KR20220131520A - 아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애 치료에서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20220131520A
KR20220131520A KR1020227025076A KR20227025076A KR20220131520A KR 20220131520 A KR20220131520 A KR 20220131520A KR 1020227025076 A KR1020227025076 A KR 1020227025076A KR 20227025076 A KR20227025076 A KR 20227025076A KR 20220131520 A KR20220131520 A KR 20220131520A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
subject
disorder
halo
Prior art date
Application number
KR1020227025076A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 캐리 크뤼겔
델리보어 새미스
켄지 하시모토
Original Assignee
길가메쉬 파마슈티컬스, 인코포레이티드
더 트러스티스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길가메쉬 파마슈티컬스, 인코포레이티드, 더 트러스티스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 filed Critical 길가메쉬 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Publication of KR20220131520A publication Critical patent/KR20220131520A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애의 치료에 있어서의 이의 용도가 제공된다.

Description

아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애 치료에서의 이의 용도
관련 출원
[0001] 이 출원은 2019년 12월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/093,830호; 2020년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 63/037,044; 및 2020년 10월 20일에 출원된 미국 가특허출원 제63/093,830호에 기초한 우선권 주장 출원이다. 상기 문헌 각각은 본원에 참조 병합되었다.
주요 우울 장애(MDD: major depressive disorder) 환자의 약 3분의 1은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 비롯한 여러 알려진 부류의 항우울제로 여러 차례 치료를 받은 후에도 증상의 완화를 달성하지 못한다(Rush et al. 2006). 치료 저항성 우울증(TRD: treatment-resistant depression)의 높은 유병률은 새로운 메커니즘 및/또는 환자 집단을 대상으로 하는 우울증에 대한 새롭고도 더 효과적인 약물 요법의 필요성을 분명히 한다. 최근 해리성 마취제로 오랫동안 사용되어 온 약물인 케타민(ketamine)은 TRD 환자에서도 강력한 효능을 지닌 속효성 항우울제로서의 2차 용도로 주목받고 있다(Zarate et al. 2006; Berman et al. 2000). 이 약물의 항우울 효과는 단일 투여 후에도 며칠 또는 몇 주 동안 지속된다는 점에서도 주목할 만하다. 중요하게도, 케타민의 S 거울상 이성질체(S-ket)는 최근 미국 식품의약국(FDA)에서 우울증 치료제로 승인되었다.
[0003] 불행히도, 케타민 및 S-ket의 강력한 해리성 마취 효과는 이들 약물을 기분전환용 약물 사용자에게 매력적으로 만들어서, 의료 제공자의 직접적인 감독 상황 하에서만 사용할 수 있도록 제한됨에 따라 이러한 화합물의 광범위한 임상적 유용성이 제한되고 있다. 케타민의 주요 분자 표적이 N-메틸-D-아스파테이트 수용체(NMDAR)이고, 이 수용체의 억제는 약물 마취 효과에 영향을 미치므로 많은 사람들은 이 표적의 억제가 케타민의 항우울 효과에도 영향을 미친다고 제안하였다. 이러한 메커니즘은 케타민의 항우울 효과와 해리 효과가 기계적인 수준에서 분리될 수 없음을 시사한다. 그러나 여러 줄기의 증거들로 인해 이 가설은 의문시되고 있다(Aleksandrova et al. 2017). 첫째, 케타민의 R 거울상 이성질체(R-ket)는 S-ket보다 NMDAR에 대한 결합 친화력이 더 약하다는 사실에도 불구하고 R-ket은 S-ket보다 설치류 모델에서 항우울제로서 더 효과적이고 더 오래 지속되는 것으로 밝혀졌다(Zhang et al. 2014). 유사하게, 케타민 대사산물(2R,6R)-히드록시노르케타민(HNK)은 설치류 모델에서 항우울 효과를 유도하는 것으로 나타났지만 NMDAR에는 약하게 결합할 뿐이고 항우울 효과를 유도하는 용량 수준에서 생체내에서 이 수용체에 관여하지 않는다(Zanos et al. 2016, Lumsden et al. 2019, Morris et al. 2017). 따라서 R-ket과 HNK 모두 케타민의 해리 효과를 제한하면서 항우울 효과를 유도할 수 있다.
[0004] 그러나, 예를 들어 NMDAR의 NR2B 서브유닛을 표적으로 하거나 낮은 트래핑 특성을 갖는 화합물을 이용함으로써 케타민의 해리 효과를 약화시키기 위해 제안된 다른 전략으로 얻은 결과는 열악하였다. 예를 들어, 구조적으로 구별되는 다수의 NMDAR 길항제(예컨대 메만틴, MK-0657 및 라니체민)는 일부 경우에서 해리를 감소시키기는 하지만 우울증 치료에서 케타민보다 덜 효과적이거나 더 짧게 작용하는 것으로 밝혀졌다(Zanos et al. al. 2016, Qu et al. 2017, Cerecor 2019, Kadriu et al. 2019, Lepow et al. 2017). 마찬가지로, NMDAR(예컨대 MK-801)에 대한 친화도가 높거나 채널의 대체 결합 부위를 표적으로 하는 작용제(예컨대 라파스티넬)도 실패하였다(Yang et al. 2016; Al Idrus 2019). 따라서 케타민의 항우울 효과를 뒷받침하는 정확한 분자 메커니즘은 아직 제대로 이해되지 않고 있으며 아직 확인되지 않은 다른 표적을 포함할 수 있다. 또한, NMDAR 조절제의 항우울 효과와 이에 수반되는 해리 효과의 크기는 일반적으로 매우 예측할 수 없다. 동시에, 이러한 발견은 케타민의 항우울 효과가 해리성 마취 효과와 실제로 분리될 수 있다는 흥미로운 가능성을 제기하였다.
[0005] 해리성 부작용에 더하여, 우울증 치료를 위한 케타민의 사용은 약물의 열악한 경구 생체이용률로 인해 더욱 제한되고 있다(Clements et al. 1982). 따라서 MDD 치료를 위해 케타민은 거의 전적으로 정맥내(i.v.) 경로로 사용된다. 정맥내 투여의 실시에 따른 어려움으로 인해 케타민의 사용은 클리닉이나 병원 환경에서 의료 제공자의 감독 하에 이루어질 것을 필요로 한다. 따라서 경구 투여 경로로 케타민을 사용할 수 없다는 것은 약물의 광범위한 채택을 제한하고 사용과 관련된 의료 비용을 증가시키는 주요 단점이 되고 있다. 경구 생체이용 가능한 다른 NMDAR 길항제가 개발되었지만 현재까지 시장에 출시된 제품은 없으며 항우울제로서 케타민 정도로 강력한 임상 효능을 입증한 제품도 없다. 따라서 강력한 효능, 감소된 해리성 부작용 및 증가된 경구 생체이용률을 갖는 케타민 계열의 신규 항우울제가 절실히 요구되고 있다. 케타민의 항우울제 활성을 유지하면서 해리 효과를 감소시키고 경구 생체이용률을 증가시키는 약물은 해리 효과 감소 및 남용 가능성 감소로 인해 가정에서 사용하기에 더 간단하고 잠재적으로 실행 가능한 치료 옵션을 제공할 것이다.
발명의 개요
[0006] 본 개시내용은 적어도 부분적으로, 케타민에 비해, 현저히 더 높은 경구 생체이용률, 더 높은 항우울제 효능, 및/또는 항우울 효과와 부작용 간에 더 큰 치료 지수를 갖는, 아릴시클로헥실아민 화합물 및 아릴시클로헥실아민의 거울상 이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 단일 거울상 이성질체의 조성물을 제공한다.
[0007] 예를 들어, 본 개시내용은 예를 들어 케타민과 비교하여 간 대사에 대해 증가된 저항성을 제공하는 구조적 성분을 가짐으로써 증가된 경구 생체이용률을 갖는 화합물을 제공한다. 이것은 예를 들어 설치류와 인간 간 마이크로솜 조제물 모두에 있어서 이들의 더 큰 안정성에서 확인가능하다. 중요하게는, 이러한 경구 생체이용률의 증가에도 불구하고, 개시된 화합물은 증가된 간 안정성이 느린 소거를 초래할 수 있다는 보다 전형적인 관찰과 대조적으로, 실질적으로 짧은 반감기를 유지한다. 이러한 화합물의 치료 효능은 지속적인 수용체 점유에 의존하지 않을 수 있으므로 짧은 반감기가 바람직할 수 있다. 대신, NMDAR(또는 기타) 신호전달의 박동성 참여(pulsatile engagement)는 약물 소거(시간)를 훨씬 넘어(수일 또는 몇 주) 지속되는 치료 효과를 유도하기에 충분할 수 있으므로 전체 노출을 제한하고 해리성 또는 기타 부정적인 부작용 기간을 감소시켜준다. 또한, 일부 구체예에서, 특히 경구 투여 후 및 케타민의 높은 뇌 투과성을 유지하면서 증가된 노출의 2차 효과로서 증가된 항우울제 효능을 갖는 화합물이 본원에서 제공된다. 이러한 화합물은 NMDAR에의 테스트관내 친화도가 케타민의 친화도와 유사하거나 낮은 경우에조차 항우울제로서는 더 강력할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 쥐의 피질에서 분리된 NMDAR 함유 막으로부터 방사성 리간드 [3H]MK-801의 변위를 통해 결정된 바와 같이, ~1-5 μM의 NMDAR 결합 친화도의 결과로 항우울제 효과와 해리성 부작용 사이에 증가된 치료 지수를 나타낼 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 친화도 범위는 항우울제 효능과 부작용의 균형을 맞추는 데 유용할 수 있으며, 이는 아마도 이러한 화합물의 빠른 오프 역학(off kinetics)으로 인한 것일 수 있다. 예를 들어 라세미 케타민 및 S-ket과 같이 NMDAR에 대한 친화도가 너무 높은 화합물(<1 μM)은 의사가 감독하는 환경에서만 사용되도록 제한되고 남용 가능성을 높이는 뚜렷한 해리 효과를 나타낸다. 또한, NMDAR에서 대한 높은 친화도는 우울증의 치료 효능을 감소시킬 수도 있다(예컨대 MK-801 및 S-ket 모두, 이들보다 친화도가 낮은 라세미 케타민 및 R-ket보다 약하고 덜 지속되는 항우울 효과를 나타내는 것으로 나타남). 이와 대조적으로, NMDAR(> 5 μM)에 대한 친화도가 너무 낮은 화합물은 낮은 친화도를 상쇄하기 위해 용량을 적절하게 조정하더라도 항우울제 효능을 잃을 수 있다. 또한, 효과가 있다 해도 그러한 낮은 효능의 화합물에 필요한 매우 높은 용량은 독성학적 문제를 악화시키거나 바람직하지 않은 오프 타겟(off targets)의 도입을 초래할 수 있다(다른 약한 결합 파트너에 대한 선택성이 감소함에 따라).
[0008] 일 태양에서, 본원에 따라 다음 일반구조식 (I)을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
(I)
여기서 R1은 페닐, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피리딘, 일반식 (II)의 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R1이 페닐이면 R2 및 R3은 독립적으로 H, CD3, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 여기서 D는 중수소-풍부(deuterium-enriched) -H 부위를 나타내고; 단, R2와 R3 중 하나 이상은 H와 상이하거나; 또는
R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬; C2 - C10 할로-할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R1이 일반식 (II)의 모이어티이면
:
Figure pct00002
(II)
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5; 여기서 R4는 C2- - C10 알킬렌 및 R5는 H 및 C1 - C10 알킬; 단, R2와 R3 중 하나 이상은 H와 상이하고; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며; 및
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10는 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR11, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR12R13, -SR14, -SO2R15, -CO2R16, -C(=O)NR17R18로부터 선택되고; 여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴로부터 선택된다;
단, R6 - R10 중 하나 이상은 H와 상이하거나; 또는
단, R6이 Cl이고 R7 - R10이 H이거나 또는 R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H이며, R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이거나; 또는
단, R7이 OH이고 R6, R8-R10이 H, 및 R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 직쇄 또는 분지형 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이거나; 또는
단, R6, R7, 또는 R8이 OMe이고 R6-R10 중 다른 하나가 각각 H, 및 R2이거나 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이며;
여기서 R1이 하나 이상의 OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR19, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR20R21, -SR22, -SO2R23, -CO2R24, -C(=O)NR25R26으로 각각 선택적으로 치환된 티아졸, 티오펜, 피리딘이면; 여기서 R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택됨;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0009] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00003
(Ia)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 H, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 단, R2와 R3 중 하나 이상은 H와 상이하거나; 또는 R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3는 이들이 결합한 질소 고리와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0010] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00004
(Ib)
여기서 R3은 C1-C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이며 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되고; 여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR11, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR12R13, -SR14, -SO2R15, -CO2R16, -C(=O)NR17R18로부터 선택되며; 여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며, 단, R6 - R10 중 하나 이상은 H와 상이하거나; 또는 단, R6이 Cl이고 R7 - R10이 H이거나 또는 R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이거나; 또는 단, R7이 OH이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이거나; 또는 단, R6, R7, 또는 R8이 OMe이고, R6 - R10 중 다른 하나가 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0011] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (I)을 가지며, 여기서 R1은 하나 이상의 OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR19, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR20R21, -SR22, -SO2R23, -CO2R24, -C(=O)NR25R26에 의해 각각 선택적으로 치환된 티아졸, 티오펜, 피리딘이고; 여기서 R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며; R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0012] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00005
(Ia)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 H, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H와 상이하다.
[0013] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00006
(Ia)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다.
[0014] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00007
(Ia)
여기서 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 고리와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0015] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00008
(Ia)
여기서 R2는 H이고 R3은 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0016] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00009
(Ia)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0017] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00010
(Ia)
여기서 R2 및 R3는 이들이 부착된 질소 고리와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0018] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00011
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OH이고, R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 단, R7이 OH이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬이다.
[0019] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00012
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨)이고, R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 단, R6이 Cl이고 R7 - R10이 H이거나 또는 R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬이다.
[0020] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00013
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OMe이고, R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 단, R6, R7 또는 R8이 OMe이고 R6 - R10 중 다른 하나가 H이면, R3은 C3 - C10 알킬이다.
[0021] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00014
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 F이고, R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다.
[0022] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00015
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 Me이고, R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다.
[0023] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00016
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OH이고, R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되며; 단, R7이 OH이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C5 알킬이다.
[0024] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00017
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OMe이고, R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되며; 단, R6, R7 또는 R8이 OMe이고 R6 - R10 중 다른 하나가 H이면, R3은 C3 - C5 알킬이다.
[0025] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00018
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 F이고, R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0026] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00019
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 Me이고, R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0027] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ic)를 갖는다:
Figure pct00020
(Ic)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OH이고, R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0028] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ic)를 갖는다:
Figure pct00021
(Ic)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OMe이고, R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0029] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ic)를 갖는다:
Figure pct00022
(Ic)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 F이고, R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0030] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ic)를 갖는다:
Figure pct00023
(Ic)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 Me이고, R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0031] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르로부터 선택된다.
[0032] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은:
Figure pct00032
로부터 선택된다.
[0033] 또 다른 태양에서, 담체 및 다음 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다:
Figure pct00033
,
Figure pct00034
, 또는
Figure pct00035
,
여기서 D는 중수소-풍부 H-부위를 나타낸다.
[0034] 일부 구체예에서, 각각의 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고 화합물의 각각의 중수소-풍부 -H 부위에서의 중수소 수준은 0.02% 내지 100%이다. 일부 구체예에서, 각각의 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고, 화합물의 각각의 중수소-풍부 -H 부위에서의 중수소 수준은 20%-100%, 50%-100%, 70%-100%, 90%-100%, 97%-100%, 또는 99%-100%이다.
[0035] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (III)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00036
(III)
여기서 R31 및 R32는 각각 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39이고; 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며; 여기서 R27, R28, R29, R30은 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지형 C1 - C10 알킬, F로부터 선택되거나, 또는 R27 및 R28 또는 R29 및 R30은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성하거나 또는 이들이 결합한 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자와 함께 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 및 여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며; 단, R27, R28, R29, 또는 R30 중 적어도 하나는 H와 상이하거나; 또는 단, R27 및 R28 중 하나가 Me이고 R27 및 R28 중 다른 하나가 H이면, R32는 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R38-O-R39이다.
[0036] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (III)을 갖는다:
Figure pct00037
(III)
여기서 R31 및 R32는 각각 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39이고; 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며; 여기서 R27 및 R28은 불소이고 R29 및 R30은 H이며; 여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택된다.
[0037] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (III)을 갖는다:
Figure pct00038
(III)
여기서 R31 및 R32는 각각 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39이고; 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며; 여기서 R27 및 R28은 이들이 결합한 탄소 및 산소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성하고; 여기서 R29 및 R30은 H이며; 여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택된다.
[0038] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은:
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
로부터 선택된다.
[0039] 또 다른 태양에서, 하나 이상의 화합물을 포함하는 의약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 조성물 (예컨대, 의약 조성물)은 경구용 조성물이다.
[0040] 또 다른 태양에서, 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애(substance use disorder) 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 일반적으로 하기 구조 (IV)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00046
(IV)
여기서 R48은 페닐, 티아졸, 티오펜, 피리딘, 또는 일반식 (V)의 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Figure pct00047
(V)
여기서 R51, R52, R53, R54 및 R55는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), OMe, C1 - C10 알킬로부터 선택되고;
R49 및 R50은 각각 독립적으로 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R49 및 R50은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며,
단, R51이 Cl이고 R52 - R55가 H이며, R49 또는 R50이 H이면, R49 또는 R50 중 다른 하나는 C2 - C10 알킬이다.
[0041] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은:
Figure pct00048
로부터 선택된다.
[0042] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은:
Figure pct00049
.
로부터 선택된다.
[0043] 또 다른 태양에서, 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 일반적으로 대상체에게 다음 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00050
.
[0044] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (VI)을 갖는 화합물, 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 상기 조성물에서 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다:
Figure pct00051
(VI)
여기서 R1은 페닐, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피리딘, 일반식 (VII)의 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R1이 페닐이면;
R2 및 R3은 독립적으로 H, CD3, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 여기서 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고; 여기서 R2와 R3 중 적어도 하나는 H가 아니거나; 또는
R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬; C2 - C10 할로-할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R1이 일반식 (VII)의 모이어티이면:
Figure pct00052
(VII)
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 및 여기서 R2와 R3 중 적어도 하나는 H가 아니고; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR11, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR12R13, -SR14, -SO2R15, -CO2R16, -C(=O)NR17R18로부터 선택되고; 여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서 R6 - R10 중 적어도 하나는 H가 아니고; 여기서 R6과 R10 중 어느 것도 할로겐이 아니며;
단, R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H, 그리고 R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고; 또는
단, R7이 OH이고 R6, R8-R10이 H, 그리고 R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이며; 또는
단, R6, R7, 또는 R8이 OMe이고 R6 - R10 중 다른 하나가 각각 H, 및 R2이거나 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고;
여기서 R1이 하나 이상의 OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR19, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR20R21, -SR22, -SO2R23, -CO2R24, -C(=O)NR25R26에 의해 각각 선택적으로 치환된 티아졸, 티오펜, 및 피리딘이면; 여기서 R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택됨;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0045] 또 다른 태양에서, 담체 및 다음 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물이 제공되고:
Figure pct00053
,
Figure pct00054
, 또는
Figure pct00055
.
여기서 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내며, 상기 조성물에서 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다.
[0046] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (VIII)을 갖는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 조성물 중 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다:
Figure pct00056
(VIII)
여기서 R31 및 R32는 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39로부터 선택되고; 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R27, R28, R29, R30은 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지형 C1 - C10 알킬, F로부터 선택되고; 여기서 R27, R28, R29, 또는 R30 중 적어도 하나는 H가 아니며; 또는
R27 및 R28 또는 R29 및 R30은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성하거나 또는 이들이 결합한 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자와 함께 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; and
여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며;
단, R27과 R28 중 하나는 Me, R27과 R28 중 다른 하나는 H이고, R29-R30 및 R33 - R37은 각각 H이고, R31 또는 R32는 H이면, R31 또는 R32 중 다른 하나는 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R38-O-R39이다.
[0047] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 이를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 일반적으로 대상체에게 구조식(IX)의 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다:
Figure pct00057
(IX)
여기서 R48은 페닐, 티아졸, 티오펜, 피리딘, 또는 일반식 (X)의 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00058
(X)
여기서 R51 및 R55는 독립적으로 H, OH, OMe, C1 - C10 알킬로부터 선택되며;
여기서 R52, R53, 및 R54는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), OMe, C1 - C10 알킬로부터 선택되고;
여기서 R49 및 R50은 각각 독립적으로 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는 R49 및 R50은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
[0048] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 이를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 일반적으로 대상체에게 하기 화합물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00059
.
[0049] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (XI)의 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 조성물 중 이 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다:
Figure pct00060
(XI)
여기서 R1은 페닐, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피리딘, 일반식 (XII)의 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R1이 페닐이면;
R2 및 R3은 독립적으로 H, CD3, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 여기서 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고; 여기서 R2와 R3 중 적어도 하나는 H가 아니고; 또는
R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬; C2 - C10 할로-할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R1이 일반식 (XII)의 모이어티이면:
Figure pct00061
(XII)
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 여기서 R2와 R3 중 적어도 하나는 H가 아니고; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며; 및
R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR11, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR12R13, -SR14, -SO2R15, -CO2R16, -C(=O)NR17R18로부터 선택되고; 여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서 R6 - R10 중 적어도 하나는 H가 아니고; 여기서 R6과 R10 중 어느 것도 할로겐이 아니며;
단, R7이 Cl, R6, R8 - R10이 H이고, R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고; 또는
단, R7이 OH, R6, R8-R10이 H이고, R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이며; 또는
단, R6, R7, 또는 R8이 OMe, R6 - R10 중 다른 하나가 각각 H이고, R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고;
여기서 R1이 하나 이상의 OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR19, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR20R21, -SR22, -SO2R23, -CO2R24, -C(=O)NR25R26에 의해 각각 선택적으로 치환된 티아졸, 티오펜, 및 피리딘으로부터 선택되면; 여기서 R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택됨;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0050] 또 다른 태양에서, 담체 및 다음 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 제공되며;
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
, 또는
Figure pct00065
,
여기서 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고, 및 조성물 중 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다.
[0051] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (XIII)을 갖는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 조성물 중 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다:
Figure pct00066
(XIII)
여기서 R31 및 R32는 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39로부터 선택되고; 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R27, R28, R29, R30은 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지형 C1 - C10 알킬, F로부터 선택되고; 여기서 R27, R28, R29, 또는 R30 중 적어도 하나는 H가 아니며; 또는
[0052] R27 및 R28 또는 R29 및 R30은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성하거나 또는 이들이 결합한 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자와 함께 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되며; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되고;
단, R27과 R28 중 하나가 Me, R27과 R28 중 다른 하나는 H, R29-R30 및 R33 - R37이 각각 H이고, R31 또는 R32이 H이면, R31 또는 R32 중 다른 하나는 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R38-O-R39이며; 또는
[0053] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 일반적으로 하기 화학식 (XIV)의 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하되, 여기서 이 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다:
Figure pct00067
(XIV)
여기서 R48은 페닐, 티아졸, 티오펜, 피리딘, 또는 일반식 (XV)의 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00068
(XV)
여기서 R51 및 R55는 독립적으로 H, OH, OMe, C1 - C10 알킬로부터 선택되며;
여기서 R52, R53, 및 R54는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), OMe, C1 - C10 알킬로부터 선택되고;
여기서 R49 및 R50은 각각 독립적으로 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R49 및 R50은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C3 - C9 시클로헤테로알킬를 형성한다.
[0054] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 일반적으로 하기 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하되, 여기서 이 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다:
Figure pct00069
또는
Figure pct00070
,
[0055] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (XVI)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르가 본원에 제공된다:
Figure pct00071
(XVI)
여기서 R56 및 R57은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 모노시클릭또는 바이시클릭 C3 - C8 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C3 알킬, F, OH, OMe, 또는 =O에 의해 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 선택적으로 개재되며;
여기서 R58, R59, R60, R61, 및 R62는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR63, -O-C(=O)R64, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR65R66, -NH-C(=O)R67, -SR68, -SO2R69, -CO2R70, -C(=O)NR71R72로부터 선택되고; 여기서 R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, 및 R72는 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며;
단, R56 및 R57이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 비치환 피페리딘 고리를 형성하면, R58, R59, R60, R61, 및 R62 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다.
[0056] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (XVII)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르가 본원에 제공된다:
Figure pct00072
(XVII)
여기서 R73 및 R74는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 아제티딘 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C3 알킬, F, OH, 또는 OMe에 의해 선택적으로 치환되며;
여기서 R75, R76, R77, R78, 및 R79는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR80, -O-C(=O)R81, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR82R83, -NH-C(=O)R84, -SR85, -SO2R86, -CO2R87, -C(=O)NR88R89로부터 선택되고; 여기서 R80, R81, R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, 및 R89는 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택된다.
[0057] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
[0058] 또 다른 태양에서, 우울증 또는 불안 우울증의 치료가 필요한 대상체에서 우울증 또는 불안 우울증을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 일반적으로 본원에 개시된 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
[0059] 본 발명으로 간주되는 주제는 명세서의 결론 부분에서 특히 지적되고 명확하게 청구된다. 그러나, 본 발명은 그 목적, 특징 및 이점과 함께 작동의 조직 및 방법 모두에 관하여 아래에 간략하게 설명된 첨부 도면과 함께 읽을 때 다음의 상세한 설명을 참조하여 가장 잘 이해될 수 있다. 예시의 단순성과 명료성을 위해, 도면에 도시된 요소는 반드시 축척대로 그려지지는 않았다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 일부 요소의 치수는 명확성을 위해 다른 요소에 비해 과장될 수 있다. 또한, 적절하다고 판단되는 경우, 대응하는 또는 유사한 요소를 나타내기 위해 도면 사이에 참조 번호가 반복될 수 있다.
[0060] 도 1. 톨루엔에서 성장된 35R(1R)-(-)-캄포설포네이트 결정의 x-선 결정 구조.
[0061] 도 2. 각각 화합물 88R 및 88S에서와 같이 N-메틸 기에서 화합물 14R 및 14S의 중수소화는 래트 간 마이크로솜(RLM)에서 각각 대사산물 11R 및 11S의 형성을 약화시켰다. 중수소화의 효과는 R 이성질체에서 더 두드러졌다. 화합물 88R 및 88S를 고활성 조건 하에 RLM과 함께 인큐베이션하고 각각 형성된 11R 및 11S의 농도를 LC-MS/MS에 의해 결정하였다. 모든 데이터 포인트는 두 인큐베이션의 평균 ± SEM을 나타낸다.
[0062] 도 3A-3G. 만성 사회적 패배 스트레스(CSDS) 후 우울증 유사 표현형에 민감한 마우스에서 라세미 케타민과 비교된, 35rac의 항우울제 유사 효과를 보여주고 37rac보다 우수한다. (3A) CSDS 모델, 약물 치료 및 행동 테스트 일정. CSDS는 제1일부터 제10일까지, 사회적 상호작용 테스트(SIT)는 제11일에 수행되었다. 식염수(10mL/kg), 라세미 케타민(10mg/kg), 37rac(10mg/kg 및 30mg/ kg) 또는 35rac(10 mg/kg)을 복강내 투여하였다. 주사 후 1시간 및 3시간 후에 이동(locomotion: LMT) 및 꼬리 서스펜션 테스트(TST)를 각각 수행하였다. 강제 수영 테스트(FST)는 주사 1일 후에 수행되었다. 주사 후 2일, 4일, 7일에 수크로스 선호도 테스트(SPT)를 수행하였다. (3B) LMT(일원배치 분산분석, F5,50 = 0.691, P = 0.633). (3C) TST (F5,50 = 15.481, P < 0.001). (3D) FST (F5,50 = 10.343, P < 0.001). (3E) 제14일의 SPT (F5,50 = 6.670, P < 0.001). (3F) 제16일의(F5,50 =14.962, P < 0.001). (3G) 제19일의 (F5,50 = 11.310, P < 0.001). 데이터는 평균 ± S.E.M으로 표시된다. (n = 8 - 12). *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001. ns = 유의하지 않음, p > 0.05.
[0063] 도 4A-4G. 만성 사회적 패배 스트레스(CSDS) 후 우울증 유사 표현형에 민감한 마우스에서 35R 대 35S의 항우울제 유사 효과를 보여준다. (4A) CSDS 모델, 약물 치료 및 행동 테스트 일정. CSDS는 제1일부터 제10일까지, 사회적 상호작용 테스트(SIT)는 제11일에 수행되었다. 생리식염수(10mL/kg), 35R(14.4mg/kg) 또는 35S(14.4mg/kg)를 복강내 투여하였다. 주사 후 1시간 및 3시간 후에 이동(LMT) 및 꼬리 서스펜션 테스트(TST)를 각각 수행하였다. 강제 수영 테스트(FST)는 주사 1일 후에 수행되었다. 주사한지 2일, 4일, 7일 후에 수크로서 선호도 테스트(SPT)를 수행하였다. (4B) LMT(일원배치 분산분석: F3,28 = 0.296, p = 0.828). (4C) TST (F3,28 = 12.550, p < 0.001). (4D) FST (F3,28 = 10.551, p < 0.001). (4E) 제14일의 SPT(F3,28 = 7.062, p < 0.001). (4F) 제16일의 SPT(F3,28 =5.864, p < 0.001). (4G) 제19일의 SPT(F3,28 = 17.874, p < 0.001). 데이터는 평균± S.E.M.으로 표시된다. (n = 8). *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001. ns = 유의하지 않음, p > 0.05.
[0064] 도 5. 강제 수영 테스트 모델에서 2rac 및 14rac의 결과를 보여준다. 마우스를 표시된 용량의 약물로 처리하고 30분 후에 FST 탱크에 넣고 누적된 부동 기간을 전체 6분 테스트 세션에 걸쳐 정량화하였다. 화합물 2rac 및 14rac은 부동 시간을 감소시켰고 대조군 항우울제 이미프라민보다 더 강력한 효과를 나타냈다. 다른 테스트된 화합물은 효과가 없었다. 쌍을 이루지 않은 양측 t 검정(다중 비교를 위해 수정되지 않음): **p < 0.01, *p<0.05, 비히클 기준. 처리당 n= 10. 모든 값은 평균 ± SEM으로 표시된다.
[0065] 도 6. 강제 수영 테스트(FST)에서 화합물 14rac의 항우울제-유사 효과를 나타낸다. 마우스를 표시된 용량으로 약물로 처리하고 2시간 후에 FST 탱크에 넣고 누적된 부동 기간을 테스트 세션의 마지막 4분 동안 정량화하였다. 화합물 14rac은 부동 시간을 단축하였고 라세미 케타민(rac-케타민)보다 더 강력한 효과를 나타냈다. 쌍을 이루지 않은 양측 t 검정(다중 비교를 위해 수정되지 않음): **p < 0.01, *p<0.05, 비히클 기준. 처리당 n=20을 나타내는 비히클 및 rac-케타민 그룹을 제외하고 처리당 n=10. 모든 값은 평균 ± SEM으로 표시된다.
[0066] 도 7. 처리 후 23.5시간에 래트에서 강제 수영 테스트(FST)의 지속 시간 또는 부동성에 대한 화합물의 활성을 나타낸다. 명확성을 위해 데이터를 두 개의 패널로 나누었지만 이들은 동일한 실험을 나타내며 비히클, 데시프라민 및 케타민 그룹은 두 패널에서 동일한다. 일원배치 분산분석: F25,254 = 9.163, p < 0.0001. ****p < 0.0001, ***p < 0.001, **p < 0.01, *p < 0.05, 비히클 기준. 처리당 n=20을 나타내는 비히클 및 데시프라민 그룹을 제외하고 처리당 n=10. 모든 값은 평균 ± SEM으로 표시된다.
[0067] 도 8. 처리 후 23.5시간에 래트에서 강제 수영 테스트(FST)에서 수영 행동에 대한 특정 개시된 화합물 및 이들의 효과를 나타낸다. 명확성을 위해 데이터를 두 개의 패널로 나누었지만 이들은 동일한 실험을 나타내며 비히클, 데시프라민 및 케타민 그룹은 두 패널에서 동일한다. 일원배치 분산분석: F25,254 = 3.862, p < 0.0001. ****p < 0.0001, ***p < 0.001, **p < 0.01, *p < 0.05, 비히클 기준. 처리당 n=20을 나타내는 비히클 및 데시프라민 그룹을 제외하고 처리당 n=10. 모든 값은 평균 ± SEM으로 표시된다.
