CZ20002690A3 - Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)- (2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2- morfolinolu a farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)- (2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2- morfolinolu a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002690A3 CZ20002690A3 CZ20002690A CZ20002690A CZ20002690A3 CZ 20002690 A3 CZ20002690 A3 CZ 20002690A3 CZ 20002690 A CZ20002690 A CZ 20002690A CZ 20002690 A CZ20002690 A CZ 20002690A CZ 20002690 A3 CZ20002690 A3 CZ 20002690A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- morpholinol
- chlorophenyl
- trimethyl
- pharmaceutically acceptable
- formula
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 15
- RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N radafaxine Chemical compound C[C@@H]1NC(C)(C)CO[C@@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical compound ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 claims abstract 3
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 claims abstract 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- ORXTVTDGPVINDN-BTJVGWIPSA-N (2s,3s)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1NC(C)(C)CO[C@@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ORXTVTDGPVINDN-BTJVGWIPSA-N 0.000 claims 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 16
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=C2CCCC2=C1C IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960004367 bupropion hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- RCOBKSKAZMVBHT-RNCFNFMXSA-N (2r,3r)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin-2-ol Chemical group C[C@H]1NC(C)(C)CO[C@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 RCOBKSKAZMVBHT-RNCFNFMXSA-N 0.000 description 1
- -1 (chlorophenyl) -3,5,5-trimethyl-2-morpholinol hydrochloride Chemical compound 0.000 description 1
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZJKBFRUMZLUME-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromo-1,4-dioxane Chemical compound BrC1(Br)COCCO1 TZJKBFRUMZLUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- OFNMQTRHMBQQEA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 OFNMQTRHMBQQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- HEYVINCGKDONRU-UHFFFAOYSA-N Bupropion hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 HEYVINCGKDONRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000404144 Pieris melete Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZJDCGVDEEHWEIG-UHFFFAOYSA-N diclofensine Chemical compound C1N(C)CC2=CC(OC)=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZJDCGVDEEHWEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007329 diclofensine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isopropylhexane Natural products CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001073 nomifensine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- YPDVTKJXVHYWFY-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;n'-propan-2-ylpyridine-4-carbohydrazide Chemical compound OP(O)(O)=O.CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 YPDVTKJXVHYWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 229940124535 smoking cessation aid Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940018503 zyban Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)-(2S, 3 S)-2-(3-
chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolujsou látky, které
mají příznivé účinky na centrální nervový systém aje proto
možno je použít ve formě farmaceutického prostředku, který
rovněž tvoří součást řešení, k léčení deprese, poruch s projevy
hyperaktivity a se snížením pozornosti ADHD, obezity,
migrény, bolestivých stavů, sexuálních dysfunkcí,
Parkonsonovy nebo Alzheimerovy choroby, návyku na kokain
nebo návyku na výrobky s obsahem nikotinu, zvláště na tabák.
Description
Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)-(2S,3S)-2-(3-chiorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolu a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká opticky čistého morfolinolu, jeho solí a soivátů a farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Bupropionhydrochlorid, chemicky (±)-1-(3-chlorfenyl)-2/(1,1dimethylethyl)amino/-1-propanonhydrochlorid je účinnou složkou prostředku WellburtinR, který se užívá ve Spojených státech při léčení deprese. Tato látka je také účinnou složkou prostředku ZybanR, který se užívá v téže oblasti jako pomocný prostředek při přerušení kouření. Jde o relativně slabý inhibitor příjmu noradrenalinu NA, serotoninu a dopaminu (DA) neurony a nevyvolává inhibici monoaminooxidázy. Mechanismus působení bupropionu stejně jako ostatních antidepresivních látek není znám, avšak předpokládá se, že účinek je vyvoláván přes noradrenergní a/nebo dopaminergní mechanismy. Dostupné znalosti vedou k předpokladu, že účinná látka je selektivním inhibitorem noradrenalinu NA v dávkách, které jsou na živočišném modelu antidepresivní, jak bylo popsáno v souhrnné publikaci Ascher J. A. a další, Bupropion: A Review of its Mechanism of Antidepressant Activity. Journal of Clinical Psychiatry, 56: s. 395-401, 1995.
Cl
Bupropion HCI
0 0 • 0 0 0 • 00000 0 • 00
0 0
0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 ·
0 0 0 0 0
000 00 00
Bupropion je metabolizován u člověka i u laboratorních zvířat. Metabolity v moči a v plazmě zahrnují produkty biologické přeměny na základě hydroxylace terč. butylové skupiny a/nebo v důsledku redukce karbonylové skupiny bupropionu. Byly identifikovány čtyři základní metabolity. Jde o erythro- a threoaminoalkoholy bupropionu, erythroaminodiol bupropionu a morfolinol. Tyto metabolity bupropionu jsou farmakologicky účinné, avšak jejich účinnost a toxicita ve srovnání s bupropionem ještě nebyly přesně stanoveny. Vzhledem k tomu, že koncentrace těchto metabolitů v krevní plazmě je vyšší než koncentrace bupropionu, mohou být metabolity důležité z klinického hlediska.
