DE60213043T2

DE60213043T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyd und -Benzylidenyl-Derivaten durch Nucleophile Substitution von 2-Fluorobenzaldehyd mit 4-Alkyl-1-Piperazinen in Wasser als Lösungsmittel

Info

Publication number: DE60213043T2
Application number: DE60213043T
Authority: DE
Inventors: Pfizer Global Res & Dev Joseph Philip Groton Rainville; Pfizer Global Res & Dev Terry Gene Groton Sinay Jr.; Pfizer Global Res & Dev Stanley Walter Groton Walinsky
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-08-30
Filing date: 2002-08-15
Publication date: 2007-01-04
Anticipated expiration: 2022-08-16
Also published as: RU2222533C1; EP1288208A1; US20030087914A1; KR100503518B1; IL151430A0; ATE332897T1; BR0203426A; HU0202907D0; ES2266416T3; AU2002300770B2; CN1172920C; AR036373A1; CA2399970A1; TWI234563B; HUP0202907A3; US6608195B2; CY1106126T1; KR20030019190A; DE60213043D1; CN1403448A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
in der R¹ die hierin gegebene Definition aufweist. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Herstellung von Verbindungen der Formel II
in der R¹ und R² die hierin gegebenen Definitionen aufweisen.
Andere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind in der internationalen Patentveröffentlichung WO-98/14433 (veröffentlicht am 9. April 1998; welche hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit mit einbezogen sind) beschrieben. Bei älteren, gemäß dem Stand der Technik herangezogenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I handelt es sich um Arylpiperazin-Kondensationen gemäß Watthey et al., J. Med. Chem., Bd. 26 (1983), S. 1116–1122, und Reinhoudt et al., Synthesis, (1987), S. 641–645. Diese Arylpiperazin-Kondensationen bedienen sich polarer, aprotischer Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid, um Produkte der Formel I in einer Ausbeute von etwa 40 bis 70 % zu erhalten.
Vergleichbare Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die sich strukturell von den Verbindungen der Formel I unterscheiden, wurden ebenfalls beschrieben. Heaton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., Bd. 2 (1985), S. 1275–1278, beschreibt den Ersatz von Nitro- oder Chlorgruppen in 1,2,3,4-Tetrachlor-5,6-dinitrobenzol durch aliphatische oder alicyclische Amine, einschließlich Piperidin, in Toluol oder Toluol-Wasser in Gegenwart von Aliquat 336 (Phasenübertragungsbedingungen). Monge et al., J. Med. Chem., Bd. 37 (1999), S. 1320–1325, beschreiben die Umsetzung von 2-Chlorbenzothiazol und 2-Chlorbenzoxazol mit einem Piperazinderivat in Gegenwart von Natriumbicarbonat in Isopropanol/Wasser als Lösungsmittel. Kreutzberger et al., Arch. Pharm., (1988), S. 837–840, beschreibt die Synthese von Dichlor-(1-piperazinyl)-1,3,5-triazin-Derivaten aus Cyanurchlorid durch nucleophile Substitution von einem Chloratom durch ein N-substituiertes Piperazin in Gegenwart von Natriumbicarbonat in Aceton/Wasser als Lösungsmittel. Bader et al., J. Org. Chem., Bd. 31 (1966), S. 2319–2321, beschreibt die Synthese von 4-Piperidinoacetophenon durch Umsetzung von 4-Fluoracetophenon mit Piperidin in DMF bei 95 °C in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat. In WO-99125715 ist der Ersatz der Chlorgruppe eines 2-Chlorchinazolins durch eine Piperazinylgruppe unter Umsetzung in einem polaren organischen Lösungsmittel, das eine minimale Menge an Wasser enthält, beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt aufgrund der Verwendung von Wasser als Lösungsmittel einen erheblichen Vorteil gegenüber diesen herkömmlicherweise eingesetzten Verfahren dar. Die Umsetzung auf der Basis von Wasser als Lösungsmittel führt nicht nur zu höheren Reaktionsausbeuten, sondern auch zu einer höheren Reinheit des Produkts und ermöglicht eine leichtere Produktisolierung. Wasser stellt selbstverständlich im Hinblick auf die Abfallbeseitigung und die Umwelt ein weitaus zweckmäßigeres Lösungsmittel dar. Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte beim Verfahren zur Herstellung der Verbindungen II.
