DE2633889A1 - Neue aminobenzocyclohepten-derivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue aminobenzocyclohepten-derivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. ►=. KMngseisen - Dr. h" Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
8 MÜNCHEN 2,
97/n
Cas 1692 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Aminobenzocyclohepten-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und
pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Aminobenzocyclohepten-Derivate sowie deren Additions salze mit Mineralsäuren oder organischen
Säuren der allgemeinen Formel I
worin :
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom mit Ausnahme des Fluoratoms darstellt, wobei sich das Halogenatom in 2- oder
4-Stellung am Phenylkern befindet,
Y ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
bildet,
2 ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff
-Doppelbindung bildet,
R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein
709807/1242
Fluor— oder Chloratom, einen Methylrest oder Methoxyrest substituiert sein kann, darstellt,
R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
Rp einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt oder
R. und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten
Heterocyclus mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthalten
kann und ferner gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1" bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
In der allgemeinen Formel I und im folgenden bedeutet X vorzugsweise
ein Chlor- oder Bromatom, der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" bedeutet beispielsweise einen
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder pentyl-Rest,
der Ausdruck "Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen" bedeutet beispielsweise einen Vinyl-, Allyl-, Buten-2-yl-
oder Penten-2-yl-Rest, der Ausdruck "gesättigter Heterocyclus mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein anderes
Heteroatom enthalten und gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann" bedeutet
beispielsweise einen Pyrrolidino—, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl-, N-Methyl-piperazinyl-, N-Äthyl-piperazinyl-,
N-Propyl-piperazinyl- oder N-Butyl-piperazinyl-Rest.
Die Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren
können beispielsweise die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren,
wie Methan- oder Äthansulfonsäure, Arylsulfonsäuren,
wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, und Ary!carbonsäuren gebildeten
sein.
709807/12 42
Unter den erfindungsgeraäßen Verbindungen seien insbesondere
genannt die Derivate der vorstehenden Formel I sowie deren Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren,
für die in der genannten Formel I X ein Wasserstoffatom oder
ein Chloratom darstellt, R ein Wasserstoffatom, einen Methyloder
Phenylrest darstellt, R^ ein Wasserstoffatom, einen Methyl-,
Äthyl-, Propyl- oder Allylrest darstellt, R_ einen Methyl-,
Äthyl-, Propyl- oder Allylrest darstellt oder R. und R2
zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N-Methylpiperazinyl-Ring bilden.
Unter diesen letztgenannten seien insbesondere die Derivate
der vorstehenden Formel I sowie deren Additionssalze mit den
Mineralsäuren oder organischen Säuren, für die in der genannten
Formel I R ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest darstellt,
Ry. ein Wasserstoff atom, einen Methyl-, Äthyl- oder
Allylrest darstellt, R2 einen Methyl-, Äthyl- oder Allylrest
darstellt oder R. und R? zusammen mit dem Stickstoffatom einen
Pyrrolidone- oder N-Methylpiperazinylrest bilden, genannt.
Unter diesen seien:schließlich die Derivate der vorstehenden
Formel I sowie deren Additionssalze mit den Mineralsäuren oder
organischen Säuren, für die in der genannten Formel I R^ ein
Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt und R2 einen
Methyl-, Äthyl- oder Allylrest darstellt, genannt.
Es versteht sich von selbst, daß die Verbindungen der vorste- -.
henden Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, einen Methyl- oder Methoxyrest
substiuiert sein kann, und Y und Z ein Wasserstoffatom
darstellen, in zwei Isomeren-Formen vorliegen können, die im
Folgenden als A- und B-Isomere bezeichnet werden.
Die Erfindung.erstreckt sich ferner auf diese neuen Verbindungen·
-.-..-...
7098Q7/124?
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen seien insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen genannt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Formel I sowie deren Salze,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
IT
9 8
worin X, R, R1 und R~ die bereits angegebene Bedeutung haben,
dehydratisiert, um eine Verbindung der Formel
5 6
zu erhalten, worin X, R, R^ und Rp die bereits angegebene Bedeutung
haben, und daß man entweder diese letztere isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt oder diese Verbindung
der Formel I1 reduziert, um eine Verbindung der Formel
worin X, R, R^ und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben,
zu erhalten, und daß man diese letztere isoliert und gegebenenfalls in' die Salzform überführt.
709807/124
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist das vorstehende
Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Dehydratation der Verbindung der Formel II bei der Siedetemperatur
der Reaktionsmischung mit Hilfe einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder
mit Hilfe von Kaliumbisulfat oder durch Erhitzen in Hexametapol
(Handelsname für Hexamethylphosphortriamid) durchführt
und
b) die Reduktion der Verbindung der Formel I1 mit Hilfe von gasförmigem
Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, durchführt.
Die Erfindung betrifft ferner eine Variante des Verfahrens zur
Herstellung der Derivate der vorstehenden Formel l·11, die dadurch
gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
R OH
II
worin X, R, R. und R^ die bereits angegebene Bedeutung haben,
mit Hilfe eines energischen Reduktionsmittels reduziert, um eine Verbindung der Formel
I"
zu erhalten, worin X, R, R. und Rp die bereits angegebene Bedeutung
haben, und daß man diese letztere isoliert und gegebenenfalls
in die SaIζform überführt. .
9807/1242
Bei der Durchführung dieser Variante erfolgt die Reduktion der Verbindung der Formel II mit Vorteil mit Hilfe von Natrium in
flüssigem Ammoniak und in Gegenwart eines Alkanols von niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol.
Die Derivate der Formel I1 und II1 weisen einen basischen Charakter
auf. Man kann die Additionssalze dieser Derivate mit
Vorteil dadurch erhalten, daß man in im wesentlichen stöchiometrischen
Mengen eine Mineralsäure oder organische Säure mit den genannten Derivaten umsetzt.
Die Salze können hergestellt werden, ohne die entsprechenden Basen zu isolieren.
Die Verbindungen der Formel II, worin X, R, R. und R? die bereits
angegebene Bedeutung haben, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine
Verbindung der Formel
C\5 6
III 8
worin X die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einem"Amiη
der Formel
iv
worin R1 und R„ die bereits angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
um eine Verbindung der Formel
1 9 8
709807/1242
worin X, R. und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, zu
erhalten, und daß man entweder diese letztere mit einer Organometallverbindung
der Formel
M-R
VI
worin M ein Lithiumatom oder einen -Mg-HaI-Rest darstellt, wobei
Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht und R die bereits
angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, umsetzt, um eine Verbindung der Formel
II
zu erhalten, worin X, R, R. und R„ die bereits angegebene Bedeutung
haben, mit der Ausnahme, daß R kein Wasserstoffatom
darstellt, und dann diese letztere isoliert, oder die Verbindung der Formel V reduziert, um eine Verbindung der Formel
H OH
II1
9 8
zu erhalten, worin X, R^ und Rp die bereits angegebene Bedeutung
haben, und dann diese letztere isoliert.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung
der Verbindungen der Formel II arbeitet man wie folgt:
a) Die Reaktion der Verbindung der Formel III mit dem Amin der
Formel IV erfolgt bei Raumtemperatur in einem Alkanol von
niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol.
7 0 98077 1 2
b) Die Reaktion der Verbindung der Formel V mit einer Organometal!verbindung
der Formel VI erfolgt in einem wasserfreien Äther, wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran.
c) Die Reduktion der Verbindung der Formel V erfolgt mit Hilfe von Natriumborhydrid in Gegenwart eines Alkanols von niedrigem
Molekulargewicht, wie Äthanol, oder mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formel I, worin R. und Rp, die gleich oder
verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
darstellen und X, R, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, können auch nach einem Verfahren hergestellt werden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der
Formel
worin X, R, Y, Z und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben,
mit einem Halogenid der Formel
HaI-R1 VII
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt und R. die
bereits angegebene Bedeutung hat, umsetzt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 einen Methylrest darstellt,
R„ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt
und X, R, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
709807/1242
JItIl
worin R'p einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt
und X, R, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, der Einwirkung von Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid
unterwirft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Es versteht sich von selbst, daß die Verbindungen der Formel 1, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom tragen, nach bekannten
Methoden aufgespalten werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante
pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere bemerkenswerte
Eigenschaften bei den Tests hinsichtlich der antidepressiven Aktivität.
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil
veranschaulicht.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Aminobenzocyclohepten-Derivate
der Formel Γ und ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.
Unter diesen Arzneimitteln seien insbesondere diejenigen genannt,
die aus den neuen Aminobenzocyclohepten-Derivaten der Formel I sowie deren Additionssalzen mit den pharmazeutisch verträglichen
Säuren bestehen, in welcher Formel I X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt, R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest
oder einen Phenylrest darstellt, R ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder AlIyIrest darstellt,
Rp einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Allylrest darstellt oder
R und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, einen Pyrrolidino-,
Piperidino-, Morpholine-, Piperazinyl- oder N-Methylpiperazinyl-Rest
bilden.
