ES2288012T3 - Uso de morfolinol para el tratamiento de la difusion sexual. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto (+)-(2S, 3S)-2-(3-clorofenil)-3, 5, 5-trimetil-2-morfolinol o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, o una de sus composiciones farmacéuticas, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual.
Description
Uso de morfolinol para el tratamiento de la
disfunción sexual.
Esta invención se refiere al uso de un
morfolinol ópticamente puro, sus sales y solvatos, para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
disfunción sexual.
El clorhidrato de bupropion, clorhidrato de
(\pm)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanona,
es el ingrediente activo de Wellbutrin® que se comercializa en los
Estados Unidos para el tratamiento de depresión. Es además el
ingrediente activo de Zyban® que se comercializa en los Estados
Unidos como una ayuda para dejar de fumar. El bupropion es un
inhibidor relativamente débil de la absorción neuronal de
noradrenalina (NA), serotonina y dopamina (DA), y no inhibe la
monoamina oxidasa. Aunque el mecanismo de acción del bupropion,
como con otros antidepresivos, es desconocida, se cree que esta
acción está mediada por mecanismos noradrenérgicos y/o
dopaminérgicos. La evidencia adecuada sugiere que Wellbutrin® es un
inhibidor selectivo de noradrenalina (NA) en dosis que son
predictivas de actividad antidepresora en modelos animales.
Véase Ascher, J.A., et al., Bupropion: A Review of
its Mechanism of Antidepressant Activity. Journal of Clinical
Psychiatry, 56: p. 395-401,1995.
El bupropion se metaboliza extensamente en el
hombre además de en animales de laboratorio. Los metabolitos
urinarios y de plasma incluyen productos de biotransformación
formados por medio de la hidroxilación del grupo
terc-butilo y/o reducción del grupo carbonilo de
bupropion. Cuatro metabolitos básicos se han identificado. Son los
eritro- y treo-aminoalcoholes de bupropion, el
eritro-aminodiol de bupropion, y un metabolito de
morfolinol. Estos metabolitos de bupropion son farmacológicamente
activos aunque su potencia y toxicidad respecto al bupropion no se
han caracterizado totalmente. Porque las concentraciones en plasma
de los metabolitos son mayores que las del bupropion, pueden ser de
importancia clínica.
El metabolito de morfolinol, clorhidrato de
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol,
se cree que está formado a partir de la hidroxilación del grupo
terc-butilo del bupropion.
En Biomed. Chromatogr. (1997), 11(3),
174-179 (Suckow, R. F et al), la separación y
cuantificación de los enantiómeros individuales del metabolito de
morfolinol racémico (+/-)-(2RS,3RS) dan a entender que están
descritos, además del hecho de que las muestras de plasma contienen
el enantiómero (-) en la extensión de aproximadamente 96% del total
de este metabolito. Sin embargo, la caracterización química de los
enantiómeros individuales es extremadamente limitada y no se da
información de las características farmacológicas de cada
enantiómero y la subsiguiente relevancia clínica de los mismos.
Actualmente se ha descubierto de forma
sorprendente que a pesar de que la forma (-) del metabolito
morfolinol predomina significativamente en las muestras de plasma
humano, es el enantiómero (+),
(+)-(2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
en el que reside la actividad.
Así, la presente invención proporciona, en un
aspecto, el compuesto de fórmula (I),
(+)-(2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción
sexual en un sujeto humano o animal.
Dichas sales farmacéuticamente aceptables
incluyen, aunque no están limitadas a las preparadas a partir de
los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico,
fosfórico, salicílico, p-toluensulfónico,
tartárico, cítrico, metanosulfónico, maléico, fórmico, malónico,
succínico, isetiónico, lactobiónico,
naftalen-2-sulfónico, sulfámico,
etanosulfónico y bencenosulfónico. Se prefiere especialmente la sal
de clorhidrato de un compuesto de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) o sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse
sintetizando primero el racemato del metabolito morfolinol de
bupropion y posteriormente separando los enantiómeros (+) y (-) del
racemato por medio de HPLC.
