PL193622B1 - Farmaceutycznie czynny morfolinol, zawierająca gokompozycja oraz jego zastosowanie - Google Patents

Farmaceutycznie czynny morfolinol, zawierająca gokompozycja oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL193622B1
PL193622B1 PL99342012A PL34201299A PL193622B1 PL 193622 B1 PL193622 B1 PL 193622B1 PL 99342012 A PL99342012 A PL 99342012A PL 34201299 A PL34201299 A PL 34201299A PL 193622 B1 PL193622 B1 PL 193622B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
morpholinol
compound
chlorophenyl
trimethyl
formula
Prior art date
Application number
PL99342012A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342012A1 (en
Inventor
Phillip Frederick Morgan
David Lee Musso
John Joseph Partridge
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9801230.5A external-priority patent/GB9801230D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL342012A1 publication Critical patent/PL342012A1/xx
Publication of PL193622B1 publication Critical patent/PL193622B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Farmaceutycznie czynny morfolinol, stanowiacy (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-tri- metylo-2-morfolinol w postaci soli i solwatów dopuszczonych do stosowania w farmacji. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest optycznie czysty morfolinol, jego sole lub solwaty, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie.
Tło wynalazku
Chlorowodorek bupropionu, chlorowodorek (±)-1-(3-chlorofenylo)-2-[(1,1-dimetyloetylo)amino]1-propanonu jest aktywnym składnikiem leku Wellbutrin®, sprzedawanego w St. Zjedn. Ameryki wcelu leczenia depresji. Jest on również składnikiem aktywnym leku Zyban®, pomagającego w przerwaniu nałogu palenia. Bupropion jest stosunkowo słabym inhibitorem neuronowego wychwytu noradrenaliny (NA), serotoniny i dopaminy (DA), lecz nie hamuje działania oksydazy monoaminowej. Jakkolwiek mechanizm działania bupropionu, jak również innych środków przeciwdepresyjnych jest nieznany, to wiadomo, że pośredniczy on w mechanizmach noradrenergicznych i/lub dopaminergicznych. Dostępne wyniki sugerują, że Wellbutrin® jest selektywnym inhibitorem noradrenaliny (NA) w dawkach, które wykazują przeciwdepresyjne działanie w doświadczeniach na zwierzętach. Patrz,
J.A.Ascher i jego współpracownicy, Bupropion: A Review of its Mechanism of Antidepressant Activity.
Journal of Clinical Psychiatry, 56, 395-401, 1995.
Bupropion . HCl
Bupropion jest silnie metabolizowany w organizmach ludzi i zwierząt laboratoryjnych. Metabolity w moczu i osoczu krwi obejmują produkty biotransformacji powstające w wyniku hydroksylacji grupy lllrz.butylowej i/lub redukcji grupy karbonylowej bupropionu. Zidentyfikowano cztery podstawowe metabolity. Są to erytro-i treo-aminoalkohole bupropionu, erytroaminodiol bupropionu i metabolit morfolinolowy. Te metabolity bupropionu są farmakologicznie czynne, lecz moc ich działania i toksyczność nie zostały w pełni określone. Ponieważ stężenia metabolitów w osoczu krwi są wyższe niż bupropionu, mogą one być ważne z klinicznego punktu widzenia.
Metabolit morfolinolowy, to znaczy chlorowodorek (±)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu prawdopodobnie powstaje w wyniku hydroksylacji lllrz.butylowej grupy bupropionu.
Chlorowodorek morfolinolowego metabolitu bupropionu
W Biomed. Chromatogr. (1997), 11(3), 174-179 (R.F.Suckow i jego współpracownicy) stwierdzono jako ujawnione wydzielanie i oznaczanie poszczególnych enancjomerów (±)-(2RS,3RS) racemicznego metabolitu morfolinolowego, oraz fakt, że próbki osocza zawierają (-)-enancjomer w ilości do około 96% całkowitej ilości metabolitu. Jednak przedstawiono bardzo ograniczoną ilość indywidualnych enancjomerów scharakteryzowanych chemicznie, i nie podano informacji o właściwościach farmakologicznych każdego z enancjomerów i klinicznej konsekwencji jego występowania.
PL 193 622 B1
Skrócony opis wynalazku
Obecnie niespodziewanie odkryliśmy, że jakkolwiek postać (-) morfolinolowego metabolitu znacznie dominuje w próbkach osocza krwi ludzkiej, to aktywność związana jest z (+) enancjomerem, to znaczy z (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolem.
Tak więc, jednym z przedmiotów niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (I), (+)-(2S,3S)2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol, i jego dopuszczone do stosowania w farmacji sole i solwaty.
Wymienione sole, dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują, lecz nie wyłącznie, sole utworzone z następującymi kwasami: chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, azotowym, fosforowym, salicylowym, p-toluenosulfonowym, winowym, cytrynowym, metanosulfonowym, maleinowym, mrówkowym, malonowym, bursztynowym, 2-hydroksyetanosulfonowym, sulfamowym, etanosulfonowym i benzenosulfonowym. Szczególnie korzystnym jest chlorowodorek związku o wzorze (I).
Zgodnie z innym aspektem wynalazku jego przedmiotem są kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I) lub jego sole dopuszczone do stosowania w farmacji lub jego solwaty dopuszczone do stosowania w farmacji oraz jeden lub więcej nośników, rozcieńczalników lub zaróbek dopuszczonych do stosowania w farmacji.
Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest zastosowanie terapeutyczne związku o wzorze (I) lub jego soli lub solwatów dopuszczonych do stosowania w lecznictwie. Tak więc związek o wzorze (I) lub jego sole lub solwaty lub zawierające je kompozycjie farmaceutyczne znajdują zastosowanie do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia depresji, nadaktywności upośledzającej zdolność skupiania uwagi (ADHD), otyłości, migreny, bólu, zaburzeń seksualnych, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera lub nałogu kokainowego lub nikotynowego (zwłaszcza tytoniowego).
Opis rysunków
Rysunek Fig. 1.
Działanie związków w dawce 25 mg/kg (dootrzewnowo) na depresję wywołaną TBZ
Rysunek Fig. 2
Wpływ wielkości dawki związku o wzorze I, przeciwko depresji wywołanej TBZ (związki podawano 30 minut przed podaniem TBZ, samce myszy CD-1, dootrzewnowo, n=6)
Rysunek Fig. 3
Wpływ wielkości dawki związku o wzorze II, przeciwko depresji wywołanej TBZ (związki podawano 30 minut przed podaniem TBZ, samce myszy CD-1, dootrzewnowo, n=6)
Szczegółowy opis wynalazku
Związek o wzorze (I) lub jego sole lub solwaty dopuszczone do stosowania w farmacji można wytwarzać za pomocą syntezowania w pierwszej kolejności racematu morfolinolowego metabolitu bupropionu i następnie rozdzielania racematu na (+) i (-)-enancjomery za pomocą HPLC.
Racemat chlorowodorku morfolinolowego metabolitu bupropionu (chlorowodorek (+/-)(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu) można syntezować sposobem następującym. Do 3'-chloropropionofenonu (10,0 g, 0,06 mola) w dioksanie (50 ml) dodaje się roztwór dibromku dioksanu (14,9 g, 0,06 mola) w dioksanie (50 ml). Całość miesza się w czasie 2 godzin w temperaturze otoczenia i wylewa do mieszaniny lodu z wodą (500 ml). Mieszaninę kilkakrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 14,8 g (85%) 2-bromo-3'-chloropropionofenonu w postaci
PL 193 622 B1 oleju o barwie bladożółtej. Produkt ten stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Widmo NMR (300 MHz, CDCl3): d, 7,99 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 5,22 (q, 1H),
1,91 (t, 3H).
Do roztworu 2-bromo-3'-chloropropionofenonu (19,3 g, 0,08 mola) w metanolu (100 ml) wkrapla się roztwór 2-amino-2-metylo-1-propanolu (27,8 g, 0,31 mola) w metanolu (200 ml) w temperaturze otoczenia. Całość miesza się w czasie 18 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z wodąi eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne ekstrahuje się 10% wodnym roztworem chlorowodoru. Połączone wodne ekstrakty kwasowe oziębia się w łaźni z lodem i alkalizuje 40% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, połączone ekstrakty eterowe przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym węglanem potasowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 15,0 g (75%) (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu w postaci ciała stałego o barwie prawie białej.
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol można przekształcić w chlorowodorek (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu sposobem następującym. Próbkę 6,0 g rozpuszcza się w eterze dietylowym, oziębia w łaźni z lodem i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru aż do zakwaszenia mieszaniny. Otrzymane ciało stałe sączy się, krystalizuje z mieszaniny etanolu, eteru dietylowego i eterowego roztworu chlorowodoru i uzyskuje 4,93 g chlorowodorku (+/-)(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 202-203°C. Widmo NMR (80 MHz, DMSO-d6): d, 10,9 (szerokie, 1H), 8,85 (szerokie, 1H), 7,60 -7,41 (m, 5H), 4,04 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,37 (szerokie s, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,03 (d, 3H). Analiza elementarna, dla wzoru C13H19Cl2NO2: obliczono -C - 53,43, H - 6,55, N - 4,79; znaleziono -C - 53,54, H - 6,58, N - 4,75.
Chlorowodorek (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu można przekształcać w jego wolną zasadę sposobem następującym. Próbkę 3,0 g chlorowodorku (+/-)-(2R*,3R*)2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu rozpuszcza się w wodzie (100 ml) i dodaje eter dietylowy (200 ml). Mieszaninę oziębia się w łaźni z lodem i jej wartość pH doprowadza do > 10 za pomocą 1,0 normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Całość miesza się w czasie 30 minut, rozdziela warstwy i wodną warstwę ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone ekstrakty eterowe suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,6 g (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu w postaci ciała stałego o barwie białej. Produkt ten stosuje się do oczyszczania za pomocą chiralnej chromatografii przeprowadzonego sposobem poniższym.
Enacjomery (+) i (-) można z racematu (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2morfolinolu wydzielać sposobem poniższym. (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2morfolinol (2,54 g) rozpuszcza się w 250 ml mieszaniny izopropanolu i heksanu w stosunku 2:8 (obydwa o czystości HPLC). Kolumnę Daicel Chiralcel OD (2 x 25 cm) w czasie jednej godziny z szybkością 8 ml/minutę przemywa się roztworem eluującym, zawierającym izopropanol, heksan i dietyloaminę w stosunku 1:9:0,2. Roztwór (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu automatycznie za pomocą Waters Prep LC 2000 wstrzykuje się w porcjach 1 ml, przy użyciu pompy Waters 510 EF. Każdy zastrzyk trwa 15 minut w warunkach określonych uprzednio. Rozdzielone izomery optyczne zbiera się za pomocą kolektora frakcji (Waters), przy 2% powyżej wartości progowej, w oparciu o 2 jednostki absorbancji przy pełnej skali 240 nm (detektor Waters 490E UV). Każdy roztwór izomeru optycznego zatęża się za pomocą wyparki obrotowej w temperaturze 40°C, przy zasysaniu za pomocą zmniejszonego ciśnienia. Po wysuszeniu w czasie 6 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, uzyskuje się 1,25 g izomeru optycznego 1 i 1,26 g izomeru optycznego 2.
