DE1922280C3 - l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5Hdibenzo [a,d] -cyelohepten-N- oxid und dessen Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate - Google Patents
l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5Hdibenzo [a,d] -cyelohepten-N- oxid und dessen Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende PräparateInfo
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Description
(D
(H)
CHCH2CH2 N(CH3J3A"
CH3
(III) 5H-dibenzo[a,d]cyc|ohepten und |0,||-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzota.dJcyclohepten
(Amitriptylin). Auch entsprechende N-oxide sind bekannt, ζ. B. 5-(3-dimethylaminopropyIiden)-5H-dibenzofa.d^ycIohepten-N-oxid
und 10,11-Dihydro-S-fS-dimethyiaminopropyliden^SH-diberizota.dJcyclohepten-N-oxid.
Es wurde überraschend gefunden, daß das 1-Methyl-S^'-dimethylaminopropylidenVSH-dibenzofa.dj-cyclo-
hepten-N-oxid sowie Säureadditionssalze dieser Verbindung durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive
Wirkung und verminderte Toxizität sich auszeichnen. Als besonders vorteilhaft ist die nur geringfügige anticholinergische
Wirkung zu erwähnen. Diese Verbindüngen zeichnen sich außerdem durch vielfältige Wirkungen
auf das Nervensystem aus. So sind adrenolytische, antihistaminartige und lokalanästhetisrhe Wirkungen
festgestellt worden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit das neue 1 -Methyl-S-p'-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzo-[a,dJ-cyc!ohepten-N-oxid
sowie Säureadditionssaize dieser Verbindung einschließlich geometrische und
optische Isomere dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hersteilung dieser Verbindungen,
sowie pharmazeutische Präparate, weiche diese Verbindungen enthalten. Das erfindungsgemäße
Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) I -Methyl-S-P'-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid
oder 1-Methyl-5-( 1 '-Hydroxy-3'-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclonepten-N-oxid
dehydratisiert oder daß man
b) eine Verbindung der Formeln
CH-CH=CH2
in denen Z ein Halogenatom oder einen substituierten Sulfonyloxyrest und A das Anion
einer Säure darstellt, mit Dimethylhydroxylamin behandelt, oder daß man
c) I -Methyl-S-p-N-hydroxy-N-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
methyliert oder daß man
d) I -Methyl-S-p'-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibcnzo[a,d]cyclohepten
oxidiert,
wonach man gegebenenfalls die geometrischen und bzw. oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen
Isomerengemisch isoliert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß
Anspruch I.
CHCH2CH2 N(CH3J3A-CH3
(111)
CH-CH=CH2
5H-Dibenzo[a,d]cyclophetene und 10,11 -Dihydro- <,->
5H-diben/o[a,d]cyclohcptenc mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als Psychopharmaka
bekannt, /..B. l-Methyi-5-(3-methyliiininopropyliden)-in
denen Z ein Halogenatom oder einen substituierten Sulfonyloxyrest und A das Anion einer
Säure darstellt, mit Dimethylhydroxylamin behandelt, oder daß man
c) I -Methyl-5-(N-hydroxy-N-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]eycl()hcpten
methyliert oder daß man
d) I-Methyl-S-i-V-cliiTiethylaminopropylidenJ-SH-dibcM/o[iul]eyelohepten
oxidert.
wonach man gegebenenfalls die geometrischen und bzw. oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch
isoliert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Dehydratisierung von l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-SH-dibenzofji.dJcyclohepten-N-oxid
bzw. l-Methyl-5-(r-Hydroxy-3'-diniethyIaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-r,'-oxid
gemäß Alternative a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig unter Verwendung von Mineralsäure, wie
Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wäßrigem Medium gearbeitet
werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur
zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch
durch Erwärmen, z. B. bei 500C bis Rückflußtemperatur,
vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, mit einem hochsiedenden, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid.
Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z.B. Essigsäureanhydrid
oder Schwefelsäure. Die Temperatur liegt zweckmäßig zwischen Raumtemperatur und dem
Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Zur Herstellung von 1-MethyI-5-(3'-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-SH-dibenzoTji.djcyclohepten-N-oxid
setzt man das entsprechende tricyclische 5-Keton z. B. mit Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid um und
hydrolysiert anschließend das Reaktionsprodukt zum 1-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten.
