WO2006132192A1 - 新規２－キノロン誘導体 - Google Patents

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WO2006132192A1
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Kazuhito Ikeda
Kazuo Kumagai
Katsunori Tsuboi
Nobuhisa Fukuda
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for all pathological conditions involving SNS (sensory neuron specific sodium channel) containing a compound having a 2-quinolone skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • SNS sensor neuron specific sodium channel
  • background art relating to therapeutic or preventive agents for diseases such as neuropathic pain, nociceptive pain, dysuria, or multiple sclerosis
  • the sensory neuron specific sodium channel (knowledge) is one of such Na channel ⁇ -subunits, and it is a small cell (C fiber) in the dorsal root ganglion involved in nerve perception.
  • Tetrodotoxin (ii) is a resistant Na channel, also called SCN10A, PN3, or NaV1.8 (Non-patent Documents 1 and 2).
  • SNS knockout mice become numb in response to mechanical stimuli, and in patients with neuropathic pain or inflammatory pain, administration of antisense to SNS causes hypersensitivity and perception. It is reported that the abnormality is attenuated.
  • SNS inhibitors can be drugs that have analgesic effects on diseases such as neuropathic pain and nociceptive pain accompanied by pain, numbness, burning, dull pain, etc. involving C fiber. It was. Furthermore, since SNS is not expressed in non-neural tissues and central nervous system, SNS is selected. It was thought that a drug that selectively inhibits could be a drug without side effects derived from non-neural tissues or central nervous system.
  • SNS which is not recognized by C fibers, is ectopically expressed in cerebellar Purkinje cells of patients with multiple sclerosis and has been reported to be involved in the development of abnormal cerebellar firing patterns. Patent Document 4). Therefore, SNS inhibitors are expected to be the first therapeutic or preventive agent for the induction of symptoms such as ataxia due to abnormal firing of the cerebellar nerve associated with SNS expression in multiple sclerosis.
  • Neuropathic pain is pain that is not traumatic or has no inflammatory involvement in the tissue due to complete cure, and develops spontaneous or chronic pain due to nerve damage or nerve stimulation. Point to.
  • post-lumbar neuralgia diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, reflex sympathetic nervousness, phantom limb pain, spinal injury, end-stage cancer, prolonged postoperative pain.
  • NSAIDS non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • opioids such as morphine have problems with drug resistance and psychiatric symptoms. Yes.
  • mexiletine is the only drug for which neuropathic pain is indicated as an indication for diabetic neuropathy. Although mexiletine has an analgesic effect, it is reported that it cannot be taken at high doses because of its lack of selectivity for Na channel, which may cause side effects. Several other drugs are indicated in the clinical setting as supplementary indications.
  • antidepressants sulpiride, trazodone, fluvoxatin, milnacipran
  • adrenergic agonists clozine, dexamedetomidine
  • NMDA receptor antagonists ketamine hydrochloride, Dextromethorphan
  • anxiolytics diazepam, lorazepam, etizolam, hydroxidine hydrochloride
  • anticonvulsants carbamazepine, fusetoin, sodium valproate, zo-samide
  • calcium antagonists diphedipine, verapamil hydrochloride, (Romeridine hydrochloride) and the like, both of which are used auxiliary.
  • Nociceptive pain refers to pain caused by activation of nociceptors (A ⁇ , C fibers) due to mechanical, thermal or chemical noxious stimuli due to tissue injury or the like.
  • Nociceptors are sensitized by endogenous chemical stimuli (pain substances) such as serotonin, substance ⁇ , bradykinin, prostaglandins, or histamine.
  • Nociceptive pain includes low back pain, abdominal pain, rheumatoid arthritis, and pain due to osteoarthritis.
  • NS Betamethasone
  • PGE1 prostaglandin E1
  • alprostadil lipoylated alprostadil
  • limaprostal prostadil limaprostal prostadil
  • PGI2 beraprost sodium
  • Urine dysfunction is mainly caused by frequent urination, urinary leakage, residual urine sensation, and micturition pain.
  • pharmacotherapy for overactive bladder is centered on muscarinic receptor inhibitors that suppress the bladder parasympathetic pathway, but the limitations have also become clear.
  • the vanilloid receptor stimulants cabsaicin and resi-ferratoxin have been reported to specifically act on C fibers and suppress their functions. It has not been.
  • Multiple sclerosis is a type of demyelinating disease in which demyelinating foci are scattered in the white matter of the central nervous system, and the foci are also old and new. Lesions occur frequently in the white matter around the lateral ventricle, optic nerve, brain stem, and spinal cord. Histologically, the myelin sheath is destroyed and axons and nerve cells are not affected. Clinical symptoms are Symptoms such as optic neuritis, diplopia, nystagmus such as nystagmus, spastic paralysis, painful ankylosing seizures, Relmit's syndrome, ataxia, speech disorder, bladder rectal disorder, etc. appear in various combinations . Although the cause is unknown, theories of autoimmune disease and infection have been advocated. Currently, there are no effective prophylactic and therapeutic agents for multiple sclerosis.
  • pyrazole derivatives such as pyrazole amide compounds, pyrazole sulfonamide compounds, piperidine derivatives, and pyrazo oral pyrimidine derivatives have been disclosed as drugs having an SNS inhibitory action.
  • Patent documents 1, 2, 3 pyrazole derivatives such as pyrazole amide compounds, pyrazole sulfonamide compounds, piperidine derivatives, and pyrazo oral pyrimidine derivatives have been disclosed as drugs having an SNS inhibitory action.
  • Patent Document 1 International Publication No. 03Z037274 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 03Z037890
  • Patent Document 3 International Publication No. 03Z037900 Pamphlet
  • Non-patent literature l Nature 379: 257, 1996
  • Non-Patent Document 2 Pain 78: 107,1998
  • Non Patent Literature 3 Urology 57: 116,2001
  • Non-Patent Document 4 Brain Research 959: 235,2003
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for all pathological conditions involving SNS, specifically neuropathic pain, nociceptive pain, dysuria, or multiple sclerosis. There is.
  • a compound having a 2-quinolone skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits a TTX-resistant Na channel in cells expressing human SNS genes, that is, has an SNS inhibitory activity.
  • Human SNS gene-expressing cells are those in which the human SNS gene has been stably expressed by incorporating into a Chinese hamster ovary cell (CHO-Kl). Originally, CHO-K1 cells should not have a TTX-resistant Na channel component. Therefore, the TTX-resistant Na channel component in human SNS gene-expressing cells was SNS, and therefore, it was considered to be an NS inhibitor of these compound strengths.
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a nitro group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbon number.
  • R 1 and R 2 may be bonded to form a 5- to 7-membered ring.
  • n 1-3.
  • A represents a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a group represented by the formula: —N (R 5 ) R 6 (wherein R 5 and R 6 independently represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, or R 5 and R 6 are bonded together with the nitrogen atom to which they are bonded,
  • the nitrogen-containing heterocycle which may form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocycle, contains 0 to 1 oxygen atom, 0 to 1 sulfur atom, And 1 to 2 nitrogen atoms).
  • R 3 and R 4 are independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted A cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or R 3 and R 4 is bonded to and together with the nitrogen atom to which they are bonded, forms a substituted or unsubstituted 5- to LO-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic ring, , 0-2 oxygen atoms, 0-2 Of sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms.
  • R 3 and R 4 are
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, or R 3 and R 4 are bonded to each other, together with the nitrogen atom to which they are bonded, substituted or unsubstituted
  • the nitrogen-containing complex ring which may form a 5- to 10-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocycle, has 0 to 2 oxygen atoms, 0 to 2 sulfur atoms, and 1 to A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], comprising three nitrogen atoms;
  • the nitrogen-containing bicyclic ring may contain 0 to 1 oxygen atom, 0 to 1 sulfur atom, and 1 to 2 nitrogen atoms.
  • R 1 ⁇ 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 8 represents a substituted or unsubstituted aryl group, Alternatively, it represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R 8a represents a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted strong rubamoyl group.
  • the nitrogen-containing complex ring which may form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocycle together with the nitrogen atom to be bonded contains 0 to 1 oxygen atom, 0 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof; [11] [1] to [8] or [9], which represents ⁇ 1 sulfur atom and 1 to 2 nitrogen atoms.
  • an SNS inhibitor comprising the compound according to any one of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • an SNS inhibitor comprising a compound having a 2 quinolone skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the SNS inhibitor of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for all pathological conditions involving SNS, specifically neuropathic pain, nociceptive pain, dysuria, multiple sclerosis, etc. Applicable to any patient.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • an alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group (1-propyl group), an isopropyl group ( 2-propyl group), butyl group (1-butyl group), sec-butyl group (2-butyl group), isobutyl group (2-methyl-1-propyl group), t-butyl group (2-methyl-2- Propyl group), pentyl group (1-pentyl group), or hexyl group (1-hexyl group).
  • preferred is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkenyl group represents a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a bur group, a 1-propyl group, a 2-propyl group.
  • Base group 1-methyl group, 1-butyr group, 1-ethyl group, 1-methyl-2-propyl group, 2-butyl group, 3-butyr group, 2-methyl- 1 pro group
  • Examples include a pale group, a 2-methyl-2-propyl group, a 1-pentenyl group, and a 1-hexyl group. Of these, a alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferred.
  • an alkyl group represents a straight-chain or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, an ethur group, a 1-propyl group, a 2-propyl group. -L group, 1-butyl group, 1-methyl-2-propyl group, 3-butyl group, 1-pentyl group, 1-hexyl group and the like. Among them, preferred is an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms. be able to.
  • the alkoxy group represents a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a 1-methylethoxy group, or a butoxy group. 1 methylpropoxy group, 2-methylpropoxy group, 1,1-dimethylethoxy group, pentyloxy group or hexyloxy group. Among them, preferred is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkylthio group represents a straight chain or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, specifically a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a 1-methylethylthio group, a butylthio group, a 1 methyl group. Mention may be made of a propylthio group, a 2-methylpropylthio group, a 1,1 dimethylethylthio group, a pentylthio group or a hexylthio group. Among them, preferred is an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms.
  • examples of the alkyl in the alkylcarbonyl group include the same alkyl groups as those described above.
  • examples of the alkyl carboyl group include a acetyl group, a propiol group, and a petityl group.
  • an alkylcarboxoxy group represents a group in which an oxygen atom is bonded to the alkylcarbol group.
  • examples of the alkoxy in the alkoxycarbonyl group include the same alkoxy groups as those described above.
  • Preferable examples of the alkoxy carbo yl group include a methoxy carbonyl group, an ethoxy carbo yl group, a propoxy carbo ol group, a butoxy carbo ol group and the like.
  • examples of the haloalkyl group include straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 5 identical or different halogen atoms, and specifically, trifluoroalkyl groups. Examples include methyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2-chloroethyl group, pentafluoroethyl group, 3,3,3 trifluoropropyl group, etc. . Preferably a C1-C4 haloalkyl group is mentioned.
  • examples of the haloalkoxy group include a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 5 identical or different halogen atoms.
  • L-methoxy group, 2, 2-difluoroethoxy group, 2, 2, 2-trifluoro Examples thereof include a mouth ethoxy group, a 2-chloro mouth ethoxy group, a pentafluoroethoxy group, and a 3, 3, 3 trifluoropropoxy group.
  • a haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the cycloalkyl group represents a 3- to 8-membered cycloalkyl group, and specifically includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • the group can be mentioned. Of these, a 4- to 6-membered cycloalkyl group is preferable.
  • the cycloalkenyl group represents a 4- to 8-membered cycloalkenyl group, specifically, a cyclobutyl group, a cyclopentale group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclohexane group.
  • Otatur groups can be mentioned, and the bonding position is not particularly limited. Among them, preferred is a 5- or 6-membered cycloalkenyl group.
  • an aryl group represents a 6 to 10-membered aryl group, and specific examples include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • an aryl group in an aryl hydrocarbon group or an aryl sulfo group has the same meaning as in the previous term.
  • the saturated aliphatic heterocyclic group contains 1 to 3 heteroatoms selected from 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms and 0 to 2 sulfur atoms.
  • a 4- to 8-membered saturated aliphatic heterocyclic group is shown, and the bonding position is not particularly limited as long as it is chemically stable. Specifically, azetidyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperidino group, piperazyl group, azepar group, azo group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrochael group
  • the unsaturated aliphatic heterocyclic group is selected from 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms and 0 to 2 sulfur atoms.
  • the aromatic heterocyclic group includes 0 to 4 nitrogen atoms and 0 to 2 oxygen atoms. And a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0 to 2 sulfur atoms, and the bonding position is chemically stable If it is, it will not be specifically limited.
  • An isoquinolyl group, a quinazolinyl group, an imidazo [2,1-b] [l, 3] thiazolyl group, and the like can be given.
  • aromatic heterocyclic group in the aromatic heterocyclic carbonyl group or the aromatic heterocyclic sulfonyl group has the same meaning as in the previous term.
  • the skeleton represents that Ar is bonded to the right side.
  • the pyridyl group in Ar include a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, and a 4-pyridyl group.
  • the substituent include a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, and a haloalkoxy group.
  • L Ar examples include a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, and a substituted or unsubstituted benzyloxy group.
  • the group is especially preferred!
  • R 1 or R 2 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, methylthio Group, substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted benzyloxy group, among which fluorine atom, chlorine atom, methyl group, methoxy group, trifluoromethoxy group. Particularly preferred are the group, phenyloxy group and benzyloxy group.
  • the 5- to 7-membered ring formed by combining R 1 and R 2 is that R 1 and R 2 are each bonded to adjacent carbon atoms, and R 1 and R 2 are joined together to trimethylene.
  • the 6-position carbon atom of the 2 quinolone skeleton R 1 bonded to the child and R 2 bonded to the 7-position carbon atom together form a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, or a trimethylenedioxy group.
  • Specific examples of the 2-quinolone skeleton when the 5- to 7-membered ring is formed include those represented by the formulas (5) to (10).