709807/1242
Unter diesen seien besonders diejenigen der Formel I genannt, in welcher Formel R ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest
darstellt, R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl- oder
Allylrest darstellt und R2 einen Methyl-, Äthyl- oder Allylrest
darstellt oder R und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom
einen Pyrrolidono- oder N-Methylpiperazinyl-Rest bilden, sowie
deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Unter diesen Arzneimitteln seien schließlich diejenigen der Formel I genannt, in welcher Formel R^ ein Wasserstoffatom
oder einen Methylrest darstellt und R„ einen Methyl-, Äthyloder
Allylrest darstellt, sowie deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Unter diesen letztgenannten seien ganz besonders die folgenden genannt:
das 7-Dimethylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten,
die A- und B-Isomeren des V-Dimethylamino-S-phenyl-ö,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptens,
das 7-Methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten,
das 2-Chlor-7-methylamino-6,7-dihydro-[5h]-benzocyclohepten
sowie deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen
Säuren *
Diese Arzneimittel finden Anwendung beispielsweise bei der Behandlung
von Depressionen, der Melancholie, von manisch-depressiven Psychosen, von realctionellen und Erschöpfungs-Depressionen,
von neurotischen Depressionen und gegebenenfalls bei der Behandlung der Parkinson1sehen Krankheit.
Die übliche Dosis, die mit der verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Patienten und der Erkrankung variiert, kann beispielsweise
beim Menschen, oral verabreicht, pro Tag 10 bis 300 mg betragen.
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Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen,
die als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit
den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.
Die neuen y-Aminobenzocyclohepten-Derivate der Formel I und
ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren
können als Arzneimittel in die pharmazeutischen Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die zur Verabreichung über
den Verdauungstrakt oder parenteral bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise
fest oder flüssig sein und in den pharmazeutischen Formen vorliegen,
die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie beispielsweise die einfachen Tabletten oder Dragees, die
Gelkügelchen, die Granulate, die Suppositoryen, die injizierbaren
Lösungen, die nach den üblichen Methoden hergestellt werden. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe kann bzw. können in Excipienten
eingearbeitet werden, die üblicherweise bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden., wie beispielsweise
Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel bzw. Träger, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs,
die paraffinischen Derivate, die Glykole, die verschiedenen
Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als neue industrielle
Verbindungen, die insbesondere für die Herstellung der Verbindungen der Formel I wertvoll sind, folgende zu erhalten:
die Verbindungen der Formel
709807/124 2-
worin X, R, R. und R_ die bereits angegebene Bedeutung haben,
und insbesondere das 7-Dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-ol,
das 7-Dimethylamino-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-ol,
das 7-Methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-ol,
das 7-Methylamino-5-phenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-ol,
das 1- und S-Chlor^-methylamino-e, 7, 8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-ol,
das Hydrochlorid des 7-Äthylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-ols,
das 1-(5-Hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-7-benzocycloheptenyl)-4-methylpiperazin
und das 7-(2-Propenylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-ol,
und die Verbindungen der Formel
worin X, R1 und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben, und
insbesondere das 7-Dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on,
das 7-Methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on,
das 1- und 3-Chlor-7-raethylainino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-on,
das Hydrochlorid des 7-Äthylaraino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-ons
das l-(5-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-7-benzocycloheptenyl)-4-methylpip^razin
und das Hydrochlorid des 7-(2-Propenylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-5-ons.
Die Verbindungen der Formel III, worin X kein Wasserstoffatom
darstellt, können, falls sie nicht bekannt sind, insbesondere nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man eine Verbindung der Formel
709807/1242
halogeniert (mit Ausnahme der Fluorierung), um eine Verbindung
der Formel
0 4 3;
9 8
zu erhalten, worin X ein Halogenatom mit Ausnahme des Fluoratoms
darstellt, wobei sich dieses Halogenatom in 1- oder 3-Stellung am Phenylkern befindet, man diese letztere Verbindung
mit Kupfer(Il)-bromid, Brom oder einem Bromkomplex, wie Pyridiniumperbromid,
in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, um
eine Verbindung der Formel
eine Verbindung der Formel
9 8
zu erhalten, worin X die bereits angegebene Bedeutung hat, man diese letztere in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat
dehydrobroraiert, um eine Verbindung der Formel
7 Q 9 8 Q 7 /12
III
zu erhalten, worin X die bereits angegebene Bedeutung hat.
Beispiele für eine solche Herstellung sind nachstehend angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch
einzuschränken.
7-Dimethylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid
Man vermischt 8 g 7-Dimethylamino-5-hydroxy-6, 7, 8, 9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
und 80 cm Dioxan, erhitzt unter Rückfluß, gibt 16 cm I8n-Schwefelsäure hinzu, hält l/2 Stunde unter
Rückfluß, gibt 80 cm Dioxan hinzu und hält erneut l/2 Stunde unter Rückfluß, kühlt ab, bringt den pH-Wert durch Zugabe
von konzentriertem Ammoniak auf über 10, sättigt mit Natriumchlorid
und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht den Extrakt mit Salzwasser, trocknet anschließend und verdampft zur Trockne.
Man chromatographiert den Rückstand über Silidiumdioxydgel unter
Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung (7/3/1) und erhält 3,6 g des gewünschten Produkts in
basischer Form. Man löst es in Äthyläther auf, gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu und saugt
das ausgefällte Hydrochlorid ab. Man kristallisiert es aus Isopropanol
um und erhält 2,8 g der gewünschten Verbindung vom P = 172°C.
Analyse: C-jH^
Berechnet: C 69,78 H 8,10 N 6,25 Cl 15,84 % Gefunden:. 70,0 8,2 6,3 15,8 %
Das als Ausgansverbindung verwendete 7-Dimethylamino-5-hydroxy
6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten wird wie folgt hergestellt:
7 0 9 8 Q 7 / 1 2 4 2
Stufe A: 7-Dimethylamino-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
Man löst 7 g 5-Oxo-8,9-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in 70 cm
Äthanol, gibt 12,2 g einer 33-gewichtsprozentigen Dimethylaminlösung
in Benzol hinzu, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und verdampft zur Trockne. Man erhält 8,7 g des gewünschten
Rohprodukts, welchem als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.
Stufe B: 7-Dimethylamino-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5HJ-
benzocyclohepten
Man löst 8,7 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 435 cm
..
Äthanol, gibt eine Lösung von 8,7 g Natriumborhydrid in 87 cm
Wasser hinzu, rührt 1 Stunde und 30 Minuten bei 20°C, gießt in Eiswasser, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert mit Allylacetat,
wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man erhält 8 g des gewünschten Rohprodukts,
welches als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.
7-Dimethylamino-6, 7, 8, 9-tetrahydro-f 5H~l~benzocyclohepten-hydrochlorid
Man vermischt 11,2 g 7-Dimethylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten
(erhalten in einer analog der in Beispiel 1 beschriebenen Weise), 800 cm Äthanol und 11,2 g Palladium auf
Kohlenstoff bzw. Aktivkohle [mit 10 % Pd(OH)2] und hält unter
einer Wasserstoffstmosphare während 30 Minuten. Nach der Absorption
der theoretischen Wasserstoffmenge filtriert man und
verdampft das Filtrat zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer
Äthylacetat/ßenzol-Triäthylamin-Mischung (8/2/1) und erhält
4,1 g des gewünschten Produkts in basischer Form. Man löst es
in Äthyläther auf und gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung
in Äther hinzu, filtriert und kristallisiert das
709807/124 2-
Produkt aus einer Äthylacetat/Methylenchlorid-Mischung um. Man
erhält 4,3 g der gewünschten Verbindung. F = 210°C.
Analyse: C13H20ClN
Berechnet: C 69,16 H 8,93 Cl 15,70 N 6,20 % Gefunden: 68,9 8,9 15,9 6,3 %
yl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-
hydrochlorid
Man erhitzt unter Rückfluß und unter Inertgasatmosphäre eine Mischung aus 29,1 g 7-Dimethylamino-5-phenyl-5-hydroxy-6, 7, 8, 9-
3
tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten und 290 cm Dioxan, gibt 60 cm I8n-Schwefelsäure hinzu, rührt 3 Minuten und kühlt dann ab,
gibt Eis hinzu, stellt den pH-Wert durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf über 10 ein, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert
mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert
den Rückstand, über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit
einer Benzol/Triäthylamin-Mischung (lo/l) und erhält 20,2 g des
gewünschten Produkts in basischer Form.
Man löst 4 g dieses Produkts in 600 cm Äthyläther auf, gibt
eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu und
saugt das gebildete Hydrochlorid ab. Man erhält nach Umkristallisation aus Isopropanol 3,6 g der gewünschten Verbindung. F =
> 27O°C.
