SK10912000A3 - Farmaceuticky prijateľné soli a solváty (+)-(2s,3s)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Farmaceuticky prijateľné soli a solváty (+)-(2s,3s)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK10912000A3
SK10912000A3 SK1091-2000A SK10912000A SK10912000A3 SK 10912000 A3 SK10912000 A3 SK 10912000A3 SK 10912000 A SK10912000 A SK 10912000A SK 10912000 A3 SK10912000 A3 SK 10912000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
morpholinol
compound
chlorophenyl
trimethyl
formula
Prior art date
Application number
SK1091-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Phillip Frederick Morgan
David Lee Musso
John Joseph Partridge
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9801230.5A external-priority patent/GB9801230D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of SK10912000A3 publication Critical patent/SK10912000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Farmaceutický prijateľné soli a solváty (+)-(2S,3S)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2morfolinolu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka opticky čistého morfolinolu, jeho solí a solvátov a farmaceutického prostriedku s obsahom týchto látok
Doterajší stav techniky
Hydrochlorid bupropiónu, chemicky hydrochlorid (±)-1-(3-chlórfenyl)-2-[(1,1dimetyletyl)amino]-1-propanónu je účinnou zložkou prostriedku WellburtinR, ktorý sa používa v Spojených štátoch pri liečení depresie. Táto látka je tiež účinnou zložkou prostriedku ZybanR, ktorý sa používa v tej istej oblasti ako pomocný prostriedok pri prerušení fajčenia. Ide o relatívne slabý inhibítor príjmu noradrenalínu (NA), serotonínu a dopamínu (DA) neurónmi a nevyvoláva inhibíciu monoaminooxidázy. Mechanizmus pôsobenia bupropiónu, rovnako ako ostatných antidepresívnych látok, nie je známy, ale predpokladá sa, že účinok je vyvolávaný cez noradrenergné a/ alebo dopaminergné mechanizmy. Dostupné vedomosti vedú k predpokladu, že účinná látka je selektívnym inhibítorom noradrenalínu NA v dávkach, ktoré sú na živočíšnom modeli antidepresívne, ako bolo opísané v súhrnnej publikácii Ascher J. A. a ďalší, Bupropion: A Review of its Mechanism of Antidepressant Activity; Journal of Clinical Psychiatry, 56: str. 395-401,1995.
ci
Hydrochlorid bupropiónu
-2Bupropión je metabolizovaný u človeka aj u laboratórnych zvierat. Metabolity v moči a v plazme zahrnujú produkty biologickej premeny na základe hydroxylácie ŕerc-butylovej skupiny a/alebo v dôsledku redukcie karbonylovej skupiny bupropiónu. Boli identifikované štyri základné metabolity. Ide o erytro- a treoaminoalkoholy bupropiónu, arytroaminodiol bupropiónu a morfolinol. Tieto metabolity bupropiónu sú farmakologicky účinné, ale ich účinnosť a toxicita v porovnaní s bupropiónom ešte neboli presne stanovené. Vzhľadom na to, že koncentrácia týchto metabolitov v krvnej plazme je vyššia ako koncentrácia bupropiónu, môžu byť metabolity dôležité z klinického hľadiska.
Jeden z metabolitov, morfolinol, chemicky hydrochlorid (±)-(2/?*,3/?*)-2-(3chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu sa pravdepodobne tvorí hydroxyláciou tercbutylovej skupiny bupropiónu a dá sa vyjadriť vzorcom
Morfolinol, metabolit hydrochloridu bupropiónu
V publikácii Biomed. Chromatogr. 1997, 11(3), 174 až 179 (Suckow, R. F. a ďalší) sa opisuje izolácia a stanovenie jednotlivých enantiomérov racemického morfolínu spolu so skutočnosťou, že vzorky krvnej plazmy obsahujú (-)-enantiomér až v množstve 96 %, vztiahnuté na celkové množstvo všetkých metabolitov. Publikácia však neuvádza žiadne farmakologické vlastnosti enantiomérov alebo ich klinický význam.
V súčasnosti sa neočakávane zistilo, že napriek tomu, že (-)-forma morfolinolu v krvnom obehu človeka podstatným spôsobom prevažuje, je to práve (+)-enantiomér, tzn. (+)-(2S,3S)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinol, ktorý je účinnou látkou.
-3Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú farmaceutický prijateľné soli a solváty (+)-(2S,3S)-2(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu vzorca I (+)-enantiomér ci
(D
Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú napr. soli kyselín z nasledujúcej skupiny: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, salicylová, p-toluénsulfónová, vinná, citrónová, metánsulfónová, maleínová, mravčia, malónová, jantárová, isetiónová, laktobiónová, naftalén-2-sulfónová, sulfamová, etánsulfónová a benzénsulfónová. Zvlášť výhodný je hydrochlorid zlúčeniny vzorca I.
Podstatu vynálezu tvorí aj farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca i alebo jej farmaceutický prijateľné soli a solváty spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom, riedidlom alebo pomocnou látkou.
Zlúčenina vzorca I a jej soli a solváty sú použiteľné na liečebné účely.
Uvedené látky je možné využiť najmä pri liečení depresií, hyperaktívnych porúch so zníženou pozornosťou (ADHD), obezity, migrény, bolestivých stavov, sexuálnych dysfunkcii, Parkinsonovej a Alzheimerovej choroby alebo závislosti na výrobkoch s obsahom kokaínu, alebo nikotínu u ľudí alebo iných živočíchov. V týchto prípadoch sa podáva účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, alebo farmaceutického prostriedku s obsahom týchto látok.
-4Súčasťou podstaty vynálezu je tiež použitie zlúčeniny vzorca I alebo farmaceutický prijateľných solí a solvátov na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie depresií, hyperaktívnych porúch so zníženou pozornosťou (ADHD), obezity, migrény, bolestivých stavov, sexuálnych dysfunkcii, Parkinsonovej a Alzheimerovej choroby alebo závislosti na výrobkoch s obsahom kokaínu, alebo nikotínu u ľudí alebo iných živočíchov.