  • a 5- to 7-membered ring formed by combining R 1 and R 2 more preferably, R 1 bonded to the 6-position carbon atom of 2-quinolone skeleton and R 2 bonded to the 7-position carbon atom
  • a 5-membered ring formed by representing a trimethylene group or a methylenedioxy group that is, the above formulas (5) and (8) can be mentioned.
  • Examples of the substituent of the aryl group or aromatic heterocyclic group in A include a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, a carboxyl group, and an alkoxycarbonyl group, which are the same or different. One to three substituents may be substituted. Specific examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, a carboxyl group, and a methoxycarbon group.
  • the aryl group in A is preferably a phenyl group, and the aromatic heterocyclic group is preferably a pyridyl group, and the bonding position is on any carbon atom.
  • N (R 5 ) R 6 in A as the alkyl group of R 5 and R 6 , Methyl group, ethyl group, and propyl group.
  • the cycloalkyl group represented by R 5 and R 6 include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • the substituent for the alkyl group and the cycloalkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, and an alkoxycarbonyl group.
  • a methyl group is particularly preferable.
  • nitrogen-containing heterocycle formed by combining R 5 and R 6 include pyrrolidine, piperidine, piperazine, azepane, azocan, morpholine and the like.
  • pyrrolidine, piperidine, morpholine Is particularly preferred.
  • Alkyl group, alkyl group, alkyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, aryl group, and aromatic heterocyclic group in R 3 or R 4 are substituted.
  • the substituent is selected from the following group a) to 1 and may be substituted with 1 to 5 identical or different substituents:
  • Groups in this group are halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, alkoxy groups, haloalkoxy groups, cycloalkyl groups, saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted aryl groups, substituted or unsubstituted groups.
  • substituents include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group, and a haloalkoxy group).
  • One or more may be substituted.
  • One or more groups in this group may be substituted with a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group, or a haloalkoxy group.
  • heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, piperazine, azepane, azocane, and morpholine. ]. ];
  • These groups are a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted with one or two alkyl groups which are the same or different, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbo group group, an optionally substituted aryl group.
  • the aryl group which may be substituted with one or more substituents selected from a group and an optionally substituted aromatic heterocyclic group, and a substituent of the aromatic heterocyclic group include a halogen atom , Alkyl group, alkoxy group, haloalkyl group, haloalkoxy group.
  • a cycloalkyl group a cycloalkenyl group, a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group
  • These groups are a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups.
  • the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group.
  • the substituent of the aryl group include a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group.
  • the substituent of the aryl group include a halogen atom, an alkyl group,
  • alkyl group, alkyl carbonyl group, alkyl sulfol group [Groups in this group are halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, alkoxy groups, haloalkoxy groups, cycloalkyl groups, saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted aryl groups, substituted or unsubstituted groups.
  • substituent include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group, and a haloalkoxy group).
  • One or more may be substituted.
  • One or more groups in this group may be substituted with a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group, or a haloalkoxy group.
  • two substituents may be combined to form a nitrogen-containing heterocycle with an adjacent nitrogen atom (including the pyrrolidine, piperidine, piperazine, azepan, azocan, And molyphorin.). ],
  • Substituents for the alkyl groups include halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, and alkoxy groups. ].
  • Alyl group may be substituted
  • aryl group include halogen atoms, alkyl groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, and alkoxy groups.
  • One or more substituents may be substituted with a substituent selected from: ].
  • R 4 preferably includes a hydrogen atom or an unsubstituted alkyl group, and among them, a hydrogen atom and a methyl group are particularly preferable.
  • Preferred examples of R 3 include a substituted alkyl group, and the preferred substituent of the alkyl group is the aforementioned b) a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted force rubamoyl group, a substituted or unsubstituted group. Examples thereof include a sulfamoyl group, and an aryl group and aromatic heterocyclic group in the above e).
  • aryl group and the aromatic heterocyclic group include a fur group, a furyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a furazal group, an indolyl group, and the like. May be substituted with the same substituents as defined in (3) to (6) above.
  • Specific examples of the 5- to 10-membered saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic ring formed by combining R 3 and R 4 include pyrrolidine, piperidine, azepane, azocan, Perazine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydroisoquinoline and the like.
  • the substituent is selected from the following groups f) to j), and 1 to 5 identical or different substituents may be substituted.
  • Groups in this group are halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, alkoxy groups, haloalkoxy groups, cycloalkyl groups, saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted aryl groups, substituted or unsubstituted groups.
  • substituents include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group, and a haloalkoxy group). It may be replaced.
  • This group includes a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group (the substituent when the alkyl group and the cycloalkyl group are substituted includes a halogen atom, a hydroxyl group, A carboxyl group, an alkoxy group, etc.) may be substituted.
  • This group may be substituted with a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group or a haloalkoxy group.
  • nitrogen-containing heterocycle includes pyrrolidine, piperidine, pipera Examples thereof include gin, azepan, azocan, and morpholine. ]. ];
  • Groups in this group are halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, alkoxy groups, haloalkoxy groups, cycloalkyl groups, saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted aryl groups, substituted or unsubstituted groups.
  • substituents include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group, and a haloalkoxy group). It may be replaced.
  • This group may be substituted with a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group or a haloalkoxy group.
  • nitrogen-containing heterocycle with the adjacent nitrogen atom.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrolidine, piperidine, piperazine, azepan, azocan, Examples include morpholine. ]. ];
  • Alkyl group alkyl carbo group, alkoxy group, alkoxy carbo group, alkyl carbo oxy group, alkyl thio group, alkyl sulpho group
  • These groups are a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted with one or two alkyl groups which are the same or different, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbo group group, an optionally substituted aryl group.
  • the aryl group which may be substituted with a substituent selected from a group and an optionally substituted aromatic heterocyclic group, and a substituent of the aromatic heterocyclic group include a halogen atom, an alkyl group , Alkoxy groups, haloalkyl groups, and haloalkoxy groups.
  • aryl group aromatic heterocyclic group, aryl group, aromatic heterocyclic carbo group, arylsulfonyl group, aromatic heterocyclic sulfonyl group
  • These groups may be a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted with one or two alkyl groups, which may be the same or different, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxy group, and a substituted group.
  • substituent of the alkyl group that may be substituted with a substituent selected from the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group. ].
  • X 1 and X 2 are preferably both methylene or oxygen atoms. Preferably 1 is mentioned as m.
  • R 1 ⁇ 2 preferably includes a hydrogen atom or an unsubstituted alkyl group, and among them, a hydrogen atom and a methyl group are particularly preferable.
  • R 8 is preferably the above e) aryl group or aromatic heterocyclic group. Specific examples include a phenol group, a furyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a furazal group, an indolyl group, etc., and these groups have the same meanings as the above (3) to (6). It may be substituted with a substituent.
  • R 8a is preferably a substituted or unsubstituted force rubamoyl group, and the substituent when the force rubamoyl group is substituted is the same as those in the above (1) to (2). And the like substituents.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the method shown below.
  • the compound represented by the formula (1) can be produced by performing a reductive amination reaction between the compound (11) and a desired secondary amine compound.
  • compound (1-1) and the desired primary amino acid The compound (12) can be obtained by reductive amination with an amine compound and then further reductively aminated with a desired aldehyde.
  • solvents ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, N, N, dimethylformamide, and acetonitrile are used. it can.
  • the reaction temperature is from 20 ° C to the reflux temperature of the reaction solvent, particularly preferably from 0 ° C to around room temperature.
  • the compound of formula (1) can also be produced by the method shown in the following reaction formula-2 for the compound (1-2) force.
  • R 4 , n and A are the same as described above, and X represents a substituent having a leaving ability such as a halogen atom, a mesyl group or a tosyl group.
  • compound (1-4) and the desired amine compound are mixed with ethereal solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, halogenated solvents such as dichloromethane, chlorohonolem and 1,2-dichloroethane, and ethyl acetate. , N, N, -dimethylformamide, acetonitrile, and the like, by reacting at 0 ° C to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • ethereal solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, halogenated solvents such as dichloromethane, chlorohonolem and 1,2-dichloroethane, and ethyl acetate.
  • halogenated solvents such as dichloromethane, chlorohonolem and 1,2-dichloroethane
  • ethyl acetate ethyl acetate.
  • the above-mentioned compound (11) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction scheme 4.
  • R 2 , n and A are as defined above, and R ′ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Compound (1-1) can be produced by reducing compound (1-3).
  • a solvent an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or jetinoreethenole, or a halogen solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane is used at 78 ° C to 0 ° C.
  • the reducing agent diisobutylaluminum hydride (DIBAL) is particularly preferred.
  • DIBAL diisobutylaluminum hydride
  • the compound (11) can also be produced by reducing to alcohol with a reducing agent such as DIBAL or lithium lithium aluminum, and then oxidizing with an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • reaction formula 5 The aforementioned compound (14) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction scheme 5. Reaction formula 5
  • Compound (14) can be produced by converting compound (15) to alcohol by a reduction reaction and then converting the hydroxyl group to leaving group X.
  • an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or jetinoreethenole, a halogen solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, and an alcohol solvent such as methanol or ethanol are used as a reducing agent. Is performed at ⁇ 78 ° C. to 0 ° C. using sodium borohydride, lithium aluminum hydride, disobutyl aluminum hydride, or the like.
  • the corresponding salt is reacted in the presence of a base such as triethylamine or pyridine to react with the mesyl form or tosyl group.
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • the leaving group X is a halogen atom, it is comprehensive.Organic 'Transformation (by RC Laroc, VCH Publishers Inc. (1989)), 4th edition experimental chemistry course (Maruzen), new experimental chemistry For example, bromide can be obtained by adding triphenylphosphine and carbon tetrabromide in dichloromethane.
  • Compound (15) consists of Compound (16) and Compound (17) in the presence of a base, ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • the reaction can be carried out by reacting at 0 ° C to the reflux temperature of the reaction solvent in a halogen solvent such as ethyl acetate, N, N, dimethylformamide, and acetonitrile.
  • a base potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, potassium t-butoxide and the like can be used, but there is no particular limitation.
  • the combined compound (1-8) can be produced, for example, by the following method.
  • Compound (18) can be produced by reducing the -tro group of compound (19).
  • a metal reducing agent such as iron, tin chloride, or trisalt-titanium.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, methanol, Alcohol solvents such as ethanol, acetic acid, ethyl acetate, N, N, dimethylformamide, acetonitrile, or a mixed solvent thereof can be used.
  • salt ammonia can be added.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • Compound (19) is commercially available! / Can be produced by heating known compound (110) and dialkyl malonate in the presence of a base.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, methanol, ethanol, etc. Alcohol solvents, acetic acid, ethyl acetate, N, N, dimethylformamide, acetonitrile, or a mixed solvent thereof can be used.
  • As the base an organic base such as piperidine or pyrrolidine can be used.
  • compound (111) when Y is -CHO can be produced by the following method.
  • Compound (111) can be produced by hydrolyzing compound (111). Although it can be obtained by heating under acidic or basic conditions, acidic conditions are more preferred. Acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid and the like are used as the acid, and ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, alcoholic solvents such as methanol and ethanol, acetic acid, N, N , -Dimethylformamide, acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof is used. The reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the above compound (112) can be produced, for example, according to the method described in the literature (J. Chem. Soc. Perkin I, 1981, 1520.) by the following method. Reaction formula 10
  • compound (1-12) can be produced by mixing 3-10 equivalents of phosphorus oxychloride, 2-4 equivalents of N, N, -dimethylformamide and heating. Preferably, 7 equivalents of phosphorus oxychloride and 3 equivalents of N, N, -dimethylformamide are used.
  • the above compound (113) can be produced by the following method.
  • Compound (1-13) is a commercially available or well-known compound substituted phosphine using acetic anhydride or acetyl chloride in the presence of base, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, dichloromethane, It can be produced by acetylation at 0 ° C to room temperature in a halogen-based solvent such as form, a solvent such as ethyl acetate, N, N, -dimethylformamide, and acetonitrile.
  • a halogen-based solvent such as form
  • a solvent such as ethyl acetate, N, N, -dimethylformamide, and acetonitrile.
  • the ability to use pyridine, triethylamine, dimethylaminopyridine or the like as the base is not particularly limited.
  • n 2 or 3
  • A represents the formula: N (R 5 ) R 6, that is, the present compound represented by the general formula (11) includes, for example, It can be manufactured by the method shown.
  • the compound represented by the formula (11) is obtained by subjecting the compound (11 1) to a desired amine compound or a reductive amination reaction of the compound (11 2) and a desired carbonyl compound. It can be produced by a reductive amination reaction.
  • the production method is the same as in Reaction Scheme 1.
  • the compound of the above formula (111) can be produced, for example, from the compound (113) by the method shown in the following reaction formula 13.
  • Oxidation reaction from compound (11 3) to compound (11 1) was carried out by Comprehensive Organ 'Transformation (by RC Laroc, VCH Public Shears Inc. (1989)), 4th edition Experimental Chemistry Course (Maruzen) ), A new experimental chemistry course (Maruzen), etc., may be used. For example, it can be obtained by the swannate soot described in the following Reference Examples.
  • the compound represented by the above formula (11 2) can be produced, for example, from the compound represented by the formula (11 3) by the method represented by the reaction formula 14.
  • Compound (11 4) can be produced from compound (11 3) by the same production method as in Reaction Scheme 5.
  • the conversion to compound (11 2) is based on the Complicative 'Organic' Transformation (RC Raroc, VCH Public Shears Inc. (1989)), 4th edition Experimental Chemistry Course (Maruzen), New Experimental Chemistry Course (Maruzen) However, it can be obtained, for example, by reacting potassium phthalimide and hydrolyzing with acid, base, hydrazine or the like.
  • the compound represented by the above formula (113) can be produced, for example, from the compound represented by the formula (111) by the method represented by the reaction formula 15.