El racemato del metabolito morfolinol de
clorhidrato de bupropion (clorhidrato de
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol)
puede sintetizarse mediante el siguiente procedimiento. A
3'-cloropropiofenona (10,0 g, 0,06 moles) en dioxano
(50 mL) se añadió una disolución de dibromuro de dioxano (14,9 g,
0,06 moles) en dioxano (50 mL). La mezcla de reacción se agitó
durante 2 h a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de
hielo y agua (500 mL). La mezcla se extrajo varias veces con
cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar 14,8 g (85%)
de
2-bromo-3'-cloropropiofenona
como un aceite amarillo pálido. Éste se usó sin purificación
adicional. NMR (300 MHz, CDCl_{3}); \delta 7,99 (m, 1H), 7,90
(d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 5,22 (q, 1H), 1,91 (t,
3H).
A una disolución de
2-bromo-3'-cloropropiofenona
(19,3 g, 0,08 moles) en MeOH (100 mL) se añadió en gotas una
disolución de
2-amino-2-metil-1-propanol
(27,8 g, 0,31 moles) en metanol (200 mL) a temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante 18 h y se concentró al vacío. El residuo se
repartió entre agua y dietiléter. La fase orgánica combinada se
extrajo con cloruro de hidrógeno acuoso al 10%. Los extractos ácidos
acuosos combinados se enfriaron en un baño de hielo y se hicieron
básicos con hidróxido sódico acuoso al 40%. La mezcla se extrajo
con dietiléter, los extractos de dietiléter combinados se lavaron
con agua y disolución de cloruro sódico saturada, se secaron
(K_{2}CO_{3}) y se concentraron al vacío para dar 15,0 g (75%)
de
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
como un sólido de color crudo.
El
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
puede convertirse a clorhidrato de
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5-trimetil-2-morfolinol
mediante el siguiente procedimiento. Una muestra de 6,0 g se
disolvió en dietiléter, se enfrió en un baño de hielo y se añadió
cloruro de hidrógeno etéreo hasta que la mezcla fue ácida. El sólido
resultante se filtró y recristalizó de mezclas de
etanol/dietiléter/cloruro de hidrógeno etéreo para dar 4,93 g de
clorhidrato de
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
como un sólido blanco: p.f. 202-203ºC NMR (80 MHz,
DMSO-d_{6}); \delta 10,9 (ancho, 1H), 8,85
(ancho, 1H), 7,60-7,41 (m, 5H), 4,04 (d, 1H), 3,50
(d, 1H), 3,37 (s ancho, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,03 (d,
3H). Análisis Calculado para C_{13}H_{19}Cl_{2}NO_{2}: C,
53,43; H, 6,55; N, 4,79. Encontrado: C, 53,54; H, 6,58; N, 4,75.
El clorhidrato de
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
puede convertirse de nuevo a su base libre mediante el siguiente
procedimiento. Una muestra de 3,0 g de clorhidrato de
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
se disolvió en agua (100 mL) y se añadió dietiléter (200 mL). La
mezcla se enfrió en un baño de hielo y el pH se ajustó a > 10
con hidróxido sódico acuoso 1,0 N. Después de agitar durante 30
min., las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con
dietiléter. Los extractos de dietiléter combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar 2,6 g de
(+/-)-(2R^{*},3R^{*})-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
como un sólido blanco. Éste se usó sin purificación adicional para
la cromatografía quiral descrita debajo.
Los enantiómeros (+) y (-) de
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
pueden separarse mediante el siguiente procedimiento.
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
(2,54 gramos) se disolvió en 250 ml de 2 : 8 alcohol isopropílico :
Hexano (ambos en grado de HPLC). Una columna Daicel Chiralcel OD (2
x 25 cm.) se equilibró durante una hora a 8 ml./min. en el
disolvente de elución, 1:9:0,2 Isopropanol : Hexano : Dietilamina.
La disolución del
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
se inyectó en alícuotas de 1 ml. por un Waters Prep LC 2000
automatizado, usando una bomba Waters 510 EF para las inyecciones.
Cada marcha duró 15 minutos, usando las condiciones enumeradas
antes. Los isómeros ópticos separados se recogieron por un colector
de fracciones (Waters) a un 2% por encima de la línea base umbral,
basada en la escala completa de unidades de absorción 2 a 240 nm
(Detector UV Waters 490E). Cada disolución de isómero óptico se
evaporó en un evaporador rotatorio a 40 grados Centígrados y un
aspirador de vacío. Después de secar durante 6 horas a alto vacío a
temperatura ambiente, el isómero óptico 1 pesó 1,25 gm y el isómero
óptico 2 pesó 1,26 gm.