Dieses wird anschließend wie nachstehend beschrieben N-oxidiert.
Das l-MethyI-5-(r-Hydroxy-3'-diiiiethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-Noxid
erhält man beispielsweise dadurch, daß man das entsprechende tricyclische
5-Keton mit Äthylmagnesiumbromid umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert Die entstandene
5-Hydroxy-5-Äthyl-Verbindung wird mit Acetylchlorid dehydratisiert und anschließend mit Ameisensäure
und Wasserstoffperoxid behandelt. Es entsteht eine 5-Hydroxy-5-(l-hydroxyäthyl)-Verbindung, welche
mit wäßriger Schwefelsäure zu der entsprechenden 5-Acetyl-Verbindung dehydratisiert wird. Durch Behandeln
mit Formaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid erhält man eine 5-(Dimethylaminopropionyl)-Verbindung,
die nach Reduktion mit Natriumborhydrid in das entsprechende Carbinol l-Methyl-5-(l'-Hydroxy-S'-dimethylaminopropylJ-SH-dibenzoia.dJcyclohepten
übergeht. Dieses wird anschließend, wie nachstehend beschrieben, N-oxidiert.
Die Oxidation von l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
und t-Methyl-5-(l'-hydroxy-3'-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoffperoxid in einem Lösungsmittel, wie z. B.
Methanol oder Äthanol, bei etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt
werden.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens (Alternative b)) besteht darin, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formeln I, Moder III mit Dimethylhydroxylamin behandelt.
In der obigen Formel I stellt Z bevorzugt ein Chloroder
Bromatom dar. Substituierte Sulfonyloxyreste Z sind vor allem niedere Alkylsulfonyloxyreste, wie Mesyloxy;
Phenylsulfonyloxyreste; niedere Alkylphenylsiilfonyloxyreste,
wie Tosyloxy; oder Phenyl-niedere Alkylsulfonyloxyreste wie Phenylmesyloxy. Das Anion A
leitet sich bevorzugt von einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure, ab.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln I, Il und III mit Dimethylhydroxylamin wird zweckmäßig in
einem geschlossenen Gefäß bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 50 bis 175° C vorgenommen. Die
Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Benzol oder ToLoI
in erfolgen. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Überschusses an Dimethylhydroxylamin. Bei Umsetzung
von Verbindungen der Formel I dient dieser Überschuß als säurebindendes Mittel. Auch andere
säurebindende Mittel können indes eingesetzt werden,
Γ» z.B. wasserfreies Kaliumcarbonat. Die Verbindungen
der Formel III werden vorzugsweise in Gegenwart einer metallorganischen Verbindung, z. B. in Gegenwart
von Phenyllithium oder einer Grignard-Verbindi:ng, umgesetzt. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung
einer Grignard-Verbindung.
Die Ausgangsverbindung der Forme! I läßt sich beispielsweise wie folgt herstellen: Das entsprechende
tricyclische 5-Keton wird mit einem Methoxypropylmagnesiumhalogenid umgesetzt und anschließend hydrolysiert.
Nach Dehydratisierung des entstehenden Carbinols und Behandeln des entstandenen Produktes
mit einem Halogenieningsmittel (bzw. nach Hydrolyse mit einem Sulfonylierungsmittel) erhält man die entsprechenden
Ausgangsverbindungen der Formel I.
jo Das ebenfalls als Ausgangsmaterial einsetzbare quaternäre Salz der Formel II kann durch Quaternisieren
der entsprechenden Amino-, Monomethylamino- oder Dimethylamino-Verbindung mit einem Methylierungsmittel,
wie Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid oder Dimethylsulfat erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III ist z.B. durch Umsetzen mit einer Allyl-Grignardverbindung
aus dem entsprechenden tricyclischen 5-Keton erhältlich.