  • the compound (11-3) can also be obtained by reacting with the compound (11-7) first to obtain the compound (11-6), followed by reductive amination and deprotection.
  • the compound represented by the above formula (113) can also be produced, for example, from the compound represented by the formula (111) by the method represented by the reaction formula 16.
  • Compound (113) is obtained by reacting Compound (115) obtained from Compound (111) by the same method as in Reaction Scheme 1 after reacting Compound (119) with Compound (119) in the same manner as in Reaction Formula 6.
  • Compound (11-3) can be produced by deprotection.
  • Prot types and deprotection use what is well known to those skilled in the art, such as “Protective Groups in Organ Synthesis (TW Green et al., John Wiley & Sons, Inc. 1991)”. You can refer to it. It is preferable to deprotect by using 2-bromomethyl-1,3-dioxolane and heating with 1,4-dioxane, water and sulfuric acid.
  • Compound (11 3) can also be obtained by first reacting with compound (11-9) to obtain compound (11-8), followed by reductive amination and deprotection.
  • a functional group such as a hydroxyl group, a carboxyl group or an amino group can be protected and deprotected as required at any stage.
  • protecting group those well known to those skilled in the art may be used. For example, “Protective Groups in Organ Synthesis (TW Green et al. Issue 1991) ”.
  • the compound represented by the general formula (1) can be converted into an acid addition salt or alkali addition salt with a pharmaceutically acceptable inorganic acid or organic acid, if necessary.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, and formate, acetate, fumarate, maleate, and salt. , Sulfonate, malate, tartrate, aspartate, glutamate, organic carboxylic acid, methanesulfonate, benzenesulfonate, ⁇ -toluenesulfonate, hydroxybenzene Salt power with sulfonic acid such as sulfonate and dihydroxybenzene sulfonate.
  • pharmacologically acceptable alkali addition salts include ammonium salt, lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, A magnesium salt etc. are mentioned.
  • the present invention also includes solvates such as a hydrate of the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an ethanol solvate. Furthermore, the present invention includes all tautomers, stereoisomers such as optical isomers, and all forms of crystal forms of the compound represented by the general formula (1). These can be appropriately purified using methods such as silica gel column chromatography, HPLC, ion exchange chromatography, and recrystallization well known to those skilled in the art.
  • an optical resolution method known to those skilled in the art may be used.
  • an optically active acid for example, mandelic acid, N-benzyloxyl
  • Salts can be formed with monocarboxylic acids such as lanine and lactic acid, tartaric acid, o-diisopropylidenetartaric acid, dicanolevonic acids such as malic acid, sulfonic acids such as camphorsnorephonic acid and bromocamphorsenolephonic acid).
  • an optically active amine for example, ⁇ -phenethylamine, cune, quinine, cinchonidine, cinchonine, strychnine, etc.
  • the temperature at which the salt is formed includes a range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound having a 2-quinolone skeleton of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has SNS inhibitory activity, and can be used as a therapeutic or preventive agent for neuropathic pain and nociceptive pain.
  • neuropathic pain include post-lumbar neuralgia, diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, reflex sympathetic nerve, phantom limb pain, spinal injury, terminal cancer, and prolonged postoperative pain.
  • nociceptive pain include low back pain, abdominal pain, rheumatoid arthritis, and pain caused by osteoarthritis.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used as a therapeutic or prophylactic agent for dysuria.
  • dysuria examples include frequent urination and bladder pain due to enlarged prostate. Furthermore, it can also be used as a therapeutic or preventive agent that suppresses abnormal nerve firing of the cerebellum in multiple sclerosis. As a drug having no side effects derived from non-neural tissues or central nerves, a compound having SNS selective inhibitory activity is more preferable.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent for neuropathic pain, nociceptive pain, dysuria, or multiple sclerosis of the present invention is a usual pharmaceutically acceptable carrier, binder, stabilizer, enhancer.
  • Various preparation ingredients such as a form, a diluent, a ⁇ buffer, a disintegrant, a solubilizer, a solubilizer, and an isotonic agent can be added.
  • These therapeutic agents or preventive agents can be administered orally or parenterally. That is, orally, it can be administered orally in a commonly used dosage form such as tablets, pills, powders, granules, capsules, syrups, emulsions and suspensions.
  • parenteral use for example, it can be prepared in the form of intravenous injection (instillation), intramuscular injection, subcutaneous injection, coating agent, eye drop, eye ointment and the like.
  • Solid preparations such as tablets contain the active ingredients as usual pharmacologically acceptable carriers or excipients such as lactose, sucrose and corn starch, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrole. It is prepared by mixing with a binder such as redone or hydroxypropylmethylcellulose, a disintegrant such as sodium carboxymethylcellulose or sodium starch glycolate, a lubricant such as stearic acid or magnesium stearate, or a preservative.
  • a binder such as redone or hydroxypropylmethylcellulose
  • a disintegrant such as sodium carboxymethylcellulose or sodium starch glycolate
  • a lubricant such as stearic acid or magnesium stearate
  • a preservative such as stearic acid or magnesium stearate
  • the active ingredient is dissolved or suspended in a physiologically acceptable carrier such as water, saline, oil, aqueous dextrose, etc., and this may be used as an emulsifier, stabilizer, osmotic pressure adjusting salt. Or, it may contain a buffering agent as necessary.
  • a physiologically acceptable carrier such as water, saline, oil, aqueous dextrose, etc.
  • the dose and the number of administrations vary depending on the administration method and the age, weight, medical condition, etc. of the patient, a method of locally administering to the bed part is preferable. Moreover, it is preferable to administer once or twice or more per day. When administered more than once, it is desirable to repeat the administration every day or at appropriate intervals.
  • Dosage can be several tens of g to 2 g, preferably 1 to several hundred mg, more preferably tens of mg or less as the amount of active ingredient per adult patient, and can be used once or several times a day. It can be administered separately. Parenteral administration includes a dose of 0.1 to LOOmg / day, more preferably 0.3 to 50 mgZ per adult patient, and can be administered once or divided into several times a day. Sustained-release preparations can be used to reduce the number of administrations.
  • the therapeutic agent or preventive agent for neuropathic pain, nociceptive pain, dysuria, or multiple sclerosis of the present invention can be used as an animal drug.
  • an acetic acid (20 ml) solution of the compound (1.26 g, 4.07 mmol) obtained in Reference Example 1 was slowly added dropwise to a suspension of iron powder (796 mg, 14.26 mmol) in acetic acid (20 ml). . After stirring for 2 hours, the mixture was allowed to cool at room temperature. After adding black mouth form (50 ml) to the reaction solution, Celite filtration was performed. To the filtrate was added 1N aqueous hydrochloric acid (100 ml), and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layer was washed with saturated brine (50 ml), dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with ethyl acetate (10 ml) and collected by filtration with a Kiriyama funnel to obtain the desired product (644 mg, 64%).
  • the target product (33 mg, 56%) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Reference Example 7 The compound obtained in Reference Example 6 (2. lg, 9.0 mmol), acetic acid (20 m) and water (2 ml) were mixed and stirred at 120 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled and stirred overnight at room temperature. The resulting crystals were filtered and dried under reduced pressure to obtain the desired product (1.5 g, 79%).
  • 2-Acetylfuran (0.5 g, 4.5 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and methylamine (0.7 ml, 30% in methanol, 6.8 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (2.9 g, 13.5 mmol) are dissolved at room temperature. It was stirred for 9 hours. Water, ethyl acetate, and 1N hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the solution was separated and extracted. The aqueous layer was made alkaline with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the black mouth form was removed, separated and extracted. The organic layer was dried and concentrated to obtain a methylamino compound (0.12 g).
  • the target product was obtained in the same manner as in Example 3.
  • composition of elution solvent under acidic conditions A; 0.5% HCOOH aqueous solution, B; MeOH
  • Composition of elution solvent under neutral conditions A; 10 mM NH OAc aqueous solution, B; MeOH
  • the target product was obtained from N-Boc- (L) -alanine in the same manner as in Reference Examples 12 and 13.
  • Example 117 shown below was used.
  • Triethylamine 72 mg, 0.72 mmol was added to a solution of the compound obtained in Reference Example 18 (O.llg, 0.24 mmol) in dichloromethane (2.4 ml) and cooled to 10 ° C.
  • Methanesulfur chloride 54 mg, 0.48 mmol was added and stirred for 30 minutes.
  • a solution of potassium phthalimide (0.18 g, 0.96 mmol) in tetrahydrofuran (2.4 ml) was added, and the temperature was raised to room temperature. The mixture was stirred overnight, water was added, and the mixture was extracted with black mouth form. The extract was washed with saturated aqueous potassium carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by a silica gel column to give the object product (22 mg, 16%).
  • the target product was obtained in the same manner as in Example 124.
  • Example 5 6, 7, 17, 18, 21, The compound of Example 1 27-133 shown below was manufactured by the method similar to Example 126.
  • 2-Phenoxy-linker The 2-quinolone compound (0.20 g, 0.75 mmol) obtained by the same method as in Reference Examples 5, 6, and 7 was dissolved in N, N, -dimethylformamide (10 ml), and cesium carbonate (0 49 g, 1.51 mmol) and 2-bromomethyl-1,3-dioxolane (0.16 ml, 1.51 mmol). The reaction solution was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours, and then 2-bromomethyl-1,3-dioxolane (0.20 ml, 1.89 mmol) and cesium carbonate (0.49 g, 1.51 mmol) were added. After 2 hours, water and ethyl acetate were added to separate and extract.
  • the target product was obtained from the compound obtained in Reference Example 24 in the same manner as in Example 3.
  • the SNS inhibitory action of the compound of the present invention was evaluated.
  • the test compound was added to human SNS-expressing cells in advance, and approximately 30 minutes later, in the presence of ⁇ (1 ⁇ ), Na channel stimulating agent belatridine (50 ⁇ ) was added, and The membrane potential was increased through a resistive Na channel, and the test compound was evaluated for production of increased membrane potential.
  • the SNS inhibition rate of the test compound was calculated using the following formula.
  • SNS inhibition rate (%) 100 X [(peak value of veratridine stimulation only without evaluation compound) ⁇ (peak value of veratridine stimulation with evaluation compound)] Z [(only veratridine stimulation without evaluation compound) Peak value) (Reference value without stimulation)]
  • the compound of the present invention shows NS inhibitory action as follows. It was observed.
  • Example 1 36 1 2. 5 1 00
  • the novel 2-quinolone derivative according to the present invention is an excellent treatment for pathological conditions involving SNS, specifically, diseases such as neuropathic pain, nociceptive pain, dysuria, or multiple sclerosis. It can be used as an agent or a preventive agent.

