JPWO2006132192A1

JPWO2006132192A1 - 新規２−キノロン誘導体

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Publication number: JPWO2006132192A1
Application number: JP2007520096A
Authority: JP
Inventors: 和仁池田; 熊谷　和夫; 和夫熊谷; 克憲坪井; 展久福田
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-06-07
Filing date: 2006-06-05
Publication date: 2009-01-08
Also published as: WO2006132192A1; US20090131412A1; EP1908752A1; EP1908752A4

Abstract

神経因性疼痛等のSNSが関与する疾患に対する治療作用又は予防作用を示す、式（１）：〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１〜４のアルキル基等を表すか、又はＲ1とＲ2が結合して５〜７員環を形成してもよく、ｎは１〜３を表し、Ａは、置換もしくは無置換のアリール基等を表すか、又は式：−Ｎ（Ｒ5）Ｒ6を表し（式中、Ｒ5及びＲ6は独立して、置換もしくは無置換のアルキル基等を表す。）、Ｒ3及びＲ4は独立して、置換もしくは無置換のアルキル基等を表すか、又はＲ3とＲ4は結合して、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよい。ただしＲ3とＲ4が結合してピペリジン環を形成するときは、Ｒ1とＲ2は同時に水素原子ではない。〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

Description

本発明は、２−キノロン骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩を有効成分として含有するSNS（sensory neuron specific sodium channel）の関与する病態全般に対する治療薬又は予防薬に関する。具体的には、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症等の疾患の治療薬又は予防薬に関する。

1953年にホジキンスとハクスレーによって神経活動の本体がNaチャネルであることが示され、その後、Naチャネル阻害剤は抗不整脈あるいは局所麻酔薬として開発され続けた。1961年になって、Naチャネル阻害剤のひとつであるリドカインに鎮痛効果があることが発見され、臨床において鎮痛薬としての適応が開始された。しかしながら、Naチャネルは筋肉や心臓など非神経組織にも存在するため、全身投与による副作用が問題として残された。
一方、分子生物学の進歩に伴い、Naチャネルのサブタイプが次々と明らかとなり、Naチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在10種類存在することが知られている。sensory neuron specific sodium channel（知覚神経特異的Naチャネル）すなわちSNSとは、かかるNaチャネルαサブユニットのひとつであり、神経の知覚に関与する後根神経節の小径細胞（C繊維）に局在するテトロドトキシン（TTX）抵抗性Naチャネルであり、SCN10A、PN3、又はNaV1.8とも呼ばれる（非特許文献１，２）。SNSのノックアウトマウスは機械的な刺激に対して無感覚症となっていることや、神経因性疼痛あるいは炎症性疼痛モデルにおいて、SNSに対するアンチセンスの投与により、知覚過敏および知覚異常が減弱されることが報告されている。
従って、SNS阻害剤は、C繊維が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛等を伴う神経因性疼痛や侵害受容性疼痛などの疾患に対して鎮痛効果を示す薬剤になり得ると考えられた。さらにSNSが非神経組織や中枢神経に発現しないことから、SNSを選択的に阻害する薬剤は、非神経組織や中枢神経由来の副作用がない薬剤になり得ると考えられた。

また、排尿障害においては、その主症状である頻尿はC繊維の過活動に起因すること、すなわち、過活動膀胱や膀胱痛には下部尿路からの求心性知覚神経路の機能異常が関与しており、膀胱からのC線維知覚神経の抑制が奏効することが明らかとなりつつある（非特許文献３）。従って、C繊維の神経活動の本体となるSNSを阻害する薬剤は、新規な作用点を有する排尿障害の治療薬又は予防薬となることが期待される。
一方、C繊維にしか認められないSNSが、多発性硬化症の患者の小脳プルキンエ細胞において異所的に発現し、小脳の異常発火パターンの発生に関与していることが、最近報告された（非特許文献４）。従って、SNS阻害薬は、多発性硬化症において、SNS発現に伴う小脳神経の異常発火による運動失調などの症状の誘発に対する、初めての治療薬又は予防薬となることが期待される。

以下に、前記疾患の臨床現場での治療の現状を示す。
（１）神経因性疼痛 (neuropathic pain)
神経因性疼痛とは、外傷が無いか、あるいは完治により組織の炎症性の関与が無く、神経損傷や神経刺激が原因で自発的な痛みや慢性的な痛みを発症している疼痛を指す。例えば腰部術後神経痛、糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経性、幻肢痛、脊損傷、末期癌性、遷延性術後疼痛が挙げられる。神経因性疼痛に対し、アスピリンなどのNSAIDS（non-steroidal anti-inflammatory drugs，非ステロイド抗炎症薬）は全く無効であり、モルヒネなどのオピオイドは薬物耐性や精神症状惹起が問題となっている。
現在、神経因性疼痛を効能として上市されている薬剤は、糖尿病性神経症を適応症とするメキシレチンのみである。メキシレチンは鎮痛効果が認められるものの、Naチャネルへの選択性が無いことから副作用が懸念され、高用量による服用ができないことが報告されている。その他、幾つかの薬剤が臨床において補助的に適応されている。例えば、抗鬱薬（スルピリド、トラゾドン、フルボキサチン、ミルナシプラン）、アドレナリン作動薬（クロニジン、デキサメデトミジン）、NMDA受容体拮抗薬（塩酸ケタミン、デキストロメトルファン）、抗不安薬（ジアゼパム、ロラゼパム、エチゾラム、塩酸ヒドロキシジン）、抗痙攣薬（カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド）、カルシウム拮抗薬（ニフェジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ロメリジン）などが挙げられ、いずれも補助的に使用されている。以上のことから、非神経組織および中枢神経由来の副作用がなく、且つ痛みに特異的に鎮痛効果を示す決定的な治療剤は存在しない。

（２）侵害受容性疼痛 (nociceptive pain)
侵害受容性疼痛とは、組織の傷害等により、機械、温熱又は化学的な侵害刺激による侵害受容器（Aδ、C繊維）の活性化に起因する疼痛を指す。侵害受容器は、セロトニン、サブスタンP、ブラジキニン、プロスタグランジン、あるいはヒスタミンのような内因性化学刺激（発痛物質）によって感作される。侵害受容性疼痛として、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛が挙げられる。臨床においては、NSAIDS（アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、モフェゾラク、フルルビプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アンピロキシカム）、およびステロイド薬（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン）、PGE1(プロスタグランジンE1)（アルプロスタジル、リポ化アルプロスタジル、リマプロストアルプロスタジル）、PGI2（ベラプロストナトリウム）が使用される。

（３）排尿障害（urinary disturbance）
排尿障害は主に頻尿・尿漏れ・残尿感・排尿痛を主症状とした疾患である。現在、過活動膀胱に対する薬物治療は、膀胱副交感神経路を抑制するムスカリン受容体阻害剤が中心であるが、その限界も明らかとなっている。バニロイド受容体刺激薬であるカプサイシンやレジニフェラトキシンは、C線維に特異的に作用しその機能を抑制することが報告されているが、C線維に局在するSNSに作用する薬剤は見出されていない。

（４）多発性硬化症（multiple sclerosis）
多発性硬化症は、脱髄疾患の一種で、中枢神経系の白質に脱髄巣が散在し，その病巣も新旧様々である。病巣は側脳室周囲，視神経，脳幹，脊髄などの白質に好発する。組織学的には髄鞘が破壊され，軸索，神経細胞は侵されない。臨床症状は視神経炎，複視，眼振などの眼球運動障害，痙性麻痺，有痛性強直性痙攣発作、レルミット症候群、失調症，言語障害，膀胱直腸障害などの症状がいろいろな組み合わせで出現する。原因は不明であるが自己免疫疾患説，感染説などが唱えられている。現在、多発性硬化症に対する有効な予防薬および治療薬は存在しない。

尚、SNS阻害作用を示す薬剤として、ピラゾールアミド化合物やピラゾールスルホンアミド化合物等のピラゾール誘導体、ピペリジン誘導体、およびピラゾロピリミジン誘導体が、これまでに開示されている。（特許文献１，２，３）

国際公開第０３／０３７２７４号パンフレット国際公開第０３／０３７８９０号パンフレット国際公開第０３／０３７９００号パンフレット Nature 379: 257, 1996 Pain 78: 107,1998 Urology 57: 116,2001 Brain Research 959: 235,2003

本発明の課題は、SNSが関与する病態全般、具体的には神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症等の疾患に対する治療薬又は予防薬を提供することにある。

本発明者らは、２−キノロン骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩が、ヒトSNS遺伝子発現細胞においてTTX抵抗性Naチャネルを阻害すること、すなわちSNS阻害活性を有することを見出した。ヒトSNS遺伝子発現細胞は、Chinese hamster ovary cell (CHO-K1)にヒトSNS遺伝子を組み込み、安定発現させたものであり、本来CHO-K1細胞はTTX抵抗性Naチャネル成分を有していないことから、ヒトSNS遺伝子発現細胞でのTTX抵抗性Naチャネル成分はSNSであり、従って、これらの化合物がSNS阻害剤であると考えられた。