[0068] 도 9. 처리 후 23.5시간에 래트에서 강제 수영 테스트(FST)에서 증가된 상승 행동에 대한 특정 개시된 화합물 및 이들의 효과를 나타낸다. 명확성을 위해 데이터를 두 개의 패널로 나누었지만 이들은 동일한 실험을 나타내며 비히클, 데시프라민 및 케타민 그룹은 두 패널에서 동일한다. 일원배치 분산분석: F25,254 = 3.048, p < 0.0001. ***p < 0.001, **p < 0.01, *p < 0.05, 비히클 기준. 처리당 n=20을 나타내는 비히클 및 데시프라민 그룹을 제외하고 처리당 n=10. 모든 값은 평균 ± SEM으로 표시된다.
[0069] 도 10. 화합물 14S는 마우스에서 조건화된 장소 선호도 분석에서 상당한 선호도를 유도하였다. 일원배치 분산분석: F4,45 = 4.399, p = 0.0044. **p < 0.01, *p < 0.05 염수 비히클 기준. 처리당 n = 10. 모든 값은 평균 ± SEM으로 표시된다.
[0070] 도 11. 화합물 14R은 마우스에서 조건화된 장소 선호도 분석에서 선호도 혐오도 유도하지 않았다. 일원배치 분산분석: F4,43 = 4.559, p = 0.0037. **p < 0.01 염수 비히클 기준. 처리당 n = 10. 모든 값은 평균 ± SEM으로 표시된다.
발명의 상세한 설명
[0071] 다음의 상세한 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부사항이 제시된다. 그러나, 본 발명이 이러한 특정 세부사항 없이 실시될 수 있음은 당업자에 의해 이해될 것이다. 다른 예에서, 본 발명을 모호하게 하지 않기 위해, 잘 알려진 방법, 절차 및 구성요소는 상세하게 설명하지 않았다.
[0072] 일 태양에서, 본원에 따라 다음 일반구조식 (I)을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00073
(I)
여기서 R1은 페닐, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피리딘, 일반식 (II)의 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R1이 페닐이면 R2 및 R3은 독립적으로 H, CD3, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 여기서 D는 중수소-풍부(deuterium-enriched) -H 부위를 나타내고; 단, R2와 R3 중 하나 이상은 H와 상이하거나; 또는
R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬; C2 - C10 할로-할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R1이 일반식 (II)의 모이어티이면:
Figure pct00074
(II)
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5; 여기서 R4는 C2- - C10 알킬렌 및 R5는 H 및 C1 - C10 알킬; 단, R2와 R3 중 하나 이상은 H와 상이하고; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며; 및
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10는 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR11, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR12R13, -SR14, -SO2R15, -CO2R16, -C(=O)NR17R18로부터 선택되고; 여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴로부터 선택된다;
단, R6 - R10 중 하나 이상은 H와 상이하거나; 또는
단, R6이 Cl이고 R7 - R10이 H이거나 또는 R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H이며, R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이거나; 또는
단, R7이 OH이고 R6, R8-R10이 H, 및 R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 직쇄 또는 분지형 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이거나; 또는
단, R6, R7, 또는 R8이 OMe이고 R6-R10 중 다른 하나가 각각 H, 및 R2이거나 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이며;
여기서 R1이 하나 이상의 OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR19, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR20R21, -SR22, -SO2R23, -CO2R24, -C(=O)NR25R26으로 각각 선택적으로 치환된 티아졸, 티오펜, 피리딘이면; 여기서 R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택됨;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0073] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00075
(Ia)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 H, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 단, R2와 R3 중 하나 이상은 H와 상이하거나; 또는 R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3는 이들이 결합한 질소 고리와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0074] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00076
(Ib)
여기서 R3은 C1-C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이며 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되고; 여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR11, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR12R13, -SR14, -SO2R15, -CO2R16, -C(=O)NR17R18로부터 선택되며; 여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며, 단, R6 - R10 중 하나 이상은 H와 상이하거나; 또는 단, R6이 Cl이고 R7 - R10이 H이거나 또는 R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이거나; 또는 단, R7이 OH이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이거나; 또는 단, R6, R7, 또는 R8이 OMe이고, R6 - R10 중 다른 하나가 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0075] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (I)을 가지며, 여기서 R1은 하나 이상의 OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR19, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR20R21, -SR22, -SO2R23, -CO2R24, -C(=O)NR25R26에 의해 각각 선택적으로 치환된 티아졸, 티오펜, 피리딘이고; 여기서 R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며; R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0076] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00077
(Ia)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 H, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 단, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H와 상이하다.
[0077] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00078
(Ia)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다.
[0078] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00079
(Ia)
여기서 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 고리와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0079] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00080
(Ia)
여기서 R2는 H이고 R3은 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0080] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00081
(Ia)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0081] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ia)를 갖는다:
Figure pct00082
(Ia)
여기서 R2 및 R3는 이들이 부착된 질소 고리와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 선택적으로 치환된 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0082] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00083
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OH이고, R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 단, R7이 OH이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬이다.
[0083] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00084
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨)이고, R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 단, R6이 Cl이고 R7 - R10이 H이거나 또는 R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬이다.
[0084] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00085
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OMe이고, R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 단, R6, R7 또는 R8이 OMe이고 R6 - R10 중 다른 하나가 H이면, R3은 C3 - C10 알킬이다.
[0085] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00086
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 F이고, R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다.
[0086] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00087
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 Me이고, R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다.
[0087] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00088
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OH이고, R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되며; 단, R7이 OH이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C5 알킬이다.
[0088] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00089
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OMe이고, R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되며; 단, R6, R7 또는 R8이 OMe이고 R6 - R10 중 다른 하나가 H이면, R3은 C3 - C5 알킬이다.
[0089] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00090
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 F이고, R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0090] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ib)를 갖는다:
Figure pct00091
(Ib)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 Me이고, R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0091] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ic)를 갖는다:
Figure pct00092
(Ic)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OH이고, R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0092] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ic)를 갖는다:
Figure pct00093
(Ic)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OMe이고, R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0093] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ic)를 갖는다:
Figure pct00094
(Ic)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 F이고, R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0094] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (Ic)를 갖는다:
Figure pct00095
(Ic)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 Me이고, R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0095] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은:
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
로부터 선택된다.
[0096] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은:
Figure pct00104
로부터 선택된다.
[0097] 또 다른 태양에서, 담체 및 다음 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다:
Figure pct00105
,
Figure pct00106
, 또는
Figure pct00107
,
여기서 D는 중수소-풍부 H-부위를 나타낸다.
[0098] 일부 구체예에서, 각각의 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고 화합물의 각각의 중수소-풍부 -H 부위에서의 중수소 수준은 0.02% 내지 100%이다. 일부 구체예에서, 각각의 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고, 화합물의 각각의 중수소-풍부 -H 부위에서의 중수소 수준은 20%-100%, 50%-100%, 70%-100%, 90%-100%, 97%-100%, 또는 99%-100%이다.
[0099] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (III)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00108
(III)
여기서 R31 및 R32는 각각 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39이고; 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며; 여기서 R27, R28, R29, R30은 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지형 C1 - C10 알킬, F로부터 선택되거나, 또는 R27 및 R28 또는 R29 및 R30은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성하거나 또는 이들이 결합한 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자와 함께 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 및 여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며; 단, R27, R28, R29, 또는 R30 중 적어도 하나는 H와 상이하거나; 또는 단, R27 및 R28 중 하나가 Me이고 R27 및 R28 중 다른 하나가 H이면, R32는 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R38-O-R39이다.
[0100] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (III)을 갖는다:
Figure pct00109
(III)
여기서 R31 및 R32는 각각 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39이고; 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며; 여기서 R27 및 R28은 불소이고 R29 및 R30은 H이며; 여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택된다.
[0101] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 일반구조식 (III)을 갖는다:
Figure pct00110
(III)
여기서 R31 및 R32는 각각 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39이고; 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며; 여기서 R27 및 R28은 이들이 결합한 탄소 및 산소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성하고; 여기서 R29 및 R30은 H이며; 여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택된다.
[0102] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은:
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
로부터 선택된다.
[0103] 또 다른 태양에서, 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애(substance use disorder) 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 일반적으로 하기 구조 (IV)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00118
(IV)
여기서 R48은 페닐, 티아졸, 티오펜, 피리딘, 또는 일반식 (V)의 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택된다;
Figure pct00119
(V)
여기서 R51, R52, R53, R54 및 R55는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), OMe, C1 - C10 알킬로부터 선택되고;
R49 및 R50은 각각 독립적으로 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R49 및 R50은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며,
단, R51이 Cl이고 R52 - R55가 H이며, R49 또는 R50이 H이면, R49 또는 R50 중 다른 하나는 C2 - C10 알킬이다.
[0104] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은:
Figure pct00120
로부터 선택된다.
[0105] 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은:
Figure pct00121
.
로부터 선택된다.
[0106] 또 다른 태양에서, 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 일반적으로 대상체에게 다음 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00122
.
[0107] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (VI)을 갖는 화합물, 또는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 상기 조성물에서 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다:
Figure pct00123
(VI)
여기서 R1은 페닐, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피리딘, 일반식 (VII)의 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R1이 페닐이면;
R2 및 R3은 독립적으로 H, CD3, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 여기서 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고; 여기서 R2와 R3 중 적어도 하나는 H가 아니거나; 또는
R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬; C2 - C10 할로-할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R1이 일반식 (VII)의 모이어티이면:
Figure pct00124
(VII)
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 및 여기서 R2와 R3 중 적어도 하나는 H가 아니고; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR11, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR12R13, -SR14, -SO2R15, -CO2R16, -C(=O)NR17R18로부터 선택되고; 여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서 R6 - R10 중 적어도 하나는 H가 아니고; 여기서 R6과 R10 중 어느 것도 할로겐이 아니며;
단, R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H, 그리고 R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고; 또는
단, R7이 OH이고 R6, R8-R10이 H, 그리고 R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이며; 또는
단, R6, R7, 또는 R8이 OMe이고 R6 - R10 중 다른 하나가 각각 H, 및 R2이거나 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고;
여기서 R1이 하나 이상의 OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR19, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR20R21, -SR22, -SO2R23, -CO2R24, -C(=O)NR25R26에 의해 각각 선택적으로 치환된 티아졸, 티오펜, 및 피리딘이면; 여기서 R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택됨;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0108] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIa)를 갖는다:
Figure pct00125
(VIa)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 H, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 여기서 R2와 R3 중 적어도 하나는 H이 아니고; 또는
R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R2 및 R3는 이들이 결합한 질소 고리와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0109] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIb)을 갖는다:
Figure pct00126
(VIb)
여기서 R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 및
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR11, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR12R13, -SR14, -SO2R15, -CO2R16, -C(=O)NR17R18로부터 선택되고; 여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서 R6 - R10 중 적어도 하나는 H가 아니고; 및 여기서 R6과 R10 중 어느 것도 할로겐이 아니며;
단, R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고; 또는
단, R7이 OH이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이며; 또는
단, R6, R7, 또는 R8이 OMe이고, R6 - R10 중 다른 하나가 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0110] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VI)을 갖는다:
Figure pct00127
(VI)
여기서 R1은 티아졸, 티오펜, 및 피리딘으로부터 선택되고; 이들은 하나 이상의 OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR19, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR20R21, -SR22, -SO2R23, -CO2R24, -C(=O)NR25R26에 의해 각각 선택적으로 치환되며; 여기서 R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0111] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIa)를 갖는다:
Figure pct00128
(VIa)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 H, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 여기서 R2와 R3 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다.
[0112] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIa)를 갖는다:
Figure pct00129
(VIa)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다.
[0113] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIa)를 갖는다:
Figure pct00130
(VIa)
여기서 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 고리와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0114] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIa)를 갖는다:
Figure pct00131
(VIa)
여기서 R2는 H 및 R3은 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0115] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIa)를 갖는다:
Figure pct00132
(VIa)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0116] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIa)를 갖는다:
Figure pct00133
(VIa)
여기서 R2 및 R3는 이들이 부착된 질소 고리와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0117] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIb)를 갖는다:
Figure pct00134
(VIb)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OH이고;
여기서 R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다;
단, R7이 OH이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0118] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIb)를 갖는다:
Figure pct00135
(VIb)
여기서 R7, R8, 및 R9 중 하나 이상은 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨)이고;
여기서 R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며;
단, R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0119] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIb)를 갖는다:
Figure pct00136
(VIb)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OMe이고;
여기서 R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며;
단, R6, R7 또는 R8이 OMe이고 R6 - R10 중 다른 하나가 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0120] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIb)를 갖는다:
Figure pct00137
(VIb)
여기서 R7, R8, 및 R9 중 하나 이상은 F이고;
여기서 R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다.
[0121] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIb)를 갖는다:
Figure pct00138
(VIb)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 Me이고;
여기서 R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다.
[0122] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIb)를 갖는다:
Figure pct00139
(VIb)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OH이고;
여기서 R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되며;
단, R7이 OH이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0123] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIb)를 갖는다:
Figure pct00140
(VIb)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OMe이고;
여기서 R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되고;
단, R6, R7 또는 R8이 OMe이고 R6 - R10 중 다른 하나가 H이면, R3은 C3 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0124] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIb)를 갖는다:
Figure pct00141
(VIb)
여기서 R7, R8, 또는 R9 중 하나 이상은 F이고;
여기서 R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0125] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIb)를 갖는다:
Figure pct00142
(VIb)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 Me이고;
여기서 R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0126] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIc)를 갖는다:
Figure pct00143
(VIc)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OH이고;
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되고; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0127] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIc)를 갖는다:
Figure pct00144
(VIc)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OMe이고;
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되고; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0128] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIc)를 갖는다:
Figure pct00145
(VIc)
여기서 R7, R8, 및 R9 중 하나 이상은 F이고;
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되고; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0129] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIc)를 갖는다:
Figure pct00146
(VIc)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 Me이고;
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되고; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0130] 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
.
[0131] 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
.
[0132] 또 다른 태양에서, 담체 및 다음 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다:
Figure pct00162
,
Figure pct00163
, 또는
Figure pct00164
,
여기서 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고, 여기서 조성물 중 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다.
[0133] 일부 구체예에서, 각각의 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고 화합물의 중수소-풍부 -H 부위의 수준은 0.02% 내지 100%이다.
[0134] 일부 구체예에서, 각각의 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고 및 화합물의 각각의 중수소-풍부 -H 부위에서의 중수소 수준은 20%-100%, 50%-100%, 70%-100%, 90%-100%, 97%-100%, 또는 99%-100%이다.
[0135] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (VIII)을 갖는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되며:
Figure pct00165
(VIII)
여기서 R31 및 R32는 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39로부터 선택되고; 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R27, R28, R29, R30은 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지형 C1 - C10 알킬, F로부터 선택되고; 여기서 R27, R28, R29, 또는 R30 중 적어도 하나는 H 이외의 것이고; 또는
R27 및 R28 또는 R29 및 R30은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성하거나 또는 이들이 결합한 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자와 함께 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며;
단, R27과 R28 중 하나가 Me, R27과 R28 중 다른 하나는 H, R29-R30 및 R33 - R37은 각각 H, 및 R31 또는 R32는 H이면, R31 또는 R32 중 다른 하나는 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R38-O-R39이고;
여기서 조성물 중 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다.
[0136] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIII)을 갖는다:
Figure pct00166
(VIII)
여기서 R31 및 R32는 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39로부터 선택되고; 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R27 및 R28은 불소이고 R29 및 R30은 H이며;
여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택된다.
[0137] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (VIII)을 갖는다:
Figure pct00167
(VIII)
여기서 R31 및 R32는 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39로부터 선택되고; 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R27 및 R28은 이들이 결합한 탄소 및 산소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성하고;
여기서 R29 및 R30은 H이고;
여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택된다.
[0138] 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
[0139] 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00179
또는
Figure pct00180
[0140] 일부 구체예에서, 화합물의 광학 순도는 >5%, >25%, >50%, >75%, >90%, >95%, >97%, >98%, 또는 >99%이다.
[0141] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 하기 구조식 (IX)의 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 재상체에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00181
(IX)
여기서 R48은: 페닐, 티아졸, 티오펜, 피리딘, 또는 일반식 (X)의 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00182
(X)
여기서 R51 및 R55는 독립적으로 H, OH, OMe, C1 - C10 알킬로부터 선택되며;
여기서 R52, R53, 및 R54는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), OMe, C1 - C10 알킬로부터 선택되고;
여기서 R49 및 R50은 각각 독립적으로 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는 R49 및 R50은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1 - C10 알킬로 선택적으로 치환된 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하되;
여기서 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다.
[0142] 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
[0143] 일부 구체예에서, 화합물은 다음 구조를 갖는다
Figure pct00186
.
[0144] 일부 구체예에서, 대상체에서 치료될 장애는 우울증 또는 불안 우울증이다. 일부 구체예에서, 조성물은 경구 투여된다.
[0145] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 대상체에게 하기 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하되:
Figure pct00187
여기서 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다.
[0146] 또 다른 태양에서, 다음 일반구조식 (XI)을 갖는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며:
Figure pct00188
(XI)
여기서 R1은 페닐, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피리딘, 일반식 (XII)의 모이어티로부터 선택되고;
여기서 R1이 페닐이면;
R2 및 R3은 독립적으로 H, CD3, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 여기서 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고; 여기서 R2와 R3 중 적어도 하나는 H 이외의 것이고; 또는
R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬; C2 - C10 할로-할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R1이 일반식 (XII)의 모이어티이면:
Figure pct00189
(XII)
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 여기서 R2와 R3 중 적어도 하나는 H 이외의 것이고; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR11, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR12R13, -SR14, -SO2R15, -CO2R16, -C(=O)NR17R18로부터 선택되고; 여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)H, -C(=O)알킬, -C(=O)아릴, -C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서 R6 - R10 중 적어도 하나는 H가 아니고; 여기서 R6과 R10 중 어느 것도 할로겐이 아니며;
단, R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H, 그리고 R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고; 또는
단, R7이 OH이고 R6, R8-R10이 H, 그리고 R2 또는 R3이 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고; 또는
단, R6, R7, 또는 R8이 OMe이고 R6 - R10 중 다른 하나가 각각 H이며, R2 또는 R3가 H이면, R2 또는 R3 중 다른 하나는 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고;
여기서 R1이 하나 이상의 OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR19, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR20R21, -SR22, -SO2R23, -CO2R24, -C(=O)NR25R26에 의해 각각 선택적으로 치환된 티아졸, 티오펜, 및 피리딘이면; 여기서 R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택됨;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 조성물 중 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다.
[0147] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIa)를 갖는다:
Figure pct00190
(XIa)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 H, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 여기서 R2와 R3 중 적어도 하나는 H 이외의 것이고; 또는
R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되고; 또는
R2 및 R3는 이들이 결합한 질소 고리와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0148] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIb)를 갖는다:
Figure pct00191
(XIb)
여기서 R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며;
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR11, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR12R13, -SR14, -SO2R15, -CO2R16, -C(=O)NR17R182되고; 여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며; 여기서 R6 - R10 중 적어도 하나는 H가 아니고; 여기서 R6과 R10 중 어느 것도 할로겐이 아니며;
단, R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이고; 또는
단, R7이 OH이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이며; 또는
단, R6, R7, 또는 R8이 OMe이고, R6 - R10 중 다른 하나가 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0149] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XI)을 갖는다:
Figure pct00192
(XI)
여기서 R1은 하나 이상의 OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR19, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR20R21, -SR22, -SO2R23, -CO2R24, -C(=O)NR25R26에 의해 각각 선택적으로 치환된 티아졸, 티오펜, 및 피리딘으로부터 선택되고; 여기서 R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택됨;
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0150] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIa)를 갖는다:
Figure pct00193
(XIa)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 H, 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 여기서 R2와 R3 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다.
[0151] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIa)를 갖는다:
Figure pct00194
(XIa)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다.
[0152] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIa)를 갖는다:
Figure pct00195
(XIa)
여기서 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 고리와 함께 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0153] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIa)를 갖는다:
Figure pct00196
(XIa)
여기서 R2는 H이고 R3은 분지형 또는 시클로 C3 알킬, C4 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0154] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIa)를 갖는다:
Figure pct00197
(XIa)
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C2 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0155] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIa)를 갖는다:
Figure pct00198
(XIa)
여기서 R2 및 R3는 이들이 부착된 질소 고리와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0156] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIb)를 갖는다:
Figure pct00199
(XIb)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OH이고;
여기서 R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되고;
단, R7이 OH이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0157] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIb)를 갖는다:
Figure pct00200
(XIb)
여기서 R7, R8, 및 R9 중 하나 이상은 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨)이고;
여기서 R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되고;
단, R7이 Cl이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0158] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIb)를 갖는다:
Figure pct00201
(XIb)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OMe이고;
여기서 R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되고;
단, R6, R7 또는 R8이 OMe이고 R6 - R10 중 다른 하나가 H이면, R3은 C3 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0159] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIb)를 갖는다:
Figure pct00202
(XIb)
여기서 R7, R8, 및 R9 중 하나 이상은 F이고;
여기서 R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다.
[0160] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIb)를 갖는다:
Figure pct00203
(XIb)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 Me이고;
여기서 R3은 C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C10 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택된다.
[0161] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIb)를 갖는다:
Figure pct00204
(XIb)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OH이고;
여기서 R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되고;
단, R7이 OH이고 R6, R8 - R10이 H이면, R3은 C3 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0162] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIb)를 갖는다:
Figure pct00205
(XIb)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OMe이고;
여기서 R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되고;
단, R6, R7 또는 R8이 OMe이고 R6 - R10 중 다른 하나가 H이면, R3은 C3 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, 또는 -R4-O-R5이다.
[0163] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIb)를 갖는다:
Figure pct00206
(XIb)
여기서 R7, R8, 또는 R9 중 하나 이상은 F이고;
여기서 R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0164] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIb)를 갖는다:
Figure pct00207
(XIb)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 Me이고;
여기서 R3은 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택된다.
[0165] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIc)를 갖는다:
Figure pct00208
(XIc)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OH이고;
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되며 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되고; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0166] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIc)를 갖는다:
Figure pct00209
(XIc)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 OMe이고;
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되며; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0167] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIc)를 갖는다:
Figure pct00210
(XIc)
여기서 R7, R8, 및 R9 중 하나 이상은 F이고;
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5; 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개
[0168] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIc)를 갖는다:
Figure pct00211
(XIc)
여기서 R6, R7, R8, R9 및 R10 중 하나 이상은 Me이고;
여기서 R2 및 R3은 독립적으로 C1 - C5 알킬, C2 - C5 플루오로-알킬, -R4-O-R5로부터 선택되고 여기서 R4는 C2 - C5 알킬렌이고 R5는 H 및 C1 - C5 알킬로부터 선택되며; 또는
R2 및 R3은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재된다.
[0169] 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
.
[0170] 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
.
[0171] 또 다른 태양에서, 담체 및 다음 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다:
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
, 또는
Figure pct00239
,
여기서 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고, 조성물 중 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다.
[0172] 일부 구체예에서, 각각의 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고 화합물의 각각의 중수소-풍부 -H 부위에서의 중수소 수준은 0.02% 내지 100%이다
[0173] 일부 구체예에서, 각각의 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고 화합물의 각각의 중수소-풍부 -H 부위에서의 중수소 수준은 20%-100%, 50%-100%, 70%-100%, 90%-100%, 97%-100%, 또는 99%-100%이다.
[0174] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (XIII)을 갖는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다:
Figure pct00240
(XIII)
여기서 R31 및 R32는 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39로부터 선택되고 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R27, R28, R29, R30은 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지형 C1 - C10 알킬, F로부터 선택되고; 여기서 R27, R28, R29, 또는 R30 중 적어도 하나는 H 이외의 것이며; 또는
R27 및 R28 또는 R29 및 R30은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성하거나 또는 이들이 결합한 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자와 함께 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택되며;
단, R27과 R28 중 하나가 Me, R27과 R28 중 다른 하나는 H, R29-R30 및 R33 - R37는 각각 H, 및 R31 또는 R32가 H이면, R31 또는 R32 중 다른 하나는 C2 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, 또는 -R38-O-R39이고;
여기서 조성물 중 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다.
[0175] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIII)을 갖는다:
Figure pct00241
(XIII)
여기서 R31 및 R32는 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39로부터 선택되고 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R27 및 R28은 불소이고 R29 및 R30은 H이고;
여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택된다.
[0176] 일부 구체예에서, 화합물은 일반구조식 (XIII)을 갖는다:
Figure pct00242
(XIII)
여기서 R31 및 R32는 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 할로-알킬, -R38-O-R39로부터 선택되고 여기서 R38은 C2 - C10 알킬렌이고 R39는 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는
R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 C3 - C6 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 상기 고리는 하나 이상의 직쇄 또는 분지형 C1 - C2 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 또는 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 개재되며;
여기서 R27 및 R28은 이들이 결합한 탄소 및 산소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성하고;
여기서 R29 및 R30은 H이고;
여기서 R33, R34, R35, R36 및 R37은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR40, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR41R42, -SR43, -SO2R44, -CO2R45, -C(=O)NR46R47로부터 선택되고; 여기서 R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 및 R47은 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)H, C(=O)알킬, C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴로부터 선택된다.
[0177] 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
[0178] 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00252
또는
Figure pct00253
.
[0179] 일부 구체예에서, 화합물의 광학 순도는 >5%, >25%, >50%, >75%, >90%, >95%, >97%, >98%, 또는 >99%이다.
[0180] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 의약 조성물이다.
[0181] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 경구용 조성물이다.
[0182] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 이의 치료를 필요로 하는 개체에서 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 하기 구조식 (XIV)의 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00254
(XIV)
여기서 R48은: 페닐, 티아졸, 티오펜, 피리딘, 또는 일반식 (XV)의 모이어티로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00255
(XV)
여기서 R51 및 R55는 독립적으로 H, OH, OMe, C1 - C10 알킬로부터 선택되며;
여기서 R52, R53, 및 R54는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), OMe, C1 - C10 알킬로부터 선택되고;
여기서 R49 및 R50은 각각 독립적으로 H 및 C1 - C10 알킬로부터 선택되며; 또는 R49 및 R50은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나 이상의 C1 - C10 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C3 - C9 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고;
여기서 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다.
[0183] 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
[0184] 일부 구체예에서, 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00259
.
[0185] 일부 구체예에서, 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00260
.
[0186] 일부 구체예에서, 대상체에서 치료될 장애는 우울증 또는 불안 우울증이다.
[0187] 일부 구체예에서, 조성물은 경구 투여된다.
[0188] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 하기 화합물:
Figure pct00261
또는
Figure pct00262
또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하되, 여기서 상기 화합물은 그의 반대 거울상 이성질체보다 풍부하다:
[0189] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (XVI)을 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르가 본원에 제공된다:
Figure pct00263
(XVI)
여기서 R56 및 R57은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 모노시클릭또는 바이시클릭 C3 - C8 시클로헤테로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C3 알킬, F, OH, OMe, 또는 =O에 의해 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 부가적인 질소 또는 산소 원자에 의해 선택적으로 개재되며;
여기서 R58, R59, R60, R61, 및 R62는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR63, -O-C(=O)R64, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR65R66, -NH-C(=O)R67, -SR68, -SO2R69, -CO2R70, -C(=O)NR71R72로부터 선택되고; 여기서 R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, 및 R72는 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며;
단, R56 및 R57이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 비치환 피페리딘 고리를 형성하면, R58, R59, R60, R61, 및 R62 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다.
[0190] 일부 구체예에서, R56 및 R57이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르가 제공되고, 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C3 알킬, F, OH, OMe, 또는 =O에 의해 선택적으로 치환되고;
여기서 R58, R59, R60, R61, 및 R62는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR63, -O-C(=O)R64, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR65R66, -NH-C(=O)R67, -SR68, -SO2R69, -CO2R70, -C(=O)NR71R72로부터 선택되고; 여기서 R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, 및 R72는 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며;
단, R56 및 R57이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 비치환 피페리딘 고리를 형성하면, R58, R59, R60, R61, 및 R62 중 적어도 하나는 H 이외의 것이다.
[0191] 일부 구체예에서, R56 및 R57이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르가 제공되고, 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C3 알킬, F, OH, OMe, 또는 =O에 의해 선택적으로 치환되며;
여기서 R58, R59, R60, R61, 및 R62는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR63, -O-C(=O)R64, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR65R66, -NH-C(=O)R67, -SR68, -SO2R69, -CO2R70, -C(=O)NR71R72로부터 선택되고; 여기서 R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, 및 R72는 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택된다.
[0192] 일부 구체예에서, R56 및 R57이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 아제티딘 고리를 형성하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르가 제공되고, 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C3 알킬, F, OH, OMe, 또는 =O에 의해 선택적으로 치환되며;
여기서 R58, R59, R60, R61, 및 R62는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR63, -O-C(=O)R64, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR65R66, -NH-C(=O)R67, -SR68, -SO2R69, -CO2R70, -C(=O)NR71R72로부터 선택되고; 여기서 R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, 및 R72는 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택된다.
[0193] 일부 구체예에서, R56 및 R57이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 아제티딘 고리를 형성하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르가 제공되고; 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C3 알킬 또는 F에 의해 선택적으로 치환되며;
여기서 R58, R59, R60, R61, 및 R62는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR63, -O-C(=O)R64, C1 - C3 알킬, C2 - C3 알케닐, C2 - C3 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR65R66, -NH-C(=O)R67, -SR68, -SO2R69, -CO2R70, -C(=O)NR71R72로부터 선택되고; 여기서 R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, 및 R72는 각각 독립적으로 H, C1 - C3 알킬, C2 - C3 알케닐, C2 - C3 알키닐로부터 선택된다.
[0194] 일부 구체예에서, 화합물은 다음:
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르, 및/또는 특이적인 S- 또는 R- 이성질체로부터 선택된다.
[0195] 일부 구체예에서, 다음 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00269
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다.
[0196] 또 다른 태양에서, 일반구조식 (XVII)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다:
Figure pct00270
(XVII)
여기서 R73 및 R74는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 아제티딘 고리를 형성하고, 상기 고리는 하나 이상의 C1 - C3 알킬, F, OH, 또는 OMe에 의해 선택적으로 치환되며;
여기서 R75, R76, R77, R78, 및 R79는 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택됨), -OR80, -O-C(=O)R81, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, CN, CF3, OCF3, NO2, -NR82R83, -NH-C(=O)R84, -SR85, -SO2R86, -CO2R87, -C(=O)NR88R89로부터 선택되고; 여기서 R80, R81, R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, 및 R89는 각각 독립적으로 H, C1 - C10 알킬, C2 - C10 알케닐, C2 - C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택된다.
[0197] 일부 구체예에서, 화합물은 다음:
Figure pct00271
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르, 및/또는 특이적인 S- 또는 R- 이성질체로부터 선택된다.
[0198] 또 다른 태양에서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 분리된 화합물:
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
, 및
Figure pct00300
,
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다.
[0199] 또 다른 태양에서, 다음으로 표시되는 거울상 이성질체 화합물
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
, 및
Figure pct00329
,
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공되며, 여기서 거울상 이성질체 화합물은 거울상 이성질체 화합물의 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%를 갖는 거울상 이성질체 혼합물에 존재한다.
[0200] 또 다른 태양에서, 다음으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
, 및
Figure pct00334
.
[0201] 일부 구체예에서, 화합물은 다음, 즉
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
, 및
Figure pct00343
,
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로부터 선택된다.
[0202] 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pct00344
또는
Figure pct00345
이다.
[0203] 또 다른 태양에서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 거울상 이성질체 혼합물을 포함하는 조성물이 제공되며:
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
, 및
Figure pct00352
,
여기서 거울상 이성질체 혼합물은 NMDA 수용체 MK-801 부위에서 더 낮은 결합 친화도를 갖는 거울상 이성질체의 상당히 더 많은 양을 갖는다.
[0204] 일부 구체예에서, 화합물은:
Figure pct00353
및
Figure pct00354
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0205] 또 다른 태양에서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 거울상 이성질체 혼합물을 포함하는 조성물이 제공되며:
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
, 및
Figure pct00371
,
여기서 거울상 이성질체 혼합물은 NMDA 수용체 MK-801 부위에서 더 높은 결합 친화도를 갖는 거울상 이성질체의 상당히 더 많은 양을 갖는다.
[0206] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 본원에 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
[0207] 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
, 및
Figure pct00378
.