Vynález bude ďalej opísaný v súvislosti s priloženými výkresmi.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornený vplyv účinnej látky v dávke 25 mg/kg ip na depresiu vyvolanú TBZ.
Na obr. 2 je znázornená závislosť účinku na dávke zlúčeniny vzorca I pri liečení depresie vyvolanej TBZ. Zlúčeniny boli podávané 30 minút pred podaním TBZ, na pokusy sa použili samce myší kmeňa CD-1, účinné látky sa podali intraperitoneálne. Použilo sa vždy 6 myší v skupine.
Na obr. 3 je znázornená závislosť účinku na dávke zlúčeniny vzorce II pri liečení depresie, vyvolanej TBZ. Zlúčenina sa podávala 30 minút pred podaním TBZ, na pokusy sa použili samce myší kmeňa CD-1, účinné látky sa podali intraperitoneálne. Použilo sa vždy 6 myší v skupine.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčenina vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľné soli a solváty sa dajú pripraviť tak, že sa najprv pripraví racemát morfolinolu ako metabolitu bupropiónu, a potom sa od seba oddelia enantioméry (+) a (-) pomocou HPLC.
Racemát hydrochloridu bupropiónu sa môže pripraviť nasledovným spôsobom: k 10,0 g, 0,06 mol 3'-chlórpropiónfenónu v 50 ml dioxánu sa pridá roztok 14,9 g, 0,06 mol dioxándibromidu v 50 ml dioxánu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa vleje do 500 ml zmesi vody a ľadu. Potom sa zmes niekoľkokrát extrahuje metylénchloridom. Extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným a odparia vo vákuu, čím sa vo výťažku 85 % získa 14,8 g 2-bróm-53'-chlórpropiónfenónu vo forme svetlo žltého oleja. Tento olej sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia. NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,99 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 5,22 (q, 1H), 1,91 (t, 3H).
K roztoku 19,3 g 0,08 mol 2-bróm-3'-chlórpropiónfenónu v 100 ml metanolu sa po kvapkách pridá roztok 27,8 g, 0,31 mol 2 amino-2-metyl-1-propanolu v 200 ml metanolu pri teplote miestnosti. Odparok sa delí medzi vodu a dietyletér. Organické fázy sa spoja a extrahujú 10%-ným vodným chlorovodíkom. Vodné extrakty sa spoja, ochladia sa na ľadovom kúpeli a alkalizujú sa pridaním 40%-ného vodného hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom, extrakty sa spoja, premyjú sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa uhličitanom draselným a odparia sa vo vákuu, čím sa vo výťažku 75 % získa 15,0 g (±)-(2R*, 3R*)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu vo forme špinavobielej tuhej látky.
(±)-(2/?*,3/?*)-2-(3-Chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinol je možné premeniť na hydrochlorid (±)-(2/?*,3/?*)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu nasledujúcim spôsobom. 6,0 g tejto látky sa rozpustí v dietyléteri, roztok sa ochladí na ľadovom kúpeli a pridáva sa éterový roztok chlorovodíka tak dlho, až má zmes kyslú reakciu. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje a nechá sa prekryštalizovať zo zmesi etanolu a dietyléteru s obsahom chlorovodíka, čím sa získa 4,93 g hydrochloridu (±)-(2/?*,3R*)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 202 až 203 °C.
NMR (80 MHz, DMSO-d6): δ (br, 1H), 8,85 (br, 1H), 7,60 - 7,41 (m, 5H), 4,04 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,37 (br s, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,93 (d, 3H).
Analýza pre: CnHigChNC^ vypočítané C 53,43 % H 6,55% N 4,79% nájdené C 53,54 % H 6,58 % N 4,75%.
Hydrochlorid (±)-(2R*,3R*)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinol je možné premeniť späť na voľnú látku nasledujúcim spôsobom: 3,0 g hydrochloridu (±)-(2R*,3/?*)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu sa rozpustí v 100 ml vody a pridá sa 200 ml dietyléteru. Zmes sa ochladí na ľadovom kúpeli a pH sa upraví na hodnotu vyššiu ako 10 pridaním 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Potom sa zmes mieša ešte 30 minút, fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dietyléterom. Dietyléterové extrakty sa spoja, vysušia so síranom sodným a odparia vo vákuu,
-6čím sa získa 2,6 g (±) (2/?*,3R*)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použije pre ďalej opísanú chirálnu chromatografiu bez ďalšieho čistenia.
(+)- a (-)-Enantioméry (±)-(2/?*,3R*)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu sa môžu od seba oddeliť nasledujúcim spôsobom. 2,54 g (±)-(2R*,3R*)-2-(3chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu sa rozpustí v 250 ml zmesi izopropylalkoholu a hexánu 2:8, obidve látky sa použijú s vysokou čistotou pre HPLC. Stĺpec Daicel Chiralcel OD s rozmermi 2 x 25 cm sa na 1 hodinu nechá uviesť do rovnovážneho stavu v elučnom rozpúšťadle, ktoré preteká rýchlosťou 8 ml/minútu a je vytvorené zmesou izopropanolu, hexánu a dietylamínu v pomere 1:9:0,2. Roztok (±)-(2/?*, 3R*)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu sa vstrekuje v 1ml podieloch automatickým zariadením Waters Prep LC 2000 použitím čerpadla Waters 510 EF. Každá analýza trvá 15 minút použitím vyššie uvedených podmienok. Oddelené optické izoméry sú odoberané pomocou zariadenia na odber frakcií Waters pri koncentrácii požadovanej látky nad 2 %, na základe dvoch absorbčných jednotiek pri detekcii pri 240 nm (detektor Wáters 490 E). Každý roztok optického izoméru sa odparí na rotačnom odparovači pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku. Po 6 hodinovom sušení vo vysokom vákuu pri teplote miestnosti sa získal optický izomér 1 v množstve 1,25 g a optický izomér 2 v množstve 1,26 g.