Enancjomeryczną czystość każdego z izomerów bada się za pomocą analitycznej chiralnej metody HPLC przy użyciu Waters 860 HPLC z detektorem 996 Photodiode Array, z kolumną Daicel Chiralcel OD-H (4,6 x 250 mm) eluowanej mieszaniną izopropanol : heksan : dietyloamina w stosunku 1:9:0,2 z szybkością 1 ml/minutę. Izomer optyczny 1 wykazywał czystość 100% (czas retencji 6,117 minut). Izomer optyczny 2 wykazywał czystość 99,19% (czas retencji 6,800 minut) i zanieczyszczenie optycznym izomerem 1w ilości 0,81% (czas retencji 6,113 minut).
Chlorowodorki wydzielonych enancjomerów uzyskuje się sposobem poniższym. 1,25 g (0,005 mola) izomeru optycznego 1 (czas retencji 6,117 minut) ((-)-(2R,3R)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo2-morfolinol) rozpuszcza się w eterze dietylowym. Roztwór sączy się, przesącz oziębia w łaźni z loPL 193 622 B1 dem i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru do zakwaszenia roztworu. Całość pozostawia się w temperaturze otoczenia w czasie 24 godzin, otrzymane ciało stałe sączy, przemywa eterem dietylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w czasie 18 godzin. Uzyskuje się 1,32 g (90%) chlorowodorku (-)-(2R,3R)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 208-209°C. Widmo NMR (300 MHz, DMSO-d6): d, 9,72 (szerokie, 1H), 8,76 (szerokie, 1H), 7,54 -7,41 (m, 5H), 3,98 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,37 (szerokie s, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 0,97 (d, 3H). Analiza elementarna, dla wzoru C13H19Cl2NO2: obliczono -C - 53,43, H - 6,55, N - 4,79; znaleziono -C - 53,35, H - 6,57, N - 4,71. [a]20°CD = -33,2° (0,64, 95% etanol).
1,26g (0,005 mola) izomeru optycznego 2 (czas retencji 6,800 minut) ((+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol) rozpuszcza się w eterze dietylowym. Roztwór sączy się, przesącz oziębia w łaźni z lodem i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru do zakwaszenia roztworu. Całość pozostawia się w temperaturze otoczenia w czasie 24 godzin, otrzymane ciało stałe sączy, przemywa eterem dietylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w czasie 18 godzin. Uzyskuje się 1,36 g (93%) chlorowodorku (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 208-209°C. Widmo NMR (300 MHz, DMSO-d6: d, 9,87 (szerokie, 1H), 8,76 (szerokie, 1H), 7,54 -7,41 (m, 5H), 3,99 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,37 (szerokie s, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,98 (d, 3H). Analiza elementarna, dla wzoru C13H19Cl2NO2: obliczono - C - 53,43, H - 6,55, N - 4,79; znaleziono - C - 53,51, H - 6,58, N - 4,73. [a]20°CD = +31,9° (0,64, 95% etanol).
Absolutną konfigurację (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu określa się za pomocą krystalograficznej metody rentgenograficznej. Dane dla kryształu: C13H18Cl2NO2, M = 291, ortorombowy, grupa przestrzenna P 212121 a = 8,7348 (6), b = 14,9824 (10), c = 23,1605 (15) A3, V = 3031 (4) A3, Z = 8, Dc = 1,276 Mgn-3, F(000) = 1226,95. Pomiar dla 12 224 odbić. 3764 unikalnych i2318 posiadających I > 3,0 s (I) zastosowano do dalszych obliczeń. Dane zebrano za pomocą dyfraktometru Siemens SMART przy użyciu skanowania omega i monochromatycznego promieniowania MoKa (l = 0,71073 A). Pozycje wszystkich atomów innych niż wodorowe określano metodami bezpośrednimi i anizotropowo oczyszczano. Położenia atomów wodoru lokalizowano za pomocą różnych syntez i następnie w cyklach oczyszczań przy użyciu metody jeżdżenia (ang. riding model) i idealizowano długość wiązania na 0,96 A. Absolutną konfigurację określa się za pomocą rafinacji parametru Rogers'a i potwierdzenia za pomocą analizy 185 najlepszych różnic intensywności - Bijvoet'a, co określa prawdopodobieństwo błędu na 0,006. Minimalizację rafinacji prowadzono metodą najmniejszych kwadratów Sw(AF)2 z ważeniem opartym na liczniku statystycznym. Końcowa zgodność wskaźników wynosiła Rf = 0,064 (0,108 dla wszystkich danych), Rw = 0,068 (0,081 dla wszystkich danych) i GoF = 1,93. Odnośniki obejmują E.J.Gabe, Y.Le Page, J.-P.Charland, F.L. Lee i P.S. White, Journal of Applied Crystallography, 22, 384-387 (1989) i D.Rogers, Acta Crystallographica, A37, 734-741, 1981.
Ilość związku o wzorze (I) konieczna do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego będzie oczywiście zależała od wielu czynników, na przykład, od sposobu podawania, stanu biorcy i warunków leczonego. Zwykle, dzienna dawka waha się w granicach 0,02 do 5,0 mg/kg. Bardziej szczegółowe zakresy obejmują 0,02 do 2,5 mg/kg, 0,02 do 1,0 mg/kg, 0,02 do 0,25 mg/kg, 0,02 do 0,15 mg/kg, oraz 0,02 do 0,07 mg/kg.