4n Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens (Alternative c)) wird i-Methyl-5-(N-hydroxy-N-methylaminopropyliden)-5H-di-
benzo[a,d]cyclohepten methyliert. Die Methylierung kann durch Behandeln mit einem üblichen Methylierungsmittel,
z. B. Methyljodid, Methyltosylat oder Dimethylsulfat, vorzugsweise bei einer Temperatur von ca.
15 bis 75°C. durchgeführt werden.
Das als Ausgangsmaterial dienende I-Methyl-5-(N-hydroxy-N-methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]-
cyclohepten kann z. B. durch folgende Reaktionskette gewonnen werden:
l-Methyl-SH-dibenzo^dJ-cyclohepten-S-on wird mit
einem Methylbenzylaminopropyl-magnesiumhalogenid umgesetzt. Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes,
z. B. mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wird das erhaltene 5-Carbinol mit Chlorameisensäureäthylester
umgesetzt. Die so erhaltene 5-Hydroxy-5-[3-(methyl-carbäthoxy-amino)-propyl]- Verbindung
wird nun mit Mineralsäure erhitzt, z. B. mit äthanolischer Salzsäure, wobei die entsprechende 5-(3-methyiamino-propyiiden)-Verbindung
entsteht. Das Reaktionsprodukt kann nun bei ca. 0°C mit Benzoylperoxid behandelt werden, z. B. in einem organischen Lösungsmittel,
wie Äther oder Chloroform. Die so erhaltene Methylbenzoyloxy-amino-propyliden-Verbindung kann
durch einfaches Verseifen mit Alkali /.. B, äthanolischer Kalilauge, in das gewünschte l-Methyl-5-(N-hydroxy-N-methylaminopropylJ-SH-dibenzofa.djcyclohepten
übergeführt werden.
Die nach Alternative d) des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführte N-Oxidation von 1-Methyl-S-p'-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzota.dJcyclohepten
kann wie folgt durchgeführt werden:
Als Oxidationsmittel dienen verschiedene. Sauerstoff
leicht abgebende Verbindungen, wie z. B. organische Peroxide, z. B. monosubstituierte organische Peroxide,
wie Alkylhydroperoxide mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie t-Butylhydroperoxid, sowie phenyl-substituierte
Derivate von Alkylhydroperoxiden mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Cumylhydroperoxid. Der
Phenylsubstituent kann gegebenenfalls einen weiteren Substituenten, z. B. Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
oder Halogen, tragen. Als Oxidationsmittel können auch verschiedene anorganische Oxidationsmittel
verwendet werden, z. B. Wasserstoffperoxid; Ozon; Hypochlorite, wie Natrium-, Kalium- oder
Ammoniumhypochlorit; Peroxymono- und Peroxydischwefelsäure. Bevorzugt ist die Verwendung von
Wasserstoffperoxid. Die Oxidation erfolgt mit Vorteil in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äther,
Benzol oder Chloroform und bei einer Terrperatur zwischen etwa —50 und +1000C. Nach dem
Aufarbeiten in üblicher Weise unter Entfernung des überschüssigen Oxidationsmittels erhält man das erfindungsgemäße
1 -Methyl-5-(3'-dimethyIaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid.
Letzteres wird zweckmäßig in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen.
Das erfindungsgemäße l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-N-oxid
und dessen Salze können in ihre geometrischen Isomeren, d.h. λ- bzw. /Msomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden
sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte
Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder aus einem Lösungsgemisch, z. B. Methanol/Diäthyläther.
Dlj erhaltene l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid
und dessen Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in
seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie
Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschließende Kristallisation, aufgetrennt worden.
Die Trennung der geometrischen und bzw. oder optischen Isomeren kann auch auf einer Zwischenproduktstufe
vorgenommen werden, so daß in dieser Weise das erfindungsgen.äße Verfahren mit geometrisch bzw.
optisch einheitlichen Ausgangsmaterialien ausgeführt wird.
Das erfindungsgemäße 1-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid
hat basischen Charakter und kann in Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise
diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und
Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
Die Säureadditionssalze sind kristalline, feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln,
wie Methanol und Äthanol, etwas weniger löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol,
Äther und Petroläther, relativ unlöslich sind.