Enantiomérna čistota každého izoméru sa skúšala pomocou analytickej chirálnej HPLC na detektore Waters 860 HPLC s fotodiódou 996 použitím stĺpca Daicel Chiralcel OD-H s rozmermi 4,6 x 250 mm, ako elučné činidlo sa použila zmes izopropylalkoholu, hexánu a dietylamínu v objemovom pomere 1:9:0,2 pri rýchlosti prietoku 1 ml za minútu. Ukázalo sa, že optický izomér 1 mal čistotu 100 %, doba retencie 6.117 minút. Optický izomér 2 mal čistotu 99,19 % pri dobe retencie 6,800 minút a obsahoval 0,81 % optického izoméru 1 s dobou retencie 6,133 minút.
Hydrochloridy oddelených enantiomérov sa pripravili nasledovným spôsobom. 1,25 g, 0,005 mol optického izoméru 1 s dobou retencie 6,117 minút sa rozpustilo v dietyléteri. Roztok sa odfiltroval a filtrát sa ochladil v ľadovom kúpeli za súčasného pridávania éterového roztoku chlorovodíka až do kyslej reakcie roztoku. Po státí 24 hodín pri teplote miestnosti sa výsledná tuhá látka odfiltrovala, premyla dietyléterom a sušila vo vákuu 18 hodín pri teplote 60 °C, čím sa vo výťažku 90 %
-7získalo 1,32 g hydrochloridu (-)-(2R,3/?)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 208 až 209 °C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 9,72 (br, 1H) 8,76 (br, 1H) 7,54 - 7,41 (m, 5H), 3,98 (d, 1 H), 3,52 (d, 1 H), 3,37 (br s, 1 H), 1,53 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 0,97 (d, 3H).
Analýza pre: C13HWCI2NO2 vypočítané C 53,43 % H 6,55 % N 4,79% nájdené C 53,35 % H 6,57 % N 4,71 %.
[a]D 20°c = -33,2° (0,67, 95% etanol).
1,26 g, 0,005 mol optického izoméru 2 s dobou retencie 6,800 minút, tzn. (+)(2S,3S)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu sa rozpustí v dietyléteri. Roztok sa odfiltruje a filtrát sa ochladí v ľadovom kúpeli za súčasného pridávania éterového roztoku chlorovodíka až do kyslej reakcie roztoku. Zmes sa nechá stáť 24 hodín pri teplote miestnosti, potom sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a suší vo vákuu pri teplote 60 °C celkom 18 hodín, čím sa vo výťažku 93 % získa celkom 1,36 g výsledného hydrochloridu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 208 až 209 °C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,87 (br, 1H), 8,76 (br, 1H), 7,54 - 7,41 (m, 5H), 3,99 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,37 (br s, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,98 (d, 3H).
Analýza pre: C13H19CI2NO2 vypočítané C 53,43 % H 6,55 % N 4,79% nájdené C 53,51 % H 6,58 % N 4,73 %.
[a]D 20C = +31,9° (0,64, 96% etanol).
Absolútna konfigurácia (+)-(2S,3S)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu bola stanovená nasledujúcim kryštalografickým postupom s použitím rtg-žiarenia. Údaje o kryštáloch: C13H18CI2NO2, M = 291, ortorombická priestorová skupina P212i2i, a = 8,7348 (6), b = 14,9824 (10), c = 23,1605 (15) A, V = 3031 (4), A3, Z = 8, Dc = 1,276 Mgm'3, F(000) = 1226,95. Z 12224 nameraných odrazov bolo 3764 jednotlivých odrazov a 2318 odrazov s hodnotou I > 3,0 σ (I), tieto odrazy sa použili pre nasledovné výpočty. Údaje boli odoberané pomocou difraktometra Siemens Smart použitím monochromatického žiarenia MoKalfa s vlnovou dĺžkou λ= 0,71073 Á. Poloha všetkých atómov, odlišných od atómu vodíka, bola stanovená priamym
-8postupom a hodnoty boli opravené na anizotropické hodnoty. Polohy vodíkových atómov sa odhadli zo zvyšných polôh pri idealizovanej vlnovej dĺžke 0,96 Ä. Absolútna konfigurácia sa stanovila na báze Rogersových parametroch a potvrdila analýzou rozdielu intenzity 185 best Bijvoet, v tomto prípade je pravdepodobnosť len 0,006 nesprávneho výsledku. Okrem toho sa použila metóda najmenších štvorcov Lw(áF)2. Konečné zhodné faktory boli Rf = 0,064 (0,108 pre všetky údaje), Rw = 0,068 (0,081 pre všetky údaje) a GoF = 1,93. Postup bol uskutočnený podľa publikácie E. J. Gabe, Y. Le Page, J. -P. Charland, F. L. Lee a P. S. White, Journal of Applied Crystalography, 22, 384 - 387,1989 a D. Rogers, Acta Crystallographica, A37, 734-741, 1981.
Dávky zlúčeniny vzorca I, ktoré sú potrebné na dosiahnutie požadovaného liečebného účinku, budú závisieť na celom rade faktorov a tiež na spôsobe podávania, liečeného ochorenia a celkovom stave pacienta. Vo všeobecnosti sa budú denné dávky pohybovať v rozmedzí 0,02 až 5 mg/kg, výhodnejšie v rozmedzí 0,02 až 2,5 mg/kg, 0,02 až 1,0 mg/kg, 0,02 až 0,25 mg/kg, 0,02 až 0,15 mg/kg a 0,02 až 0,07 mg/kg.