すなわち、本発明は、
〔１〕式（１）：

〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、又は式：−Ｌ−Ａｒ（式中、Ｌは、単結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２−を表し、Ａｒは、置換もしくは無置換のフェニル基、又は置換もしくは無置換のピリジル基を表す。）で表される基を表すか、又はＲ¹とＲ²が結合して、５〜７員環を形成してもよい。
ｎは１〜３を表す。
Ａは、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表すか、又は式：−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶で表される基（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表すか、又はＲ⁵とＲ⁶は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、５〜８員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよく、当該含窒素複素環は、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子、及び１〜２個の窒素原子を含む。）を表す。
Ｒ³及びＲ⁴は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表すか、又はＲ³とＲ⁴は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、５〜１０員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよく、当該含窒素複素環は、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子、及び１〜３個の窒素原子を含む。ただし、Ｒ³とＲ⁴が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、ピペリジン環を形成するときは、Ｒ¹とＲ²は同時に水素原子ではない。〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩；
〔２〕Ｒ³及びＲ⁴が独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表すか、又はＲ³とＲ⁴が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、５〜１０員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよく、当該含窒素複素環は、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子、及び１〜３個の窒素原子を含む、〔１〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
〔３〕Ａが式：−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶で表される基（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表すか、又はＲ⁵とＲ⁶は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、５〜８員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよく、当該含窒素複素環は、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子、及び１〜２個の窒素原子を含む。）を表す、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
〔４〕Ａが置換もしくは無置換のアリール基を表す、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
〔５〕Ａが置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
〔６〕芳香族複素環基が置換もしくは無置換のピリジル基を表す、〔５〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
〔７〕式（２）：

〔式中、Ａ、ｎ、Ｒ³、およびＲ⁴は前記と同義であり、ｍは１〜３を表し、Ｘ¹およびＸ²は独立してメチレン又は酸素原子を表す。〕
で表される、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
〔８〕式（３）：

〔式中、Ａ、ｎ、Ｒ¹、およびＲ²は前記と同義であり、ｐは１〜４を表し、Ｒ^4aは水素原子、又はアルキル基を表し、Ｒ⁸は置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。〕
で表される、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
〔９〕式（３ａ）：

〔式中、Ａ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、ｐおよびＲ^4aは前記と同義であり、Ｒ^8aは置換もしくは無置換のアミノ基、又は置換もしくは無置換のカルバモイル基を表す。〕
で表される、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
〔１０〕Ａが式：−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶で表される基（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表すか、又はＲ⁵とＲ⁶は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、５〜８員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよく、当該含窒素複素環は、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子、及び１〜２個の窒素原子を含む。）を表す、〔８〕又は〔９〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
〔１１〕〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＳＮＳ阻害剤；
〔１２〕〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症の治療薬又は予防薬；
に関する。

本発明により、２−キノロン骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩を含むSNS阻害剤が提供される。本発明のSNS阻害剤は、SNSが関与する病態全般に対する治療薬又は予防薬として有用であり、具体的には神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症等の患者に適用可能である。

本明細書において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることができる。

本明細書において、アルキル基は直鎖もしくは分枝の炭素数１〜６のアルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基（１-プロピル基）、イソプロピル基（２-プロピル基）、ブチル基（１-ブチル基）、sec-ブチル基（２-ブチル基）、イソブチル基（２-メチル-１-プロピル基）、t-ブチル基（２-メチル-２-プロピル基）、ペンチル基（１−ペンチル基）、又はヘキシル基（１−ヘキシル基）を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を挙げることができる。
本明細書において、アルケニル基は直鎖もしくは分枝の炭素数２〜６のアルケニル基を示し、具体的にはビニル基、１−プロペニル基、２-プロペニル基、１−メチルビニル基、1-ブテニル基、1-エチルビニル基、1-メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、３-ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２-メチル−２−プロペニル基、１-ペンテニル基、１-ヘキセニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数２〜４のアルケニル基を挙げることができる。
本明細書において、アルキニル基は直鎖もしくは分枝の炭素数２〜６のアルキニル基を示し、具体的には、エチニル基、１-プロピニル基、２−プロピニル基、１-ブチニル基、１-メチル−２−プロピニル基、３-ブチニル基、１-ペンチニル基、１-へキシニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数２〜４のアルキニル基を挙げることができる。

本明細書において、アルコキシ基は直鎖もしくは分枝の炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、1-メチルエトキシ基、ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を挙げることができる。
本明細書において、アルキルチオ基は直鎖もしくは分枝の炭素数１〜６のアルキルチオ基を示し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、1-メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基又はヘキシルチオ基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数１〜４のアルキルチオ基を挙げることができる。

本明細書において、アルキルカルボニル基におけるアルキルとしては、前記アルキル基と同じものが挙げられる。好ましくはアルキルカルボニル基として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等を挙げることができる。
本明細書において、アルキルカルボニルオキシ基とは前記アルキルカルボニル基に酸素原子が結合した基を表す。
本明細書において、アルコキシカルボニル基におけるアルコキシとしては、前記アルコキシ基と同じものが挙げられる。好ましくはアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
本明細書において、ハロアルキル基としては、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、具体的にはトリフルオロメチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２-クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基等を挙げることができる。好ましくは炭素数１〜４のハロアルキル基が挙げられる。
本明細書において、ハロアルコキシ基としては、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはトリフルオロメトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２-クロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基等を挙げることができる。好ましくは炭素数１〜４のハロアルコキシ基が挙げられる。

本明細書において、シクロアルキル基は３〜８員のシクロアルキル基を示し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基を挙げることができる。中でも好ましくは４〜６員のシクロアルキル基を挙げることができる。
本明細書において、シクロアルケニル基は４〜８員のシクロアルケニル基を示し、具体的にはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基を挙げることができ、結合位置は特に限定されない。中でも好ましくは５又は６員のシクロアルケニル基を挙げることができる。

本明細書において、アリール基は６〜１０員のアリール基を示し、具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基を挙げることができる。
本明細書において、アリールカルボニル基、又はアリールスルホニル基における、アリール基とは、前期と同義を表す。
本明細書において、飽和脂肪族複素環基は、０〜３個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和脂肪族複素環基を示し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、１，４−ジオキサニル基等を挙げることができる。

本明細書において、不飽和脂肪族複素環基は、０〜３個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、１もしくは３の二重結合を含む５〜１０員の単環もしくは二環の不飽和脂肪族複素環基を示し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、２−ピロリニル基、２−イミダゾリニル基、テトラヒドロイソキノリン基等を挙げることができる。

本明細書において、芳香族複素環基は、０〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素原子及び０〜２個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは二環性の芳香族複素環基を示し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基等を挙げることができる。
本明細書において、芳香族複素環カルボニル基、又は芳香族複素環スルホニル基における、芳香族複素環基とは前期と同義を表す。
式：−Ｌ−Ａｒ（式中、Ｌは、単結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２−を表し、Ａｒは、置換もしくは無置換のフェニル基、又は置換もしくは無置換のピリジル基を表す。）で表される基において、Ｌが−ＯＣＨ_２−である場合、−ＯＣＨ_２−の左側に２−キノロン骨格が、右側にＡｒが結合していることを表す。Ａｒにおけるピリジル基としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、又は４−ピリジル基を挙げることができる。またＡｒにおいて、フェニル基、ピリジル基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられる。式：−Ｌ−Ａｒで表される基として、好ましくは置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のフェニルオキシ基、又は置換もしくは無置換のベンジルオキシ基を挙げることができ、中でもフェニルオキシ基が特に好ましい。
式（１）において、Ｒ¹又はＲ²として、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のフェニルオキシ基、置換もしくは無置換のベンジルオキシ基を挙げることができ、中でもフッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基が特に好ましい。
Ｒ¹とＲ²が結合して形成される５〜７員環とは、Ｒ¹とＲ²とが隣り合った炭素原子に各々結合し、さらにＲ¹とＲ²とが一緒になってトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、又はトリメチレンジオキシ基等を表すことにより形成される５〜７員環を表す。好ましくは、２−キノロン骨格の６位炭素原子に結合したＲ¹と７位炭素原子に結合したＲ²とが一緒になって、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、又はトリメチレンジオキシ基を表すことにより形成される５〜７員環を表し、該５〜７員環が形成される場合の２−キノロン骨格として、具体的には、式（５）〜（１０）に示したもの等が挙げられる。

またＲ¹とＲ²が結合して形成される５〜７員環として、さらに好ましくは、２−キノロン骨格の６位炭素原子に結合したＲ¹と７位炭素原子に結合したＲ²とが一緒になって、トリメチレン基、又はメチレンジオキシ基を表すことにより形成される５員環、すなわち前記の式（５）と式（８）が挙げられる。
Ａにおけるアリール基又は芳香族複素環基の置換基として、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基等を挙げることができ、同一もしくは異なる置換基が１〜３個置換していてもよい。該置換基として、具体的には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基等を挙げることができる。Ａにおけるアリール基として好ましくはフェニル基、芳香族複素環基として好ましくはピリジル基を挙げることができ、結合位置は任意の炭素原子上である。
Ａにおける式：−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶で表される基において、Ｒ⁵およびＲ⁶のアルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基が挙げられる。Ｒ⁵およびＲ⁶のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。アルキル基、シクロアルキル基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基が挙げられる。ＡにおけるＲ⁵およびＲ⁶のアルキル基として特に好ましくはメチル基が挙げられる。Ｒ⁵およびＲ⁶が結合して形成される含窒素複素環として、好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、アゾカン、モルホリン等を挙げることができ、中でもピロリジン、ピペリジン、モルホリンが特に好ましい。