Zum Nachweis der vorteilhaften Eigenschaften des
erfindungsgcmafV.n I-Methyl-5-(3'-dimethylaniinopro·
pyliclcn)-5H-dibcn/o[a,d]cyclohcptcn-N-oxids gegen-
über ähnlichen vorbekannten Verbindungen wurden folgende Verbindungen getestet:
l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid
(ein Produkt gemäß der Erfindung) Produkt A l-Methyl-5-(3-methylaminopropyliden)-SH-dibenzoia.dJcyclohepten-hydrochlorid
(vorbekanntes Produkt aus der britischen Patentschrift 10 34931) Produkt B
10,1 1-Dihydro-5-(3-dimethyIaminopropyIiden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid
(Amitriptylin-hydrochlorid; vorbekanntes Produkt aus der britischen Patentschrift 8 58 187)
Produkt C
5-{3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid
(vorbekanntes Produkt aus der französischen Patentschrift 14 47 508) Produkt D
10,1 l-Dihydro-5-(3-dime.' /laminopropyliden)-5!-i-dibenzo[a,djcyclohepicfl-N-oxiu-hydroch!orid
(vorbekanntes Produkt aus der französischen Patentschrift 1447 508) Produkt E
,. Antidepressive Wirkung
Zum Nachweis der antidepressiven Wirkung wurden Gruppen von je 5 Ratten das zu prüfende Präparat in
drei Dosen von je 50 mg/kg p. o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. Sechs Stunden nach
j» der letzten Verabreichung erhielten die Tiere 20 mg/kg
2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9,l 0-dimethoxy-1,23,4.6,
7-hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin-hydrochlorid
subeulan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Ratten verabreicht.
Die Bewertung umfaßt zentrale und periphere Symptome, wie sie für tricyclische Antidepressiva charakteristisch
sind [vgl. Ann. N. Y. Acad. Sei. 96, 279 (1962)].
Beobachtet wurde insbesondere die Motili'ät (Klettern),
Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten, sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden
nach einem Bewertungsschema in Zahlen ausgedrückt. Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten
Verbindungen zeigten in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charak-
teristischer Motilität, Reizempfindlichkeit. suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis
äußerte. Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf den mit Amitriptylin erhaltenen Wert (Amitriptylin=100%).
Produkt Wirksamkeit in % der
Wirksamkeit von Amitriptylin
A 140
B 230
C 100 (definitionsgemäß)
D 91
E 67
Anticholinerge Wirkung (Nebenwirkung)
Die gering anticholinergische Wirkung kann durch
das Ausbleiben der Salivationshemmung an Kaninchen festgestellt werden: Bei Kaninchen in leichter IJrethannarkose
wurde durch Pilocarpin-Injcktion (5 mg/kg s. c.)
die Salivation gesteigert und die Speichelinenge in
5-Minuten-lntervallen gemessen. Die durch i. v. Verabreichung
der Prüfsubstanz hervorgerufene Hemmung der Salivation wurde in % der Salivation von Tieren, die
nur Pilocarpin erhielten, ausgedrückt. Die Ergebnisse gehen aus der nachstehenden Tabelle 2 hervor.
Produkt | Siilivalionshcmnuing % | I mg/kg i. v. Prüfsubstan/ |
I mg/kg i. v. Prüfsubstan/ |
1 | |
Λ | 14 | im |
B C r> |
bO 96 |
59 |
E |
Die obigen Daten besagen, daß die erfindungsgemäße >o
Verbindung A gegenüber den vorbekannten Verbindungen B bis E eine starke antidepressive Wirkung hat,
die nur von der Verbindung B übertroffeti wird. A hat darüber hinaus den Vorteil einer besonders niedrigen
anticholinergen Wirkung; sie ist diesbezüglich den vor- 2j
bekannten Verbindungen B bis E weitaus überlegen.