[0208] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 분리된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
, 및
Figure pct00414
.
[0209] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
, 및
Figure pct00419
.
[0210] 일부 구체예에서, 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00420
및
Figure pct00421
.
[0211] 또 다른 태양에서, 다음으로 표시되는 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 분리된 화합물:
Figure pct00422
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다.
[0212] 또 다른 태양에서, 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 다음으로 표시되는 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 분리된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00423
[0213] 또 다른 태양에서, 우울증 또는 불안 우울증을, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 다음으로 표시되는 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 분리된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00424
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
[0214] 또 다른 태양에서, 다음으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00425
Figure pct00426
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 제공된다.
[0215] 또 다른 태양에서, 우울증 또는 불안 우울증의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 우울증 또는 불안 우울증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
[0216] 일부 구체예에서, 화합물은 경구 투여된다.
[0217] 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 정신장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 고려되는 정신장애에는 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애, 지속성 우울 장애, 산후 우울증, 월경전 불쾌 장애, 계절성 정동 장애, 정신병적 우울증, 파괴적 기분 조절 장애, 물질/약물 장애로 인한 우울증 또 다른 의학적 상태에 기인하는 우울 장애가 포함될 수 있다.
[0218] 또한 난치성 우울증, 예를 들어 적어도 하나 또는 적어도 두 개의 적절한 기타 항우울제 화합물 또는 치료제에 반응하지 않고/않거나 반응하지 않았던 우울 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 유용한 화합물, 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 본원에 사용된 "우울 장애"는 난치성 우울증을 포함한다.
[0219] 일부 구체예에서, 본원의 화합물, 방법 및 조성물은 양극성 장애 및 관련 장애, 예를 들어, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 물질/약물 유발성 양극성 장애 및 관련 장애 및 다른 의학적 상태로 인한 양극성 장애 및 관련 장애를 포함하는 정신 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
[0220] 일부 구체예에서, 본원의 화합물, 방법 및 조성물은 물질 관련 장애를 포함하는 정신 장애, 예를 들어 물질 사용 갈망(substance use craving) 예방, 물질 사용 갈망 감소 및/또는 물질 사용 중단 촉진 또는 철회를 치료하는데 이용될 수 있다. 물질 사용 장애(Substance use disorders)에는 알코올, 카페인, 대마초, 흡입제, 아편유사제, 진정제, 수면제, 항불안제, 각성제, 니코틴 및 담배와 같은 정신활성 화합물의 남용이 포함된다. 본원에 "물질(substance)" 또는 "물질들(substances)"이라 함은 알코올, 카페인, 대마초, 환각제, 흡입제, 아편유사제, 진정제, 수면제, 항불안제, 각성제, 니코틴 및 담배와 같이 중독될 수 있는 정신 활성 화합물이다. 예를 들어, 방법 및 조성물은 금연 또는 아편유사제의 사용 중단을 촉진하는 데 사용될 수 있다.
[0221] 일부 구체예에서, 화합물, 방법 및 조성물은 불안 장애, 예를 들어 분리 불안 장애, 선택적 함구증, 특정 공포증, 사회 불안 장애(사회 공포증), 공황 장애, 공황 공격, 광장 공포증, 범불안 장애, 물질/약물 유발 불안 장애 및 다른 의학적 상태로 인한 불안 장애를 비롯한 정신장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
[0222] 일부 구체예에서, 화합물, 방법 및 조성물은 강박 장애 및 관련 장애, 예를 들어, 강박 장애, 신체 기형 장애, 저장 장애, 선모증(털 뽑기 장애), 찰과상(피부 긁기) 장애, 물질/약물-유도된 강박 및 관련 장애, 및 다른 의학적 상태로 인한 강박 및 관련 장애를 비롯한 정신장애를 치료하는데 이용될 수 있다.
[0223] 일부 구체예에서, 화합물, 방법, 및 조성물은 외상 및 스트레스 관련 장애, 예를 들어 반응성 애착 장애, 억제되지 않은 사회적 참여 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 및 적응 장애를 비롯한 정신장애를 치료하는데 이용될 수 있다.
[0224] 일부 구체예에서, 화합물, 방법, 및 조성물은 급이 및 섭식 장애, 예를 들어 신경성 식욕 부진, 신경성 폭식증, 폭식 장애, 편두통, 반추 장애 및 회피성/제한성 음식 섭취 장애를 비롯한 정신장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
[0225] 일부 구체예에서, 화합물, 방법 및 조성물은 신경인지 장애, 예를 들어 섬망, 주요 신경인지 장애, 경도 신경인지 장애, 알츠하이머병으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 주요 또는 경도 전두측두엽 신경인지 장애, 루이체를 동반한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 주요 또는 경도 혈관 신경인지 장애, 외상성 뇌 손상으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 물질/약물 유발 주요 또는 경도 신경인지 장애, HIV 감염으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 프리온병으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 파킨슨병으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 헌팅턴병으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 다른 의학적 상태로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 및 여러 병인으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애를 비롯한 정신장애를 치료하는데 이용될 수 있다.
[0226] 일부 구체예에서, 화합물, 방법 및 조성물은 신경 발달 장애, 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 고정관념적 운동 장애, 틱 장애, 투렛 장애, 지속성(만성) 운동 또는 음성 틱 장애, 및 잠정 틱 장애를 비롯한 정신장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
[0227] 일부 구체예에서, 화합물, 방법 및 조성물은 인격 장애, 예를 들어 경계성 인격 장애를 비롯한 정신장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
[0228] 일부 구체예에서, 화합물, 방법 및 조성물은 성기능 장애, 예를 들어 사정 지연, 발기 장애, 여성 오르가즘 장애, 여성 성적 관심/흥분 장애, 생식기-골반 통증/삽입 장애, 남성 성기능 저하 장애, 조루(조기) 사정, 물질/약물 유발 성기능 장애를 비롯한 정신장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
[0229] 일부 구체예에서, 화합물, 방법 및 조성물은 성별위화감, 예를 들어, 성별위화감을 포함하는 정신장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
[0230] "유효량" 또는 "치료 유효량"이라는 용어는 비제한적인 예로서
슬픔이나 무기력, 우울한 기분, 불안하거나 슬픈 감정, 모든 또는 거의 모든 활동에 대한 관심 감소, 체중 증가 또는 체중 감소로 이어지는 식욕의 현저한 증가 또는 감소, 불면증, 과민성, 피로, 무가치감, 무력감, 집중할 수 없음, 죽음이나 자살에 대한 반복적인 생각의 빈도 또는 심각도를 감소시키는 것을 비롯하여 특정한 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 달성하는 데 효과적인 화합물, 물질, 조성물, 약제 또는 기타 물질의 양, 또는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과 제공, 예컨대 신경학적 기능 장애의 기저에 있는 하나 이상의 근본적인 병태생리학적 기전의 감소, 억제 또는 역전, 도파민 수준 또는 신호전달의 조절, 세로토닌 수준 또는 신호전달의 조절, 노르에피네프린 수준 또는 신호전달의 조절, 글루타메이트 또는 GABA 수준 또는 신호전달의 조절, 특정 뇌 영역에서 시냅스 연결성 또는 신경발생 조절, 또는 이들의 조합을 제공하는 데 효과적인 화합물, 물질, 조성물, 약제 또는 기타 물질의 양을 의미한다.
[0231] 임의의 화합물 및 그의 관련 치료 효과 및 부작용과 관련하여 사용된 용어 "치료 지수(therapeutic index)"는 특정 부정적인 부작용을 유도하는 데 필요한 상기 화합물의 용량 대 원하는 치료 효과를 유도하는 데 필요한 상기 화합물의 용량의 비율을 지칭한다. 예를 들어 라세미 케타민의 경우 항우울제 치료 효과와 해리성 부작용이 유사한 용량에서 발생하므로 이 맥락에서 이 화합물의 치료 지수는 ~1:1이다. 대조적으로, 본원에 개시된 화합물은 개선된 치료 지수, 예를 들어 3:1을 가질 수 있으며, 따라서 항우울제 치료 효과에 필요한 것에 비해 해리성 부작용을 유도하는 데는 3배 더 높은 용량이 필요한다.
[0232] 일부 구체예에서, 방법은 약 0.01 mg 내지 약 400 mg의 본원에 개시된 화합물을 포함하는 의약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 정신 장애를 치료하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용량은, 예컨대, 약 0.1 내지 300 mg, 0.1 내지 250 mg, 0.1 내지 200 mg, 0.1 내지 150 mg, 0.1 내지 100 mg, 0.1 내지 75 mg, 0.1 내지 50 mg, 0.1 내지 25 mg, 0.1 내지 20 mg, 0.1 내지 15 mg, 0.1 내지 10 mg, 0.1 내지 5 mg, 0.1 내지 1 mg, 10 내지 300 mg, 10 내지 250 mg, 10 내지 200 mg, 10 내지 150 mg, 10 내지 100 mg, 10 내지 50 mg, 10 내지 25 mg, 10 내지 15 mg, 20 내지 300 mg, 20 내지 250 mg, 20 내지 200 mg, 20 내지 150 mg, 20 내지 100 mg, 20 내지 50 mg, 50 내지 300 mg, 50 내지 250 mg, 50 내지 200 mg, 50 내지 150 mg, 50 내지 100 mg, 100 내지 300 mg, 100 내지 250 mg, 100 내지 200 mg의 범위일 수 있고, 예컨대, 약 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30, mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 및 400 mg의 용량을 예로 들 수 있다.
[0233] 일부 구체예에서, 투여량은 약, 예컨대, 1 mg 내지 200 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 40 mg, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 0.01 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.15 mg 내지 12.5 mg, 또는 0.2 mg 내지 10 mg 범위의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양을 포함할 수 있고, 예컨대 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.5 mg, 1.0 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 및 200 mg의 용량이 구체적인 용량의 예이다.
[0234] 전형적으로, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회, 격일로, 3일마다, 매주 1회, 또는 월 1회, 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 투여량은 약, 예컨대, 1-400 mg/일, 또는 1-300 mg/일, 또는 1-250 mg/일, 또는 1-200 mg/일, 예컨대 300 mg/일, 250 mg/일, 200 mg/일, 150 mg/일, 100 mg/일, 75 mg/일, 50 mg/일, 25 mg/일, 20 mg/일, 10 mg/일, 5 mg/일, 또는 1 mg/일이다.
[0235] 일부 구체예에서, 비경구 또는 흡입용 의약 조성물, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 스프레이 또는 미스트는 약 0.005 mg/mL 내지 약 500 mg/mL의 농도를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 본원에 개시된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을, 예를 들어, 약 0.05 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 0.005 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 또는 약 0.05 mg/mL 내지 약 1 mg/mL의 농도로 포함한다.
[0236] 일부 구체예에서, 조성물은 본원에 개시된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을, 예컨대, 약 0.05 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 7 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 25 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 50 mg/mL, 또는 약 10 mg/mL 내지 100 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 구체예에서, 의약 조성물은 예를 들어, 약 10 mL, 20 mL, 25 mL, 50 mL, 100 mL, 200 mL, 250 mL 또는 500 mL의 총 부피로 제제화된다.
[0237] 전형적으로, 투여량은 매일 1회, 2회, 3회 또는 4회, 격일로, 3일마다, 매주 2회, 매주 1회, 매월 2회, 또는 매월 1회 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 아침에 1회, 또는 저녁에 1회 대상체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 대상체에게 아침에 1회, 저녁에 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1일 3회(예를 들어, 아침, 점심 및 저녁 식사시), 예를 들어 50 mg/투여(예를 들어, 150 mg/일)의 용량으로 대상체에게 투여된다.
[0238] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 25 mg/일의 용량으로 대상체에게 투여된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 50 mg/일의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 75 mg/일의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 100 mg/일의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 150 mg/일의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 200 mg/일의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 250 mg/일의 용량으로 대상체에게 투여된다.
[0239] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물의 투여량은 하루 1회, 2회, 3회 또는 4회로 0.01-100 mg/kg, 0.5-50 mg/kg, 0.5-10 mg/kg 또는 25-50 mg/kg이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 투여량은 하루 1회, 2회, 3회 또는 4회로 0.1 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 또는 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 대상체는 0.01 mg 내지 500 mg의 본원에 개시된 화합물의 총 1일 용량을 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여받는다. 일부 구체예에서, 24시간 기간 동안 대상체에게 투여된 총량은, 예컨대, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg이다. 일부 구체예에서, 대상체는 저용량으로 시작될 수 있고 용량이 증량된다. 일부 구체예에서, 대상체는 고용량으로 시작될 수 있고 투여량이 감소될 수 있다.
[0240] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 의료 제공자의 감독 하에 환자에게 투여된다.
[0241] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 정신활성 치료의 전달을 전문으로 하는 클리닉에서 의료인의 감독하에 환자에게 투여된다.
[0242] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 대상체에서 환각적 경험(psychedelic experience)을 유도하도록 의도된 용량으로 의료 제공자의 감독하에 환자에게 투여된다.
[0243] 일부 구체예에서, 의료 제공자의 감독 하에 환자에 대한 투여는 환자의 치료 효과를 유지하기 위해 주기적으로, 예를 들어, 3일마다, 매주 2회, 매주 1회, 매월 2회, 매월 1회, 일년에 세 번, 일년에 두 번, 또는 일년에 한 번 실시된다.
[0244] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 집에서 또는 의료 제공자의 감독 없이 환자 스스로 투여된다.
[0245] 일부 구체예에서, 환자 자신에 의한 투여는 환자의 치료 효과를 유지하기 위해 주기적으로, 예를 들어 매일, 격일로, 3일마다, 매주 2회, 매주 1회, 매월 2회, 또는 한 달에 한 번 실시된다,
[0246] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 특정 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료 동안 환자는 화합물 또는 조성물을 예를 들어, 매 1년, 6개월, 90일, 60일, 30일, 14일, 7일, 3일, 24시간, 12시간, 8시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2.5시간, 2.25시간, 2시간, 1.75시간, 1.5시간, 1.25시간, 1시간, 0.75시간, 0.5시간, 또는 0.25시의 간격으로 투여받을 수 있다.
[0247] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 약학적으로 허용가능한 그의 염의 형태이다.
[0248] 일부 구체예에서, 의약 조성물은 원에 개시된 화합물 중 하나 이상을 포함한다.
[0249] 일부 구체예에서,본원에 개시된 화합물의 염은 임의의 방법, 용도 또는 조성물에 사용된다.
[0250] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 방법, 용도 또는 조성물에 사용된다.
[0251] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물의 에스테르는 임의의 방법, 용도 또는 조성물에서 사용된다.
[0252] 본원에 개시된 임의의 화합물은 임의의 개시된 방법, 용도 또는 조성물에 사용될 수 있다.
[0253] 개시된 방법, 용도 또는 조성물에 사용된 임의의 화합물은 본원에 개시된 임의의 다른 화합물로 대체될 수 있다.
[0254] 임의의 개시된 일반 화합물은 임의의 개시된 방법, 용도 또는 조성물에 사용될 수 있다.
[0255] 본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하며, 당해 값이 어떻게 측정되거나 결정되는지에 부분적으로 의존하고, 즉 측정 시스템의 한계에 의존하게 될 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계의 관행에 따라 3 또는 3 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 20% 이하의 범위, 10% 이하의 범위, 5% 이하의 범위, 및/또는 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여, 이 용어는 어떤 크기 범위 이내, 예컨대 당해 값의 5배 이내, 또는 2배 이내를 의미할 수 있다. "약" 및 "대략"은 본원에서 호환적으로 사용된다.
[0256] 본 발명의 맥락에서 용어 "티아졸" 구조
Figure pct00427
를 갖는 모이어티를 칭하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 본원에 개시된 화합물의 백본에 대한 그의 결합은 고리의 임의의 탄소 원자를 통한다.
[0257] 본 발명의 맥락에서 용어 "티오펜" 구조
Figure pct00428
를 갖는 모이어티를 칭하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 본원에 개시된 화합물의 백본에 대한 그의 결합은 고리의 임의의 탄소 원자를 통한다.
[0258] 본 발명의 맥락에서 용어 "피리딘" 구조
Figure pct00429
를 갖는 모이어티를 칭하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 본원에 개시된 화합물의 백본에 대한 그의 결합은 고리의 임의의 탄소 원자를 통한다.
[0259] 본 발명의 맥락에서 용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 가능한 경우 시클로 탄화수소 쇄를 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 원자들을 연결하는 모든 결합은 시그마이다.
[0260] 본 발명의 맥락에서 용어 "알케닐" 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 가능한 경우 시클로 탄화수소 쇄를 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 사슬의 2개의 탄소 사이의 적어도 하나의 결합은 사슬은 이중(파이) 결합이다.
[0261] 본 발명의 맥락에서 용어 "알키닐"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 가능한 경우 시클로 탄화수소 쇄를 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 사슬의 2개의 탄소 원자를 연결하는 적어도 하나의 결합은 삼중 결합이다.
[0262] 본 발명의 맥락에서 용어 "아릴"은 하나 이상의 고리를 갖는 C5 내지 C10 방향족 시스템을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
[0263] 본 개시내용의 맥락에서 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 탄소 원자가 O, N, S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 방향족 고리 시스템을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
[0264] 본 개시내용의 맥락에서 용어 "알킬렌"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 가능한 경우 시클로 탄화수소 쇄를 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 원자들을 연결하는 모든 결합은 시그마 결합이고, 여기서 두 개의 수소 원자가 제거되어 두 개의 열린 시그마 결합(원자가)과 연결될 수 있다.
[0265] 본 개시내용의 맥락에서 용어 "헤테로알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 가능한 경우 시클로 탄화수소 쇄를 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 사슬은 하나 이상의 헤테로원자(O, N, S에서 선택)에 의해 개재되고 원자를 연결하는 모든 결합은 시그마 결합이다. 예를 들어, 아제티딘은 C3 시클로헤테로알킬의 예이고, 피롤리딘은 C4 시클로헤테로알킬의 예이며, 피페리딘은 C5 시클로헤테로알킬의 예이고, 모르폴린은 C4 시클로헤테로알킬의 예이다.
[0266] 본 개시내용의 맥락에서 용어 "할로-알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 가능한 경우 시클로 탄화수소 쇄를 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 원자를 연결하는 모든 결합은 시그마 결합이고 사슬의 수소 원자 중 적어도 하나는 F, Cl, Br, I에서 선택된 할로겐 원자로 대체된다.
[0267] 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 이러한 중심은 키랄 원자 주위의 치환기 배열에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정된다. 구조식에서 달리 나타내지 않는 한, 본 발명은 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 d-이성질체 및 1-이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 포함하는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조하거나 또는 거울상 이성질체 생성물의 혼합물을 제조한 후 부분입체 이성질체의 혼합물로 전환한 후 분리 또는 재결정화하는 것과 같은 분리, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적절한 방법을 수행함으로써 제조된다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐(E) 및 주삼멘(Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있다; 모든 호변이성질체 이성질체가 본 발명에 의해 제공된다. 추가로, 본 명세서에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매를 사용하여 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
[0268] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 그 화합물의 상응하는 반대 거울상 이성질체에 비해 본원에 개시된 임의의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 풍부하여, 혼합물이 라세미체가 아닐 수 있다. 이러한 경우에, 이성질체의 대상 혼합물은 거울상 이성질체 과잉률 및 광학 순도 >0%를 갖는 것으로 이해된다. 이성질체 혼합물의 거울상 이성질체 과잉률 또는 광학 순도는 >0%, >5%, >25%, >50%, >75%, >90%, >95%, >97%, >98%, 또는 >99%일 수 있다. 이성질체 혼합물의 거울상 이성질체 과잉률 또는 광학 순도는 5-100%, 25-100%, 50-100%, 75-100%, 90-100%, 95-100%, 97-100%, 98-100%, 또는 99-100%일 수 있다. 따라서, 예를 들어, R 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 S 거울상 이성질체, 또는 S 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 R 거울상 이성질체를 포함하는 조성물이 본원에서 고려된다. 추가로, 명명된 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 개시내용의 범위는 또한 부분입체이성질체 사이의 다양한 비율의 혼합물을 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 하나 이상의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없는 하나 이상의 부분입체이성질체를 포함하는 조성물을 포함한다. "실질적으로 없는"은 조성물이 마이너 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체(들)를 50%, 25%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2% 또는 1% 미만으로 포함함을 의미한다.
[0269] 명확성을 위해, 본 개시내용의 맥락에서, 특정한 임의의 키랄 중심에서 쐐기 및 대시 표기법에 의해 정의된 바와 같이 임의의 특정 키랄 중심에서 특정 입체화학적 배향으로 도시된 화합물의 화학 구조는, 실질적으로 순수한 형태의 하기에서 상기 화합물의 특정 입체이성질체, 또는 상기 키랄 중심에서 반대 배향을 갖는 입체 이성질체(들)보다 정의된 키랄 중심에서 특정 입체화학적 배향을 갖는 입체 이성질체(들)가 혼합물을 나타내도록 의도된다.
[0270] 본 개시내용은 또한 임의의 약학적으로 허용되는 염을 포함하여 상기 및 하기에 개시된 화합물의 임의의 염을 포함할 수 있으며, 여기서 본원에 개시된 화합물은 순 전하(양전하 또는 음전하) 및 적어도 하나의 반대 이온(반대되는 음전하 또는 양전하)가 이에 첨가되어 상기 염을 형성한다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 염(들)"이라는 어구는 포유동물에서의 약학적 사용시 원하는 생물학적 활성을 보유하는, 안전하고 효과적인 본원에 개시된 화합물의 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 개시된 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 비제한적인 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산산염, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트; 시트레이트, 타르트레이트, 판토텐산염, 비타르트레이트, 아스코르브산염, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)염을 들 수 있다. 본원에 개시된 특정 화합물은 다양한 아미노산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염의 비제한적인 예로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 및 디에탄올아민 염을 들 수 있다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 검토를 위해, 본원에 참조 병합된, 문헌 [BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)]을 참조할 수 있다.
[0271] 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 원자 번호는 같지만 질량 번호가 다른 원자를 포함한다. 비제한적인, 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위 원소에는 13C 및 14C가 있다.
[0272] 본 출원 전반에 걸쳐 구조식에서 탄소의 임의의 표기는 추가 표기 없이 사용될 경우 12C, 13C 또는 14C와 같은, 탄소의 모든 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다는 점에 유의하여야 한다. 또한, 13C 또는 14C를 함유하는 임의의 화합물은 구체적으로 본원에 개시된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.
[0273] 또한, 본 출원 전반에 걸쳐 구조식에서 수소에 대한 임의의 표기는 추가 표기 없이 사용될 경우 1H, 2H, 또는 3H와 같은, 수소의 모든 동위원소를 나타내도록 의도된다는 점에 유의하여야 한다. 또한, 2H 또는 3H를 함유하는 임의의 화합물은 구체적으로 본원에 개시된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.
[0274] 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 사용되는 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
[0275] 일부 구체예에서, 화학 구조식 중 각각의 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고, 화합물의 각각의 중수소-풍부 -H 부위에서의 중수소 수준은 0.02% 내지 100%이다.
[0276] 일부 구체예에서, 화학 구조식 중 각각의 D는 중수소-풍부 -H 부위를 나타내고, 화합물의 각각의 중수소-풍부 -H 부위에서의 중수소 수준은 20-100%, 50-100%, 70-100%, 90-100%, 95-100%, 97-100%, 또는 99-100%이다.
[0277] 본 발명의 방법에 사용되는 화합물에 대한 치환체 및 치환 패턴은 쉽게 구할 수 있는 출발 물질로부터, 화학적으로 안정하고 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해, 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 치환기 자체가 하나 이상의 기로 치환되는 경우, 이들 다중 기는 안정한 구조가 생성되는 한 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다.
[0278] 본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 선택함에 있어서, 당업자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 화학 구조 연결과 관련한 공지의 잘 알려진 원리에 따라 선택되어야 함을 인식할 것이다.
[0279] 본원에 사용된 용어 "치료"는 질병, 장애 또는 상태를 퇴치할 목적으로 환자를 관리 및 보살피는 것을 의미한다. 이 용어는 질병, 장애 또는 상태의 진행 지연, 증상 및 합병증의 완화 또는 경감, 및/또는 질병, 장애 또는 상태의 치유 또는 제거를 포함하도록 의도된다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
[0280] 따라서, 본 개시내용은 또한 약학적으로 허용되는 보조제, 및 임의로 다른 치료제와의 혼합물로 하기 및 상기에서 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 보조제는 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있고 그 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다.
[0281] 의약 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(경피, 협측 및 설하 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여 또는 임플란트를 통한 투여에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[0282] 이러한 방법은 본 발명에 사용된 회합 화합물 또는 이들의 조합을 임의의 보조제와 결합시키는 단계를 포함한다. 보조 성분(들)이라고도 하는 보조제(들)는 담체, 충전제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제, 항산화제 및 습윤제와 같은 당업계에 통상적인 것을 포함한다. 이러한 보조제는 의도된 형태 및 투여 경로와 관련하여 그리고 통상적인 제약 관행과 일치하도록 적절하게 선택된다.
[0283] 경구 투여에 적합한 의약 조성물은 환제, 정제, 당의정 또는 캡슐제와 같은 개별 투여 단위로서, 또는 분말 또는 과립으로서, 또는 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스 또는 페이스트로 제공될 수 있다. 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 또는 관장제로 추가로 가공될 수 있다.
[0284] 정제는 활성 성분 화합물 및 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동 유도제 및 용융제를 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 활성 성분 화합물 및 락토스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 분말 담체를 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 만들 수 있다. 압축 정제는 불쾌한 맛을 숨기고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 설탕 코팅되거나 필름 코팅되거나 위장관에서 선택적 분해를 위해 장용 코팅될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 투여 단위 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분은 경구, 무독성, 약학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨과 같은 천연 및 합성 검, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 제형에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다.
[0285] 액체 투여 형태로 경구 투여 하기 위해, 경구 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 임의의 경구, 무독성, 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합된다. 적합한 액체 투여 형태의 예로는 물, 약제학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알코올 또는 에스테르를 비롯한 기타 유기 용매 중의 용액 또는 현탁액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르, 비발포성 과립으로 재조성된 용액 및/또는 현탁액 및 발포성 과립으로 재조성된 발포성 제제를 들 수 있다. 이러한 액체 투여 형태는 예를 들어 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 수용도를 증가시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
[0286] 비경구 투여의 경우, 적합한 조성물은 수성 및 비수성 멸균 용액을 포함한다. 일반적으로, 물, 적절한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스(포도당) 및 관련 당 용액 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우 완충 물질을 함유하는 것이 바람직하다. 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제는 단독으로 또는 조합하여 사용가능한 적합한 안정화제이다. 또한 구연산과 그 염 및 EDTA 나트륨도 사용된다. 또한 비경구 용액에는 염화벤잘코늄, 메틸 또는 프로필 파라벤, 클로로부탄올과 같은 방부제가 포함될 수 있다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 바이알 및 앰플에 제공될 수 있고, 사용 전 멸균 액상 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조(동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 경피 투여를 위해, 예컨대 겔, 패치 또는 스프레이가 고려될 수 있다. 예컨대 비강 흡입에 의한 것과 같은 폐 투여에 적합한 조성물 또는 제형에는 미세 분진 또는 미스트가 포함되며, 이들은 계량된 용량의 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있다. 비경구 및 정맥내 형태는 미네랄 및 기타 물질을 포함하여 선택한 주사 또는 전달 시스템의 유형과 호환되도록 할 수도 있다.
[0287] 본 개시내용의 방법에 사용되는 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다중층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 화합물은 조직-표적화된 에멀젼의 성분으로서 투여될 수 있다.
[0288] 본 개시내용의 방법에 사용된 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 또는 전구약물로서 가용성 폴리머에 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록실프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파타-미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 들 수 있다. 또한, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 폴리머 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 코폴리머와 커플링될 수 있다.
[0289] 본원의 의약 조성물은 즉시 방출, 지연 방출, 연장 방출 또는 변형 방출 프로파일과 함께 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 상이한 약물 방출 프로파일을 갖는 의약 조성물을 조합하여 2상 또는 3상 방출 프로파일을 생성할 수 있다. 예를 들어, 의약 조성물은 즉시 방출 및 연장 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 의약 조성물은 연장된 방출 및 지연된 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 박동성 제형, 다층 정제 또는 정제, 비드, 과립 등을 함유하는 캡슐로 제공될 수 있다.
[0290] 본 명세서의 의약 조성물은 예를 들어 물에 부수거나 용해하기 어려운 정제를 제조함으로써 당업계에 공지된 기술에 의해 남용 억제 특징을 제공할 수 있다.
[0291] 본 발명은 전술한 바와 같은 용도를 위한 조성물의 사용에 대한 설명서를 포함하는, 포장재와 조합된, 전술한 바와 같은 의약 조성물을 추가로 포함한다.
[0292] 조성물의 정확한 용량 및 투여 요법은 달성하고자 하는 치료 또는 영양 효과의 유형 및 크기에 의존할 수 밖에 없고, 특정 화합물, 제형, 투여 경로, 또는 조성물이 투여될 개별 대상체의 연령 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
[0293] 또한, 일부 구체예에서 본원에 개시된 의약 조성물은 본원에 개시된 화합물의 단일 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 구조적 이성질체를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 의약 조성물은 본원에 개시된 화합물의 적어도 하나의 단일 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 구조 이성질체와 함께 본원에 개시된 화합물의 임의의 다른 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 구조 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 추가 구체예에서, 상기 혼합물은 라세미 혼합물이다. 다른 구체예에서, 상기 혼합물은 비-라세미 혼합물(여기서, 하나의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체는 상기 비-라세미 혼합물에 풍부함)이다.
[0294] 본 개시내용의 방법에 사용된 화합물은 본원에 상세히 기재된 것을 비롯한 다양한 형태로 투여될 수 있다. 화합물을 사용한 치료는 조합 요법 또는 부가 요법의 구성요소일 수 있으며, 즉 약물을 필요로 하는 대상체 또는 환자는 본 발명의 화합물 중 하나 이상과 함께 질환에 대해 치료되거나 다른 약물이 제공된다. 이 병용 요법은 환자에게 먼저 한 가지 약물을 투여한 다음 다른 하나 또는 두 가지 약물을 동시에 투여하는 순차 요법일 수 있다. 이들은 사용되는 투여 형태에 따라 동일한 경로 또는 둘 이상의 상이한 투여 경로에 의해 독립적으로 투여될 수 있다.
[0295] 본 명세서에 개시된 각각의 구체예는 다른 개시된 구체예들 각각에 적용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 여기에 설명된 다양한 요소의 모든 조합은 본 개시의 범위 내에 있다.
[0296] 입체화학적 명칭(예를 들어, 하기 제공된 특정 화합물에 대한 R- 및 S-배열)은 예를 들어 X-선 결정학에 의한 결정 시에 상이할 수 있다.
실시예 1. 화합물 35 및 37의 제조 및 특징화
[0297] 일반적인 고려사항. 시약 및 용매는 상업적 출처에서 얻었고 달리 명시되지 않는 한 추가 정제 없이 사용되었다(무수 용매 포함). 각 반응에 적절한 용매 혼합물을 사용하여 TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 모든 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(40-63 μm)에서 수행되었다. 예비 TLC는 1 mm 실리카 층으로 코팅된 유리판에서 수행되었다. 핵 자기 공명 스펙트럼은 Bruker 400 또는 500MHz 기기에서 기록되었다. 화학적 이동은 CDCl3 (1H NMR = 7.26 및 13C NMR = 77.16), MeOD (1H NMR = 3.31 및 13C NMR = 49.00), 또는 DMSO-d6 (1H NMR = 2.50 및 13C NMR = 39.52)을 참조로 ppm 단위의 δ 값으로 표시된다. 다중도는 다음과 같이 표시된다: s (단일선); d (이중선); t (삼중선); p (pentet); dd (이중선의 이중선); ddd (이중선의 이중선의 이중선); dddd (이중선의 이중선의 이중선의 이중선); td (이중선의 삼중선); dt (삼중선의 이중선); m (다중선); br (브로드). 이러한 반올림으로 인해 두 개의 가까운 피크가 동일하게 되지 않는 한 모든 탄소 피크는 소수점 이하 한 자리까지 반올림된다. 이 경우 소수점 이하 두 자리가 유지된다.
Figure pct00430
반응식 1. 화합물 35rac, 35R, 35S, 및 37rac의 제조.