Die Verbindungen der Formel II und pharmazeutisch akzeptable Salze davon (auch beschrieben in der internationalen Patentveröffentlichung WO-98/14433), die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden sind, eignen sich als selektive Agonisten und Antagonisten der Serotonin 1 (5-HT₁)-Rezeptoren, speziell des 5-HT_1A- und/oder 5-HT_1D-Rezeptors. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Hochdruck, sämtlichen Formen von Depressionen (z. B. Depressionen bei Krebspatienten, Depressionen bei Parkinson-Patienten, Depressionen nach Herzinfarkt, subsyndromale, symptomatische Depressionen, Depressionen bei unfruchtbaren Frauen, pädiatrische Depressionen, Major-Depressionsstörungen, Einzelepisodendepressionen, wiederkehrende Depressionen, durch Kindsmissbrauch herbeigeführte Depressionen, Depressionen nach Geburten, Dysthymie; milde, mäßige oder schwere Depressionen mit oder ohne atypische Merkmale, melancholische Merkmale, psychotische Merkmale, katatonische Merkmale; saisonale Affektstörungen, geriatrische Depressionen, chronische Depressionen; Anpassungsstörungen mit Stimmungsdepression oder mit Angst- und Stimmungsdepressionszuständen; Mischzustände aus Angst und Depression; substanzinduzierte Gemütsstörungen und Gemütsstörungen, die sekundär bei einem allgemeinen medizinischen Zustand auftreten), bipolare Störungen (einschließlich in der Depressionsphase), allgemeine Angststörungen, soziale Angstzustände, Trennungs-Angststörungen, Phobien (z. B. Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatisches Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörungen, vorzeitige Ejakulation, Essstörungen (z. B. alkoholbedingte Essstörungen, Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettleibigkeit, chemische Abhängigkeiten (z. B. Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Marihuana, Nicotin und Benzodiazepinen), Cluster-Kopfschmerzen, Migräne, Schmerzen, Alzheimer-Krankheit, obsessiv-kampulsive Störungen; panische Störungen mit und ohne Agoraphobie; Gedächtnisstörungen (z. B. Demenz, Amnesiestörungen und altersbedingter kognitiver Abbau (ARCD)), Parkinson-Krankheiten (z. B. Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrine Störungen (z. B. Hyperprolactinämie), Vasospasmen (insbesondere im zerebralen Gefäßsystem), zerebellare Ataxie, Störungen des Magendarmtrakts (einschließlich Veränderungen in Bezug auf Beweglichkeit und Sekretion), negative Symptome bei Schizophrenie, prämenstruelles Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männliche Impotenz, Krebs (z. B. kleinzelliges Lungenkarzinom), chronische, paroxysmale Hämikranie, Kopfschmerzen (in Verbindung mit Gefäßstörungen), Autismus, pervasive Entwicklungsstörungen (nicht anders beschrieben), Asperger-Störung, selektiver Mutismus, chronische motorische oder vokale Tick-Störungen, Somatisierungsstörungen, Schlaflosigkeit, intermittierende explosive Störungen, Pyromanie, Spielsucht, Impulskontrollstörungen, prämenstruelle dysphorische Störungen und Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörungen (ADHD) und andere Störungen, bei denen ein 5-HT₁-Agonist oder -Antagonist indiziert ist.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
in der R¹ die Bedeutung (C₁-C₆)-Alkyl hat; umfassend die Stufe der Umsetzung einer Verbindung dar Formel III
mit einer Verbindung der Formel IV
in Gegenwart von Wasser und einem Metallcarbonat. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt das Molverhältnis der Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel III bei der Umsetzung im Bereich von 1,0 bis 2,0. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt das Verhältnis der Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel III etwa 1,8. Im erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich beim Metallcarbonat vorzugsweise um ein Alkalimetallcarbonat, insbesondere Kalium- oder Natriumcarbonat und ganz besonders Kaliumcarbonat. Vorzugsweise liegt das Molverhältnis des Metallcarbonats zur Verbindung der Formel III im Bereich von 2,0 bis 1,2 und insbesondere beträgt das Molverhältnis des Metallcarbonats zur Verbindung der Formel III etwa 1,5. Vorzugsweise beträgt das Volumen des bei der Umsetzung vorhandenen Wassers 4 ml bis 30 ml pro 1 g 2-Fluorbenzaldehyd der Formel III; insbesondere 6 ml bis 30 ml pro 1 g der Verbindung der Formel III; und ganz besonders 8,0 ml pro 1 g der Verbindung der Formel III. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ Methyl, Ethyl oder Propyl bedeutet.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R¹ Methyl bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des Hydrochloridsalzes der Verbindung der Formel I wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einem Acylchlorid in wässrigem Alkanol oder mit gasförmigem HCl, das in einem wässrigen Alkanol gelöst ist, umfasst. Vorzugsweise handelt es sich beim Acylchlorid um Acetylchlorid und beim Alkanol um Isopropanol.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II
worin R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat und R² die Bedeutung -(CH²)_mB hat, wobei m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und B Phenyl oder Naphthyl bedeutet, wobei jede der vorstehenden Phenyl- und Naphthylgruppen optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl-, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Cyano ausgewählt sind, substituiert ist; umfassend die Stufe der Umsetzung des Hydrochloridsalzes der Verbindung der Formel I in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel V
in der R² die vorstehend definierte Bedeutung hat.
Vorzugsweise handelt es sich bei der Base, die im Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II verwendet wird, um ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallcarbonat oder ein Alkalimetallalkylamin oder ein Alkalimetallamin. Insbesondere handelt es sich bei der Base um Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Lithiumhydroxid, Natriummethoxid, Lithiumisopropoxid, Kalium-tert.-butoxid oder Lithiumdiisopropylamid. Ganz besonders handelt es sich bei der Base um Lithiumhydroxid oder Natriumhydrid, wobei es insbesondere bevorzugt ist, dass es sich bei der Base um das Monohydrat von Lithiumhydroxid oder um wasserfreies Lithiumhydroxid handelt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem für diese Stufe geeigneten Lösungsmittel um Isopropanol oder Toluol und insbesondere um Toluol.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der R² Phenyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Chlor, Fluor, Brom, Iod, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl-, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Cyano ausgewählt sind.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der R² Phenyl bedeutet, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Chlor, Fluor, Brom oder Iod ausgewählt sind.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der R² die Bedeutung 3,4-Dichlorphenyl hat.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
in der R¹ (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet und R² -(CH₂)_mB bedeutet, wobei m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und B Phenyl oder Naphthyl bedeutet, wobei jede der vorstehenden Phenyl- und Naphthylgruppen optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Chlor, Fluor, Brom, Jod, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Cyano ausgewählt sind, substituiert ist; umfassend die Stufen der

(i) Umsetzung einer Verbindung der Formel III
mit einer Verbindung der Formel IV
in Gegenwart von Wasser und einem Metallcarbonat;
(ii) Umsetzung einer Verbindung der Formel I
in der R¹ die vorstehend für die Verbindung der Formel II, die in Stufe (i) gebildet worden ist, definierte Bedeutung hat, mit einem Acylchlorid oder mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure, die in einem wässrigen Alkohol gelöst ist;
(iii) Umsetzung des Hydrochloridsalzes der in Stufe (ii) gebildeten Verbindung der Formel I in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel V
in der R² die vorstehend definierte Bedeutung hat.