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Abstract

　神経因性疼痛等のSNSが関与する疾患に対する治療作用又は予防作用を示す、式（１）： 〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～４のアルキル基等を表すか、又はＲ1とＲ2が結合して５～７員環を形成してもよく、ｎは１～３を表し、Ａは、置換もしくは無置換のアリール基等を表すか、又は式：－Ｎ（Ｒ5）Ｒ6を表し（式中、Ｒ5及びＲ6は独立して、置換もしくは無置換のアルキル基等を表す。）、Ｒ3及びＲ4は独立して、置換もしくは無置換のアルキル基等を表すか、又はＲ3とＲ4は結合して、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよい。ただしＲ3とＲ4が結合してピペリジン環を形成するときは、Ｒ1とＲ2は同時に水素原子ではない。〕 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

Description

新規 2—キノロン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、 2—キノロン骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩 を有効成分として含有する SNS (sensory neuron specific sodium channel)の関与する 病態全般に対する治療薬又は予防薬に関する。具体的には、神経因性疼痛、侵害 受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症等の疾患の治療薬又は予防薬に関する 背景技術
[0002] 1953年にホジキンスとハクスレ一によつて神経活動の本体力Naチャネルであること が示され、その後、 Naチャネル阻害剤は抗不整脈あるいは局所麻酔薬として開発さ れ続けた。 1961年になって、 Naチャネル阻害剤のひとつであるリドカインに鎮痛効果 があることが発見され、臨床において鎮痛薬としての適応が開始された。しかしながら 、 Naチャネルは筋肉や心臓など非神経組織にも存在するため、全身投与による副作 用が問題として残された。
一方、分子生物学の進歩に伴い、 Naチャネルのサブタイプが次々と明ら力となり、 N aチャネルのポアを形成する αサブユニットは現在 10種類存在することが知られてい る。 sensory neuron specific sodium channel (知: ネ申経特異的 Naチヤネノレ)すなわち SNSとは、かかる Naチャネル αサブユニットのひとつであり、神経の知覚に関与する 後根神経節の小径細胞 (C繊維）に局在するテトロドトキシン (ΤΤΧ)抵抗性 Naチヤネ ルであり、 SCN10A、 PN3、又は NaV1.8とも呼ばれる（非特許文献 1, 2)。 SNSのノック アウトマウスは機械的な刺激に対して無感覚症となって 、ることや、神経因性疼痛あ るいは炎症性疼痛モデルにおいて、 SNSに対するアンチセンスの投与により、知覚過 敏および知覚異常が減弱されることが報告されて 、る。
従って、 SNS阻害剤は、 C繊維が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛等を伴う 神経因性疼痛や侵害受容性疼痛などの疾患に対して鎮痛効果を示す薬剤になり得 ると考えられた。さらに SNSが非神経組織や中枢神経に発現しないことから、 SNSを選 択的に阻害する薬剤は、非神経組織や中枢神経由来の副作用がない薬剤になり得 ると考えられた。
[0003] また、排尿障害においては、その主症状である頻尿は C繊維の過活動に起因する こと、すなわち、過活動膀胱や膀胱痛には下部尿路力 の求心性知覚神経路の機 能異常が関与しており、膀胱力 の C線維知覚神経の抑制が奏効することが明らかと なりつつある（非特許文献 3)。従って、 C繊維の神経活動の本体となる SNSを阻害す る薬剤は、新規な作用点を有する排尿障害の治療薬又は予防薬となることが期待さ れる。
一方、 C繊維にし力認められない SNSが、多発性硬化症の患者の小脳プルキンェ 細胞において異所的に発現し、小脳の異常発火パターンの発生に関与していること 力 最近報告された (非特許文献 4)。従って、 SNS阻害薬は、多発性硬化症におい て、 SNS発現に伴う小脳神経の異常発火による運動失調などの症状の誘発に対する 、初めての治療薬又は予防薬となることが期待される。
[0004] 以下に、前記疾患の臨床現場での治療の現状を示す。
(1)神経因'性疼痛 (neuropathic pain)
神経因性疼痛とは、外傷が無いか、あるいは完治により組織の炎症性の関与が無 く、神経損傷や神経刺激が原因で自発的な痛みや慢性的な痛みを発症して 、る疼 痛を指す。例えば腰部術後神経痛、糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、反射性 交感神経性、幻肢痛、脊損傷、末期癌性、遷延性術後疼痛が挙げられる。神経因性 疼痛に対し、アスピリンなどの NSAIDS (non-steroidal anti-inflammatory drugs,非ス テロイド抗炎症薬）は全く無効であり、モルヒネなどのォピオイドは薬物耐性や精神症 状惹起が問題となっている。
現在、神経因性疼痛を効能として上巿されている薬剤は、糖尿病性神経症を適応 症とするメキシレチンのみである。メキシレチンは鎮痛効果が認められるものの、 Naチ ャネルへの選択性が無 、ことから副作用が懸念され、高用量による服用ができな!/、こ とが報告されている。その他、幾つかの薬剤が臨床において補助的に適応されてい る。例えば、抗鬱薬 (スルピリド、トラゾドン、フルボキサチン、ミルナシプラン）、ァドレ ナリン作動薬 (クロ-ジン、デキサメデトミジン）、 NMDA受容体拮抗薬 (塩酸ケタミン、 デキストロメトルファン）、抗不安薬 (ジァゼパム、ロラゼパム、ェチゾラム、塩酸ヒドロキ シジン）、抗痙攣薬 (カルバマゼピン、フエ-トイン、バルプロ酸ナトリウム、ゾ-サミド） 、カルシウム拮抗薬 (二フエジピン、塩酸べラパミル、塩酸ロメリジン)などが挙げられ、 いずれも補助的に使用されている。以上のことから、非神経組織および中枢神経由 来の副作用がなぐ且つ痛みに特異的に鎮痛効果を示す決定的な治療剤は存在し ない。
[0005] (2)侵害受容性疼痛（nociceptive pain)
侵害受容性疼痛とは、組織の傷害等により、機械、温熱又は化学的な侵害刺激に よる侵害受容器 (A δ、 C繊維)の活性化に起因する疼痛を指す。侵害受容器は、セ ロトニン、サブスタン ρ、ブラジキニン、プロスタグランジン、あるいはヒスタミンのような 内因性化学刺激 (発痛物質)によって感作される。侵害受容性疼痛として、腰痛、腹 痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛が挙げられる。臨床においては、 NS AIDS (ァセチルサリチル酸、ァセトァミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシ ン、モフエゾラク、フノレルビプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アンピロキシカム）、 およびステロイド薬（プレド-ゾロン、メチルプレド-ゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾ ン）、 PGE1 (プロスタグランジン E1) (アルプロスタジル、リポ化アルプロスタジル、リマプ ロストアルプロスタジル）、 PGI2 (ベラプロストナトリウム）が使用される。
[0006] (3) 尿障害（urinary disturbance)
排尿障害は主に頻尿 ·尿漏れ ·残尿感 ·排尿痛を主症状とした疾患である。現在、 過活動膀胱に対する薬物治療は、膀胱副交感神経路を抑制するムスカリン受容体 阻害剤が中心であるが、その限界も明らかとなっている。バニロイド受容体刺激薬で あるカブサイシンやレジ-フェラトキシンは、 C線維に特異的に作用しその機能を抑 制することが報告されている力 C線維に局在する SNSに作用する薬剤は見出されて いない。
[0007] (4)多発性硬化症（multiple sclerosis)
多発性硬化症は、脱髄疾患の一種で、中枢神経系の白質に脱髄巣が散在し，そ の病巣も新旧様々である。病巣は側脳室周囲，視神経，脳幹，脊髄などの白質に好 発する。組織学的には髄鞘が破壊され，軸索，神経細胞は侵されない。臨床症状は 視神経炎，複視，眼振などの眼球運動障害，痙性麻痺，有痛性強直性痙攣発作、レ ルミット症候群、失調症，言語障害，膀胱直腸障害などの症状がいろいろな組み合 わせで出現する。原因は不明であるが自己免疫疾患説，感染説などが唱えられてい る。現在、多発性硬化症に対する有効な予防薬および治療薬は存在しない。
[0008] 尚、 SNS阻害作用を示す薬剤として、ピラゾールアミドィ匕合物ゃピラゾールスルホン アミド化合物等のピラゾール誘導体、ピぺリジン誘導体、およびピラゾ口ピリミジン誘 導体が、これまでに開示されている。（特許文献 1, 2, 3)
特許文献 1：国際公開第 03Z037274号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 03Z037890号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 03Z037900号パンフレット
非特許文献 l :Nature 379: 257, 1996
非特許文献 2 : Pain 78: 107,1998
非特許文献 3 : Urology 57: 116,2001
非特許文献 4: Brain Research 959: 235,2003
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の課題は、 SNSが関与する病態全般、具体的には神経因性疼痛、侵害受容 性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症等の疾患に対する治療薬又は予防薬を提供 することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、 2—キノロン骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容され る塩が、ヒト SNS遺伝子発現細胞において TTX抵抗性 Naチャネルを阻害すること、す なわち SNS阻害活性を有することを見出した。ヒト SNS遺伝子発現細胞は、 Chinese ha mster ovary cell (CHO- Kl)にヒト SNS遺伝子を組み込み、安定発現させたものであり 、本来 CHO- K1細胞は TTX抵抗性 Naチャネル成分を有していないことから、ヒト SNS 遺伝子発現細胞での TTX抵抗性 Naチャネル成分は SNSであり、従って、これらの化 合物力 NS阻害剤であると考えられた。
すなわち、本発明は、 〔1〕 式 (1)
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R1及び R2は独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボ キシル基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のハロアルキル基、炭素数 1〜4 のアルコキシ基、炭素数 1〜4のハロアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、 炭素数 2〜4のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2〜4のアルキルカルボ-ル基、又 は式：— L— Ar (式中、 Lは、単結合、— O—、— OCH—、又は— CH—を表し、 Ar
2 2
は、置換もしくは無置換のフエ-ル基、又は置換もしくは無置換のピリジル基を表す。
)で表される基を表すか、又は R1と R2が結合して、 5〜7員環を形成してもよい。
nは 1〜3を表す。
Aは、置換もしくは無置換のァリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環 基を表すか、又は式：— N (R5)R6で表される基 (式中、 R5及び R6は独立して、水素原 子、置換もしくは無置換のアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基 を表すか、又は R5と R6は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは 無置換の、 5〜8員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよぐ当該含 窒素複素環は、 0〜1個の酸素原子、 0〜1個の硫黄原子、及び 1〜2個の窒素原子 を含む。）を表す。
R3及び R4は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは 無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換の シクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケ-ル基、置換もしくは無置換の 飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のァリール基、又は置 換もしくは無置換の芳香族複素環基を表すか、又は R3と R4は結合して、それらが結 合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、 5〜： LO員の飽和もしくは不飽和の含 窒素複素環を形成してもよぐ当該含窒素複素環は、 0〜2個の酸素原子、 0〜2個 の硫黄原子、及び 1〜3個の窒素原子を含む。ただし、 R3と R4が結合して、それらが 結合する窒素原子と共に、ピぺリジン環を形成するときは、 R1と R2は同時に水素原子 ではない。〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩；
〔2〕 R3及び R4が独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す 力 又は R3と R4が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換 の、 5〜10員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよぐ当該含窒素複 素環は、 0〜2個の酸素原子、 0〜2個の硫黄原子、及び 1〜3個の窒素原子を含む 、〔1〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
〔3〕 Aが式：— N (R5)R6で表される基 (式中、 R5及び R6は独立して、水素原子、置 換もしくは無置換のアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す 力 又は R5と R6は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換 の、 5〜8員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよぐ当該含窒素複 素環は、 0〜1個の酸素原子、 0〜1個の硫黄原子、及び 1〜2個の窒素原子を含む 。）を表す、〔1〕又は〔2〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩； 〔4〕 Aが置換もしくは無置換のァリール基を表す、〔1〕又は〔2〕に記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩；
〔5〕 Aが置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す、〔1〕又は〔2〕に記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩；
〔6〕 芳香族複素環基が置換もしくは無置換のピリジル基を表す、〔5〕に記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩；
〔7〕 式 (2) :
Figure imgf000008_0001
〔式中、 A、 n、 R\および R4は前記と同義であり、 mは 1〜3を表し、 X1および X2は独 立してメチレン又は酸素原子を表す。〕 で表される、〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩; 〔8〕 式 (3) :
[0013]
Figure imgf000009_0001
〔式中、 A、 n、 R および R2は前記と同義であり、 pは 1〜4を表し、 R½は水素原子、 又はアルキル基を表し、 R8は置換もしくは無置換のァリール基、又は置換もしくは無 置換の芳香族複素環基を表す。〕
で表される、〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩; 〔9〕 式（3a) :
[0014]
Figure imgf000009_0002
〔式中、 A、 n、
Figure imgf000009_0003
pおよび R½は前記と同義であり、 R8aは置換もしくは無置換のァ ミノ基、又は置換もしくは無置換の力ルバモイル基を表す。〕
で表される、〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩； 〔10〕 Aが式：— N (R5)R6で表される基 (式中、 R5及び R6は独立して、水素原子、置 換もしくは無置換のアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す 力 又は R5と R6は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換 の、 5〜8員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよぐ当該含窒素複 素環は、 0〜1個の酸素原子、 0〜1個の硫黄原子、及び 1〜2個の窒素原子を含む 。）を表す、〔8〕又は〔9〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩； 〔11〕 〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する SNS阻害剤； 〔12〕 〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬 化症の治療薬又は予防薬；
に関する。
発明の効果
[0015] 本発明により、 2 キノロン骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容される 塩を含む SNS阻害剤が提供される。本発明の SNS阻害剤は、 SNSが関与する病態全 般に対する治療薬又は予防薬として有用であり、具体的には神経因性疼痛、侵害受 容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症等の患者に適用可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本明細書にぉ 、て、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は ヨウ素原子を挙げることができる。
[0017] 本明細書において、アルキル基は直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜6のアルキル基を 示し、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基（1-プロピル基）、イソプロピル基（ 2-プロピル基）、ブチル基（1-ブチル基）、 sec-ブチル基（2-ブチル基）、イソブチル 基（2-メチル -1-プロピル基）、 t-ブチル基（2-メチル -2-プロピル基）、ペンチル基（1 —ペンチル基）、又はへキシル基（1—へキシル基）を挙げることができる。中でも好ま しくは炭素数 1〜4のアルキル基を挙げることができる。
本明細書にぉ 、て、ァルケ-ル基は直鎖もしくは分枝の炭素数 2〜6のァルケ-ル 基を示し、具体的にはビュル基、 1—プロべ-ル基、 2-プロべ-ル基、 1ーメチルビ- ル基、 1-ブテュル基、 1-ェチルビ-ル基、 1-メチルー 2 プロぺ-ル基、 2 ブテ- ル基、 3-ブテュル基、 2—メチルー 1 プロぺ-ル基、 2-メチルー 2 プロぺ-ル基、 1-ペンテニル基、 1-へキセ-ル基等を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数 2〜4のァルケ-ル基を挙げることができる。
本明細書にぉ 、て、アルキ-ル基は直鎖もしくは分枝の炭素数 2〜6のアルキ-ル 基を示し、具体的には、ェチュル基、 1-プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、 1-プチ- ル基、 1-メチルー 2 プロピ-ル基、 3 -プチ-ル基、 1-ペンチ-ル基、 1-へキシュ ル基等を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数 2〜4のアルキニル基を挙げる ことができる。