[0298] 시클로펜틸(2-플루오로페닐)메탄온 (79). 아르곤 하에 무수 THF(90 mL)에 시클로펜틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 2M; 30.00 mL, 60.00 mmol), 2-플루오로벤조니트릴 (5.43 mL, 6.06 g, 50.00 mmol), 및 CuBr · SMe2 (206 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반 방치하였다: CuBr · SMe2 첨가시, 혼합물이 노란색에서 검은색으로 바뀌고 가스 발생이 일어났다. 이 때, 물(20 mL) 및 15% m/m 수성 H2SO4 (100 mL)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 헥산 (3 x 50 mL)으로 추출하고 합한 유기물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 진공 농축하여 케톤 79를, 소량의 불순물을 함유하는 황갈색 오일로서 얻었다(9.54 g, 99%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dddd, J = 9.0, 7.1, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 11.2, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 4H), 1.75 - 1.55 (m, 4H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 202.0 (d, JC-F = 3.8 Hz), 161.5 (d, JC-F = 253.8 Hz), 134.0 (d, JC-F = 9.0 Hz), 130.9 (d, JC-F = 2.9 Hz), 126.5 (d, JC-F = 13.1 Hz), 124.5 (d, JC-F = 3.3 Hz), 116.7 (d, JC-F = 24.0 Hz), 51.2 (d, JC-F = 5.9 Hz), 29.4, 26.2.
[0299] (1-브로모시클로펜틸)(2-플루오로페닐)메탄온 (80). 0℃에서 CCl4 (50 mL) 중 화합물 79 (9.52 g, 49.52 mmol)의 용액에 CCl4 (50 mL) 중 Br2 (2.66 mL, 8.31 g, 52.00 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가 말기에, 혼합물을 실온으로 가온하고 60분간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 (50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 진공 농축시켜 브로모케톤 80을 소량의 불순물을 함유하는 황색-주황색 오일로서 얻었다(12.94 g, 96%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 10.3, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 196.9, 159.4 (d, JC-F = 252.1 Hz), 132.8 (d, JC-F = 8.5 Hz), 130.3 (d, JC-F = 2.8 Hz), 126.8 (d, JC-F = 15.0 Hz), 123.9 (d, JC-F = 3.6 Hz), 116.5 (d, JC-F = 22.2 Hz), 73.9, 40.5 (d, JC-F = 2.1 Hz), 23.4.
[0300] 1-((2-플루오로페닐)(메틸이미노)메틸)시클로펜탄-1-올 (81). 액체 메틸아민을 다음과 같이 새로 제조하였다. 고체 메틸아민 HCl (150 g)을 50% m/m 수성 NaOH (200 g)로 적가 처리하고 방출된 가스를 NaOH 펠릿이 들어 있는 건조 튜브에 통과시키고 -78℃로 냉각된 플라스크 내로 응축시키고 드라이아이스/아세톤이 포함된 콘덴서로 덮었다. 모든 NaOH 용액을 첨가한 후, 중화 반응을 80℃로 가온하여 가스 발생을 지속시켰다. 필요한 양의 액체 메틸아민이 수집되면, 반응을 다음과 같이 수행하였다. 화합물 80(12.89g, 47.54mmol) 및 액체 메틸아민(50mL)을 아르곤 하에 -78℃에서 합하고(참고: 이 온도에서 교반하기에는 브로모케톤이 너무 점성이어서 가온해야 함) 생성된 혼합물을 메틸아민의 끓는점(-6℃)까지 가온하고, 모든 브로모케톤이 용해될 때까지 주걱으로 저어주었다. 그 다음, 용액을 다시 -78℃로 냉각시키고 20분 동안 교반한 다음 -6℃에서 추가로 40분 동안 교반하였다. 그런 다음 모든 메틸아민을 열총(heat gun)으로 조심스럽게 끓이고 생성된 잔류물을 진공에서 건조하여 끈적끈적한 주황색 고체를 얻었다. 이 물질을 Et2O(100mL)로 분쇄하고, 여과하고, 필터 케이크를 Et2O(2 x 50mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축하여 이민 81을 소량의 불순물을 함유하는 유성 오렌지색 고체로서 수득하였다(10.32g, 98%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dddd, J = 8.3, 7.3, 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 9.3, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 7.4, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 3H), 1.62 - 1.49 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.3, 158.4 (d, JC-F = 246.3 Hz), 130.8 (d, JC-F = 7.8 Hz), 129.3 (d, JC-F = 4.4 Hz), 124.3 (d, JC-F = 3.5 Hz), 122.5 (d, JC-F = 19.5 Hz), 116.0 (d, JC-F = 21.9 Hz), 84.2, 39.8, 38.2 및 38.0 (conformers), 24.0 및 23.7 (conformers).
[0301] 2-(2-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온(35rac). 화합물 81(10.20g, 46.10mmol)을 데칼린(80mL)에 용해시키고 혼합물을 아르곤 하에 환류시켰다. 환류(암갈색/검정색 용액, TLC에 의한 느린 전환)에서 1시간 후, PdCl2(245mg, 1.38mmol)를 첨가하고 추가로 2.5시간 동안 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, Et2O(150mL)로 희석하고, 2% m/m 수성 HCl(150mL) 및 물(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 산성 수성 추출물을 헥산(100mL) 및 Et2O(100mL)로 세척하고, 25% m/m 수성 NaOH로 염기성화하고, Et2O(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 매우 암갈색인 오일(6.69g)을 얻었다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(8:2 헥산:EtOAc + 2% Et3N, 1 컬럼 부피 → 7:3 헥산:EtOAc + 2% Et3N, 4 컬럼 부피)로 정제하여 여전히 불순물을 함유하는 암갈색 오일(4.56 g)을 얻었다. 이 물질을 추가 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc, 2 컬럼 부피 → 3:7 헥산:EtOAc, 3 컬럼 부피 → EtOAc, 1 컬럼 부피)로 추가 정제하여 라세미 35(35rac)를 점성의 담갈색 오일로서 수득하였는데, 이것은 밀랍성 고체로 천천히 결정화되었다(3.40 g, 33%). 이 물질을 다음과 같이 HCl 염으로 전환시켰다. 유리염기 35rac(3.40g, 15.37mmol)을 Et2O(100mL)에 용해시키고 Et2O(11.53mL, 23.06mmol) 중 2.0M HCl을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, Et2O(3x)로 세척하고, 건조하여 35rac HCl을 분말형 백색 고체로서 수득하였다(3.98g, 정량적 회수). 유리염기: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dddd, J = 8.1, 7.1, 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 11.5, 8.1, 1.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.62 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 210.1, 161.2 (d, JC-F = 246.9 Hz), 129.5 (d, JC-F = 8.8 Hz), 128.9 (d, JC-F = 5.0 Hz), 127.3 (d, JC-F = 13.0 Hz), 124.3 (d, JC-F = 3.2 Hz), 116.4 (d, JC-F = 22.9 Hz), 68.5 (d, JC-F = 2.2 Hz), 39.5, 38.4, 29.4, 28.6, 22.1; HCl Salt: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 7.85 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dddd, J = 8.6, 7.2, 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 12.0, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.9, 2.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.79 (dt, J = 13.9, 3.2 Hz, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 1H), 1.45 (qt, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 205.5, 160.7 (d, JC-F = 247.6 Hz), 133.2 (d, JC-F = 9.0 Hz), 130.9 (d, JC-F = 2.9 Hz), 125.7 (d, JC-F = 3.0 Hz), 118.2 (d, JC-F = 11.8 Hz), 116.8 (d, JC-F = 22.7 Hz), 68.7, 38.6 (d, JC-F = 1.8 Hz), 34.5, 28.3, 27.2, 21.1.
[0302] 35 거울상 이성질체(35R 및 35S)의 키랄 분리. 화합물 35의 거울상 이성질체를 L-(+)- 및 D-(-)-타르타르산으로 형성된 부분입체이성질체 타르타르산 수소염의 결정화에 의해 분리하였다. 유리염기 35rac(1.02g, 4.61mmol)을 L-(+)-타르타르산(692mg, 4.61mmol) 및 물(2.75mL)과 합하고, 투명한 갈색 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 부드럽게 가온하고 이를 실온에 방치했다. 16시간 후 그리고 아세톤 챔버(증기 확산용)에서 수 시간 후에는, 아직 결정이 형성되지 않았다. 따라서, 아세톤(5.5mL)을 용액에 첨가하자, 전체 혼합물은 곧 조밀한 덩어리로 결정화되었다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 최소량의 얼음처럼 차가운 2:1 아세톤:물(2x, 일부 결정 용해) 및 얼음처럼 차가운 아세톤(2x)으로 세척하고 건조하여 결정 1(흰색 바늘, 344 mg, L-타르타르산 수소염, ~80:20 R:S)을 얻었다. 결정 1을 물(1.5mL)에 용해시키고 아세톤 챔버(증기 확산용)에 넣었다. 84시간 후, 용액의 총 부피는 ~10-12 mL(따라서 ~6:1 아세톤:물으로 추정됨)이었고 조밀하게 패킹된 미세 바늘 결정이 형성되었다. 이것을 여과에 의해 수집하고, 실온 아세톤(2x)으로 세척하고, 건조시켜 결정 2(미세한 백색 바늘, 176 mg, L-타르타르산 수소염, R 거울상 이성질체, >95% e.e.)를 얻었다. 몇 시간에 걸쳐 결정 2의 여액에 추가 결정이 형성되었다. 이를 밤새 방치한 후 수집하고 실온 아세톤(2x)으로 세척하고 건조하여 결정 3(미세한 흰색 바늘, 37.6 mg, L-타르타르산 수소염, R 거울상 이성질체, >95% e.e.)를 얻었다. 결정 1 및 3의 농축된 여액(끈적끈적한 회백색 거품, 1.48g)을 물(1.5mL)에 용해하고, 아세톤(3.0mL)을 첨가하고, 혼합물에 결정 3을 접종하였다. 실온에서 2시간 후, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 실온 아세톤(4x)으로 세척하고, 건조시켜 결정 4(흰색 바늘, 690 mg, L-타르타르산 수소염, 48:52 R:S)를 얻었다. 결정 4(백색 거품, 796mg, L-타르타르산 수소염, 39:61 R:S)의 농축된 여액은 S 거울상 이성질체가 풍부하고 유리염기(거의 무색의 왁스 같은 고체, 425mg, 1.92mmol)로 다시 전환되었다. 이 유리염기(419mg, 1.89mmol)의 소정량을 D-(-)-타르타르산(284mg, 1.89mmol) 및 물(1.13mL)과 합하고 투명한 갈색 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 부드럽게 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 아세톤(3.39mL)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 방치한 다음, 아세톤 챔버(증기 확산용)에 24시간 동안 두었다. 이때 칼날 모양의 결정이 로제트형으로 형성되어 다른 다형체로 보였다. 이것을 여과에 의해 수집하고, 얼음처럼 차가운 3:1 아세톤:H2O(1x) 및 실온 아세톤(2x)으로 세척하고, 건조시켜 결정 5(백색 결정, 311 mg, 수소 D-주석산염, 46.5:53.5 R:S)를 얻었다. 그러나 S 거울상 이성질체의 농축은 놀랍게도 아마도 다른 다형체로서의 결정화로 인해 감소하였다. 그러나, 초기 결정화에서와 동일한 다형체로 보이는 결정 5의 여과액에서 곧 가는 바늘이 형성되었다. 이것을 여과에 의해 수집하고, 실온 아세톤(3x)으로 세척하고, 건조시켜 결정 6(미세한 백색 바늘, 159mg, 수소 D-주석산염, S 거울상 이성질체, >95% e.e.)을 얻었다. 결정 6의 여액에 추가의 가는 바늘이 곧 형성되었다. 이것을 여과로 수집하고 실온 아세톤(3x)으로 세척하고 건조하여 결정 7(가는 흰색 바늘, 54.8 mg, D-타르타르산 수소염, S 거울상 이성질체, >95% e.e.)를 얻었다. 결정 5를 물(1.0mL)에 용해시키고 주말 동안 아세톤 챔버(증기 확산용)에 두었다. 이 시간이 지난 후 결정이 아직 형성되지 않았으므로 용액에 결정 6을 접종하였다. 30분 이내에 결정이 형성되기 시작했고 실온에서 2시간 방치한 후 이를 여과에 의해 수집하고 실온 아세톤(3x)으로 세척하고, 건조하여 결정 8(가는 백색 바늘, 150 mg, D-타르타르산 수소염, 33:77 R:S)을 얻었다. 모든 결정 크롭의 e.e.를 유리염기 형태로 다시 전환된 샘플의 키랄 HPLC(Daicel Chiralcel AD column, 4.6 mm ID, 97:3 헥산:iPrOH + 0.30% Et2NH, 1 mL/분, 4 mg/mL 샘플 농도, 20 μL 주입 부피; 35R tR = 12.7분, 35S tR = 11.7분)로 구하였다. 타르타르산 수소염 (R 및 S 거울상 이성질체 모두 동일): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (tdd, J = 7.5, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 11.8, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.54 (td, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 1H); 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.76 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.47 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 11.8, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 2H).
[0303] (R)-2-(2-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온 (35R). tR = 12.7분 (Daicel Chiralcel AD column, 4.6 mm ID, 97:3 헥산:iPrOH + 0.30% Et2NH, 1 mL/분, 4 mg/mL 샘플 농도, 20 μL 주입 부피).
[0304] (S)-2-(2-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온 (35S). tR = 11.7분 (Daicel Chiralcel AD column, 4.6 mm ID, 97:3 헥산:iPrOH + 0.30% Et2NH, 1 mL/분, 4 mg/mL 샘플 농도, 20 μL 주입 부피).
[0305] 35 거울상 이성질체(35R 및 35S)의 절대 배열 지정. X선 품질 결정은 다음과 같이 성장되었다. 소정량의 결정 2(20.5mg, 0.055mmol)를 물(10mL)에 용해시키고, 5% m/m 수성 NaOH로 염기성화하고, Et2O(3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(2 x 5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 상응하는 유리염기(11.6 mg, 0.052 mmol)를 얻었다. 이 물질을 2개의 바이알(각각 5.8mg, 0.026mmol)로 나누고 (1S)-(+)-캄포설폰산(6.1mg, 0.026mmol; (+)-CSA)을 1개의 바이알에 첨가하고 (1R)-( -)-캄포설폰산(6.1 mg, 0.026 mmol; (-)-CSA)을 다른 것에 첨가하였다. 또한 물(0.2mL)을 각 바이알에 첨가하고 혼합물을 부드럽게 가온하고 교반하여 균질화한 다음 진공에서 농축하여 부분입체이성질체 캄포설포네이트 염을 수득하였다. 이들 염을 최소 톨루엔에 용해시키고 용액을 실온에서 4mL 바이알에서 뚜껑을 약간 열어 둔채로 서서히 증발시켰다. 이러한 조건 하에서, (-)-CSA 염은 단결정 x-선 회절에 의한 구조적 할당에 대해 허용 가능한 품질의 결정을 산출하였다. 절대 배열은 변칙적 분산과 알려진 (-)-CSA 반대이온 배열을 참조하여 지정되었으며 결정 2는 R 배열을 갖는 것으로 나타났다(R 계수 = 0.0387). 결정학적 매개변수를 표 1에 나타내었고 결정된 결정 구조의 그래픽 표현은 도 1에 나타내었다. 결정 2의 절대 배열이 알려져 있으므로 결정의 다른 크롭의배열 및 e.e.를, 전술한 바와 같이 키랄 HPLC에 의해 구할 수 있었다.
Figure pct00431
[0306] (2-아미노페닐)(시클로펜틸)메탄온 (89). 아르곤 하에 0℃에서 무수 THF(15mL) 중 2-아미노벤조니트릴(4.73g, 40.00mmol)의 용액에 시클로펜틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중 2M; 60.00mL, 120.00mmol)를 첨가하였다. 5분에 걸쳐 약 1/3의 그리냐르 시약을 첨가하자, 조밀한 황색 침전물이 형성되었고 혼합물은 교반하기 어려워졌다. 점도를 낮추고 교반을 개선하기 위해 무수 THF(45mL)를 추가로 첨가했지만, 이는 대체로 효과가 없었다. 따라서, 나머지 2/3의 그리냐르 시약을 5분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 손으로 휘저어 첨가하는 동안 가능한 한 완전히 혼합한 다음 실온으로 가온되도록 하였다. 일단 실온에서, 추가의 무수 THF(40mL)를 첨가하고 혼합물을 더 소용돌이치게 하여, 교반을 허용하도록 조밀한 담황색 슬러리를 충분히 묽게 하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 얼음(150g) 및 10% 수성 HCl(100mL)의 혼합물에 붓고 생성된 2상 황색 용액을 TLC가 이민 중간체의 완전한 가수분해를 나타낼 때까지 가끔 혼합하면서 방치하였다. 가수분해된 혼합물을 고체 NaHCO3로 pH 7-8로 염기성화하고 Et2O(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 NaHCO3(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 황색 오일을 얻었으며, 이는 왁스 같은 황색 고체(7.37g)로 천천히 결정화되었다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 순수한 아미노케톤 89를 왁스같은 레몬-황색 고체로서 얻었다(6.72 g, 89%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 6.27 (br s, 2H), 3.72 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 205.6, 150.8, 134.0, 131.5, 118.0, 117.5, 115.8, 46.8, 30.5, 26.5.
[0307] 시클로펜틸(2-요오도페닐)메탄온 (90). 아르곤 하에 CH3CN(141mL) 중 아미노케톤 89(6.68g, 35.30mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(20.14g, 105.9mmol)을 첨가하고 황색 용액을 0℃로 냉각시켰다. 물(21mL) 중의 NaNO2(4.87g, 70.60mmol) 및 KI(14.65g, 88.26mmol)의 용액을 온도를 <5℃로 유지하면서 ~30분(~1mL/분)에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가하는 동안 기포가 관찰되었고 혼합물은 빠르게 짙은 오렌지-갈색이 되었다가 거의 검은색(이 단계에서 교반하기 어려움)이 된 다음 다시 짙은 오렌지-갈색이 되었다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이때, TLC는 혼합물이 여전히 대부분의 출발물질이고 추가적인 진행이 일어나지 않음을 보여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 물(200mL)에 붓고, 포화 수성 NaHCO3(50mL) 및 포화 수성 Na2S2O3(50mL)를 첨가하고, 혼합물을 Et2O(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(50mL), 5% 수성 HCl(50mL), 물(2 x 50mL), 포화 수성 NaHCO3(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 진공농축시켜 황색-오렌지색 오일(7.70g)을 얻었다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(40:1 헥산:Et2O, 2 컬럼 부피 → 30:1 헥산:Et2O, 3 컬럼 부피 → 5:1 헥산:Et2O, 2 컬럼 부피)로 정제하여 잔류 출발 물질 89를 왁스같은, 황색 고체(3.96g, 59%)로서 얻고 요오도케톤 90을 황색 오일(3.42g, 32%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 3.54 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 4H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 207.8, 145.7, 140.4, 131.3, 128.0, 127.8, 91.6, 50.5, 29.7, 26.3.
[0308] (1-브로모시클로펜틸)(2-요오도페닐)메탄온 (91). 0℃에서 CCl4(5.8mL) 중의 요오도케톤 90(1.71g, 5.70mmol)의 용액에 CCl4(5.8mL) 중 Br2(0.307mL, 957mg, 5.99mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가가 끝나면 혼합물을 실온으로 가온하고 40분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 (10 mL), 포화 수성 NaHCO3 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조 및 진공 농축시켜 화합물 91을 황색 오일 (2.14 g, 99%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 4H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 201.1, 144.7, 140.0, 131.1, 127.8, 127.7, 92.3, 73.5, 41.0, 23.4.
[0309] 2-(2-요오도페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온 (37rac). 액체 메틸아민을 다음과 같이 새로 제조하였다. 고체 메틸아민 HCl(30g)을 50% m/m 수성 NaOH(40g)로 적가처리하고, 방출된 기체를 NaOH 펠릿을 함유하는 건조 튜브에 통과시키고, 드라이아이스/아세톤을 함유하는 응축기가 위에 달린 플라스크로 응축시켰다. 필요한 양의 액체 메틸아민이 수집되면, 반응을 다음과 같이 수행하였다. 화합물 91(2.12g, 5.59mmol) 및 액체 메틸아민(4.5mL)을 아르곤 하에 -10℃에서 합하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 모든 메틸아민을 조심스럽게 끓이고 생성된 잔류물을 진공에서 건조하여 담황색 고체(2.40g)를 얻었다. 이 물질을 Et2O(10mL)로 분쇄하고, 여과하고, 필터 케이크를 Et2O(2 x 5mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축하여 조질의 1-((2-요오도페닐)(메틸이미노)메틸)시클로펜탄-1-올을 왁스 같은 황색 고체(1.78g)로서 수득하였다. 소정량(1.76g)의 이 물질을 데칼린(9.5mL)에 용해시키고 황색 용액을 아르곤 하에 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물(현재 암갈색)을 실온으로 냉각시키고, Et2O(20mL)로 희석하고, 2% 수성 HCl(20mL) 및 물(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 헥산(20mL) 및 Et2O(20mL)로 세척하고, 수성 NaOH로 pH 9-10으로 염기성화하고, Et2O(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 점성 황색 오일(690mg)을 얻었다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피 (8:2 헥산:EtOAc, 4 컬럼 부피 →7:3 헥산:EtOAc, 4 컬럼 부피)로 정제하여 거의 무색인 오일을 얻었는데, 이 오일은 여전히 불순물(0.31 g)을 함유하는 회백색 고체로 천천히 결정화되었다. 이 물질을 추가 컬럼 크로마토그래피(20:1 헥산:EtOAc + 2% Et3N, 2 컬럼 부피 →9:1 헥산:EtOAc + 2% Et3N, 2 컬럼 부피 →5.67:1 헥산:EtOAc + 2% Et3N, 2 컬럼 부피)로 추가 정제하여 라세미 37(37rac)을 거의 무색 오일로서 얻었으며 이것은 서서히 결정화하여 왁스 같은 백색 고체(267 mg, 2단계에 걸쳐 15%)로 되었다. 이 물질을 다음과 같이 HCl 염으로 전환시켰다. 유리염기 37rac(267 mg, 0.811 mmol)을 Et2O(5 mL)에 용해시키고 Et2O(0.61 mL, 1.22 mmol) 중 2.0 M HCl을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 고체를 헥산으로 연화처리하고, 혼합물을 다시 농축하여 37rac HCl을 분말형 회백색 고체로서 수득하였다(281 mg, 95% 수율). 유리염기: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 207.6, 142.5, 142.2, 129.8, 128.9, 127.9, 98.3, 72.2, 39.9, 38.9, 29.3, 26.9, 21.7; HCl Salt: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 1H로 추정됨, COSY로 표시되는 H2O 피크 아래에 묻혀 있음), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.88 (td, J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 1.77 (br d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 1H).
실시예 2: 화합물 14S 및 14R의 제조
Figure pct00432
단계 1: (S)-2-(메틸아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 (14S) 및 (R)-2-(메틸아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 (14R)의 제조
[0310] 실온에서 건조 메탄올(20mL) 중 교반된 2-(메틸아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(1.4g, 1.97mmol)(14rac)의 용액에 NaOH(0.25g, 6.26mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 증발 후 잔류물을 12 mL/min의 유속으로 90-5-5 Hexane-IPA-MeOH로 용리하는 250 X 20 mm, 5 μm Chiralpak AD-H 컬럼을 사용하는 키랄 크로마토그래피로 분리하였다. 샘플을 분리하고 합하여 생성물 유리염기를 얻었고, 이를 디옥산 중 HCl로 산성화하고 농축하여 HCl 염을 얻었다.
ENT-1 2-(메틸아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드, 0.475g, tR = 18.150분(유리염기의 경우)(여기서 S 이성질체로 지정됨, 14S); m/z [M+H]+ 204.0; 1H NMR (DMSO-d6, 400　MHz) (HCl의 경우): δ (ppm) 9.98 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.42 (d, J=7.1　Hz, 2H), 3.17 (d, J=13.1　Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.59 (m, 2H); 및
ENT-2 2-(메틸아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드, 0.470 g, tR = 27.830분 (유리염기의 경우) (여기서 R 이성질체로 지정됨, 14R); m/z [M+H]+ 204.1; 1H NMR (DMSO-d6, 400　MHz) (HCl의 경우): δ (ppm) 10.00 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.41 (d, J = 6.9　Hz, 2H), 3.15 (d, J = 13.8　Hz, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.60 (m, 2H)
이 수득되었다.
실시예 3: 화합물 29R 및 29S의 제조
Figure pct00433
단계 1: THF에서 0.8M 시클로펜틸마그네슘 브로마이드 용액의 제조
[0311] THF(700mL) 중 브로모시클로펜탄(83g, 560mmol)의 교반된 용액에 촉매량의 요오드 및 에틸 요오다이드를 첨가하였다. 마그네슘 터닝(17.5g, 672mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 THF 중 시클로펜틸마그네슘 브로마이드를 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 시클로펜틸(페닐)메탄올의 제조
[0312] THF(0.8M, 700mL, 560mmol, 1.5당량) 중 시클로펜틸마그네슘 브로마이드의 실온 용액에 THF(200mL) 중 벤즈알데히드(40.3g, 380mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수욕으로 냉각시킨 다음, 물(500mL) 중 NH4Cl(50g)의 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 400mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(500　g SiO2/25 g의 반응 혼합물, 헥산/MTBE 20/1 → 1/1)를 통해 잔류물을 정제하여 27g의 시클로펜틸(페닐)메탄올(40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35 - 7.19 (m, 5H), 4.39 (d, J = 8.4　Hz, 1H), 2.21 (h, J = 8.2　Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.71 - 1.41 (m, 5H), 1.36 (dtd, J = 11.4, 7.4, 3.7　Hz, 1H), 1.14 (dq, J = 12.4, 8.1　Hz, 1H).
단계 3: 시클로펜틸(페닐)메탄온의 제조
[0313] 무수 디클로로메탄(250mL) 중 시클로펜틸(페닐)메탄올(27g, 153mmol)의 용액을 교반하고, 빙수욕으로 냉각시키고, Dess-Martin Periodinane(DMP, 97.5　g, 230　mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 중탄산나트륨 수용액(75g, 500mL)으로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (100　g SiO2/10 g의 반응 혼합물, 헥산/DCM 10/1)를 통해 잔류물을 정제하여 17g의 시클로펜틸(페닐)메탄온(59% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6　Hz, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (q, J = 6.8　Hz, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 4H).
단계 4: (1-브로모시클로펜틸)(페닐)메탄온의 제조
[0314] 건조 에틸 아세테이트(75mL) 및 건조 CHCl3(75mL)의 혼합물 중 시클로펜틸(페닐)메탄온(17g, 90mmol)의 용액에 브롬화구리(II)(60g, 270mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 22g의 (1-브로모시클로펜틸)(페닐)메탄온(96.6% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 1-(((2-메톡시에틸)이미노)(페닐)메틸)시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드의 제조
[0315] 건조 메탄올(220mL) 중의 (1-브로모시클로펜틸)(페닐)메탄온(22g, 86.9mmol)의 용액에 2-메톡시에틸아민(19.6g, 260.7mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 물(300mL) 및 에틸 아세테이트(300mL)로 희석하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압증발하여 1-(((2-메톡시에틸)이미노)(페닐)메틸)시클로펜탄-1-올 16g을 얻었다. 화합물을 디옥산(1 M)에서 교반하고 HCl/디옥산(1.05 당량)으로 처리한 다음 감압 하에 증발시켜 1-(((2-메톡시에틸)이미노)(페닐)메틸)시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드를 수득하였다. 1H NMR (500　MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (dd, J = 7.6, 1.9　Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 3H), 7.05 (dt, J = 5.8, 1.7　Hz, 1H), 3.57 (td, J = 6.0, 2.6　Hz, 1H), 3.35 - 3.22 (m, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.89 (dddd, J = 22.6, 10.8, 5.5, 2.8　Hz, 4H), 1.65 (ddt, J = 11.1, 5.6, 2.7　Hz, 1H), 1.52 (ddt, J = 7.8, 5.3, 2.9　Hz, 1H).
단계 6: 2-((2-메톡시에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 29rac )의 제조
[0316] 오일 배스를 사용하여 200℃로 가열된 교반된 Dowtherm(90mL, 294mmol)에 1-(((2-메톡시에틸)이미노)(페닐)메틸)시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 15분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, CHCl3(250mL) 및 물(150mL)로 희석하였다. 분리된 수성 층을 CHCl3(2 x 200 mL)로 세척하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 재결정화하여(조질의 생성물 1g당 5mL의 EtOH + 몇 방울의 MeOH) 3.2g의 2-((2-메톡시에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(29rac)를 얻었다. m/z [M+H]+ 248.3; 1H NMR (DMSO-d6, 400　MHz): δ (ppm) 9.39 (s, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.39 (m, J=7.0　Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.64 (q, J=12.4, 12.3, 12.3　Hz, 1H), 1.51 (q, J=12.4, 12.4, 12.3　Hz, 1H).
단계 7: (R)-2-((2-메톡시에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 29R ) 및 (S)-2-((2-메톡시에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 29S )의 제조
[0317] 29rac의 HCl 염을 수성 NaHCO3로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 농축하여 유리염기(850 mg)를 제공하였다. 이 물질을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250 mm*30 mm,10 μm), 이동상: A: CO2, B: ETOH 중 0.1% NH3H2O, B%: 17%, 다중 주입)에 의해 거울상 이성질체로 분리하였다. ENT-1, RT = 1.080분(241mg)(여기서 S 이성질체, 29S로 지정됨) 및 ENT-2, RT = 1.236분(184mg)(여기서 R 이성질체, 29R로 지정됨). 체류 시간은 다음 키랄 분석 방법을 사용하여 결정되었다. 컬럼: Chiralpak OD-3, 100Х4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2, B: EtOH (0.1% IPAm, v/v); 구배: (시간(분)/A%/B%), (0.0/95/5, 0.5/95/5, 2.0/60/40, 3.0/60/40, 3.6/95/5, 4.0/95/5); 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃; ABPR: 1800psi.
실시예 4: 화합물 30R 및 30S의 제조
Figure pct00434
단계 1: 1-(((2-히드록시에틸)이미노)(페닐)메틸)시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드의 제조
[0318] 건조 메탄올(170mL) 중 (1-브로모시클로펜틸)(페닐)메탄온(17g, 67.15mmol)의 용액에 2-아미노에탄올(12.3g, 201.45mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 물(300mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(300mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압증발하여 1-(((3-히드록시에틸)이미노)(페닐)메틸)시클로펜탄-1-올 8g을 얻었다. 이 물질을 디옥산(1 M)에서 교반하고, HCl/디옥산(1.05 당량)으로 처리하고, 감압하에 증발시켜 1-(((3-히드록시에틸)이미노)(페닐)메틸)시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.3, 6.3　Hz, 3H), 4.37 (s, 1H), 3.48 (td, J = 7.4, 3.1　Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.40 (d, J=9.2　Hz, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.25 (d, J=10.5　Hz, 2H).
단계 2: 2-((2-히드록시에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 30rac )의 제조
[0319] 오일 배스를 사용하여 200℃로 가열된 교반된 Dowtherm(70mL, 228.7mmol)에 1-(((3-히드록시에틸)이미노)(페닐)메틸)시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 180℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, CHCl3(200mL) 및 물(120mL)로 희석하였다. 수성 층을 CHCl3(2 x 150 mL)로 세척하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 재결정화하여(조질의 생성물 1g당 EtOH 5mL + ACN 몇 방울) 2-((2-히드록시에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(30rac) 2.7g을 얻었다. 1H NMR (400　MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 (d, J = 7.7　Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 5.41 (t, J=3.7　Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.7, 3.8　Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 13.7, 3.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (dt, J = 12.6, 3.4　Hz, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 1H).