Analyse: C19H23
Berechnet: C 76,1 H 7,39 Cl 11,82 N 4,66 % Gefunden: 76,2 7,4 11,6 4,8 %
Das als Ausgangsverbindung des Beispiels 3 verwendete 7-Dimethyl amino-5-phenyl-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
wird wie folgt erhalten:
709807/124 2
Man kühlt unter Stickstoff eine l,2ra-Lösung von Phenyllithium
in Äthyläther auf 0 bis +5°C ab und leitet innerhalb 1 Stunde und 15 Minuten eine Lösung von 24,46 g T-Dimethylamino-S-oxo- .
6,7,8,9-tetrahYdro-[5H.]--benzocyclohepten, erhalten wie in
Stufe A der Herstellung des Beispiels 1 beschrieben, in 488 cm Äthyläther ein. Man rührt 2 weitere Stunden bei 0 bis
+50Cf gibt dann langsam bei 0 bis +15 C 120 cm einer gesättig-
3 trn wäßrigen Ammoniumchloridlösung und dann 100 cm Wasser
langsam hinzu« Man dekantiert ab, wäscht die ätherische Phase
mit Wasser, trocknet und erhält 29,4 g des gewünschten Rohprodukts,
welches als solches für die folgende Stufe verwendet wird. (Es handelt sich um eine Isomerenmischung hinsichtlich
der Substituenten in 5-Stellung.)
V-Dimethylamino-S-pheriyl-e,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclo-
hepten-hydrochlorid
Man löst 5 g 7-Dimethylamino-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten
(erhalten als Zwischenprodukt in Beispiel 3) in 250 cm Äthanol auf, gibt 5 g Palladium auf Kohlenstoff [mit
10 % Pd(OH)-] hinzu und rührt unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 20 C bis zur Beendigung der Absorption. - Man filtriert,
verdampft das Filtrat zur Trockne, chromatograohiert
den Rückstand über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetät/Triäthylamin-Mischung (9/l/l) und erhält
0,52 g des Α-Isomeren (äquatoriales 5H) und 2,9 g des ■
B-Isomeren (axiales 5H) der gewünschten Verbindung in basischer Form.
3 Man löst 0,47 g des Α-Isomeren in 50 cm Äthyläther auf und
gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu.
Man saugt das Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus einer
Äthylacetat/Methylenchlorid-Mischung um und erhält 0,44 g der
gewünschten Verbindung. F = 166°C.
70980 7/1242
Analyse:
Berechnet: C 75,59 H 8,01 Cl 11,74 N 4,63 % Gefunden: 75,4 8,1 11,6 4,5 %
Man arbeitet in derselben Weise, ausgehend von 2,8 g des B-Isomeren, und erhält 2,9 g der gewünschten Verbindung.
P = 2O2°C.
Analyse: C19H24
Gefunden: C 75,8 H 8,1 Cl 11,9 N 4,6 %
7-Dimethylamino-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid
3 3 ■·
Man kondensiert 600 cm Ammoniak und gibt 12,4 cm Äthanol
und dann 12 g 7-Dimethylarnino-5-phenyl-5-hydroxy-6, 7, 8, 9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
(Mischung der Isomeren, erhalten bei der Herstellung von Beispiel 3), gelöst in 200 cm
Tetrahydrofuran, hinzu. Man gibt anschließend bei -40°C 2,46 g Natrium hinzu und rührt bei dieser Temperatur 20 Minuten lang.
Man verdampft anschließend das Ammoniak und das Tetrahydrofuran, nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht"mit
Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung
mit einer Cyclohexan/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung O/l/l)
und erhält 3,2 g des Α-Isomeren (5H äquatorial) und 6,5g des B-Isomeren (5H axial) der gewünschte Verbindung in basischer
Form.
Man erhält das Hydrochlorid des Isomeren A analog der in Beispiel
4 beschriebenen Arbeitsweise", ausgehend von 3,2 g des A-Isome;ren erhält man 2,9 g der gewünschten Verbindung. F =
166°C.
709807/1242
Analyse;
Berechnet: C 74,25 H 8,01 Cl 11,74 N 4,63 %
(Solvat mit Äthylacetat)
Gefunden: 74,2 8,2 11,4 "' 4,5 %
-Beispiel 6 _
7-Methylamino-6,7~dihydro-[SHl-benzocyclohepten-hydrochlorid
7-Methylamino-6,7~dihydro-[SHl-benzocyclohepten-hydrochlorid
Man erhitzt eine Mischung aus 50 g.-T-Methylamino-S-hydroxy-6,-7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
und 500 cm Dioxan
3 unter Rückfluß, gibt dann innerhalb 30 Minuten 50 cm I8n-Schwefelsäure
hinzu, hält den Rückfluß 1 Stunde aufrecht,
kühlt ab, stellt den pH-Wert durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf 10 ein, sättigt mit Ammoniumsulfat und extrahiert
mit Äthylacetat* Man wäscht die organische Phase mit
Salzwasser, trocknet sie und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert
den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eruierung mit einer Methylenchlorid/Methanol-Triäthylamin-Mischung
(95/5/2) und erhält 22,8 g des gewünschten Produkts in basischer Form.
Man nimmt die Verbindung in 50 cm Äthylacetat auf, gibt eine
gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung .in Äthylacetat hinzu und
saugt die gebildeten Kristalle ab, die man aus Äthanol umkristal-JLisiert.
Man erhält 18 g der gewünschten Verbindung. F = 215°C.
Analyser C.OH.CNCl " ':
*—r— i.e. ib
Berechnet: C 68,72 H 7,69 Cl 16,91 N 6,68%
Gefunden: 68,8 7,7 16,8 6,4 %
Das 7-Methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid
kann in seine optischen Isomeren wie folgt aufgespalten werden:
Man behandelt das Hydrochloric mit 2n-NaOH und läßt auf die
erhaltene Base linksdrehende Dibenzoylweinsäure einwirken. Nach der Filtration und Behandlung mit Natronlauge und dann mit
709807/1242
Chlorwasserstoffsäure erhält man das gewünschte rechtsdrehende
Hydrochlorid. F = 213°C, [α]£° = + 135,5° ± 2,5° (c = 0,9 %
Methanol).
Man behandelt das bei der vorstehenden Filtration erhaltene Filtrat mit rechtsdrehender Dibenzoylwexnsaure und arbeitet
dann, wie vorstehend beschrieben, und erhält das gewünschte linksdrehende Hydro eh!
(c = 0,9 % Methanol).
(c = 0,9 % Methanol).
linksdrehende Hydrochlorid. F = 213°C, [α]^° = - 138,5° t 2,5°
Das als Ausgangsverbindung verwendete 7-Methylamino-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
wird wie folgt erhalten :
Stufe A; 7-Methylamino-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
Man löst 40 g 5-Oxo-8,9-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in
3 ··
400 cm Äthanol auf, gibt eine Lösung von 22,7 g Monomethylamin in 160 cm Benzol hinzu, rührt2 l/2 Stunden, konzentriert
zur Trockne und erhält 47,5 g des gewünschten Rohprodukts, welches als solches für die nächste Stufe verwendet wird.
Stufe B; 7-Methylamino-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-b
en ζ ο eye loh ep ten
Man löst 47,5 g de«, in Stufe A erhaltenen Rohprodukts in 2,4
Äthanol, gibt langsam eine Lösung von 47,5 g Natriumborhydrid in 475 cn Wasser hinzu, rührt 2 l/2 Stunden, konzentriert
auf 500 cm , gießt in 2 1 Salzwasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet
und verdampft zur Trockne. Man erhält 50 g des gewünschten Rohprodukts, das man als solches in der folgenden Stufe verwendet.
709807/124 2
7-Methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptenhydrochlorid
Man vermischt 3,4 g 7-Methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzo-
3 cyclohepten (in Beispiel 6 intermediär erhalten), 200 cm Äthanol und 3,4 g Palladium auf Kohle bzw. Aktivkohle
[mit 10 % Pd(OH)2], hält unter einer Wasserstoffatmosphäre
bis zur Beendigung der Absorption, filtriert, verjagt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 2,9 g der gewünschten
Verbindung in basischer Form.
3 .."■■"■-Man löst sie in 300 cm Äther auf, gibt eine gesättigte
Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu, saugt die gebildeten
Kristalle ab, kristallisiert sie aus einer Äthylacetat/Methanol-Mischung
(8/2) um und erhält 2,6 g der gewünschten Verbindung. F = 270 C.
Analyse: C12H18ClN
Berechnet: C 68,07 H 8,57 Cl 16,74 N 6,62 % Gefunden: 6 7,9 8,5 16,7 6,6 %
7-Methylamino-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptenhydrochlorid
Man löst 4,62 g 7-Methylamino-5-phenyl-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-fSHJ-benzocyclohepten
in 90 cm Dioxan, erhitzt
auf Rückflußtemperatur, gibt 9,2 cm I8n-Schwefelsäure hinzu,
erhitzt 15 Minuten unter Rückfluß, kühlt ab, gießt in Eiswasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische
Phase mit Salzwasser, trocknet und verdampft zur Trockne.
Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung
(2/8/1) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Triäthylamin-Mischung
(95/5/Ί) und erhält 3,3 g der gewünschten Verbindung in basischer Form.
709807/124 2
Man löst sie in 500 on Äther auf und gibt eine gesättigte
Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu, saugt die gebildeten
Kristalle ab, krisalllisiert sie aus Isopropanol um und
erhält 2,3 g der gewünschten Verbindung. F = 244°C.
Analyse: C18H20ClN.
Berechnet: C 75,63 H 7,05 Cl 12,40 N 4,90 % Gefunden: 75,4 7,2 12,2 4,7 %
Das 7-Methylamino-5-phenyl-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten,
das als Ausgangsverbindung verwendet wurde, kann wie folgt erhalten werden:
Man löst 10,8 g 7-Methylamino-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-[Sn]-benzoeyelohepten
(erhalten in Stufe A des Beispiels 6) in 200 cm Toluol auf, gibt 440 cm einer 1,35m-Phenylmagnesiumbromidlösung
in Toluol (erhalten ausgehend von 26,76 g Ma-
3 3
gnesium, 105 cm Brombenzol, 600 cm Tetrahydrofuran und
3
600 cm Toluol unter Ersatz des durch Destillation verjagten Tetrahydrofurans auf ein konstantes Volumen, während die Magnesiumverbindung synthetisiert wird) hinzu, erhitzt 2 l/2 Stunden unter Rückfluß unter Inertgasatmosphäre, kühlt ab, gibt langsam bei höchstens 15 C langsam 200 cm einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung hinzu, filtriert ab, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phas-e mit Wasser, trocknet sie und verdampft zur Trockne. Man chromatogra'phiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/l), dann mit einer Benzol/Äthylacetat /Triäthylamin-Mischung (2/8/D und dann mit einer Chloroform/Methanol/Triäthylamin-Mischung (95/5/10) und erhält 8,7 g der gewünschten Verbindung in Form einer Mischung der beiden Isomeren hinsichtlich des Kohlenstoffs in 5-Stellung.
600 cm Toluol unter Ersatz des durch Destillation verjagten Tetrahydrofurans auf ein konstantes Volumen, während die Magnesiumverbindung synthetisiert wird) hinzu, erhitzt 2 l/2 Stunden unter Rückfluß unter Inertgasatmosphäre, kühlt ab, gibt langsam bei höchstens 15 C langsam 200 cm einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung hinzu, filtriert ab, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phas-e mit Wasser, trocknet sie und verdampft zur Trockne. Man chromatogra'phiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/l), dann mit einer Benzol/Äthylacetat /Triäthylamin-Mischung (2/8/D und dann mit einer Chloroform/Methanol/Triäthylamin-Mischung (95/5/10) und erhält 8,7 g der gewünschten Verbindung in Form einer Mischung der beiden Isomeren hinsichtlich des Kohlenstoffs in 5-Stellung.
7-Methylamino-5-phenyl-6, 7-, 8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloh
epten-hydro chlori d
Man vermischt 2,47 g 7-Methylamino-9-phenyl-6,7-dihydro-[5H]-
709807/124 2
3 benzocyclohepten (intermediär in Beispiel 8 erhalten), 130 cm
Äthanol und 3,67 g Palladium auf Kohle [mit 10 % Pd(OH)2].
Man hält unter einer WasserstoffatmoSphäre bis zur Beendigung
der Absorption,: filtriert ab und konzentriert das Filtrat zur
Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel
unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat/Triäthylamin-Mischung
(4/6/D und erhält 1,82 g der gewünschten Verbindung in basischer Form.
3 .. . .- . - Man löst sie in 250 cm Athyläther auf, gibt eine gesättigte
Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther hinzu, filtriert die gebildeten
Kristalle ab,, kristallisiert sie aus Isopropanol um
und erhält 1,35 g der gewünschten Verbindung. F .= 265 C.
Analyse: C^H^CIN .
Berechnet: C 75,10 H 7,70 Cl 12,31 N 4,86 %
Gefunden: 75,0 7,9 12,5 4,6 %
Bei spiel 10
Hydrochlorid des'2- und 4-Chlor-7-methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptens
Man erhitzt eine Mischung aus 41,5 g 1- und S-Chlor-S-hydroxy-7-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
und
3
800 cm 2n-Chlorwasserstoffsäure 24 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, wäscht mit Äthylacetat, macht alkalisch und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und konzentriert zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel· unter Eluierung mit einer Äthylacetat/Methanol/Triäthylamin-Mischung (8/2/1) und erhält 14,1 g des gewünschten Produkts in basischer Form, welches aus einer Mischung der 2-Chlor- und 4-Chlor-Isomeren besteht. Man trennt die Isomeren durch Chromatographie auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Äthylacetat/Methanol/Triäthylamin-Mischung (95/5/1) und erhält 8,7 g des 4-Chlor-Isomeren und 2,5 g des 2-Chlor-Isdmeren.
800 cm 2n-Chlorwasserstoffsäure 24 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, wäscht mit Äthylacetat, macht alkalisch und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und konzentriert zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel· unter Eluierung mit einer Äthylacetat/Methanol/Triäthylamin-Mischung (8/2/1) und erhält 14,1 g des gewünschten Produkts in basischer Form, welches aus einer Mischung der 2-Chlor- und 4-Chlor-Isomeren besteht. Man trennt die Isomeren durch Chromatographie auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Äthylacetat/Methanol/Triäthylamin-Mischung (95/5/1) und erhält 8,7 g des 4-Chlor-Isomeren und 2,5 g des 2-Chlor-Isdmeren.
709807/1242
Man bildet die Hydrochloride dieser Isomeren in Äther durch Zugabe einer gesättigten Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther
und erhält 1,5 g des Hydrochlorids des 2-Chlor-Isomeren (nach Urnkristallisation aus Isopropanol) vom F = 195°C und 9,6 g
des Hydrochlorids des 4-Chlor-Isomeren vom F = 225°C.
Analyse: (2-Cl-Isomeres) C.pH »ClN
Berechnet: C 59,03 H 6,19 Cl 29,04 N 5,74 % Gefunden: 59,1 6,4 19,2 5,7%
Die Mischung der 1- und 3—Chlor-S-hydroxy^-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptene
wird wie folgt erhalten :
Man löst 400 g Benzosuberon in 1600 cm 1,1,2,2-Tetrachloräthan
und führt bei 0°C innerhalb 20 Minuten 797 g Aluminiumchlorid und anschließend innerhalb 5 l/2 Stunden bei 20°C
3
166 cm kondensiertes Chlor ein und hält eine Temperatur von 20 bis 25°C während einer Nacht aufrecht. Man gießt die Mischung bei 17 C langsam in eine Eis/Vlasser/chlorwasserstoff— säure-Mischung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser und Natriumbicarbonat, trocknet sie, verdampft zur Trockne und chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit Benzol. Man erhält 217 g der erwarteten Isomeren-Mischung.
166 cm kondensiertes Chlor ein und hält eine Temperatur von 20 bis 25°C während einer Nacht aufrecht. Man gießt die Mischung bei 17 C langsam in eine Eis/Vlasser/chlorwasserstoff— säure-Mischung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser und Natriumbicarbonat, trocknet sie, verdampft zur Trockne und chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit Benzol. Man erhält 217 g der erwarteten Isomeren-Mischung.
Man erhitzt eine Mischung aus 656 g Kupfer(II)-bromid und 3200 cm Äthyläcetat 45 Minuten unter Rückfluß, führt dann
innerhalb 1 Stunde unter Rückfluß eine Lösung von 328 g der
3 in Stufe A erhaltenen Isomerenmischung in 1600 cm Chloroform
ein, hält 3 Stunden unter Rückfluß unter erneuter Zugabe von 151 g Kupfer(II)-bromid, kühlt ab, filrtiertj wäscht das FiI-trat
mit Salzwasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 465 g des gewünschten Rohprodukts, welches als
709807/1242
solches in der nächsten Stufe verwendet wird.
Stufe C: Mischung der 1- und 3-Chlör-5-oxo-8,-9-dihydro-[5H]-benzocycloheptene
Man löst 465 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen
Mischung in 51 Dimethylformamid und gibt 459 g Lithiumcarbonat
und 459 g Lithiumbromid hinzu, erhitzt 2 l/2 Stunden
auf 110 C, kühlt ab, filtriert, verdünnt mit Methylenchlorid,
wäscht die Lösung mit .Salzwasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 397 g des gewünschten Rohprodukts,
welches als solches in der nächsten Stufe verwendet wird.
