JP2020526592A - シクロベンザプリン類似体及びアミトリプチレン類似体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図2
Description
本PCT出願は、2017年7月13日に提出された米国通し番号62/532353の優先権を主張する。
本発明はシクロベンザプリンの新しい類似体に関する。新類似体はシクロベンザプリン同様の薬力学的特性を有し、筋けいれん、線維筋痛症、外傷性脳障害、睡眠障害、及び付随する睡眠障害を含む心的外傷後ストレス障害(PTSD)のようなシクロベンザプリンと同様の状況を治療するために使用することができる。
シクロベンザプリン、又は3−(5H−ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン−5−イリデン)−N、N−ジメチル−1−プロパンアミンは、1977年に米国食品医薬品局により局所由来の急性筋けいれんの治療として最初に認可された(Katz,W. et al、Cyclobenzaprine in the Treatment of Acute Muscle Spasm: Review of a Decade of Clinical Experience, Clinical Therapeutics 10:216-228(1988))。シクロベンザプリンは線維筋痛症の治療においても研究されてきた。120人の線維筋痛症の患者の研究において、シクロベンザプリン(10〜40mg)を12週間の期間を超えて投与された者は、睡眠の質及び痛みの数値が有意に改善した。圧痛点及び筋緊張の総数も減少が見られた。
本明細書には、式Aのシクロベンザプリン類似体:
R2は、H、Br、(CH2)nCO2Rから選択され、n = 0〜3であり、
R = C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲン;
R3は、H、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R = C1-4アルキル;
R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及び
R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、場合によりメチル、メトキシ、CF3、又はCHF2でさらに置換された4員飽和環を形成する。
及び薬学的に許容されるその塩は:
R1は、H、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され、
R2は、H、Br、(CH2)nCO2Rから選択され、n = 0〜3であり、R = C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲン;
R3は、H、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R = C1-4アルキルであり;
R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;
R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、場合によりメチル、メトキシ、CF3、又はCHF2でさらに置換された4員飽和環を形成する。
ヒトでは、シクロベンザプリンは2つの代謝経路によって急速に分解される(図1)。
R1はH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシであり; R2はH、Br、(CH2)nCO2Rであり、n = 0〜3であり、R = C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲンであり; R3はH、C1-4アルコキシ、OH、OCORであり、R = C1-4アルキルであり; R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、フッ素で置換されていてもよい四員飽和環を形成する。
一実施形態において、R1、R2及びR3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである。
別の実施形態では、R1、R2及びR3はHであり、R4はフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3又はCHF2で置換されていてもよいエチルであり、R5はC1-4アルキルである。
一実施形態において、R1、R2及びR3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである。
ここで、R1-R3は式Aと同じである。
R4及びR5は次のように重水素化されている。
R4 = R5 = CD3
R4、R5 = CD2CDFCD2
R4、R5 = CD2CD2CD2
R4及びR5は、次のように重水素化されている:
R4 = R5 = CD3
R4、R5 = CD2CDFCD2
R4、R5 = CD2CD2CD2
R4 = CD3、R5 = CD2CHF2
2,2-ジフルオロ-エチルエステル(1.414 mL、6.60 mmol)を5°Cで滴下し、反応混合物を室温までゆっくりと温め、室温で14時間撹拌した後、少量の懸濁液を含む琥珀色の溶液ができた。溶媒を真空で蒸発させて固体を得、それをジエチルエーテル(Et2O)(200mL)で抽出し、水(40mL)、生理食塩水(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で溶媒を蒸発させ、油状物を得、これをジクロロメタン(DCM)(6mL)に溶解し、Hex-EtOAc(酢酸エチル)を使用するSi02クロマトグラフィーにより精製して、琥珀色の油状物(1.05g、3.2mmol)を得た。この油をEt2O(3.0mL)に溶解し、5℃に冷却し、Et2O中の1M HCl(6.4mL、6.4mmol)を撹拌しながら滴下して、ガムを得た。溶媒を真空下で蒸発させてガム状物を得、これをさらに真空下で蒸発させて(0.5mmHg)、表題化合物(1.150g、53%)を吸湿性泡状物として得た。LCMS:C21H23F2Nの予想質量:327.18。実測値:328.2(M + H)。 1H NMR(dmso-d6):6.60(1H、t、J = 54 Hz)、5.78(1H、t、J = 7 Hz)、
TLC:DCM-MeOH-HNEt2、90:10:3、SM、Rf 0.35、生成物、Rf 0.80。
TLC:Hex-EtOAc、80:20、SM。 Rf 0.0、生成物、Rf 0.38。
TLC:DCM-MeOH-HNEt2、95:5:3、SM、Rf 0.30、生成物、Rf 0.85。
TLC:Hex-EtOAc、80:20、SM。 Rf 0.0、生成物、Rf 0.40。
ブロモシクロプロパン-d5は、トロントリサーチケミカルズ#B682763から市販されている。
ジベンゾスベレノンは、Sigma Aldrichから市販されている。
エピクロロヒドリン-d5は、Santa Cruz Biotechnologyから入手できる。
1:1 H2O / THF中の1当量のLiOHを使用してエステルを切断する。混合物を0℃で1時間、次に25℃又は20時間撹拌する。粗生成物をHCLで酸性化し、溶媒を除去し、NaHCO3水溶液に溶解し、冷却し、pH2に酸性化して生成物を沈殿させる。
2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベレン-11-オンをTHF中のシクロプロピルマグネシウムブロミドと組み合わせて2-メトキシ-5-メチル11-シクロプロピル-ジベンゾスベレン-2-オールを形成する:乾燥THFのシクロプロピルマグネシウム臭化物の溶液(シクロプロピルブロミド(8.0 g、0.067 mol)、マグネシウム削り屑(1.3 g、0.053 mol)及び乾燥THF(35 ml)から調製)を、窒素気体中に置く。乾燥THF(15ml)中の2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベレン-11-オン(6.0g、0.028mol)の溶液を滴下し、添加が完了したら、混合物を30分間加熱還流する。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム(35 ml)を注意深く加える。混合物を水(50 ml)で希釈し、ジエチルエーテル(2 x 50 ml)で抽出する。