La pureza enantiomérica de cada isómero se
ensayó por HPLC quiral analítico en un HPLC Waters 860 con un
detector de Matriz de Fotodiodo 996, usando una columna Daicel
Chiralcel OD-H (4,6 x 250 mm.) eluida con 1 : 9 :
0,2. alcohol isopropílico : Hexano : Dietilamina a 1 ml/min. El
isómero óptico 1 fue puro al 100% (T.R. 6,117 min.). El isómero
óptico 2 fue puro al 99,19% (T.R. 6,800 min.), que contenía 0,81% de
isómero óptico 1 (T.R. 6,133 min.).
Las sales de clorhidrato de los enantiómeros
separados se obtuvieron por los siguientes procedimientos. 1,25 g
(0,005 moles) de isómero óptico 1 (tiempo de retención 6,117 min)
((-)-(2R,3R)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol)
se disolvió en dietiléter. La disolución se filtró y el filtrado se
enfrió en un baño de hielo añadiendo cloruro de hidrógeno etéreo
hasta que la disolución fue ácida. Después de permanecer a
temperatura ambiente durante 24 h, el sólido resultante se filtró,
se lavó con dietiléter y se secó en una estufa de vacío a 60ºC
durante 18 h para dar 1,32 g (90%) de clorhidrato de
(-)-(2R,3R)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
como un sólido blanco: p.f. 208-209ºC; NMR (300
MHz, DMSO-d_{6}); \delta 9,72 (ancho, 1H), 8,76
(ancho, 1H), 7,54-7,41 (m, 5H), 3,98 (d, 1H), 3,52
(d, 1H), 3,37 (s ancho,1H), 1,53 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 0,97 (d,
3H), Anal. Calcul. para C_{13}H_{19}Cl_{2}NO_{2}: C, 53,43;
H, 6,55; N, 4,79. Encontrado: C, 53,35; H, 6,57; N, 4,71.
[\alpha]_{D}^{20^{o}C} = -33,2º
(0,67, 95% EtOH).
1,26 g (0,005 moles) de isómero óptico 2 (tiempo
de retención 6,800 min)
(+)-(2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol)
se disolvió en dietiléter. La disolución se filtró y el filtrado se
enfrió en un baño de hielo añadiendo cloruro de hidrógeno etéreo
hasta que la disolución fue ácida. Después de permanecer a
temperatura ambiente durante 24 h, el sólido resultante se filtró,
se lavó con dietiléter y se secó en una estufa de vacío a 60ºC
durante 18 h para dar 1,36 g (93%) de clorhidrato de
(+)-(2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
como un sólido blanco: p.f. 208-209ºC; NMR (300
Mhz, DMSO-d_{6}); \delta 9,87 (ancho, 1H), 8,76
(ancho, 1H), 7,54-7,41 (m, 5H), 3,99 (d, 1H), 3,51
(d, 1H), 3,37 (s ancho, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,98 (d,
3H). Análisis Calculado para C_{13}H_{19}Cl_{2}NO_{2}: C,
53,43; H, 6,55; N, 4,79. Encontrado: C, 53,51; H, 6,58; N, 4,73.
[\alpha]_{D}^{20^{o}C} = +31,9º
(0,64, 95% EtOH).
La configuración absoluta de
(+)-(2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
se determinó por el siguiente método cristalográfico de rayos X.