Die erfindungsgemäßen Produkte können als Heilmittel,
z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung
mit einem für die enterale, z. B. orale oder parenterale Jn Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen
oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie Wasser. Gelatine. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, PoIyalkylenglykole und Vaselin enthalten. Die pharmazeuti- a
sehen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in
flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegegebenenfalls sind sie sterilisiert
und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe. wie Konser- w
vierungi-. Stabilisierung!)-, Neu- oder Emuisiermiuei,
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch
wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmäßige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel
I. Zweckmäßige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag.
Zweckmäßige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,5 mg/kg pro se
Tag. Ee können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem
Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.
1,9 g l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyIiden)-5H-dibenz[a,d]cyclohepten
(Isomerengemisch 1:1) werden bei 0° C in 20 ml Methanol gelöst und mit 2.25 g 30%iger
wäßriger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Man rührt anschließend noch 16 Stunden bei 500C Der Überschuß
an Wasserstoffperoxid wird durch Zugabe von Platinschwarz zerstört Nach der Filtration wird mit methanolischer
Salzsäure auf pH 2 gestellt und unter stark verrniriderteni Druck bei 20° C 30 Minuten getrocknet.
Der Rückstand wird aus Methanol-Äther kristallisiert. Man erhält das l-Methyl-5-(3'-dimethy!aminopropylideni-SH-dibenzofa.djcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid
vom Smp. 179 bis 180° C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Methyl-S-iJ'-dimethylaminpropylidenVSH-dibenzta.dJcyclohepten
kann wie folgt hergestellt werden:
22,2g l-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a.d]cycloheptcii·1)
on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 17,8 g Bromsuccinimid versetzt und 2
Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung von dem gebildeten Succinimid
filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt 36,7 g eines dicken Öls, das in 100 ml Äthanol gelöst wird, mit
einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser versetzt und 2 Stunden am Rückflußkühler erwärmt
wird. Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die
Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende
l-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 84 bis
85° C.
20 g Gilman-Legierung werden mit 40 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Melhvljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 80 ml l-Chlor-3-dimethylaminopropan
in 360 ml trockenem Äther derart zugetropft, daß das Reaktionsgemisch beim Sieden gehalten wird.
Es wird noch 5 Stunden unter Rückflußbedingungen bei 45°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit
Eiswasser gekühlt und im Laufe einer Stunde eine Lösung von 43,6 g l-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
in 820 ml trockenem Äther zugegeben. Anschließend wird noch 17 Stunden am Rückfluß
gekocht und gerührt. Nach ca. 12 Stunden wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten
Ammoniumchloridlösung zerlegt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 1 -Methyl-S-fJ'-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 141
bis 143° C.
iü g i-rvieihyi-5-(3 -uiMici!lyidiiinnjpi Up^l)-S-! 1^-
droxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 100 ml 3%ige
äthanolische Salzsäure werden 3 Stunden unter Rückflußbedingungen erwärmt und anschließend zur
Trockene eingedampft. Das zurückbleibende 1-Methyl-S-P'-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.dJcycloheptenhydrochlorid
schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 185-195°C (Gemisch der ix- und
/Msomeren). Die freie Base siedet bei 158°C unte-0,01
mm Hg.
Beispiel 2 | 28,05 g |
110g | |
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusam | 57,95 g |
mensetzung: | 3.40 g |
1 -MethyI-5-(3'-dimethylamino- | 0.6 g |
propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclo- | |
hepten-N-oxid-hydrochlorid | |
Milchzucker | |
Maisstärke | |
Talkum | |
Magnesiumstearat | |
55
60 200,00 g
Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepreßt Anschließend
werden sie mit Athylcellulose und Carbowax überzogen.
Claims (2)
- Patentansprüche:l.l-Methyl-5-(3'-dimethyIaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-N-oxid sowie Säureadditionssalze dieser Verbindung.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 1-Meihyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-N-oxid von Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) 1 -Methyl-S-P'-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid oder l-Methyl-5-(r-Hydroxy-3'-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid dehydratisiert oder daß manb) eine Verbindung der Formeln
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CH661268A CH501581A (de) | 1968-05-03 | 1968-05-03 | Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen |
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DE1922280A1 DE1922280A1 (de) | 1969-11-20 |
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Family Applications (1)
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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