アルコールは、トリブチルホスフィン、CBr4及びDIPEAで表題生成物に変換される(N. Sakai, T. Maruyama, T. Konakahara, Synlett, 2009, pp 2105-2106から適合した手順)。あるいは、濃厚な臭化水素水溶液を使用することもできる(Novo Nordisk A/S US5595989)。(特定の重水素化類似体が合成されている場合、HBrアプローチはH/D同位体交換につながる可能性がある。)
ジメチルアミン塩酸塩(16 mmol)、炭酸セシウム(6.66 g、20.45 mmol)、及び(E)-11-(3-ブロモプロピリデン)-2-メトキシ- 5 -メチルジベンゾスベレン(5.84 mmol)を 密閉した厚壁ガラス反応容器を使用して無水アセトニトリル(17.6 mL)を加え、75 ℃で16時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、アセトニトリルで3回洗浄し、濾液を濃縮して、Et2O(120mL)及び水(60mL)に分配される油を得た。有機層を生理食塩水(60mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を濃縮して油を得て、これを室温で14時間さらに真空(0.1mmHg)で蒸発させて所望の生成物を得る。HBr又は他の酸との塩が形成され、生成物を再結晶できる。
実施例7、8、及び18の9,10ジヒドロ類似体は、5-(3-ブロモ-プロピリデン)-5H-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテンの代わりに5-(3-ブロモ-プロピリデン)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン(ノボノルディスクによる合成 A/S-US5595989)で開始することにより作成できる。
実施例9-17の9,10ジヒドロ類似体は、2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベレン-11-オンを2-メトキシ-5-メチルジベンゾスベラン-11-オンで置き換えることにより作製できる(すなわち、NCS、トリエチルアミン脱水素ステップをスキップすることによる)。
Claims (52)
- 式Aのシクロベンザプリン類似体化合物:
及びその薬学的に許容される塩であって、
R1はH、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され、
R2はH、Br、(CH2)nCO2Rから選択され、n=0〜3であり、R=C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲンであり、
R3はH、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R=C1-4アルキルであり、
R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく、及び
R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、化合物。 - R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3又はCHFで更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
- R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、場合によりCD3、CD3O、CF3、又はCDF2でさらに置換され、他の全ての位置がDで置換された四員飽和環を形成し、窒素をスベレノンに接続する3つの炭素は、5つの位置全てで重水素化されている(CDCD2CD2)、請求項1の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOCORであり、R=C1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2は(CH2)nCO2Rであり、n=0、R=メチルであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。R5は、C1-4アルキルである。
- R1はC1-4アルコキシであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2は(CH2)nCO2Rであり、n は 0、R は C1-4アルキルであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
- R1はHであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はBrであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項1の化合物。
- 式Aのシクロベンザプリン類似体化合物
R1はC1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され;
R2はH、Br、(CH2)nCO2Rから選択され、n=0〜3であり、R=C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲンであり;
R3はH、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R=C1-4アルキルであり、
R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素は任意にフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及び
R5はC1-4アルキルであり;R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、化合物。 - R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で任意に1〜3回置換されていてもよく;及びR5はC1-4アルキルであり;R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOCORであり、R=C1-4アルキルであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及び
R5はC1-4アルキルであり;R4及びR5は一緒になってメチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。 - R1はC1-4アルキルであり、R2は(CH2)nCO2Rであり、n=0であり、R=メチルであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及び
R5はC1-4アルキルであり;R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。 - R1はC1-4アルキルであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;
R5はC1-4アルキルであり;R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。 - R1はC1-4アルコキシであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及び
R5はC1-4アルキルであり;R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。 - R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである、請求項13の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2は(CH2)nCO2Rであり、nは0であり、R は C1-4アルキルであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で任意に1〜3回置換されていてもよく;及び
R5はC1-4アルキルであり;R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。 - R1はC1-4アルキルであり、R2はBrであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及び
R5はC1-4アルキルであり;R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項13の化合物。 - 式Aのシクロベンザプリン類似体化合物
R1はHであり、R2はH、Br、(CH2)nCO2Rから選択され、n=0〜3であり、R=C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲンであり;