단계 3: (R)-2-((2-히드록시에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 30R ) 및 (S)-2-((2-히드록시에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 30S )의 제조
[0320] 건조 메탄올(20mL) 중 2-((2-히드록시에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(1.7g, 2mmol)의 용액에 NaOH(0.3g, 7mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 증발 후 잔류물을 15 mL/분의 유속으로 99-1 Hexane-IPA로 용리되는 250 × 20 mm, 5 μm Chiralpak AD-H 컬럼에서 분리하였다. 샘플을 분리하고 조합하여 생성물 유리염기를 얻었다. 이들을 디옥산 중 10% HCl(5 mL)로 디옥산에서 처리하고 증발 건조시켜
ENT-1 2-((2-히드록시에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드 0.268 g [tR = 9.95분 (유리염기의 경우) (여기서 R 이성질체로 지정됨, 30R); m/z [M+H]+ 216.2; 1H NMR (DMSO-d6, 400　MHz) (HCl의 경우): δ (ppm) 10.27 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6　Hz, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.38 (t, J = 5.8　Hz, 1H), 5.67 (br s, 1H), 4.01 (d, J = 13.3　Hz, 1H), 3.93 (t, J = 14.0, 14.0　Hz, 1H), 3.09 (d, J = 15.6　Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.14 (m, 5H), 1.56 (m, 1H), 0.95 (m, 1H)]; 및
ENT-2 2-((2-히드록시에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드 0.288 g [tR = 12.382분 (유리염기의 경우) (여기서 S 이성질체로 지정됨, 30S); m/z [M+H]+ 216.2; 1H NMR (DMSO-d6, 400　MHz) (HCl의 경우): δ (ppm) 10.24 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.3　Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5, 7.5　Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6, 7.6　Hz, 1H), 5.67 (br s, 1H), 4.02 (d, J = 15.3　Hz, 1H), 3.93 (t, J = 12.6, 12.6　Hz, 1H), 3.09 (d, J = 16.4　Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.14 (m, 5H), 1.55 (m, 1H), 0.96 (m, 1H)]
를 얻었다.
실시예 5: 화합물 38R 및 38S의 제조
Figure pct00435
단계 1: 시클로펜틸(o-톨릴)메탄올의 제조
[0321] 시클로펜틸마그네슘 브로마이드(0.8M, 700mL, 560mmol, 1.5당량)의 THF 용액에 THF(200mL) 중 2-메틸벤즈알데히드(37g, 380mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수욕으로 냉각시키고 물(500mL) 중 NH4Cl(50g)의 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 400mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(500g SiO2/25g의 반응 혼합물, 헥산/MTBE 20/1→1/1)를 통해 잔류물을 정제하여 25g의 시클로펜틸(o-톨릴)메탄올(39.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500　MHz, 클로로포름-d) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (ddt, J = 10.4, 5.6, 2.7　Hz, 2H), 4.72 (dd, J=8.2, 2.2　Hz, 1H), 2.45 (s, 3H),2.29 (dt, J = 8.0, 6.0　Hz, 2H), 1.89 (dtt, J = 10.9, 8.4, 5.6　Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 3H), 1.24 - 1.13 (m, 1H).
단계 2: 시클로펜틸(o-톨릴)메탄온의 제조
[0322] 빙수조로 냉각된 무수 디클로로메탄(250mL) 중 시클로펜틸(o-톨릴)메탄올(25g, 150mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(DMP, 97.5g, 230 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 중탄산나트륨 수용액(75g, 500mL)으로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100g SiO2/10g의 반응 혼합물, 헥산/DCM 10/1)를 통해 잔류물을 정제하여 16g의 시클로펜틸(o-톨릴)메탄온(60% 수율)을 수득하였다.
단계 3: (1-브로모시클로펜틸)(o-톨릴)메탄온의 제조
[0323] 건조 에틸 아세테이트(75mL) 및 건조 CHCl3(75mL)의 혼합물 중 시클로펜틸(o-톨릴)메탄온(16g, 90mmol)의 용액에 브롬화구리(II)(57g, 257mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 20g의 (1-브로모시클로펜틸)(o-톨릴)메탄온(96% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400　MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (d, J = 7.7　Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5　Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 2.36 (m, 7H), 2.05 (tt, J = 9.6, 5.3　Hz, 2H), 1.81 (q, J = 7.6　Hz, 2H).
단계 4: 1-((메틸이미노)(o-톨릴)메틸)시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드의 제조
[0324] (1-브로모시클로펜틸)(o-톨릴)메탄온(15g, 56.14mmol) 및 메탄올(150mL) 중의 메틸아민 용액의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 물(300mL) 및 에틸 아세테이트(300mL)로 희석하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압증발하여 1-((메틸이미노)(o-톨릴)메틸)시클로펜탄-1-올 9.5g을 얻었다. 디옥산(1M) 중 이 물질을 HCl/디옥산(1.05당량)으로 처리하고 감압 하에 증발시켜 1-((메틸이미노)(o-톨릴)메틸)시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드 11.1g을 얻었다. 1H NMR (500　MHz, 클로로포름-d) δ 7.26 (d, J = 4.0　Hz, 3H), 6.95 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.25 (s, 1H).
단계 5: 2-(메틸아미노)-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온 ( 38rac )의 제조
[0325] 오일 배스를 사용하여 200℃로 가열된 교반된 Dowtherm(70mL, 228.7mmol)에 1-((메틸이미노)(o-톨릴)메틸)시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 180℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, CHCl3(250mL) 및 물(150mL)로 희석하였다. 수성 층을 CHCl3(2 x 200mL)로 세척하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 재결정화하여(조질의 생성물 1g당 EtOH 5ml 및 ACN 몇 방울) 2-(메틸아미노)-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(38rac) 2.7g을 얻었다. 1H NMR (400　MHz, 클로로포름-d) δ 7.45 (dd, J = 7.5, 1.7　Hz, 1H), 7.21 (dtd, J = 14.5, 7.2, 2.3　Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.3, 1.8　Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.2, 4.1　Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 7.9, 3.1　Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 3H), 1.54 (dq, J = 14.2, 4.7　Hz, 1H).
단계 6: (R)-2-(메틸아미노)-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온 ( 38R ) 및 (S)-2-(메틸아미노)-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온 ( 38S )의 제조
[0326] 건조 메탄올(20mL) 중 2-(메틸아미노)-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(1.4g, 2mmol)의 용액에 NaOH(0.3g, 7mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 유리염기를 얻었다. 증발 후 잔류물은 15mL/분의 유속으로 95:2.5:2.5 헥산-IPA-MeOH로 용리되는 250 x 20mm, 5μm Chiralcel OJ-H 컬럼에서 분리되었다. 샘플을 분리하고 조합하여 생성물 유리염기를 얻었다. 생성된 유리염기를 디옥산에 용해시키고, 디옥산 중 10% HCl(5 mL)로 처리한 다음, 증발 건조시켜
ENT-1 2-(메틸아미노)-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드 0.494 g [tR = 11.012분(유리염기의 경우)(여기서 S 이성질체 38S로 지정됨); m/z [M+H]+ 218.2; 1H NMR (DMSO-d6, 400　MHz) (HCl의 경우): δ (ppm) 9.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.83 (t, J=13.6, 13.6　Hz, 1H), 1.76 (d, J=12.7　Hz, 1H), 1.59 (m, 2H)]; 및
ENT-2 2-(메틸아미노)-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드 0.453 g [tR = 15.045분 (유리염기의 경우) (여기서 R 이성질체 38R로 지정됨); m/z [M+H]+ 218.2; 1H NMR (DMSO-d6, 400　MHz) (HCl의 경우): δ (ppm) 9.67 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.83 (t, J = 12.0, 12.0　Hz, 1H), 1.76 (d, J = 15.3　Hz, 1H), 1.59 (m, 2H)]
를 얻었다.
실시예 6: 화합물 26R 및 26S의 제조
Figure pct00436
단계 1: 2-페닐시클로헥산-1-올의 제조
[0327] THF(1000mL) 중 7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄(107g, 1090mmol)의 교반된 용액에 CuI(20.76g, 109mmol)를 첨가하였다. 0℃로 냉각된 수득된 혼합물에 THF(1500mL, 1200mmol) 중 페닐마그네슘 브로마이드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 중 NH4Cl(90g, 1690mmol)의 농축 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 총 부피 1500mL로 증발시키고 MTBE로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 추가의 MTBE로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 3회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 120g의 2-페닐시클로헥산-1-올(62.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400　MHz, 클로로포름-d) δ 7.32 (t, J = 7.5　Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 7.6, 2.6　Hz, 3H), 3.65 (td, J = 10.0, 4.2　Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.1, 9.9, 3.4　Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.85 (dd, J = 12.2, 3.4　Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.59 - 1.27 (m, 6H).
단계 2: 2-페닐시클로헥산-1-온의 제조
[0328] 빙수욕으로 냉각된 무수 디클로로메탄(1500mL) 중 2-페닐시클로헥산-1-올(120g, 680mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난(DMP, 303g, 715mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, K2CO3/얼음(250g, 2000mL)의 혼합물에 붓고, 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 희석하고, 환류하고, 여과하였다. 여액을 감압 증발시켜 2-페닐시클로헥산-1-온 90g(수율 69%)을 얻었다. 1H NMR (400　MHz, 클로로포름-d) δ 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.0　Hz, 2H), 3.60 (d, J = 9.3　Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.46 (d, J = 7.6　Hz, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.02 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H).
단계 3: 2-니트로-2-페닐시클로헥산-1-온의 제조
[0329] 1,2-디클로로에탄(1200mL) 중 2-페닐시클로헥산-1-온(90g, 470mmol)의 용액에 암모늄 세륨(IV) 질산염(524g, 956mmol) 및 구리(II) 아세테이트 (17.3　g, 95　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 물로 2회 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 감압증류하여 2-니트로-2-페닐시클로헥산-1-온 90g(수율 87%)을 얻었다.
단계 4: 2-아미노-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드의 제조
[0330] 아세트산(1000mL) 중 2-니트로-2-페닐시클로헥산-1-온(90g, 410mmol)의 용액에 아연을 4번에 나누어(각각 26.8g, 410mmol) 30분 간격으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 Na2CO3 수용액으로 4회 세척하고, 디옥산 중 HCl로 산성화하고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(MTBE:MeOH(50:1 → 1:4))를 통해 잔류물을 정제하여 16g의 2-아미노-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(71.1mmol, 2단계로 10.4% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 9.2, 3.7　Hz, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 2.15 (td, J = 13.9, 13.5, 4.2　Hz, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.81 (d, J = 11.7　Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 24.5, 8.6　Hz, 2H).
단계 5: 2-페닐-2-(피페리딘-1-일)시클로헥산-1-온 ( 26rac )의 제조
[0331] DMF 중 2-아미노-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(3.5g, 15.5mmol)의 용액에 K2CO3(6.4g, 46.5mmol) 및 1,5-디브로모펜탄(2.11mL, 15.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 5회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고 디옥산(50mL) 중 HCl을 적가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(MTBE:MeOH(50:1 → 1:4))를 통해 잔류물을 정제하여 1.1g의 2-페닐-2-(피페리딘-1-일)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(26rac)를 수득하였다 (24.2% 수율). 1H NMR (400　MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.45 (br s, 2H), 3.42 (d, J = 11.7　Hz, 1H), 3.24 (d, J = 13.7　Hz, 1H), 3.07 (d, J = 11.4　Hz, 1H), 2.67 (q, J = 11.1　Hz, 1H), 2.43 - 2.16 (m, 4H), 2.05 - 1.57 (m, 8H), 1.42 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 1H).
단계 6: (R)-2-페닐-2-(피페리딘-1-일)시클로헥산-1-온 ( 26R ) 및 (S)-2-페닐-2-(피페리딘-1-일)시클로헥산-1-온 ( 26S )의 제조
[0332] 건조 메탄올(20mL) 중 2-페닐-2-(피페리딘-1-일)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(1.1g, 3.74mmol)의 용액에 NaOH(0.15g, 3.74mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 유리염기를 얻었다. 잔류물을 12 mL/분의 유속으로 Hexane-IPA-MeOH 70-15-15로 용리하는 250 × 20 mm, 5 μm Chiralcel OJ-H 컬럼에서 분리하였다. 샘플을 분리하고 조합하여 생성물 유리염기를 얻었다. 생성된 유리염기를 디옥산에 용해시키고, 디옥산(5 mL) 중 10% HCl로 처리하고, 증발 건조시켜
ENT-1 2-페닐-2-(피페리딘-1-일)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드 0.328 g [tR = 9.303분 (유리염기의 경우)(여기서 S 이성질체로 지정됨, 26S); δ (ppm) 9.79 (s, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 3.45 (d, J = 10.1　Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.0　Hz, 1H), 3.08 (d, J = 12.0　Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.05 - 1.57 (m, 8H), 1.47 (m, 1H), 1.27 (m, 1H)]; 및
ENT-2 2-페닐-2-(피페리딘-1-일)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드 0.338 g [tR = 12.153분 (유리염기의 경우) (여기서 R 이성질체로 지정됨, 26R); m/z [M+H]+ 258.2; 1H NMR (DMSO-d6, 500　MHz): δ (ppm) 10.04 (s, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 3.45 (d, J = 10.1　Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.6　Hz, 1H), 3.14 (d, J = 10.9　Hz, 1H), 2.70 (q, J = 10.9, 10.9, 10.0　Hz, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.04 (q, J = 13.9, 13.9, 13.8　Hz, 1H), 1.93 - 1.57 (m, 7H), 1.43 (m, 1H), 1.25 (m, 1H)]
를 얻었다.
실시예 7: 화합물 27R 및 27S의 제조
Figure pct00437
단계 1: 2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)시클로헥산-1-온 ( 27rac )의 제조
[0333] DMF 중 2-아미노-2-페닐시클로헥산-1-온(4g, 17.7mmol, 히드로클로라이드 염)의 용액에 K2CO3(7.3g, 53mmol) 및 1,4-디브로모부탄(2.33mL, 19.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 5회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고 디옥산(50mL) 중 HCl을 적가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(MTBE:MeOH(50:1 → 1:4))를 통해 잔류물을 정제하여 1.5g의 2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(27rac)를 수득하였다. (30.2% 수율). m/z [M+H]+ 244.2; 1H NMR (DMSO-d6, 400　MHz): δ (ppm) 11.26 (s, 1H), 7.54 (m, 5H), 3.06 (m, 5H), 2.32 (m, 3H), 1.80 (m, 7H), 1.47 (q, J=13.5, 12.8, 12.8　Hz, 1H).
단계 2: (R)-2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)시클로헥산-1-온 (27R) 및 (S)-2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)시클로헥산-1-온 (27S)의 제조
[0334] 27rac의 HCl 염을 수성 NaHCO3로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 농축하여 유리염기(850 mg)를 제공하였다. 이 물질을 SFC(컬럼: Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10μm), 이동상: A: CO2, B: MeOH 중 0.1% NH3H2O, B%: 36%, 3분 간격으로 다회-주입 프로세스)에 의해 거울상 이성질체들로 분리하여 ENT-1, RT = 2.177분(300mg)(여기서 S 이성질체로 지정됨, 27S) 및 ENT-2, RT = 2.438분(316mg)(여기서 R 이성질체로 지정됨, 27R)를 얻었다. 체류 시간은 다음 키랄 분석 방법을 사용하여 결정되었다. 컬럼: Lux Cellulose-2, 100Х4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2, B: MeOH (0.05% IPAm, v/v); 구배: (시간(분)/A%/B%), (0.0/95/5, 0.5/95/5, 2.0/60/40, 3.0/60/40, 3.6/95/5, 4.0/95/5); 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃; ABPR: 1800psi.
실시예 8: 화합물 19R 및 19S의 합성
Figure pct00438
단계 1: 시클로펜틸(3-플루오로페닐)메탄올의 제조
[0335] THF(0.8M, 700mL, 560mmol, 1.5당량) 중 시클로펜틸마그네슘 브로마이드의 용액에 THF(200mL) 중 3-플루오로벤즈알데히드(39g, 380mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙수욕으로 냉각된 혼합물에 물(500mL) 중 NH4Cl(50g)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 400mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100g SiO2/10g의 반응 혼합물, 헥산/DCM 10/1)를 통해 잔류물을 정제하여 23g의 시클로펜틸(3-플루오로페닐)메탄올(39.5% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 시클로펜틸(3-플루오로페닐)메탄온의 제조
[0336] 빙수욕으로 냉각된 건조 디클로로메탄(250mL) 중 시클로펜틸(3-플루오로페닐)메탄올(23g, 150mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(DMP, 97.5g, 230mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 중탄산나트륨 수용액(75g, 500mL)으로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(100g SiO2/10g의 반응 혼합물, 헥산/DCM 10/1)를 통해 잔류물을 정제하여 16.5g의 시클로펜틸(3-플루오로페닐)메탄온(57.3% 수율)을 수득하였다.
단계 3: (1-브로모시클로펜틸)(3-플루오로페닐)메탄온의 제조
[0337] 건조 에틸 아세테이트(90mL) 및 건조 CHCl3(90mL)의 혼합물 중 시클로펜틸(3-플루오로페닐)메탄온(16.5g, 86mmol)의 용액에 브롬화구리(II)(58g, 258mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 21g의 (1-브로모시클로펜틸)(3-플루오로페닐)메탄온(90% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400　MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (d, J = 7.7　Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.8　Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.9, 5.4　Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.3, 7.0　Hz, 1H), 2.44 (dh, J = 21.7, 7.6, 6.9　Hz, 4H), 2.05 (q, J = 6.3, 5.5　Hz, 2H), 1.80 (q, J = 7.4　Hz, 2H).
단계 4: 1-((3-플루오로페닐)(메틸이미노)메틸)시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드의 제조
[0338] (1-브로모시클로펜틸)(3-플루오로페닐)메탄온(21g, 77.5mmol) 및 메탄올(200mL) 중의 메틸아민 용액의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 물(300mL) 및 에틸 아세테이트(300mL)로 희석하였다. 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압증발하여 1-((3-플루오로페닐)(메틸이미노)메틸)시클로펜탄-1-올 14g을 얻었다. 디옥산 중 이 물질을 HCl/디옥산으로 희석하고 감압하에 증발시켜 16.3g의 히드로클로라이드 염을 얻었다.
단계 5: 2-(3-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온 ( 19rac )의 제조
[0339] 오일 배쓰를 사용하여 200℃로 가열한 Dowtherm(100mL, 326.7mmol)에 1-((3-플루오로페닐)(메틸이미노)메틸)시클로펜탄-1-올 16g을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 180℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, CHCl3 (250mL) 및 물(150mL)로 희석하였다. 수성 층을 CHCl3 (2 x 200mL)로 세척하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 재결정화하여(조질의 생성물 1g당 5mL의 EtOH 및 몇 방울의 MeOH) 3.9g의 2-(3-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(19rac)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.49 (s, 2H), 7.59 (q, J = 7.5　Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.5, 2.4　Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.0　Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8　Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 14.2, 3.1　Hz, 1H), 2.39 (d, J = 13.5　Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (ddd, J = 12.6, 6.2, 3.1　Hz, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 2H).
단계 6: (R)-2-(3-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온 ( 19R ) 및 (S)-2-(3-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온 ( 19S )의 제조
[0340] 건조 메탄올(20mL) 중 2-(3-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(1.9g, 2.5mmol)의 용액에 NaOH(0.35g, 7.5mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 유리염기를 제공하였다. 증발 후 잔류물을 12mL/분의 유속으로 Hexane-IPA-MeOH 90-5-5로 용리되는 ChiralPak IA 250 × 20mm, 5μm 컬럼으로 분리하였다. 샘플을 분리하고 조합하여 생성물 유리염기를 얻었다. 생성된 디옥산 중 유리염기를 디옥산 중 10% HCl(5 mL)로 처리하고 증발 건조시켜
ENT-1 2-(3-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드 0.406 g [tR = 14.233분(유리염기의 경우)(여기서 S 이성질체로 지정됨, 19S); m/z [M+H]+ 222.0; 1H NMR (DMSO-d6, 500　MHz) (HCl의 경우): δ (ppm) 9.94 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.60 (q, J = 7.6, 7.6, 7.5　Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1, 8.1　Hz, 1H), 7.31 (d, J = 10.1　Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7　Hz, 1H), 3.13 (d, J = 12.8　Hz, 1H), 2.40 (d, J = 13.2　Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.85 (d, J = 10.2　Hz, 1H), 1.59 (m, 2H)]; 및
ENT-2 2-(3-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온 히드로클로라이드 0.351 g [tR = 18.439 (유리염기의 경우) (여기서 R 이성질체로 지정됨, 19R); m/z [M+H]+ 222.0; 1H NMR (DMSO-d6, 500　MHz) (HCl의 경우): δ (ppm) 10.03 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.60 (q, J = 7.3, 7.3, 6.6　Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.3, 8.3　Hz, 1H), 7.31 (d, J = 10.2　Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7　Hz, 1H), 3.14 (d, J = 13.7　Hz, 1H), 2.40 (d, J = 13.8　Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.85 (d, J = 10.7　Hz, 1H), 1.59 (m, 2H)]
를 얻었다.
실시예 9: 화합물 88R 및 88S의 제조
Figure pct00439
단계 1: 2-((메틸-d 3 )아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 88rac )의 제조
[0341] DMF 중 2-아미노-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드(10g, 44.3mmol)의 용액에 K2CO3(18.37g, 133mmol) 및 CD3I(3.3mL, 53mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 5회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고 디옥산(50mL) 중 HCl을 적가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(MTBE:MeOH(50:1 → 1:4))를 통해 잔류물을 정제하여 1.7g의 2-((메틸-d3)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다( 15.8% 수율). 1H NMR (500　MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 3.14 (dq, J = 13.9, 3.2　Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.12 (td, J = 13.4, 4.1　Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.8, 6.3, 3.3　Hz, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H).
단계 2: (S)-2-((메틸-d 3 )아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 88S ) 및 (R)-2-((메틸-d 3 )아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 88R )의 제조
[0342] 건조 메탄올(20mL) 중 2-((메틸-d3)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온(1.7g, 7mmol, 염산염)의 용액에 NaOH(0.28g, 7mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 유리염기를 제공하였다. 증발 후 잔류물을 40mL/분의 유속으로 Hexane-IPA-MeOH 95-5-5로 용리되는 ChiralPak AD 250 × 30mm, 10μm 컬럼에서 분리하였다. 샘플을 분리하고 조합하여 생성물 유리염기를 얻었다. 생성된 디옥산 중 유리염기를 디옥산 중 10% HCl (5 mL)로 처리하고 증발 건조시켜
ENT-1 2-((메틸-d3)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드 0.317 g [tR = 14.656분(유리염기의 경우)(여기서 R 이성질체, 88R로 지정됨); m/z [M+H]+ 207.1; 1H NMR (DMSO-d6, 400　MHz) (HCl의 경우) δ (ppm) 10.00 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.56 (m, J = 6.6　Hz, 3H), 7.41 (d, J = 6.9　Hz, 2H), 3.16 (m, J = 13.8　Hz, 1H), 2.39 (d, J = 13.5　Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.14 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (d, J = 11.0　Hz, 1H), 1.59 (m, 2H)] 및
ENT-2 2-((메틸-d3)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드 0.315 g [tR = 30.684분 (유리염기의 경우) (여기서 S 이성질체로 지정됨, 88S); m/z [M+H]+ 207.2; 1H NMR (DMSO-d6, 400　MHz): δ (ppm) 10.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.5　Hz, 2H), 3.15 (d, J = 13.8　Hz, 1H), 2.39 (d, J = 13.6　Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.14 (t, J = 11.6, 11.6　Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.85 (d, J = 11.8　Hz, 1H), 1.61 (m, 2H)]
를 얻었다.
실시예 10: 화합물 86S 및 86R의 제조
Figure pct00440
단계 1: 2-((2-플루오로에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 86rac )의 제조
[0343] DMF 중 2-아미노-2-페닐시클로헥산-1-온(9g, 40mmol, 히드로클로라이드 염)의 용액에 K2CO3(16.5g, 119.6mmol) 및 1-플루오로-2-요오도에탄(4　mL, 47.9　mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 5회 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고 디옥산(50mL) 중 HCl을 적가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MTBE:MeOH(50:1 → 1:4))를 통해 잔류물을 정제하여 1.8g의 2-((2-플루오로에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온을 히드로클로라이드 염 (86rac) (16.5% 수율)으로서 수득하였다. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d6) (유리염기의 경우) δ 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 4.37 (t, J = 5.1　Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 14.5, 2.9　Hz, 1H), 2.41 (m, 4H), 1.89 - 1.74 (m, 5H).
단계 2: (S)-2-((2-플루오로에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 86S ) 및 (R)-2-((2-플루오로에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 86R )의 제조
[0344] 건조 메탄올(20mL) 중 2-((2-플루오로에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온(1.8g, 6.6mmol, 염산염)의 용액에 NaOH(0.265g, 6.6mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 유리염기를 제공하였다. 증발 후 잔류물을 250 × 20 mm, 5 μm Chiralpak AD-H Hexane-IPA-MeOH 98-1-1 유속 18 mL/분으로 분리하였다. 샘플을 분리하고 조합하여 생성물 유리염기를 얻었다. 생성된 디옥산 중 유리염기를 디옥산 중 10% HCl(5 mL)로 처리하고 증발 건조시켜
ENT-1 2-((2-플루오로에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드 0.324 g [tR = 14.667분(유리염기의 경우)(여기서 R 이성질체, 86R로 지정됨); m/z [M+H]+ 236.0; 1H NMR (DMSO-d6, 500　MHz) (HCl의 경우): δ (ppm) 9.77 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.44 (d, J = 6.3　Hz, 2H), 4.60 (d, J = 48.4　Hz, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.15 (t, J = 12.4, 12.4　Hz, 1H), 1.95 (d, J = 14.8　Hz, 1H), 1.84 (d, J = 15.9　Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)]; 및
ENT-2 2-((2-플루오로에틸)아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 히드로클로라이드 0.310 g[tR = 16.727분 (유리염기의 경우) (여기서 S 이성질체로 지정됨, 86S); m/z [M+H]+ 236.0; 1H NMR (DMSO-d6, 500　MHz) (유리염기의 경우): δ (ppm) 7.36 (t, J = 7.6, 7.6　Hz, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.23 (d, J = 8.1　Hz, 2H), 4.36 (m, 2H), 2.84 (d, J = 13.3　Hz, 1H), 2.39 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)]
를 얻었다.
실시예 11: 화합물 28R 및 28S의 제조
Figure pct00441
단계 1: 2-(이소프로필아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 28rac )의 제조
[0345] MeCN(10 mL) 중 K2CO3 (5.84 g, 42.27 mmol, 2당량), KI(701.71mg, 4.23), 2-브로모프로판(13.00g, 105.68mmol, 5당량) 및 2-아미노-2-페닐-시클로헥산-1-온(4g, 21.14mmol, 1당량)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각, 여과하고, 농축한 다음 prep-HPLC(컬럼: Agela DuraShell C18 250*70mm, 10 μm; 이동상: A: 물(10 mM NH4HCO3); B: ACN; B%: 25% - 55%, 25분)에 의해 정제하여 2-(이소프로필아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온(1 g, 4.32 mmol, 20.45% 수율)(28rac)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (R)-2-(이소프로필아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 28R ) 및 (S)-2-(이소프로필아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 28S )의 제조
[0346] 라세미체를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: A: CO2, B: EtOH 중 0.1% NH3H2O, B%: 10%; 5부 간격으로 다회 주입 프로세스)에 의해 분리하여 ENT-1 0.659분(230mg)을 백색 고체로서, 그리고 ENT-2 1.111분(250mg)을 백색 고체로 얻었다. 체류 시간은 다음 키랄 분석 방법을 사용하여 결정되었다. 컬럼: Chiralpak AD-3, 100Х4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: EtOH (0.05% IPAm, v/v); 구배: (시간(분)/A%/B%), (0.0/95/5, 0.5/95/5, 2.0/60/40, 3.0/60/40, 3.6/95/5, 4.0/95/5); 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃; ABPR: 1800 psi.
[0347] ENT-1, RT = 0.659분 (여기서 R 이성질체로 지정됨, 28R); LCMS RT = 1.630분; MS 계산치: 231.33, [M+H]+ = 232.1; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 2.96 (qd, J = 2.8, 13.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 5H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H);13C NMR (101 MHz, 클로로포름 -d) δ = 211.62, 139.76, 129.11, 127.76, 127.54, 70.56, 43.44, 39.97, 38.01, 28.04, 26.04, 25.35, 22.88; ENT-2, RT = 1.111분 (여기서 S 이성질체로 지정됨, 28S); LCMS RT = 1.636분; MS 계산치: 231.33, [M+H]+ = 232.1; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.68 (m, 5H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ = 211.62, 139.80, 129.09, 127.73, 127.52, 70.54, 43.39, 39.97, 38.04, 28.03, 26.08, 25.36, 22.88.
실시예 12: 화합물 84R, 84S, 11R 및 11S의 제조
Figure pct00442
단계 1: 2-니트로-2-페닐-시클로헥산-1-온의 제조
[0348] DCE (150 mL) 중 2-페닐시클로헥산-1-온(15g, 86.09mmol, 1당량), CAN(94.39g, 172.18mmol, 85.81mL, 2당량) 및 Cu(OAc)2(3.13g, 17.22mmol)의 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(PE:EA=30:1)로 정제하여 2-니트로-2-페닐-시클로헥산-1-온(10 g, 45.61 mmol, 52.98% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름 -d) δ ppm 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 2H), 3.08 (ddd, J = 3.2, 10.8, 14.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H).
단계 2: 2-아미노-2-페닐-시클로헥산-1-온 ( 11rac )의 제조
[0349] AcOH(100mL) 중 2-니트로-2-페닐-시클로헥산-1-온(10g, 45.61mmol, 1당량) 및 Zn(23.86g, 364.90mmol, 8당량)의 혼합물을 12시간 동안 20℃에서 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 포화 NaHCO3, H2O, 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 2-아미노-2-페닐-시클로헥산-1-온(7.5g, 39.63mmol, 86.88% 수율)(11rac)을 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름 -d) δ ppm 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 4H).
단계 3: 2-(아제티딘-1-일)-2-페닐-시클로헥산-1-온 ( 84rac )의 제조
[0350] MeCN (30 mL) 중 2-아미노-2-페닐-시클로헥산-1-온 (2 g, 10.57 mmol, 1당량), 1,3-디브로모프로판 (2.77 g, 13.74 mmol, 1.40 mL, 1.3당량), KI (526.28 mg, 3.17 mmol, 0.3당량), 및 K2CO3 (4.38 g, 31.70 mmol, 3당량)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Agela DuraShell C18 250*70mm, 10μm; 이동상: A: 물(10mM NH4HCO3), B: ACN; B%: 25% - 55%, 20분)로 정제하여 2-(아제티딘-1-일)-2-페닐-시클로헥산-1-온(1 g, 4.36 mmol, 41.26% 수율)(84rac)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: (R)-2-(아제티딘-1-일)-2-페닐-시클로헥산-1-온 ( 84R ) 및 (S)-2-(아제티딘-1-일)-2-페닐-시클로헥산-1-온 ( 84S )의 제조
[0351] 라세미체(84rac)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm,10 μm); 이동상: A: CO2, B: ETOH 중 0.1% NH3H2O; B%: 15%; 다회 주입 프로세스)에 의해 분리하여 ENT-1 0.736분(340mg)을 백색 고체로, ENT-2 0.831분(370mg)을 백색 고체로 얻었다. 체류 시간은 다음 키랄 분석 방법을 사용하여 결정되었다. 컬럼: Chiralpak AD-3,　50 x 4.6mm　I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: EtOH (0.05% IPAm, v/v); 구배: (시간(분)/A%/B%), (0.0/95/5, 0.2/95/5, 1.2/50/50, 2.2/50/50, 2.6/95/5, 3.0/95/5); 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃; ABPR: 1800 psi.
[0352] ENT-1, RT = 0.736분 (여기서 R 이성질체로 지정됨, 84R); LCMS (RT = 1.534분, MS 계산치: 229.15, [M+H]+ = 230.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (qd, J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.55 (m, 7H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름 -d) δ ppm 212.19, 134.03, 128.54, 128.31, 128.21, 127.68, 72.74, 48.48, 40.57, 33.18, 28.09, 21.72, 17.39; ENT-2, RT = 0.831min (여기서 S 이성질체로 지정됨, 84S); LCMS (RT = 1.529분, MS cal.: 229.15, [M+H]+ = 230.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (qd, J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.52 (m, 7H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름 -d) δ ppm 212.17, 134.01, 128.54, 128.39, 128.21, 127.69, 72.75, 48.49, 40.57, 33.18, 28.09, 21.72, 17.39.
단계 5: (S)-2-아미노-2-페닐-시클로헥산-1-온 (11S) 및 (R)-2-아미노-2-페닐-시클로헥산-1-온 ( 11R )의 제조
[0353] 라세미 2-아미노-2-페닐-시클로헥산-1-온(11rac)을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: A: CO2, B: MeOH 중 0.1% NH3 H2O]; B%: 42%; 3.8분 간격으로 다회 주입 프로세스)에 의해 분리하여 회백색 고체로서 ENT-1 1.691분(370mg, 1.96mmol) 및 회백색 고체로서 ENT-2 2.135분(340 mg, 1.80 mmol)을 수득하였다. 체류 시간은 다음 키랄 분석 방법을 사용하여 결정되었다. 컬럼: Chiralpak AD-3, 100Х4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2, B: MeOH (0.05% IPAm, v/v); 구배: (시간(분)/A%/B%), (0.0/95/5, 0.5/95/5, 2.0/60/40, 3.0/60/40, 3.6/95/5, 4.0/95/5); 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃; ABPR: 1800 psi.