Vorzugsweise bedeuten in diesem dreistufigen Verfahren R1 eine Methylgruppe und R² eine 3,4-Dichlorphenylgruppe. Ferner ist es bevorzugt, dass es sich beim Metallcarbonat in Stufe (i) um ein Alkalimetallcarbonat, insbesondere um Kalium- oder Natriumcarbanat und ganz besonders um Kaliumcarbonat handelt. Vorzugsweise liegt in Stufe (i) das Molverhältnis des Metallcarbonats zur Verbindung der Formel III im Bereich von 2,0 bis 1,2. Insbesondere beträgt das Molverhältnis des Metallcarbonats zur Verbindung der Formel III etwa 1,5.
Vorzugsweise wird in Stufe (ii) das Acylchlorid verwendet, bei dem es sich vorzugsweise um Acetylchlorid handelt. Vorzugsweise handelt es sich beim Alkanol um Isopropanol. Vorzugsweise handelt es sich in Stufe (iii) bei der Base, die im Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II verwendet wird, um Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Lithiumhydroxid, Natriummethoxid, Lithiumisopropoxid, Kalium-tert.-butoxid oder Lithiumdiisopropylamid. Insbesondere handelt es sich bei der Base um Lithiumhydroxid oder Natriumhydrid, wobei es besonders bevorzugt ist, dass es sich bei der Base um das Monohydrat von Lithiumhydroxid oder um wasserfreies Lithiumhydroxid handelt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem für diese Stufe geeigneten Lösungsmittel um Isopropanol oder Toluol und insbesondere um Toluol.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Herstellung des Citronensäuresalzes einer Verbindung der Formel II, wobei das Verfahren die Stufe des Vermischens einer Verbindung der Formel II mit Citronensäure in einem geeigneten Lösungsmittel umfasst. Vorzugsweise handelt es sich bei dem geeigneten Lösungsmittel um ein (C₁-C₆)-Alkanol und insbesondere um Isopropanol.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, sofern nichts anderes angegeben ist, gesättigte, einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Resten oder Kombinationen davon. Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der hier verwendete Ausdruck "geeignetes Lösungsmittel" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben wird, ein Medium, das zum weitgehenden Auflösen der speziellen angegebenen Substanzen; Verbindungen oder Reagenzien dient, um ein gleichmäßig dispergiertes Gemisch der Substanz oder der Verbindung auf Molekül- oder Ionenniveau zu bilden.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, ein Säureadditionssalz einer Protonensäure gemäß der hier gegebenen Definition oder ein Hydrat eines Säureadditionssalzes. Der Ausdruck "Protonensäure", die zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, betrifft solche Säuren, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, saure Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoatsalze (d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)-salz).
Der Ausdruck "Behandeln" bezieht sich auf die Umkehr, Linderung, Hemmung des Fortschritts oder Verhinderung einer Krankheit, Störung oder Zustands oder von einem oder mehreren Symptomen davon. Die Ausdrücke "Behandlung" und "therapeutisch" beziehen sich auf die Tätigkeit der Behandlung gemäß der vorstehenden Definition.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbesserung beim Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel anstelle von organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA) oder N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), die früher zur Herstellung derartiger Verbindungen verwendet wurden, ermöglicht. Sofern nichts anderes angegeben ist, haben die Variablen R¹ und R² die vorstehend definierten Bedeutungen. Schema 2
Gemäß Schema I erfolgt in Stufe (i) eine Umsetzung einer Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart einer wasserlöslichen Base in Wasser als Lösungsmittel. Vorzugsweise wird bei der Umsetzung ein stöchiometrisches Verhältnis der Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel III von 1,0 bis 2,0 und insbesondere von etwa 1,8 angewandt. Vorzugsweise handelt es sich bei der wasserlöslichen Base um ein Metallcarbonat, insbesondere um ein Alkalimetallcarbonat und ganz besonders um Kaliumcarbonat. Ferner wird ein stöchiometrisches Verhältnis des Metallcarbonats zur Verbindung der Formel III von 1,0 bis 1,5 bevorzugt. Bei der Umsetzung wird ein Verhältnis von 1,5 besonders bevorzugt. Ferner beträgt das Wasservolumen bei der Umsetzung vorzugsweise 4 bis 30 ml pro 1 g der Verbindung der Formel III, insbesondere 6 bis 22 ml pro 1 g und ganz besonders etwa 8 ml pro 1 g. Die Umsetzung wird unter Rückfluss (100–105 °C) durchgeführt und durch eine Technik, z. B. durch HPLC, bis zum vollständigen Ablauf überwacht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert. Interessanterweise verbleiben dann, wenn Verbindungen, wie 2-Chlorbenzaldehyd oder 3-Fluorbenzaldehyd, anstelle von 2-Fluorbenzaldehyd unter den vorerwähnten Reaktionsbedingungen verwendet werden, diese Verbindungen in nicht-umgesetztem Zustand und im Reaktionsprodukt lässt sich kein Additionsprodukt nachweisen. Jedoch reagiert die Verbindung 4-Fluorbenzaldehyd unter ähnlichen Bedingungen unter Bildung eines Substitutionsprodukts in hoher Ausbeute (vergl. Beispiel 2).