R3はH、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R=C1-4アルキルであり、R4はメチル又は2,2−ジフルオロエチルであり、R5はC1-4アルキルであり;R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシで任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、化合物。 - R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4は、メチルであり、R5はC1-4アルキルである、請求項22の化合物。
- R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4は、2,2−ジフルオロエチルである、請求項22の化合物。
- R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になってCH3又はOCH3で任意に置換された縮合四員環を形成する、請求項22の化合物。
- R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5はCD3である、又はR4及びR5は一緒になって、CD3、CD3O、CF3又はCDF2で任意に置換され、他の全ての位置がDで置換された四員飽和環を形成し、窒素をスベレノンに接続する3つの炭素は、5つの位置全てで重水素化されている(CDCD2CD2)、請求項22の化合物。
- 式Bのアミトリプチレン類似化合物
及びその薬学的に許容される塩であって:
R1はH、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され;
R2はH、Br、(CH2)nCO2Rから選択され、n=0〜3であり、R=C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲンであり;
R3はH、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R=C1-4アルキルであり、
R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及び
R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、化合物。 - R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
- R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、CD3、CD3O、CF3又はCDF2で任意に置換され、他の全ての位置がDで置換された四員飽和環を形成し、窒素をスベレノンに接続する3つの炭素は、5つの位置全てで重水素化されている(CDCD2CD2)、請求項27の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOCORであり、R=C1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2は(CH2)nCO2Rであり、n=0、R=メチルであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。R5はC1-4アルキルである。
- R1はC1-4アルコキシであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2は(CH2)nCO2Rであり、n は 0、R は C1-4アルキルであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
- R1はHであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はBrであり、R3はHであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3又はCHF2で更に置換されていてもよい四員飽和環を形成する、請求項27の化合物。
- 式Bのアミトリプチレン類似化合物
R1は、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシから選択され;
R2は、H、Br、(CH2)nCO2Rから選択され、n=0〜3であり、R=C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲンであり;
R3は、H、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R=C1-4アルキルであり、
R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素は任意にフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及び
R5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、化合物。 - R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はC1-4アルコキシであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOCORであり、R=C1-4アルキルであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2は(CH2)nCO2Rであり、n=0、R=メチルであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はC1-4アルコキシであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
- R1はC1-4アルコキシであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はHであり、R3はOHであり、R4はC1-4アルキルであり、R5はC1-4アルキルである、請求項39の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2は(CH2)nCO2Rであり、n は 0、R は C1-4アルキルであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
- R1はC1-4アルキルであり、R2はBrであり、R3はHであり、R4はC1-4アルキルであり、R4がエチルである場合、末端炭素はフッ素で1〜3回置換されていてもよく;及びR5はC1-4アルキルであり、R4及びR5は一緒になって、1つ以上のフッ素で置換され、メチル、メトキシ、CF3、又はCHF2で更に置換されていてもよい縮合四員飽和環を形成する、請求項39の化合物。
- 式Bのアミトリプチレン類似化合物
R1はHであり、R2はH、Br、(CH2)nCO2Rから選択され、n=0〜3であり、R=C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、及びハロゲンであり;
R3はH、C1-4アルコキシ、OH、及びOCORから選択され、R=C1-4アルキルであり、R4はメチル又は2,2−ジフルオロエチルであり、R5はC1-4アルキルであり;R4及びR5は一緒になって、メチル、メトキシで任意に置換された縮合四員飽和環を形成する、化合物。 - R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はメチルであり、R5はC1-4アルキルである、請求項48の化合物。
- R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4は2,2−ジフルオロエチルである、請求項48の化合物。
- R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5は任意にMe又はOMeで置換された縮合四員環を形成する、請求項48の化合物。
- R1はHであり、R2はHであり、R3はHであり、R4及びR5はCD3であり、又はR4及びR5はCD3又はCD3O、CF3、又はCDF2で任意に置換され、他の全ての位置がDで置換された四員飽和環を形成し、窒素をスベレノンに接続する3つの炭素は、5つの位置全てで重水素化されている(CDCD2CD2)、請求項48の化合物。
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