[0018] 本明細書において、アルコキシ基は直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜6のアルコキシ 基を示し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 1-メチルエトキシ基、ブ トキシ基、 1 メチルプロポキシ基、 2—メチルプロポキシ基、 1, 1ージメチルエトキシ 基、ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基を挙げることができる。中でも好ましくは 炭素数 1〜4のアルコキシ基を挙げることができる。
本明細書において、アルキルチオ基は直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜6のアルキル チォ基を示し、具体的にはメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、 1-メチル ェチルチオ基、ブチルチオ基、 1 メチルプロピルチオ基、 2—メチルプロピルチオ 基、 1, 1 ジメチルェチルチオ基、ペンチルチオ基又はへキシルチオ基を挙げるこ とができる。中でも好ましくは炭素数 1〜4のアルキルチオ基を挙げることができる。
[0019] 本明細書において、アルキルカルボ-ル基におけるアルキルとしては、前記アルキ ル基と同じものが挙げられる。好ましくはアルキルカルボ-ル基として、ァセチル基、 プロピオ-ル基、プチリル基等を挙げることができる。
本明細書にぉ 、て、アルキルカルボ-ルォキシ基とは前記アルキルカルボ-ル基 に酸素原子が結合した基を表す。
本明細書において、アルコキシカルボ-ル基におけるアルコキシとしては、前記ァ ルコキシ基と同じものが挙げられる。好ましくはアルコキシカルボ-ル基として、メトキ シカルボニル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ- ル基等を挙げることができる。
本明細書において、ハロアルキル基としては、 1〜5個の同一もしくは異なるハロゲ ン原子で置換された直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられ、具体 的にはトリフルォロメチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチ ル基、 2-クロ口ェチル基、ペンタフルォロェチル基、 3, 3, 3 トリフルォロプロピル基 等を挙げることができる。好ましくは炭素数 1〜4のハロアルキル基が挙げられる。 本明細書において、ハロアルコキシ基としては、 1〜5個の同一もしくは異なるハロ ゲン原子で置換された直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられ、 具体的にはトリフルォロメトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2, 2, 2—トリフルォ 口エトキシ基、 2-クロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3, 3, 3 トリフルォロ プロポキシ基等を挙げることができる。好ましくは炭素数 1〜4のハロアルコキシ基が 挙げられる。
[0020] 本明細書において、シクロアルキル基は 3〜8員のシクロアルキル基を示し、具体的 には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シク 口へプチル基、シクロォクチル基を挙げることができる。中でも好ましくは 4〜6員のシ クロアルキル基を挙げることができる。
本明細書において、シクロアルケ-ル基は 4〜8員のシクロアルケ-ル基を示し、具 体的にはシクロブテュル基、シクロペンテ-ル基、シクロへキセ-ル基、シクロへプテ -ル基、シクロオタテュル基を挙げることができ、結合位置は特に限定されない。中 でも好ましくは 5又は 6員のシクロアルケ-ル基を挙げることができる。
[0021] 本明細書において、ァリール基は 6〜10員のァリール基を示し、具体的にはフエ- ル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基を挙げることができる。
本明細書において、ァリールカルボ-ル基、又はァリールスルホ-ル基における、ァ リール基とは、前期と同義を表す。
本明細書において、飽和脂肪族複素環基は、 0〜3個の窒素原子、 0〜2個の酸素 原子及び 0〜2個の硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含む 4〜8員の 飽和脂肪族複素環基を示し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない 。具体的には、ァゼチジュル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラ ジ-ル基、ァゼパ-ル基、ァゾ力-ル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチェ-ル基
、テトラヒドロビラ-ル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、 1, 4 ジォキサニル基等を挙げることができる。
[0022] 本明細書にお!、て、不飽和脂肪族複素環基は、 0〜3個の窒素原子、 0〜2個の酸 素原子及び 0〜2個の硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含み、 1もしく は 3の二重結合を含む 5〜 10員の単環もしくは二環の不飽和脂肪族複素環基を示し 、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、 2—ピロリニル 基、 2—イミダゾリニル基、テトラヒドロイソキノリン基等を挙げることができる。
[0023] 本明細書にお!、て、芳香族複素環基は、 0〜4個の窒素原子、 0〜2個の酸素原子 及び 0〜2個の硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を含む 5〜10員の単 環性もしくは二環性の芳香族複素環基を示し、結合位置は化学的に安定であれば 特に限定されない。具体的には、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、チアゾリル基、 イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザ-ル基、トリァゾリル基、ピリジル基、ピリミジ -ル 基、ピラジュル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾ [2, 1— b] [l, 3]チアゾリル基等を挙げることができる。
本明細書において、芳香族複素環カルボニル基、又は芳香族複素環スルホニル 基における、芳香族複素環基とは前期と同義を表す。
式： L— Ar (式中、 Lは、単結合、 O—、— OCH—、又は— CH—を表し、 Ar
2 2
は、置換もしくは無置換のフエ-ル基、又は置換もしくは無置換のピリジル基を表す。
)で表される基において、 Lが一 OCH—である場合、 OCH—の左側に 2—キノ口
2 2
ン骨格が、右側に Arが結合していることを表す。 Arにおけるピリジル基としては、 2— ピリジル基、 3—ピリジル基、又は 4—ピリジル基を挙げることができる。また Arにおい て、フエ-ル基、ピリジル基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、 アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基が挙げられる。式： L Arで表される基として、好ましくは置換もしくは無置換のフエ-ル基、置換もしく は無置換のフエニルォキシ基、又は置換もしくは無置換のベンジルォキシ基を挙げ ることができ、中でもフエニルォキシ基が特に好まし!/、。
式（1)において、 R1又は R2として、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチ ル基、ェチル基、プロピル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、トリフルォロメトキシ基 、メチルチオ基、置換もしくは無置換のフエニル基、置換もしくは無置換のフエニルォ キシ基、置換もしくは無置換のベンジルォキシ基を挙げることができ、中でもフッ素原 子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルォロメトキシ基、フエニルォキシ基、ベン ジルォキシ基が特に好まし 、。
R1と R2が結合して形成される 5〜7員環とは、 R1と R2とが隣り合った炭素原子に各々 結合し、さらに R1と R2とが一緒になつてトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレ ン基、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、又はトリメチレンジォキシ基等を表 すことにより形成される 5〜7員環を表す。好ましくは、 2 キノロン骨格の 6位炭素原 子に結合した R1と 7位炭素原子に結合した R2とが一緒になつて、トリメチレン基、テト ラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、又はトリメ チレンジォキシ基を表すことにより形成される 5〜7員環を表し、該 5〜7員環が形成 される場合の 2—キノロン骨格として、具体的には、式（5)〜（10)に示したもの等が 挙げられる。
Figure imgf000014_0001
また R1と R2が結合して形成される 5〜7員環として、さらに好ましくは、 2—キノロン骨 格の 6位炭素原子に結合した R1と 7位炭素原子に結合した R2とが一緒になつて、トリ メチレン基、又はメチレンジォキシ基を表すことにより形成される 5員環、すなわち前 記の式（5)と式 (8)が挙げられる。
Aにおけるァリール基又は芳香族複素環基の置換基として、ハロゲン原子、アルキ ル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシル基、アルコキ シカルボ二ル基等を挙げることができ、同一もしくは異なる置換基が 1〜3個置換して いてもよい。該置換基として、具体的には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフル ォロメチル基、メトキシ基、トリフルォロメトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボ- ル基等を挙げることができる。 Aにおけるァリール基として好ましくはフエ-ル基、芳香 族複素環基として好ましくはピリジル基を挙げることができ、結合位置は任意の炭素 原子上である。
Aにおける式：— N (R5)R6で表される基において、 R5および R6のアルキル基として 、メチル基、ェチル基、プロピル基が挙げられる。 R5および R6のシクロアルキル基とし ては、シクロペンチル基、シクロへキシル基が挙げられる。アルキル基、シクロアルキ ル基の置換基として、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコ キシカルボニル基が挙げられる。 Aにおける R5および R6のアルキル基として特に好ま しくはメチル基が挙げられる。 R5および R6が結合して形成される含窒素複素環として 、好ましくはピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ァゼパン、ァゾカン、モルホリン等を 挙げることができ、中でもピロリジン、ピぺリジン、モルホリンが特に好ましい。
R3又は R4における、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、ァリール基、芳香族複 素環基が置換されている場合の置換基は、以下の a)〜 の群から選択され、同一も しくは異なる置換基が 1〜5個置換して 、てもよ ヽ：
a)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基；
b)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしく は無置換のスルファモイル基
〔置換アミノ基、置換力ルバモイル基及び置換スルファモイル基における置換基とし ては、以下の (1)〜(2)：
(1)アルキル基、アルキルカルボ-ル基、アルキルスルホ -ル基
[この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコ キシ基、シクロアルキル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置 換のァリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基（当該ァリール基及び当該 芳香族複素環基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル 基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。）で 1又は複数 置換されていてもよい。 ] ,
(2)ァリール基、芳香族複素環基、ァリールカルボ-ル基、芳香族複素環カルボ-ル 基、ァリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
[この群の基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロア ルコキシ基で 1又は複数置換されていてもよい。 ]
が挙げられる。又は、 2個の置換基が結合して、隣接する窒素原子とともに、含窒素 複素環を形成しても良い [当該含窒素複素環としては、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラ ジン、ァゼパン、ァゾカン、モリホリン等を挙げることができる。 ]。〕；
C)アルキルカルボ-ル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルカルボ ニルォキシ基、アルキルチオ基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基 で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ -ル基、置換されていてもよいァリール基、及び置換されていてもよい芳香族複素環 基から選択される置換基で 1又は複数置換されていてもよぐ当該ァリール基、及び 当該芳香族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、 ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。〕；
d)シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基 で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコ キシ基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいァリール基力も選択さ れる置換基で 1又は複数置換されていてもよぐ当該アルキル基の置換基としてはハ ロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該ァリール基の 置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が 挙げられる。〕；
e)ァリール基、芳香族複素環基、ァリールカルボニル基、芳香族複素環カルボニル 基
〔これらの基は、以下の (3)〜(6)：
(3)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコキシ基 、ハロアルコキシ基、メチレンジォキシ基，
(4)置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしく は無置換のスルファモイル基
[置換アミノ基、置換力ルバモイル基及び置換スルファモイル基における置換基とし ては、以下の (i)〜G0:
(0アルキル基、アルキルカルボ-ル基、アルキルスルホ -ル基 [この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコ キシ基、シクロアルキル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置 換のァリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基（当該ァリール基及び当該 芳香族複素環基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル 基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。）で 1又は複数 置換されていてもよい。 ]、
(ii)ァリール基、芳香族複素環基、ァリールカルボニル基、芳香族複素環カルボ-ル 基、ァリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
[この群の基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロア ルコキシ基で 1又は複数置換されていてもよい。 ]
が挙げられる。又は、 2個の置換基が結合して、隣接する窒素原子とともに、含窒素 複素環を形成しても良い（当該含窒素複素環としては、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラ ジン、ァゼパン、ァゾカン、モリホリン等を挙げることができる。）。 ] ,
(5)置換されてもよ!、アルキル基
[当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコ キシ基が挙げられる。 ] ,
(6)置換されてもょ 、ァリール基
[当該ァリール基の置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル 基、アルコキシ基が挙げられる。 ]
から選択される置換基で 1又は複数置換されて 、てもよ 、。〕。
R4として好ましくは、水素原子又は無置換のアルキル基が挙げられ、中でも水素原 子及びメチル基が特に好ましい。 R3として好ましくは、置換のアルキル基が挙げられ 、該アルキル基の置換基として好ましくは、前記 b)置換もしくは無置換のアミノ基、置 換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、又は 前記 e)の中のァリール基、芳香族複素環基が挙げられる。当該ァリール基、当該芳 香族複素環基として、具体的には、フ -ル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル 基、ピラゾリル基、フラザ-ル基、インドリル基等が挙げられ、これらの基は、前記 (3) 〜(6)と同義の置換基で置換されて 、てもよ 、。 R3と R4が結合して形成される 5〜10員の飽和もしくは不飽和の単環もしくは二環の 含窒素複素環は、具体的には、ピロリジン、ピぺリジン、ァゼパン、ァゾカン、ピぺラジ ン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
Aにおける R5および R6が結合して形成される含窒素複素環が置換されている場合の 置換基、及び R3と R4が結合して形成される 5〜： LO員の飽和もしくは不飽和の含窒素 複素環が置換されて 、る場合の置換基としては、以下の f)〜； j)の群から選択され、 同一もしくは異なる置換基が 1〜5個置換して 、てもよ ヽ：
f)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基
g)置換もしくは無置換のアミノ基
〔置換アミノ基における置換基としては、以下の )〜 (9)：
(7)アルキル基、アルキルカルボ-ル基、アルキルスルホ -ル基
[この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコ キシ基、シクロアルキル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置 換のァリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基（当該ァリール基及び当該 芳香族複素環基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル 基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。）で置換されて いてちよい。 ] ,
(8)力ルバモイル基
[この群の基は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアル キル基（当該アルキル基及び当該シクロアルキル基が置換されて ヽる場合の置換基 としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。）で 置換されていてもよい。 ] ,