In Tabelle 1 ist eine Reihe von Reaktionsbedingungen für das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von Methylpiperazin als Verbindung der Formel IV angegeben. Die höchsten Ausbeuten ergeben sich ganz offensichtlich bei Verwendung von Natrium- und Kaliumcarbonat als wasserlöslicher Hase. Bezogen auf die Moläquivalente der Verbindungen der Formel III wird die Umsetzung am günstigsten mit 1,5 bis 2,0 Äquivalenten Methylpiperazin und etwa 1,5 Äquivalenten Carbonatsalz durchgeführt. Tabelle 1 Herstellung der Verbindung der Formel I
Bei der Stufe (ii) von Schema 1 handelt es sich um die Herstellung des Hydrochloridsalzes der Verbindung der Formel I (Formel I'). Die Verbindung der Formel I wird bei Umgebungstemperatur in einem wässrigen Alkanol-Lösungsmittel gelöst, vorzugsweise in wässrigem Isopropanol, insbesondere in Isopropanol mit einem Wassergehalt von weniger als 5 % und ganz besonders in Isopropanol mit einem Wassergehalt von 1,0 %. Das Acylchlorid ((C₁-C₆)-Alkyl-COCl), vorzugsweise Acetylchlorid, wird zu der Lösung gegeben. Ein stöchiometrisches Verhältnis von Acylchlorid zur Verbindung der Formel I von 1,0 bis 1,5 wird bei dieser Stufe vorzugsweise angewandt. Das Reaktionsgemisch bildet eine Aufschlämmung und wird sodann auf etwa 0 °C gekühlt, anschließend granuliert und filtriert. Alternativ kann das Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel I hergestellt werden, indem man etwa 1,0 Äquivalent von gasförmigem HCl in <1,0 % wässrigem Isopropanol oder Ethylacetat löst.
Weitere wasserlösliche Salze von Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), gebildet werden. Obgleich die Ausbeuten recht gut sind, erweisen sich die Hydrochloridsalze der Verbindungen der Formel I am besten unter den Reaktionsbedingungen, die für die Herstellung von Verbindungen der Formel II konzipiert sind. Tabelle 2 Herstellung von Citronensäure-, p-Toluolsulfonsäure- und Mesylatsalzen von Verbindungen der Formel I
Schema II
Gemäß Schema II werden Verbindungen der Formel I in Verbindungen der Formel II umgewandelt, indem man sie Aldol-Kondensationsbedingungen unterwirft (Stufe (iii)). Bei der Aldol-Kondensation wird eine Verbindung der Formel I', d. h. das Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel I, in der R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel V, in der R² die vorstehend definierte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umgesetzt. Die Techniken zur Entfernung von Wasser können die Verwendung von Molekularsieben oder einer Dean-Stark-Falle umfassen, um das Wasser, das als Azeotrop mit dem Lösungsmittel gebildet wird, zu isolieren. Die Aldol-Reaktion wird typischerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie DMSO, DMF, Tetrahydrofuran (THF), THF/Triethylamin, Isopropanol, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis etwa 80 °C durchgeführt. Zu geeigneten Basen zur Verwendung bei der Aldol-Bildungsstufe gehören Alkalimetallhydroxide, Hydride, Carbonate oder Alkylamine oder Amine selbst. Insbesondere handelt es sich bei der verwendeten Base um Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Lithiumhydroxid, Natriummethoxid, Lithiumisopropoxid, Kalium-tert.-butoxid, Lithiumdiisopropylamid. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Lithiumhydroxid oder Natriumhydrid als Base, wobei es sich insbesondere bei der Base um das Monohydrat von Lithiumhydroxid oder um wasserfreies Lithiumhydroxid handelt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem geeigneten Lösungsmittel für diese Stufe um Isopropanol oder Toluol und insbesondere um Toluol. Aldol-Kondensationen sind beschrieben in "Modern Synthetic Reactions", Herbert O. House, 2. Auflg. W. A. Benjamin, Menlo Park, Kalifornien, (1972), S. 629–682, und Tetrahedron, Bd. 38 (20) (1982), S. 3059.
Nach Beendigung der Aldol-Reaktion, die beispielsweise durch TLC, HPLC oder ein anderes geeignetes Nachweisverfahren festgestellt wird, wird das Reaktionsgemisch in optimaler Weise auf 0–5 °C gekühlt, 1 bis 2 Stunden granuliert und anschließend filtriert. Der mit dem Lösungsmittel befeuchtete Kuchen wird in Wasser aufgeschlämmt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von konzentrierter HCl auf etwa 7–8 eingestellt. Die gebildete Aufschlämmung kann gekühlt, granuliert und anschließend filtriert werden, wodurch man das Produkt erhält.