Zlúčenina vzorca I sa môže použiť pri liečení depresií, hyperaktívnych porúch so zníženou pozornosťou (ADHD), obezity, migrény, bolestivých stavov, sexuálnych dysfunkcii, Parkinsonovej a Alzheimerovej choroby alebo závislosti na výrobkoch s obsahom kokaínu alebo nikotínu. Zlúčeninu je možné použiť ako takú, je však výhodnejšie ju spracovať spolu s jedným alebo väčším počtom farmaceutický prijateľných nosičov, riedidiel alebo pomocných látok na farmaceutický prostriedok. Nosiče, riedidlá a pomocné látky musia byť kompatibilné s ostatnými zložkami prostriedku a nesmú mať nepriaznivý vplyv na príjemcu. Nosič môže byť tuhý, kvapalný a výhodne sa spracováva spolu s účinnou látkou na liekovú formu s obsahom jednotlivej dávky účinnej látky, napr. na tablety.
Farmaceutický prostriedok zahrnuje liekové formy, určené na podanie perorálne, rektálne, miestne, na podanie ústnou sliznicou, napr. pod jazyk a na parenterálne podanie, najmä podanie subkutánne, intramuskulárne, intradermálne alebo intravenózne.
Liekové formy, vhodné na podanie pod jazyk sú napr. kosoštvorcové tablety, obsahujúce účinnú látku vzorca I v ochutenom základe, obvykle ide o sacharózu a
-9akáciovú alebo tragantovú gumu, ďalej to môžu byť pastilky, ktoré môžu obsahovať účinnú látku v inertnom základe, ako je želatína a glycerol alebo sacharóza a akáciová guma.
Prostriedky na parenterálne podanie budú obvykle sterilné vodné prostriedky s obsahom zlúčeniny vzorca I a výhodne budú izotonické s krvou príjemcu. Tieto prostriedky sa výhodne podávajú vnútrožilovo, napriek tomu, že zásadne je možné ich podávať podkožné, vnútrosvalovo alebo intradermálne. Tieto prostriedky sa ľahko pripravia tak, že účinná látka sa zmieša s vodou a roztok sa sterilizuje a pridá sa látka, upravujúca osmotický tlak.
Prostriedky na rektálne podávanie sú výhodne čapíky, obsahujúce jednotlivú dávku účinnej látky, čapíky sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčeniny vzorca I s jedným alebo väčším počtom bežných tuhých nosičov, ako je kakaové maslo, s nasledujúcim spracovaním zmesi na požadovaný tvar.
Prostriedky na miestne podanie na pokožku majú výhodne formu masti, krému, suspenzie, emulzie, pasty, gélu, spreja, náplasti na transdermálne podanie aerosólu alebo oleja. Z použitých nosičov sa dá uviesť vazelína, lanolín, polyetylénglykoly, alkoholy, a zmesi dvoch alebo väčšieho počtu týchto látok.
Je zrejmé, že okrem hore uvedených účinných látok môžu tieto farmaceutické prostriedky obsahovať ešte ďalšie zložky.
Biologická účinnosť zlúčenín vzorca I bola demonštrovaná in vitro na živočíšnom modeli s depresiou, vyvolanou tetrabenazínom.
Racemický morfolinol, (±)-(2/?*,3/?*)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinol bude ďalej označovaný ako racemát. (-)-Forma morfolinolu je (-)-(2ft,3R)-2-(3chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinol alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a solváty, tieto látky budú ďalej uvádzané ako zlúčeniny vzorca II
(H)
-10Pokusy s príjmom in vitro na synaptozómoch
Príjem in vitro bol stanovený použitím synaptozómov, pripravených z potkanieho kaudoputamenu (na príjem dopamínu) a hypotalamu (na príjem NA a serotonínu) použitím 3H-dopamínu, 3H-NA a 3H-serotonínu ako substrátu, postup sa uskutočnil podľa publikácie Eckhardt, S. B., R. A. Maxwell a R. M. Ferris, A Structure-Activity Study of the Transport Sites for the Hypothalamic and Striatal Catecholamine Uptake Systems. Similarities and differences. Molecular Pharmacology, 21, str. 374-9, 1982.
Synaptozómy na dôkaz príjmu in vitro sa pripravili z hypotalamu a striaty jemnou homogenizáciou tkaniva v zmesi 0,3M sacharózy a 25mM tris-pufru s pH 7,4 s obsahom iproniazidfosfátu na inhibíciu monoaminooxidázy. Homogenát sa odstredil počas 10 minút pri teplote 4 °C pri 1100 x g a supernatant sa použil na uskutočnenie skúšok. Supernatant s obsahom približne 1 mg tkanivovej bielkoviny sa inkuboval s Km koncentráciou 3H-noradrenalínu, 3H-dopamínu alebo 3H-serotonínu pri teplote 37 °C počas 5 minút v modifikovanom KrebsHenseleitovom pufri, ktorý obsahuje 118 mM NaCl, 5 mM KCI, 25 mM NaHCO3, 1,2 mM NAH2PO4, 1,2 mM MgSO4| 11 mM dextrózy a 2,5 mM CaCb, inkubácia sa uskutočnila v prítomnosti a v neprítomnosti účinné látky. Za uvedených podmienok bol príjem lineárny tak pre substrát, ako aj pre tkanivo, pričom transportovaných bolo menej ako 5 % substrátu. Nešpecifický príjem bol definovaný ako príjem pri teplote 0 °C. 3H-substrát, ktorý bol transportovaný do synaptozómov, bol oddelený od voľného 3H-substrátu filtráciou cez filtre GF/B s premytím chladným KrebsHenseleitovým pufrom. Potom bol na filtroch zistený počet impulzov pre trítium pomocou spektrometra pre kvapalinovú scintiláciu.