Stufe D: Mischung der 1- und S-
6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocycloheptene
Man rührt während 2 Stunden eine Mischung aus 100 g des in
3 ·- 3
Stufe C erhaltenen Produkts, 500 cm Äthanol und 200 cm
einer gesättigten Monomethylaminlosung in Äthanol, verdampft
das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 1 1 Äthylacetat
auf, extrahiert mit In-Chlorwasserstoffsäure, macht die
saure Phase durch Zugabe von Soda alkalisch und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Salzwasser,
trocknet sie und verdampft zur Trockne. Man erhält 67,2 g des erwarteten Rohprodukts in Form eines Öls, welches als
solches für die nächste Stufe verwendet wird.
Stufe E: Mischung der 1- und S-Chlor-S-hydroxy^-methylamino
6,7,8,9-tetrahydro-[5H]—benzocycloheptene
Man löst 67,2 g des in Stufe D erhaltenen Produkts in 2 1 Äthanol auf, führt eine Lösung von 6 7,2 g Natriumborhydrid
in 800 cm Wasser ein, rührt 4 Stunden bei 20 C, gibt 2 1
Äthylacetat hinzu, dekantiert ab, konzentriert die organische Phase auf 1 1, extrahiert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure,
macht die saure Phase alkalisch und extrahiert mit.Äthylacetat.
Man verdampft zur Trockne, chromatographyert den
Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer
7 0 9 8 0 7/1242
Äthylacetat/Methanol/Triäthylamin-Mischung (8/1/1) und erhält
41,5 g des gewünschten Produkts.
4-Chlor-7—methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptenhydrochlorid
Man löst 14 g l-Chlor-S-hydroxy-V-methylamino-G,7,8,9-tetrahydro—
[ 5H.]-benzocycloh ep ten in 280 cm Hexamethylphosphortriamid
auf, erhitzt 50 Minuten auf 220 C, konzentriert auf
3 3
50 cm , kühlt ab, gibt 500 cm Wasser und Eis hinzu, gibt konzentriertes
Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 10 hinzu, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit
Wasser und trocknet sie. Man konzentriert zur Trockne, chromatography
er t den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter EIuierung
mit Äthylacetat und dann mit einer Äthylacetat/Methanol/ Triäthylamin-Mischung (95/5/10) und erhält 2,2 g der gewünschtten
Verbindung in basischer Form.
Man löst 2,19 g der Base in 260 cm Äthyläther auf, gibt 2 cm mit Chlorv/asserstoffsäure gesättigten Äther hinzu, saugt
das Hydrochloric ab, kristallisiert es aus einer Methanol/ Äthylacetat-Mischung um und erhält 2,1 g des gewünschten Produkts.
F = 228°C.
Analyse: c-ioH15C12N
Berechnet: C 59,02 H 6,19 Cl 29,04 N 5,73 % Gefunden: 58,9 6,3 28,7 5,7 %
Das l-Chlor-5-hydroxy-7-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
wird, wie bei der Herstellung, die dem Beispiel 10 folgt, beschrieben, erhalten, die in Stufe A beschriebene
Chlorierung erfolgt bei 0 C, und man erhält das I-Chlor-Isomere. Die weitere Synthese ist identisch.
0 7/124
7-Äthylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid
Man löst 2,3 g 7-Äthylamino-5a-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-
3
benzocyclohepten in 46 cm Dioxan unter Rückfluß und gibt
benzocyclohepten in 46 cm Dioxan unter Rückfluß und gibt
3 '
4„6 cm l8n^Schwefelsäure hinzu. Man erhitzt 30 Minuten unter
4„6 cm l8n^Schwefelsäure hinzu. Man erhitzt 30 Minuten unter
Rückfluß, konzentriert auf 15 cm , kühlt ab, gibt 100 cm
Siswasser und dann konzentriertes Ammoniak hinzu. Man extrahiert
mit MethylenChlorid, wäscht die organische Phase mit
Wasser, trocknet sie und konzentriert zur Trockne. Man erhält 1,85 g der gewünschten Verbindung in basischer Form.
3
Man löst die Base in 5 cm einer gesättigten Chlorwasserstoff-· säurelösung in Äthylacetat auf, saugt das Hydrochlorid ab, kristallisiert es aus einer Methanol/Äthylacetat-Mischung um und erhält 1,7 g der gewünschten Verbindung* F = 180 C.
Man löst die Base in 5 cm einer gesättigten Chlorwasserstoff-· säurelösung in Äthylacetat auf, saugt das Hydrochlorid ab, kristallisiert es aus einer Methanol/Äthylacetat-Mischung um und erhält 1,7 g der gewünschten Verbindung* F = 180 C.
Analyse; C13H18ClN
Berechnet: C 69,78 H 8,11 Cl 15,85 N 6,26 %
Gefunden: 69,8 8,3 15,9 6,2 %
Gefunden: 69,8 8,3 15,9 6,2 %
Durch Behandlung des 5ß-0H-Isomeren unter den vorstehend beschriebenen
Bedingungen erhält man dasselbe Produkt. F = 180 C.
Die Sa-OH- und 5ß-OH-7-Äthylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5h]-benzocycloheptene
werden wie folgt erhalten:
Stufe A: 7-Äthylamino~5-oxo-6$7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-hydroChlorid
Man löst 4,74 g 5-Oxo-8,9-dihydro-[5H]-benzocyclOhepten in
20 cm Äthanol, gibt 20 cm einer 13%-igen Äthylaminlösung
in Äthanol hinzu,- rührt 30 Minuten bei 20°C, verdampft zur
Trockne, nimmt den Rückstand in Methanol auf und gibt eine
gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Methanol hinzu.
Man verdampft das Lösungsmittel j nimmt den Rückstand in Aceton auf und saugt die erhaltenen Kristalle ab. Man erhält 5,2 g des gewünschten Produkts. F = 212°C.
Man verdampft das Lösungsmittel j nimmt den Rückstand in Aceton auf und saugt die erhaltenen Kristalle ab. Man erhält 5,2 g des gewünschten Produkts. F = 212°C.
709807/1242
| C13H18ClNO | 79 | 2633889 | N 5,84 % | |
| Analyse: | : C 65,12 H 7,57 Cl 14, | 1 | 5,8 % | |
| Berechnet | 65,2 7,8 15, | 7,8, | 9-tetrahydro-[5H]-benzo- | |
| Gefunden: | 7-Äthylamino-5-hydroxy-6, | |||
| Stufe B: | cyclohepten | |||
Man löst 0,96 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in einer
3 ·· 3
Mischung aus 10 cm Äthanol und 2 cm 2n-Na0H auf, gibt anschließend
langsam 1 g Natriumborhydrid hinzu und rührt 30 Minuten bei 20°C. Man gibt 30 cm Wasser hinzu, verdampft das
Äthanol, kühlt ab und extrahiert mit Methylenchlorid» Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und
verdampft zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in Isopropyläther auf und saugt die erhaltenen Kristalle ab.
Man erhält 0,5 g des ß-0H-Isomeren der gewünschten Verbindung.
F = 131°C.
Man dampft die vorstehend erhaltenen Mutterlaugen der Kristallisation
zur Trockne ein und erhält 0,4 g des oc-OH-Isomeren
der gewünschten Verbindung in amorphem Zustand.
7-(4-Methylpiperazin-l-yl)-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptendifumarat
Man löst 9 g 7-(4-Methylpiperazin-l-yl)-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
in 180 cm Dioxan auf, er-
3 hitzt unter Rückfluß und gibt 18 cm I8n-Schwefelsäure hinzu.
Man erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß, konzentriert, kühlt auf 20 C ab, gibt 100 cm einer Mischung aus Eis und Wasser
hinzu, wäscht mit Äthylacetat, macht die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit
Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 6,2 g der gewünschten Verbindung
in basischer Form.
709807/1242
Man nimmt die Base mit 80 cm Methanol auf, gibt 6 g Fumarsäure hinzu, laßt einige Stunden auskristallisieren, saugt
die Kristalle ab, kristallisiert sie aus Methanol um und erhält 9 g der gewünschten Verbindung. F = 210 C.
Analyse: C24
Berechnet: 60,75 H 6,37 N 5,90 %
Gefunden: 60,6 6,4 5,7 %
Gefunden: 60,6 6,4 5,7 %
Das 7-(4-Methylpiperazin-l-yl)-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
wird wie folgt erhalten:
Stufe A: 7-(4-Methylpiperazin-l-yl)-5-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
Man löst 6,32 g 5-Oxo-S,9-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in
3 ··
40 cm Äthanol, gibt innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 8 g
3 ..
N-Methylpiperazin in 80 cm Äthanol hinzu, rührt 4 Stunden bei 20 C, verdampft zur Trockne, nimmt mit 0,5n-Chlorwasserstoffsäure auf, wäscht die Lösung mit Äthylacetat, macht durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 8,8 g der gewünschten Verbindung.
N-Methylpiperazin in 80 cm Äthanol hinzu, rührt 4 Stunden bei 20 C, verdampft zur Trockne, nimmt mit 0,5n-Chlorwasserstoffsäure auf, wäscht die Lösung mit Äthylacetat, macht durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 8,8 g der gewünschten Verbindung.