Wie vorstehend erwähnt, kann bei Verwendung der bevorzugten Base, nämlich Lithiumhydroxid-monohydrat, die Stöchiometrie im Bereich von 1,2 bis 5,0 Äquivalenten Lithiumhydroxid zu den Reaktanten variiert werden, wobei aber die Zeiten bis zur vollständigen Umsetzung variieren. Die Aldol-Reaktion verläuft offensichtlich katalytisch in Bezug auf Lithiumhydroxid. Es ist bemerkenswert, dass bei Verwendung von Kaliumhydroxid zur Katalyse der Aldol-Reaktion zwischen Verbindungen der Formel I' und Verbindungen der Formel V, in der R² Dichlorphenyl bedeutet, in Isopropanol sich die Ausbeuten deutlich verringern. Kaliumhydroxid scheint als hauptsächliche Nebenreaktion die Hydrolyse des Thiomorpholinonrings zu begünstigen. Nachdem die Verbindung der Formel II hergestellt worden ist, lassen sich pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze über ihre Umsetzung mit geeigneten Protonensäuren bilden, wobei das Citronensäure-Additionssalz der Verbindung der Formel II besonders bevorzugt wird.
Die Herstellung von anderen Verbindungen der Erfindung, die im vorstehenden experimentellen Abschnitt nicht speziell beschrieben worden ist, lässt sich unter Anwendung von Kombinationen der vorstehend beschriebenen Reaktionen erreichen, wie es für den Fachmann ersichtlich ist.
Bei jeder der vorstehend erörterten oder in den vorstehenden Schemata I und II dargelegten Umsetzungen ist der Druck nicht kritisch, sofern nichts anderes angegeben ist, Drücke von etwa 0,9 Atmosphären bis etwa 2 Atmosphären sind im allgemeinen akzeptabel. Umgebungsdruck, d. h. etwa 1 Atmosphäre, wird aus Zweckmäßigkeitsgründen bevorzugt.
Die Erfindung betrifft auch die erfindungsgemäßen Verfahren unter Verwendung von mit Isotopen markierten Verbindungen, die mit den im Rahmen der Formeln I oder II dargelegten Verbindungen oder mit den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon identisch sind, mit, der Ausnahme, dass ein oder mehr Atome dieser Verbindungen durch ein Atom ersetzt sind, das eine Atommasse oder eine Massenzahl aufweist, die sich von der üblicherweise in der Natur in überwiegendem Umfang auftretenden Atommassen oder Massenzahlen unterscheiden. Zu Beispielen für Isotope, die den erfindungsgemäßen Verbindungen oder den Salzen davon einverleibt werden können, gehören die Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl.
Verfahren unter Verwendung bestimmter, mit Isotopen markierter Verbindungen der Erfindung, beispielsweise von Verbindungen, denen radioaktive Isotope, wie ³H und ¹⁴C, einverleibt sind, eignen sich beispielsweise zur Bereitstellung von Verbindungen zur Verwendung in Arzneistoff- und/oder Substrat-Gewebe-Verteilungstests. Das Tritiumisotop, d. h. ³H, und Kohlenstoff-14, d. h. ¹⁴C, werden aufgrund ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. ²H, bestimmte therapeutische Vorteile ergeben, die von der größeren Stoffwechselstabilität herrühren, beispielsweise einer verlängerten in vivo-Halbwertszeit oder verminderten Dosiserfordernissen. Sie können daher unter bestimmten Umständen bevorzugt werden.
Die Aktivitäten, Verfahren zum Testen der Aktivitäten, Dosierungen, Dosierungsformen, Verabreichungsverfahren und Hintergrundinformationen bezüglich der Verbindungen der Formel II finden sich in der internationalen Patentveröffentlichung WO-98/14433, veröffentlicht am 9. April 1998. Die Verbindungen der Formel II und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden sind, weisen eine signifikante agonistische und antagonistische Aktivität gegen Serotonin-1-Rezeptoren auf und eignen sich bei Behandlung einer Vielzahl von klinischen Zuständen gemäß den vorstehenden Ausführungen.
Die aktiven Verbindungen der Formel II und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon können oral, parenteral (d. h. intravenös, intramuskulär oder subkutan), transdermal oder auf topischem Wege an Säuger verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern zubereitet werden. Somit können die aktiven Verbindungen der Erfindung für die orale, bukkale, intranasale, parenterale (z. B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane) oder rektale Verabreichung oder in Form zur Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen zubereitet werden.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipientien, wie Bindemitteln (z. B. vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talcum oder Siliciumdioxid); Sprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können beispielsweise die Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen oder sie können vor der Verwendung als trockenes Produkt zur Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern dargereicht werden. Derartige flüssige Präparate können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven, wie Suspendiermitteln (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte Speisefette); Emulgiermitteln (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum); nicht-wässrigen Trägern (z. B. Mendelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß aktiven Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, einschließlich unter Anwendung herkömmlicher Katheterisierungstechniken oder Infusion, zubereitet werden. Zubereitungen für Injektionszwecke können in Dosiseinheitsformen, z. B. in Ampullen oder in Mehrfachdosen-Behältern, unter Zusatz eines Konservierungsmittels dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können die Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern annehmen und können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff vor der Verwendung in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, wie sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vorliegen.
Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch zu rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, zubereitet werden.
