotica, 17: p. 287-98, 1987)。

【００４０】拡張すれば、ウェルブトリン（登録商標）のその他の活性も式（Ｉ）の化合物
に帰すことができよう。特に、ノルアドレナリン作用機構はＡＤＨＤの治療に用
いられる薬剤（例えば、メチルフェニデートおよびアンフェタミン）に共通のも
のである。喫煙の停止におけるウェルブトリンの作用の分子機構はあまり十分に
分かっていないが、カテコールアミン経路がニコチンの挙動増強特性にあずかる
ものと思われている。ウェルブトリン（登録商標）（拡張すれば、式（Ｉ）の化
合物）は脳のシナプスへのＮＡ放出を増大することにより、ニコチンの作用をい
くらか模し、そのためニコチンの禁断症状に関与するサインを小さくすることが
できる。さらに、アンフェタミンは肥満の治療にも用いられている。しかしなが
ら、アンフェタミンの常用性が、ほとんどの肥満患者に対するその使用を阻んで
いる。ウェルブトリン（登録商標）は減量をもたらし、アンフェタミン同様、ノ
ルアドレナリン作用機構により作用する(Zarrindast, M.R.and T. Hosseini-Nia
, Anorectic and behavioural effects of bupropin. General Pharmacology, 1
9: p. 201-4, 1988およびHarto-Truax, N., et al., Effects of Bupropion on
Body Weight . Journal of Clinical Psychiatry, 44: p. 183-6, 1983)。しかしながら、アンフェタミンとは異なり、ウェルブトリン（登録商標）は常用性が
ない(lamb, R.J. and R.R. Griffiths, Self-administration in Baboons and t
he Discriminative Stimulus Effects in Rate of Bupropion, Nomifensine, Di
clofensine and Imipramine. Psychopharmacology, 102: p. 183-90, 1990; Ber
gman, J., et al., Effects of Cocain and Related Drugs in Nonhuman Primat
es. III. Self-administration by Squirrel Monkeys. Journal of Pharmacolog
y & Experimental Therapeutics, 251: p. 150-5, 1989およびJohanson, C.E.,
and J.E. Barrett, The Discriminative Stimulus Effects of Cocaine in Pig
ons. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 267: p. 1-8, 1
993)。拡張すれば、式（Ｉ）の化合物はまた、肥満およびコカイン嗜癖に効力を
持つものと考えられる。

【００４１】ニコチン含有製品の嗜癖の治療には、嗜癖の部分的な緩和と完全な緩和の双方
が含まれる。従って、タバコ製品ならびにその活動の停止、例えば喫煙について
は、これにはまた、かかる活動ののレベルまたは頻度の低減、例えば所定の期間
中に吸うタバコの本数の低減が含まれる。他のニコチン含有製品については、治
療はまた、かかる製品の使用の停止およびレベルの低減の双方が含まれる。

【００４２】安全性と毒性異性体およびラセミ化合物の安全な用量の範囲を決定するため
に、嗜癖用量範囲研究を実施した。式Ｉ、式IIの化合物またはそのラセミ化合物
を経口および腹腔内経路で投与した後、動物を重大な副作用（例えば、発作や死
亡）の有無について観察した。

【００４３】１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合、式IIの化合物およびラセミ化合物では
発作が見られたが、式Iの化合物では見られなかった。３００ｍｇ／ｋｇを投与した場合、３種類の化合物総てで総ての動物に発作が見られた。さらに、３００
ｍｇ／ｋｇの経口投与の結果、式IIの化合物およびラセミ化合物では死亡率１０
０および８０％となり、一方、式Ｉの化合物では死亡は見られなかった。

【００４４】腹腔内投与では、総ての化合物において１００ｍｇ／ｋｇで発作が見られた。
式Ｉの化合物では死亡は見られなかったが、式IIの化合物およびラセミ化合物で
はそれぞれ１００％および２０％の死亡率となった。３００ｍｇ／ｋｇの経口投
与では、総ての化合物で死亡が見られた。

【表１】

【表２】

【図面の簡単な説明】

【図１】ＴＢＺにより誘導された鬱病における化合物の２５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）
での効果。

【図２】ＴＢＺにより誘導された鬱病に対する式Ｉの化合物の用量応答。（ＴＢＺの３０分前に化合物を投与、雄、ＣＤ−１マウス、腹腔内投与、ｎ＝６
）

【図３】ＴＢＺにより誘導された鬱病に対する式ＩＩの化合物の用量応答。（ＴＢＺの３０分前に化合物を投与、雄、ＣＤ−１マウス、腹腔内投与、ｎ＝６
）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/24 25/24 25/30 25/30 25/34 25/34 Ｃ０７Ｄ 265/32 Ｃ０７Ｄ 265/32 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅＨｏｕｓｅ，ＢｅｒｋｅｌｅｙＡｖｅｎｕｅＧｒｅｅｎｆｏｒｄ，ＭｉｄｄｌｅｓｅｘＵＢ６０ＮＮ，ＧｒｅａｔＢｒｉｔａｉｎ (72)発明者デイビッド、リー、ムッソアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ピー．オー．ボックス、13398、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内 (72)発明者ジョン、ジョセフ、パートリッジアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ピー．オー．ボックス、13398、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EA03 EA04 EB03 EC01 4C086 AA01 AA02 AA03 GA15 GA16 MA01 MA04 NA06 ZA03 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA81 ZB21 ZC39

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメ
チル−２−モルホリノールの薬学上許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメ
チル−２−モルホリノール塩酸塩。
【請求項３】請求項１また請求項２記載の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェ
ニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその薬学上許容さ
れる塩および溶媒和物を、１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤または賦形
剤とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項４】治療に用いられる、請求項１または請求項２記載の化合物（＋）−（２Ｓ，３
Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノ
ールまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】鬱病、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、片頭痛、痛み、性的機能障
害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コカインまたはニコチン含有製品（特
に、タバコ）の嗜癖の治療用医薬の製造における、請求項１または請求項２記載
の化合物（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−
トリメチル−２−モルホリノールおよびその薬学上許容される塩または溶媒和物
、または請求項３記載のその医薬組成物の使用。
【請求項６】ヒトまたは動物被験体において鬱病、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、肥
満、片頭痛、痛み、性的機能障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コカイ
ンまたはニコチン含有製品（特に、タバコ）の嗜癖を治療する方法であって、請
求項１または請求項２記載の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニ
ル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールもしくはその薬学上許容さ
れる塩および溶媒和物、または請求項３記載のその医薬組成物の有効量を被験体
に投与することを含んでなる方法。