Związek o wzorze (I) można stosować do leczenia depresji, nadaktywności upośledzającej zdolność skupiania uwagi (ADHD), otyłości, migreny, bólu, zaburzeń seksualnych, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera lub nałogu kokainowego lub nikotynowego (zwłaszcza tytoniowego), jako związek per se, lecz korzystnie stosuje się z jednym lub więcej nośnikami, rozcieńczalnikami lub zaróbkami dopuszczonymi do stosowania w farmacji w postaci formulacji farmaceutycznych. Nośniki, rozcieńczalniki i zaróbki muszą być oczywiście dopuszczone do stosowania, w sensie zgodności z innymi składnikami formulacji i muszą być nieszkodliwe dla biorcy. Nośnik może być stały lub ciekły lub może być w obydwu tych postaciach i korzystnie powinien być formowany z czynnikiem aktywnym w postaci dawki jednostkowej, na przykład, w postaci tabletki.
Formulacje te obejmują postacie odpowiednie do podawania doustnie, doodbytniczo, miejscowo, podpoliczkowo (na przykład, podjęzykowo) i pozajelitowo (na przykład, podskórnie, domięśniowo, śródskórnie lub dożylnie).
Postacie odpowiednie do podawania podpoliczkowo (podjęzykowo) obejmują tabletki romboidalne zawierające związek o wzorze (I) w podstawie wzbogaconej zapachem i smakiem, zwykle z sacharozą i gumą akacjową lub tragakantem oraz pastylki zawierające środek aktywny w obojętnej podstawie, takiej jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma akacjowa.
PL 193 622 B1
Formulacje według niniejszego wynalazku, odpowiednie do podawania pozajelitowo zwykle obejmują jałowe preparaty wodne związku o wzorze (I), zawierające odpowiednią zaróbkę czyniącą je korzystnie izotonicznymi z krwią. Takie preparaty korzystnie podaje się dożylnie, jakkolwiek można je podawać również w iniekcjach podskórnych, domięśniowych i śródskórnych. Preparaty te można zwykle wytwarzać za pomocą zmieszania środka czynnego z wodą i uczynienia uzyskanego roztworu jałowym i izotonicznym z krwią.
Formulacje odpowiednie do podawania doodbytniczo korzystnie przygotowuje się w postaci czopków jako dawek jednostkowych. Można je wytwarzać za pomocą zmieszania związku o wzorze (I) z jednym lub wieloma konwencjonalnymi nośnikami stałymi, na przykład, z masłem kakaowym i następnie ukształtowania uzyskanej mieszaniny.
Formulacje odpowiednie do podawania miejscowo na skórę, korzystnie można formować w postaci maści, kremu, płynu, pasty, żelu, sprayu, plastra transdermalnego, aerozolu lub oleju. Jako nośniki można stosować wazelinę, lanolinę, glikole polietylenowe, alkohole, oraz kombinacje dwóch lub wielu z nich.
Jest zrozumiałym, że poza składnikami wymienionymi powyżej, formulacje mogą zawierać inne konwencjonalne czynniki znane w tej dziedzinie, w zależności od typu formulacji.
Biologiczną aktywność związku o wzorze (I) demonstrowano w badaniach in vitro oraz za pomocą modelowej depresji behawiorystycznej wywołanej tetrabenazyną. Racemiczny metabolit morfolinolowy, (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol, określano jako „Racemat. Postać (-) metabolitu morfolinolowego jest (-)-(2R,3R)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolem lub jego solami lub solwatami dopuszczonymi do stosowania w farmacji i określa się go jako związek o wzorze (II):
Badania nad synaptosomalnym wychwytem w warunkach in vitro
Oznaczanie wychwytu w warunkach in vitro, jak opisano powyżej, przeprowadza się z zastosowaniem synaptosomów otrzymanych z ang. caudoputamen szczura (dla wychwytu dopaminy) i podwzgórza szczura (dla wychwytu NA i serotoniny) z zastosowaniem odpowiednio [3H]-dopaminy, [3H]-NA i [3H]-serotoniny jako substratów transportujących. Patrz Eckhardt, S.B., R.A. Maxwell i R.M. Ferris, A Structure Activity Study of the Transport Sites for the Hypothalamic and Striatal Catecholamine Uptake Systems. Similarities and differences., Molecular Pharmacology, 21, s. 374-379, 1982.
Synaptosomy do zastosowania w celu otrzymania danych wychwytu w warunkach in vitro przygotowuje się z podwzgórza lub prążkowia, delikatnie homogenizując tkankę w 0,3 M sacharozy/25 mM buforze Tris pH 7,4 zawierającym fosforan iproniazydu do hamowania oksydazy monoaminowej. Homogenat odwirowuje się przy 1100 x g w temperaturze 4°C w czasie 10 minut i supernatant stosuje do badań wychwytu. Supernatant (~ 1 mg białka tkankowego) inkubuje się z Km stężeniami [3H]-noradrenaliny, [3H]-dopaminy lub [3H]-serotoniny, w temperaturze 37°C w czasie 5 minut, w buforze modyfikowanym Krebs-Henseleit (118 mM NaCl, 5 mM KCl, 25 mM NaHCO3, 1,2 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 11 mM dekstrozy, 2,5 mM CaCl2) w obecności lub braku leku. W tych warunkach wychwyt jest liniowy w odniesieniu zarówno do substratu jak i tkanki (z < 5% transportu substratu ogółem). Określenie nie-specyficzny wychwyt oznacza wychwyt w temperaturze 0°C. [3H]-substrat, który poddaje się transportowi do synaptosomów, oddziela się od wolnego [3H]-substratu filtrując przez filtry GF/B i przemywając zimnym buforem Krebs-Henseleit'a. W filtrach oznacza się tryt w ciekłym spektrometrze scyncylacyjnym.