Für die intranasale Verabreichung oder für die Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung zweckmäßigerweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpen-Sprühbehälter, der vom Patienten durch Zusammendrücken oder Pumpen betätigt wird, oder in Form einer Aerosol-Sprühzubereitung aus einem Druckbehälter oder Zerstäubungsgerät unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder andere geeignete Gase, abgegeben. Im Fall eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer dosierten Menge festgelegt werden. Der Druckbehälter oder das Zerstäubungsgerät können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Kartuschen (z. B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalationsgerät oder Einblasgerät können so zubereitet werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen für die orale, parenterale oder bukkale Verabreichung an eine durchschnittliche erwachsene Person zur Behandlung der vorstehend genannten Zustände (z. B. Depression) beträgt 0,1 bis 200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit, die beispielsweise 1- bis 4-mal täglich verabreicht werden kann. Aerosolzubereitungen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (z. B. Migräne) bei einer durchschnittlichen erwachsenen Person werden vorzugsweise so bereitgestellt, dass die Dosierung oder der "Schuss" des Aerosols jeweils 20 μg bis 1000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die tägliche Gesamtdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 100 μg bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, z. B. 2-, 3-, 4- oder 8-mal, wobei jeweils beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosen verabreicht werden.
In Bezug auf die Verwendung einer erfindungsgemäßen aktiven Verbindung mit einem 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor, vorzugsweise Sertralin, zur Behandlung von Subjekten, bei denen einer der vorgenannten Zustände vorliegt, ist darauf hinzuweisen, dass diese Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit pharmzeutisch akzeptablen Trägern auf einem der vorstehend angegebenen Wege verabreicht werden können und dass eine derartige Verabreichung sowohl in Einzeldosen als auch in Mehrfachdosen erfolgen kann. Insbesondere kann die Wirkstoffkombination in einer Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie kann mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen, inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprühmitteln, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirups und dergl. vereinigt werden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel und dergl. Außerdem können derartige orale pharmazeutische Zubereitungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden, wobei man sich verschiedener Mittel bedient, die herkömmlicherweise für derartige Zwecke eingesetzt werden. Im allgemeinen liegen die Verbindungen der Formel I in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationsbereichen von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung vor, d. h. in Mengen, die zur Bereitstellung der angestrebten Dosiseinheit ausreichen, wobei ein 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor, vorzugsweise Sertralin, in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationsbereichen von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung vorliegt, d. h. in Mengen, die ausreichen, die angestrebte Dosierungseinheit bereitzustellen.
Eine vorgeschlagene tägliche Dosis einer aktiven Verbindung der Erfindung in der Kombinationszubereitung (eine Zubereitung, die die aktive Verbindung der Erfindung und einen 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor enthält) für die orale, parenterale, rektale oder bukkale Verabreichung an einen durchschnittlichen Erwachsenen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände beträgt etwa 0,01 mg bis etwa 2000 mg und vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 200 mg für den Wirkstoff der Formel I pro Dosiseinheit, die beispielsweise 1-4-mal täglich verabreicht werden kann.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die Erfindung nicht durch die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt wird.
Beispiel 1
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd
Kaliumcarbonat (8,3 g, 60 mmol) und 1-Methylpiperazin (7,2 g, 72 mmol) wurden in 40 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde 2-Fluorbenzaldehyd (5,0 g, 40 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 22,5 Stunden unter Rückfluss (100–104 °C) erwärmt, wonach durch HPLC eine vollständige Umsetzung festgestellt wurde. Die Lösung wurde auf 20–25 °C abgekühlt und sodann mit Methylenchlorid (2 × 40 ml) extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen (2 × 50 ml) und sodann unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl (7,8 g, Ausbeute 96 %) eingeengt. Das ¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃) ergab, dass es sich bei dem gelben Öl im wesentlichen um die reine Titelverbindung handelte. Das 1H-NMR-Spektrum stimmte mit Literaturwerten überein (Walters et al., Synthesis, (1987), S. 641). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 191,70, 135,25, 129,94, 128,84, 122,84, 119,23, 55,34, 54,20 und 46,33.
Beispiel 2
4-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd
Kaliumcarbonat (3,3 g, 24 mmol) und 1-Methylpiperazin (2,8 g, 29 mmol) wurden in 16 ml Wasser gelöst und sodann mit 4-Fluorbenzaldehyd (2,0 g, 16 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 21 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss (100–103 °C) erwärmt, wonach durch HPLC festgestellt wurde, dass die Umsetzung vollständig war. Die Lösung wurde auf 20–25 °C gekühlt und sodann mit Methylenchlorid (2 × 30 ml) extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen und sodann unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl (3,1 g, Ausbeute 96 %) eingeengt. Der rohe Feststoff wurde mit Hexanen verrieben. Man erhielt Kristalle vom F. 60,5–62,0 °C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,77 (s, 1H), 7,74 (d, J=10 Hz, 2H), 6,91 (d, J=10 Hz, 2H), 3,40 (m, 4H), 2,53 (m, 4H) und 2,34 (s, 3H).
Beispiel 3
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd-hydrochlorid
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd (7,8 g, 38 mmol) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20–25 °C in 0,1 %-igem wässrigen Isopropanol (62 ml) gelöst. Anschließend wurden 2,8 ml (40 mmol) reines Acetylchlorid langsam zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 0–5 °C gekühlt, 1 Stunde granuliert und sodann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit kaltem (0–5 °C) Isopropanol (8 ml) und anschließend mit Hexanen (16 ml) gewaschen und sodann bei 25–30 °C unter Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung 7,9 g, Ausbeute 83 %) wurde in Form eines hellgelben Feststoffes erhalten. Gegebenenfalls lässt sich die Titelverbindung aus unter Rückfluss siedendem Isopropanol (6 Liter/kg Feststoff) unter Bildung von stabähnlichen Kristallen (F. 225–226 °C) umkristallisieren. Diese Kristalle wurden in einer Ausbeute von 93 % gewonnen. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 12,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,15 (m, 1H) 7,05 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,26 (m, 4H) und 2,86 (s, 3H). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 191,24, 152,24, 135,70, 134,30, 128,55, 124,03, 119,75, 54,00, 49,94 und 43,74. Analyse berechnet für C₁₂H₁₈N₂O·HCl: C, 59,87; H, 7,12; N, 11,64; gefunden: C, 59,98; H, 7,23; N, 11,65.