(9)ァリール基、芳香族複素環基、ァリールカルボ-ル基、芳香族複素環カルボ-ル 基、ァリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
[この群の基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロア ルコキシ基で置換されていてもよい。 ]
が挙げられる。又は、 2個の置換基が結合して、隣接する窒素原子とともに、含窒素 複素環を形成しても良い [当該含窒素複素環としては、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラ ジン、ァゼパン、ァゾカン、モリホリン等を挙げることができる。 ]。〕；
h)置換もしくは無置換の力ルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基
〔置換力ルバモイル基及び置換スルファモイル基における置換基としては、以下の (1 0ト (11) :
(10)アルキル基、アルキルカルボ-ル基、アルキルスルホ -ル基
[この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ハロアルコ キシ基、シクロアルキル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置 換のァリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基（当該ァリール基及び当該 芳香族複素環基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル 基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。）で置換されて いてちよい。 ] ,
(11)ァリール基、芳香族複素環基、ァリールカルボ-ル基、芳香族複素環カルボ-ル 基、ァリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基
[この群の基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロア ルコキシ基で置換されていてもよい。 ]
が挙げられる。又は、 2個の置換基が結合して、隣接する窒素原子とともに、含窒素 複素環を形成しても良い [当該含窒素複素環としては、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラ ジン、ァゼパン、ァゾカン、モリホリン等を挙げることができる。 ]。〕；
i)アルキル基、アルキルカルボ-ル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ-ル基、ァ ルキルカルボ-ルォキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホ -ル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基 で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ -ル基、置換されていてもよいァリール基、及び置換されていてもよい芳香族複素環 基から選択される置換基で置換されていてもよぐ当該ァリール基、及び当該芳香族 複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキ ル基、ハロアルコキシ基が挙げられる。〕；
j)ァリール基、芳香族複素環基、ァリールカルボニル基、芳香族複素環カルボ-ル 基、ァリールスルホニル基、芳香族複素環スルホニル基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基 で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、アルコ キシ基、及び置換されてもょ 、アルキル基カゝら選択される置換基で置換されて ヽても よぐ当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ァ ルコキシ基が挙げられる。〕。
[0027] 式（2)において、 X1、 X2としては、ともにメチレンである力 又はともに酸素原子であ るのが好ましい。 mとして好ましくは 1が挙げられる。
式（3)において、 R½として好ましくは、水素原子又は無置換のアルキル基が挙げら れ、中でも水素原子、メチル基が特に好ましい。 R8として好ましくは、前記 e)ァリール 基、芳香族複素環基が挙げられる。具体的には、フエ-ル基、フリル基、チアゾリル 基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザ-ル基、インドリル基等が挙げられ、これらの 基は、前記 (3)〜(6)と同義の置換基で置換されて 、てもよ 、。
式（3a)において、 R8aとして好ましくは、置換もしくは無置換の力ルバモイル基が挙 げられ、力ルバモイル基が置換されている場合の置換基としては、前記 (1)〜(2)と同 義の置換基が挙げられる。
[0028] 一般式（1)で表される本発明化合物は、例えば以下に示す方法によって製造する ことができる。
反 J心式
Figure imgf000020_0001
(式中、
Figure imgf000020_0002
n及び Aは前記と同様である。 )
式（1)で表される化合物は、化合物（1 1)と所望の 2級アミンィ匕合物との還元的ァ ミノ化反応をすることで製造することができる。また、化合物（1— 1)と所望の 1級アミ ン化合物との還元的ァミノ化によりィ匕合物（1 2)を得た後に、更に所望のアルデヒド と還元的ァミノ化することによつても製造することができる。溶媒としては、テトラヒドロ フランや 1,4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2 ージクロロェタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸ェチル、 N, N，ージメチルホルムアミド 、ァセトニトリルなどを用いることができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウムなどを用いることが できる。反応温度は 20°Cから反応溶媒の還流温度までで、 0°Cから室温付近が特 に好ましい。
また、式（1)の化合物は、化合物（1— 2)力も以下の反応式— 2に示す方法でも製 造できる。
反応式 2
Figure imgf000021_0001
(式中、
Figure imgf000021_0002
R4、 n及び Aは前記と同様であり、 Xはハロゲン原子やメシル基、 トシル基などの脱離能を持つ置換基を表す。 )
化合物（1 2)と式: R4— Xで表される化合物を塩基存在下、テトラヒドロフランや 1, 4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2 ジクロロ ェタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸ェチル、 N, N，ージメチルホルムアミド、ァセト-ト リルなどの溶媒中、 0°C力 反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。 塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素 化カリウム、カリウム t—ブトキシドなどを用いることができるが、特に限定はされない さらに、式（1)で表される化合物は、反応式 3で示される方法でも製造できる 反応式 3
Figure imgf000022_0001
(式中、
Figure imgf000022_0002
n、 A及び Xは前記と同様である。 )
化合物 (1—4)と所望のアミンィ匕合物を、塩基存在下、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォ キサンなどのエーテノレ系溶媒、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1,2—ジクロロェタンなど のハロゲン系溶媒、酢酸ェチル、 N, N，ージメチルホルムアミド、ァセトニトリルなどの 溶媒中、 0°Cから反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造できる。塩基として 、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 カリウム t—ブトキシドなどを用いることができるが、特に限定はされない。
前掲の化合物（1 1)は、例えば以下の反応式 4に示す方法で製造することが できる。
反応式 4
Figure imgf000022_0003
(式中、
Figure imgf000022_0004
R2、 n及び Aは前記と同様であり、 R'は炭素数 1〜4のアルキル基を示す 。）
化合物（1— 1)は、化合物（1— 3)を還元することで製造することができる。溶媒とし て、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレなどのエーテノレ系溶媒、ジクロロメタン、 1,2 ージクロロェタンなどのハロゲン系溶媒を用い、 78°C〜0°Cで行う。還元剤として は水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL)が特に好ましい。また、 DIBALや水素 ィ匕リチウムアルミニウム等の還元剤によりアルコールまで還元後、二酸化マンガンな どの酸化剤を用いて酸化することで、化合物（1 1)を製造することもできる。
前掲の化合物（1 4)は、例えば以下の反応式 5に示す方法によって製造できる 反応式 5
Figure imgf000023_0001
(1 -4)
(1 -5)
(式中、 (式中 R7は前記と同様
Figure imgf000023_0002
である。 ),又は CHOを表す。 )
化合物（1 4)は、化合物（1 5)を還元反応によりアルコールに変換後、水酸基 を脱離基 Xに変換することで製造することができる。還元工程は、溶媒として、テトラヒ ドロフラン、ジェチノレエーテノレなどのエーテノレ系溶媒、ジクロロメタン、 1,2—ジクロ口 ェタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒を用い 、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジィ ソブチルアルミニウムなどを用い、—78°C〜0°Cで行う。脱離基への変換工程は、脱 離基 Xカ^シル基、トシル基である場合には、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基存 在下、対応する塩ィ匕物を反応させることでメシル体、トシル体を得ることができる。脱 離基 Xがハロゲン原子である場合には、コンプリヘンシブ.オーガニック 'トランスフォ 一メーシヨン〔R.C.ラロック著、 VCH パブリツシヤーズ Inc. (1989)〕、第 4版実験化学 講座 (丸善)、新実験化学講座 (丸善)等に記載された方法に準じればよいが、例え ば、ジクロロメタン中トリフエ-ルホスフィンと四臭化炭素をカ卩えることで臭化物を得る ことができる。
前掲の化合物（1 5)は、例えば以下の方法により製造することができる。 反応式 6
Figure imgf000023_0003
(式中、
Figure imgf000024_0001
n、 A, X及び Yは前記と同様である。 )
化合物（ 1 5)は、化合物（ 1 6)と化合物（ 1 7)を、塩基存在下、テトラヒドロフラ ン、 1,4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2—ジク ロロェタンなどのハロゲン系溶媒、酢酸ェチル、 N, N，ージメチルホルムアミド、ァセ トニトリルなどの溶媒中、 0°Cから反応溶媒の還流温度で反応させることにより製造で きる。塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、 水素化カリウム、カリウム t—ブトキシドなどを用いることができるが、特に限定はされ ない。
前掲の化合物（1— 6)のうち、 Yが— CO R7 (式中 R7は前記と同様である。）である場
2
合の化合物（1— 8)は、例えば以下の方法により製造することができる。
反応式 7
Figure imgf000024_0002
(1-9) (1-8)
(式中、
Figure imgf000024_0003
R2及び R7は前記と同様である。 )
化合物（ 1 8)は、化合物（ 1 9)の-トロ基を還元することで製造することができる 。還元剤としては、鉄、塩化スズ、三塩ィ匕チタンなどの金属還元剤を用いることが好ま しい。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ特に限定はされず、テトラヒドロフラ ン、 1,4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2—ジク ロロェタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、 酢酸、酢酸ェチル、 N, N，ージメチルホルムアミド、ァセトニトリル、又はこれらの混合 溶媒などを用いることができる。添加剤として、塩ィ匕アンモ-ゥムなどをカ卩えることもで きる。反応温度は、室温から溶媒の還流温度である。
前掲の化合物（1 9)は、例えば以下の方法により製造することができる。 反応式 8 [0036]
Figure imgf000025_0001
(1 -1 0) (1 -9)
(式中、
Figure imgf000025_0002
R2及び R7は前記と同様である。 )
化合物 (1 9)は、巿販ある!/、は公知の化合物（1 10)とマロン酸ジアルキルを塩 基存在下、加熱することにより製造できる。反応溶媒は反応を阻害するものでなけれ ば特に限定はされず、テトラヒドロフラン、 1,4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2—ジクロロェタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール 、エタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸、酢酸ェチル、 N, N，ージメチルホルム アミド、ァセトニトリル、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては 、ピぺリジン、ピロリジンなどの有機塩基を用いることができる。
前掲の化合物（1 6)のうち、例えば Yがー CHOである場合の化合物（1 11)は 、以下の方法により製造することができる。
反応式 9
Figure imgf000025_0003
(1 -12) (1 -1 1 )
(式中、 R1及び R2は前記と同様である。 )
化合物（1 11)は、化合物（1 12)を加水分解することにより製造することができ る。酸性あるいは塩基性条件下加熱することで得られるが、酸性条件下がより好まし い。酸としては、酢酸、塩酸、硫酸、トリフルォロ酢酸等が用いられ、溶媒としては、テ トラヒドロフラン、 1,4 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなど のアルコール系溶媒、酢酸、 N, N，ージメチルホルムアミド、ァセトニトリル、水、又は これらの混合溶媒が用いられる。反応温度は、室温から溶媒の還流温度である。 前掲の化合物（1 12)は、例えば文献 (J. Chem. Soc. Perkin I, 1981, 1520.)の方 法に従い、以下の方法により製造することができる。 反応式 10
Figure imgf000026_0001
(式中、 R1及び R2は前記と同様である。 )
具体的には、化合物（1 13)と、 3〜10当量のォキシ塩化リン、 2〜4当量の N, N ，—ジメチルホルムアミドを混ぜ、加熱することにより化合物（1— 12)を製造できる。 好ましくは、 7当量のォキシ塩化リン、 3当量の N, N，—ジメチルホルムアミドを用いる とよい。
前掲の化合物（1 13)は、以下の方法により製造することができる。
反応式 11
[0039]
Figure imgf000026_0002
(式中、 R1及び ま前記と同様である。 )
化合物（1— 13)は、市販あるいは公知化合物である置換ァ-リンを、塩基存在下、 無水酢酸あるいはァセチルクロライドを用いて、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン などのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒、酢酸ェ チル、 N, N，—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリルなどの溶媒中、 0°Cから室温で、 ァセチルイ匕することにより製造することができる。塩基として、ピリジン、トリェチルアミ ン、ジメチルァミノピリジンなどを用いることができる力 特に限定はされない。
一般式（1)において、 nが 2又は 3を表し、 Aが式： N (R5)R6である本発明化合物 、すなわち一般式（11)で表される本発明化合物は、例えば以下に示す方法によつ てち製造することがでさる。
反応式 12
Figure imgf000027_0001
(式中、
Figure imgf000027_0002
R5及び R6は前記と同様であり、 qは 1または 2を表す。 ) 式（11)で表される化合物は、化合物（11 1)と所望のアミンィ匕合物との還元的ァ ミノ化反応、または化合物（11 2)と所望のカルボ二ルイ匕合物との還元的アミノ化反 応をすることで製造することができる。製造方法は前記反応式 1と同様である。 前掲の式（11 1)の化合物は、例えば、化合物（11 3)から以下の反応式 13 に示す方法で製造できる。
反応式 13
Figure imgf000027_0003
(式中、
Figure imgf000027_0004
R4及び qは前記と同様である。 )
化合物（ 11 3)から化合物（ 11 1 )への酸化反応は、コンプリへンシブ ·オーガ- ック 'トランスフォーメーション〔R.C.ラロック著、 VCH パブリツシヤーズ Inc. (1989)〕、 第 4版実験化学講座 (丸善)、新実験化学講座 (丸善)等に記載された方法に準じれ ばよいが、例えば、以下の参考例に記載しているスワン酸ィ匕により得ることができる。 前掲の式（11 2)で表される化合物は、例えば、式（11 3)で表される化合物か ら反応式 14で示される方法で製造できる。 反応式
Figure imgf000028_0001
(式中、
Figure imgf000028_0002
X及び qは前記と同様である。 )
化合物 (11 3)から、前記反応式 5と同様の製造方法で化合物（ 11 4)を製造 できる。化合物（11 2)への変換は、コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォー メーシヨン〔R.C.ラロック著、 VCH パブリツシヤーズ Inc. (1989)〕、第 4版実験化学講 座 (丸善)、新実験化学講座 (丸善)等に記載された方法に準じればよいが、例えば、 フタルイミドカリウムを反応させ、酸や塩基、ヒドラジンなどで加水分解することで得る ことができる。
前掲の式（11 3)で表される化合物は、例えば式（1 11)で表される化合物から 反応式 15で示される方法で製造できる。
反応式 15
Figure imgf000028_0003
OProt
(式中、
Figure imgf000028_0004
X及び qは前記と同様であり、 Protは保護基を表す。 ) 化合物 (11 3)は、化合物（1 11)から前記反応式 1と同様の方法で得られる 化合物（ 11 5)を化合物（ 11 7)と前記反応式 6と同様の方法により反応させた 後、脱保護することでィ匕合物（11— 3)を製造できる。 Protの種類、脱保護については 当業者に良く知られたものを用いればよぐ例えば「プロテクティブ グループス イン オーガ-ンック シンセシス（T. W.グリーンら著、 John Wiley & Sons, Inc.発行 1991 )」等を参考にすればよい。 tーブチルジメチルシリル基を用い、フッ化テトラブチルァ ンモ-ゥムで脱保護することが好まし 、。先に化合物（11— 7)と反応させ化合物（ 11 —6)を得た後、還元的ァミノ化、脱保護をすることでィ匕合物（11— 3)を得ることもでき る。
前掲の式（11 3)で表される化合物は、例えば式（1 11)で表される化合物から 反応式 16で示される方法でも製造できる。
反応式 16
Figure imgf000029_0001
(式中、
Figure imgf000029_0002
R4、 X、 q及び Protは前記と同様である。 )
化合物 (11 3)は、化合物（1 11)から前記反応式 1と同様の方法で得られる 化合物（ 11 5)を化合物（ 11 9)と前記反応式 6と同様の方法により反応させた 後、脱保護することでィ匕合物（11— 3)を製造できる。 Protの種類、脱保護については 当業者に良く知られたものを用いればよぐ例えば「プロテクティブ グループス イン オーガ-ンック シンセシス（T. W.グリーンら著、 John Wiley & Sons, Inc.発行 1991 )」等を参考にすればよい。 2-ブロモメチル -1,3-ジォキソランを用い、 1, 4ージォキサ ン、水中、硫酸で加熱することで脱保護することが好ましい。先に化合物（11— 9)と 反応させィ匕合物（11— 8)を得た後、還元的ァミノ化、脱保護をすることで化合物（11 3)を得ることもできる。