[0354] ENT-1, RT = 1.691min (여기서 S 이성질체로 지정됨, 11S); LCMS (RT = 1.360분, MS 계산치: 189.12, [M+H]+ = 190.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름 -d) δ ppm 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 213.60, 141.87, 129.24, 127.68, 126.09, 66.49, 39.85, 39.48, 28.18, 22.69; ENT-2, RT = 2.135min (여기서 R 이성질체로 지정됨, 11R); LCMS (RT = 1.387분, MS 계산치:189.12, [M+H]+ = 190.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름 -d) δ ppm 213.54, 141.89, 141.88, 129.24, 127.69, 126.10, 66.50, 39.85, 39.50, 28.18, 22.70.
실시예 13: 화합물 114S 및 114R의 제조
Figure pct00443
단계 1: 2-(o-톨릴)시클로헥산-1-올의 제조
[0355] THF(100mL) 중 1-브로모-2-메틸-벤젠(10g, 58.47mmol, 1당량)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 그런 다음 n-BuLi(2.5M, 27mL, 1.15당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 7-옥사바이시클로[4.1.0]헵탄(6.31g, 64.31mmol, 1.1당량) 및 BF3·Et2O(9.13g, 64.31mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 NH4Cl(100ml) 포화수용액에 붓고 EA(50ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(PE:EA = 50:1 - 5:1)로 정제하여 2-(o-톨릴)시클로헥산-1-올(4g, 21.02mmol, 35.95% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (td, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 4H).
단계 2: 2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온의 제조
[0356] DCM(15mL) 중 2-(o-톨릴)시클로헥산-1-올(3.5g, 18.39mmol, 1당량)의 혼합물에 데스-마틴 페리오디난(DMP, 11.70g, 27.59mmol, 1.5 당량)을 N2하, 0℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 Na2SO3 포화 수용액, Na2SO3 포화 수용액 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(PE:EA= 50:1-8:1)로 정제하여 2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온(2.9g, 15.40mmol, 83.74% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.26 - 7.13 (m, 4H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 5H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H).
단계 3: 2-니트로-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온의 제조
[0357] DCE (25 mL) 중 2-(o-톨릴)시클로헥산온(2.4g, 12.75mmol, 1당량), 질산 세륨 암모늄(CAN, 13.98g, 25.50mmol, 2당량) 및 Cu(OAc)2(463mg, 2.55 mmol, 0.2당량)의 혼합을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 0/1)로 정제하여 2-니트로-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온(1.2 g, 5.14 mmol, 40.35 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.26 - 7.13 (m, 4H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 5H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H).
단계 4: 2-아미노-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온 ( 114rac )의 제조
[0358] AcOH(25mL) 중 2-니트로-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온(2g, 8.57mmol, 1당량) 및 Zn(3.92g, 60.02mmol, 7당량)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액, H2O 및 염수으로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축하여 2-아미노-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온(900 mg, 4.43 mmol, 51.64% 수율)(114rac)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (S)-2-아미노-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온 ( 114S ) 및 (R)-2-아미노-2-(o-톨릴)시클로헥산-1-온 ( 114R )의 제조
[0359] 라세미체를 SFC(컬럼: : REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm*30 mm, 5 μm); 이동상: A: CO2, B: IPA 중 0.1% NH3 H2O; B%: 15%, 10분 간격으로 다회 주입 프로세스)에 의해 분리하여 ENT-1 1.591분(260mg, 1.28mmol)을 노란색 오일로, ENT-2 1.906분(330mg, 1.62mmol)을 노란색 오일로 제공하였다. 체류 시간은 다음 키랄 분석 방법을 사용하여 결정되었다. 컬럼: (S,S)-WHELK-O1, 100Х4.6 mm I.D., 3.5 μm; 이동상: A: CO2, B: IPA (0.05% IPAm, v/v); 구배: (시간(분)/A%/B%), (0.0/95/5, 0.5/95/5, 2.0/60/40, 3.0/60/40, 3.6/95/5, 4.0/95/5); 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃; ABPR: 1800 psi.
[0360] ENT-1, RT = 1.591분 (여기서 S 이성질체로 지정됨, 114S); LCMS (RT = 1.448분, MS 계산치: 203.13, [M+H]+ = 204.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 2.89 (dd, J = 3.2, 14.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.53 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ = 215.34, 139.36, 136.72, 132.76, 127.86, 126.72, 126.39, 67.52, 43.67, 39.72, 30.04, 22.90, 20.93; ENT-2, RT = 1.906분 (여기서 R 이성질체로 지정됨, 114R); LCMS (RT = 1.482분, MS 계산치: 203.13, [M+H]+ = 204.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 2.89 (dd, J = 3.2, 14.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.53 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ = 215.34, 139.36, 136.72, 132.76, 127.86, 126.72, 126.39, 67.52, 43.67, 39.72, 30.04, 22.90, 20.93.
실시예 14: 화합물 31S 및 31R의 제조
Figure pct00444
단계 1: 2-모르폴리노-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 31rac )의 제조
[0361] MeCN (50 mL) 중 2-아미노-2-페닐-시클로헥산-1-온 (2 g, 10.57 mmol, 1당량), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (7.35 g, 31.70 mmol, 3.97 mL, 3당량), K2CO3 (4.38 g, 31.70 mmol, 3당량), 및 KI (526 mg, 3.17 mmol, 0.3당량)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Agela DuraShell C18 250*70mm, 10 μm; 이동상: A: 물 (0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3), B: ACN; B%: 20% - 55%, 30분)에 의해 정제하여 2-모르폴리노-2-페닐시클로헥산-1-온 (1.1 g, 4.24 mmol, 40.14% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (S)-2-모르폴리노-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 31S ) 및 (R)-2-모르폴리노-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 31R )의 제조
[0362] 라세미체를 SFC(컬럼: REGIS (R,R)WHELK-O1 (250 mm*25 mm, 10 μm); 이동상: A: CO2, B: IPA 중 0.1% NH3H2O; B%: 38%, 6분 간격으로 다회 주입 프로세스)에 의해 분리하여 백색 고체로서 ENT-1 1.950분(434mg) 및 백색 고체로서 ENT-2 2.276분(474mg)을 얻었다. 체류 시간은 다음 키랄 분석 방법을 사용하여 결정되었다: 컬럼: (S,S)-WHELK-O1, 100Х4.6 mm I.D., 3.5 μm; 이동상: A: CO2, B: IPA (0.05% IPAm, v/v); 구배: (시간(분)/A%/B%), (0.0/95/5, 0.5/95/5, 2.0/60/40, 3.0/60/40, 3.6/95/5, 4.0/95/5); 유속: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃; ABPR: 1800psi.
[0363] ENT-1, RT = 1.950분 (여기서 S 이성질체로 지정됨, 31S); LCMS (RT = 1.425분, MS 계산치: 259.34, [M+H]+ = 260.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 4H), 2.59 - 2.42 (m, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 3H), 2.23 (ddd, J = 3.6, 10.8, 14.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ = 211.12, 135.80, 128.59, 128.23, 127.66, 74.52, 67.57, 47.47, 40.84, 31.98, 28.24, 22.17; ENT-2, RT = 2.276분; (여기서 R 이성질체로 지정됨, 31R); LCMS (RT = 1.439분, MS 계산치: 259.34, [M+H]+ = 260.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 4H), 2.52 (br s, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ = 211.12, 135.77, 128.59, 128.23, 127.67, 74.54, 67.55, 47.47, 40.85, 31.98, 28.24, 22.17.
실시예 15: 화합물 117rac 및 18rac의 제조
Figure pct00445
단계 1: 2-(4-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥산-1-온의 제조
[0364] DCE (50 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)시클로헥산-1-온 (5 g, 26.01 mmol, 1당량), 질산 세륨 암모늄(CAN, 28.52 g, 52.02 mmol, 2당량), 및 Cu(OAc)2 (945 mg, 5.20 mmol, 0.2당량)의 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 0/1)로 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥산-1-온(2.5g, 10.54mmol, 40.52%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.04 (m, 2H), 3.12 (ddd, J = 3.6, 10.0, 14.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 3H), 1.80 (dt, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H).
단계 2: 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)시클로헥산-1-온 (1 17rac )의 제조
[0365] AcOH(25mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥산-1-온(3g, 12.65mmol, 1당량) 및 Zn(19.85g, 303.51mmol, 24당량)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 포화 NaHCO3, H2O, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(PE:EA = 50:1 - 8:1)로 정제하여 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)시클로헥산-1-온(1.5g, 7.24mmol, 57.23% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다( 117rac). LCMS (RT = 1.336분, MS 계산치: 207.11, [M+H]+ = 208.1) 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 4H); 3C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ = 213.28, 163.27, 160.82, 137.67, 137.63, 127.99, 127.91, 116.16, 115.95, 65.93, 39.71, 28.08, 22.61
단계 3: 2-(4-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온 ( 18rac )의 제조
[0366] 헥사플루오로이소프로판올(HFIP, 130 mL) 중 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)시클로헥산-1-온 (1.3 g, 6.27 mmol, 1당량) 및 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.03 g, 6.27 mmol, 1당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 0 - 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 포화 Na2CO3 (20 ml)로 pH = 7로 조정하였다. 수성상을 EA(50mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여(컬럼: Welch Xtimate C18 250*70 mm, 10 μm; 이동상: A: 물(0.05% NH3H2O), B: ACN; B%: 18% - 48%, 32분) 2-(4-플루오로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온 (590 mg, 4.02 mmol, 42.45% 수율) (18rac)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (RT = 1.415분, MS 계산치: 221.12, [M+H]+ = 222.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (br t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.50 - 2.26 (m, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.90 - 1.63 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ = 211.15, 163.20, 160.75, 134.68, 134.65, 128.99, 128.91, 115.79, 115.58, 69.37, 39.70, 35.85, 28.87, 27.70, 22.21.
실시예 16: 화합물 118rac 및 23rac의 제조
Figure pct00446
단계 1: 2-(m-톨릴)시클로헥산-1-올의 제조
[0367] THF(150mL) 중 1-브로모-3-메틸-벤젠(15g, 87.70mmol, 10.64mL, 1당량)의 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. 그런 다음 n-BuLi(2.5M, 38.59mL, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 7-옥사바이시클로[4.1.0]헵탄(9.47g, 96.47mmol, 9.76mL, 1.1당량) 및 BF3·Et2O (13.69g, 96.47mmol, 11.91mL, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화수용액(200ml)에 붓고 EA(100ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(PE:EA=100:1 - 10:1)로 정제하여 2-(m-톨릴)시클로헥산-1-올(13 g, 68.32 mmol, 77.9% 수율)을 무색 오일로 얻었다.　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 3.72 (dt, J = 4.0, 10.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.92 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.83 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.61 - 1.36 (m, 4H).
단계 2: 2-(m-톨릴)시클로헥산-1-온의 제조
[0368] DCM(50mL) 중 2-(m-톨릴)시클로헥산-1-올(13g, 68.32mmol, 1당량)의 혼합물에 데스-마틴 페리오디난(43.47g, 102.48mmol, 31.73mL, 1.5당량)을 0℃에서 여러 부분으로 나누어 첨가하였다(첨가하는 동안 온도를 0℃로 유지). 그 다음 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 Na2SO3 포화수용액, Na2SO3 포화수용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:0 - 5:1)로 정제하여 2-(m-톨릴)시클로헥산-1-온(13 g, 조질)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H).
단계 3: 2-(m-톨릴)-2-니트로-시클로헥산-1-온의 제조
[0369] DCE (200 mL) 중 2-(m-톨릴)시클로헥산-1-온 (11 g, 58.43 mmol, 1당량), 질산 세륨 암모늄 (CAN, 64.06 g, 116.86 mmol, 58.24 mL, 2당량), 및 Cu(OAc)2 (2.12 g, 11.69 mmol, 0.2당량)의 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각 및 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(80 mL x 4)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 2-(m-톨릴)-2-니트로-시클로헥산-1-온(3 g , 12.86mmol, 22.01% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 3.06 (ddd, J = 3.2, 10.7, 14.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.78 (ddd, J = 3.6, 6.6, 10.4 Hz, 1H).
단계 4: 2-아미노-2-(m-톨릴)시클로헥산-1-온 ( 118rac )의 제조
[0370] AcOH(30mL) 중 2-(m-톨릴)-2-니트로-시클로헥산-1-온(2.5g, 10.72mmol, 1당량)의 혼합물에 Zn(16.82g, 257.22mmol, 24 eq)을 1시간에 걸쳐 혼합한 다음, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 DCM(10 ml)으로 용해시키고, 포화 Na2CO3로 pH = 8로 조정하고 DCM(10mL x 2)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축시켜 2-아미노-2-(m-톨릴)시클로헥산-1-온(1.90g, 9.35mmol, 87.21% 수율)(118rac)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (RT = 1.629분, MS 계산치: 203.3, [M+H]+ = 204.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.650 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름 -d) δ = 213.83, 141.84, 139.01, 129.14, 128.46, 126.79, 123.08, 66.50, 39.94, 39.49, 28.24, 22.78, 21.57.
단계 5: 2-(메틸아미노)-2-(m-톨릴)시클로헥산-1-온 ( 23rac )의 제조
[0371] 헥사플루오로이소프로판올(HFIP, 140mL) 중 2-아미노-2-(m-톨릴)시클로헥산-1-온(1.34g, 6.59mmol, 1당량)의 혼합물에 메틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.08g, 6.59mmol, 721.15 uL, 1 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물의 pH를 Na2CO3 수용액(30mL)으로 7로 조정하였다. 수성상을 EA(100mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prepr-HPLC(컬럼: Agela DuraShell C18 250*70 mm, 10 μm; 이동상: A: 물 (0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3), B: ACN; B%: 29% - 59%, 20분)에 의해 정제하여 2-(메틸아미노)-2-(m-톨릴)시클로헥산-1-온(742 mg, 3.41 mmol, 51.8% 수율)(23rac)을 갈색 오일로 수득하였다. LCMS (RT = 1.551분, MS 계산치: 217.3, [M+H]+ = 218.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 3H), 2.86 (td, J = 2.4, 5.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.34 (br s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.62 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ = 211.63, 138.66, 138.55, 128.63, 128.30, 127.73, 124.18, 69.86, 39.88, 35.28, 28.94, 27.81, 22.34, 21.62.
실시예 17: 화합물 120rac 및 119rac의 제조
Figure pct00447
단계 1: 2-(p-톨릴)시클로헥산-1-올의 제조
[0372] THF(200mL) 중 1-브로모-4-메틸-벤젠(15g, 87.70mmol, 10.79mL, 1당량)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 그런 다음 n-BuLi(2.5M, 38.59mL, 1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 7-옥사바이시클로[4.1.0]헵탄(9.47g, 96.47mmol, 9.76mL, 1.1당량) 및 BF3·Et2O (13.69 g, 96.47 mmol, 11.91 mL, 1.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응을 NH4Cl 포화수용액(40 ml)로 천천히로 켄칭하고, 이어서 EtOAc(50ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1, 5/1)로 정제하여 2-(p-톨릴)시클로헥산-1-올 (13 g, 68.32 mmol, 77.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.18 - 7.13 (m, 4H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.55 - 1.31 (m, 4H).
단계 2: 2-(p-톨릴)시클로헥산-1-온의 제조
[0373] CH2Cl2(50mL) 중 2-(p-톨릴)시클로헥산-1-올(13g, 68.32mmol, 1당량)의 혼합물에 데스-마틴 페리오디난 (43.47 g, 102.48 mmol, 31.73 mL, 1.5당량)을 0℃에서 여러 부분으로 나누어 첨가하였다(첨가하는 동안 온도를 0℃로 유지). 그 다음 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 Na2SO3 포화 수용액, Na2CO3, 포화수용액, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE: EA = 50:1 - 5:1)로 정제하여 2-(p-톨릴)시클로헥산-1-온(12.01g, 63.82mmol, 93.41% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H).
단계 3: 2-니트로-2-(p-톨릴)시클로헥산-1-온의 제조
[0374] DCE (150 mL) 중 2-(p-톨릴)시클로헥산-1-온(11g, 58.43mmol, 1당량), 질산 세륨 암모늄(CAN, 64.06g, 116.86mmol, 58.24mL, 2당량), 및 Cu의 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA = 1/0 내지 0/1)로 정제하여 2-니트로-2-(p-톨릴)시클로헥산-1-온(5.98g, 25.64mmol, 43.88% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.36 - 7.27 (m, 4H), 3.10 (ddd, J = 3.6, 10.9, 14.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H).
단계 4: 2-아미노-2-(p-톨릴)시클로헥산-1-온 ( 120rac )의 제조
[0375] AcOH(40mL) 중 2-니트로-2-(p-톨릴)시클로헥산-1-온(4.98g, 21.35mmol, 1당량)의 용액에 Zn(33.50g, 512.38mmol, 24당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 Na2CO3 수용액(150mL)으로 pH=7로 조정하였다. 수성상을 DCM(200mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA=1/0 내지 0/1)로 정제하여 2-아미노-2-(p-톨릴)시클로헥산-1-온(1.3g, 6.40mmol, 29.95% 수율)(120rac)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (RT = 1.618분, MS 계산치: 203.3, [M+H]+ = 204.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.14 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (br s, 3H), 1.83 - 1.52 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ = 213.76, 138.92, 137.49, 129.93, 126.04, 66.28, 39.83, 39.53, 28.22, 22.76, 20.99.
단계 5: 2-(메틸아미노)-2-(p-톨릴)시클로헥산-1-온 ( 119rac )의 제조
[0376] 헥사플루오로이소프로판올(HFIP, 60mL) 중 2-아미노-2-(p-톨릴)시클로헥산-1-온(583mg, 2.87mmol, 1당량)의 혼합물에 메틸 트리플루오로메탄설포네이트(470.65mg, 2.87mmol, 313.76 uL, 1 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과, 농축하였다. 잔류물을 포화 상태로 pH = 7로 조정하였다. 잔류물 Na2CO3 포화수용액(100mL)으로 pH=7로 조정하였다. 수성상을 EA(100mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100mL x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 250*70 mm, 10 μm; 이동상: A: 물 (0.05% NH3H2O), B: ACN; B%: 10% - 45%, 35분)로 정제하여 2-(메틸아미노)-2-(p-톨릴)시클로헥산-1-온 (398.86 mg, 1.84 mmol, 64.00% 수율) (119rac)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (RT = 1.574분, MS 계산치: 217.3, [M+H]+ = 218.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ = 211.35, 137.45, 129.60, 127.17, 69.80, 39.76, 35.30, 28.87, 27.78, 22.31, 21.04.
실시예 18: 화합물 25R 및 25S의 제조
Figure pct00448
단계 1: 2-(디에틸아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 25rac )의 제조
[0377] MeCN (50 mL) 중 2-아미노-2-페닐-시클로헥산-1-온 (5 g, 26.42 mmol, 1 eq), 요오도에탄 (20.60 g, 132.10 mmol, 10.57 mL, 5 eq) 및 K2CO3 (10.95 g, 79.26 mmol, 3 eq)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(이동상: A: 물 (10 mM NH4HCO3), B: ACN; B%: 35% - 70%, 20분)로 정제하여 2-(디에틸아미노)-2-페닐시클로헥산-1-온 (3 g, 12.23 mmol, 46.28% 수율) (25rac)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름 -d) δ = 7.32 - 7.16 (m, 5H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.41 - 2.17 (m, 3H), 1.92 - 1.65 (m, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 2: (R)-2-(디에틸아미노)-2-페닐시클로헥산온 ( 25R ) 및 (S)-2-(디에틸아미노)-2-페닐시클로헥산온 ( 25S )의 제조
[0378] 라세미체를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm*30 mm, 10 μm); 이동상: A: CO2, B: IPA 중 0.1% NH3H2O; B%: 11%, 5분 간격으로 다회 주입 프로세스)에 의해 분리하여 황색 오일로서 ENT-1 1.103분 (343 mg) 오일 및 황색 오일로서 ENT-2 1.300분 (373 mg)을 수득하였다. 체류 시간은 다음 키랄 분석법에 따라 측정하였다: 컬럼: Chiralcel OJ-3, 100Х4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: IPA (0.05% IPAm, v/v); 구배: (시간(분)/A%/B%), (0.0/95/5, 0.5/95/5, 2.0/60/40, 3.0/60/40, 3.6/95/5, 4.0/95/5); flow rate: 3.4 mL/분; 컬럼 온도: 35℃; ABPR: 1800 psi.
[0379] ENT-1, RT = 1.103분 (여기서 S 이성질체로 지정됨, 25S); LCMS (RT = 1.456분, MS 계산치: 245.18, [M+H]+ = 246.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.31 - 7.20 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.43 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.37 - 2.14 (m, 3H), 1.91 - 1.63 (m, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ = 212.94, 139.77, 128.71, 128.04, 127.25, 45.89, 41.27, 35.08, 27.85, 22.46, 16.85; ENT-2, RT = 1.300분 (여기서 R 이성질체로 지정됨, 25R); LCMS (RT = 1.514분, MS 계산치: 245.18, [M+H]+ = 246.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.34 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.43 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.36 - 2.13 (m, 3H), 1.92 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 0.96 - 0.80 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ = 212.96, 139.77, 128.71, 128.04, 127.25, 45.89, 41.28, 35.09, 27.85, 22.46, 16.85.
실시예 19: 화합물 128mix의 제조
Figure pct00449
단계 1: 2-(2-메틸아제티딘-1-일)-2-페닐시클로헥산-1-온 ( 128mix )의 제조
[0380] MeCN (2 mL) 중 2-아미노-2-페닐-시클로헥산-1-온 (200 mg, 1.06 mmol, 1 eq), 1,3-디브로모부탄 (296.63 mg, 1.37 mmol, 1.3 eq), KI (52.63 mg, 317.04 umol, 0.3 eq), 및 K2CO3 (438.16 mg, 3.17 mmol, 3 eq)의 혼합물을 100℃에서 12시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC(이동상: A: 물 (0.05% NH3H2O + 10mM NH4HCO3), B: ACN; B%: 25% - 55%, 8분)로 정제하여 2-(2-메틸아제티딘-1-일)-2-페닐시클로헥산-1-온을 4가지 부분입체이성질체 모두의 혼합물로서(50 mg, 205.47 umol, 19.44% 수율) (128mix), 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (RT = 1.542분, MS 계산치: 243.16, [M+H]+ = 244.1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) (이성질체 혼합물로 인한 부분 적분) δ = 7.50 - 7.29 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 3.65 (br d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 0.5H), 3.10 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.24 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.76 - 1.44 (m, 4H), 1.02 - 0.76 (m, 3H).
실시예 20: 화합물 129rac의 제조
Figure pct00450
단계 1: 2-(3-메틸아제티딘-1-일)-2-페닐-시클로헥산-1-온 ( 129rac )의 제조
[0381] MeCN (5 mL) 중 2-아미노-2-페닐-시클로헥산-1-온 (300 mg, 1.59 mmol, 1 eq), 1,3-디브로모-2-메틸-프로판 (444.94 mg, 2.06 mmol, 1.3 eq), KI (78.94 mg, 475.55 umol, 0.3　eq), 및 K2CO3 (657.24 mg, 4.76 mmol, 3 eq)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상: A: 물 (10 mM NH4HCO3), B: ACN; B%: 30% - 50%, 8분)로 정제하여 2-(3-메틸아제티딘-1-일)-2- 페닐-시클로헥산-1-온 (16 mg, 65.09 umol, 4.11% 수율, 99% 순도) (129rac)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (RT = 1.602분, MS 계산치: 243.16, [M+H]+ = 244.1); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.47 - 2.21 (m, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.55 (m, 4H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 21. 인간의 간 마이크로솜의 대사 안정성
[0382] 개시된 화합물을 인간 간 마이크로솜(HLM)에서 안정성에 대해 테스트하고, 그 결과를 표 2에 요약하였다. 화합물 중 일부에 대해, 두 가지 마이크로좀 인큐베이션 조건 하에 안정성을 측정하되, 한 가지는 정상 효소 활성(낮은 활성)으로, 다른 한 가지는 대사 불안정성을 증가시키기 위해 더 높은 효소 로딩, 더 긴 인큐베이션 시간 및 더 낮은 화합물 농도(높은 활성)를 갖도록 하였다. 개시된 화합물은 두 조건 모두에서 이 모델에서 케타민보다 더 큰 대사 안정성을 나타냈다.
[0383] 약물. 화합물을 라세미체("rac" 명명법으로 표시) 또는 순수한 거울상 이성질체("R" 또는 "S" 명명법으로 표시)로서 테스트하였다.
[0384] HLM 안정성(낮은 활성). 성인 남성 및 여성 기증자(XenoTech H0630)의 합동 HLM을 사용하였다. 마이크로솜 인큐베이션은 각각 40μL의 5개 분취량(각 시점에 대해 하나씩)으로 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 간 마이크로솜 인큐베이션 배지는 mL 당 0.42 mg의 간 마이크로솜 단백질과 함께, PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl2 (3.3 mM), NADP
Figure pct00451
(3 mM), 글루코스-6-포스페이트 (5.3 mM), 및 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제(0.67 단위/mL)로 구성되었다. NADPH-보조인자 시스템을 PBS로 교체하여 대조군 인큐베이션을 수행하였다. 테스트 화합물(2μM, 최종 용매 농도 1.6%)을 100rpm으로 진탕하면서 37℃에서 마이크로솜과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 이중으로 수행되었다. 40분에 걸쳐 5개의 시점이 분석되었다. 12 부피의 90% 아세토니트릴-물을 인큐베이션 분취량에 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 5500rpm에서 3분 동안 원심분리하여 단백질을 침강시켰다. 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 남아 있는 모 화합물에 대해 상등액을 분석했으며, 식별 확인을 위해, 사용된 각 분석물의 정품 샘플을 사용하였다.
[0385] HLM 안정성(낮은 활성, 대안적 방법). 성인 남성 및 여성 기증자의 합동 HLM(Corning 452117)을 사용하였다. 마이크로솜 인큐베이션은 다중 웰 플레이트에서 수행되었다. 간 마이크로솜 인큐베이션 배지는 mL 당 0.50 mg의 간 마이크로솜 단백질과 함께, PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl2 (1 mM), 및 NADP
Figure pct00452
(1 mM)로 구성되었다. NADPH-보조인자 시스템을 PBS로 교체하여 대조군 인큐베이션을 수행하였다. 테스트 화합물(1μM, 최종 용매 농도 1.0%)을 37℃에서 일정한 진탕과 함께 마이크로솜과 함께 인큐베이션하였다. 60분에 걸쳐 6개의 시점이 분석되었으며, 각 시점에서 반응 혼합물의 60 μL 분취량이 추출되었다. 반응 분취량은 200ng/mL 톨부타미드 및 200ng/mL 라베탈롤을 내부 표준(IS)으로 함유하는 180μL의 차가운(4℃) 아세토니트릴을 첨가하고, 10분 동안 진탕시켜 중단하고, 4℃에서 20분 동안 4000rpm으로 원심분리에 의해 단백질을 침강시켰다. 상등액 샘플(80μL)을 물(240μL)로 희석하고 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 남아 있는 모 화합물에 대해 분석하였다.
[0386] HLM 안정성(고활성). 성인 남성 및 여성 기증자(XenoTech H0630)의 합동 HLM을 사용하였다. 마이크로솜 인큐베이션은 각각 40μL의 5개 분취량(각 시점에 대해 하나씩)으로 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 간 마이크로솜 인큐베이션 배지는 mL 당 1.0 mg의 간 마이크로솜 단백질과 함께, PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl2 (3.3 mM), NADP
Figure pct00453
(3 mM), 글루코스-6-포스페이트 (5.3 mM), 및 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 (0.67 단위/mL)로 구성되었다. NADPH-보조인자 시스템을 PBS로 교체하여 대조군 인큐베이션을 수행하였다. 테스트 화합물(1μM, 최종 용매 농도 1.6%)을 100rpm에서 진탕하면서 37℃에서 마이크로솜과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 이중으로 수행되었다. 60분에 걸쳐 5개의 시점이 분석되었다. 12 부피의 90% 아세토니트릴-물을 인큐베이션 분취량에 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 5500rpm에서 3분 동안 원심분리하여 단백질을 침강시켰다. 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 남아 있는 모 화합물에 대해 상등액을 분석했으며, 식별 확인을 위해 사용된 각 분석물의 정품 샘플을 사용하였다.
[0387] 데이터 분석. 제거 상수(kel), 반감기(t1/2) 및 고유 소거율(Clint)은 선형 회귀 분석을 사용하여 시간에 대한 ln(AUC) 플롯으로 결정하였다.
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
실시예 22. 마우스 간 마이크로솜의 대사 안정성
[0388] 개시된 화합물을 마우스 간 마이크로솜(MLM)에서의 안정성에 대해 테스트하고, 그 결과를 표 3에 요약하였다. 2개의 마이크로솜 배양 조건이 다양하게 사용되었는데, 하나는 정상적인 효소 활성(낮은 활성)이고 다른 하나는 대사 불안정성을 증가시키기 위해 더 높은 효소 로딩(높은 활성)을 이용하였다. 개시된 화합물은 두 조건 모두에서 이 모델에서 케타민보다 더 큰 대사 안정성을 나타냈다.
[0389] 약물. 화합물을 라세미체("rac" 명명법으로 표시) 또는 순수한 거울상 이성질체("R" 또는 "S" 명명법으로 표시)로서 테스트하였다.
[0390] MLM 안정성(낮은 활성). 수컷 CD-1 마우스(XenoTech M1000)로부터의 합동 MLM을 사용하였다. 마이크로솜 인큐베이션은 다중 웰 플레이트에서 수행되었다. 간 마이크로솜 인큐베이션 배지는 mL 당 0.50 mg의 간 마이크로솜 단백질과 함께, PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl2 (1 mM), 및 NADP
Figure pct00462
(1 mM)로 구성되었다. NADPH-보조인자 시스템을 PBS로 교체하여 대조군 인큐베이션을 수행하였다. 테스트 화합물(1μM, 최종 용매 농도 1.0%)을 37℃에서 일정한 진탕과 함께 마이크로솜과 함께 인큐베이션하였다. 60분에 걸쳐 6개의 시점이 분석되었으며, 각 시점에서 반응 혼합물의 60 μL 분취량이 추출되었다. 반응 분취량은 200ng/mL 톨부타미드 및 200ng/mL 라베탈롤을 내부 표준(IS)으로 함유하는 180μL의 차가운(4℃) 아세토니트릴을 첨가하고, 10분 동안 진탕시켜 중단하고, 4℃에서 20분 동안 4000rpm으로 원심분리에 의해 단백질을 침강시켰다. 상등액 샘플(80μL)을 물(240μL)로 희석하고 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 남아 있는 모 화합물에 대해 분석하였다.
[0391] MLM 안정성(고활성). 수컷 BALB/c 마우스(XenoTech M3000)로부터의 합동 MLM을 사용하였다. 마이크로솜 인큐베이션은 각각 40μL의 5개 분취량(각 시점에 대해 하나씩)으로 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 간 마이크로솜 인큐베이션 배지는 mL 당 1.0 mg의 간 마이크로솜 단백질과 함께, PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl2 (3.3 mM), NADP
Figure pct00463
(3 mM), 글루코스-6-포스페이트 (5.3 mM), 및 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 (0.67 단위/mL)로 구성되었다. NADPH-보조인자 시스템을 PBS로 교체하여 대조군 인큐베이션을 수행하였다. 테스트 화합물(1μM, 최종 용매 농도 1.6%)을 100rpm에서 진탕하면서 37℃에서 마이크로솜과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 이중으로 수행되었다. 60분에 걸쳐 5개의 시점이 분석되었다. 12 부피의 90% 아세토니트릴-물을 인큐베이션 분취량에 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 5500rpm에서 3분 동안 원심분리하여 단백질을 침강시켰다. 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 남아 있는 모 화합물에 대해 상등액을 분석했으며, 식별 확인을 위해 사용된 각 분석물의 정품 샘플을 사용하였다.
[0392] 데이터 분석. 제거 상수(kel), 반감기(t1/2) 및 고유 소거율(Clint)은 선형 회귀 분석을 사용하여 시간에 대한 ln(AUC) 플롯으로 결정하였다.