Datos de Cristal: C_{13}H_{18}Cl_{2}NO_{2}, M=291,
Ortorrómbico, grupo espacial P2_{1}2_{1}2_{1}, a =
8,7348 (6), b = 14,9824 (10), c = 23,1605 (15) \ring{A}, V=3031
(4) \ring{A}^{3}, Z= 8, Dc= 1,276 Mgm^{-3}, F(000)=
1226,95. De 12224 reflexiones medidas, 3764 fueron únicas y 2318
que tenían I > 3,0 \sigma (I) se usaron en cálculos
posteriores. Los datos se recogieron en un difractómetro Siemens
SMART usando barridos omega y radiación MoK\alpha monocromática
(\lambda = 0,71073 \ring{A}). Las posiciones de todos los
átomos distintos a hidrógeno se determinaron por métodos directos y
se refinaron anisotrópicamente. Las posiciones de hidrógeno se
localizaron todas en síntesis de diferencia y se incluyeron en
ciclos de refinado posteriores usando un modelo de recorrido y una
longitud de enlace idealizada de 0,96 \ring{A}. La configuración
absoluta se determinó por refinado del parámetro de Roger y se
confirmó por un análisis de las 185 mejores diferencias de
intensidad Bijvoet que indicaron una probabilidad de 0,006 de que
el modelo fuera erróneo. Los mínimos cuadrados de refinado
minimizaron \Sigmaw(\DeltaF)^{2} con pesos
basados en estadísticas de conteo. Los factores del acuerdo final
fueron R_{f}= 0,064 (0,108 para todos los datos), R_{w} =
0,068 (0,081 para todos los datos), y GoF= 1,93. Las referencias
incluyeron E.J. Gabe, Y. Le Page, J.-P. Charland, F.L. Lee y P.S.
White, Journal of Applied Crystallography, 22,
384-387 (1989) y D. Rogers, Acta Crystallographica,
A37,734-741,1981.
La cantidad de compuesto de fórmula (I)
necesitada para alcanzar el efecto terapéutico deseado dependerá,
por supuesto, de un número de factores, por ejemplo, el modo de
administración, el destinatario y la enfermedad a tratar. En
general, la dosis diaria estará en el intervalo de 0,02 a 5,0 mg/kg.
Intervalos más particulares incluyen 0,02 a 2,5 mg/kg, 0,02 a 1,0
mg/kg, 0,02 a 0,25 mg/kg, 0,02 a 0,15 mg/kg y 0,02 a 0,07 mg/kg.
El compuesto de fórmula (I) se presenta
preferiblemente con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes
farmacéuticamente aceptables, en forma de una formulación
farmacéutica. Los vehículos, diluyentes y/o excipientes deben ser
"aceptables" en el sentido de ser, por supuesto, compatibles
con los demás ingredientes de la formulación y no deben ser
perjudiciales para el destinatario. El vehículo puede ser un sólido
o un líquido, o ambos, y se formula preferiblemente con el agente
como una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, un
comprimido.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para
administración oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo,
sub-lingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea,
intramuscular, intradérmica o intravenosa).
Las formulaciones adecuadas para administración
bucal (sub-lingual) incluyen pastillas que
comprenden un compuesto de fórmula (I) en una base aromatizada,
normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que
comprenden el agente en una base inerte tal como gelatina y
glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente
preparados acuosos estériles de un compuesto de fórmula (I),
preferiblemente isotónico con la sangre del destinatario
pretendido. Estos preparados se administran preferiblemente de forma
intravenosa, aunque también puede efectuarse la administración por
medio de inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Dichos
preparados pueden prepararse convenientemente mezclando el agente
con agua y hacer la disolución resultante estéril e isotónica con la
sangre.
Las formulaciones adecuadas para la
administración rectal se presentan preferiblemente como supositorios
de dosis unitaria. Estos pueden prepararse mezclando un compuesto
de fórmula (I) con uno o más vehículos sólidos convencionales, por
ejemplo, mantequilla de coco, y después dando forma a la mezcla
resultante.
Las formulaciones adecuadas para la aplicación
tópica a la piel tienen preferiblemente la forma de un ungüento,
crema, loción, pasta, gel, pulverizador, parche transdérmico,
aerosol o aceite. Los vehículos que pueden usarse incluyen
vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de
dos o más de los mismos.
Debe entenderse que además de los ingredientes
mencionados particularmente antes, las formulaciones pueden incluir
otros agentes convencionales en la técnica que tienen relación con
el tipo de formulación en cuestión.
