JPS60255767A - ４′−シクロアルキル−プロピオフエノン誘導体及びそれを有効成分とする中枢性筋弛緩剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式（１３で示される４′−７クロアル
キル一グロビオフエノン誘導体及びその生理的に許容さ
れる塩を提供するものであり，それらの化合物は中枢性
筋弛緩作用を鳴するので痙性麻痺、運動量疾患に伴う有
痛性筋痙縮等の治療用医薬として有用である。

（式中ｎは２〜５の整数を、Ｒは炭素数１〜６個の低級
アルキル基を、Ａは置換基を有してもよいピロリジノ基
、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基又はヘプタメ
チレンイミノ基を表わす。）従来の技術 従来、中枢性筋弛緩作用を有する４′−置換−プロピオ
フェノン誘導体がいくつか知られている。

例えば特公昭４０−２０３９０号には２．４′−ジメチ
ル−３−ピペリジノプロピオフェノン（一般名トルベリ
ゾン）が９％公昭５５−２７９１４号にはトルペリゾン
よりも優れた薬理作用を有する化合物としで４−エチル
−２−メチル−３−ピペリジノプロピオフェノン（一般
名工ベリシン）が開示されており、塩酸トルペリゾン及
び塩酸エペリゾンは中枢性筋弛緩剤として現在汎用され
ている。その他４′−置換−２−アルキル−３−（］−
環状アミン）プロピオフェノン化合物が種々知られてい
るが、それらはベンゼン環の置換基が水酸基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、フェニル基、ア
ミ／基、スルホニル基、カルホキフル基、シクロヘキシ
ルメチル基、シクロへキシルオキシ基、シクロへキシル
チオ基などであり、４−置換基がシクロアルキル基であ
る化合物は知られていない。

中枢性筋弛緩作用を有する４−置換−プロピオフェノン
誘導体の中で代表される前述の塩酸トルペリゾン、塩酸
エペリゾンは中枢性筋弛緩剤として市販されているが、
それらは作用の強さ及び持続性の点で十分に満足のゆく
ものではない。

本発明者らは、それらに比べ薬理作用の強さ。

持続性の点でより優れた一般式〔Ｉ〕の化合物及びその
生理的に許容される塩を見い出し１本発明を完成した。

〔発明の構成〕

一般式〔Ｉ〕の本発明化合物において、ｎは２〜５の整
数を表わし、従って構成されるシクロアルキル基として
はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基又はシクロヘキシル基であり、Ｒで表わされる炭素数
１〜６個の低級アルキル基としてはメチル基、エチル基
、プロピル基。

ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙けられ。

Ａｄピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミ
ノ基又はヘプタメチレンイミノ基であり。

それらは任意の位置に低級アルキル基、水酸基。

フェニル基、フェニルアルキル基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基等によって置換されていてもよい
。

一般式〔■〕の本発明化合物は２位の炭素原子が不斉炭
素であるから６体、１体の光学異性体が存在する。

一般式ＣＩ）の本発明化合物の生理的に許容される塩と
しては塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩
及び酢酸塩、クエン酸塩、コノ・り酸塩、マレイ／酸塩
、フマール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等の有機酸塩が挙げ
られる。

本発明化合物は次の反応式によって製造できる。

ＣＩＩＩ　（ＩＩＩ：） （ｒＶ） （■）　−１−Ａ　−Ｈ＋パラホルムアルデヒドーー→
〔■〕 ＣＩ） （各式中ｎ、Ｒ，Ａは前記と同じ意味を有し、Ｘはハロ
ゲンを示す。） シクロアルキルベンゼン（ＩＩ）と脂肪酸ハロゲン化物
（ｍ）を等モル以上の無水塩化アルミニウムの存在下、
−７５〜１００ｔ：’で０．５〜６時間フリーデル−ク
ラフト（Ｆｒ１ｅｄｅｌ　−Ｃｒａｆｔｓ　）反応を行
なって４−シクロアルキルフェノン化合物〔■〕を得る
。脂肪酸ハロゲン化物（ＩＩＩ）の代りに脂肪酸無水物
を用いてもよい。反応溶媒としてクロロホルム。

四塩化炭素、塩化メチレン、二硫化炭素、ニトロベンゼ
ンなどを使用する。

次いで生成した化合物（ＩＶ）を環状アミン（Ｖ）の酸
塩及びパラホルムアルデヒドの存在下で、いわゆるマン
ニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応により、使用した環状ア
ミン〔■〕の酸塩と同じ酸塩として目的化合物ＣＩ）を
得る。反応を促進させるため濃塩酸。

濃硫酸などの酸を少量添加するとよい。反応温度は１０
〜１５０Ｃであり１反応時間は５分乃至１５時間であり
１反応溶媒はメタノール、エタノール。

プロパツール、イングロパノール、ブタノール。

５ｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルア
ルコール、ベンゼン、トルエン、キンレンナトｆｒ使用
する。