Jeden z metabolitů, morfolinol, chemicky (±)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolhydroehlorid se pravděpodobně tvoří hydroxylací terč. butylové skupiny bupropionu a je možno jej vyjádřit vzorcem
Ci
Morfolinol, metabolit Bupropionhydrochloridu
V publikaci Biomed. Chromatogr. 1997, 11(3), 174-179, (Suckow, R. F. a další) se popisuje izolace a stanovení jednotlivých enanciomerů racemického morfolinolu spolu se skutečností, že vzorky krevní plasmy obsahují (-)-enanciomer až v množství 96 %, vztaženo • · · · ·· ·· · · ··· · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 99 9 9 9 9 / ' 3 :<
na celkové množství všech metabolitů, Publikace však neuvádí žádné farmakologické vlastnosti jednotlivých enanciomerů nebo jejich klinický význam.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že přesto že (-)-forma morfolinolu v krevním oběhu člověka podstatným způsobem převažuje, je to právě (+)-enanciomer, tzn. (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinol, který je účinnou látkou.
Podstatu vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné soli a solváty uvedené sloučeniny obecného vzorce I, (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolu
(I)
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují např. soli kyselin z následující skupiny: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, salicylová, p-toluensulfonová, vinná, citrónová, methansulfonová maleinová, mravenčí, malonová, jantarová, isethionová, laktobionová, naftalen-2-sulfonová, sulfamová, ethansulfonová a benzensulfonová. Zvláště výhodný je hydrochlorid sloučeniny vzorce I.
• •4 · ·· ·· ·« · · 4 4 4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4···· · 4 · · · 4 4 4
4 444 4444
4 44444 44 44
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a solváty spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo pomocnou látkou.
Sloučenina obecného vzorce I a její soli a solváty jsou použitelné k léčebným účelům.
Uvedené látky je zejména možno využít při léčení depresí, hyperaktivních poruch se sníženou pozorností (ADHD), obezity, migrény, bolestivých stavů, sexuálních dysfunkcí, Parkínsonovy a Alzheimerovy choroby nebo závislosti na výrobcích s obsahem kokainu nebo nikotinu u lidí nebo u jiných živočichů. V těchto případech se podává účinné množství sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí a solvátů této látky pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení depresí, hyperaktivních poruch se sníženou pozorností (ADHD), obezity, migrény, bolestivých stavů, sexuálních dysfunkcí, Parkínsonovy a Alzheimerovy choroby nebo závislosti na výrobcích s obsahem kokainu nebo nikotinu u lidí nebo u jiných živočichů.
Vynález bude dále popsán v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn vliv účinné látky v dávce 25 mg/kg ip na depresi, vyvolanou TBZ.
• · · • · • · · • · · • · · · • ft · · · · • ftft
Na obr. 2 je znázorněna závislost účinku na dávce sloučeniny vzorce I při léčení deprese, vyvolané TBZ. Sloučeniny byly podávány minut před podáním TBZ, k pokusům byli použiti myší samci kmene
CD-1, účinné látky byly podávány intraperitoneálně, bylo použito vždy myší ve skupině.
Na obr. 3 je znázorněna závislost účinku na dávce sloučeniny vzorce II při léčení deprese, vyvolané TBZ. Sloučeniny byly podávány 30 minut před podáním TBZ, k pokusům byli použiti myší samci kmene CD-1, účinné látky byly podávány intraperitoneálně, bylo použito vždy 6 myší ve skupině.
Sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a solváty je možno připravit tak, že se nejprve připraví racemát morfolinolu jako metabolitu bupropionu, načež se od sebe oddělí enanciomery (+) a (-) pomocí HPLC.
Racemát bupropionhydrochloridu je možno připravit následujícím způsobem: k 10,0 g, 0,06 mol 3’-chlorpropionfenonu v 50 ml dioxanu se přidá roztok 14,9 g, 0,06 mol dioxandibromidu v 50 ml dioxanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do 500 ml směsi ledu a vody. Pak se směs několikrát extrahuje methylenchloridem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 85 % získá 14,8 g 2-brom-3’-chlorpropiofenonu ve formě bledě žlutého oleje. Tento olej se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění. NMR (300 MHz, CDCI3); delta 7,99 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (t, 1H),
5,22 (q, 1H), 1,91 (t, 3H).