Ｒ³又はＲ⁴における、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、アリール基、芳香族複素環基が置換されている場合の置換基は、以下のａ）〜ｅ）の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜５個置換していてもよい：
ａ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基；
ｂ）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基
〔置換アミノ基、置換カルバモイル基及び置換スルファモイル基における置換基としては、以下の(1)〜(2)：
(1)アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基
［この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基（当該アリール基及び当該芳香族複素環基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。）で１又は複数置換されていてもよい。］,
(2)アリール基、芳香族複素環基、アリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、アリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
［この群の基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基で１又は複数置換されていてもよい。］
が挙げられる。又は、２個の置換基が結合して、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成しても良い［当該含窒素複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、アゾカン、モリホリン等を挙げることができる。］。〕；
ｃ）アルキルカルボニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で１又は複数置換されていてもよく、当該アリール基、及び当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。〕；
ｄ）シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいアリール基から選択される置換基で１又は複数置換されていてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該アリール基の置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。〕；
ｅ）アリール基、芳香族複素環基、アリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル基
〔これらの基は、以下の(3)〜(6)：
(3)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メチレンジオキシ基,
(4)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基
［置換アミノ基、置換カルバモイル基及び置換スルファモイル基における置換基としては、以下の(i)〜(ii)：
(i)アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基
［この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基（当該アリール基及び当該芳香族複素環基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。）で１又は複数置換されていてもよい。］、
(ii)アリール基、芳香族複素環基、アリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、アリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
［この群の基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基で１又は複数置換されていてもよい。］
が挙げられる。又は、２個の置換基が結合して、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成しても良い（当該含窒素複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、アゾカン、モリホリン等を挙げることができる。）。］,
(5)置換されてもよいアルキル基
［当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。］,
(6)置換されてもよいアリール基
［当該アリール基の置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。］
から選択される置換基で１又は複数置換されていてもよい。〕。
Ｒ⁴として好ましくは、水素原子又は無置換のアルキル基が挙げられ、中でも水素原子及びメチル基が特に好ましい。Ｒ³として好ましくは、置換のアルキル基が挙げられ、該アルキル基の置換基として好ましくは、前記ｂ）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、又は前記ｅ）の中のアリール基、芳香族複素環基が挙げられる。当該アリール基、当該芳香族複素環基として、具体的には、フェニル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、インドリル基等が挙げられ、これらの基は、前記(3)〜(6)と同義の置換基で置換されていてもよい。

Ｒ³とＲ⁴が結合して形成される５〜１０員の飽和もしくは不飽和の単環もしくは二環の含窒素複素環は、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
ＡにおけるＲ⁵およびＲ⁶が結合して形成される含窒素複素環が置換されている場合の置換基、及びＲ³とＲ⁴が結合して形成される５〜１０員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環が置換されている場合の置換基としては、以下のｆ）〜ｊ）の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が１〜５個置換していてもよい：
ｆ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基
ｇ）置換もしくは無置換のアミノ基
〔置換アミノ基における置換基としては、以下の(7)〜(9)：
(7)アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基
［この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基（当該アリール基及び当該芳香族複素環基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。）で置換されていてもよい。］,
(8)カルバモイル基
［この群の基は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基（当該アルキル基及び当該シクロアルキル基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。）で置換されていてもよい。］,
(9)アリール基、芳香族複素環基、アリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、アリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
［この群の基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基で置換されていてもよい。］
が挙げられる。又は、２個の置換基が結合して、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成しても良い［当該含窒素複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、アゾカン、モリホリン等を挙げることができる。］。〕；
ｈ）置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基
〔置換カルバモイル基及び置換スルファモイル基における置換基としては、以下の(10)〜(11)：
(10)アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基
［この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基（当該アリール基及び当該芳香族複素環基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。）で置換されていてもよい。］,
(11)アリール基、芳香族複素環基、アリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、アリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
［この群の基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基で置換されていてもよい。］
が挙げられる。又は、２個の置換基が結合して、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成しても良い［当該含窒素複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、アゾカン、モリホリン等を挙げることができる。］。〕；
ｉ）アルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリール基、及び置換されていてもよい芳香族複素環基から選択される置換基で置換されていてもよく、当該アリール基、及び当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。〕；
ｊ）アリール基、芳香族複素環基、アリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、アリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、同一もしくは異なる１又は２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、及び置換されてもよいアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。〕。

式（２）において、Ｘ¹、Ｘ²としては、ともにメチレンであるか、又はともに酸素原子であるのが好ましい。ｍとして好ましくは１が挙げられる。
式（３）において、Ｒ^4aとして好ましくは、水素原子又は無置換のアルキル基が挙げられ、中でも水素原子、メチル基が特に好ましい。Ｒ⁸として好ましくは、前記ｅ）アリール基、芳香族複素環基が挙げられる。具体的には、フェニル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、インドリル基等が挙げられ、これらの基は、前記(3)〜(6)と同義の置換基で置換されていてもよい。
式（３ａ）において、Ｒ^8aとして好ましくは、置換もしくは無置換のカルバモイル基が挙げられ、カルバモイル基が置換されている場合の置換基としては、前記(1)〜(2)と同義の置換基が挙げられる。

一般式（１）で表される本発明化合物は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
反応式−１

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ及びＡは前記と同様である。）
式（１）で表される化合物は、化合物（１−１）と所望の２級アミン化合物との還元的アミノ化反応をすることで製造することができる。また、化合物（１−１）と所望の１級アミン化合物との還元的アミノ化により化合物（１−２）を得た後に、更に所望のアルデヒドと還元的アミノ化することによっても製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロフランや１,４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどを用いることができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどを用いることができる。反応温度は−２０℃から反応溶媒の還流温度までで、０℃から室温付近が特に好ましい。

また、式（１）の化合物は、化合物（１−２）から以下の反応式−２に示す方法でも製造できる。
反応式−２

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ及びＡは前記と同様であり、Ｘはハロゲン原子やメシル基、トシル基などの脱離能を持つ置換基を表す。）
化合物（１−２）と式：Ｒ⁴−Ｘで表される化合物を塩基存在下、テトラヒドロフランや１,４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃から反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどを用いることができるが、特に限定はされない。
さらに、式（１）で表される化合物は、反応式−３で示される方法でも製造できる。
反応式−３

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ、Ａ及びＸは前記と同様である。）
化合物(１−４)と所望のアミン化合物を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃から反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどを用いることができるが、特に限定はされない。

前掲の化合物（１−１）は、例えば以下の反応式−４に示す方法で製造することができる。
反応式−４

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ及びＡは前記と同様であり、Ｒ⁷は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
化合物（１−１）は、化合物（１−３）を還元することで製造することができる。溶媒として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒を用い、−７８℃〜０℃で行う。還元剤としては水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）が特に好ましい。また、ＤＩＢＡＬや水素化リチウムアルミニウム等の還元剤によりアルコールまで還元後、二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて酸化することで、化合物（１−１）を製造することもできる。

前掲の化合物（１−４）は、例えば以下の反応式−５に示す方法によって製造できる。
反応式−５

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ、Ａ及びＸは前記と同様であり、Ｙは−ＣＯ₂Ｒ⁷(式中Ｒ⁷は前記と同様である。)、又はＣＨＯを表す。）
化合物（１−４）は、化合物（１−５）を還元反応によりアルコールに変換後、水酸基を脱離基Ｘに変換することで製造することができる。還元工程は、溶媒として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒を用い、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用い、−７８℃〜０℃で行う。脱離基への変換工程は、脱離基Ｘがメシル基、トシル基である場合には、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、対応する塩化物を反応させることでメシル体、トシル体を得ることができる。脱離基Ｘがハロゲン原子である場合には、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション〔R.C.ラロック著、VCH パブリッシャーズＩｎｃ．（1989）〕、第４版実験化学講座（丸善）、新実験化学講座（丸善）等に記載された方法に準じればよいが、例えば、ジクロロメタン中トリフェニルホスフィンと四臭化炭素を加えることで臭化物を得ることができる。

前掲の化合物（１−５）は、例えば以下の方法により製造することができる。
反応式−６

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ、Ａ，Ｘ及びＹは前記と同様である。）
化合物（１−５）は、化合物（１−６）と化合物（１−７）を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃から反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどを用いることができるが、特に限定はされない。

前掲の化合物（１−６）のうち、Ｙが−ＣＯ₂Ｒ⁷(式中Ｒ⁷は前記と同様である。)である場合の化合物（１−８）は、例えば以下の方法により製造することができる。
反応式−７