斯くして得られた反応液を水と層分離し、しかも目的化
合物を溶解し得る有機溶媒、好ましくはクロロホルム中
へ注ぎ飽和食塩水で適宜洗浄する。

目的化合物を含有する有機溶媒層を分取し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣を適
当な有機溶媒で再結晶することによす４′−７クロアル
キルー２−アルキル−プロピオフェノン化合物〔■〕の
酸塩を得る。また、得られた反応液を冷却し１反応液中
にイソプロピルエーテル、アセトン、エチルエーテル、
テトラヒドロフラン等の反応生成物を溶解しＫくい有機
溶媒を加えて結晶を析出させ、Ｐ取後再結晶してもよい
。

こうして得られた目的化合物〔Ｉ〕の酸塩は通常の脱酸
剤で処理することにより塩基性化合物に変換される。さ
らに、これらを適当な酸で処理することにより所望の塩
が得られる。

本発明化合物ＣＩ）及びその生理的に許容される塩が中
枢性筋弛緩作用を有することを抗ニコチン作用、抗トレ
モリン作用及び筋弛緩作用の動物実験によって確かめた
。

ニコチンは中枢神経系、骨格筋に対し興奮作用を呈し、
痙Ｉｓ、呼吸困難を起こして、ついに死に至らせ、また
、トレモリンは脳内アセチルコリン量を増加させると同
時に筋肉の収縮によって頭部。

四肢などに振戦（ｔｒｅｍｏｒ　）を起こさせるので、
これらの作用を抑制すれば中枢性筋弛緩作用が期待でき
る。

試験に用いた本発明の代表的化合物は次の通りである。

比較対照化合物として塩酸トルペリゾン及び塩酸エペリ
ゾンを用いた。

塩酸トルペリゾン 塩酸エペリゾン （イ）　抗ニコチン作用 体重２８〜３２２のｄｄＹ系雄性マウスを１群８匹使用
した。試験化合物を蒸留水に溶解し２００ｒｎＶｋｇを
軽口投与し、１時間後にニコチン２　ｍｙＡｇを静脈内
投与し、以後１時間にわたって痙景致死を観察した。

表　１ （Ｏ）　抗トレモリン作用 体重２８〜３２９のｄｄＹ系雄竹マウスを１群８匹使用
した。試験化合物を蒸留水に帛解し５０ｍ９７ｋｇを経
口投与し、３０分後に塩酸トレモリン２０ｍ１Ａｙを皮
下投与ｊ７だ。以後３０分及び６０分経過時点における
振戦発生の有無を観察した。

（以下余白） 表　２ （ａ）−−−一振戦発生のなかった動物数（四）（ｂ）
−−−一振戦抑制率（％） ０９　筋弛緩作用 体重３３〜３７２のｄ　ｄ　１’系雄性マウスを１群１
０匹使用した。試験化合物は生理食塩水に溶解し５０〜
Ａｇを腹腔内投与した。筋弛緩作用の評価は、高さ２０
（至）の水平な針金（直径２１１ｍ）に前肢を懸垂させ
、後肢を引き上げる反応（ｔｒａｃ＋ｉｏｎ　ｌｅｓ＋
　）についてＣｏｕｒｖｏｉｓｉｅｒらの方法（”Ｐｓ
ｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃＤｒｕｇｓ、　”　ｃｄ、　ｂｙ
　０ａｒａｌｔｉ旧、Ｓ、ａｎｄ　Ｇｈｅｊｔｉ、　Ｖ
、　。

Ｅｌｓｃｖｉｃｒ　ｌ’ｕｂ、　Ｃｏ、　、　Ａｍｓｔ
ｅｒｄａｍ、１９５７１Ｐ、３７３　）に準じて行なっ
た。

薬物投与１５分後にマウスの前肢を針金に掛け。

５秒以内に後肢が針金に掛からないとき筋弛緩作用あり
と判定した。なお、マウスは、予備試験でその前肢を針
金に掛けさせ、５秒以内に後肢を針金に掛けることので
きるものを選び本実験に供した。

表　３ に）　急性毒性 体重２５〜３０２ＯｄｄＹ系雄性マウスを各群５匹使用
した。試験化合物は蒸留水に溶解し各用量を経口投与し
た。投与後７日間観察し、５０％致死量（ｌＪＤ５ｏ値
）をＢｃｈｒｃｎｓ　−Ｋａｒｂｃｒ法でめた。

（以下余白） 表　４ 以トの薬理試験及び毒性試験結果から次のことがわかる
。

■　本発明化合物の抗ニコチン作用は、化合物Ｆを除い
て１酸］・ルペリゾンより顕著に強く、化合物Ａ　、　
Ｉ＋　、　（”　、　Ｄは塩酸エペリゾンより強い。

■　本発明化合物の抗トレモリ７作用は、３０分後では
いずれも塩酸トルペリゾンより顕著に強く。

化合物（］を除いて塩酸エペリゾンより強い。また。

６０分後ではいずれも塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾ
ンより顕著に強く１作用持続性を示す。

■　本発明化合物の筋弛緩作用は、いずれも塩酸トルペ
リゾン、塩酸エペリゾンより強い。

■　本発明化合物の急性毒性は、いずれも塩酸トルペリ
ゾン、塩酸エペリゾンと同程度である。

本発明化合物ＣＩ）又はその生理的に許容される塩の治
療患者への投与量は年齢、病気の症状及び連続投与７間
歇投与によって異なるが９通常成人の場合１回１〜５０
ｍノであり、１日の許容量は３００　ｍｌ以下が望まし
い。