K roztoku 19,3 g, 0,08 mol 2-brom-3’-chlorpropiofenonu ve 100 ml methanolu se po kapkách přidá roztok 27,8 g, 0,31 mol,
99 99 • 9 9*9«
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 99
2-amino-2-methyl-1-propanolu ve 200 ml methanolu při teplotě místnosti. Směs se míchá 18 hodin a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi vodu a diethylether. Organické fáze se spojí a extrahují 10% vodným chlorovodíkem. Vodné extrakty se spojí, zchladí se na ledové lázni a alkalizují se přidáním 40% vodného hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje diethyletherem, extrakty se spojí, promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 75 % získá 15,0 g (±)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolu ve formě špinavě bílé pevné látky.
(±)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinol je možno převést na (+)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolhydrochlorid následujícím Způsobem. 6,0 g této látky se rozpustí v diethyletheru, roztok se zchladí na ledové lázni a přidává se etherový roztok chlorovodíku tak dlouho, až má směs kyselou reakci. Výsledná pevná látka se odfiltruje a nechá se překrystalizovat ze směsi ethanolu a diethyletheru s obsahem chlorovodíku, čímž se získá 4,93 g (±)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolhydrochloridu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 202 až 203 °C.
NMR (80 MHz, DMSO-d6); delta (br, 1H), 8,85 (br, 1H), 7,60-7,41 (m, 5H), 4,04 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,37 (br s, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,34 (s 3H), 1.93 (d, 3H).
Analýza pro: C13H19CI2NO2 vypočteno C 53,43 % H 6,55 % N 4,79 % nalezeno C 53,54 % H 6,58 % N 4,75 %.
(±)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolhydrochlorid je možno převést zpět na volnou látku následujícím způsobem: 3,0 g (±)-(2R*,3R*)-2-(3-chiorfenyl)-3,5,5. .χ·.
titi ti • ti • ti titi • titi ti ti titi ti • titi ti • titi ti • ti titi
-trimethyl-2-morfolinolhydrochloridu se rozpustí ve 100 ml vody a přidá se 200 ml diethyletheru. Směs se zchladí na ledové lázni a pH se upraví na hodnotu vyšší než 10 přidáním 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Pak se směs míchá ještě 30 minut, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Diethyletherové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,6 g (+)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolu ve formě bílé pevné látky, která se užije pro dále popsanou chirální chromatografií bez dalšího čištění.
Enanciomery (+) a (-)(±)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolu je možno od sebe oddělit následujícím způsobem. 2,54 g (±)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolu se rozpustí ve 250 ml směsi isopropylalkoholu a hexanu 2:8, obě látky se užijí s vysokou čistotou pro HPLC. Sloupec Daicel Chiralcel OD s rozměry 2 x 25 cm se na 1 hodinu nechá uvést do rovnovážného stavu v elučním rozpouštědle, které protéká rychlostí 8 ml/min a je tvořeno směsí isopropanolu, hexanu a diethylaminu v poměru 1:9:0,2. Roztok (±)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolu se vstřikuje po podílech 1 ml automatickým zařízením Waters Prep LC 2000 při použití čerpadla Waters 510 EF. Každá analýza trvá 15 minut při použití svrchu uvedených podmínek. Oddělené optické isomery jsou odebírány pomocí zařízení pro odběr frakcí Waters při koncentraci požadované látky nad 2 %, na základě dvou absorbčních jednotek při detekci při 240 nm (detektor Waters 490 E). Každý roztok optického isomerů se odpaří na rotačním odpařovači při teplotě 40 °C za sníženého tlaku. Po sušení 6 hodin ve vysokém vakuu při teplotě místnosti byl získán optický isomer 1 v množství 1,25 g a optický isomer 2 v množství 1,26 g.
Enanciomerní čistota každého isomerů byla zkoušena pomocí analytické chirální HPLC na detektoru Waters 860 HPLC s fotodiodou ·· « to · · • toto«« to ·
996 při použití sloupce Daicel Chiralcel OD-H s rozměry 4,6 x 250 mm, jako eluční činidlo byla použita směs isopropylalkoholu, hexapu a diethylaminu v objemovém poměru 1:9:0,2 při rychlosti průtoku 1 ml za minutu. Bylo prokázáno, že optický isomer 1 má čistotu 100 %, doba retence 6,117 minut. Optický isomer 2 měl čistotu 99,19 % při době retence 6,800 minut a obsahoval 0,81 % optického isomerů 1 s dobou retence 6,133 minut.
Hydrochloridy oddělených enanciomerů byly připraveny následujícím způsobem. 1,25 g, 0,005 mol optického isomerů 1 s dobou retence 6,117 minut bylo rozpuštěno v diethyletheru. Roztok byl zfiltrován a filtrát byl zchlazen na ledové lázni za současného přidávání etherového roztoku chlorovodíku až do kyselé reakce roztoku. Po stání 24 hodin při teplotě místnosti byla výsledná pevná látka odfiltrována, promyta diethyletherem a sušena ve vakuu 18 hodin při teplotě 60 °C, čímž bylo ve výtěžku 90 % získáno 1,32 g (-)(2R,3R)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolhydrochloridu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 208 až 209 °C. NMR (300 MHz, DMSO-d6); delta 9,72 (br, 1H), 8,76 (br, 1H), 7,54-7,41 (m, 5H), 3,98 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,37 (brs, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 0,97 (d, 3H).