PL 193 622 B1
Dane wychwytu synaptosomalnego w warunkach in vitro przedstawiono w tabeli 1. Wśród 2 enancjomerów morfolinolowego metabolitu bupropionu, enancjomer (+), związek o wzorze (I), hamował wychwyt noradrenaliny (NA) z IC50 2,2 mM. Dla porównania, enancjomer (-) jest nieskuteczny przy stężeniu 30 mM. Na wychwyt dopaminy (DA), związek o wzorze (I) wykazywał IC50 ~ 10 mM, podczas gdy enancjomer (-) jest nieaktywny przy 30 mM. Żaden związek nie hamował wychwytu serotoniny przy 30 mM.
Dla porównania, Wellbutrin® wykazywał taką samą moc hamowania wychwytu DA i noradrenaliny z wartościami IC50 1,9 i 2,2 mM i nie wykazywał hamowania wychwytu serotoniny przy 30 mM. Imipramina (nie-specyficzny tricykliczny czynnik antydepresyjny) hamuje wychwyt NA i serotoniny przy wartościach IC50 0,072 i 0,24 mM, odpowiednio.
Związek o wzorze (I) jest w przybliżeniu dwukrotnie tak silny jak Wellbutrin® jako inhibitor NA, w przeciwieństwie do drugiego, jest 10-krotnie słabszy jako inhibitor wychwytu dopaminy. Otrzymane dane wykazują zgodność z zaobserwowanym działaniem noradrenergicznym Wellbutrin® i racemicznego metabolitu morfolinolowego bupropionu, chlorowodorku (+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu, (3O6U73) w warunkach in vivo, w ich odpowiednich dawkach anty-TBZ (Cooper, B.R. i jego współpracownicy, Neuropsychopharmacology, 11, 133-141, 1994). Dane zachowania i elektrofizjologiczne sugerują, że w działaniu Wellbutrin® pośredniczy mechanizm noradrenergiczny (ibid).
Badania zachowań depresyjnych wywoływanych podawaniem tetrabenazyny
Zachowania depresyjne wywoływane podawaniem tetrabenazyny (TBZ) stosuje się do pomiaru aktywności antydepresyjnej w warunkach in vivo. Badanie waliduje się szeroką gamą środków antydepresyjnych, znanych z działania według mechanizmu noradrenergicznego (Cooper B.R. i jego współpracownicy, „Animal models used in the prediction of antidepressant effects in man, J. Clin. Psychiatry, 44, s. 63-66, 1983). Ponadto, badanie stosuje się do identyfikacji Wellbutrin® jako środka antydepresyjnego. W skrócie, zwierzętom wstrzykuje się czynnik badany (per os lub dootrzewnowo) 30 minut przed podaniem dootrzewnowo iniekcji tetrabenazyny (35 mg/kg, jako sól HCl -przygotowana świeżo przed każdym zastosowaniem). Pomiary przeprowadza się 30 minut potem i obejmują one: aktywność ruchową (skala 1-4), spadek aktywności (skala 1-4) i temperatura ciała jak opisano wcześniej (Cooper B.R., J.L. Howard i F.E. Soroko, Animal models used in prediction of antidepressant effects in man (Journal of Clinical Psychiatry, 44, s. 63-66, 1983). We wszystkich badaniach naukowcy przeprowadzili ślepe próby. Wszystkie parametry ważono równo otrzymując „oszacowany wynik (X) z następującego algorytmu:
X = _(1 + wynik spadku aktywności)_ wynik aktywności x [temp. leczonych/temp. kontrolnych]
Otrzymano następujące wyniki modelu wywołanej podaniem tetrabenazyny depresji zachowawczej. Ocenione w warunkach in vivo przy 25 mg/kg (dootrzewnowo) związku o wzorze (I), racematu, Wellbutrin® i dla porównania, amitryptyliny, wszystkie znosiły depresję zachowawczą wywołaną tetrabenazyną. Dla porównania, enancjomer (-) wykazywał tylko skromne działanie (rysunek Figure 1).
W modelu TBZ depresji zachowawczej, aktywność wykazywał związek o wzorze (I). Kiedy badano w doświadczeniu dawka/działanie z TBZ, wykazano ostry wzrost aktywności pomiędzy 3 mg/kg i 6 mg/kg (dootrzewnowo) (rysunek Figure 2). Związek o wzorze II, dla porównania, nie wykazywał aktywności dawka/działanie i przy 50 mg/kg, wydawał się pogarszać stan zwierząt (rysunek Figure 3). Na rysunkach Figure 2 i 3, AMIT (5) odnosi się do dawek amitryptyliny przy 5 mg/kg i SHAM odnosi się do grupy kontrolnej zwierząt, które wcale nie przyjmowały leków.
Ponieważ badanie TBZ przewidywało działanie antydepresyjne przez mechanizm noradrenergiczny i związek o wzorze (I) jest inhibitorem wychwytu noradrenaliny i Wellbutrin® jest metabolizowany do tego morfolinolu w warunkach in vivo, dane wskazują, że antydepresyjna aktywność Wellbutrin® jest podobna do wyników działania związku o wzorze (I). (Welch, R.M., A.A. Lai i D.H.Schroeder, Pharmacological significance of the species differences in bupropion metabolism., Xenobiotica, 17, 287-298, 1987).