本発明化合物〔■〕又はその生理的に許容される塩は一
般に用いられる製剤用添加剤を用い、一般の方法により
錠剤、カプセル剤、散剤、２′ｎ粒剤。

注射剤、７０ツブ剤、懸濁剤、乳剤、坐剤などの製剤に
することができる。製剤用添加剤としては。

セルロース、　乳糖、　蔗糖、マンニット、ノルビット
、でんぷん類（じゃがいも、とうもろこし、米。

麦など）、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム
、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム。

タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム、ポリエチレングリコール、ポリンルヘート、ク
リセリン、カカオ脂、マクロゴールなどを剤型に従って
適宜使用する。

次に製剤について具体的な実施例をもって説明するが９
本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

錠剤 化合物Ａ　−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−１００？結晶セルロースーーーーーーーー−−−
−−−−−−１５０ｒとうもろこしでんぷん−−−−−
−−−−−−−−１４２Ｆ乳糖　−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−３００ｒカルボキシ
メチルセルロースカルシウム　−一−−−−５ｒ計　７
００７ 上記の各成分を一般的な混合機で十分に混和し。

そのまま又は細粒状あるいは顆粒状としたのち圧縮成型
して錠剤５０００錠を調整する。１錠の重量は１４０ｒ
ｒ＃ｌであ多、含有する活性成分化合物Ａの量は２０曙
である。成型された裸錠は必要に応じて、常法に従って
糖衣錠あるいはフィルムコーティング錠にする。

カプセル剤 化合物Ｂ　−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−
−−−５（１粉末乳糖−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−１４６Ｆ計　２００２ 上記各成分を十分混合し、カプセル充填機を用いてカプ
セル１０００個に充填する。１力プセル２ｏｏｍｙ中に
活性成分化合物Ｂが５０〜含有するカプセルが製造でき
る。

注射剤 化合物Ｃ１０１を注射用蒸留水１０００Ｒ／に溶解し１
分注機でアンプルｉ　ｏｏｏ本に充填し、活性成分化合
物Ｃを１０ｍ１含有する内液量１　ｔｔｔｌのアンプル
を製造する。

壕だ、上記の濃度の水溶液を所望の容量のバイアル瓶に
充填してもよい。

次に９本発明化合物［１１）及びその酸塩の製造法を具
体的な実施例をもって説明する。

製造中間体である４′−７クロアルキルフ工ノン化合物
〔■〕は以下の参考例によって製造した。

参考例　１ ４−シクロプロピルプロピオフェノン プロピオニルクロライド１９６ｙ及び無水塩化アルミニ
ウム２８．６５”１クロロホルム２００ｍ／に溶解し、
−５５〜−５０ＣＫ保ちながら１時間を要してシクロプ
ロビルベンゼン２５ｏ２を滴下した。滴下終了後さらに
１０分間攪拌を続けたのち。

反応液を濃塩酸４０ｍ１−氷塊３００２の中へ注ぎよく
攪拌した。クロロホルム層を分取し、水洗後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた油状
物残渣を１２５〜１．２８Ｃ１５Ｉｌｌ　Ｈｇで減圧蒸
留して４−シクロプロピルプロピオフェノン１．８．８
　Ｆ　（５１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δｐｐｍ　：　０．６３−１．
１６（４Ｈ，ｍ）、　１．１８（３Ｎ、　＋　）、　１
．６７〜２．２０（］、Ｈ，ｍ）、　２．９２（２１４
，ｑ　）７、ｏｓ（２ｏ、ａ）、　７．７ｓ（２ｏ、ｄ
）参考例　２ ４−７クロベンチルグロピオフエノン 無水塩化アルミニウム２１３グを四塩化炭素９５ｔｘｌ
に懸濁し、これに水冷下でプロピオニルクロライド１４
８グを加え１５分間攪拌したところ溶解した。この溶液
に反応温度５０以下に保ちなからシクロペンチルベンゼ
ン２０．　ＯＳ”＆　３時間ヲ要して滴下した。滴下終
了後さらに１時間攪拌を続けたのち１反応液を濃塩酸１
６０ｓｃ／−氷塊２００２の中へ注ぎよく攪拌した。四
塩化炭素層を分取し。

水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた油状物残渣を１４８〜１５０’Ｃ／　５１
ｍｌ　Ｈｇで減圧蒸留して４′−シクロベンチルグロピ
オフエノン２３．ＣＭ’（８３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δｐｐｍ　：　０．９０〜２．
３０（８Ｈ，ｍ）、　１．１８（３１１、＋　）、　２
．５０〜３．３３（ＩＨ，ｍ）、　２．９３（２Ｈ，ｑ
　）。

７．２７（２Ｈ，ｄ）、　７．８０（２１−１，ｄ）参
考例　３〜１０ 目的の４−シクロアルキルフェノン化合物［ＩＶ）に対
応するシクロアルキルベンゼン（ＩＩＩ及ヒ脂肪酸ハロ
ゲン化物〔■〕を適宜選択して、参考例１又ｒ、ｌｔ　
２の方法に準拠して表５に表わした化合物を得た。