前記各反応については、本明細書実施例及び、コンプリへンシブ 'オーガニック'ト ランスフォーメーション〔R.C.ラロック著、 VCH パブリツシヤーズ Inc. (1989)〕、第 4版 実験化学講座 (丸善)、新実験化学講座 (丸善)等に記載された方法に準じればょ ヽ また、上述の製造方法において用いられる原料ィ匕合物は、市販品を用いたり、当業 者に公知の方法を用いたりして、適宜調製することができる。
また、本発明の化合物又はそれらの薬学上許容される塩を製造する際、任意のェ 程で必要に応じて、水酸基、カルボキシル基もしくはアミノ基等の官能基を保護-脱 保護することができる。保護基の種類、保護'脱保護の方法については、当業者に良 く知られたものを用いればよぐ例えば「プロテクティブ グループス イン オーガ二 ンック シンセシス (T. W.グリーンら著、 John Wiley & Sons, Inc.発行 1991)」等を参 考にすればよい。
一般式（1)で表される化合物は、必要に応じて医薬として許容される無機酸又は有 機酸との酸付加塩あるいはアルカリ付加塩とすることができる。そのような酸付加塩と しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびギ 酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、酒 石酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホ ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ρ—トルエンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホ ン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸との塩力 また、薬理学的 に許容されるアルカリ付加塩としては、アンモニゥム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリ ゥム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
また、本発明には、一般式（1)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩 の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、一般 式（1)で表される化合物のあらゆる互変異性体、光学異性体等の立体異性体、及び あらゆる態様の結晶形のものも包含されている。これらは、当業者に良く知られている シリカゲルカラムクロマトグラフィー、 HPLC、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶な どの方法を用いて、適宜精製することが出来る。
前記光学異性体を純粋に得るためには、当業者に公知の光学分割法を用いれば よい。具体的には、本発明の化合物もしくはその中間体が塩基性官能基を有する場 合には、不活性溶媒中、光学活性な酸 (例えば、マンデル酸、 N—ベンジルォキシァ ラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、 o—ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ 酸などのジカノレボン酸類、カンファースノレフォン酸、ブロモカンファースノレフォン酸な どのスルフォン酸類）と塩を形成させることができる。また、本発明の化合物もしくはそ の中間体が酸性置換基を有する場合は、光学活性なァミン (例えば α—フエネチル ァミン、キュン、キ-ジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類
)と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点 の範囲が挙げられる。
[0046] 本発明の 2—キノロン骨格を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩は 、 SNS阻害活性を有し、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛に対する治療剤又は 予防剤として使用できる。ここでいう神経因性疼痛としては、例えば腰部術後神経痛 、糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、反射性交感神経性、幻肢痛、脊損傷、末 期癌性、遷延性術後疼痛が挙げられる。侵害受容性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢 性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛などが挙げられる。また、本発明化合物又 はそれらの医薬として許容される塩は、排尿障害に対する治療剤又は予防剤として も使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛などが挙 げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える治療剤又は 予防剤としても使用できる。非神経組織や中枢神経由来の副作用がない薬剤として は、 SNS選択的阻害活性を有する化合物が、より好ましい。
[0047] 本発明の神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症の治療 剤又は予防剤は、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希 釈剤、 ρΗ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合 成分を添加することができる。またこれら治療剤又は予防剤は、経口的又は非経口 的に投与することができる。すなわち経口的には、通常用いられる投与形態、例えば 錠剤、丸剤、粉末、顆粒、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液等の剤型で経口的 に投与することができる。非経口的には、例えば、静脈内注射 (点滴剤)、筋注射剤、 皮下注射剤、塗布剤、点眼剤、眼軟膏剤等の形態の製剤とすることができる。
錠剤のような固体製剤は有効成分を、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの通常の 薬理的に許容し得る担体又は賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロ リドン、ヒドロキシプルピルメチルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロー スナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸ゃステアリン酸 マグネシウムなどの滑沢剤、あるいは保存剤等と混合して調製される。
非経口投与には、有効成分は水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的 に許容し得る担体に溶解又は懸濁し、これは補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透 圧調整用塩、又は緩衝剤を必要に応じて含有してもよ ヽ。
[0048] 投与量及び投与回数は、投与法と患者の年齢、体重、病状等によって異なるが、 病床部位に局所的に投与する方法が好ましい。また、一日あたり一回又は二回以上 投与することが好ましい。二回以上投与するときは連日あるいは適当な間隔をおいて 繰り返し投与することが望ま U、。
投与量は、成人患者一人一回当たり有効成分の量として数十 g〜2g、好ましくは 1〜数百 mg、更に好ましくは数十 mg以下を用いることができ、一日一回又は数回に わけて投与することができる。非経口投与では、成人患者一人あたり 0. 1〜： LOOmg /日、さらに好ましくは 0. 3〜50mgZ日の投与量が挙げられ、一日一回又は数回 に分けて投与することができる。投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることも できる。
また、本発明の神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症の 治療剤又は予防剤は、動物薬としての利用も可能である。
実施例
[0049] 以下、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技 術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
参考例 1
Figure imgf000032_0001
窒素雰囲気下、室温にて 6— -トロピぺロナール（2g, 6.47mmol)とマロン酸ジメチ ル (l.lg, 7.76mmol)のテトラヒドロフラン (30ml)の溶液に、ピぺリジン (0.77ml, 7.76mmol ),酢酸 (0.22ml, 3.88mmol)をカ卩えた後、 80°Cにて加熱攪拌した。 24時間後、反応液を 放冷した。反応液を飽和食塩水（100ml)に注ぎ込み、酢酸ェチル (50ml)にて抽出し た。有機層を飽和食塩水 (50ml)にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行 つた。残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製を行!ヽ 、 目的物 (1.26g, 63%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ 8.13(d, 1H), 7.69(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.18(s, 2H), 3.88(s, 3H),
3
3.70(s, 3H).
[0051]
Figure imgf000033_0001
80°Cにて、鉄粉 (796mg, 14.26mmol)の酢酸 (20ml)懸濁液に、参考例 1で得た化合 物 (1.26g, 4.07mmol)の酢酸 (20ml)溶液をゆっくりと滴下した。 2時間加熱攪拌後、室 温にて放冷した。反応液にクロ口ホルム (50ml)をカ卩えた後、セライト濾過を行った。濾 液に、 1N塩酸水（100ml)を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水（5 0ml)にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェ チル (10ml)にて洗浄し、桐山ロートで濾取し、 目的物 (644mg, 64%)を得た。
NMR(DMSO— d6) δ 12.0(brs, 1H), 8.42(s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.12(s,
2H), 3.75(s, 3H).
参考例 3
[0052]
Figure imgf000033_0002
窒素雰囲気下、室温にて参考例 2で得た化合物（lOOmg, 0.405mmol)の N, N'— ジメチルホルムアミド (5ml)溶液に、炭酸カリウム（134mg, 0.97mmol)、ヨウ化ナトリウム（ 触媒量)、 1-(2-クロロェチル)ピぺリジン塩酸塩 (llOmg, 0.60mmol)をカ卩え、 80°Cまで 加温した。 4時間後、室温に放冷し、反応液を水（50ml)に注ぎ込み、酢酸ェチル (50 ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水（50ml)にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1)にて 精製を行い、 目的物 (86mg, 59%)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ 8.38(s, 1H), 7.00(s, 2H), 6.11(s, 2H), 4.41(t, 2H, J=7.5Hz), 4.0
3
0(s, 3H), 2.63(t, 2H, J=7.5Hz), 2.62— 2.55(m, 4H), 1.63— 1.58(m, 4H), 1.49—1.40 (m, 2H).
参考例 4
Figure imgf000034_0001
窒素雰囲気下、 78°Cにて参考例 3で得た化合物 (89mg, 0.248mmol)のジクロロメ タン溶液 (5ml)に水素化ジイソブチルアルミニウム (0.95M in nHexane, 0.52ml)をゆつく りと滴下した。 15分後、反応液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液 (30ml)とクロ口 ホルム (30ml)を加えて、室温下で 1時間激しく攪拌した。クロ口ホルム抽出を行い、有 機層を飽和食塩水 (30ml)にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣 を分取用クロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1)にて精製し、 目的物 (43 mg, 52%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ 10.4(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.03(s, 2H), 6.12(s, 2H), 4.43(t, 2H, J
3
=7.5Hz), 2.64(t, 2H, J=7.5Hz), 2.60— 2.49(m, 4H), 1.66— 1.55(m, 4H), 1.50—1.42 (m, 2H).
実施例 1
7-{[(2-フルォロベンジル)ァミノ]メチル }-5-(2-ピぺリジン- 1-ィルェチル) [1,3]ジォキ ソロ [4,5- g]キノリン- 6(5H)-オン
Figure imgf000035_0001
窒素雰囲気下、氷冷下にて参考例 4で得た化合物（43mg, 0.129mmol)のジクロロメ タン溶液（5ml)溶液に 2—フルォロベンジルァミン（0.022ml, 0.194mmol)、トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム (55mg, 0.258mml)をカ卩えた。 2時間攪拌後、反応液に 2N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液（10ml)を加え、クロ口ホルム (20ml)にて抽出した。有機層を飽和 食塩水 (20ml)で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取用ク 口マトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1)にて精製し、 目的物 (24mg, 42%)を得 た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 7.57(s, 1H), 7.43— 7.39(m, 1H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.22-7.1 9(m, 2H), 7.12-6.97(m, 2H), 6.92(s, 1H), 6.05(s, 2H), 4.39(t, 2H, J=8.0Hz), 3.89(s, 2H), 3.78(s, 2H), 2.60(t, 2H, J=8.0Hz), 2.68— 2.48(m, 4H), 1.65- 1.59(m, 4H), 1.51— 1.42 (m, 2H).
実施例 2
5-(2-ピぺリジン- 1-ィルェチル) -7-({[2- (トリフルォロメチル)ベンジル]アミノ}メチル) [ 1,3]ジォキソロ [4,5-g]キノリン- 6(5H)-オン
Figure imgf000035_0002
実施例 1と同様の方法により、 目的物（33mg, 56%)を得た。
H-NMR(DMSO-d6) δ 7.74(d, 1H, J=8.0Hz), 7.63(d, 1H, J=8.0Hz), 7.55(s, 1H), 7. 54(dd, 2H, J=7.5Hz, 7.5Hz), 7.37(dd, IH, J=7.5Hz, 7.5Hz), 7.27(s, IH), 6.98(s, IH) , 6.92(s, IH), 6.06(s, 2H), 4.41(t, 2H, J=8.0Hz), 4.00(s, 2H), 3.79(s, 2H), 2.62(t, 2 H, J=8.0Hz), 2.60-2.50(m, 4H), 1.65— 1.59(m, 4H), 1.50—1.42 (m, 2H).
参考例 5
Figure imgf000036_0001
氷冷下、 5—ァミノインダン（2.1 lg, 15.8mmol)の酢酸ェチル (20ml)溶液にピリジン (1 .4ml, 17.4mmol)、無水酢酸 (1.65ml, 17.4mmol)をゆっくりと滴下した。同温下で、 30分 間攪拌後、室温に昇温して攪拌した。 1時間半後、反応液を飽和重曹水 (50ml)に注 ぎ込み、酢酸ェチル (20ml)をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（50 ml)にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジェチルエーテル (2 0ml)を加え、 3時間攪拌した。沈殿物を桐山ロートにて濾取し、 目的物 (1.97g, 71%)を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ 7.44(s, IH), 7.14(s, IH), 7.12(brs, IH), 2.91— 2.84(m, 4H), 2.16
3
(s, 3H), 2.10-2.02(m, 2H).
参考例 6
Figure imgf000036_0002
ォキシ塩化リン（12ml, 0.13mol)を氷冷し、 N, N，—ジメチルホルムアミド（4.2ml, 55 mmol)をゆっくり滴下した。 5分後、参考例 5で得たィ匕合物 (3.4g, 19mmol)を少量ずつ 加えた。 10分後、 80°Cに昇温し、 4時間攪拌した。反応液を冷却後、氷中にゆっくり流 し込み、室温で 1時間攪拌した。生じた沈殿をろ過、減圧乾燥し、粗生成物 (3.2g)を 得た。酢酸ェチル (30ml)を加え加熱した。黒い不溶物をろ過で除去後、ろ液を室温 で攪拌し、生じた結晶をろ過、減圧乾燥し、 目的物 (2.1g, 47%)を得た。
NMR(DMSO— d6) δ 2.12(m, 2H), 3.03-3.14(m, 4H), 7.85(s, IH), 8.05(s, IH), 8 •86(s, IH), 10.35(s, IH).
参考例 7
Figure imgf000037_0001
参考例 6で得た化合物 (2. lg, 9.0mmol)、酢酸（20m)、水 (2ml)を混ぜ、 120°Cで 5時 間攪拌した。反応終了後反応液を冷却し、室温で一晩攪拌した。生じた結晶をろ過 、減圧乾燥し、目的物（1.5g, 79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.04(m, 2H), 2.89(t, J=7.2Hz, 2H), 2.95(t, J=7.2Hz, 2H), 7 .21(s, 1H), 7.71(s, 1H), 8.43(s, 1H), 10.22(s, 1H), 12.15(br.s, 1H).
参考例 8
Figure imgf000037_0002
参考例 7で得た化合物 (0.17g, 0.80mmol)を N, N'—ジメチルホルムアミド (7ml)に懸 濁し、氷冷下水素化ナトリウム (O.lg, 55% in oil, 2.4mmol)をカ卩えた。 15分後、 1- (2-ク ロロェチル)ピぺリジン塩酸塩 (0.22g, 1.2mmol)を加えた。 20分後、反応液を 80°Cで 30 分攪拌した。水を加え反応停止後、酢酸ェチルを加え分液、抽出した。有機層を水 洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム:メタノール =20:1〜10:1)で 精製し、目的物 (0.18g, 70%)と 0—アルキル体 (0.05g, 19%)を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ 1.43-1.52(m, 2H), 1.60— 1.70(m, 4H), 2.17(m, 2H), 2.54— 2.69(
3
m, 6H), 2.99(t, J=7.2Hz, 2H), 3.07(t, J=7.2Hz, 2H), 4.48(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.52( s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.46(s, 1H).