Analýza pro C13H19CI2NO2 vypočteno C 53,43 % H 6,55 % N 4,79 % nalezeno C 53,35 % H 6,57 % N 4,71 % /alfa/20 °CD = -33,2° (0,67, 95% ethanol)
1,26 g, 0,005 mol optického isomerů 2 s dobou retence 6,800 minut, tzn. (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolu se rozpustí v diethyletheru. Roztok se zfiltruje a filtrát se zchladí v ledové lázni za současného přidávání etherového roztoku chlorovodíku až do kyselé reakce roztoku. Směs se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, promyje se diethyletherem a suší ve vakuu • ft ft • · · • ftftft • ft · · 9 9 9
9 9
9 » ftft »* ·· ft·* · · ftft ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 při teplotě 60 °C celkem 18 hodin, čímž se ve výtěžku 93 % získá celkem 1,36 g výsledného hydrochloridu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 208 až 209 °C. NMR (300 MHz, DMSO-d6); delta 9,87 (br, 1H), 8,76 (br, 1H), 7,54-7,41 (m, 5H), 3,99 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,37 (br s, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,98 (d, 3H).
Analýza pro C13H19CI2NO2 vypočteno C 53,43 % H 6,55 % N 4,79 % nalezeno C 53,51 % H 6,58 % N 4,73 % /alfa/20 °CD= +31,9° (0,64, 96% ethanol)
Absolutní konfigurace (+)-(2S,3S)-2-(3chlorfenyl)-3,5,5trimethyl-2-morfolinolu byla stanovena následujícím krystalografickým postupem při použití rtg-záření. Údaje o krystalech: CnHjsChNC^,
M = 291, orthorhombická prostorová skupina P2-|2i2-i, a = 8,7348 (6), b = 14,9824 (10), c = 23,1605 (15) A, V = 3031 (4), A3, Z = 8,
Dc = 1,276 Mgm'3, F(000) = 1226,95. Z 12224 naměřených odrazů bylo 3764 jednotlivých odrazů a 2318 odrazů s hodnotou I > 3,0 ro (I), tyto odrazy byly použity pro následující výpočty. Údaje byly odebírány pomocí difraktometru Siemens Smart při použití monochromatického záření MoKalfa s vlnovou délkou lambda = 0,71073 A. Poloha všech atomů, odlišných od atomu vodíku, byla stanovena přímým postupem a hodnoty byly opraveny na anisotropické hodnoty. Polohy vodíkových atomů byly odhadnuty na zbývajících polohách při idealizované vlnové délce 0,96 A. Absolutní konfigurace byla stanovena na bázi Rogersových parametrů a potvrzena analýzou rozdílu intenzity 185 best Bijvoet, v tomto případě je pravděpodobnost pouze 0,006 chybného výsledku. Mimo to byla použita metoda nejmenších čtverců Zw(AF)2. Konečné shodné faktory byly Rf = 0,064 (0,108 pro všechny údaje), Rw = 0,068 (0,081 pro všechny údaje) a GoF = 1,93. Postup byl prováděn podle publikací E. J. Gabe, Y. Le Page, J.-P. Charland,
F. L. Lee a P. S. White, Journal of Applied Crystalography, 22, 384387, 1989 a D. Rogers, Acta Crystallographica, A37, 734-741, 1981.
ν» » V 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 9999
Dávky sloučeniny vzorce I, jichž je za potřebí použít pro dosažení požadovaného léčebného účinku, budou záviset na řadě faktorů, jako jsou způsob podání, léčené onemocnění a celkový stav nemocného. Obecně se budou denní dávky pohybovat v rozmezí 0,02 až 5,0 mg/kg, výhodnější rozmezí budou 0,02 až 2,5 mg/kg, 0,02 až 1,0 mg/kg, 0,02 až 0,25 mg/kg, 0,02 až 0,15 mg/kg a 0,02 až 0,07 mg/kg.
Sloučeninu vzorce I je možno užít při léčení depresí, hyperaktivních poruch se sníženou pozorností (ADHD), obezity, migrény, bolestivých stavů, sexuálních dysfunkcí, Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby nebo závislosti na výrobcích s obsahem kokainu nebo nikotinu. Sloučeninu je možno použít jako takovou, je však výhodnější ji zpracovat spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo pomocných látek na farmaceutický prostředek. Nosiče, ředidla a pomocné látky musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nesmí mít nepříznivý účinek na příjemce. Nosič může být pevný nebo kapalný a s výhodou se zpracovává spolu s účinnou látkou na lékovou formu s obsahem jednotlivé dávky účinné látky, např. na tablety.