Údaje pre príjem in vitro do synaptozómov sú uvedené v tabuľke 1. Z dvoch enantiomérov morfolinolu ako metabolitu bupropiónu vyvolával (+)-enantiomér, zlúčenina vzorca I inhibíciu príjmu noradrenalínu NA, pričom IC5o bolo približne 2,2 μΜ. Na druhej strane (-)-enantiomér bol neúčinný ešte v koncentrácii 30 μΜ. Pokiaľ ide o príjem dopamínu DA, hodnota IC50 pre zlúčeninu vzorca I bola približne 10 μΜ, zatiaľ čo (-)-enantiomér bol opäť neúčinný ešte pri 30 μΜ. Žiadna z uvedených látok nevyvolávala inhibíciu príjmu serotonínu ani pri 30 μΜ.
-11 Na porovnanie sa dá uviesť, že prípravok WellbutrinR je rovnako účinný pri inhibícii príjmu DA a noradrenalínu, pričom hodnoty IC5o pre tento príjem sú 1,9 a 2,2 μΜ, prostriedok nevyvoláva inhibíciu príjmu serotonínu pri 30 μΜ. Imipramín, ktorý je nešpecifickým tricyklickým antidepresívnym prostriedkom, vyvoláva inhibíciu príjmu NA a serotonínu pri hodnotách IC50 približne 0,072 a 0,24 μΜ.
Zlúčenina vzorce I bola približne dvojnásobne účinná než WellbutrinR pri inhibícii príjmu NA, avšak približne 10-krát menej účinná ako inhibítor príjmu dopamínu. Tieto údaje sú v súlade s pozorovaným pôsobením prostriedku Wellbutrin na príjem noradrenalínu a na účinok racemického morfolinolu hydrochloridu (±)-(2R*,3/?*)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu (306U73J in vivo pri zodpovedajúcich dávkach, akými je možné potlačiť účinok TBZ podľa publikácie Cooper B. R. a ďalší Neuropsychopharmacology, 11, str. 133-41, 1994. Z údajov o chovaní a elektrofyziologických údajov sa dá predpokladať, že účinok prostriedku Wellbutrin je sprostredkovaný cez noradrenergný mechanizmus.
Pokusy in vivo na depresiu, vyvolanú tetrabenazínom
Tetrabenazín, TBZ vyvoláva depresiu chovania, ktorú je možné využiť ako model pri meraní antidepresívneho účinku in vivo. Táto skúška už bola použitá na vyhodnotenie širokej škály antidepresívnych látok, o ktorých je známe, že pôsobia cez noradrenergný mechanismus, ako je opísané v publikácii Cooper B. R. a další, Animal models used in the prediction of antidepressant effects in man, J. Clin. Psychiatry 44, 63-66, 1983. Okrem toho bola táto skúška použitá aj na identifikáciu Wellbutrinu ako antidepresívneho prostriedku. Postupuje sa tak, že sa zvieratám podá účinná látka perorálne nebo intraperitoneálne 30 minút pred intraperitoneálnou injekciou tetrabenazínu v dávke 35 mg/kg vo forme hydrochloridu, pripraveného čerstvo pred každým použitím. Hodnotenie sa uskutočňuje po 30 minútach, pričom sa hodnotí schopnosť pohybu za použitia stupnice 1 až 4, pokles viečok za použitia stupnice 1 až 4 a telesná teplota podľa publikácie Cooper B. R. a ďalší, Animal models used in the prediction of antidepressant effects in man, J. Clin. Psychiatry 44, 63-66, 1983. Všetky skúšky boli uskutočnené ako slepé skúšky. Všetky parametre boli spracované na získanie celkového skóre X podľa nasledujúcej rovnice:
-121 + skóre pre pokles viečok
X = skóre pre aktivitu x (teplota ošetrených/teplota kontrolných)
Výsledky získané na živočíšnom modeli depresie, vyvolanej tetrabenazínom sú nasledujúce. Pri podaní 25 mg/kg zlúčeniny vzorca I intraperitoneálne, pri podaní rovnakého množstva racemátu, Wellbutrinu a na porovnanie amitryptylínu došlo vždy k potlačeniu depresie, vyvolanej tetrabenazínom. Na druhej strane (-)enantiomér mal len malú účinnosť, ako je zrejmé z obr. 1.
Pri skúškach na modeli depresie pre TBZ bolo možno preukázať, že zlúčenina vzorca I je veľmi účinná. Pri analýze závislosti účinku na dávke došlo k vysokému zvýšeniu účinnosti medzi dávkami 3 mg/kg a 6 mg/kg intraperitoneálne, ako je zrejmé z obr. 2. V prípade zlúčeniny vzorca II naopak nebolo možné pozorovať závislosť účinku na dávke a pri dávke 50 mg/kg bolo naopak možno pozorovať zhoršenie stavu zvieraťa, ako je zrejmé z obr. 3. Na obr. 2 a 3 znamená AMIT (5) amitryptylín v dávke 5 mg/kg a SHAM znamená kontrolnú skupinu zvierat, ktorým nebola podaná žiadna účinná látka.
Vzhľadom na to, že skúška uvedeného typu je skúškou na možnosť použitia antidepresívnych látok, pôsobiacich cez noradrenergný mechanismus, pričom zlúčenina vzorce I je inhibítorom príjmu noradrenalínu a Wellbutrin je metabolizovaný in vivo na morfolinol, je pravdepodobné, že antidepresívna účinnosť uvedeného prostriedku je založená na účinkoch zlúčeniny vzorce I. (Welch, R. M., A. A. Lai, a D. H. Schroeder, Pharmacological significance of the species differences in bupropion metabolism, Xenobiotica, 17, str. 287-98,1987).