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は前記と同様である。）
化合物（１−８）は、化合物（１−９）のニトロ基を還元することで製造することができる。還元剤としては、鉄、塩化スズ、三塩化チタンなどの金属還元剤を用いることが好ましい。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ特に限定はされず、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。添加剤として、塩化アンモニウムなどを加えることもできる。反応温度は、室温から溶媒の還流温度である。

前掲の化合物（１−９）は、例えば以下の方法により製造することができる。
反応式−８

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁷は前記と同様である。）
化合物(１−９)は、市販あるいは公知の化合物（１−１０）とマロン酸ジアルキルを塩基存在下、加熱することにより製造できる。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ特に限定はされず、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ピペリジン、ピロリジンなどの有機塩基を用いることができる。

前掲の化合物（１−６）のうち、例えばＹが−ＣＨＯである場合の化合物（１−１１）は、以下の方法により製造することができる。
反応式−９

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同様である。）
化合物（１−１１）は、化合物（１−１２）を加水分解することにより製造することができる。酸性あるいは塩基性条件下加熱することで得られるが、酸性条件下がより好ましい。酸としては、酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が用いられ、溶媒としては、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、又はこれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は、室温から溶媒の還流温度である。

前掲の化合物（１−１２）は、例えば文献（J. Chem. Soc. Perkin I, 1981, 1520.）の方法に従い、以下の方法により製造することができる。
反応式−１０

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同様である。）
具体的には、化合物（１−１３）と、３〜１０当量のオキシ塩化リン、２〜４当量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを混ぜ、加熱することにより化合物（１−１２）を製造できる。好ましくは、７当量のオキシ塩化リン、３当量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを用いるとよい。

前掲の化合物（１−１３）は、以下の方法により製造することができる。
反応式−１１

（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同様である。）
化合物（１−１３）は、市販あるいは公知化合物である置換アニリンを、塩基存在下、無水酢酸あるいはアセチルクロライドを用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃から室温で、アセチル化することにより製造することができる。塩基として、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどを用いることができるが、特に限定はされない。

一般式（１）において、ｎが２又は３を表し、Ａが式：−Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６である本発明化合物、すなわち一般式（１１）で表される本発明化合物は、例えば以下に示す方法によっても製造することができる。
反応式−１２

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記と同様であり、ｑは１または２を表す。）
式（１１）で表される化合物は、化合物（１１−１）と所望のアミン化合物との還元的アミノ化反応、または化合物（１１−２）と所望のカルボニル化合物との還元的アミノ化反応をすることで製造することができる。製造方法は前記反応式−１と同様である。

前掲の式（１１−１）の化合物は、例えば、化合物（１１−３）から以下の反応式−１３に示す方法で製造できる。
反応式−１３

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びｑは前記と同様である。）
化合物（１１−３）から化合物（１１−１）への酸化反応は、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション〔R.C.ラロック著、VCH パブリッシャーズＩｎｃ．（1989）〕、第４版実験化学講座（丸善）、新実験化学講座（丸善）等に記載された方法に準じればよいが、例えば、以下の参考例に記載しているスワン酸化により得ることができる。

前掲の式（１１−２）で表される化合物は、例えば、式（１１−３）で表される化合物から反応式−１４で示される方法で製造できる。
反応式−１４

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ及びｑは前記と同様である。）
化合物(１１−３)から、前記反応式−５と同様の製造方法で化合物（１１−４）を製造できる。化合物（１１−２）への変換は、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション〔R.C.ラロック著、VCH パブリッシャーズＩｎｃ．（1989）〕、第４版実験化学講座（丸善）、新実験化学講座（丸善）等に記載された方法に準じればよいが、例えば、フタルイミドカリウムを反応させ、酸や塩基、ヒドラジンなどで加水分解することで得ることができる。

前掲の式（１１−３）で表される化合物は、例えば式（１−１１）で表される化合物から反応式−１５で示される方法で製造できる。
反応式−１５

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ及びｑは前記と同様であり、Protは保護基を表す。）
化合物(１１−３)は、化合物（１−１１）から前記反応式−1と同様の方法で得られる化合物（１１−５）を化合物（１１−７）と前記反応式−６と同様の方法により反応させた後、脱保護することで化合物（１１−３）を製造できる。Protの種類、脱保護については当業者に良く知られたものを用いればよく、例えば「プロテクティブグループスインオーガニンックシンセシス（T. W. グリーンら著、John Wiley & Sons, Inc.発行 1991）」等を参考にすればよい。t−ブチルジメチルシリル基を用い、フッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護することが好ましい。先に化合物（１１−７）と反応させ化合物（１１−６）を得た後、還元的アミノ化、脱保護をすることで化合物（１１−３）を得ることもできる。

前掲の式（１１−３）で表される化合物は、例えば式（１−１１）で表される化合物から反応式−１６で示される方法でも製造できる。
反応式−１６

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ｑ及びProtは前記と同様である。）
化合物(１１−３)は、化合物（１−１１）から前記反応式−1と同様の方法で得られる化合物（１１−５）を化合物（１１−９）と前記反応式−６と同様の方法により反応させた後、脱保護することで化合物（１１−３）を製造できる。Protの種類、脱保護については当業者に良く知られたものを用いればよく、例えば「プロテクティブグループスインオーガニンックシンセシス（T. W. グリーンら著、John Wiley & Sons, Inc.発行 1991）」等を参考にすればよい。2-ブロモメチル-1,3-ジオキソランを用い、1，4−ジオキサン、水中、硫酸で加熱することで脱保護することが好ましい。先に化合物（１１−９）と反応させ化合物（１１−８）を得た後、還元的アミノ化、脱保護をすることで化合物（１１−３）を得ることもできる。

前記各反応については、本明細書実施例及び、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション〔R.C.ラロック著、VCH パブリッシャーズＩｎｃ．（1989）〕、第４版実験化学講座（丸善）、新実験化学講座（丸善）等に記載された方法に準じればよい。
また、上述の製造方法において用いられる原料化合物は、市販品を用いたり、当業者に公知の方法を用いたりして、適宜調製することができる。
また、本発明の化合物又はそれらの薬学上許容される塩を製造する際、任意の工程で必要に応じて、水酸基、カルボキシル基もしくはアミノ基等の官能基を保護・脱保護することができる。保護基の種類、保護・脱保護の方法については、当業者に良く知られたものを用いればよく、例えば「プロテクティブグループスインオーガニンックシンセシス（T. W. グリーンら著、John Wiley & Sons, Inc.発行 1991）」等を参考にすればよい。

一般式（１）で表される化合物は、必要に応じて医薬として許容される無機酸又は有機酸との酸付加塩あるいはアルカリ付加塩とすることができる。そのような酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸との塩が、また、薬理学的に許容されるアルカリ付加塩としては、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
また、本発明には、一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、一般式（１）で表される化合物のあらゆる互変異性体、光学異性体等の立体異性体、及びあらゆる態様の結晶形のものも包含されている。これらは、当業者に良く知られているシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶などの方法を用いて、適宜精製することが出来る。
前記光学異性体を純粋に得るためには、当業者に公知の光学分割法を用いればよい。具体的には、本発明の化合物もしくはその中間体が塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることができる。また、本発明の化合物もしくはその中間体が酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。

本発明の２−キノロン骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩は、SNS阻害活性を有し、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛に対する治療剤又は予防剤として使用できる。ここでいう神経因性疼痛としては、例えば腰部術後神経痛、糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経性、幻肢痛、脊損傷、末期癌性、遷延性術後疼痛が挙げられる。侵害受容性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛などが挙げられる。また、本発明化合物又はそれらの医薬として許容される塩は、排尿障害に対する治療剤又は予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛などが挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える治療剤又は予防剤としても使用できる。非神経組織や中枢神経由来の副作用がない薬剤としては、SNS選択的阻害活性を有する化合物が、より好ましい。

本発明の神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症の治療剤又は予防剤は、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を添加することができる。またこれら治療剤又は予防剤は、経口的又は非経口的に投与することができる。すなわち経口的には、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、丸剤、粉末、顆粒、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができる。非経口的には、例えば、静脈内注射(点滴剤)、筋注射剤、皮下注射剤、塗布剤、点眼剤、眼軟膏剤等の形態の製剤とすることができる。
錠剤のような固体製剤は有効成分を、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの通常の薬理的に許容し得る担体又は賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプルピルメチルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、あるいは保存剤等と混合して調製される。
非経口投与には、有効成分は水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容し得る担体に溶解又は懸濁し、これは補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩、又は緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。

投与量及び投与回数は、投与法と患者の年齢、体重、病状等によって異なるが、病床部位に局所的に投与する方法が好ましい。また、一日あたり一回又は二回以上投与することが好ましい。二回以上投与するときは連日あるいは適当な間隔をおいて繰り返し投与することが望ましい。
投与量は、成人患者一人一回当たり有効成分の量として数十μｇ〜２ｇ、好ましくは１〜数百ｍｇ、更に好ましくは数十ｍｇ以下を用いることができ、一日一回又は数回にわけて投与することができる。非経口投与では、成人患者一人あたり０．１〜１００ｍｇ／日、さらに好ましくは０．３〜５０ｍｇ／日の投与量が挙げられ、一日一回又は数回に分けて投与することができる。投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることもできる。
また、本発明の神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症の治療剤又は予防剤は、動物薬としての利用も可能である。

以下、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。

参考例１

窒素雰囲気下、室温にて６−ニトロピペロナール（2g, 6.47mmol）とマロン酸ジメチル(1.1g, 7.76mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)の溶液に、ピペリジン(0.77ml, 7.76mmol)、酢酸(0.22ml, 3.88mmol)を加えた後、80℃にて加熱攪拌した。24時間後、反応液を放冷した。反応液を飽和食塩水（100ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（50ml）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（50ml）にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製を行い、目的物(1.26g, 63%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ 8.13(d, 1H), 7.69(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.18(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.70(s, 3H).