Heim vorstehenden Verfahren würden 1,0–1,5 Äquivalente Acetylchlorid in erfolgreicher Weise verwendet, wobei man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 89–90 % in hervorragender Qualität isolierte. Alternativ lässt sich die Titelverbindung in einer Ausbeute von 91 % aus 1,0 Äquivalent gasförmigem HCl, das in 0,1 %-igem wässrigen Isopropanol gelöst ist, oder in einer Ausbeute von 96 % aus 1,0 Äquivalent gasförmigem HCl, das in Ethylacetat gelöst ist, herstellen. Die Qualität der unter Verwendung von gasförmigem HCl hergestellten Salze war mit der Qualität der nach dem Acetylchlorid-Verfahren erhaltenen Produkte vergleichbar.
Beispiel 4
(Z)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-benzylidenyl]-3-thiomorpholinon

A. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd-hydrochlorid (25,0 g, 104 mmol), 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3-thiomorpholinon (27,3 g, 104 mmol) und wasserfreies Lithiumhydroxid (7,5 g, 313 mmol) zu 100 ml Isopropanol gegeben. Das Gemisch wurde 41 Stunden gerührt und auf 35–40 °C erwärmt, wonach durch HPLC festgestellt wurde, dass die Umsetzung vollständig war. Das Gemisch wurde auf 20–25 °C gekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von konzentrierter HCl auf 7–8 eingestellt. Die Aufschlämmung wurde auf 0–5 °C gekühlt, 2 Stunden granuliert und sodann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 50 ml eines Gemisches aus Isopropanol/Wasser (1:1) gewaschen und sodann bei Umgebungstemperatur an der Luft getrocknet. Man erhielt 38,3 g (Ausbeute 82 %) gelbe Nadeln vom F. 166,5–167 °C. Die spektralen und physikalischen Eigenschaften der gelben Nadeln waren identisch mit den Eigenschaften einer authentischen Probe.
B. 2-(4-Methyl-1-piperazinyl-benzaldehyd-hydrochlorid (25,0 g, 104 mmol), 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3-thiomorphalinon (27,3 g, 104 mmol), Lithiumhydroxid-monohydrat (6,55 g, 156 mmol) und Toluol (75 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre vereinigt und sodann unter Rückfluss (110–112 °C) erwärmt. Wasser wurde kontinuierlich aus dem gekühlten Toluol/Wasser-Azeotrop unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung entfernt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 20,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wonach durch HPLC festgestellt wurde, dass die Umsetzung vollständig war. Das Gemisch wurde auf 0–5 °C gekühlt und zur Erleichterung des Rührvorgangs mit 12,5 ml Toluol versetzt. Die Aufschlämmung wurde 2 Stunden bei 0–5 °C granuliert und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 25 ml kaltem Toluol gewaschen. Der isolierte Feststoff wurde in 400 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert der Aufschlämmung wurde durch Zugabe von konzentrierter HCl auf 7–8 eingestellt. Der Feststoff wurde filtriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und sodann bei Umgebungstemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhielt 42,1 g (Ausbeute 90 %) der reinen Titelverbindung.
C. eine Suspension von 60 % Natriumhydrid (NaH) in Mineralöl (195 mg, 4,8 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu 4 ml THF gegeben und sodann wurde das NaH/THF-Gemisch langsam innerhalb von 20 Minuten zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzaldehyd (0,82 g, 4,0 mmol) und 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3-thiomorpholinon (1,1 g, 4,0 mmol) in 9 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde auf 30–35 °C erwärmt. H₂-Gas wurde 30 Minuten freigesetzt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten auf 30–35 °C erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (20 ml) abgeschreckt. Der pH-Wert wurde mit 9 ml 1N HCl auf 1,8 eingestellt. Die gebildete Lösung wurde 2 Stunden bei 20–25 °C gerührt. Sodann wurde der pH-Wert mit 1N NaOH auf etwa 7,7 eingestellt, um eine flüssige, gelbe Aufschlämmung auszufällen. Der Feststoff wurde 2 Stunden bei 20–25 °C granuliert, auf 0–5 °C gekühlt und filtriert. Nach Waschen des Feststoffes mit Wasser (5 ml) wurde er unter Vakuum bei 40 °C getrocknet. Man erhielt 1,6 g gelbe Nadeln der Titelverbindung (Ausbeute 89 %).
D. Bei 20–25 °C wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Triethylamin (4,2 g, 41,7 mmol) zu einer gerührten Suspension von 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzaldehydhydrochlorid (10,0 g, 41,7 mmol) in 100 ml trockenem THF gegeben. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann filtriert. 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3-thiomorpholinon (11,1 g, 42,4 mmol) und 2,0 g einer 60 %-igen Suspension von NaH (50,3 mmol, 1,2 Äquivalente) in Mineralöl wurden bei 20–25 °C zum THF-Filtrat gegeben. Bei Zugabe von NaH wurde etwas Wasserstoff freigesetzt. Nach Erwärmen des Gemisches auf 30–35 °C wurde die Temperatur 2 Stunden aufrechterhalten, wonach durch HPLC festgestellt wurde, dass die Umsetzung vollständig war, wobei die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 340 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert wurde mit 6N HCl auf etwa 7,5 eingestellt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 0–5 °C gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 40 °C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt reine gelbe Nadeln der Titelverbindung (14,8 g, Ausbeute 80 %).