実施例　１ ４′−シクロプロビル−２−メチル−３−ヒ°へ１ノジ
ノブロビオフエノン塩酸塩 Ｈ３ 参考例１で生成した４′−シクロプロピルブロヒ“オフ
エノン２．９４ｒ、ノぐラホルムアルデヒド０６６Ｖ、
ピペリジン塩酸塩２４６？及び濃塩酸１滴をイソプロパ
ツール］、　５　ｍｌ中に加え、２５時間カロ熱還流し
た。放冷後１反応液にクロロホルム５０ｍ／を加え、飽
和食塩水３０ｍ（！で３回洗浄した。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去して得
られた残渣をイソフ゛ロノきノール−エチルエーテルの
混合溶媒で再結晶して白色結晶の４′−シクロプロピル
− ベリジノプロビオフェノン塩酸塩ｔ−４．２０５’（８
１チ）得た。

融点１７４５〜１７５５Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）０％−’　：　２９５０，　２９３０　
、　２８７０　、　２８００〜２１５０。

１６７０、１６０Ｏ ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ，　）δｐｐｍ　＋　０６６〜４．
１９（１７１１，ｍ）、　１．３２（３）］、ｄ）、　
４．１９〜４．９２（ｉｔ−１，ｍ）、　７．１　２（
２１−１，（１　）。

７、９７（２８，ｄ）、　１１．９６（ＩＩＩ，ｂｒｏ
ａｄ）元素分析値（　Ｃ，８）１２５ＮＯ・ｌｉｅ　ｌ
として）ＣＩＩ　Ｎ 理論値チ　７０，２２　８，５１　４．５５実験値チ　
６９，９６　８，５８　４．４５実施例　２ ４′−ンクヨプ。ピル−２−メチ、、−３−ヒ°ぺ１ノ
ジノプロピオフエノン ＣＩ＋３ 実施例１で得た４′−シクロプロビルールー３−ピペリ
ジノプロビオフェノン塩酸ｊ４　２０（１７を水３０ｍ
ｌＫ溶解し，２０％水酸化ナトリウノ・水溶液でアルカ
リ性とした。析出した油状物をエチルエーテルで抽出し
，それを飽和食塩水で３回洗浄した。エーテル層を分取
し，無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧留去した
。得られた油状物残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔ワコーゲルＣ−２００，　溶離液はクロロホル
ム：エタノール（２０：］））で精製し４−シクロプロ
ピルー２−メチル−３−ビペリジノプロビオノ：ｒノン
を油状物として１．６８Ｆ（９５％）得た。

Ｉｔ（、（Ｎｅａｔ）ａｎ−’　：　３０７０，３００
０，２９３０，２８５０　。

２８３０　、　１６７５　、　１６０ＯＮＭＩｔ（　Ｉ
ｃ　ｌ　３）δｐｐｒｎ　：　０．５７−３．００（１
７１１，ｒｎ）、１．１３（３１１，ｄ）、　３５７（
］ＩＩ，ｓｃｘ＋ｅｌ）、　７０８（２１１＋ｄ）＋７
８３（２＋１，ｄ） （以下余白） 実施例　３ ４′−シクロプロビル−２−メチル−３−ヒ°へ１）ジ
ノプロピオフェノン硝酸塩 １１３ 実施例２で得た４′−シクロプロピルー２−メチル−３
−ピペリジノプロピオフェノン］．　Ｏ　Ｏ　？　ヲメ
タノールＪＯｍｌに溶解し，３０チ硝酸を力［ｊ乏−て
酸性とした。次いで，溶媒を減圧上留去して得られた残
渣にエチルエーテルを加えてよく攪拌した。

析出した結晶を１取し，イソプロ・；ノール−ニー１−
ルエーテルの混合溶媒から害結晶し７て４′−・フクロ
プロビル−２−メチル−３−ヒ°ペリジツノ°［１１オ
フエノン硝酸塩を０．　９　９　９　（　８　０係）得
ｔｖ。

融点１３０〜］．　３　２　Ｕ　（分解）ＩＲ（ＫＵｒ
）（′１１＆−’　：　３０００　、　２９４０　、　
２８６０　、　２８００　。

２２００、１６７０，］６０Ｇ，！３８５ＮＭＲ（ＣＩ
）ＣＩ　３）　δＩ）ｌ）ｍ　：　０．６２〜４．６５
（１８１１，ｍ）　。

１．２８（：（ｕ、（１）、７．１４（２１１，ｄ）、
７．９０（２１１，ｄ）。

１０．７０（ＩＩ、ｂｒｏａｄ） 元素分析値（Ｃ，８ｉ−１２５ＮＯ−１１Ｎｏ３として
）ＣＩＩ　Ｎ 理論値％　６４，６５　７，８４　８．３８実験値チ　
６４，５７　７，９０　８．４４実施例　４ ４−　／クロプロピルー２−＃チルー３−ピペリジノプ
ロビオフェノンコハク酸塩 実施例２で得た４−シクロプロピル−２−メチル−３−
ビペリジノグロピオフエノン１．ｏｏｙをメタノール１
０ゴに溶解し、これにメタノール５＃ｌｅに溶解したコ
ハク酸０．４４２を加えたつよく攪拌し、に後溶媒を減
圧上留去し、得られた残渣に少量のアセトンを加えて放
置すると結晶化した。これを１取し、アセトン−エチル
エーテルから再結晶して４′−シクロプロピルー２−メ
チル−３−ピペリジノプロビオフェノンコハク酸塩１．
Ｏ］Ｆ（７０％）を得た。