参考例２

80℃にて、鉄粉(796mg, 14.26mmol)の酢酸(20ml)懸濁液に、参考例１で得た化合物(1.26g, 4.07mmol)の酢酸(20ml)溶液をゆっくりと滴下した。2時間加熱攪拌後、室温にて放冷した。反応液にクロロホルム(50ml)を加えた後、セライト濾過を行った。濾液に、1N塩酸水（100ml）を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水（50ml）にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(10ml)にて洗浄し、桐山ロートで濾取し、目的物(644mg, 64%)を得た。
¹H-NMR(DMSO-d6) δ 12.0(brs, 1H), 8.42(s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.12(s, 2H), 3.75(s, 3H).

参考例３

窒素雰囲気下、室温にて参考例２で得た化合物（100mg, 0.405mmol）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、炭酸カリウム（134mg, 0.97mmol）、ヨウ化ナトリウム(触媒量)、1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(110mg, 0.60mmol)を加え、80℃まで加温した。4時間後、室温に放冷し、反応液を水（50ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50ml）にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製を行い、目的物(86mg, 59%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ 8.38(s, 1H), 7.00(s, 2H), 6.11(s, 2H), 4.41(t, 2H, J=7.5Hz), 4.00(s, 3H), 2.63(t, 2H, J=7.5Hz), 2.62-2.55(m, 4H), 1.63-1.58(m, 4H), 1.49-1.40 (ｍ, 2H).

参考例４

窒素雰囲気下、−78℃にて参考例３で得た化合物(89mg, 0.248mmol)のジクロロメタン溶液(5ml)に水素化ジイソブチルアルミニウム(0.95M in nHexane, 0.52ml)をゆっくりと滴下した。15分後、反応液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（30ml）とクロロホルム(30ml)を加えて、室温下で1時間激しく攪拌した。クロロホルム抽出を行い、有機層を飽和食塩水（30ml）にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取用クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝１０：１)にて精製し、目的物(43mg, 52%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ 10.4(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.03(s, 2H), 6.12(s, 2H), 4.43(t, 2H, J=7.5Hz), 2.64(t, 2H, J=7.5Hz), 2.60-2.49(m, 4H), 1.66-1.55(m, 4H), 1.50-1.42 (ｍ, 2H).

実施例１
7-{[(2-フルオロベンジル)アミノ]メチル}-5-(2-ピペリジン-1-イルエチル)[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-6(5H)-オン

窒素雰囲気下、氷冷下にて参考例４で得た化合物（43mg, 0.129mmol）のジクロロメタン溶液（5ml）溶液に２−フルオロベンジルアミン（0.022ml, 0.194mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(55mg, 0.258mml)を加えた。2時間攪拌後、反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を加え、クロロホルム(20ml)にて抽出した。有機層を飽和食塩水（20ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取用クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝５：１)にて精製し、目的物(24mg, 42%)を得た。
¹H-NMR(DMSO-d6) δ 7.57(s, 1H), 7.43-7.39(m, 1H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.22-7.19(m, 2H), 7.12-6.97(m, 2H), 6.92(s, 1H), 6.05(s, 2H), 4.39(t, 2H, J=8.0Hz), 3.89(s, 2H), 3.78(s, 2H), 2.60(t, 2H, J=8.0Hz), 2.68-2.48(m, 4H), 1.65-1.59(m, 4H), 1.51-1.42 (ｍ, 2H).

実施例２
5-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-7-({[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)[1,3]ジオキソロ[4,5-g]キノリン-6(5H)-オン

実施例１と同様の方法により、目的物（33mg, 56%）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d6) δ 7.74(ｄ, 1H, J=8.0Hz), 7.63(d, 1H, J=8.0Hz), 7.55(s, 1H), 7.54(dd, 2H, J=7.5Hz, 7.5Hz), 7.37(dd, 1H, J=7.5Hz, 7.5Hz), 7.27(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.06(s, 2H), 4.41(t, 2H, J=8.0Hz), 4.00(s, 2H), 3.79(s, 2H), 2.62(t, 2H, J=8.0Hz), 2.60-2.50(m, 4H), 1.65-1.59(m, 4H), 1.50-1.42 (m, 2H).

参考例５

氷冷下、５−アミノインダン（2.11g, 15.8mmol）の酢酸エチル(20ml)溶液にピリジン(1.4ml, 17.4mmol)、無水酢酸(1.65ml, 17.4mmol)をゆっくりと滴下した。同温下で、30分間攪拌後、室温に昇温して攪拌した。1時間半後、反応液を飽和重曹水（50ml）に注ぎ込み、酢酸エチル(20ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（50ml）にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル(20ml)を加え、3時間攪拌した。沈殿物を桐山ロートにて濾取し、目的物(1.97g, 71%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.44(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.12(brs, 1H), 2.91-2.84(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.10-2.02(m, 2H).

参考例６

オキシ塩化リン（12ml, 0.13mol）を氷冷し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（4.2ml, 55mmol）をゆっくり滴下した。5分後、参考例５で得た化合物(3.4g, 19mmol)を少量ずつ加えた。10分後、80℃に昇温し、4時間攪拌した。反応液を冷却後、氷中にゆっくり流し込み、室温で1時間攪拌した。生じた沈殿をろ過、減圧乾燥し、粗生成物(3.2g)を得た。酢酸エチル(30ml)を加え加熱した。黒い不溶物をろ過で除去後、ろ液を室温で攪拌し、生じた結晶をろ過、減圧乾燥し、目的物（2.1g, 47%）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d6) δ 2.12(m, 2H), 3.03-3.14(m, 4H), 7.85(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.86(s, 1H), 10.35(s, 1H).

参考例７

参考例６で得た化合物(2.1g, 9.0mmol)、酢酸（20m）、水(2ml)を混ぜ、120℃で5時間攪拌した。反応終了後反応液を冷却し、室温で一晩攪拌した。生じた結晶をろ過、減圧乾燥し、目的物（1.5g, 79%）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d6) δ 2.04(m, 2H), 2.89(t, J=7.2Hz, 2H), 2.95(t, J=7.2Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 7.71(s, 1H), 8.43(s, 1H), 10.22(s, 1H), 12.15(br.s, 1H).

参考例８

参考例７で得た化合物(0.17g, 0.80mmol)をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド(7ml)に懸濁し、氷冷下水素化ナトリウム(0.1g, 55% in oil, 2.4mmol)を加えた。15分後、1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(0.22g, 1.2mmol)を加えた。20分後、反応液を80℃で30分攪拌した。水を加え反応停止後、酢酸エチルを加え分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール=20:1〜10:1）で精製し、目的物(0.18g, 70%)とO−アルキル体(0.05g, 19%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43-1.52(m, 2H), 1.60-1.70(m, 4H), 2.17(m, 2H), 2.54-2.69(m, 6H), 2.99(t, J=7.2Hz, 2H), 3.07(t, J=7.2Hz, 2H), 4.48(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.52(s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.46(s, 1H).

実施例３
3-{[(2-フリルメチル)(メチル)アミノ]メチル}-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[g]キノリン-2-オン

参考例８で得た化合物(0.14g, 0.43mmol)を塩化メチレン(10ml)に溶かし、氷冷下、メチルアミン(30% in ethanol, 0.09ml, 0.86mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.36g, 1.72mmol)を加えた。2時間後、反応液に水、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、メチルアミノ体（0.14g）を得た。このうち、0.04gを塩化メチレン(2ml)に溶かし、冷却下、フルフラール(0.02ml, 0.24mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.10g, 0.47mmol)を加え、2時間攪拌した。室温で1時間攪拌後、反応液に水、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール=10：1）で精製し、目的物(0.03g, 66%(2steps))を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43-1.52(br.s, 2H), 1.60-1.68(m, 4H), 2.14(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.54-2.68(m, 6H), 2.97(t, J=7.2Hz, 2H), 3.04(t, J=7.2Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.66(s, 2H), 4.48(m, 2H), 6.24(d, J=3.0Hz, 1H), 6.32(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.39(m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.82(s, 1H).