La actividad biológica del compuesto de fórmula
(I) se demostró por modelos de absorción in vitro y el modelo
de depresión del comportamiento inducido por tetrabenazina. El
metabolito morfolinol racémico,
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol,
se refiere en este documento como "Racemato". La forma (-) del
metabolito morfolinol es
(-)-(2R,3R)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, y se refiere
en este documento como un compuesto de fórmula (II):
Experimentos de absorción sinaptosomal in vitro. La absorción in vitro se determinó, como se
presenta anteriormente, usando sinaptosomas preparadas a partir de
caudoputamen de rata (para la absorción de dopamina) e hipotálamo
(para la absorción de NA y serotonina) usando
[^{3}H]-dopamina, [^{3}H]-NA y
[^{3}H]-serotonina como sustratos de transporte,
respectivamente. Véase Eckhardt, S.B., R.A. Maxwell, y R.M.
Ferris, A Structure-Activity Study of the Transport
Sites for the Hypothalamic and Striatal Catecholamine Uptake
Systems. Similarities and differences. Molecular
Pharmacology, 21: p. 374-9,1982.
Los sinaptosomas para usar en la obtención de
datos de absorción in vitro se prepararon a partir de
hipotálamo o cuerpo estriado homogeneizando ligeramente el tejido
en un tampón de sacarosa 0,3 M/Tris 25 mM de pH 7,4 que contiene
fosfato de iproniazida para inhibir la monoamina oxidasa. El
homogeneizado se centrifugó a 1100 x g a 4ºC durante 10 min y el
sobrenadante se usó para estudios de absorción. El sobrenadante (- 1
mg de proteína de tejido) se incubó con concentraciones Km de
[^{3}H]-noradrenalina,
[^{3}H]-dopamina o
[^{3}H]-serotonina a 37ºC durante 5 minutos en
tampón de Krebs-Henseleit Modificado (118 mM NaCl, 5
mM KCl, 25 mM NaHCO_{3}, 1,2 mM NaH_{2}PO_{4}, 1,2 mM
MgSO_{4}, 11 mM Dextrosa, 2,5 mM CaCl_{2}) en la ausencia y
presencia de fármaco. En estas condiciones, la absorción fue lineal
respecto tanto para el sustrato como el tejido (con <5% del
sustrato total transportado). La absorción no específica se definió
como absorción a 0ºC. El [^{3}H]-substrato, que
se ha transportado en sinaptosomas, se separó del
[^{3}H]-substrato libre por filtración sobre
filtros GF/B y se lavó con tampón frío de
Krebs-Henseleit. Los filtros se contaron por tritio
en un espectrómetro de centelleo líquido.
Los datos para una absorción sinaptosomal in
vitro se presentan como la Tabla 1. Entre los 2 enantiómeros
del metabolito morfolinol de bupropion, el enantiómero (+), el
compuesto de fórmula (I), inhibió la absorción de noradrenalina
(NA) con un IC_{50} de 2,2 \muM. En contraste, el enantiómero
(-) fue ineficaz a una concentración de 30 \muM. En la absorción
de dopamina (DA), el compuesto de fórmula (I) tuvo un IC_{50} de
\sim10 \muM mientras el enantiómero (-) estuvo inactivo a 30
\muM. Ningún compuesto inhibió la absorción de serotonina a 30
mM.
En comparación, Wellbutrin® era equipotente para
inhibir la absorción de DA y noradrenalina con valores IC_{50} de
1,9 y 2,2 \muM, y no inhibió la absorción de serotonina a 30
\muM. La imipramina (un antidepresivo tricíclico no específico)
inhibió la absorción de NA y la absorción de serotonina con valores
IC_{50} de 0,072 y 0,24 \muM, respectivamente.
El compuesto de fórmula (I) era aproximadamente
dos veces más potente que Wellbutrin® como un inhibidor de NA,
pero, a diferencia del último, era aproximadamente 10 veces menos
potente como inhibidor de la absorción de dopamina. Estos datos son
consistentes con las acciones noradrenérgicas observadas de
Wellbutrin® y el metabolito morfolinol racémico de bupropion;
clorhidrato de
(+/-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol,
(306U73) in vivo, a sus dosis respectivas
anti-TBZ (Cooper, B.R., et al,
Neuropsychopharmacology, 11: p.
133-41,1994). Los datos de comportamiento y
electrofisiológicos sugieren que los efectos de Wellbutrin® están
mediados por un mecanismo noradrenérgico (ibid).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (2)
1. El uso de un compuesto
(+)-(2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, o una de
sus composiciones farmacéuticas, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de la disfunción sexual.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato de
(+)-(2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol.
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