Stufe B: 7-(4-MethyIpiperazin-1-y1)-5-hydroxy-6,7,8,9-1etrahydro-[5h]-benzocyclohepten
3 · Man löst 8,8 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 88 cm
Äthanol und 8,8 cm Wasser, gibt innerhalb 20 Minuten bei 22
bis 26°C 8,8 g Natriumborhydrid hinzu, rührt 1 Stunde bei
20 C, verdampft das Äthanol, gibt Wasser hinzu, extrahiert
mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft zur.Trockne. Man erhält 9 g des
gewünschten Rohprodukts, welches als solches für die weitere Synthese verwendet wird. (Das erhaltene Produkt ist eine Mischung
der 5a- und 5ß-0H—Isomeren.) _ .
709807/ 1242
Beispiel 14
7-Allylamino-6, 7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid
Man löst 6,2 g 7-Allylamino-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
in 124 crn Dioxan unter Rückfluß, gibt
3
12,4 cm I8n-Schwefelsäure hinzu und erhitzt weitere 30 Minu-
12,4 cm I8n-Schwefelsäure hinzu und erhitzt weitere 30 Minu-
3 ten unter Rückfluß. Man kühlt ab, konzentriert auf 40 cm ,
3
gibt 100 cm Eiswasser hinzu, wäscht die wäßrige Phase mit Äthylacetat, macht durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft zur Trockne. Man erhält 4,5 g des gewünschten Produkts in basischer Form.
gibt 100 cm Eiswasser hinzu, wäscht die wäßrige Phase mit Äthylacetat, macht durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft zur Trockne. Man erhält 4,5 g des gewünschten Produkts in basischer Form.
3 ··
Man löst dieses Produkt in 5 cm Athylacetat auf und gibt bei 15 bis 20 C eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Athylacetat hinzu. Man verdampft anschließend das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol und dann erneut aus Methylethylketon um und erhält 3,6 g der gewünschten Verbindung. F = 148°C.
Man löst dieses Produkt in 5 cm Athylacetat auf und gibt bei 15 bis 20 C eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Athylacetat hinzu. Man verdampft anschließend das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol und dann erneut aus Methylethylketon um und erhält 3,6 g der gewünschten Verbindung. F = 148°C.
Analyse: C14H18ClN
Berechnet: C 71,32 H 7,69 Cl 15,04 N 5,94 % Gefunden: 71,2 7,9 14,8 5,9 %
Das 7-Allylamino-5-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
wird wie folgt erhalten:
Stufe A: 7-Allylamino-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzo~ eyelohepten-hydrochIorid
Man löst 6,33 g 5-Oxo-8,9-dihydro-[5HJ-benzocyclohepten in
30 cm Äthanol, gibt anschließend eine Lösung von 4,6 g Allylamin
in 46 cm Äthanol hinzu, rührt 1 Stunde bei 20 C und ver-
dampft zur Trockne. Man nimmt das erhaltene Öl in 30 cm Athylacetat
auf, gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung
in Athylacetat hinzu, saugt die gebildeten Kristalle ab und erhält 7,3 g der gewünschten Verbindung. F = 17O°C.
709807/1242
Stufe B: 7-AllYlam±nö-5-hydroxy^6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
Man löst 7, 3 g der in Stufe A eüialtenen Verbindung in 73 cm Äthanol
3" ■-■"■-
und 7,3 cm Wasser auf, kühlt ab und gibt innerhalb 30 Minuten
bei 15°C 7,3 g Natriumborhydrid hinzu. Man rührt 1 Stunde bei
20 C, neutralisiert mit Chlorwasserstoffsäure und macht dann
durch Zugabe von konzentriertem NaOH alkalisch. Man verdampft das Äthanol, gibt Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft
zur Trockne. Man erhält 6,2 g des gewünschten Produkts, welches eine Mischung der 5a- und 5ß-0H-Isomeren ist.
Beispiel 15
Di-[7-(pyrrolidin-l-yl)-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten]-fumarat
Man·rührt 5.Minuten bei 220 C eine Mischung aus 5 g 5-Hydroxy-7-(pyrrolidin-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-[SHj-benzocyclohepten
und 5 g wasserfreies saures Kaliumsulfat. Man kühlt auf 25°C ab, nimmt mit Wasser auf, wäscht mit Äther, macht durch Zugabe
von konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft zur Trockne. Man erhält
3,3 g des Rohprodukts.
Man löst die 3,3 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts in 25 cm Isopropanol auf und gibt 870 mg Fumarsäure hinzu. Man
erhitzt bis zur Auflösung und hält dann 2 Stunden bei 2OC,' saugt ab, wäscht mit Isopropanol und.dann mit Äther. Man erhält 1, 75 g des gewünschten Produkts (F.= 19O°C, dann 200°C),
welches man aus Methanol Umkristallisieren kann. Der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Analyse: C30H32N2, C4H4O4
Berechnet: C 75,24 H 7,80 N 5,16 %
Gefunden: 75,0 8,2 5,1 %
Gefunden: 75,0 8,2 5,1 %
7 0 9807/ 1242
Das 5-Hydroxy-7-(pyrrolidin-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
wird wie folgt erhalten:
Stufe A: 5-OXO-7-(pyrrolidin-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
Man löst 7,9 g 5-Oxo-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten in
30 cm Äthanol und gibt eine Lösung von 7,1 g Pyrrolidin in 30 cm Äthanol hinzu. Man rührt bei Raumtemperatur 30 Minuten,
verdampft zur Trockne und erhält 11,5 g des gewünschten Produks.
Stufe B: 5-Hydroxy-7-(pyrrolidin-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-[5Hj-benzocyclohepten
3 Man löst 11,5 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 115 cm Äthanol und 11,5 cm Wasser, kühlt auf 10°C ab und gibt langsam
5,75 g Natriumborhydrid hinzu. Man rührt 1 Stunde bei 20 C,
verdampft das Äthanol und gibt 100 cm Wasser hinzu. Man extrahiert
mit Methylenchlorid, wäscht mit V/asser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man erhält 11,35 g des gewünschten Produkts
.
2-Chlor-7-methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptenhydroChlorid
Man erhitzt eine Lösung von 3,7 g 3-Chlor-5-hydroxy-7-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
in 37 cm Di-
3
oxan unter Rückfluß, gibt 7,4 cm konzentrierte Schwefelsäure hinzu, erhitzt weitere 20 Minuten unter Rückfluß, kühlt auf 2O C ab und gibt 5O cm Wasser hinzu und macht dann durch Zugabe von Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne.
oxan unter Rückfluß, gibt 7,4 cm konzentrierte Schwefelsäure hinzu, erhitzt weitere 20 Minuten unter Rückfluß, kühlt auf 2O C ab und gibt 5O cm Wasser hinzu und macht dann durch Zugabe von Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne.
3 .. Man erhält 3,5 g des Produkts, welches man in 5 cm Athylacetat
auflöst. Man gibt bei 10 C eine Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Athylacetat hinzu, saugt die gebildeten Kristalle
ab und erhält 3,3 g der gewünschten Verbindung. F = 195°C, identisch mit der in Beispiel 10 beschriebenen Verbindung.
709807/1242
Das S-Chlor-S-hydroxy-V-methylamino-e,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten
wird wie folgt erhalten:
Stufe A: 3-ChIOr-S-OXO-S,9-dihydro-[5H]-benzocyclohepten
Man löst 7,1 g 3-Chlorbenzosuberon (beschrieben in J.Chem.Soc.
C. 2176, 1969) in 10,5 cm3 Dimethylformamid, gibt bei 80°C
innerhalb 10 Minuten 12 g Pyridiniumperbromid in 10 cm Dimethylformamid
hinzu, hält eine Temperatur von. 80 C während 15 Minuten aufrecht und führt diese Lösung innerhalb 20 Minuten
bei 12O°C in eine Mischung aus 7 cm Dimethylformamid, 12,4 g Lithiumcarbonat und 10 g Lithiurnbromid ein. Man rührt
2 l/2 Stunden bei 120°C, kühlt auf 50°C ab, gießt auf eine
3 3
Mischung aus 60 cm Wasser, 120 g Eis und 23 cm Chlorwasserstoff
saure, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft das Lösungsmittel.
Man erhält 7 g des gewünschten Rohprodukts, welches als solches für die nächste Stufe verwendet wird.
Man kann dieses Produkt durch Chromatographie auf Siliciumdioxydgel
unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung
(8/2) und Umkristallisation aus Äther reinigen« P = 55 C,
Stufe B: 3-Chlor-5-oxo-7-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid
Man gibt bei 20° C 60 cm einer äthanolischen 5n-Monomethylaminlösung
zu einer Lösung von 9 g des in Stufe A erhaltenen
3 ··
Produkts in 50 cm Äthanol hinzu. Man rührt 1 Stunde, verdampft zur Trockne, nimmt mit In-Chlorwasserstoffsäure auf und wäscht mit Äther. Man kühlt auf 10°C ab, macht durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft zur Trockne. Man erhält 7,6 g des Produkts, welches man in 5 cm Methanol löst. Mankühlt auf 10 C ab, gibt eine Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Äthylacetat hinzu, saugt die gebildeten Kristalle ab und erhält 4,6 g des ge— . wünschten Produkts, F = 218 C.