Farmaceutický prostředek zahrnuje lékové formy, určené pro podání perorální, rektální, místní, pro podání ústní sliznici, např. pod jazyk a pro parenterální podání, zejména podání podkožní, nitrosvalové, nitrokožní nebo nitrožilní.
Lékové formy, vhodné pro podání pod jazyk jsou např. kosočtverečné tablety, obsahující účinnou látku vzorce l v ochuceném základu, obvykle jde o sacharózu a akaciovou nebo tragakanthovou gumu, dále může být o pastilky, které mohou obsahovat účinnou látku v inertním základu, jako je želatina a glycerol nebo sacharoza a akáciová guma.
«μ * « ·· ·· r« • 99 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9 9*9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 99 99
Prostředky pro parenterální podání budou obvykle sterilní vodné prostředky s obsahem sloučeniny vzorce I a s výhodou budou isotonické s krví příjemce. Tyto prostředky se s výhodou podávají nitrožiině, přestože zásadně je možno je podávat také podkožně, nitrosvalově nebo intradermálně. Tyto prostředky je možno snadno připravit tak, že se účinná látka smísí s vodou a roztok se sterilizuje a přidá se látka, upravující osmotický tlak.
Prostředky pro rektální podání jsou s výhodou čípky, obsahující jednotlivou dávku účinné látky. Čípky je možno připravit smísením sloučeniny vzorce I s jedním nebo větším počtem běžných pevných nosičů, jako je kakaové máslo s následujícím zpracováním směsi na požadovaný tvar.
Prostředky pro místní podání na pokožku mají s výhodou formu mazání, krému, suspenze, emulze, pasty, gelu, spreye, náplasti pro transdermální podání aerosolu nebo oleje. Z použitelných nosičů je možno uvést vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a směsi dvou nebo většího počtu těchto látek.
Je zřejmé, že kromě svrchu uvedených účinných látek mohou tyto farmaceutické prostředky obsahovat ještě další složky.
Biologická účinnost sloučenin vzorce I byla prokazována in vitro a na živočišném modelu s depresí, vyvolanou tetrabenazinem. Racemický morfolinol, (±)-(2R*,3R*)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinol bude dále označován jako racemát. (-)-forma morfolinolu je (-)-(2R,3R)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinol nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, tyto látky budou dále uváděny jako sloučenina vzorce II ··· ···· ···· • φ · * ··· · · · ♦ • · ···· · ·· ··· ·· · ·· · ·· · ·· ·· ··
Cí
Pokusy s příjmem in vitro na synaptosomech
Příjem in vitro byl stanoven při použití synaptosomů, připravených z krysího caudoputamen (pro příjem dopaminu) a hypothalamu (pro příjem NA a serotoninu) při použití 3H-dopaminu, 3H-NA a 3H-serotoninu jako substrátu, postup byl prováděn podle publikace Eckhardt, S. B., R. A. Maxwell a R. M. Ferris, A StructureActivity Study of the Transport Sites for the Hypothalamic and Striatal Catecholamíne Uptake Systems. Similarities and differences. Molecular Pharmacology, 21, p. 374-9, 1982.
Synaptosomy pro průkaz příjmu in vitro byly připraveny z hypothalamu a striatum jemnou homogenizací tkáně ve směsi 0,3 M sacharózy a 25 mM trispufru o pH 7,4 s obsahem iproniazidfosfátu pro inhibici monoaminooxidázy. Homogenát byl odstředěn 10 minut při teplotě 4 °C při 1100 x g a supernatant byl použit k provedení zkoušek. Supernatant s obsahem přibližně 1 mg tkáňové bílkoviny byl inkubován s Km koncentrací 3H-noradrenalinu, 3H-dopaminu nebo 3H-serotoninu při teplotě 37 °C po dobu 5 minut v modifikovaném Krebs-Henseleitově pufru, který obsahuje 118 mM NaCl, 5 mM KCI, mM NaHCO3, 1,2 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 11 mM dextrózy a 2,5 mM CaCI2, inkubace byla prováděna v přítomnosti a nepřítomnosti
účinné látky. Za uvedených podmínek byl příjem lineární jak pro substrát, tak pro tkáň, přičemž transportováno bylo méně než 5 % substrátu. Nespecifický příjem byl definován jako příjem pří teplotě 0 °C. 3H-substrát, který byl transportován do synaptosomů, byl oddělen od volného 3H-substrátu filtrací přes filtry GF/B s promytím chladným Krebs-Henseleitovým pufrem. Pak byl na filtrech zjištěn počet impulsů pro tricium pomocí spektrometru pro kapalinovou scintilaci.