Bolo by pravdepodobne možné uvedené poznatky rozšíriť aj na ďalšie účinky prostriedku Wellbutrin. Noradrenergní mechanismus je spoločný látkam, používaným na liečenie ADHD, ako sú metylfenidát nebo amfetamín. Molekulárny mechanizmus účinku Wellbutrinu na prerušenie fajčenia zatiaľ nie je dobre známy, ale je známe, že katechoiaminergnou cestou je možno ovplyvniť vlastnosti nikotínu, najmä v zmysle zosilnenia jeho účinku na chovanie. Wellbutrin a tiež zlúčenina vzorce I zvyšujú uvoľnenie NA na mozgových synapsách a mohli by teda napodobňovať niektoré účinky nikotínu a tak zmierniť nepríjemné pocity po odňatí nikotínu. Naopak, amfetamíny sú používané na liečenie obezity. Vzhľadom na to, že
-13na tieto lieky môže vzniknúť závislosť, nie sú tieto lieky často používané. Wellbutrin spôsobuje stratu hmotnosti a rovnako ako amfetamíny pôsobí cez noradrenergný mechanizmus, ako bolo opísané v publikácii Zarrindast M. R. a T. Hosseini-Nia, Anorectic and behavioural effects of bupropion, General Pharmacology, 19, str. 2014, 1988 a Harto-Truax, N. a ďalší, Effects of Bupropion on Body Weight, Journal of Clinical Psychiatry, 44, s. 183-6, 1983. Avšak na rozdiel od amfetamínu Wellbutrin nevyvoláva závislosť podľa publikácie Lamb, R. J. a R. R. Griffiths, Selfadministration in Baboons and the Discriminative Stimulus Effects in Rats of Bupropion, Nomifensine, Diclofensine and Imipramine, Psychopharmacology, 102, str. 183-90, 1990, Bergman, J. a ďalší, Effects of Cocaine and Related Drugs in Nonhuman Primates. III. Self-administration by Squirrel Monkeys. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 251, str. 150-5, 1989 and Johanson, C. E., and J. E. Barrett, The Discriminative Stimulus Effects of Cocaine in Pigeons. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 267, str. 1-8, 1993. Z uvedených dôvodov je možné očakávať, že zlúčenina vzorca I bude mať podobný účinok v prípade obezity a závislosti na kokaíne.
Liečením závislosti na výrobkoch s obsahom nikotínu sa môže dosiahnuť čiastočný alebo úplný úspech. Účinok uvedených látok by mal zahrnovať tiež napr. zníženie množstva cigariet v danom časovom období.
Bezpečnosť a toxicita
Uskutočnili sa skúšky s rôznymi dávkami účinných látok na stanovenie bezpečnosti podávania jednotlivých izomérov racemátu. Pozorovali sa závažné nepriaznivé účinky, ako rôzne záchvaty a uhynutie zvierat po podaní zlúčeniny vzorca I, vzorca II alebo racemátu pri perorálnom nebo intraperitoneálnom podaní. Údaje sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Pri perorálnom podaní v dávke 100 mg/kg perorálne sa dali pozorovať záchvaty po podaní zlúčeniny vzorca II a racemátu, ale nie pri podaní zlúčeniny vzorca I. Záchvaty sa pozorovali u všetkých zvierat pri podaní všetkých troch zlúčenín od dávky 300 mg/kg. Okrem toho dávka 300 mg/kg perorálne viedla k
80%-nému uhynutiu v prípade racemátu a 100%-nému uhynutiu v prípade zlúčeniny
-14vzorce II, pri podaní zlúčeniny vzorca I v tej istej dávke, ale nedošlo k žiadnemu uhynutiu.
Pri intraperitoneálnom podaní došlo k vyvolaniu záchvatov pri dávke 100 mg/kg u všetkých zlúčenín. Žiadne uhynutie nebolo spozorované v prípade zlúčeniny I, pri zlúčenine II bolo uhynutie 100%-né a v prípade racemátu 20%-né. Pri podaní dávky 300 mg/kg spôsobili všetky zlúčeniny uhynutie zvierat.
Tabuľka 1. Účinok na príjem in vitro
Príjem 3H-dopamínu
Zlúčenina IC5o (mM) SEM
Bupropión 1,9 0,15
Zlúčenina vzorca I 9,3 0,41
Zlúčenina vzorca II >100
Príjem 3H-noradrenalínu
Zlúčenina IC50 (mM) SEM
Bupropión 2,2 0,7
Zlúčenina vzorca I 1,1 0,07
Zlúčenina vzorca II >30
Imipramín 0,072 0,020
Príjem 3H -serotonínu
Zlúčenina IC50 (mM) SEM
Bupropión >30
Zlúčenina vzorca I >30
Zlúčenina vzorca II >100
Imipramín 0,24 0,03
-15Tabuľka 2. Nepriaznivé účinky pri podávaní zlúčenín vzorca I, vzorca II a racemátu
Zlúčenina Spôsob podávania Dávka [mg/kg] Záchvat [%] Doba do záchvatu [min] Uhynutie [%] Doba do uhynutia [min]
Zlúčenina vzorca I i.p. 100 100 3,93 0 n/a
Zlúčenina vzorca I p.o. 100 0 n/a 0 n/a
Zlúčenina vzorca I i.p. 300 100 3,95 100 6
Zlúčenina vzorca I p.o. 300 100 11,23 0 n/a
Zlúčenina vzorca II i.p. 100 20 5 100 7
Zlúčenina vzorca II p.o. 100 100 7,2 0 n/a
Zlúčenina vzorca II i.p. 300 100 1,1 100 6
Zlúčenina vzorca II p.o. 300 100 6,8 100 7
Racemát i.p. 100 100 3 20 14
Racemát p.o. 100 100 9,2 0 n/a
Racemát i.p. 300 100 3 100 3
Racemát p.o. 300 100 6,8 80 7
n/a = účinok nebol spozorovaný

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prijateľné soli a solváty (+)-(2S,3S)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5trimetyl-2-morfolinolu.
  2. 2. Hydrochlorid (+)-(2S,3S)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolu.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje (+)-(2S,3S)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinol alebo jeho farmaceutický prijateľné soli alebo solváty podľa nároku 1 alebo 2 spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom alebo pomocnou látkou.