Przez rozszerzenie, inne działania Wellbutrin® mogły być przypisane związkowi o wzorze (I). W szczególności, mechanizm noradrenergiczny jest powszechny dla środków stosowanych do leczenia ADHD (to znaczy metylofenidatu i amfetaminy). Podczas gdy cząsteczkowy mechanizm działania Wellbutrinu na rzucenie palenia jest mniej dobrze zrozumiany, uważa się, że droga katecholaminergiczna bierze udział we wzmacnianiu zachowawczym właściwości nikotyny. Wellbutrin® (i, przez roz8
PL 193 622 B1 szerzenie, związek o wzorze (I)), przez zwiększanie uwalniania NA do synaps mózgu, może naśladować działanie nikotyny i, z tego powodu, zmniejszać objawy związane z wycofaniem nikotyny. Dodatkowo, amfetaminy stosuje się do leczenia otyłości. Dodatkowe właściwości amfetaminy, jednakże, wykluczają jej zastosowanie u większości otyłych pacjentów. Wellbutrin® powoduje ubytek masy ciała i jak amfetamina, działa przez mechanizm noradrenergiczny. (Zarrindast, M.R. i Hosseini-Nia, Anorectic and behavioural effects of bupropion. General Pharmacology, 19, 201-204, 1988oraz Harto-Truax, N. i jego współpracownicy, Effects of Bupropion on body Weight, Journal of Clinical Psychiatry, 44, s. 183-186, 1983). Jednakże, odmiennie niż amfetamina, Wellbutrin® nie jest addytywny. (Lamb, R.J. iR.R. Griffiths, Self-administration in Baboons and the Discriminative Stimulus Effects in Rats of Bupropion, Nomifensine, Diclofensine and Imipramine. Psychopharmacology, 102, 183-190, 1990; Bergman J. i jego współpracownicy, Effects of Cocaine and Related Drugs in Nonhuman Primates. III. Self-administration by Squirrel Monkeys. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 251, 150-155, 1989 oraz Johanson, C.E. i J.E. Barrett, The Discriminative Stimulus Effects of Cocaine in Pigeons. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 267, 1-8, 1993). Przez rozszerzenie, można spodziewać się, że związek o wzorze (I) także wykazuje skuteczność przy otyłości i nałogu kokainowym.
Leczenie uzależnienia od zawierających nikotynę produktów obejmuje zarówno częściowe jak i całkowite złagodzenie nałogu. Z tego powodu, w odniesieniu do produktów tytoniowych, zarówno przerwanie działania jak i, na przykład palenie, także obejmuje zmniejszenie poziomu lub częstotliwości takiej aktywności, na przykład zmniejszenie liczby papierosów wypalanych w zadanym okresie czasu. W odniesieniu do innych produktów zawierających nikotynę, leczenie także obejmuje zarówno rzucenie jak i zmniejszenie poziomu stosowania tych produktów.
Bezpieczeństwo i toksyczność
Dodatkowe badania nad zakresem dawki przeprowadzono w celu określenia bezpieczeństwa dawek izomerów i racematu. Zwierzęta obserwowano pod kątem wystąpienia poważnych efektów ubocznych (to znaczy, ataków i śmierci) po podaniu związków o wzorze I, o wzorze II lub racematu drogą per os (po) lub dootrzewnowo (ip). Wyniki zamieszczono w tabeli II.
Po podaniu per os w dawce 100 mg/kg, ataki obserwowano dla związku o wzorze II i racematu, lecz nie dla związku o wzorze I. Ataki obserwowano u wszystkich zwierząt po podaniu wszystkich trzech związków, jeśli wielkość dawki wynosiła 300 mg/kg. Ponadto, dawka 300 mg/kg podana per os powoduje 100% i 80% śmiertelność odpowiednio dla związku o wzorze IIi dla racematu, podczas gdy przypadków śmierci nie obserwowano po podaniu związku o wzorze I.
Po podaniu dootrzewnowo (ip) wszystkie związki wywoływały ataki. Nie obserwowano przypadków śmierci po podaniu związku o wzorze I, podczas gdy związek o wzorze II i racemat charakteryzowała śmiertelność, odpowiednio 100% i 20%. Po doustnym podaniu dawki 300 mg/kg padły wszystkie zwierzęta w grupach wszystkich związków.
T a b e l a 1
Badanie wychwytu in vitro
Wychwyt [3H]-dopaminy
Związek IC50 (mM) SEM
Bupropion 1,9 0,15
O wzorze (I) 9,3 0,41
O wzorze (II) >100
Wychwyt [3H]-noradrenaliny
Związek IC50 (mM) SEM
Bupropion 2,2 0,7
O wzorze (I) 1,1 0,07
O wzorze (II) >30
Imipramina 0,072 0,020
PL 193 622 B1
Wychwyt [3H]-serotoniny
Związek IC50 (mM) SEM
Bupropion >30
O wzorze (I) >30
O wzorze (II) >100
Imipramina 0,24 0,03
Tabe l a 2
Działania uboczne związane z podaniem związku o wzorze (I), związku o wzorze (II) i racematu
Związek Droga Dawka (mg/kg) Atak (%) Czas do ataku (minuty) % śmierci Czas do śmierci (minuty
wzór I ip 100 100 3,93 0 n/a
wzór I po 100 0 n/a 0 n/a
wzór I ip 300 100 3,95 100 6
wzór I po 300 100 11,23 0 n/a
wzór II ip 100 20 5 100 7
wzór II po 100 100 7,2 0 n/a
wzór II ip 300 100 1,1 100 6
wzór II po 300 100 6,8 100 7
Racemat ip 100 100 3 20 14
Racemat po 100 100 9,2 0 n/a
Racemat ip 300 100 3 100 3
Racemat po 300 100 6,8 80 7
n/a -nie obserwowano skutku i dlatego nie zamieszczono wartości procentowej

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Farmaceutycznie czynny morfolinol, stanowiący (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol w postaci soli i solwatów dopuszczonych do stosowania w farmacji.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, którym jest chlorowodorek (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5trimetylo-2-morfolinolu.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest chlorowodorek (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5trimetylo-2-morfolinolu w wyizolowanej postaci.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, którym jest chlorowodorek (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5trimetylo-2-morfolinolu w optycznie czynnej postaci.