実施例４
3-{[[1-(2-フリル)エチル](メチル)アミノ]メチル}-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[g]キノリン-2-オン

２−アセチルフラン(0.5g, 4.5mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶かし、室温でメチルアミン(0.7ml, 30% in methanol, 6.8mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.9g, 13.5mmol)を加え、9時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチル、１N塩酸を加え、分液、抽出した。水層を１N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムを加え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、メチルアミノ体(0.12g)を得た。
参考例８で得た化合物(80mg, 0.25mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶かし、室温で先の反応で得たアミン(60mg, 0.48mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(150mg, 0.71mmol)を加え3.5時間攪拌した。反応液に水、クロロホルム、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール=20：1）で精製し、目的物（50mg, 47%）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43-1.52(m, 2H), 1.45(d, J=7.0Hz, 3H), 1.59-1.70(m, 4H), 2.14(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.54-2.67(m, 6H), 2.96(t, J=7.2Hz, 2H), 3.03(t, J=7.2Hz, 2H), 3.50(d, J=16.5Hz, 1H), 3.67(d, J=16.5Hz, 1H), 4.01(quart, J=7.0Hz, 1H), 4.46(m, 2H), 6.19(d, J=3.2Hz, 1H), 6.31(dd, J=3.2, 1.8Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.81(s, 1H).

実施例５
3-{[(2-フルオロベンジル)(メチル)アミノ]メチル}-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[g]キノリン-2-オン

実施例３と同様の方法により、目的物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.42-1.52(m, 2H), 1.60-1.68(m, 4H), 2.14(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.53-2.68(m, 6H), 2.94-3.07(m, 4H), 3.63(s, 2H), 3.69(s, 2H), 4.47(m, 2H), 7.00-7.14(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.46(m, 1H), 7.86(s, 1H)

実施例６
3-({メチル[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[g]キノリン-2-オン

実施例３と同様の方法により、目的物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.42-1.52(m, 2H), 1.59-1.68(m, 4H), 2.14(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.53-2.67(m, 6H), 2.93-3.08(m, 4H), 3.62(s, 2H), 3.82(s, 2H), 4.47(m, 2H), 7.29-7.34(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.61(d, J=7.8Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.92(d, J=7.8Hz, 1H)

実施例７
3-({メチル[2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}メチル)-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[g]キノリン-2-オン

実施例３と同様の方法により、目的物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.42-1.52(m, 2H), 1.60-1.68(m, 4H), 2.14(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.54-2.66(m, 6H), 2.94-3.07(m, 4H), 3.61(s, 2H), 3.71(s, 2H), 4.47(m, 2H), 7.18-7.29(m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.65(m, 1H), 7.83(s, 1H)

前記実施例と同様の方法により、以下に示す実施例８〜実施例２７の化合物を製造した。
各化合物は、高速液体クロマトグラフィーの保持時間およびＬＣ／ＭＳスペクトルにより同定した。分析条件は以下に示す。
＜LC-ESIMS分析条件＞
使用機器：Waters ZQ（positive, negativeの2モード、MS検出）、Waters 600（HPLC）、Waters 996（Photodiode Array）
カラム：MIGHTYSIL RP-18(4.6mm×50mm, GP 5μm, 関東化学)
検出波長：260nm
流速：3.5ml/ml
酸性条件における溶出溶媒の組成：Ａ；0.5% HCOOH水溶液，Ｂ；MeOH
中性条件における溶出溶媒の組成：Ａ；10mM NH₄OAc水溶液，Ｂ；MeOH
グラディエント（Ｂ濃度）：10%(0min)→99%(3.5min)→99%(5.5min)

参考例９

参考例７で得た化合物から、実施例３と同様の方法により目的物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.12(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.93-3.02(m, 4H), 3.65(s, 2H), 3.69(s, 2H), 6.27(d, J=3.1Hz, 1H), 6.33(dd, J=3.1, 1.8Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.90(s, 1H), 10.54(s, 1H)

実施例２８
3-{[(2-フリルメチル)(メチル)アミノ]メチル}-1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[g]キノリン-2-オン

参考例９で得た化合物から、参考例８と同様の方法により目的物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.80-1.88(m, 4H), 2.14(m, 2H), 2.68-2.75(m, 4H), 2.80(m, 2H), 2.97(t, J=7.4Hz, 2H), 3.04(t, J=7.4Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.67(s, 2H), 4.49(m, 2H), 6.24(br.d, J=3.1Hz, 1H), 6.32(dd, J=3.1, 1.8Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.39(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.82(s, 1H)

参考例５、６、７、実施例２８と同様の方法により、以下に示す実施例２９〜実施例６１の化合物を製造した。

参考例１０

３−フェノキシアニリンから参考例５，６，７と同様の方法により得た2-キノロン体（3.0g, 11.3mmol）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶かし、室温で炭酸セシウム(9.2g, 28.3mmol)、1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(2.5g, 13.6mmol)を加えた。反応液を８０℃で1.5時間攪拌後、水、酢酸エチルを加え分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール=50:1〜20:1）で精製し、目的物(2.9g, 68%)とO−アルキル体(0.45g, 11%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.38-1.60(m, 6H), 2.37-2.45(m, 4H), 2.56(m, 2H), 4.30(m, 2H), 6.91-6.95(m, 2H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.66(d, J=9.0Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 10.43(s, 1H)

実施例６２
N’-{[2-オキソ-7-フェノキシ-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル}-L-アラニンアミド

参考例１０で得た化合物（0.70g, 1.86mmol）をジクロロメタンに溶かし、氷冷下、（L）-アラニンアミド塩酸塩（0.30g, 2.42mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.51g, 2.42mmol)を加え30分攪拌した。室温に上げ一晩攪拌し、反応液に水、クロロホルムを加え、分液、抽出した。水層を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムを加え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、目的物（0.56g, 67%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.35(d, J=7.0Hz, 3H), 1.40-1.47(m, 2H), 1.53-1.61(m, 4H), 2.40-2.48(m, 4H), 2.57(t, J=7.9Hz, 2H), 3.26(quart, J=7.0Hz, 1H), 3.62(d, J=13.3Hz, 1H), 3.85(d, J=13.3Hz, 1H), 4.24-4.41(m, 2H), 5.36(br.s, 1H), 6.92(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H), 6.99(br.d, J=2.2Hz, 1H), 7.09-7.14(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.51(d, J=8.6Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.78(br.s, 1H)

参考例５、６、７、１０、実施例６２と同様の方法により、以下に示す実施例６３〜１１５の化合物を製造した。

参考例１１

４−（アミノメチル）−安息香酸メチル塩酸塩(1.0g, 5.0mmol)のメタノール(10ml)溶液にトリエチルアミン(1ml)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(1.2g, 5.5mmol)を加えた。３０分間撹拌した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後に減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール(15ml)と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、６０℃まで加熱した。１時間撹拌した後に水を加え、ジエチルエーテルで水層を洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液を加えた。桐山ロートで結晶を濾取し、減圧乾燥することで目的物(0.88g, 70%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47(s, 9H), 4.39(br.s, 2H), 4.96(br.s., 1H), 7.38(d, J=8.3Hz, 2H), 8.07(d, J=8.3Hz, 2H).

参考例１２

参考例１１で得た化合物(0.13g 0.51mmol)のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド(5.1ml)溶液にピペリジン(52mg, 0.61mmol)、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド(87mg, 0.56mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(76mg, 0.56mmol)を加えた。１時間半撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで目的物(0.13g, 80%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.44-1.45(m, 11H), 1.66(m, 4H), 3.32(m, 2H), 3.68(m, 2H), 4.29(m, 2H), 5.31-5.40(m, 1H), 7.28-7.35(m, 4H)

参考例１３

参考例１２で得た化合物(0.13g, 0.41mmol)に４Ｎ塩酸/酢酸エチル(4.1ml)を加えた。２０分間撹拌した後に減圧濃縮することで目的物(98mg, 94%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.63-1.84(m, 6H), 3.59(m, 4H), 4.27(m, 2H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.72-7.74(m, 2H), 8.64(br.s, 3H)

参考例１４

参考例１１で得た化合物(0.13g, 0.52mmol)のジクロロメタン(5.2ml)溶液に塩化チオニル(0.11ml, 1.6mmol)を加え、４０℃まで加熱した。２時間撹拌した後に減圧濃縮した。ジクロロメタン(5.2ml)を加え０℃に冷却し、アンモニア水溶液(28%水溶液, 1.7ml)をゆっくりと滴下した。５分間撹拌した後に水を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで目的物(43mg, 33%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46(s, 9H), 4.35-4.37(m, 2H), 5.03(m, 1H), 5.91-6.20(m, 2H), 7.34(d, J=8.3Hz, 2H), 7.77(d, J=8.3Hz, 2H)

参考例１５

参考例１４で得た化合物から、参考例１３と同様の方法で目的物を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 4.05-4.09(m, 2H), 7.43(br.s, 1H), 7.55(d, J=8.3Hz, 2H), 7.90(d, J=8.3Hz, 2H), 8.03(br.s, 1H), 8.47(m, 3H).