Produkts in 50 cm Äthanol hinzu. Man rührt 1 Stunde, verdampft zur Trockne, nimmt mit In-Chlorwasserstoffsäure auf und wäscht mit Äther. Man kühlt auf 10°C ab, macht durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft zur Trockne. Man erhält 7,6 g des Produkts, welches man in 5 cm Methanol löst. Mankühlt auf 10 C ab, gibt eine Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Äthylacetat hinzu, saugt die gebildeten Kristalle ab und erhält 4,6 g des ge— . wünschten Produkts, F = 218 C.
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Stufe C: S-Chlor-S-hydroxy-T-methylamino-G,7,8,9-tetrahydro-[
5h]-benzocyclohepten.
Man suspendiert 4,6 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in 100 cm Wasser, kühlt auf 10°C ab und gibt Natronlauge hinzu.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft zur
Trockne. Man erhält 4 g eines öligen Produkts, welches man in 40 cm Äthanol und 4 cm Wasser löst. Man gibt anschließend
bei 20°C 2 g Natriumborhydrid hinzu und rührt 1 Stunde. Man verdampft zur Trockne, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht
mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man wäscht mit Isopropyläther und erhält 3,7 g des gewünschten Produkts.
F = 90°C.
2-Chlor-7-dimethylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptenfumarat
Man führt 4,7 g 2-Chlor-7-methylamino-6,7-dihydro-[5H]-bensocyclohepten-hydrochlorid
(hergestellt, wie in Beispiel 16 an-
3 3
gegeben) in 47 cm Acetonitril ein. Man gibt 7,7 cm einer 40%-igen wäßrigen Formaldehydlösung und dann 4,5 g Natriurncyanoborhydrid
hinzu. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, gibt Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 7 hinzu, rührt erneut
45 Minuten bei Raumtemperatur und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 2,6 g 2-Chlor-7-dimethylamino-6,7-dihydro-[5HJ-benz
ο eye 1«j hep ten in Form eines Öls.
Durch Zugabe von Fumarsäure in Methanol erhält man 3,3 g des Fumarats von 2-Chlor-7-dimethylamino-6, 7-dihydro-[5H.]-benzocyclohepten
. F = 160°C.
Analyse: CoH^ClN, C„H„0„ = 337,795
Berechnet: C 60,44 H 5,97 N 4,15 Cl 10,50 % Gefunden: 60,2 6,0 4,1 10,7 %
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Man stellt Tabletten her entsprechend der Formulierung:
7-Dimethylamino-6,7-dihydro-[ 5H]-benzocy doll
epten-hydrochlorid 25 mg
Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 200 mg
(Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
Man stellt Tabletten her entsprechender Formulierung:
7-Dimethylamino-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid
25 mg
Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 200 mg
(Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
Bei spiel 20
Man stellt Tabletten her entsprechend der Formulierung:
7-Methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid
25 mg
Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 200 mg
(Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
Man stellt Tabletten her entsprechend der Formulierung:
2-Chlor-7-methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-hydrochlorid
25 mg
Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 200 mg (Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)
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1. Test der Potenzierunq des I.M.A.0.-Effekts
Die Verabreichung eines Monoaminoxydase-Inhibitors (I.M.A.O.) an Mäuse induziert eine motorische Hyperaktivität
dieser Tiere, die mit einem Antidepressionsmittel potenziert werden kann (Carlsson et coll., Brain Research,
1969, 12., 456).
Eine Dosis von 100 mg/kg Nialamid wird intraperitoneal 30 Minuten vor der Injektion der zu untersuchenden Verbindung
auf demselben Wege verabreicht.
Die Werte der aktimetrischen Zählungen werden alle 30 Minuten
während 6 Stunden bestimmt»
Die Potenzierung der Nialamid-Effekte durch die untersuchte
Verbindung wird durch eine steigende Anzahl von Zeichen + für eine bestimmte Dosis, ausgedrückt in mg/kg, ausgedrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
709807/ 1 242
Verbindung des Beispiels
Potenzierung des Nialamids )
für eine Dosis ausgedrückt )
in mg/kg )
| - 1 |
| 2 - |
| 5. . : |
| -.'-' 6 - : |
| 7 ; |
| 10 (2-Chlor- ; derivat) |
| η : |
| 13 : |
| H / : |
| : ++20 |
| ! +1-5 +++ 20 |
| : +i +++ 20 |
| ++5 ++-f 20 |
| + 5 ++ 20 |
| +++ 1 +++ 5 |
| + 5 +++ 20 |
| ++ 2Q |
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfxndungsgeraaßen
Verbindungen die Nialamid-Effekte wesentlich potenzieren.
2· Test der Potenzierunq der Effekte von 5 HTP /
Die Verabreichung von 5-Hydroxytryptophan (5 HTP) an Mäuse,
die mit einem Antidepressionsmittel bzw« antidepressiven
Mittel vorbehandelt worden waren, induziert an diesen Tieren ein eigenartiges Verhalten, insbesondere das Auftreten
von Zitterbewegungen«
Die untersuchte Verbindung wird intraperitoneal in steigenden
Dosen verabreicht, und zwar 1 Stunde vor der Injektion einer Dosis von 200 mg/kg 5 HTP auf demselben Wege.
709807/1242
Die beobachteten Symptome werden alle 15 Minuten inner
halb 1 Stunde notiert.
Man bestimmt die minimale aktive Dosis (DMA) der untersuchten
Verbindung. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
| Verbindung des Beispiels | ! (DMA) . Minimale aktive Dosis j in mg/kg ' |
| 1 | : 20 |
| 5 | I 10 |
| 6 | : 5 |
| 9 | : 20 |
| 10 (2-Chlorderivat) |
: 10 |
| 11 | ■ 20 |
| 12 | : 20 |
| 15 | ! 50 |
| 14 | : 50 |
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich die 5 HTP-Effekte potenzieren.
3. Test der Potenzierunq der Effekte von L-Dopa
Die Verabreichung von L-Dopa an Mäuse, die 18 Stunden vor-ί
her mit Iproniazid vorbehandelt worden waren, führt zu einer Anzahl von Symptomen: Muskelhypertonus, Hyperaktivität,
Erregtheit, Schreie, Aggressivität, Speichelfluß und Exoph th al rau s .
Die Intensität dieser Effekte wird durch die Verabreichung eines Antidepressionsmittels 1 Stunde vor der Verabreichung
von L-Dopa potenziert.
709807/1242
Männliche Mäuse erhalten intraperitoneal verabreicht
75 mg/kg Iproniazid 18 Stunden vor dem Beginn des Tests.
Die untersuchte Verbindung wird'dann in wäßriger !Lösung intraperitoneal
in steigenden Dosen -injiziert.
L-Dopa wird auf demselben Wege in einer Dosis von 100. mg/kg
1 Stunde danach injiziert. Die verschiedenen beobachteten Symptome, 15 und 30 Minuten nach der Injektion von L-Dopa,
werden mit 0 bis 3 für jedes Tier ausgewertet und für jede Dosis summiert.
Die wirksame Dosis 50 (DE50), die die Effekte von L-Dopa
um 50 % potenziert, wird bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle
zusammengefaßt. ■ :
| ( Verbindung des Beispiels | j DE5o ^n rog/kg |
| ( 1 | !■ ■ <5. |
| 2 | : 5 |
| 3 | : 2 |
| 5 / · | : 2 · |
| 6 | : 10 |
| 7 | ί .,..:-. 10 ■■-■ |
| 8 | |
| 9 | : 5 - |
| 10 (2-Chlor- : derivat) |
■■■ C5 ■ 1 - - - - . |
| 11 | : 20 |
| 12 | : 10 |
| . ,13 ! | : . ":. 20 |
| 14 | : . . 20 |
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten
Verbindungen wesentlich die Effekte von L-Dopa potenzie
7 0 9 8 0 7/1242
4. Untersuchung der akuten Toxizität
Die Dosis letalis (DL^n) von verschiedenen Verbindungen
wurde an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung bestimmt.
Die Mortalität wird innerhalb 48 Stunden festgestellt.