Údaje pro příjem in vitro do synaptosomů jsou uvedeny v tabulce 1. Ze dvou enanciomerů morfolinolu jako metabolitu bupropionu vyvolával (-i-)enanciomer, sloučenina vzorce I inhibici příjmu noradrenalinu NA, přičemž IC5o byla přibližně 2,2 mikroM. Na druhé straně (-)enanciomer byl neúčinný ještě v koncentraci 30 mikroM. Pokud jde o příjem dopaminu DA, hodnota IC50 pro sloučeninu vzorce I byla přibližně 10 mikroM, kdežto (-)enanciomer byl opět neúčinný ještě při 30 mikroM. Žádná z uvedených látek nevyvolávala inhibici příjmu serotoninu ani při 30 mikroM.
Pro srovnání je možno uvést, že přípravek WellbutrinR je stejně účinný při inhibici příjmu DA a noradrenalinu, přičemž hodnoty IC50 pro tento příjem jsou 1,9 a 2,2 mikroM, prostředek nevyvolává inhibici příjmu serotoninu při 30 mikroM. Imipramin, který je nespecifickým tricyklickým antidepresivním prostředkem vyvolává inhibici příjmu NA a serotoninu při hodnotách IC50 přibližně 0,072 a 0,24 mikroM.
Sloučenina vzorce I byla přibližně dvojnásobně účinná než WellbutrinR při inhibici příjmu NA, avšak přibližně 10křát méně účinná jako inhibitor příjmu dopaminu. Tyto údaje jsou v souladu s pozorovaným působením prostředku Wellbutrin na příjem noradrenalinu a na účinek racemického morfolinolu (±)-(2R*,3R*)-2-(314
-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolhydrochloridu (306U73) in vivo při odpovídajících dávkách, jimiž je možno potlačit účinek TBZ podle publikace Cooper B. R., a další Neuropsychopharmacology, 11, s. 133-41, 1994. Z údajů o chování a elektrofyziologických údajů je možno předpokládat, že účinek prostředku Wellbutrin je zprostředkován přes noradrenergní mechanismus.
Pokusy in vivo na depresi, vyvolanou tetrabenazinem
Tetrabenazin, TBZ vyvolává depresi chování, kterou je možno využít jako model při měření antidepresivního účinku in vivo. Tato zkouška již byla použita k vyhodnocení široké škály antidepresivních látek, o nichž je známo, že působí přes noradrenergní mechanismus, jak je popsáno v publikaci Cooper B. R. a další, Animal models ušed in the prediction of antidepressant effects in man, J. Clin. Psychiatry 44, 63-66, 1983. Mimo to byla tato zkouška použita i k identifikaci Wellbutrinu jako antidepresivního prostředku. Postupuje se tak, že se zvířatům podá účinná látka perorálně nebo intraperitoneálně 30 minut před intraperitoneální injekcí tetrabenazinu v dávce 35 mg/kg ve formě hydrochloridu, připraveného čerstvě před každým použitím. Hodnocení se provádí po 30 minutách, přičemž se hodnotí schopnost pohybu při použití stupnice 1 až 4, pokles víček při použití stupnice 1 až 4 a tělesná teplota podle publikace Cooper B. R. a další, Animal models ušed in the prediction of antidepressant effects in man, J. Clin. Psychiatry 44, 63-66, 1983. Všechny zkoušky byly prováděny jako slepé zkoušky. Všechny parametry byly zpracovány k získání celkového skóre X podle následující rovnice:
X = (1+skóre pro pokles víček)/(skóre pro aktivitu*[teplota ošetřených/teplota kontrolních]) • · · · • · · · · · • · · · · · • ······ · · • · · · ·
Výsledky, získané na živočišném modelu deprese, vyvolané tetrabenazinem jsou následující. Při podání 25 mg/kg sloučeniny vzorce I intraperitoneálně, při podání téhož množství racemátu, Wellbutrinu a pro srovnání amitryptylinu došlo vždy k potlačení deprese, vyvolané tetrabenazinem. Na druhé straně (-)-enanciomer měl pouze malou účinnost, jak je zřejmé z obr. 1.
Při zkouškách na modelu deprese po TBZ bylo možno prokázat, že sloučenina vzorce I je velmi účinná. Při analýze závislosti účinku na dávce došlo k vysokému zvýšení účinnosti mezi dávkami 3 mg/kg a 6 mg/kg intraperitoneálně, jak je zřejmé z obr. 2. V případě sloučeniny vzorce II naopak nebylo možno pozorovat závislost účinku na dávce a při dávce 50 mg/kg bylo naopak možno pozorovat zhoršení stavu zvířete, jak je zřejmé z obr. 3. Na obr. 2 a 3 znamená AMIT (5) amitryptylin v dávce 5 mg/kg a SHAM znamená kontrolní skupinu zvířat, které nebyla podána žádná účinná látka.