融点８３〜８５ｔｌｌ” ＩＲ（ＫＢｒ）ｅ−’　：　２９６０　、２９４０　、
２８６０．２８００−２２００　。

１７］０．１６７０．１６４０．１６０ＯＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ　ａ）δｐｐｎｎ　：　０４７〜２．２０（１１１
１，ｍ）、　１２３（３Ｈ，ｄ）、　２．４８（４Ｈ，
ｓ）、　２．６７〜４．５０（７＋４．ｍ）。

７１３（Ｉｌｌ、ｄ）、　７８８（２１１，ｄ）、　１
３４８　（２Ｈ。

ｂｒｏａｄ　） 元素分析値（Ｃ，８１１２，ＮＯ・Ｃ４Ｉ＋６０．とし
て）ＣＩＩ　Ｎ 理論値％　６７．８４　８０２　３６０実験値チ　６７
．９９　８］０　３．６７実施例　５〜２８ 参考例１．３．４．５．６又は７で合成した化合物とピ
ペリジン塩酸塩、ピロリジン塩酸塩、ヘキサメチジ／イ
ミン塩酸塩又はヘプタメチレンイミン塩酸塩を、目的と
する化合物に適応するよう随意選択ｊ７た以外は実施例
１と同様の操作によって製造した。得られた化合物及び
それらの物性を表６に示した。

（以下余白） 実施例　２９ ４−７クロベンチルー２−メチル−３−ピペリジノプロ
ピオフェノン塩酸塩 ＣＨ。

４−７クロペノチルグロピオフエノン３，４１７゜パラ
ホルムアルデヒド０．６６ｒ、ピペリジン塩酸塩２４６
２及び濃塩酸１滴をエタノ一ル］、　５　ｍｅ中へ加え
３時間加熱還流した。放冷後９反応液をクロロホルム５
０ゴに加え、飽和食塩水３０ｍ１で３回洗浄ｌ〜だ。ク
ロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後喧
媒を減圧下留去して得られた残渣をインプロパツールで
再結晶して白色結晶の４−フクロベンチルー２−メチル
〜３−ピペリジノプロビオフエノン塩酸塩４．７０９（
８３％）を得た。

融点１７４０〜＋７５．Ｏｒ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｅ−’　：　２９４０，２８６０，２７
５０，２２００　。

ｊ６７０，１６０Ｏ ＮＭＩＬ（ＣＤＣＩ　３）δｐｐｍ　：　］、１５〜４
１８（２団、ＩＩＩ）。

１．３０（３Ｈ，ｄ）、４．２９〜４．９２（ＩＩＩ、
ｍ）、７．２９（２１１，ｄ　）、　７．９４（２）１
．ｄ　）、　１２．０９（ｌｔｌ、ｂｒｏａｄ　）元素
分析値（Ｃ２ｏＨ２９ＮＯ−ＭＣＩとして）ＣＨＮ 理論値％　７１．５］　９．００　４．＋７実験値％　
７１．６８　８，９５　４．２０実施例　３０〜３４ 参考例２又は８で合成した化合物とピペリジン塩酸塩、
ピロリジン塩酸塩又はヘキザメチレ／イミン塩酸塩を、
目的とする化合物に適応するよう随意選択した以外は実
施例２９と同様の操ｆ’＋によって製造しｆＣ９得られ
た化合物及びイれらの物ｆ／１を表７に示した。

（以下余白） 実施例　３５ ４−シクロヘギンルー２−メチル−３−ピロリジノプロ
ビオフェノン塩酸塩 Ｃ１（３ ４−／クロヘキシルプロビオフエノン３．６５Ｆ。

バラホルムアルデヒド０．６６９．　ピロリジン塩酸塩
２１７７及び濃塩酸１滴をエタノール−インプロパノー
ル（１：１）の混合溶媒２ｍｌ中へ加え３５時間加熱還
流した。放冷後１反応液をクロロホルノ、５０＋１１／
！に加え、飽和食塩水３０ｍ１で３回洗浄しｔｃｏ　り
「ｊロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウノ、で乾燥
後溶媒を減圧下留去して得られた残渣をイソプロパノ−
ルーエチルエーテルの混合溶媒で再結晶して白色結晶の
４−シクロへキシル−２−メチル−３−ピロリジノプロ
ビオフェノ７′塩酸塩４３７９　（７７％）を得た。