参考例１６

N-Boc-(L)-アラニンから、参考例１２、１３と同様の方法で目的物を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.30(d, J=6.8Hz, 3H), 1.40-1.65(m, 6H), 3.34-3.58(m, 4H), 4.32(q, J=6.8Hz, 1H), 8.27(br, 3H)

実施例１１６
3-({[4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)ベンジル]アミノ}メチル)-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[g]キノリン-2-オン

参考例１３で得た化合物から、実施例６２と同様の方法により目的物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47-1.67(m, 12H), 2.14(tt, J=7.3, 7.3Hz, 2H), 2.60-2.67(m, 6H), 2.97(t, J=7.3Hz, 2H), 3.04(t, J=7.3Hz, 2H), 3.35(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.85(s, 2H), 4.48(t, J=7.9Hz, 2H), 7.34-7.41(m, 6H), 7.61(s, 1H)

参考例５、６、７、１１〜１６、実施例１１６と同様の方法により、以下に示す実施例１１７〜１２３の化合物を製造した。

参考例１７

参考例７で得た化合物(0.33g, 1.5mmol)のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に２−フルオロベンジルアミン(0.23g, 1.8mmol)、酢酸（触媒量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.39g, 1.8mmol)を加えた。１時間撹拌後、ジ-tert-ブチルジカルボナート(0.40g, 1.8mmol)を加え終夜撹拌した。反応液に水を加え、結晶を桐山ロートで濾取し、減圧乾燥することで目的物(0.58g, 89%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48(s, 9H), 2.08-2.18(m, 2H), 2.94-3.01(m, 4H), 4.36-4.44(m, 2H), 4.59(s, 2H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.17(br.s, 1H), 7.26-7.37(m, 4H)

参考例１８

参考例１７で得た化合物(0.97g, 2.3mmol)のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド(23ml)溶液に水素化ナトリウム(0.11g, 60% in oil, 2.8mmol)、（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシラン(0.66g, 2.8mmol)を加え、８０℃まで加熱した。１時間後、反応液を室温まで放冷し、水を加えた後に酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(26ml)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(3.0ml, 1Mテトラヒドロフラン溶液, 3.0mmol)を加えた。２時間半撹拌した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル=70:30〜50:50, クロロホルム：メタノール=90:10)で精製し、目的物(0.71g, 66%)とO-アルキル体(0.15g, 14%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46(s, 9H), 2.11-2.19(m, 2H), 2.98-3.05(m, 4H), 3.53(br.s, 1H), 4.01(br.s, 2H), 4.32-4.40(m, 2H), 4.53(s, 4H), 6.95-7.01(m, 2H), 7.27-7.46(m, 5H)

参考例１９

参考例１８で得た化合物(0.11g, 0.24mmol)のジクロロメタン(2.4ml)溶液にトリエチルアミン(72mg, 0.72mmol)を加え−１０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(54mg, 0.48mmol)を加え、３０分間撹拌した。フタルイミドカリウム(0.18g, 0.96mmol)のテトラヒドロフラン(2.4ml)溶液を加え、室温に昇温した。終夜撹拌し、水を加え、クロロホルムで抽出した。飽和炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムによって精製することで目的物 (22mg, 16%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46(s, 9H), 2.04-2.08(m, 2H), 2.88-2.96(m, 4H), 4.10(t, J=6.0Hz, 2H), 4.22(br.s, 1H), 4.32(m, 1H), 4.39-4.42(m, 2H), 4.62(t, J=6.0Hz, 2H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.21-7.41(m, 5H), 7.62-7.68(m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H)

参考例２０

参考例１９で得た化合物(0.26g, 0.43mmol)のメタノール溶液(4.3ml)にヒドラジン・一水和物(21mg, 0.65mmol)を加え、６０℃まで加熱した。２時間撹拌した後に減圧濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで目的物(0.17g, 82%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.46(s, 9H), 2.12-2.16(m, 2H), 2.83-3.08(m, 6H), 4.33-4.40(m, 4H), 4.46(s, 2H), 6.96(m, 2H), 7.28-7.44(m, 5H)

実施例１２４
1-(2-アミノエチル)-3-{[(4-フルオロベンジル)アミノ]メチル}-1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[g]キノリン-2-オン

参考例２０で得た化合物(24mg, 52umol)のメタノール(5.0ml)溶液に４Ｎ塩酸/酢酸エチル(1.0ml)を加え終夜撹拌した。水を加えクロロホルムで水層を洗浄した後に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出した後に飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで目的物(9.0mg, 47%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.15(tt, J=7.1, 7.1Hz, 2H), 2.97(t, J=7.1Hz, 2H), 3.02-3.06(m, 2H), 3.08(t, J=7.1Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 3.80(s, 2H), 4.38-4.41(m, 2H), 6.98-7.03(m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.62(s, 1H)

実施例１２５
1-(2-アミノエチル)-3-{[(4-フルオロベンジル)アミノ]メチル}-7-フェノキシキノリン-2-オン

実施例１２４と同様の方法により、目的物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.01-3.04(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.82(s, 2H), 4.28-4.31(m, 2H), 6.84(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 6.98-7.02(m, 3H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.49(d, J=8.6Hz, 1H), 7.64(s, 1H)

参考例２１

オキサリルクロリド(0.15g, 1.1mmol)のジクロロメタン(5.4ml)溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(0.11g, 1.5mmol)を加えた。１０分間撹拌した後に参考例１８で得た化合物(0.25g, 0.54mmol)を加え、さらに３０分間撹拌した後にトリエチルアミン(0.55ml, 3.9mmol)を加えた。０℃に昇温し３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで粗目的物(0.28g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.39(s, 9H), 2.03(m, 2H), 2.89(m, 4H), 4.24-4.32(m, 2H), 4.47(s, 2H), 5.06(s, 2H), 6.83-6.91(m, 3H), 7.18-7.60(m, 4H), 9.60(s, 1H)

実施例１２６
1-[2-(シクロヘキシルアミノ)エチル]-3-{[(4-フルオロベンジル)アミノ]メチル}-1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-シクロペンタ[g]キノリン-2-オン

参考例２１で得た化合物(48mg, 0.10mmol)のジクロロメタン(3.0ml)溶液にシクロヘキシルアミン(13mg, 0.12mmol)、酢酸(触媒量)を加えて１０分間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(27mg, 0.12mmol)を加えた。３０分間撹拌し、４Ｎ塩酸/酢酸エチル(1.0ml)を加えた。１時間撹拌した後に水を加えクロロホルムで洗浄した後に、水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで目的物(17.3mg, 37%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.30-1.34(m, 4H), 1.59-1.75(m, 2H), 1.89-1.92(m, 4H), 2.14(tt, J=7.3, 7.3Hz, 2H), 2.47-2.54(m, 1H), 2.95-3.00(m, 4H), 3.04(t, J=7.3Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 3.80(s, 2H), 4.40(t, J=7.3Hz, 2H), 6.98-7.02(m, 2H), 7.28-7.39(m, 4H), 7.61(s, 1H)

参考例５、６、７、１７、１８、２１、実施例１２６と同様の方法により、以下に示す実施例１２７〜１３３の化合物を製造した。

参考例２２

tert-ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート炭酸塩(0.11g, 0.55mmol)のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド(2.3ml)溶液に酢酸エチル(2.3ml)を加え０℃に冷却した。ピリジン(48mg, 0.61mmol)および無水イソ酪酸(95mg, 0.61mmol)を加えた。２時間撹拌した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｎ塩酸/酢酸エチル(1.0ml)を加えて１０分間撹拌後、減圧濃縮することで粗目的物(0.10g)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.13(d, J=6.8Hz, 6H), 2.52(qq, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 3.07-3.10(m, 2H), 3.46-3.49(m, 2H)

実施例１３４
2-メチル-N-[2-({[2-オキソ-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-2,6,7,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[g]キノリン-3-イル]メチル}アミノ)エチル]プロパンアミド

参考例２２で得た化合物から、実施例６２と同様な方法で目的物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.16(d, J=6.8Hz, 6H), 1.48(br.s, 2H), 1.63-1.66(m, 4H), 2.14(tt, J=7.3, 7.3Hz, 2H), 2.41(qq, J=6.6, 6.6Hz, 1H), 2.59(m, 4H), 2.63(t, J=7.8Hz, 2H), 2.78(t, J=5.6Hz, 2H), 2.97(t, J=7.3Hz, 2H), 3.04(t, J=7.3Hz, 2H), 3.38-3.43(m, 2H), 3.77(s, 2H), 4.67(t, J=7.8Hz, 2H), 6.57(br.s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.61(s, 1H)

参考例５、６、７、１０、２２、実施例１３４と同様の方法により、以下に示す実施例１３５〜１４３の化合物を製造した。

参考例２３

3-ブロモアニリンから参考例５と同様の方法で得られる3-ブロモアセトアニリド (1.7g, 8.0mmol)のトルエン(20ml)溶液に炭酸ナトリウム水溶液(2M, 8.0ml)、エタノール(5.4ml)、４−イソプルピルフェニルボロン酸(1.6g, 9.6mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.19g, 0.16mmol)を加え、１１０℃まで加熱した。３時間撹拌した後に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム：メタノール=50:1)で精製した。さらにクロロホルム/ヘキサンで再結晶することで目的物(1.8g, 90%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.28(d, J=7.0Hz, 6H), 1.58-1.59(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.95(tt, J=7.0, 7.0Hz, 1H), 7.26-7.40(m, 4H), 7.49-7.53(m, 3H), 7.69(br.s, 1H)