Die angenäherte Werte DL5 sind in der nachstehenden. Tabelle
zusammengefaßt.
| ( Verbindung des Beispiels |
| 1 |
| 2 : |
| 3 j |
| 4 : |
| 5 ! |
| 6 : |
| 7 ! |
| 8 : |
| 9 : |
| 10 (2-Chlor- j derivat) ! |
| 11 : |
| 12 : |
| 13 : |
| 14 : |
| J DL50 in mg/kg i.p. |
| : 75 ! |
| : 100 |
| 100 |
| : 50 |
| 50 |
| 75 |
| 100 |
| 50 |
| 50 |
| 75 |
| 75 |
| 75 |
| 250 |
| 150 ) |
709807/12A2
. - 41 -
1. Inhibierunq der Serotonin-Aufnähme in vitro
Die Inhibierung der Aufnahme von Serotonin (5 HT) wird in
den nicht-gereinigten Synaptosomen gemessen, die ausgehend vom ganze Gehirn der Ratte (weiblich, 19 bis 21 Tage alt)
nach der Technik von Kannengießer et coll. (Biochemical
Pharmacology, 22_, 1973, 73) hergestellt werden.
Die Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen mit dem Präparat bei 37 C während 5 Minuten in Gegenwart
— 7 ' von 140-5 HT in einer Konzentration von 10 -molar inkubiert«
Die inhibierende Konzentration 50 (CL50) einer Verbindung,
d.h. die Dosis, die die Aufnahme von 14C-5 HT in den Synaptosomen
um 50 % inhibiert, wird graphisch bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle
angegeben.
2. Inhibierunq der Serotonin-Aufnähme in vivo
Die untersuchten Verbindungen werden intraperitoneal an
Gruppen von weiblichen Ratten von 19 bis 21 Tagen in Dosen von 5 bis 20 mg/kg verabreicht.
Nach 30 Minuten-wird das Gehirn entnommen. Die Synaptosomen
werden, wie vorstehend beschrieben, präpariert bzw. hergestellt und in Gegenwart von 14C-5 HT inkubiert.
Die relative Fähigkeit der Verbindungen, die 14C-5 HT-Aufnahme
zu inhibieren, wird im Vergleich zu einem Versuch geschätzt, der an Tieren durchgeführt wurde, die nicht die
untersuchte Verbindung erhalten haben.
Die Aktivität wird durch eine steigende Anzahl von Zeichen +
ausgedrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. ,
709807/1242
| Verbindung des Beispiels : |
; Test in vivo - I |
| 1 | : ++ |
| 5 ! | ι +++ |
| 6 ! | ! ++ ) |
| - 10 ! (2-Chlorderivat) : |
: +++ |
| 11 : | !· ' + |
| • Test in vitro CL50 (molar) |
|
| _7 | |
| -7 ' : 1A5 x 10 ' |
|
| 1A9 x 10""6 | |
| -7 3,5 x 10 ' |
|
| 4,0 χ 10~7 |
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen sehr interessante serotoninergische Eigenschaften aufweisen.
709807/1 242
P a t e η t a η s ρ r ü c h e
l.\ Aminobenzocyclohepten-Derivate sowie deren Additionssalze
\S mit den Mineral säuren oder organischen Säuren der allgemeinen Formel I:
.R-R2
5 6
(D
worin
X ein Wasserstoffatorn oder ein Halogenatom mit Ausnahme
des Fluoratoms darstellt, wobei das Halogenatom sich in
2- oder 4—Stellung am Phenylkern befinden kann,
Y ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Z eine Kohlenstoff-Kohlen
stoff- Doppelbindung bildet,
Z ein Wasserstoffatom darstellt oder mit Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
bildet,
R ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlen— εtoffatomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls
durch ein Fluor- oder Chloratom, einen Methyl- oder Methoxyrest substituiert sein kann, darstellt,
R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und
R2 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen
Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
oder
R' und
p. zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten
Heterocyclüs mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, der
gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthalten bzw. aufweisen kann und auch durch einen Alkylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
70 9807/124 2
Claims (1)
- 2. Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt, R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Phenylrest darstellt,R. ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Allyl-Rest darstellt und R2 einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Allyl-Rest darstellt oder R und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N-.Methylpiperazinyl-Rest bilden.3. Derivate der Formel I gemäß Anspruch 2 sowie deren Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R ein Wasserstoff atom oder einen Phenylrest darstellt, R. ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl- oder Allylrest darstellt und R2 einen Methyl-, Äthyl- oder Allylrest darstellt oder R und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidono- oder N-Methylpiperazinyl-Rest bilden.4. Derivate der Formel I gemäß Anspruch 3 sowie deren Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt und R2 einen Methyl-, Äthyl- oder Allylrest darstellt.5. 7-Dimethylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten.6. Die A- und B-Isomeren des 7-Dimethylamino-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5HJ-benzocycloheptens.7. 7-Methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten.8. Die Enantiomorphen des 7-Methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocycloheptens .9. 2-Chlor-7-methylamino-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten.709807/1242-■ 45 -10. Die Additionssalze der Verbindungen gemäß einem der Patentansprüche 5 bis 9 mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.11. Das Di-[7-(pyrrolidin-1-yl)-6,7-dihydro-[5H]-benzocyclohepten-fumarat.12. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelR OH(II)worin X, R, R- und R~ die vorstehende Bedeutung haben, dehydratisiert, um eine Verbindung der Formel I1-Ro5 6worin X, R, R1 und R? die vorstehende Bedeutung haben, zu' erhalten, und daß man entweder diese letztere isoliert und gewunschtenfalls in die Salzform überführt oder die Verbindung der Formel I1 reduziert, um eine Verbindung der Formel I"R
1? 87 0 9 807/1 242worin X, R, R. und R„ die angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, und diese letztere isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt.13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß mana) die Dehydratation der Verbindung der Formel II bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung mit Hilfe einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit Hilfe von Kaliumbisulfat oder durch Erhitzen in Hexamethylphosphortriamid durchführt undb) die Reduktion der Verbindung der Formel I* mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, durchführt.14. Variante des Verfahrens zur Herstellung der Derivate der Formel I" des Anspruchs 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II9 8worin X, R, R. und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit Hilfe eines energischen Reduktionsmittels reduziert, um eine Verbindung der Formel I"-K1 -R2worin X, R, R. und R? die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, und daß man diese isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt.709807/124215. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der Verbindung der Formel II mit Hilfe von Natrium in flüssigem Ammoniak und in Gegenwart eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol, durchführt·15c Verfahren gemäß einem der Patentansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß- man die Verbindung der Formel II dadurch herstellt,, daß man eine Verbindung der Formel III(III)worin X die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel IVH-N(IV)worin R1 und R„ die bereits angegebene Bedeutung haben, umsetzt, um eine Verbindung der Formel V-R-(V)worin X, R "und R- die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, und daß man entweder diese letztere mit einer Organometallverbindung der Formel VIM-R . (VI)70 9 80 771242worin M ein Lithiumatom oder einen Rest -Mg-HaI darstellt, worin Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht und R die bereits angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, umsetzt, um eine Verbindung der Formel II(II)worin X, R, R. und R_ die bereits angegebene Bedeutung haben, mit der Ausnahme, daß R kein V/asser stoff atom darstellt, zu erhalten, und dann diese letztere isoliert oder die Verbindung der Formel V reduziert, um eine Verbindung der Formel II1(II1)zu erhalten, worin X, R^ und R„ die bereits angegebene Bedeutung haben, und dann diese letztere isoliert.17. Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher Formel I R und Rp, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen .und X, R, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I1·'H. .Y(I"1)709807/1242worin X, R, Y, Z und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der Formel VIIHal - R1worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt und R1 die bereits angegebene Bedeutung hat, umsetzt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.18. Variante des Verfahrens zur Herstellung der_ Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher Formel I R einen Methylrest darstellt, R» einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und X, R, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I111·9 8worin R1~ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und X, R, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, der Einwirkung von Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid unterwirft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.19. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Aminobenzocyclohepten-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.20. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Aminobenzocyclohepten-Derivate gemäß den Patentansprüchen 2, 3 und 4 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen' Säuren enthalten'.7 09807/124 221. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Aminobenzocy— clohepten-Derivate gemäß den Patentansprüchen 5, 6, 7 und oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.22· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindung gemäß Patentanspruch 8 oder mindestens eines ihrer Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren oder die Verbindung gemäß Patentanspruch 11 enthalten.23. Verbindungen der Formel A(A)9 8worinX ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom mit Ausnahme des Fluoratoms darstellt, wobei das Halogenatom sich in 2- oder 4-Stellung am Phenylkern befinden kann,P mit Q den Sauerstoff einer Ketofunktion bildet oder P den Rest R darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomem oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluoroder Chloratom, einen Methyl- oder Methoxyrest substituiert sein kann, darstellt,Q mit P den Sauerstoff einer Ketofunktion bildet oder Q einen Hydroxyrest darstellt,R. ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt undRp einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomem darstellt oder709807/1242und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthalten kann und auch durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.24. Verbindungen gemäß Patentanspruch 23 der Formel II(II)9 8 .worin X1 R, R. und Rp die in Anspruch 23 angegebene Bedeutung haben.25. Verbindungen der Formel V gemäß Anspruch 23(V)9 8worin X, R^, und Rp die in Anspruch 23 angegebene Bedeutung haben.709807/ 1 24 2
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| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
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