融点１７６０〜１７７．０Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｅ−’　：　２９６０，２９２０，２８
５０．２７５０−２２００゜１６８０．１６０Ｏ ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ　３）δｐｐｍ　：　１．０５−４
．０８（２］Ｈ，ｒｎ）、１．２５（３Ｈ，ｄ）、４．
１８〜４．８５（］、１（、ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｄ
）。

７．９５（２１−１、ｄ　）、１２．２８（ｌｊｌ　、
　ｂｒｏａｄ　）元素分析値（Ｃ２ｏＨ２９ＮＯ−ＨＣ
Ｉとして）Ｉ−ＩＮ 理論値チ　７］、５］　９．００　４．１７実験値％　
７１，４８　９，２０　４．３０実施例　３６〜４０ 参考例９又は１０で合成した化合物とピペリジン塩酸塩
、ピロリジン塩酸塩又はヘキサメチレノイミン塩酸塩を
、目的とする化合物に適応するよう随意選択した以外は
実施例３５と同様の操イ′］によって製造した。得られ
た化合物及びそれらの物性を表８に示した。

（以下余白） 〔発明の効果〕 本発明化合物〔Ｉ〕及びその生理的に許容される塩は、
前述の表１．２及び３から明らかなように。

塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾンに比べより優れた抗
ニコチン作用、抗トレモリン作用及び筋弛緩作用を有し
９％に抗トレモリン作用の６０分後においては効果の差
がより顕著に表われ１作用の持続時間を延長することが
判った。従って１本発明化合物〔■〕及びその生理的に
許容される塩は従来化合物よりも効力の強さ及び作用の
持続性の点で改善された中枢性筋弛緩剤として、脳卒中
後遺症、脳性麻痺、痙性を髄麻痺１頭部外傷等による痙
性麻痺及び腰背痛症、頚肩腕痛症等の有痛性筋痙縮の治
療に極めて有用である。

特許出願人　東京田辺製薬株式会社 代理人　久高将信（外−名） 手　続　補　正　書（方式） ％式％ １、事件の表示 特　願　昭５９−１１０，９７５号 ２発明の名称 ４−シクロアルキル−プロピオフェノン誘導体及びそれ
を有効成分とする中枢性筋弛緩剤３補正をする者 事件との関係　特許出願人 東京田辺製薬株式会社 ４代理人 ５、補正命令の日付　昭和５９年９月２５８　（発送）
６補正の対象　願書及び明細書全文 手　続　補　正　書　く自発） 昭和６０年５月１７日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 特願昭５９−１１０．９７５号 ２、発明の名称 ４′−シクロアルキループロピオフエノン誘導体及びそ
れを有効成分とする中枢性筋弛緩剤３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 東京田辺製薬株式会社 ４、代　理　人 ５、補正の対象 特願昭５９−１１０，９７５号５手続補正書（１）　明
細書（昭和５９年１０月２５日付差出の浄書；以下同じ
）中の次の字句を夫々補正します。

（２）　明細書第９頁第１０行の、「得られる。」のあ
とに（行を変えて）１次の文を挿入します。

「本発明化合物の光学分割は、光学活性Ｎ−アセチル−
α−フェニルグリシンを作用させて生成する２種のジア
ステレオアイソマーを溶媒に対する溶解度の差を利用す
る分別結晶法で行なう。

本発明化合物〔１〕の（±）一体を（−）　−Ｎ−７セ
チ／ｌ、　−り一α−フェニルグリシンと作用すせると
（＋）−（１）　・　（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−α−
フェニルグリシン塩と（−）−（１）　・（−）−Ｎ−
アセチル−Ｄ−α−フェニルグリシン塩が生成する。こ
れらをアセトン−イソプロピルエーテル、アセトン−エ
チルエーテルなどの混合溶媒又は酢酸エチルなどにより
結晶化及び／又は再結晶して難溶性の（＋）−（１）　
・　（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−α−フェニルグリシン
塩を分割精製することができる。得られた塩をアルカリ
水溶液中で遊離体とし、これをヘンゼン、エチルエーテ
ル、酢酸エチル、クロロホルムなどで抽出することによ
り本発明化合物〔１〕の（＋）一体が得られ、所望によ
りこれを酸塩とすることができる。

つづいて、易溶性の（−）　−（＋１　・　（−）−Ｎ
−アセチル−Ｄ−α−フェニルグリシン塩が多量に含ま
れている（＋）　−（１）　・　（−）　−Ｎ−アセチ
ル−Ｄ−α−フェニルグリシン塩の結晶化及び／又は再
結晶母液を減圧濃縮する。得られた残渣をアルカリ水溶
液で遊離体とし、これをベンゼン、エチルエーテル、酢
酸エチル、クロロホルムなどの有ａｍ媒で抽出すること
により〔１〕の（−）　一体を多量に含む遊離体を得る
。得られた遊離体をアセトン、エタノールなどの有機溶
媒に溶解し、これに（＋）−Ｎ−アセチル−し−α−フ
ェニルグリシンを加えるとｉｌｌ性の（−）　−［１］
−（＋）−Ｎ−アセチル−し−α−フェニルグリシン塩
を多く含む塩が得られる。これをアセトン−イソプロピ
ルエーテル、アセトン−エチルエーテルなどの混合溶媒
又は酢酸エチルなどの溶媒から結晶化及び／又は再結晶
して難溶性の（−）−（１）　・　（＋）−Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−α−フェニルグリシン塩を分割精製することが
できる。