  4. 4. (+)-(2S,3S)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinol alebo jeho farmaceutický prijateľné soli alebo solváty podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečebne účely.
  5. 5. (+)-(2S,3S)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinol alebo jeho farmaceutický prijateľné soli alebo solváty podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečenie depresie, porúch s prejavmi hyperaktivity a so znížením pozornosti ADHD, obezity, migrény, bolestivých stavov, sexuálnych dysfúnkcií, Parkinsonovej alebo Alzheimerovej choroby, návyku na kokaín nebo návyku na výrobky s obsahom nikotínu, najmä na tabak.
  6. 6. Použitie (+)-(2S,3S)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov podľa nároku 1 alebo 2 alebo farmaceutického prostriedku s jeho obsahom podľa nároku 3 na výrobu liečiva na liečenie depresie, porúch s prejavmi hyperaktivity a so znížením pozornosti ADHD, obezity, migrény, bolestivých stavov, sexuálnych dysfúnkcií, Parkinsonovej alebo Alzheimerovej choroby, návyku na kokaín nebo návyku na výrobky s obsahom nikotínu, najmä na tabak.
SK1091-2000A 1998-01-21 1999-01-20 Farmaceuticky prijateľné soli a solváty (+)-(2s,3s)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK10912000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9801230.5A GB9801230D0 (en) 1998-01-21 1998-01-21 Pharmaceutically active morpholinol
US7218098P 1998-01-22 1998-01-22
PCT/US1999/001134 WO1999037305A1 (en) 1998-01-21 1999-01-20 Pharmaceutically active morpholinol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10912000A3 true SK10912000A3 (sk) 2001-04-09

Family

ID=26312986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1091-2000A SK10912000A3 (sk) 1998-01-21 1999-01-20 Farmaceuticky prijateľné soli a solváty (+)-(2s,3s)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6274579B1 (sk)
EP (2) EP1047428B1 (sk)
JP (1) JP2002501025A (sk)
KR (1) KR100568063B1 (sk)
CN (2) CN1203858C (sk)
AP (1) AP1229A (sk)
AT (1) ATE365042T1 (sk)
AU (1) AU755536B2 (sk)
BR (1) BR9907203A (sk)
CA (1) CA2318268A1 (sk)
CY (1) CY1106828T1 (sk)
DE (1) DE69936335T2 (sk)
DK (1) DK1047428T3 (sk)
EA (1) EA002410B1 (sk)
EE (1) EE04452B1 (sk)
ES (1) ES2288012T3 (sk)
HR (2) HRP20000494B1 (sk)
HU (1) HUP0100900A3 (sk)
ID (1) ID26334A (sk)
IL (2) IL161942A0 (sk)
IS (1) IS2494B (sk)
NO (2) NO326878B1 (sk)
NZ (3) NZ505809A (sk)
PL (1) PL193622B1 (sk)
PT (1) PT1047428E (sk)
SG (1) SG115489A1 (sk)
SK (1) SK10912000A3 (sk)
TR (1) TR200002126T2 (sk)
WO (1) WO1999037305A1 (sk)
YU (1) YU67102A (sk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7098206B2 (en) * 1998-01-21 2006-08-29 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6998400B2 (en) * 1998-01-22 2006-02-14 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
WO1999038504A1 (en) 1998-01-29 1999-08-05 Sepracor Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
AU2349999A (en) * 1998-01-29 1999-08-16 Sepracor, Inc. Pharmacological uses of pure (+) -bupropion
US6734213B2 (en) 1999-01-20 2004-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6855820B2 (en) 1999-01-20 2005-02-15 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6342496B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-29 Sepracor Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6337328B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use
EP1220673A2 (en) * 1999-10-13 2002-07-10 Glaxo Group Limited Morpholinol derivatives for the treatment of obesity
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US7145649B2 (en) * 2000-12-21 2006-12-05 Brasscorp Limited Method of producing an ultra-violet or near ultra-violet light source for non-destructive inspection or testing
US6979104B2 (en) 2001-12-31 2005-12-27 R.J. Doran & Co. LTD LED inspection lamp
CN1320886C (zh) * 2002-05-17 2007-06-13 杜克大学 安非他酮与抗惊厥药在制备治疗肥胖症的药物的用途
US20050215552A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
GB0219687D0 (en) * 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
DE60324685D1 (de) * 2002-08-23 2008-12-24 Lilly Co Eli 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin-wiederaufnahme-inhibitoren
PL2316456T3 (pl) * 2003-04-29 2017-12-29 Orexigen Therapeutics, Inc. Kompozycje wpływające na utratę masy zawierające antagonistę opioidów i bupropion
US20070093486A1 (en) * 2003-10-27 2007-04-26 Smith Kline Beecham Corporation ,Corporation Enzyme-catalyzed dynamic kinetic resolution process for preparing (+)-(2s,3s)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morpholinoland salts and solvates thereof
GB0325055D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Smithkline Beecham Corp New process
GB0326148D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
GB0327195D0 (en) * 2003-11-21 2003-12-24 Smithkline Beecham Corp Novel use
GB0327619D0 (en) * 2003-11-27 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp New use
US7713959B2 (en) * 2004-01-13 2010-05-11 Duke University Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
AU2005206139B2 (en) * 2004-01-13 2009-02-26 Duke University Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weight loss
EP1748776A1 (en) * 2004-05-03 2007-02-07 Duke University Compositions for affecting weight loss
FI117283B (fi) 2005-02-04 2006-08-31 Kone Corp Hissijärjestelmä
DK2135603T3 (da) 2005-11-22 2013-03-25 Orexigen Therapeutics Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til øgning af insulinsensitivitet
MX2008008694A (es) * 2006-01-03 2009-01-07 Algebra Inc Compuestos conjugados de amina terapeutica-arilsulfonamida.