Vzhledem k tomu, že zkouška uvedeného typu je zkouška na možnost použití antidepresivních látek, působících přes noradrenergní mechanismus, přičemž sloučenina vzorce I je inhibitorem příjmu noradrenalinu a Wellbutrin je metabolizován in vivo na morfolinol, je pravděpodobné, že antidepresivní účinnost uvedeného prostředku je založena na účincích sloučeniny vzorce I, zejména v závislosti na obsahu publikace Welch, R. M., A. A. Lai, a D. H. Schroeder, Pharmacological significance of the species differences in bupropion metabolism, Xenobiotica, 17, s. 287-98, 1987.
Bylo by pravděpodobně možno uvedené poznatky rozšířit i na další účinky prostředku Wellbutrin. Noradrenergní mechanismus je společný látkám, užívaným k léčení ADHD, jako jsou methylfenidát nebo amfetamin. Molekulární mechanismus účinku Wellbutrinu na přerušení kouření zatím není dobře znám, je však známo, že • · katecholaminergní cestou je možno ovlivnit vlastnosti nikotinu, zejména ve smyslu zesílení jeho účinku na chování. Wellbutrin a také sloučenina vzorce I zvyšují uvolnění NA na mozkových synapsích a mohly by tedy napodobovat některé účinky nikotinu a tím zmírnit nepříjemné pocity po odnětí nikotinu. Naopak amfetaminy jsou užívány k léčení obezity. Vzhledem k tomu, že na tyto léky může vzniknout závislost, nejsou tyto léky často užívány. Wellbutrin způsobuje ztrátu hmotnosti a stejně jako amfetaminy působí přes noradrenergní mechanismus, jak bylo popsáno v publikaci Zarrindast M. R. a T. Hosseini-Nia, Anorectic and behavioural effects of bupropion, General Pharmacology, 19, s. 201-4, 1988 a Harto-Truax, N. et al., Effects of Bupropion on Body Weight, Journal of Clinical Psychiatry, 44, s. 1836, 1983. Avšak na rozdíl od amfetaminu Wellbútrin nevyvolává závislost podle publikace Lamb, R. J. a R. R. Griffiths, Selfadministration in Baboons and the Discriminative Stimulus Effects in Rats of Bupropion, Nomifensine, Diclofensine and Imipramine, Psychopharmacology, 102, s. 183-90, 1990, Bergman, J. et al., Effects of Cocaine and Related Drugs in Nonhuman Primates. III. Selfadministration by Squirrel Monkeys. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 251, s. 150-5, 1989 and Johanson, C. E., and J. E. Barrett, The Discriminative Stimulus Effects of Cocaine in Pigeons. Journal of Pharmacology ane Experimental Therapeutics,
267, s. 1-8, 1993. Z uvedených důvodů je možno očekávat, že sloučenina vzorce I bude mít obdobný účinek v případě obezity a závislosti na kokainu.
Léčení závislosti na výrobcích s obsahem nikotinu může dosáhnout částečného nebo úplného úspěchu. Účinek uvedených látek byl měl zahrnovat také např. snížení množství cigaret v daném časovém období.
• · 9 • · · • · · ·· ··
Bezpečnost a toxicita
Byly provedeny zkoušky s různými dávkami účinných látek ke stanovení bezpečnosti podávání jednotlivých isomerů racemátu. Byly pozorovány zejména závažné nepříznivé účinky, jako různé záchvaty a uhynutí zvířat po podání sloučeniny vzorce I, vzorce II nebo racemátu při perorálním nebo intraperitoneálním podání. Údaje jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Při perorálním podání v dávce 100 mg/kg perorálně bylo možno pozorovat záchvaty po podání sloučeniny vzorce II a racemátu, avšak nikoliv při podání sloučeniny vzorce I. Záchvaty byly pozorovány u všech zvířat při podání všech tří sloučenin od dávky 300 mg/kg. Mimo to dávka 300 mg/kg perorálně vedla k 80% uhynutí v případě racemátu a 100% uhynutí v případě sloučeniny vzorce II, při podání sloučeniny vzorce i v téže dávce však nedošlo k žádnému uhynutí.
Při intraperitoneálním podání došlo k vyvolání záchvatů v dávce 100 mg/kg všech sloučenin. Žádné uhynutí nebylo pozorováno v případě sloučeniny I, u sloučeniny II bylo uhynutí 100 % a v případě racemátu 20 %. Při podání dávky 300 mg/kg vedly všechny sloučeniny k uhynutí zvířat.