得られた塩を前記の（＋）　一体の場合と同様の掃作を
行なって本発明化合物〔１〕の（−）一体が得られ、所
望によりこれを酸塩とすることができる。

また、（±）一体を（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−α−フ
ェニルグリシンと作用させて、前記と同様の操作を順次
行なって（−）一体を、つづいて（＋）一体を分割精製
してもよい。

なお、（＋）−（則　（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−α−
フェニルグリシン塩、（−）−（１）・　（＋）−Ｎ−
アセチル−し−α−フェニルグリシン塩、（＋）　−（
１）　・　（＋）−Ｎ−アセチル−し−α−フェニルグ
リシン塩及び（−）　−（１）　（−）　−Ｎ−アセチ
ル−Ｄ−α−フェニルグリシン塩のジアステレオアイソ
マーも新規化合物である。」 （３）　明細書第３１真第３行の、「塩」のあとに１次
の字句を挿入しまず。

「、４−メチルピペリジン塩酸塩、２−メチルピペリジ
ン塩酸塩、３−メチルピペリジン塩酸塩。

３．５−ジメチルピペリジン塩酸塩、４−フエ；−ルビ
ベリジン塩酸塩、４−ベンジルピペリジン塩酸塩、４−
ヒドロキシピペリジン塩酸塩、４−エトキシカルボニル
ビベリジン塩酸塩又は４−カルボキシピペリジン塩酸塩
Ｊ （４）　明細書第４２頁の表８のあとに９頁を変えて。

以下の実施例を追加挿入します。

「実施例　４１ （＋）−４’−フクロプロビル−２−メチル３−ピペリ
ジノプロビオフェノン塩酸塩（イ）　（＋）−４’−フ
クロプロビル−２−メチル−３−ピペリジノプロビオフ
ェノン（）Ｎ−アセチル−Ｄ−α−フェニルグリノン塩
実施例１によって生成した４′−シクロプロビルー２−
メチル−３−ピペリジノプロピオフェノン塩酸塩２２．
３ｇを水３００ｖａｌに溶解し、１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性としたのらよく攪拌したところ油
状物が析出した。これをベンゼン１００＋ｎＪで３回抽
出し、ベンゼン層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた油状残渣を
アセトン１００ｍｌに溶解し、これに（−）−Ｎ−アセ
チル−Ｄ−α−フェニルグリシン１４．０ｇを加えて加
熱溶解した。放冷後、溶媒を減圧留去し。

得られた油状残渣を酢酸エチルで結晶化し、ついで酢酸
エチルで３回再結晶して（＋）−４’−シクロプロピル
−２−メチル−３−ピペリジノプロビオフェノン（−）
−Ｎ−アセチル−Ｄ−α−フェニルグリシン塩を８．５
ｇ得た。

〔α）Ｊ　−４５，３＠（Ｃ・１．メタノール）。

融点　１０４．０〜＋０５．０°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３２６０，３０８０，２
９６０．２９４０．２８００，２０００．１６７０．１
６］０．１５５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　０．５８−２．３
２（］ＩＩＩ、冑）、１．０３（３Ｈ，ｄ）、２．０２
（３８，ｓ）、２．４２　４．２５（７１１，ｍ）、５
．３３（Ｈｌ、ｄ）、６．９２−７．９８（１０ｔ１．
ｓ）、１３．７５（ＩＩＩ、ｂｒ）元素分析値（ＣｚＩ
ＩＨｚｂＮ２０ａ　として）ＣＨＮ 理論値％　７２．３９　７．８１　６．０３実験値％　
７２．４３　７．７７　６．１６（ロ）　（＋）−４′
−ツクロブ［１ビル−２メチル−３−ピペリジノプロピ
オフェノン塩酸塩（イ）で得た（＋）−４′−シクロプ
Ｉ−２ビル２−メチル−３−ピペリジノプロビオフェノ
ン（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−α−フェニルグリノン塩
５．０ｇを水５０ｍｊ！にｉ解し、１０％水酸化ナトリ
ウム水ン容液でアルカリ性としたとごろＹＩｌｌ杉、物
が析出した。これをベンゼン５０ｍ＋！て３　ｆｉｌｌ
抽出し、ヘンゼン層を水で洗浄し、無水Ｐｉ酸ナトリウ
ムで乾燥したのち減圧下で約５　Ｑ＋＋ｆまで濃縮した
。このｉ８液中へ塩化水素を飽和したヘンゼンを加え酸
性としたのち、溶媒を減圧留去した。得られた固形残渣
をテトラヒドロフランで再結晶して（＋）　４’−シク
ロプロピル−２−メチル−３−ピペリジノプロビオフェ
ノン塩酸塩を２，２ｇ１！だ。