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
WO2008060964A2 (en) 2006-11-09 2008-05-22 Orexigen Therapeutics, Inc. Unit dosage package and methods for administering weight loss medications
US8088786B2 (en) 2006-11-09 2012-01-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Layered pharmaceutical formulations
US20090075994A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched radafaxine
US20110144145A1 (en) 2008-05-30 2011-06-16 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
JP5711724B2 (ja) 2009-04-15 2015-05-07 リサーチ・トライアングル・インスティチュート モノアミン再取り込み阻害剤
US9248123B2 (en) 2010-01-11 2016-02-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
WO2011146821A2 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Research Triangle Institute 1 - phenylmorpholine derivatives as hydroxybupropion analogues for treating drug dependence
ES2687095T3 (es) 2010-05-21 2018-10-23 Research Triangle Institute Fenilimorfolinas y análogos de las mismas
US9510405B2 (en) 2011-06-30 2016-11-29 Schneider Electric Industries Sas Dual power SMPS for a modular lighting system
CN102670617B (zh) * 2012-04-13 2013-03-20 湖南大学 布洛芬2-（2-芳基吗啉-4-基）乙酯作为制备抗抑郁药物的应用
ES2802048T3 (es) 2012-06-06 2021-01-15 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Composición para uso en un método para el tratamiento de sobrepeso y obesidad en pacientes con alto riesgo cardiovascular
CN105949142B (zh) * 2016-05-21 2018-03-27 南华大学 具有抗抑郁活性的单一手性化合物及其制备方法和应用
RU2763728C1 (ru) * 2021-06-17 2021-12-30 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Применение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-она в качестве средства, обладающего противомикробной активностью

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US170430A (en) * 1875-11-30 Improvement in furnaces for heating steel in tempering
GB8417170D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Wellcome Found Heterocyclic pharmaceutical compounds
GB9108629D0 (en) 1991-04-23 1991-06-12 Wellcome Found Heterocyclic pharmaceutical compounds,preparation and use
US6337328B1 (en) 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP1047428A4 (en) 2001-12-19
CN1528753A (zh) 2004-09-15
HUP0100900A3 (en) 2002-08-28
NZ520349A (en) 2004-02-27
TR200002126T2 (tr) 2000-12-21
EP1047428B1 (en) 2007-06-20
EE200000438A (et) 2001-12-17
PL193622B1 (pl) 2007-02-28
KR100568063B1 (ko) 2006-04-07
DK1047428T3 (da) 2007-10-08
IL137346A0 (en) 2001-07-24
CN1203858C (zh) 2005-06-01
AU755536B2 (en) 2002-12-12
BR9907203A (pt) 2000-10-17
JP2002501025A (ja) 2002-01-15
EP1829544A1 (en) 2007-09-05
NO20003721L (no) 2000-09-19
DE69936335D1 (de) 2007-08-02
IL161942A0 (en) 2005-11-20
PL342012A1 (en) 2001-05-07
NO20003721D0 (no) 2000-07-20
AP1229A (en) 2003-12-04
SG115489A1 (en) 2005-10-28
US20020019396A1 (en) 2002-02-14
PT1047428E (pt) 2007-09-07
CA2318268A1 (en) 1999-07-29
IS2494B (is) 2009-02-15
HUP0100900A2 (hu) 2002-05-29
HRP20000494A2 (en) 2000-12-31
ATE365042T1 (de) 2007-07-15
KR20010034285A (ko) 2001-04-25
HRP20000494B1 (en) 2009-02-28
YU67102A (sh) 2004-12-31
WO1999037305A1 (en) 1999-07-29
AP2000001869A0 (en) 2000-09-30
NO326878B1 (no) 2009-03-09
HRP20051024A2 (hr) 2006-04-30
EA200000691A1 (ru) 2001-04-23
EP1047428A1 (en) 2000-11-02
CN1294513A (zh) 2001-05-09
EA002410B1 (ru) 2002-04-25
NZ529316A (en) 2004-05-28
CN1255389C (zh) 2006-05-10
DE69936335T2 (de) 2008-02-28
AU2328099A (en) 1999-08-09
EE04452B1 (et) 2005-04-15
NZ505809A (en) 2002-09-27
ES2288012T3 (es) 2007-12-16
CY1106828T1 (el) 2012-05-23
NO20083529L (no) 2000-09-19
IS5568A (is) 2000-07-20
US6391875B2 (en) 2002-05-21
ID26334A (id) 2000-12-14
US6274579B1 (en) 2001-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10912000A3 (sk) Farmaceuticky prijateľné soli a solváty (+)-(2s,3s)-2-(3-chlórfenyl)-3,5,5-trimetyl-2-morfolinolu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Robertson et al. The absolute configurations and pharmacological activities of the optical isomers of fluoxetine, a selective serotonin-uptake inhibitor
CS227019B2 (en) Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine
FR2611707A1 (fr) Nouveau carbamate de phenyle, sa preparation et son utilisation comme medicament
US20060189612A1 (en) Pharmaceutically active morpholinol
SK9002001A3 (en) 5ht1 antagonists for antidepressant therapy
US6855820B2 (en) Pharmaceutically active morpholinol
US6734213B2 (en) Pharmaceutically active morpholinol
US6998400B2 (en) Pharmaceutically active morpholinol
US20230150936A1 (en) Analogs of n,n,n-trimethyl-4-phosphoryloxytryptamine
AU2002315922B2 (en) Pharmaceutically active morpholinol
EP1761262B1 (en) Marine compounds with calcium channel blocking properties for the treatment of cognitive or neurodegenerative diseases
CZ20002690A3 (cs) Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)- (2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2- morfolinolu a farmaceutický prostředek
MXPA00007127A (en) Pharmaceutically active morpholinol
KR20040023653A (ko) 제약상 활성인 모르폴리놀
NZ227299A (en) Hydroxy- or keto-amine derivatives and pharmaceutical compositions