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
실시예 23. 래트 간 마이크로솜에서의 대사 안정성
[0393] 개시된 화합물을 래트의 간 마이크로솜(RLM)에서의 안정성에 대해 테스트하고, 그 결과를 표 4에 요약하였다. 2개의 마이크로솜 배양 조건이 다양하게 사용되었는데, 하나는 정상적인 효소 활성(낮은 활성)이고 다른 하나는 대사 불안정성을 증가시키기 위해 더 높은 효소 로딩(높은 활성)을 이용하였다. 개시된 화합물은 두 조건 모두에서 이 모델에서 케타민보다 더 큰 대사 안정성을 나타냈다. 또한, 중수소화 화합물 88R 및 88S는 중수소화되지 않은 대응물 14R 및 14S와 비교하여 증가된 대사 안정성 및 각각의 대사 산물 11R 및 11S의 형성 감소를 나타냈다(표 4 및 도 2). 대사에 대한 이러한 효과는 R 이성질체에서 더 두드러졌다.
[0394] 약물. 화합물을 라세미체("rac" 명명법으로 표시) 또는 순수한 거울상 이성질체("R" 또는 "S" 명명법으로 표시)로서 테스트하였다.
[0395] RLM 안정성(낮은 활성). 수컷 스프라그 다울리 래트(XenoTech R1000)로부터의 합동 RLM을 사용하였다. 마이크로솜 인큐베이션은 다중 웰 플레이트에서 수행되었다. 간 마이크로솜 인큐베이션 배지는 mL 당 0.50 mg의 간 마이크로솜 단백질과 함께, PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl2 (1 mM), 및 NADP
Figure pct00471
(1 mM)로 구성되었다. NADPH-보조인자 시스템을 PBS로 교체하여 대조군 인큐베이션을 수행하였다. 테스트 화합물(1μM, 최종 용매 농도 1.0%)을 37℃에서 일정한 진탕과 함께 마이크로솜과 함께 인큐베이션하였다. 60분에 걸쳐 6개의 시점이 분석되었으며, 각 시점에서 반응 혼합물의 60 μL 분취량이 추출되었다. 반응 분취량은 200ng/mL 톨부타미드 및 200ng/mL 라베탈롤을 내부 표준(IS)으로 함유하는 180μL의 차가운(4℃) 아세토니트릴을 첨가하고, 10분 동안 진탕시켜 중단하고, 4℃에서 20분 동안 4000rpm으로 원심분리에 의해 단백질을 침강시켰다. 상등액 샘플(80μL)을 물(240μL)로 희석하고 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 남아 있는 모 화합물에 대해 분석하였다.
[0396] RLM 안정성(고활성). 수컷 스프라그 다울리 래트(XenoTech R1000, lot#1910100)로부터의 합동 RLM을 사용하였다. 마이크로솜 인큐베이션은 각각 40μL의 5개 분취량(각 시점에 대해 하나씩)으로 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 간 마이크로솜 인큐베이션 배지는 mL 당 1.0 mg의 간 마이크로솜 단백질과 함께, PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl2 (3.3 mM), NADP
Figure pct00472
(3 mM), 글루코스-6-포스페이트 (5.3 mM), 및 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 (0.67 단위/mL)로 구성되었다. NADPH-보조인자 시스템을 PBS로 교체하여 대조군 인큐베이션을 수행하였다. 테스트 화합물(1μM, 최종 용매 농도 1.6%)을 100rpm에서 진탕하면서 37℃에서 마이크로솜과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션은 이중으로 수행되었다. 60분에 걸쳐 5개의 시점이 분석되었다. 12 부피의 90% 아세토니트릴-물을 인큐베이션 분취량에 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 5500rpm에서 3분 동안 원심분리하여 단백질을 침강시켰다. 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 남아 있는 모 화합물에 대해 상등액을 분석했으며, 식별 확인을 위해 사용된 각 분석물의 정품 샘플을 사용하였다.
[0397] 이 조건은 또한 화합물 14R 및 88R로부터 대사 산물 11R의 형성 및 화합물 14S 및 88S로부터 대사 산물 11S의 형성을 측정하는 실험에도 사용되었다. 인큐베이션 동안 형성된 11R 및 11S의 농도는 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 정량화되었으며, 보정 및 식별 확인을 위해 사용된 각 분석물의 정품 샘플을 사용하였다.
[0398] 데이터 분석. 제거 상수(kel), 반감기(t1/2) 및 고유 소거율(Clint)은 선형 회귀 분석을 사용하여 시간에 대한 ln(AUC) 플롯으로 결정하였다.
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
실시예 24. 마우스에 있어서의 경구 생체이용률
[0399] 마우스에서, 개시된 화합물은 케타민에 비해, 혈장(표 5)과 뇌(표 6) 모두에서, 개선된 절대 경구 생체이용률(F), 더 긴 반감기(t1/2), 더 높은 최대 농도(Cmax) 및 곡선하 면적(AUC)에 의해 정량화된 더 높은 절대 농출을 나타내었다.
[0400] 방법 A:
[0401] 동물. 수컷 CD-1 마우스가 이 연구에 사용되었다. 동물을 처리 그룹에 무작위로 할당하고 투여 전 4시간 동안 금식시켰다.
[0402] 약물. 테스트 화합물을 보통 식염수(케타민) 또는 탈이온수(기타 화합물)에 용해시키고 10 mg/kg(유리염기를 기준으로 계산)의 용량 및 5 mL/kg 체중의 부피로 정맥내(iv) 또는 경구(po) 투여하였다. 화합물을 라세미체("rac" 명명법으로 표시) 또는 순수한 거울상 이성질체("R" 또는 "S" 명명법으로 표시)로 테스트하였다.
[0403] 샘플 수집 및 생물학적 분석. 혈액 샘플을, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간 째에 안와로부터 2,2,2-트리브로모에탄올 마취(150mg/kg, ip) 하에 K2EDTA를 포함하는 마이크로컨테이너로 수집하였다(시점당 4마리 동물). 채혈 직후 마우스를 경추 탈구로 안락사시키고 같은 시점에 뇌 샘플을 채취하였다. 모든 샘플을 즉시 처리하고 급속 냉동한 다음 후속 분석이 있을 때까지 -70℃에서 보관하였다. 혈장 샘플을 전혈의 원심분리에 의해 분리하고 분취량(50μL)을 200μL의 내부 표준 용액(1:1 v/v CH3CN:MeOH 중 400ng/mL)과 혼합하였다. 피펫팅 및 6000rpm에서 4분 동안 원심분리하여 혼합한 후, 교정 및 식멸을 위해 사용되는 각 분석물의 진품 샘플을 사용하여 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 각 상등액 0.5μL를 약물에 대해 분석하였다. 30초간 속도 8의 Bullet Blender® 균질화기에서 산화지르코늄 비드(115 mg ± 5 mg)를 사용하여 뇌 샘플(중량 100 mg ± 1 mg)을 내부 표준 용액(4:1 v/v MeOH:물 중 400 ng/mL) 500 μL에 분산시켰다.
[0404] 데이터 분석. 정량 하한(LLOQ) 미만의 샘플의 약물 농도는 0으로 지정하였다. 약동학 데이터 분석은 WinNonlin 5.2(PharSight)으로 비구획, 일시 주사 또는 혈관외 입력 분석 모델을 사용하여 수행되었다. LLOQ 미만의 데이터 포인트는 t1/2 계산의 유효성을 향상시키기 위해 누락된 것으로 표시되었다.
[0405] 방법 B:
[0406] 동물. 수컷 CD-1 마우스가 이 연구에 사용되었다. 동물을 치료 그룹에 무작위로 할당하고 경구 투여 전 4시간 동안 금식시켰다.
[0407] 약물. 테스트 화합물을 보통 식염수(화합물 19S 및 88R) 또는 5% v/v N-메틸-2-피롤리돈, 5% v/v 솔루톨 HS-15 및 90% v/v의 혼합물로 이루어진 비히클에 용해시켰다. 생리 식염수(화합물 11S, 11R, 114S 및 114R). 그런 다음 이들에게 10 mg/kg(유리염기를 기준으로 계산됨)의 용량과 5 mL/kg 체중의 용량으로 정맥내(iv) 또는 경구(po) 투여하였다. 화합물을 라세미체("rac" 명명법으로 표시) 또는 순수한 거울상 이성질체("R" 또는 "S" 명명법으로 표시)로서 테스트하였다.
[0408] 샘플 수집 및 생물학적 분석. 혈액 샘플(약 60μL)을 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간 째에 안와 신경총으로부터 가벼운 이소플루란 마취(Surgivet®) 하에 수집하였다(시점당 4마리 동물). 혈액 수집 직후, 혈장을 4℃에서 10분 동안 4000rpm으로 원심분리하여 수확하고 샘플은 생물학적 분석까지 -70±10℃에서 보관하였다. 혈액 채취 후 동물을 즉시 희생시키고 복부 대정맥을 절개하고 10mL의 생리 식염수를 사용하여 심장으로부터 전신을 관류하고 모든 동물에서 뇌 샘플을 채취하였다. 분리 후, 뇌 샘플을 얼음처럼 차가운 생리 식염수로 3회 헹구고(각 헹굼시 마다 일회용 페트리 접시에서 ~5-10mL 보통 식염수를 사용하여 5-10초/헹굼) 블로팅 페이퍼에서 건조하였다. 뇌 샘플을 얼음처럼 차가운 인산완충식염수(pH 7.4)를 사용하여 균질화시켰다. 총 균질액 부피는 조직 중량의 3배였다. 모든 균질액은 생물학적 분석까지 -70±10℃에서 보관되었다. 생체 분석을 위해 혈장/뇌 연구 샘플 또는 스파이크 혈장/뇌 보정 표품의 25μL 분취량을 사전 라벨이 부착된 개별 마이크로 원심분리기 튜브에 첨가한 다음 100μL의 내부 표준 용액(글리피지드, 아세토니트릴 중 500ng/mL)을 추가하였다. 블랭크의 경우 100μL의 아세토니트릴을 첨가하였다. 샘플을 5분 동안 볼텍싱한 다음 4℃에서 4000rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후 100μL의 각 투명한 상등액을 96웰 플레이트로 옮기고 목적에 맞는 LC-MS/MS 방법으로 분석했으며 각 분석물의 정품 샘플을 보정 및 식별에 사용하였다.
[0409] 데이터 분석. 약동학적 매개변수는 Phoenix® WinNonlin 소프트웨어(Ver 8.0)의 비구획 분석 도구를 사용하여 추정되었다.
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
실시예 25. 마우스에서 복강내 투여 후 노출
[0410] 마우스에서, 3.16 mg/kg의 화합물 14R 및 14S의 복강내(ip) 투여는 혈장(표 7)과 뇌(표 8) 모두에서, 더 높은 용량인 10mg/kg으로 투여된 케타민에 의해 달성된 것에 비해, 곡선 아래 면적(AUC)에 의해 정량화시, 유사하거나 더 높은 최대 농도(Cmax) 및 절대 노출의 값을 초래하였다. 따라서, 14R 및 14S에 대한 노출은 용량 동등성을 위해 스케일링시, 복강내 투여 후 케타민보다 훨씬 더 높다. 또한, 14R에 대한 노출(AUC)은 동일한 용량 투여 후 14S에 대한 노출보다 대략 2배 더 높았으며, 이는 R 이성질체에 있어 더 큰 대사 안정성을 시사한다.
[0411] 동물. 수컷 CD-1 마우스가 이 연구에 사용되었다. 동물을 처리 그룹에 무작위로 할당하고 투여 전 4시간 동안 금식시켰다.
[0412] 약물. 테스트 화합물(HCl 염)을 탈이온수에 용해시키고 지시된 용량(유리염기에 기초하여 계산) 및 5mL/kg 체중의 부피로 복강내(ip) 투여하였다. 화합물은 표시된 대로 라세미체("rac" 명명법으로 표시) 또는 순수한 거울상 이성질체("R" 또는 "S" 명명법으로 표시)로서 테스트되었다.
[0413] 약동학. 혈액 샘플을 0.083, 0.25, 0.5, 1 및 2시간(케타민, 시점당 4마리 동물) 또는 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4 및 8시간(14R 및 14S, 시점당 4마리 동물)째에 안와로부터 2,2,2-트리브로모에탄올 마취(150 mg/kg, ip) 하에 채취하여 K2EDTA를 포함하는 마이크로컨테이너에 넣었다. 채혈 직후 마우스를 경추 탈구로 안락사시키고 같은 시점에 뇌 샘플을 채취하였다. 모든 샘플을 즉시 처리하고 급속 냉동한 다음 후속 분석이 있을 때까지 -70℃에서 보관하였다. 혈장 샘플을 전혈의 원심분리에 의해 분리하고 분취량(50μL)을 200μL의 내부 표준 용액(1:1 v/v CH3CN:MeOH 중 400ng/mL)과 혼합하였다. 피펫팅 및 6000rpm에서 4분 동안 원심분리하여 혼합한 후, 교정 및 식별에 사용된, 각 분석물의 진품 샘플을 사용하여 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 각 상등액 0.5μL를 약물에 대해 분석하였다. Bullet Blender® 균질화기에서 30초 동안 8의 속도로, 산화지르코늄 비드(115 mg ± 5 mg)를 사용하여 뇌 샘플(중량 200 mg ± 1 mg)을 내부 표준 용액(4:1 v/v MeOH:물 중 400 ng/mL) 800 μL에 분산시켰다. 균질화 후 샘플을 14,000 rpm에서 4분 동안 원심분리하고 각 상등액 0.5 μL를 목적에 맞는 LC-MS/MS 방법을 사용하여 약물에 대해 분석했으며 각 분석물의 정품 샘플을 보정 및 식별에 사용하였다.
[0414] 데이터 분석. 정량 하한(LLOQ) 미만의 샘플의 약물 농도는 0으로 지정되었다. 약동학 데이터 분석은 WinNonlin 5.2(PharSight)으로 비구획, 일시 주사 또는 혈관외 입력 분석 모델을 사용하여 수행되었다. LLOQ 미만의 데이터 포인트는 t1/2 계산의 유효성을 향상시키기 위해 누락된 것으로 표시되었다.
Figure pct00483
Figure pct00484
실시예 26. 래트의 경구 생체이용률
래트에서, 본원에 개시된 화합물은 혈장 내 케타민에 비해, 개선된 절대 경구 생체이용률(F), 더 긴 반감기(t1/2), 더 높은 최대 농도(Cmax), 및 곡선 아래 면적(AUC)에 의해 정량화된 더 높은 절대 노출을 갖는 것으로 입증되었다(표 9). 이 연구는 또한 화합물 88R에서와 같이 N-메틸기의 중수소화가 중수소화되지 않은 대응물 14R에 비해 이 화합물의 경구 생체이용률을 증가시켰음을 보여주었다. 88R로부터의 대사 산물 11R의 형성은 또한 경구 투여 후 중수소화되지 않은 화합물 14R로부터의 동일한 대사 산물의 형성과 비교하여 감소되었다(표 10).
방법 A:
[0416] 동물. 이 연구에는 수컷 스프라그 다울리 래트가 사용되었다. 동물을 치료 그룹에 무작위로 할당하고 경구 투여 전에 밤새 금식시켰다.
[0417] 약물. 테스트 화합물을 보통 식염수에 용해시키고 10 mg/kg(유리염기에 기초하여 계산)의 용량 및 5 mL/kg 체중의 용량으로 정맥내(iv) 또는 경구(po) 투여하였다. 화합물을 라세미체로서 테스트하였다("rac" 명명법으로 표시됨).
[0418] 샘플 수집 및 생물학적 분석. 혈액 샘플을 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간째에 외부 경정맥을 통해(캐뉼러 삽입을 통해) 채혈하였다(총 8개의 시점/래트, 투여 경로당 4마리의 래트). 각 시점에서 ~0.2mL의 혈액을 채취하여 항응고제로서 4μL의 200mM K2EDTA 용액이 들어 있는 미리 표지된 0.5mL 마이크로 원심분리 튜브로 옮기고 항응고제와 혈액의 혼합을 용이하게 하기 위해 튜브를 뒤집어 부드럽게 혼합하였다. 혈액 샘플을 원심분리할 때까지 얼음에 보관하였다. 수집된 혈액 샘플을 4℃에서 10분 동안 4000rpm으로 원심분리하였다. 원심분리 후 혈장 샘플을 분리하고 미리 라벨이 붙은 튜브로 옮기고 생물학적 분석이 있을 때까지 -70℃에서 보관하였다. 생물학적 분석을 위해 혈장 연구 샘플 또는 보정 표준의 50 μL 분취량을 미리 표지된 에펜도르프 튜브에 추가하고 10 μL의 내부 표준 용액(디클로페낙, 50:50 v/v 메탄올:물 중 5 μg/mL)을 추가하였다. 샘플을 500 μL의 침전 용액(아세토니트릴 중 0.1% v/v 포름산)으로 켄칭하고 볼텍싱하였다. 모든 샘플을 4℃에서 10분 동안 14,000rpm으로 원심분리하였다. 원심분리 후, 각각의 투명한 상등액 5μL를 목적에 맞는 LC-MS/MS 방법으로 분석했으며, 보정 및 식별에는 사용된 분석물의 정품 샘플을 사용하였다.
[0419] 데이터 분석. 약동학적 매개변수는 Phoenix® WinNonlin 소프트웨어(Ver 8.1)의 비구획 분석 도구를 사용하여 추정되었다. 정량 하한(LLOQ) 미만의 샘플의 약물 농도는 0으로 지정되었다.`
방법 B:
[0420] 동물. 이 연구에는 수컷 스프라그 다울리 래트가 사용되었다. 동물을 치료 그룹에 무작위로 할당하고 경구 투여 전에 밤새 금식시켰다.
[0421] 약물. 테스트 화합물을 보통 식염수(화합물 14R, 88R, 29rac 및 27rac) 또는 5% v/v N-메틸-2-피롤리돈, 5% v/v Solutol HS-15, 및 90% v/v 보통 식염수(화합물 84R 및 84S)로 이루어진 비히클에 용해시켰다. 그런 다음 이들을 10 mg/kg(유리염기를 기준으로 계산됨)의 용량 및 5 mL/kg 체중의 용량으로 정맥내(iv) 또는 경구(po) 투여되하였다. 화합물을 라세미체("rac" 명명법으로 표시) 또는 순수한 거울상 이성질체("R" 또는 "S" 명명법으로 표시)로서 테스트하였다.
[0422] 샘플 수집 및 생물학적 분석. 혈액 샘플(약 120μL)을 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간째에 안와신경총으로부터 가벼운 이소플루란 마취(Surgivet®) 하에 채취하였다(총 8개 시점/래트, 화합물당 투여 경로당 4마리 래트). 채혈 직후, 혈장을 4℃에서 10분 동안 4000rpm으로 원심분리하여 수확하고 샘플을 생물학적 분석까지 -70±10℃에서 보관하였다. 생물학적 분석을 위해, 25μL의 혈장 연구 샘플 또는 스파이크 혈장 보정 표준품을 사전 라벨이 붙은 개별 마이크로 원심분리 튜브에 첨가한 다음 100μL의 내부 표준 용액(글리피자이드, 아세토니트릴 중 500ng/mL)을 추가하였으며, 단 블랭크의 경우, 100 μL의 아세토니트릴을 첨가하였다. 샘플을 5분 동안 볼텍싱한 다음 4℃에서 4000rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후 100μL의 각 투명한 상등액을 96웰 플레이트로 옮기고 목적에 맞는 LC-MS/MS 방법으로 분석했으며 이 때, 각 분석물의 정품 샘플을 보정 및 식별에 사용하였다. 화합물 14R 및 88R의 경우, 이들의 대사산물 11R도 혈장 샘플에서 정량화되었다.
[0423] 데이터 분석. 약동학적 매개변수는 Phoenix® WinNonlin 소프트웨어(Ver 8.0)의 비구획 분석 도구를 사용하여 추정되었다.
Figure pct00485
Figure pct00486
실시예 27. NMDA 수용체 결합
[0424] N-메틸-D-아스파테이트 수용체(NMDAR)의 MK-801 결합 부위에 대한 개시된 화합물의 결합 친화도를 방사성 리간드 결합 실험에서 결정하였다(표 11). 라세미 케타민(rac-케타민) 및 그 거울상 이성질체에 대해 표시된 값은 문헌에서 가져온 것이다(Ebert et al. 1997). 일반적으로, 본 발명의 화합물의 R 거울상 이성질체는 NMDAR에 대해 더 약한 결합 친화도를 나타내어, 상응하는 S 거울상 이성질체 또는 라세미체와 비교하여 이들 화합물에 있어서의 해리성 부작용이 감소되었음을 시사한다. 대조적으로, S 이성질체는 NMDAR에 대한 더 높은 효능에 비추어 마취제로서 더 높은 효능을 가질 수 있다. 예를 들어, 화합물 14R은 rac-케타민, (R)-케타민, (S)-케타민 및 14S보다 약한 NMDAR 결합을 나타냈는데, 이는 등몰 용량에서 이들 화합물보다 해리 부작용이 덜 현저하게 있을 가능성이 있음을 시사한다. 예를 들어 14R, 11S, 88R, 27rac, 29rac, 19S, 114S, 및 18rac을 포함하는 본 발명의 많은 화합물은 1-5 μM의 이상적인 범위에서 친화도를 나타냈다. 특정 경우에, R 이성질체는 표적 친화도 범위에서 활성을 나타내었고, 다른 경우에는 S 이성질체가 더 바람직했으며, 어떤 경우에는 입체 이성질체 또는 라세미체 양자 모두가 원하는 범위에 속하였다. 실제로, 각 쌍의 거울상 이성질체에 대한 작용강도비(eudysmic ratio)는 매우 가변적으로, 어떤 경우에는 <2인 반면 다른 경우에는 ~ 10이었다.
Figure pct00487
Figure pct00488
[0425] 방사성 리간드 결합 - 방법 A. NMDAR에 대한 테스트 화합물의 친화도는 문헌(Javitt et al. 1987; Reynolds et al. 1989) 및 표 12에 설명된 조건 하에서, Eurofins Panlabs, Inc.의 [3H]MK-801을 사용한 방사성 리간드 결합 실험으로 결정하였다.
Figure pct00489
[0426] 방사성 리간드 결합 - 방법 B. NMDAR에 대한 테스트 화합물의 친화도를 표 13에 기술된 조건하에, WuXi AppTec(Hong Kong) Limited의 [3H]MK-801을 사용한 방사성 리간드 결합 실험으로 결정하였다.
Figure pct00490
실시예 28. 모노아민 수송체에서의 활성
[0427] 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET), 도파민 수송체(DAT), 및 소포성 모노아민 수송체 2(VMAT2)(집합적으로 모노아민 수송체, MAT)에 의한 모노아민의 흡수를 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을, 형질감염된 세포에서 형광 기질 흡수 검정을 사용하여 측정하였다(표 14). 선택된 화합물의 결합 친화도는 또한 SERT, NET 및/또는 DAT에서 방사성 리간드 치환 분석으로도 구하였다(표 14). 활성은 일반적으로 아민에 고리형 모이어티를 함유하는 화합물에서 가장 컸다. 예를 들어, 화합물 26, 27 및 84는 테스트된 MAT 중 하나 이상에서 모노아민 흡수에 대한 IC50이 < 10μM인 것으로 나타났다. 화합물 27S의 활성은 SERT에서 0.041μM의 IC50을 나타내기 때문에 특히 주목할 만한다. 그러나, 모르폴린 고리를 함유하는 화합물 31의 거울상 이성질체가 MAT에서 거의 활성을 나타내지 않았기 때문에 고리형 아민에 대한 더 큰 MAT 억제 활성의 경향에 대해서는 주목할만한 예외가 있었다. MAT 억제제가 항우울제 및 불안 완화 효과가 있는 것으로 잘 알려져 있고 기분 장애에 대해 가장 일반적으로 처방되는 약물(예컨대 플루옥세틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 이미프라민 등)임을 고려할 때, 본 발명의 특정 화합물에 의한 MAT 차단은 NMDAR 억제와 상승 작용을 일으켜 우울증 및 관련 장애 치료에 대한 치료 활성을 증가시킬 것으로 예상된다. 실제로, 이들 두 가지 작용 메커니즘 간의 시너지 효과는 동물 모델에서 입증된 바 있다(Ates-Alagoz 및 Adejare 2013). 또한, 두 표적 모두에서 충분한 효능을 가진 화합물이, MAT 및 NMDAR을 개별적으로 표적으로 하는 두 개의 개별 약물에 대한 대체물로 구상될 수 있다. 예를 들어, 27S와 같은 화합물은 SERT와 NMDAR 모두에서 상당한 친화력을 가지며 플루옥세틴과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 케타민과 같은 NMDAR 길항제의 조합을 단일 치료제로 대체할 수 있다. 또한, MAT와 NMDAR 사이의 비율 및 다른 MAT 자체 간의 비율을 조정하는 능력은 의도된 임상 적응증에 따라 최적의 치료 프로파일을 얻는 데 유용한다. 예를 들어, 14R, 11S, 88R, 29rac, 19S, 114S 또는 18rac과 같이, NMDAR에 대한 선택성이 더 큰 화합물은 MAT 억제제의 부작용을 견디지 못하는 환자에게 선호되는 치료법일 수 있다. 대안적으로, 26R 또는 28S와 같이 DAT에서 상당한 억제 활성을 갖는 화합물은 정신 자극제 남용에 대한 유용한 치료법이 될 수 있다.
Figure pct00491
Figure pct00492
[0428] 흡수 억제. SERT, NET, DAT 및 VMAT2에 의한 모노아민 흡수를 차단하는 테스트 화합물의 능력은 Molecular Devices(Cat #R8173)에서 제조한 신경전달물질 운반체 흡수 분석 키트를 사용하여 결정되었다. 간단히 말해서, 관심 있는 MAT를 발현하는 안정적으로 형질감염된 세포(SERT 및 NET의 경우 HEK293 세포; DAT의 경우 CHO 세포)를 성장시키고 웰당 20,000개 세포의 농도로 384-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 그런 다음 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 16-20시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음 배지를 흡인하고 적절한 농도의 테스트 화합물을 포함하는 25μL의 분석 완충액(HBSS 중 20mM HEPES, 0.1% BSA 함유)으로 교체하였다. 그런 다음 플레이트를 300rpm에서 15초 동안 원심분리한 다음 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이때, 전용 형광염료 용액 25μL를 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 60분간 배양한 후 플레이트 리더(여기 파장 = 440 nm, 방출 파장 = 520 nm)에서 형광을 정량하였다. 전용 염료 용액은 1) MAT의 내인성 기질을 모방하여 억제제 없이 세포 내 구획으로 활발하게 수송되는 형광 염료와 2) 세포외 구획에서 염료 1의 형광을 억제하는 차폐 염료의 혼합물을 함유한다. 따라서 형광 염료가 세포 내로 수송됨에 따라 시스템의 전체 형광이 증가한다. 연구 대상 MAT 억제제가 존재할 경우 염료의 흡수가 감소하므로 형광도 감소하여 이 억제를 정량화할 수 있다.
[0429] 방사성 리간드 결합. SERT, NET 및 DAT에 대한 테스트 화합물의 친화도를 표 15에 설명된 조건 하에, WuXi AppTec (Hong Kong) Limited에 따라 각각 [3H]이미프라민, [3H]니소제틴 및 [3H]WIN35,428을 사용한 방사성 리간드 결합 실험으로 구하였다.
Figure pct00493
Figure pct00494
실시예 29. 마우스의 만성 사회적 패배 스트레스 후 행동 테스트에 미치는 효과
[0430] 마우스에서, 화합물 35rac은 여러 행동 테스트에서 만성 사회적 패배 스트레스(CSDS)에 의해 유도된 전-우울 효과를 역전시켰다(도 3). 이 항우울제 유사 활성은 라세미 케타민에서 효과적인 것과 동일한 용량(10 mg/kg, i.p.)에서 관찰되었다. 화합물 37rac은 동일한 모델에서 이 용량 수준에서 효과가 없었고 3배 더 높은 용량(30 mg/kg, i.p.)에서도 부분적으로만 효과적이었다(그림 3). 또한, 화합물 35, 35R 및 35S의 거울상 이성질체는 동일한 CSDS 모델에서 항우울제 유사 효과를 유도하였다(도 4). 특히, 35R 거울상 이성질체의 항우울제 유사 효과는 각 약물이 동일한 용량으로 주어졌을 때 35S 거울상 이성질체보다 더 강력하고 더 오래 지속되었다. 동시에, 동등한 항우울제 활성에도 불구하고, 화합물 35R은 화합물 35S 및 35rac, 라세미 케타민, 및 R-케타민보다 약한 NMDAR 결합을 나타내었고(위의 실시예 27 참조), 이는 해리성 부작용(NMDAR에 대한 결합 효능에 의해 구동됨)과 우울증 치료 효과 간에 우수한 분리를 가질 수 있음을 시사한다.
[0431] 동물. 8주령의 수컷 성체 C57BL/6 마우스(체중 20-25g, Japan SLC, Inc., Hamamatsu, Japan) 및 13-15주령의 수컷 성체 CD1 마우스(체중 >40g, Japan SLC, Inc., Hamamatsu, Japan)이 실험에 사용되었다. 동물은 조절된 온도와 12시간의 명암 주기(07:00-19:00 사이에 조명 켜짐) 하에서 자유롭게 음식과 물을 공급받았다. 이 프로토콜은 치바 대학 동물 보호 및 사용 위원회의 승인을 받았다(허가 번호: 29-397 및 30-397). 이 연구는 국립 보건원의 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 지침의 권장 사항에 따라 엄격하게 수행되었다. 고통을 최소화하기 위해 모든 노력이 기울여졌다.
[0432] 약물 및 관리. 주사용 라세미 케타민 히드로클로라이드를 시판 용액(Ketalar®, 케타민 히드로클로라이드, Daiichi Sankyo Pharmaceutical Ltd., Tokyo, Japan)으로서 입수하여 10 mg/kg의 용량으로 복강 내(i.p.) 투여하였다. 화합물 35rac 및 37rac을 상기 기재된 바와 같이 합성하고(실시예 1), 10 mg/kg(35rac 및 37rac) 및 30 mg/kg(37rac만)의 용량으로, HCl 염으로서 복강내 투여하였다. 화합물 35, 35R 및 35S의 거울상 이성질체를 상기 기재된 바와 같이 합성하고(실시예 1), 타르타르산 수소염인 35R-L-타르트레이트 및 35S-D-타르트레이트를 14.4 mg/kg(10 mg/kg의 HCl 염에 해당)의 i.p. 투여하였다. 용량은 케타민 및 그 거울상 이성질체에 대한 이전 문헌을 기반으로 선택되었다(Yang et al. 2015; Zhang et al. 2014).
[0433] 만성 사회적 패배 스트레스(CSDS) 모델. 사회적 패배 절차는 이전에 보고된 대로 수행되었다(Berton et al. 2006; Golden et al. 2011; Ren et al. 2016; Yang et al. 2015; Zhang et al. 2015). 매일 C57BL/6 마우스를 다른 CD1 공격자 마우스에 10분 동안 노출시켰고, 이를 10일 동안 반복하였다. 사회적 패배 세션이 종료되었을 때, 상주하는 C57 마우스와 침입자 CD1 마우스를 각각 천공된 플렉시글라스 칸막이로 분리된 케이지의 절반에 수용하여, 나머지 24시간 동안 시각, 후각 및 청각 접촉을 허용하였다. 마지막 사회적 패배 세션 후 24시간에 모든 마우스를 개별적으로 수용하였다. 제11일에 사회적 패배 스트레스에 민감한 그룹과 민감하지 않은 그룹의 하위 마우스 그룹을 식별하기 위해 사회적 상호 작용 테스트(SIT)를 수행하였다. 이것은 한쪽 끝에 위치한 빈 철망 케이지(10x4.5cm)가 달린 상호작용 테스트 상자(42x42cm)에 마우스를 배치함으로써 수행되었다. 마우스의 움직임을 2.5분 동안 추적한 다음 와이어 메쉬 케이지에 갇힌 낯선 공격자 존재 하에 2.5분 동안 추적하였다. "상호작용 영역"(와이어 메쉬 케이지를 둘러싼 8cm 너비 영역으로 정의됨)에서 대상체가 존재하는 기간을 스톱워치로 기록하였다. 상호작용 비율은 공격자와 함께 상호작용 영역에서 보낸 시간/공격자 없이 상호작용 영역에서 보낸 시간으로 계산되었다. 상호작용 비율 1을 컷오프로 설정하였다: 점수가 1 미만인 마우스는 사회적 패배 스트레스에 "감수성"으로 정의되고 점수가 1 이상인 마우스는 "감수성 없음"으로 정의되었다. 감수성이 있는 마우스만 후속 실험에 사용하였다.