〔α〕１孟　＋４１．２　’　（Ｃ・１．メタノール）
。

融点　１７０．５〜１７１．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　２９４０．２８６０．２
８００−２２００．１６７５．１６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　δ　ｐｐｍ　：　０．５７−
４．１２（１７１１，蒙）、１．２８（３ｔ１．ｄ）、
４．２２−４．９２（ＩＨ，ｍ）、７．０９（２Ｈ，ｄ
）、７．９１（２Ｈ，ｄ）、１２．０４（ＩＨ，ｂｒ）
元素分析値（Ｃ１ｅＨ＊ｓＮＯ・ＨＣＩとして）ＣＨＮ 理論値％　７０．２２　８．５１　４．５５実験値％　
７０．１６　８．４９　４．６１実施例　４２ （−）−４’−シクロプロピル−２メチル３−ピペリジ
ノプロピオフェノン塩酸塩（イ）　（−）−４’−シク
ロプロピル　２−メチル−３−ピペリジノプロピオフェ
ノン（Ｉ）−Ｎ−アセチル−［、−α−フェニルグリシ
ン塩実施例４１の（イ）において得られた結晶化及び再
結晶母液を集めて減圧濃縮し、残渣を水３００ｍ１に溶
解したのち】０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
とし、析出した油状物を−ｈンゼ／１５０ｍ／で３回抽
出した。ヘンゼン層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して（−）一体を多量に
含む油状物１１゜４ｇを得た。この油状物をアセトン５
０＋ｉｊ！に溶解し、さらに（＋）−Ｎ−アセチル−し
−α−フェニルグリシン８．１ｇを加え加熱溶解した。

放冷後、？８媒を減圧留去し２得られた固形残渣を酢酸
エチルで３回再結晶して（−）−４’−シクロプロピル
−２−メチル−３−ピペリジノプロピオフェノン（→）
−Ｎ−アセチル−し−α−フェニルグリシン塩を５．９
ｇ得た。

〔α）”ｉ！　＋４６．８　’　（ｃｍ１．メタノール
）。

融点　１０２．５〜１０３．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ１’　：　３２５０．３０６０，２９
５０．２９３０．２８００−２０００、１６６５．１６
００．１５４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　０．５８−２．２
５（１１Ｈ，ｍ）、１．０２（３日、ｄ）、２．０２（
３Ｈ，ｓ）、２．３５−４．２２（７Ｈ，ｍ）、５．２
７（ＩＨ，ｄ）、６．８８−７．９２（］ＯＨ，ｍ）、
１３．５５ＣＩ＋１．ｂｒ）元素分析値（ＣｚｓＨ３ｉ
、Ｎｚ０４として）ＣＨＮ 理論値％　７２．３９　７．８１　６．０３実験値％　
７２．４４　７，８６　５．９０（ロ）　（−）−４′
−シクロプロピル−２−メチル−３−ピペリジノプロビ
オフェノン塩酸塩（イ）で得た（−）−４′−フクロプ
ロピル２−メチル−３−ピベリジノブロピオフエノン（
＋）　−Ｎ−アセチル−Ｌ−α−フェニルグリノン塩２
．０ｇを水３０ｍβに溶解し、１０％水酸化ナトリウム
水ｆ４ｅでアルカリ性としたところ油状物が析出した。

これをヘンゼン２０ｍｌ！で３同抽出し、ヘンゼン層を
水で洗浄し、無水硫＃すｌ−リウムで乾燥したのち減圧
ドで約３０ｍｐよ−ＣＩ農箱した。この溶液中へ塩化水
素を飽和したヘンゼンを加え酸性としたのち溶媒を減圧
留去した。得られた固形残渣をテトラヒドロフランで再
結晶し−ζ（−）−４’−シクロプロピル−２−メチル
−３＝ピペリジノプロピオフエノン塩！塩を１．０ｇ得
た。

（α）”！　−４１，５’　（Ｃ・１．メタノール）。

融点　１７０．５〜１７１．５℃ ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’　：　２９４０．２８６０．２
８００−２２００．１６７５．１６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）δｐｐｍ　：　Ｑ、５７−４．１
３（１７１１，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｄ）、４．２０
−４．９３（１Ｎ、ｍ）、７．１３（２Ｈ，ｄ）、７．
９３（２Ｈ，ｄ）、１２．０５（ＩＨ，ｂｒ）元素分析
値（Ｃ＋５ＨｘｓＮＯ・ＨＣＩとして）ＣＨＮ 理論値％　７０．２２　８．５１　４．５５実験値％　
７０．２９　８．４３　４．５９　Ｊ−以　上　−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１＋　一般式 （式中ｎは２〜５の整数を、Ｒは炭素数１〜６個の低級
   アルキル基を、Ａｌ−１：置換基を有してもよいピロリ
   ジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基又はヘ
   プタメチレンイミノ基を表わす。）で示される４−シク
   ロアルキルーグロピオフエノ／誘導体及びその生理的に
   許容される塩。 （以下余白） （２）一般式 （式中ｎは２〜５の整数を、Ｒは炭素数１〜６個の低級
   アルキル基を、Ａは置換基を有してもよいピロリジノ基
   、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基又はヘプタメ
   チレンイミノ基を表わす。）で示される４−シクロアル
   キル−プロピオフェノン誘導体又はその生理的に許容さ
   れる塩を有効成分とする中枢性筋弛緩剤。