参考例２３、６、７、１０、実施例６２と同様の方法により、以下に示す実施例１４４〜１５１の化合物を製造した。

参考例２４

２−フェノキシアニリンから参考例５，６，７と同様の方法により得た2-キノロン体（0.20g, 0.75mmol）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶かし、室温で炭酸セシウム(0.49g, 1.51mmol)、2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(0.16ml, 1.51mmol)を加えた。反応液を８０℃で1.5時間攪拌後、2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(0.20ml, 1.89mmol)、炭酸セシウム(0.49g, 1.51mmol)を追加した。2時間後、水、酢酸エチルを加え分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン=1:3〜1:1）で精製し、目的物(0.12g, 44%)とO−アルキル体(0.09g, 34%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.80-3.93(m, 4H), 4.40(d, J=4.4Hz, 2H), 5.22(t, J=4.4Hz, 1H), 6.91(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 7.11-7.16(m, 3H), 7.26(m, 1H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.65(d, J=8.8Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 10.42(s, 1H)

参考例２５

参考例２４で得た化合物から、実施例３と同様の方法で目的物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.34(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.78-3.94(m, 4H), 4.39(d, J=4.6Hz, 2H), 5.22(t, J=4.6Hz, 1H), 6.24(d, J=3.1Hz, 1H), 6.32(dd, J=3.1, 2.0Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.6, 2.2Hz, 1H), 7.07-7.21(m, 4H), 7.35-7.43(m, 3H), 7.52(d, J=8.6Hz, 1H), 7.85(s, 1H)

参考例２６

参考例２５で得た化合物（0.08g, 0.23mmol）をジオキサン（2ml）に溶かし、水（2ml）、硫酸（0.5ml）を加え、80℃で6時間加熱した。反応液を１N水酸化ナトリウム水溶液中に流し込み、酢酸エチルを加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、粗生成物（0.06g）を得た。ジクロロメタン（2ml）に溶かし、1-Boc-ピペラジン（56mg, 0.30mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(64mg, 0.30mmol)、酢酸（3滴）を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチルのみ）で精製し、目的物（63mg, 74%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47(s, 9H), 2.34(s, 3H), 2.37-2.44(m, 4H), 2.59(m, 2H), 3.35-3.42(m, 4H), 3.58(s, 2H), 3.67(s, 2H), 4.30(m, 2H), 6.24(d, J=3.1Hz, 1H), 6.32(dd, J=3.1, 1.8Hz, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 7.07-7.12(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.37-7.43(m, 3H), 7.54(d, J=9.0Hz, 1H), 7.83(s, 1H)

実施例１５２
1-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル]-3-{[(2-フリルメチル)(メチル)アミノ]メチル}-7-フェノキシキノリン-2(1H)-オン

参考例２６で得た化合物（63mg, 0.11mmol）を４N塩酸―酢酸エチル溶液（3ml）に溶かし、室温で2.5時間攪拌した。反応液を濃縮し減圧乾燥した。粗生成物のジクロロメタン（6ml）溶液から2mlを取り出し、トリエチルアミン（25μl, 0.18mmol）、無水酢酸（9μl, 0.11mmol）を加え、室温で攪拌した。30分後、水、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、目的物（20mg, 定量的）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.08(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.42(t, J=5.1Hz, 2H), 2.51(t, J=5.1Hz, 2H), 2.62(m, 2H), 3.41(t, J=5.1Hz, 2H), 3.56(t, J=5.1Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 3.67(s, 2H), 4.31(m, 2H), 6.25(d, J=2.0Hz, 1H), 6.33(dd, J=3.1, 2.0Hz, 1H), 6.87-6.93(m, 2H), 7.07-7.12(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.37-7.43(m, 3H), 7.55(d, J=8.5Hz, 1H), 7.84(s, 1H)

参考例５、６、７、２４、２５、２６、実施例１５２と同様の方法により、以下に示す実施例１５３，１５４の化合物を製造した。

試験例１
ヒトSNS遺伝子発現細胞のTTX抵抗性Naチャネルに対する阻害実験
１）ヒトSNS発現細胞の構築およびSNS機能発現の確認
ヒトSNSαサブユニット遺伝子の全長をZeocin耐性遺伝子を有する発現プラスミド（pcDNA3.1Zeo(+)）に組込み、またAnnexin II light chain遺伝子の全長をNeomycin耐性遺伝子含有発現プラスミド（pcDNA3.1 (+)）に導入した。この２つの遺伝子を同時に、lipofectamine 2000を用いてCHO-K1細胞に導入し、NeomycinおよびZeocin入りF-12 medium中にて培養し、両薬剤耐性細胞、すなわち両遺伝子が組み込まれた細胞を選択した。これらの両薬剤耐性株を２回限界希釈し、SNS遺伝子組込み細胞のクローン化を行った。SNSが遺伝子導入されていることは、RT-PCRで確認し、さらに膜電位感知蛍光指示薬を用いて、Naチャネル刺激に応答するTTX抵抗性成分を検出し、SNSの機能発現を確認した。
２）ヒトSNS遺伝子発現細胞のTTX抵抗性Naチャネルに対する薬理効果
前記１で得られたヒトSNS発現細胞を用いて、本発明化合物のSNS阻害作用を評価した。すなわち、被検化合物をヒトSNS発現細胞に予め添加しておき、そのおよそ30分後にTTX（１μM）存在下にてNaチャネル刺激剤であるベラトリジン（50μM）を添加し、TTX抵抗性Naチャネルを介して膜電位を上昇させ、被検化合物の膜電位上昇抑制作用を評価した。
３）薬理評価方法
以下の計算式で、被検化合物のSNS阻害率を求めた。
SNS阻害率（％）＝100×［（評価化合物なしでベラトリジン刺激のみのピーク値）−（評価化合物を入れたベラトリジン刺激のピーク値）］／［（評価化合物なしでベラトリジン刺激のみのピーク値）−（刺激なしの基準値）］
４）試験結果
実施例で得られた化合物について、ヒトSNS発現細胞のTTX抵抗性Naチャネルに対する阻害作用（SNS阻害率）を評価した結果、以下の通り、本発明化合物がSNS阻害作用を示すことが観察された。

本発明に係わる新規２−キノロン誘導体は、SNSの関与する病態、具体的には、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症などの疾患に対して優れた治療剤又は予防剤として使用しうる。

Claims

式（１）：

〔式中、Ｒ¹及びＲ²は独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルコキシ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数２〜４のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜４のアルキルカルボニル基、又は式：−Ｌ−Ａｒ（式中、Ｌは、単結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２−を表し、Ａｒは、置換もしくは無置換のフェニル基、又は置換もしくは無置換のピリジル基を表す。）で表される基を表すか、又はＲ¹とＲ²が結合して、５〜７員環を形成してもよい。
ｎは１〜３を表す。
Ａは、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表すか、又は式：−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶で表される基（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表すか、又はＲ⁵とＲ⁶は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、５〜８員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよく、当該含窒素複素環は、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子、及び１〜２個の窒素原子を含む。）を表す。
Ｒ³及びＲ⁴は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表すか、又はＲ³とＲ⁴は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、５〜１０員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよく、当該含窒素複素環は、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子、及び１〜３個の窒素原子を含む。ただし、Ｒ³とＲ⁴が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、ピペリジン環を形成するときは、Ｒ¹とＲ²は同時に水素原子ではない。〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ³及びＲ⁴が独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表すか、又はＲ³とＲ⁴が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、５〜１０員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよく、当該含窒素複素環は、０〜２個の酸素原子、０〜２個の硫黄原子、及び１〜３個の窒素原子を含む、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａが式：−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶で表される基（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表すか、又はＲ⁵とＲ⁶は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、５〜８員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよく、当該含窒素複素環は、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子、及び１〜２個の窒素原子を含む。）を表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａが置換もしくは無置換のアリール基を表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａが置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
芳香族複素環基が置換もしくは無置換のピリジル基を表す、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式（２）：

〔式中、Ａ、ｎ、Ｒ³、およびＲ⁴は請求項１と同義であり、ｍは１〜３を表し、Ｘ¹およびＸ²は独立してメチレン又は酸素原子を表す。〕
で表される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式（３）：

〔式中、Ａ、ｎ、Ｒ¹、およびＲ²は請求項１と同義であり、ｐは１〜４を表し、Ｒ^4aは水素原子、又はアルキル基を表し、Ｒ⁸は置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。〕
で表される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式（３ａ）：

〔式中、Ａ、ｎ、Ｒ¹、およびＲ²は請求項１と同義であり、ｐおよびＲ^4aは請求項８と同義であり、Ｒ^8aは置換もしくは無置換のアミノ基、又は置換もしくは無置換のカルバモイル基を表す。〕
で表される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ａが式：−Ｎ（Ｒ⁵）Ｒ⁶で表される基（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表すか、又はＲ⁵とＲ⁶は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、５〜８員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよく、当該含窒素複素環は、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子、及び１〜２個の窒素原子を含む。）を表す、請求項８又は９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＳＮＳ阻害剤。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症の治療薬又は予防薬。