Beispiel 5
(Z)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on-citrat
Ein geeigneter sauberer Kolben, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, wurde mit Z-4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzyliden]-thiomorpholin-3-on (23,2 g, 51,8 mmol), Citronensäure (10,4 g, 54,4 mmol) und 603 ml einer reinen, wässrigen Isopropanollösung (1:1 Vol./Vol.) versetzt. Die entstandene Aufschlämmung wurde unter Rückfluss (83–84 °C) erwärmt, wobei bei etwa 70 °C eine Lösung entstand. Die Lösung wurde weitere 0,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann heiß filtriert. Das Filtrat wurde langsam innerhalb von 0,45 Stunden auf 50–55 °C abgekühlt und anschließend 1 Stunde bei 50–55 °C gehalten. Die Aufschlämmung wurde weiter auf 0–5 °C abgekühlt, 1–2 Stunden granuliert und sodann filtriert. Der weiße kristalline Feststoff wurde mit 50 %-igem wässrigem Isopropanol (50 ml) gewaschen und sodann über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 29,1 g der Titelverbindung (Ausbeute 88 %).

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
in der R¹ die Bedeutung (C₁-C₆)-Alkyl hat; umfassend die Stufe der Umsetzung einer Verbindung der Formel III
mit einer Verbindung der Formel IV
in Gegenwart eines Metallcarbonats, wobei das Verfahren durch die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel, ausgenommen Gemische von Wasser und organischen Lösungsmitteln gekennzeichnet ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis der Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel III bei der Umsetzung im Bereich von 1,0 bis 2,0 liegt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Molverhältnis der Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel III etwa 1,8 beträgt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei es sich beim Metallcarbornat im erfindungsgemäßen Verfahren um ein Alkalimetallcarbonat handelt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei es sich beim Alkalimetallcarbonat um Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat handelt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Molverhältnis des Metallcarbonats zur Verbindung der Formel III im Bereich von 2,0 bis 1,2 liegt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Wasservolumen 4 bis 30 ml pro Gramm Verbindung der Formel III beträgt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R¹ Methyl, Ethyl oder Propyl bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend die Stufe der Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einem Acylchlorid in wässrigem Alkohol oder gasförmigem HCl, das in wässrigem Alkanol gelöst ist, zur Herstellung des Hydrochloridsalzes der Verbindung der Formel I.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei es sich beim Acylchlorid um Acetylchlorid und beim wässrigen Alkohol um Propanol handelt.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, ferner umfassend die Stufe der Umsetzung des Hydrochloridsalzes der Verbindung der Formel I in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel V
worin R² die Bedeutung -(CH₂)_mB hat, wobei m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und B Phenyl oder Naphthyl bedeutet, wobei jede der vorstehenden. Phenyl- und Naphthylgruppen optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Chlor, Fluor, Brom, Jod, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Cyano ausgewählt sind, substituiert sein können; zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
worin R (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet und R² die vorstehend definierte Bedeutung hat.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei es sich bei der Base um ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallalkylamin oder Alkalimetallamin handelt.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, wobei es sich bei der Base um Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Lithiumhydroxid, Natriummethoxid, Lithiumisopropoxid, Kalium-tert.-butoxid, Lithiumdiisopropylamid handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei es sich bei der Base um das Monohydrat von Lithiumhydroxid oder um wasserfreies Lithiumhydroxid handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei es sich bei dem geeigneten Lösungsmittel um Isopropanol oder Toluol handelt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
in der R¹ (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet und R² -(CH₂)_mB bedeutet, wobei m den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und B Phenyl oder Naphthyl bedeutet, wobei jede der vorstehenden Phenyl- und Naphthylgruppen optional mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander aus Chlor, Fluor, Brom, Jod, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Cyano ausgewählt sind, substituiert sein können; umfassend die Stufen der (i) Umsetzung einer Verbindung der Formel III
mit einer Verbindung der Formel IV
wobei R die vorstehend für die Verbindung der Formel II definierte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Metallcarbonats und wobei das Verfahren durch die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel unter Ausschluss eines Gemisches von Wasser und organischen Lösungsmitteln gekennzeichnet ist; (ii) Umsetzung einer Verbindung der Formel I
in der R¹ die vorstehend für die Verbindung der Formel II, die in Stufe (i) gebildet worden ist, definierte Bedeutung hat, mit einem Acylchlorid oder mit in einem wässrigen Alkanol gelöster Chlorwasserstoffsäure, (iii) Umsetzung des Hydrochloridsalzes der in Stufe (ii) gebildeten Verbindung der Formel I in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel V
in der R² die vorstehend für die Verbindung II definierte Bedeutung hat.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei R¹ Methyl bedeutet und R² eine 3,4-Dichlorphenylgruppe bedeutet.
Verfahren nach den Ansprüchen 16 oder 17, wobei es sich bei dem Metallcarbonat um ein Alkalimetallcarbonat handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei das Molverhältnis des Metallcarbonats zur Verbindung der Formel III im Bereich von 2,0 bis 1,2 liegt.