  5. 5. Związek według zastrz. 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że jego skręcalność optyczna [a]20D = +31,9° w 95% etanolu przy c=0,64.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca jeden lub więcej dopuszczony do stosowania w farmacji nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbki oraz substancję aktywną, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinol lub jego sole lub solwaty.
  7. 7. Związek (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu lub jego dopuszczone do stosowania w farmacji sole lub solwaty przeznaczony do zastosowania w lecznictwie.
    PL 193 622 B1
  8. 8. Zastosowanie związku (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorofenylo)-3,5,5-trimetylo-2-morfolinolu lub jego dopuszczonych do stosowania w farmacji soli lub solwatów, lub zawierających je farmaceutycznej kompozycji określonej tak jak w zastrzeżeniu 6, do wytwarzania leku do leczenia depresji, nadaktywności upośledzającej zdolność skupiania uwagi (ADHD), otyłości, migreny, bólu, zaburzeń seksualnych, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera lub nałogu kokainowego lub nikotynowego (zwłaszcza tytoniowego).
PL99342012A 1998-01-21 1999-01-20 Farmaceutycznie czynny morfolinol, zawierająca gokompozycja oraz jego zastosowanie PL193622B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9801230.5A GB9801230D0 (en) 1998-01-21 1998-01-21 Pharmaceutically active morpholinol
US7218098P 1998-01-22 1998-01-22
PCT/US1999/001134 WO1999037305A1 (en) 1998-01-21 1999-01-20 Pharmaceutically active morpholinol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342012A1 PL342012A1 (en) 2001-05-07
PL193622B1 true PL193622B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=26312986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99342012A PL193622B1 (pl) 1998-01-21 1999-01-20 Farmaceutycznie czynny morfolinol, zawierająca gokompozycja oraz jego zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6274579B1 (pl)
EP (2) EP1829544A1 (pl)
JP (1) JP2002501025A (pl)
KR (1) KR100568063B1 (pl)
CN (2) CN1203858C (pl)
AP (1) AP1229A (pl)
AT (1) ATE365042T1 (pl)
AU (1) AU755536B2 (pl)
BR (1) BR9907203A (pl)
CA (1) CA2318268A1 (pl)
CY (1) CY1106828T1 (pl)
DE (1) DE69936335T2 (pl)
DK (1) DK1047428T3 (pl)
EA (1) EA002410B1 (pl)
EE (1) EE04452B1 (pl)
ES (1) ES2288012T3 (pl)
HR (2) HRP20000494B1 (pl)
HU (1) HUP0100900A3 (pl)
ID (1) ID26334A (pl)
IL (2) IL137346A0 (pl)
IS (1) IS2494B (pl)
NO (2) NO326878B1 (pl)
NZ (3) NZ505809A (pl)
PL (1) PL193622B1 (pl)
PT (1) PT1047428E (pl)
SG (1) SG115489A1 (pl)
SK (1) SK10912000A3 (pl)
TR (1) TR200002126T2 (pl)
WO (1) WO1999037305A1 (pl)
YU (1) YU67102A (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7098206B2 (en) * 1998-01-21 2006-08-29 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6998400B2 (en) * 1998-01-22 2006-02-14 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
EP1051164A1 (en) * 1998-01-29 2000-11-15 Sepracor, Inc. Pharmacological uses of pure (+) -bupropion
WO1999038504A1 (en) 1998-01-29 1999-08-05 Sepracor Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
US6855820B2 (en) 1999-01-20 2005-02-15 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6734213B2 (en) 1999-01-20 2004-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6342496B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-29 Sepracor Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6337328B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use
AU7750100A (en) * 1999-10-13 2001-04-23 Glaxo Group Limited Method for the treatment of obesity
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US7145649B2 (en) * 2000-12-21 2006-12-05 Brasscorp Limited Method of producing an ultra-violet or near ultra-violet light source for non-destructive inspection or testing
US6979104B2 (en) 2001-12-31 2005-12-27 R.J. Doran & Co. LTD LED inspection lamp
US20050215552A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
AU2003231788B2 (en) * 2002-05-17 2008-09-11 Duke University Method for treating obesity
DE60324685D1 (de) * 2002-08-23 2008-12-24 Lilly Co Eli 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin-wiederaufnahme-inhibitoren
GB0219687D0 (en) * 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
WO2004096201A1 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
GB0325055D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Smithkline Beecham Corp New process
JP2007509856A (ja) * 2003-10-27 2007-04-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション （＋）−（２ｓ，３ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール、その塩および溶媒和物を調製するための酵素触媒動的速度論分割方法
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
GB0327195D0 (en) * 2003-11-21 2003-12-24 Smithkline Beecham Corp Novel use
GB0327619D0 (en) * 2003-11-27 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp New use
KR20060128995A (ko) * 2004-01-13 2006-12-14 듀크 유니버시티 체중감량에 영향을 미치는 항경련제와 항정신병 약물의조성물
US7713959B2 (en) * 2004-01-13 2010-05-11 Duke University Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
US20050277579A1 (en) * 2004-05-03 2005-12-15 Ranga Krishnan Compositions for affecting weight loss
FI117283B (fi) 2005-02-04 2006-08-31 Kone Corp Hissijärjestelmä
EP2135603B1 (en) 2005-11-22 2013-01-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
WO2007079470A2 (en) 2006-01-03 2007-07-12 Algebra, Inc. Therapeutic amine-arylsulfonamide conjugate compounds
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
TWI609702B (zh) 2006-11-09 2018-01-01 歐瑞根治療有限公司 層狀醫藥調配物
KR20180066272A (ko) 2006-11-09 2018-06-18 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
US20090075994A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched radafaxine
MX2010012909A (es) 2008-05-30 2011-02-25 Orexigen Therapeutics Inc Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral.