[0434] 행동 테스트. 행동 테스트는 이전에 보고된 대로 수행되었다(Ren et al. 2016; Yang et al. 2015; Zhang et al. 2015).
[0435] 이동(LMT: Locomotion): 동물 움직임 분석 시스템 SCANET MV-40(MELQUEST Co., Ltd., Toyama, Japan)에 의해 실험 케이지(길이 Х 폭 Х 높이: 560 Х 560 Х 330 mm)에서 움직임 활성을 측정하였다. 누적 활동은 60분 동안 기록되었다. 세션 사이에 케이지를 청소하였다
[0436] 꼬리 현수 테스트(TST: Tail suspension test): 작은 조각의 접착 테이프를 꼬리 끝에서 약 2cm에 위치시켰다. 테이프에 구멍 하나를 뚫고 쥐를 고리에 개별적으로 매달았다. 부동 시간을 10분 동안 기록하였다. 쥐가 수동적으로 매달려 있고 완전히 움직이지 않은 경우에만 움직이지 않는 것으로 간주하였다.
[0437] 강제 수영 테스트(FST: Forced swimming test): FST는 자동 강제 수영 장치 SCANET MV-40(MELQUEST Co., Ltd., Toyama, Japan)에 의해 테스트되었다. 마우스를 23 ± 1℃로 유지되는 15 cm의 물이 담긴 실린더(직경: 23 cm, 높이: 31 cm)에 개별적으로 넣었다. 각 마우스의 활동은 6분 동안 기록되었다. 부동 시간은 활동 시간에서 장치 분석 소프트웨어에 의해 (총 시간) - (활동 시간)으로 계산되었다.
[0438] 수크로스 선호도 테스트(SPT: Sucrose preference test): 마우스를 48시간 동안 물 및 1% 수크로스 용액에 노출시킨 다음, 4시간 동안 물과 음식을 결핍시킨 다음, 하나는 물, 다른 하나는 1% 수크로스 용액을 함유하는, 2개의 동일한 병에 노출시켰다. 물과 수크로스 용액을 함유한 병을 이 1시간의 테스트 기간 전후에 칭량하고 수크로스 선호도를 (소모된 수크로스 용액)/(소모된 수크로스 용액 + 소모된 물)로서 구하였다.
[0439] 통계 분석. 표시된 데이터 포인트는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)이다. 분석은 PASW Statistics 20(구 SPSS Statistics, SPSS)을 사용하여 수행되었다. 그룹 간의 비교는 일원배치 분산분석(ANOVA)에 이어 사후 Fishers LSD(Least Significant Difference) 테스트를 사용하여 수행되었다. 0.05 미만의 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
실시예 30. 마우스의 강제 수영 테스트 - 30분 전처리
[0440] 라세미 화합물 2rac 및 14rac은 30분의 사전 처리 시간을 갖는 마우스에서 강제 수영 테스트(FST)에서 항우울제 유사 효과를 유도하였다(도 5). 구체적으로, 이들 화합물은 비히클 대조군에 비해 부동 시간을 감소시켜, 항우울제 유사 효과를 나타내었다. 2rac 및 14rac에서 관찰된 부동의 감소는 또한 대조군 항우울제 이미프라민의 효과보다 더 큰 규모였다. 이와 대조적으로, 이 테스트에서 라세미 케타민(rac-ketamine)과 화합물 4rac 및 35rac은, 2rac 및 14rac에서 효과적이었던 것보다 더 높은 용량에서도 효과가 없었다.
[0441] 동물. 실험에는 4-5주령의 수컷 Swiss Webster 마우스(체중 25-30g, Envigo)가 사용되었다. 동물은 조절된 온도와 12시간의 명암 주기 하에서 4~5마리의 그룹으로 사육되었으며, 사료(Teklad 7001 설치류 사료)와 물을 자유롭게 이용하도록 하였다. 이 연구는 국립 보건원의 실험 동물 관리 및 사용에 대한 지침의 권장 사항에 따라 엄격하게 수행되었다. 고통을 최소화하기 위해 모든 노력을 기울였다.
[0442] 약물 및 관리. 이미프라민 히드로클로라이드를 30 mg/kg의 용량으로 복강 내(i.p.) 투여하였다. 다른 화합물은 라세미체("rac" 명명법으로 표시)로서 테스트되었으며 히드로클로라이드 염으로서 피하(s.c.) 투여되었다. 비히클로서 보통 식염수를 사용하였고, 모든 화합물은 행동 검사 30분 전에 10mL/kg의 부피로 투여하였다.
[0443] 강제 수영 테스트(FST). 그룹 크기는 처리당 n = 10이었다. 동물을 행동 테스트 30분 전에 테스트 룸에 순응시켰다. 마우스를 폭 5인치 x 높이 10인치의, 24-25℃로 유지되는 물 실린더에 개별적으로 넣었다. 각 마우스의 활동은 Noldus Ethovision 추적 소프트웨어를 사용하여 6분 동안 기록되었으며, 비활동 기간은 자동으로 정량화되었다.
[0444] 통계 분석. 표시된 데이터 포인트는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)이다. GraphPad Prism 6을 사용하여 분석을 수행하였다. 표시된 통계 비교는 비히클에 대한 쌍을 이루지 않은 양측 t 테스트의 결과를 나타낸다(다중 비교에 대해 수정되지 않음).
실시예 31. 마우스의 강제 수영 테스트 - 2시간 전처리
[0445] 라세미 화합물 14rac은 2시간 전처리 시간을 가진 마우스에서 강제 수영 테스트(FST)에서 항우울제 유사 효과를 유도하였다(도 6). 구체적으로, 이들 화합물은 비히클 대조군에 비해 부동 시간을 감소시켜, 항우울제 유사 효과를 나타내었다. 14rac에서 관찰된 부동의 감소는 대조군 항우울제 이미프라민에서 관찰된 것과 유사한 정도였으며 라세미 케타민(rac-ketamine)보다 더 컸다. 또한, 화합물 14rac은 이 테스트에서 부동성을 감소시키는 데 rac-케타민보다 30배 이상 강력하였다.
[0446] 동물. ~8주령(체중 ~25-30g)의 수컷 CD-1 마우스를 실험에 사용하였다. 동물은 조절된 온도와 12시간의 명암 주기 하에서 단독으로 사육되었으며, 먹이와 물은 자유롭게 제공되었다. 이 연구는 실험 및 기타 과학적 목적에 사용되는 척추동물 보호를 위한 유럽 협약의 권장 사항에 따라 수행되었다. 고통을 최소화하기 위해 모든 노력을 기울였다.
[0447] 약물 및 약물 관리. 이미프라민 히드로클로라이드를 20 mg/kg의 용량으로 복강 내(i.p.) 투여하였다. 다른 화합물은 라세미체로서 테스트되었으며("rac" 명명법으로 표시됨) 유리염기를 기반으로 계산된 용량으로 피하(s.c.) 투여하였다. 비히클로서 보통 식염수를 사용하였고 모든 화합물은 행동 테스트 2시간 전에 5mL/kg의 부피로 투여하였다.
[0448] 강제 수영 테스트(FST). 그룹 크기는 처리당 n = 10이었고, 단, 비히클 및 rac-케타민 그룹은 처리당 n = 20이었다. 마우스를 폭 19cm, 높이 30cm의 유리 실린더에 개별적으로 놓고 24℃의 물로 18cm 깊이까지 채웠다. 각 마우스의 활동은 각 6분 세션 동안 비디오로 기록되었으며 세션의 마지막 4분 동안 총 부동 시간이 기록되었다. 행동에 대한 영향을 피하기 위해 각 마우스들 간에 물을 갈아주었다.
[0449] 통계 분석. 표시된 데이터 포인트는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)이다. GraphPad Prism 6을 사용하여 분석을 수행하였다. 표시된 통계 비교는 비히클에 대한 쌍을 이루지 않은 양측 t 테스트의 결과를 나타낸다(다중 비교에 대해 수정되지 않음).
실시예 32. 래트에 있어서의 강제 수영 테스트
[0450] 개시된 화합물은 23.5시간 전처리 시간을 갖는 래트에서 강제 수영 테스트(FST)에서 항우울제-유사 효과를 유도하였다(도 7-9). 구체적으로, 화합물은 비히클 대조군에 비해 부동 시간을 감소시켜, 항우울제 유사 효과를 나타내었다. 부동성에 대한 이러한 효과는 단일 화합물 투여 후 23.5시간에 관찰되었으며, 이 시점에서 약물의 대부분 또는 전부가 전신 순환으로부터 소거되었다. 또한, 특정 화합물은 테스트 중 수영(도 8) 및/또는 등반(도 9) 행동의 증가를 유도하였다.
[0451] 동물. 8-10주령의 수컷 스프라그 다울리 래트를 실험에 사용하였다. 동물은 조절된 온도(22 ± 3℃) 및 상대 습도(30-70%) 조건에서 12시간의 명암 주기 및 임의의 음식 및 물과 함께 2마리의 그룹으로 수용되었다. 이 연구는 인도 동물 실험 통제 및 감독 위원회(CPCSEA)의 요구 사항에 따라 엄격하게 수행되었다. 고통을 최소화하기 위해 모든 노력을 기울였다.
[0452] 약물 및 약물 관리. 테스트 화합물, 염수 비히클 및 양성 대조군 데시프라민을, 유리염기를 기준으로 계산된 용량으로 피하(s.c.) 투여하였다. 사용된 케타민은 라세미체였다. 사용된 다른 화합물의 입체화학은 표시된 대로였다. 보통 식염수를 HCl 염으로 제공된 화합물에 대한 비히클로서 사용한 반면, 1-2 몰 당량의 HCl로 산성화된 식염수는 유리염기로 제공된 화합물에 대한 비히클로서 사용되었다(현장에서 가용성 HCl 염을 형성하기 위해). 모든 화합물은 5mL/kg의 부피로 투여되었다. 테스트 화합물 및 비히클은 훈련 수영(수영 1) 시작 0.5시간 후 및 테스트 수영(수영 2) 23.5시간 전에 투여되었다. 데시프라민은 테스트 수영(수영 2) 전 23.5시간, 5시간 및 1시간에 3회 투여되었으며, 매번 20mg/kg의 용량으로 투여되었다.
[0453] 강제 수영 테스트(FST). 동물은 체중을 기준으로 무작위 배정되었으며 그룹 간 변동이 최소화되고 그룹 전체에 걸쳐 평균 체중이의 ± 20%를 초과하지 않도록 보장하였다. 그룹 크기는 처리당 n = 10이었고, 단 비히클 및 데시프라민 그룹은, n = 20이었다. 래트는 실험 절차 시작 전 5일 동안 매일 약 2분 동안 처리되었다. 실험 첫날(즉, 제0일), 무작위화 후 23-25℃의 물을 30 cm 깊이로 함유하는 개별 유리 실린더(높이 46cm x 20cm)에 모든 래트들을 넣어 12:00~18:00 사이에 15분간 훈련 수영 세션(수영 1)을 수행하였다. 수영 1 종료후 동물을 종이 타월로 건조시키고 가온된 건조 케이지에 15분 동안 넣은 다음 홈 케이지로 되돌렸다. 이어서, 동물에게 상기 기재된 바와 같이 적절한 약물 또는 비히클 치료(들)를 투여하였다. 명확성을 위해, 수영 2 전 23.5시간의 화합물 투여 시간은 수영 1 시작 후 0.5시간 및 수영 1 종료 후 0.25시간을 의미한다(즉, 홈 케이지로 돌아온 직후). 제1일에(즉, 수영 1 시작 후 24시간)에 동물은 5분 동안 테스트 수영(수영 2)을 수행했지만 그 외에는 수영 1과 동일한 조건에서 수행하였다. 모든 수영 세션 동안 각각의 동물 사이에 물을 갈아주었다.
[0454] 치료 그룹에 대해 블라인드인 관찰자에 의해 행동 채점을 실시하였다. 수영 2 동안 동물을 지속적으로 관찰하고 다음 행동에 참여하는 데 소요된 총 시간을 기록하였다: 부동, 수영, 및 등반. 래트가 고군분투하지 않고 물 위에 떠 있는 채로 머리를 물 위로 유지하는 데 필요한 움직임만 할 경우 부동인 것으로 간주하였다. 래트가 머리를 물 위로 유지하는 데 필요한 것 이상으로 능동적인 수영 동작을 할 경우 수영하는 것으로 간주하였다(예컨대 실린더 내에서 움직이는 것). 래트가 일반적으로 벽을 향하여 앞발로 물 안팎으로 능동적인 움직임을 할 때 등반하는 것으로 간주하였다.
[0455] 통계 분석. 표시된 데이터 포인트는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)이다. 분석은 GraphPad Prism 6을 사용하여 수행하였다. 그룹 간 비교는 일원배치 분산분석(ANOVA)을 사용하여 수행한 후 비히클에 대한 비교를 위해 Dunnett 테스트를 수행하였다.
실시예 33. 마우스에서 조건부 장소 선호
[0456] 마우스에 있어서의 남용 책임(abuse liability)의 조건화된 장소 선호도 모델에서, 화합물 14S는 오피오이드 작용제 대조군 옥시코돈과 유사한 크기의 용량 의존적이고 유의한 선호도를 유도하였다(도 10). 이와 대조적으로, 화합물 14R은 14S의 경우 선호도를 유발한 용량보다 최대 3배 높은 용량에서도 선호도 혐오도 유도하지 않았다(도 11).
[0457] 동물. 5-8주령의 수컷 C57BL/6 마우스(체중 25-30g; Envigo, Indianapolis, IN, USA)를 온도 및 습도가 조절되고 사육장 내에 부드러운 침구가 있는 폴리카보네이트 욕조당 5마리씩 수용하였다. 06:00에 조명을 켜서 12시간 명암 주기로 마우스를 유지하였다. 음식과 물은 자유롭게 사용하도록 하였다. 실험 조작 1주 전에 동물을 사육장에 순응시켰다.
[0458] 약물 및 약물 관리. 시험 화합물 및 식염수 비히클은 HCl 염을 기반으로 계산된 용량으로 피하로(s.c.) 투여된 반면, 양성 대조군 옥시코돈은 HCl 염을 기반으로 계산된 용량으로 복강내(i.p.) 투여되었다. 비히클로서 보통 식염수를 사용하였다. 모든 화합물은 10mL/kg의 부피로 투여되었다. 테스트 화합물, 양성 대조군 또는 비히클은 각 조건부 세션의 시작 직전에 투여되었다.
[0459] 조건부 장소 선호도. 조건부 장소 선호 챔버(모델 MED-CPP-3013; Med Associates, St. Albans, VT)에서 보상 및/또는 혐오를 평가하였다. 각 챔버(16.75 x 12.70cm)에는 세 번째 중앙 시작 챔버로 분리된 2개의 자극별 조건부 챔버(벽 색상 및 바닥 질감)가 있다. 수동식 단두대 도어는 개별 챔버에 대한 감금/접근을 허용한다.
[0460] 그룹 크기는 처리당 n = 10이었다. 마우스를 15분 동안 챔버에 적응시켰다. 다음 날, 기준선 선호도를 설정하기 위해 마우스를 15분 동안 다시 챔버에 넣었다. 그런 다음 약물을 총 6번의 45분 조건부 시험에 걸쳐 투여함으로써, 관심 약물은 3번의 조건부 시험(S+) 동안 덜 선호되는 구획(기준 점수 기준)과 페어링되고 비히클은 3회의 조건부 시험(S-) 동안 선호되는 구획(기준 점수 기준)과 페어링된다. 최종 약물 선호도는 조건화 후 15분 시험에서 평가하되, 조건화 후 약물-페어링 구획의 시간에서의 시간으로부터 기준선에서의 약물-페어링 구획에서의 시간을 빼서 구하고, 여기서 양수 값은 보상을 반영하고 음수 값은 혐오를 반영한다.
[0461] 모든 시도에 대해, 움직임 뿐만 아니라 챔버에서 보낸 시간을 적외선 광빔 검출기로 정량화하고 Med-PC IV 소프트웨어로 계산하였다. 움직임(movement)은 전방 이동(forward locomotion)을 감지하기 위한 챔버 내에서늬 연속적인 빔 브레이크로서 정의되었다. 매 시험 후에 70% 에탄올 용액으로 시험 장치를 철저히 세척하였다.
[0462] 통계 분석. 표시된 데이터 포인트는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)이다. 분석은 GraphPad Prism 6을 사용하여 수행하였다. 그룹 간 비교는 일원배치 분산분석(ANOVA)을 사용하여 수행한 후 비히클과 비교하기 위해 Dunnett 테스트를 수행하였다.
실시예 34. 마우스에서 강제 수영 테스트에서의 추가 화합물의 효과
[0463] 본 발명의 추가 화합물을 실시예 30 및 31에 기재된 절차에 따라 마우스에서 급성 강제 수영 시험(FST)으로 테스트하였다. 테스트 화합물 또는 비히클을 마우스 그룹에 투여하고 30분 또는 2시간 후에, 부동 기간을 6분 테스트 수영 동안 기록한다.
실시예 37. 래트에서 강제 수영 테스트에서의 추가 화합물의 효과
[0464] 본 발명의 추가 화합물을 Detke의 일반 절차(Detke et al. 1995)를 사용하여 래트에서 강제 수영 테스트(FST)로 테스트하되, 단 실시예 32에 추가로 설명된 바와 같이, 테스트 화합물이 테스트 23.5시간 전에 한 번만 투여되도록 변형시켰다.
실시예 38. 추가 화합물의 합성
[0465] 본 발명의 추가 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 방법, 예를 들어 실시예 1-20에 제시된 방법 및 반응식 2-5에 제시된 추가 절차에 의해 제조되어 그의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 주어진 염기성 화합물의 특정 거울상 이성질체와 분해에 사용된 선택된 키랄산의 필요한 거울상 이성질체(부분입체 이성질체 염으로서) 사이의 관계는 화합물 특이적이므로, 반응식 2에 예시된 이러한 관계는 단지 대표적인 것으로 이해되어야 한다. 특정 화합물의 거울상 이성질체는 또한 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
Figure pct00495
반응식 2. 추가 화합물의 제조 및 키랄 분해능
Figure pct00496
반응식 3. 티오펜 또는 티아졸 모이어티를 함유하는 화합물의 제조
Figure pct00497
반응식 4. 고리형 아민 모이어티를 함유하는 화합물의 제조
Figure pct00498
반응식 5. 케톤의 알파 위치에서 중수소화되는 화합물의 제조.
[0466] 본 발명의 특정 특징이 명세서에 예시되고 설명되었지만, 이제 많은 수정, 대체, 변경 및 균등물이 당업자에게 발생할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 정신에 속하는 모든 그러한 수정 및 변경을 포함하도록 의도된 것으로 이해되어야 한다.

Claims (20)

  1. Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    ,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    , 및
    Figure pct00527
    ,
    로 이루어진 군으로부터 선택된 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 분리된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  2. 다음으로 표시되는 거울상 이성질체 화합물:
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
    Figure pct00540
    ,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    ,
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
    Figure pct00553
    ,
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    , 및
    Figure pct00556
    ,
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서, 여기서 거울상 이성질체 화합물은 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 상기 거울상 이성질체 화합물을 갖는 거울상 이성질체 혼합물에 존재한다.
  3. Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    ,
    Figure pct00560
    , 및
    Figure pct00561

    로부터 선택된 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00562
    ,
    Figure pct00563
    , ,
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    , ,
    Figure pct00567
    ,
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    , 및
    Figure pct00570
    ,
    으로부터 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  5. 제3항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00571
    또는
    Figure pct00572
    인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 의약 조성물.
  7. 대상체에서 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  8. 대상체에서 우울증 또는 불안 우울증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  9. Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    ,
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    ,
    Figure pct00578
    , 및
    Figure pct00579
    ,
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 거울상 이성질체 혼합물을 포함하는 조성물로서, 여기서 거울상 이성질체 혼합물은 NMDA 수용체 MK-801 부위에 낮은 결합 친화도를 갖는 거울상 이성질체를 유의하게 더 많은 양으로 갖는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물:
    Figure pct00580
    및
    Figure pct00581
    .
  11. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 거울상 이성질체 혼합물을 포함하는 조성물로서:
    Figure pct00582
    ,
    Figure pct00583
    ,
    Figure pct00584
    ,
    Figure pct00585
    ,
    Figure pct00586
    ,
    Figure pct00587
    ,
    Figure pct00588
    ,
    Figure pct00589
    ,
    Figure pct00590
    ,
    Figure pct00591
    ,
    Figure pct00592
    ,
    Figure pct00593
    ,
    Figure pct00594
    ,
    Figure pct00595
    ,
    Figure pct00596
    ,
    Figure pct00597
    , 및
    Figure pct00598
    ,
    여기서 거울상 이성질체 혼합물은 NMDA 수용체 MK-801 부위에서 더 높은 결합 친화도를 갖는 거울상 이성질체를 유의하게 더 많은 양으로 갖는, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물:
    Figure pct00599
    ,
    Figure pct00600
    ,
    Figure pct00601
    ,
    Figure pct00602
    ,
    Figure pct00603
    ,
    Figure pct00604
    , 및
    Figure pct00605
    .
  13. 대상체에서 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 대상체에서 우울증 또는 불안 우울증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 대상체에서 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 다음, 즉:
    Figure pct00606
    ,
    Figure pct00607
    ,
    Figure pct00608
    ,
    Figure pct00609
    ,
    Figure pct00610
    ,
    Figure pct00611
    ,
    Figure pct00612
    ,
    Figure pct00613
    ,
    Figure pct00614
    ,
    Figure pct00615
    ,
    Figure pct00616
    ,
    Figure pct00617
    ,
    Figure pct00618
    ,
    Figure pct00619
    ,
    Figure pct00620
    ,
    Figure pct00621
    ,
    Figure pct00622
    ,
    Figure pct00623
    ,
    Figure pct00624
    ,
    Figure pct00625
    ,
    Figure pct00626
    ,
    Figure pct00627
    ,
    Figure pct00628
    ,
    Figure pct00629
    ,
    Figure pct00630
    ,
    Figure pct00631
    ,
    Figure pct00632
    ,
    Figure pct00633
    ,
    Figure pct00634
    ,
    Figure pct00635
    ,
    Figure pct00636
    ,
    Figure pct00637
    ,
    Figure pct00638
    ,
    Figure pct00639
    , 및
    Figure pct00640
    ,
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 분리된 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  16. 대상체에서 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 다음, 즉:
    Figure pct00641
    ,
    Figure pct00642
    ,
    Figure pct00643
    ,
    Figure pct00644
    ,
    Figure pct00645
    , 및
    Figure pct00646

    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00647
    및
    Figure pct00648
    .
  18. Figure pct00649

    로 나타내지는, 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 분리된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  19. 대상체에서 우울증, 불안 우울증, 기분 장애, 불안 장애, 또는 물질 사용 장애 및 이와 관련된 임의의 증상 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게
    Figure pct00650

    로 나타내지는, 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 분리된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  20. 대상체에서 우울증 또는 불안 우울증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게:
    Figure pct00651

    로 나타내지는, 실질적으로 거울상 이성질체적으로 순수한 분리된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
KR1020227025076A 2019-12-26 2020-12-28 아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애 치료에서의 이의 용도 KR20220131520A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962953611P 2019-12-26 2019-12-26
US62/953,611 2019-12-26
US202063037044P 2020-06-10 2020-06-10
US63/037,044 2020-06-10
US202063093830P 2020-10-20 2020-10-20
US63/093,830 2020-10-20
PCT/US2020/067235 WO2021134086A1 (en) 2019-12-26 2020-12-28 Arylcyclohexylamine derivatives and their use in the treatment of psychiatric disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220131520A true KR20220131520A (ko) 2022-09-28

Family

ID=74195194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227025076A KR20220131520A (ko) 2019-12-26 2020-12-28 아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애 치료에서의 이의 용도

Country Status (10)

Country Link
US (2) US11344510B2 (ko)
EP (1) EP4081301A1 (ko)
JP (1) JP2023508469A (ko)
KR (1) KR20220131520A (ko)
CN (1) CN115190815B (ko)
AU (1) AU2020415511A1 (ko)
CA (1) CA3165903A1 (ko)
IL (1) IL294202A (ko)
MX (1) MX2022007994A (ko)
WO (1) WO2021134086A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020016500A2 (pt) 2018-02-15 2020-12-15 National University Corporation Chiba University Agente preventivo ou terapêutico e composição farmacêutica para doença inflamatória ou doença óssea
AU2019262197A1 (en) 2018-05-04 2020-11-26 Perception Neuroscience, Inc. Methods of treating substance abuse
WO2021134086A1 (en) 2019-12-26 2021-07-01 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Arylcyclohexylamine derivatives and their use in the treatment of psychiatric disorders
MX2022010082A (es) 2020-02-18 2022-11-14 Gilgamesh Pharmaceuticals Inc Triptaminas especificas para usarse en el tratamiento de trastornos de estado de animo.
US20240197652A1 (en) 2021-05-25 2024-06-20 Awakn Ls Europe Holdings Limited Ketamine in the treatment of behavioral addictions
CA3225353A1 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Arylcyclohexylamine derivatives and their use in the treatment of psychiatric disorders
EP4419092A1 (en) * 2021-10-18 2024-08-28 Clearmind Medicine Inc. 2-fluorodeschloroketamine for treatment of depression, including treatment-resistant depression
WO2023154450A2 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. (ampa-pam)-nmda receptor antagonist combination therapy for treatment of mental conditions and disorders
CN115677444A (zh) * 2022-10-26 2023-02-03 公安部第三研究所 同位素毒品代谢物标记化合物及其制备方法、用途
WO2024145422A1 (en) * 2022-12-28 2024-07-04 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2-phenyl-2-amino-cyclohexan-1-one derivatives

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB853775A (en) 1957-09-19 1960-11-09 Parke Davis & Co Pharmaceutical compositions and methods for producing phenylcyclohexane compounds
DE1668550A1 (de) * 1967-09-19 1971-07-22 Parke Davis & Co 2-Alkoxyalkylamino-2-phenylcyclohexanonverbindungen und ihre Saeure-Additionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1100516A (en) 1976-06-03 1981-05-05 Daniel Lednicer 4-amino-4-arylcyclohexanones and their ketals
CA1105938A (en) 1976-06-03 1981-07-28 Daniel Lednicer 4-amino-4-arylcyclohexanone ketals
US4065573A (en) 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
CN100378108C (zh) 2002-06-21 2008-04-02 苏文生命科学有限公司 对血清素受体具有亲和力、可用作治疗剂的新型四环芳基磺酰吲哚、其制备方法及其药物组合物
RU2320663C2 (ru) 2002-06-21 2008-03-27 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Новые арилалкилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
BRPI0312174B1 (pt) 2002-06-21 2018-10-09 Suven Life Sciences Ltd composto, composição farmacêutica, uso de um composto, processo para a preparação de um composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário
DE10252666A1 (de) 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360793A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
EP1912970A2 (en) 2005-08-10 2008-04-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Acyltryptophanols for fertility control
EP1956016A1 (en) 2006-12-15 2008-08-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
AR073841A1 (es) 2008-03-27 2010-12-09 Gruenenthal Chemie Hidroximetilciclohexilaminas, medicamentos y uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos.
JP2012514655A (ja) 2009-01-09 2012-06-28 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ フッ素含有化合物およびその使用法
EP2435043A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Université Libre de Bruxelles 3-alkyl-5-fluoroindole derivatives as myeloperoxidase inhibitors
TWI582092B (zh) 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
CN104276993B (zh) 2013-07-12 2019-03-15 广东东阳光药业有限公司 吲哚衍生物及其在药物上的应用
US20180021326A1 (en) 2016-07-23 2018-01-25 Paul Edward Stamets Compositions and methods for enhancing neuroregeneration and cognition by combining mushroom extracts containing active ingredients psilocin or psilocybin with erinacines or hericenones enhanced with niacin
US20200030309A1 (en) 2016-09-29 2020-01-30 The Regents Of The University Of California Compounds for increasing neural plasticity
CN110740728A (zh) 2017-02-09 2020-01-31 卡马技术有限责任公司 包含裸头草碱衍生物的组合物和方法
GB201808150D0 (en) 2018-05-18 2018-07-11 Small Pharma Ltd Therapeutic compounds
GB201716942D0 (en) 2017-10-16 2017-11-29 Small Pharma Ltd Therapeutic compounds
US11723894B2 (en) 2017-10-26 2023-08-15 Terran Biosciences, Inc. Combination product for the treatment of neurological and/or psychiatric disorders
EP3505509A1 (en) 2017-12-29 2019-07-03 Université de Liège Methods for the preparation of arylcycloalkylamine derivatives
BR112020016500A2 (pt) 2018-02-15 2020-12-15 National University Corporation Chiba University Agente preventivo ou terapêutico e composição farmacêutica para doença inflamatória ou doença óssea
CN110343050B (zh) * 2018-04-04 2021-09-24 上海键合医药科技有限公司 芳香类化合物及其制备方法和用途
KR102104953B1 (ko) * 2018-04-17 2020-04-27 삼육대학교 산학협력단 신규 케타민 유도체 및 이의 우울증의 예방 또는 치료 용도
TW202026281A (zh) 2018-12-12 2020-07-16 西班牙商艾斯提夫製藥股份有限公司 用於治療疼痛和疼痛相關病症之新吡咯啶–2– 甲酸衍生物
BR112021017621A2 (pt) 2019-03-07 2021-11-23 Arbormentis LLC Composições e métodos de uso compreendendo substâncias com ações de plasticidade neural administradas em dosagens e formulações não psicodélicas/psicotomiméticas
WO2021134086A1 (en) 2019-12-26 2021-07-01 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Arylcyclohexylamine derivatives and their use in the treatment of psychiatric disorders
CN112174851A (zh) 2020-11-09 2021-01-05 广州万孚生物技术股份有限公司 一种氟胺酮半抗原、氟胺酮抗原及其制备方法和应用
CN113234036B (zh) 2021-05-12 2023-07-14 斯莱普泰(上海)生物医药科技有限公司 Nmda受体拮抗剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
IL294202A (en) 2022-08-01
WO2021134086A1 (en) 2021-07-01
EP4081301A1 (en) 2022-11-02
MX2022007994A (es) 2022-09-23
US20220041540A1 (en) 2022-02-10
CN115190815B (zh) 2024-06-18
JP2023508469A (ja) 2023-03-02
CN115190815A (zh) 2022-10-14
US20220409555A1 (en) 2022-12-29
CA3165903A1 (en) 2021-07-01
US11344510B2 (en) 2022-05-31
AU2020415511A1 (en) 2022-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20220131520A (ko) 아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애 치료에서의 이의 용도
JP6359560B2 (ja) 複素環式化合物及びその使用方法
JP5420534B2 (ja) モノアミン再取り込み阻害薬としてのフェニル置換シクロアルキルアミン
US20230143552A1 (en) Dopamine d2 receptor ligands
AU2013328280A1 (en) Ketamine derivatives
US20240166618A1 (en) Phenalkylamines and methods of making and using the same
TW201118069A (en) Spirolactam derivatives and uses of same
JP2015187122A (ja) ピロリジントリプル再取込み阻害剤
EA015974B1 (ru) Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии
US20240300886A1 (en) Arylcyclohexylamine derivatives and their use in the treatment of psychiatric disorders
WO2013062680A1 (en) Novel compounds and compositions thereof for treating nervous system disorders
WO2019129176A1 (zh) 一种菝葜皂苷元衍生物及其制备方法和应用
JP2023537087A (ja) 長時間作用性の低嗜癖性の化合物及びその調製方法
AU2017321416A1 (en) Hydroxynorketamine derivatives for the treatment of disorders
WO2022041175A1 (zh) 一种长效低成瘾性hnk衍生物在制备药物中的应用
WO2022041174A1 (zh) 一种长效低成瘾性hnk衍生物及其制备方法
AU2001284307B2 (en) Tetrahydrofuran derivatives and their use as NK-1 antagonists
CA3232914A1 (en) Lsd derivatives, synthesis &amp; method for treatment of diseases and disorders
JPS60255767A (ja) ４′−シクロアルキル−プロピオフエノン誘導体及びそれを有効成分とする中枢性筋弛緩剤
NZ619257B2 (en) Ketamine derivatives