Tabulka 1. Účinek na příjem in vitro Příjem 3H-dopaminu
Sloučenina | IC50 (mM) | SEM |
Bupropion | 1,9 | 0,15 |
Vzorec I | 9,3 | 0,41 |
Vzorec II | > 100 |
ft· ·· ftft • · · ft · · ftft ftftftft • · · ft · · ·
Příjem 3H-noradrenalinu
Sloučenina | IC50 (mM) | SEM |
Bupropion | 2,2 | 0,7 |
Vzorec I | 1,1 | 0,07 |
Vzorec II | > 30 | |
Imipramin | 0.072 | 0,020 |
Příjem óH-serotoninu
Sloučenina | IC50 (mM) | SEM |
Bupropion | > 30 | |
Vzorec I | > 30 | |
Vzorec II | > 100 | |
Imipramin | 0,24 | 0,03 |
Tabulka 2. Nepříznivé účinky při podávání sloučenin vzorce I, vzorce II a racemátu
Sloučenina | Způsob podání | Dávka mg/kg | Záchvat % | Doba do záchvatu min. | Uhynutí % | Doba do uhynutí min. |
Vzorec I | i.p. | 100 | 100 | 3,93 | 0 | n/a |
Vzorec I | p.o. | 100 | 0 | n/a | 0 | n/a |
Vzorec I | i.p. | 300 | 100 | 3,95 | 100 | 6 |
Vzorec I | p.o. | 300 | 100 | 11,23 | 0 | n/a |
Vzorec II | i.p. | 100 | 20 | 5 | 100 | 7 |
Vzorec II | p.o. | 100 | 100 | 7,2 | 0 | n/a |
Vzorec II | i.p. | 300 | 100 | 1,1 | 100 | 6 |
Vzorec II | p.o. | 300 | 100 | 6,8 | 100 | 7 |
Racemát | i.p. | 100 | 100 | 3 | 20 | 14 |
Racemát | p.o. | 100 | 100 | 9,2 | 0 | n/a |
Racemát | i.p. | 300 | 100 | 3 | 100 | 3 |
Racemát | p.o. | 300 | 100 | 6,8 | 80 | 7 |
n/a = účinek nebyl pozorován
Claims (6)
1. Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolu.
2. (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolhydrochlorid.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinol nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty podle nároku 1 nebo 2 spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo pomocnou látkou.
4. (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle nároku 1 nebo 2 pro použití k léčebným účelům.
5. Použití (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 1 nebo 2 nebo farmaceutického prostředku s jeho obsahem podle nároku 3 pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení deprese, poruch s projevy hyperaktivity a se snížením pozornosti ADHD, obezity, migrény, bolestivých stavů, sexuálních dysfunkcí, Parkinsonovy nebo Alzheimerovy choroby, návyku na kokain nebo návyku na výrobky s obsahem nikotinu, zvláště na tabák.
99 9 9 99 99 99
9 9 9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
20 ·· * ··· ** *· ·*
6. Způsob léčení deprese, poruch s projevy hyperaktivity a se snížením pozornosti ADHD, obezity, migrény, bolestivých stavů, sexuálních dysfunkcí, Parkinsonovy nebo Alzheimerovy choroby, návyku na kokain nebo návyku na výrobky s obsahem nikotinu, zvláště na tabák, vyznačující se tím, že se podává účinné množství (+)-(2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2-morfolinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů podle nároku 1 nebo 2 nebo farmaceutických prostředků podle nároku 3.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20002690A CZ20002690A3 (cs) | 1999-01-20 | 1999-01-20 | Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)- (2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2- morfolinolu a farmaceutický prostředek |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20002690A CZ20002690A3 (cs) | 1999-01-20 | 1999-01-20 | Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)- (2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2- morfolinolu a farmaceutický prostředek |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20002690A3 true CZ20002690A3 (cs) | 2000-12-13 |
Family
ID=5471395
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20002690A CZ20002690A3 (cs) | 1999-01-20 | 1999-01-20 | Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)- (2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2- morfolinolu a farmaceutický prostředek |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ20002690A3 (cs) |
-
1999
- 1999-01-20 CZ CZ20002690A patent/CZ20002690A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6274579B1 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
FR2611707A1 (fr) | Nouveau carbamate de phenyle, sa preparation et son utilisation comme medicament | |
NZ246384A (en) | Two phase pharmaceutical compositions comprising a monoamine oxidase inhibitor and an uptake inhibitor | |
US20060189612A1 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
US10188651B2 (en) | Methods of treating sleep disorders | |
US6855820B2 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
US6734213B2 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
US6998400B2 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
CZ20002690A3 (cs) | Farmaceuticky přijatelné soli a solváty (+)- (2S,3S)-2-(3-chlorfenyl)-3,5,5-trimethyl-2- morfolinolu a farmaceutický prostředek | |
AU2002315922B2 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
MXPA00007127A (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
HK1107521A (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
US20080039513A1 (en) | Marine Compounds with Calcium Channel Blocking Properties for the Treatment of Cognitive or Neurodegenerative Diseases | |
NL195081C (nl) | Fenylcarbamaat. |