CA2758774C (en) 2009-04-15 2015-02-03 Research Triangle Institute Monoamine reuptake inhibitors
RU2616496C2 (ru) 2010-01-11 2017-04-17 Ориксиджен Терапьютикс, Инк. Способы проведения терапии потери веса у пациентов с доминирующей депрессией (варианты)
ES2546492T3 (es) * 2010-05-21 2015-09-24 Research Triangle Institute Derivados de 1-fenilmorfolina como análogos de hidroxibupropion para tratar drogodependencia
ES2687095T3 (es) 2010-05-21 2018-10-23 Research Triangle Institute Fenilimorfolinas y análogos de las mismas
US9510405B2 (en) 2011-06-30 2016-11-29 Schneider Electric Industries Sas Dual power SMPS for a modular lighting system
CN102670617B (zh) * 2012-04-13 2013-03-20 湖南大学 布洛芬2-（2-芳基吗啉-4-基）乙酯作为制备抗抑郁药物的应用
WO2013184837A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods of treating overweight and obesity
CN105949142B (zh) * 2016-05-21 2018-03-27 南华大学 具有抗抑郁活性的单一手性化合物及其制备方法和应用
RU2763728C1 (ru) * 2021-06-17 2021-12-30 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Применение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-она в качестве средства, обладающего противомикробной активностью

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US170430A (en) * 1875-11-30 Improvement in furnaces for heating steel in tempering
GB8417170D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Wellcome Found Heterocyclic pharmaceutical compounds
GB9108629D0 (en) 1991-04-23 1991-06-12 Wellcome Found Heterocyclic pharmaceutical compounds,preparation and use
US6337328B1 (en) 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CN1294513A (zh) 2001-05-09
PT1047428E (pt) 2007-09-07
AU755536B2 (en) 2002-12-12
WO1999037305A1 (en) 1999-07-29
JP2002501025A (ja) 2002-01-15
DE69936335D1 (de) 2007-08-02
EA200000691A1 (ru) 2001-04-23
NZ505809A (en) 2002-09-27
HRP20000494B1 (en) 2009-02-28
EP1047428B1 (en) 2007-06-20
ATE365042T1 (de) 2007-07-15
ES2288012T3 (es) 2007-12-16
NZ520349A (en) 2004-02-27
KR20010034285A (ko) 2001-04-25
EP1047428A4 (en) 2001-12-19
NO326878B1 (no) 2009-03-09
NO20083529L (no) 2000-09-19
IL161942A0 (en) 2005-11-20
HRP20051024A2 (hr) 2006-04-30
AU2328099A (en) 1999-08-09
EA002410B1 (ru) 2002-04-25
TR200002126T2 (tr) 2000-12-21
US6274579B1 (en) 2001-08-14
HUP0100900A3 (en) 2002-08-28
EP1047428A1 (en) 2000-11-02
CY1106828T1 (el) 2012-05-23
CN1203858C (zh) 2005-06-01
US20020019396A1 (en) 2002-02-14
EP1829544A1 (en) 2007-09-05
PL342012A1 (en) 2001-05-07
KR100568063B1 (ko) 2006-04-07
HUP0100900A2 (hu) 2002-05-29
CN1255389C (zh) 2006-05-10
EE04452B1 (et) 2005-04-15
AP1229A (en) 2003-12-04
BR9907203A (pt) 2000-10-17
SK10912000A3 (sk) 2001-04-09
CN1528753A (zh) 2004-09-15
IL137346A0 (en) 2001-07-24
NO20003721D0 (no) 2000-07-20
CA2318268A1 (en) 1999-07-29
IS2494B (is) 2009-02-15
SG115489A1 (en) 2005-10-28
HRP20000494A2 (en) 2000-12-31
DE69936335T2 (de) 2008-02-28
EE200000438A (et) 2001-12-17
YU67102A (sh) 2004-12-31
IS5568A (is) 2000-07-20
NO20003721L (no) 2000-09-19
NZ529316A (en) 2004-05-28
US6391875B2 (en) 2002-05-21
AP2000001869A0 (en) 2000-09-30
ID26334A (id) 2000-12-14
DK1047428T3 (da) 2007-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193622B1 (pl) Farmaceutycznie czynny morfolinol, zawierająca gokompozycja oraz jego zastosowanie
US20060058300A1 (en) Intermediates of bupropion metabolites synthesis
KR100417506B1 (ko) 항우울 치료를 위한 5ｈｔ1 길항제
US20060189612A1 (en) Pharmaceutically active morpholinol
US6855820B2 (en) Pharmaceutically active morpholinol
US6734213B2 (en) Pharmaceutically active morpholinol
NZ577978A (en) The fumarate salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one
US6998400B2 (en) Pharmaceutically active morpholinol
JP2011512414A5 (pl)
AU2002315922B2 (en) Pharmaceutically active morpholinol
CZ20002690A3 (cs) Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)- (2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2- morfolinolu a farmaceutický prostředek
KR20040023653A (ko) 제약상 활성인 모르폴리놀
MXPA00007127A (en) Pharmaceutically active morpholinol
MXPA01006669A (en) 5ht1 antagonists for antidepressant therapy

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130120