実施例 3
3-{[(2-フリルメチル) (メチル)ァミノ]メチル }-l-(2-ピぺリジン- 1-ィルェチル) -1,6,7,8- テトラヒドロ- 2H-シクロペンタ [g]キノリン- 2-オン
Figure imgf000038_0001
参考例 8で得たィ匕合物 (0.14g, 0.43mmol)を塩化メチレン (10ml)に溶かし、氷冷下、 メチルァミン (30% in ethanol, 0.09ml, 0.86mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.36g, 1.72mmol)を加えた。 2時間後、反応液に水、クロ口ホルム、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、メチルァミノ体 (0.14g) を得た。このうち、 0.04gを塩化メチレン (2ml)に溶かし、冷却下、フルフラール (0.02ml, 0.24mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.10g, 0.47mmol)をカ卩え、 2時間攪 拌した。室温で 1時間攪拌後、反応液に水、クロ口ホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (ク ロロホルム：メタノール =10： 1)で精製し、 目的物 (0.03g, 66%(2steps》を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ 1.43-1.52(br.s, 2H), 1.60— 1.68(m, 4H), 2.14(m, 2H), 2.34(s, 3
3
H), 2.54-2.68(m, 6H), 2.97(t, J=7.2Hz, 2H), 3.04(t, J=7.2Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.48(m, 2H), 6.24(d, J=3.0Hz, 1H), 6.32(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.39(m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.82(s, 1H).
実施例 4
3-{[[l-(2-フリル)ェチル] (メチル)ァミノ]メチル }-l-(2-ピぺリジン- 1-ィルェチル) -1,6 ,7,8-テトラヒドロ- 2H-シクロペンタ [g]キノリン- 2-オン
Figure imgf000038_0002
2—ァセチルフラン (0.5g, 4.5mmol)をテトラヒドロフラン (15ml)に溶かし、室温でメチ ルァミン (0.7ml, 30% in methanol, 6.8mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.9 g, 13.5mmol)をカ卩え、 9時間攪拌した。反応液に水、酢酸ェチル、 1N塩酸をカ卩え、分 液、抽出した。水層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロ口ホルムをカロ え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、メチルァミノ体 (0.12g)を得た。
参考例 8で得たィ匕合物 (80mg, 0.25mmol)をテトラヒドロフラン (5ml)に溶かし、室温で 先の反応で得たアミン (60mg, 0.48mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (150m g, 0.71mmol)をカ卩ぇ 3.5時間攪拌した。反応液に水、クロ口ホルム、 1N水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液を加え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ クロ口ホルム：メタノール =20： 1)で精製し、 目的物（50mg, 47%)を得た。
^-NMRCCDCl ) δ 1.43-1.52(m, 2H), 1.45(d, J=7.0Hz, 3H), 1.59-1.70(m, 4H), 2.
3
14(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.54-2.67(m, 6H), 2.96(t, J=7.2Hz, 2H), 3.03(t, J=7.2Hz, 2 H), 3.50(d, J=16.5Hz, IH), 3.67(d, J=16.5Hz, IH), 4.01(quart, J=7.0Hz, IH), 4.46( m, 2H), 6.19(d, J=3.2Hz, IH), 6.31(dd, J=3.2, 1.8Hz, IH), 7.32(s, IH), 7.38(m, IH) , 7.41(s, IH), 7.81(s, IH).
実施例 5
3- {[(2-フルォロベンジル) (メチル)ァミノ]メチル }-l- (2-ピぺリジン- 1-ィルェチル) -1, 6,7,8-テトラヒドロ- 2H-シクロペンタ [g]キノリン- 2-オン
Figure imgf000039_0001
実施例 3と同様の方法により、 目的物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ 1.42-1.52(m, 2H), 1.60— 1.68(m, 4H), 2.14(m, 2H), 2.31(s, 3H)
3
, 2.53-2.68(m, 6H), 2.94— 3.07(m, 4H), 3.63(s, 2H), 3.69(s, 2H), 4.47(m, 2H), 7.00- 7.14(m, 2H), 7.23(m, IH), 7.32(s, IH), 7.42(s, IH), 7.46(m, IH), 7.86(s, IH) 攝 ^^] ^sfi ¾?第〜 8fi ¾?第 · )止^ rc)Tコ 翁^; 第 g暴 j]i
(Ηΐ 's)C8" '(Ηΐ 'ra)S9" '(Ηΐ '^OVL '(Ηΐ ' Ζ '(HS '^βΖ'Σ
-8ΓΖ '{HZ '^)LVf '{HZ 'S)U'S '{HZ <S)T9"S Hf '^)L^Z-WZ '(Η9 '^)^Z-WZ ' (HS 's)0S"2 '{HZ '^)fVZ '{ 'ω)89·ΐ— 09·ΐ '{HZ '^)Z^\-ZV\ 9 (OQDWH-H^
。 呦 目 コ 翁 ; ε ¾ϊ第
Figure imgf000040_0001
ベ - ベ ίί,^Ρ]^ベ HS- 、 4 - 8'Ζ'9'ΐ- ( ^エ
/ - ΐ-ベ fi - s)- ΐ- ( ^ {,^ [ べ:^ ( ^ ΰ / fH)- Ώ ^ })- ε
(Ηΐ 'ΖΗ8"Ζ= f 'P)26"Z '(Ηΐ 's)28" '(Ηΐ
Figure imgf000040_0002
'(HZ L
-6Z'L '(HS '^)LVf '(HS 's)28"S '(HS 's)29"S '(H 'ω)80·ε— S6 '(Η9 '^)L^Z-Z^Z ' (HS '^ΖΖ'Ζ '(HZ '^)fVZ '{ )89·ΐ— 6S'I '{HZ '^)Z^\-ZV\ 9 (OQDWH-^
。 呦 目 コ 翁 ; ε ¾ϊ第
Figure imgf000040_0003
[S900] エ / - ΐ -ベ；^ fi - S)- ΐ- ( ^ [ べ:^ ( ^ ΰ / fH)- Ώ ^ })- ε
9圏第
9l7ZllC/900Zdf/X3d 88 Z6i /900Z OAV •laした。
各化合物は、高速液体クロマトグラフィーの保持時間および LCZMSスペクトルに より同定した。分析条件は以下に示す。
< LC- ESIMS分析条件 >
使用機器： Waters ZQ (positive, negativeの 2モード、 MS検出）、 Waters 600 (HPLC) Waters 99b (Photodiode Array)
カラム： MIGHTYSIL RP-18(4.6mm X 50mm, GP 5 ^ m,関東ィ匕学）
検出波長： 260nm
流速： 3.5ml/ml
酸性条件における溶出溶媒の組成: A;0.5% HCOOH水溶液， B ;MeOH 中性条件における溶出溶媒の組成： A; 10mM NH OAc水溶液， B ;MeOH
4
グラディエント（B濃度）： 10%(0min)→99%(3.5min)→99%(5.5min)
[0065] [表 1]
Figure imgf000041_0001
R3 実測値 保持
Exact
番号 n A, 、'R Mass 時間 条件
4 Mass
(ra/e) (mi n)
8 1 、〜 420 421 3. 17 酸性
e
[0066] [表 2]
F 人 4
A 1 n
実測値 保持
Exact
番号 n A, ゝ Mass 時間 条件
Mass
(m/e) (min)
Me
9 1 し 467 468 3.05 酸性
N Ph
Me N、N,
∑.ェ ■
10 1 u Me kQJ 426 427 3.01 酸性
Me、N 、へ h
11 2 397 398 3.88 中性
IVIe IVIe OH
M丫
12 2
Me 、o 421 422 4.12 中性
13 2 Μγ CI
442 443 4.63 中性
Me ΝΌ
14 2 432 433 4.41 中性
Figure imgf000042_0001
15 2 414 415 3.87 中性
16 2 423 424 4.01 中性
17 2 437 438 4.05 中性
3] A 1 n
実測値 保持
Exa ct
番号 n 、- R3 Mass 時間 条件
Mas s
(m/e) (mi n) o
18 1 し N 、？s 500 501 4. 21 中性
H O
19 1 s 486 487 3. 95 中性
Figure imgf000043_0001
20 1 し 399 400 2. 32 酸性
N
H〜
21 1 し N へ 401 402 2. 93 酸性
22 1 F3Cxy 466 467 3. 70 酸性
23 1 、 427 428 2. 70 酸性
Figure imgf000043_0002
4]
Figure imgf000044_0001
参考例 9
Figure imgf000044_0002
参考例 7で得た化合物から、実施例 3と同様の方法により目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 2.12(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.93- 3.02(m, 4H), 3.65(s, 2H), 3.69(
3
s, 2H), 6.27(d, J=3.1Hz, IH), 6.33(dd, J=3.1 , 1.8Hz, IH), 7.13(s, IH), 7.39— 7.43(m, 2H), 7.90(s, IH), 10.54(s, IH)
実施例 28
3-{[(2-フリルメチル) (メチル)ァミノ]メチル }-l-(2-ピロリジン- 1-ィルェチル) -1 ,6,7,8-テ トラヒドロ- 2H-シクロペンタ [g]キノリン- 2-オン
[0070]
Figure imgf000044_0003
I9fi ¾?第〜 6Sfi ¾?第 · ^止！^
Figure imgf000045_0001
L、9 9p}%
(HI 's)28" '(HI 's)lfl '(HI 'ΖΗ8· 0 '8·ΐ=ί" 'ΡΡ)6ε· '(Ηΐ 's)££-l '(Ηΐ 'ΖΗ8·ΐ '
Figure imgf000045_0002
'{ΗΖ 'ω)6 · '{HZ <S)Z9"S '{HZ <S)T9"S '{HZ 'W =f '御 ·ε '{HZ 'W =f ' Ζ6 ' {HZ '^)08"2 '{ )SZ - 89 '{HZ '^)fVZ Hf 'ω)88·ΐ- 08·ΐ 9 (OQD) Η Ν-ΗΤ
°-M^ 目 ciTコ 翁^ 8 拳 ^m m^\ ^
9l7ZllC/900Zdf/X3d Z6i /900Z OAV
Figure imgf000046_0001
6]
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
V Z6i /900Z OAV
Figure imgf000048_0001
l7ZllC/900Zdf/X3d 917 Z6i /900Z OAV 番号 構造式 ¾-NMR (CDC13) δ
2.08 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.90- 2.96 ( m， 4H)， 3.68 (s, 2H), 3.70{s, 2H) , 5. 61 (s, 2H), 6.27(br. d, J=3.1Hz, 1H)， 6.33 (dd, J=3.1, 1.8Hz, 1H)， 6.89 (m,
43
1H)， 6.97 (m, 1H)， 7.08 (s, 1H)， 7.10 ( m, 1H), 7.21 {m, 1H), 7.41 {dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.90 {s, 1H
)
2.09 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.90-2.97 ( m， 4H)， 3.67 (s, 2H), 3.69 (s， 2H) , 5. 52{br. s, 2H), 6.26 (br. d, J=3.1Hz, 1H
44 )， 6.33 (dd, J=3.1， 1.8Hz， 1H)， 6.94—
7.01 (m, 2H), 7.09 (s, 1H)， 7.16-7.22 ( m， 2H), 7.40 (dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H)， 7.43 (s, 1H)， 7.89 (s, 1H)
2.16 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.95-3.09 ( m， 6H)， 3.63 (s, 2H), 3.68 (s， 2H) , 4. 50 (m, 2H), 6.26(br. d, J=3.1Hz, 1H)，
45 6.33 (dd, J=3.1, 1.8Hz, 1H) , 7.23—7.2
8(m， 2H), 7.32-7.39 {m, 4H) , 7.40 (dd, J=l.8, 0.8Hz, 1H), 7.44 {s, 1H), 7.8 4(s, 1H)
2.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.90-2.96 ( m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (s， 2H) , 5. 57{br. s, 2H) , 6.26 (br. d, J=3.1Hz, 1H ), 6.33 (dd, J=3.1, 1.8Hz, 1H), 7.08 (
46
s， 1H)， 7.21 (m, 1H)， 7.40 (dd, J=1.8，
N 0.8Hz, 1H)， 7.43 (s, 1H)， 7.49{m, 1H
)， 7.90 (s, 1H)， 8.49 (dd, J=4.8, 1.6H z, 1H), 8.59 (br. d， J=l.6Hz, 1H)
2.08 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.88- 2.95 ( m， 4H)， 3.68 (s, 2H), 3.70{s, 2H) , 5. 68 (br. s, 2H), 6.27 (br. d, J=3.1Hz, 1H )， 6.33 (dd, J=3.1， 1.8Hz， 1H)， 7.06 (
47
br.d, J=7.7Hz, 1H)， 7.16{m, 1H)， 7.2 5(s， 1H)， 7.40-7.43 (m, 2H) , 7.54 (td, J =7.7, 1.8Hz, 1H)， 7.90 (s, 1H)， 8.5 9(m， 1H)
9]
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
l7ZllC/900Zdf/X3d 817 Z6i /900Z OAV
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
[n [ ΖΟΟ] l7ZllC/900Zdf/X3d 09 Z6i /900Z OAV
Figure imgf000053_0001
3—フエノキシァ-リンカ 参考例 5, 6, 7と同様の方法により得た 2-キノロン体 (3.0g, 11.3mmol)を N, N，—ジメチルホルムアミド (50ml)に溶かし、室温で炭酸セシウム (9.2 g, 28.3mmol)、 1- (2-クロロェチル)ピぺリジン塩酸塩 (2.5g, 13.6mmol)を加えた。反応 液を 80°Cで 1.5時間攪拌後、水、酢酸ェチルを加え分液、抽出した。有機層を水洗、 乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (クロ口ホルム:メタノール =50:1〜20:1)で精製 し、 目的物 (2.9g, 68%)と 0—アルキル体 (0.45g, 11%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ 1.38- 1.60(m, 6H), 2.37-2.45(m, 4H), 2.56(m, 2H), 4.30(m, 2H)
3
, 6.91— 6.95(m, 2H), 7.11— 7.16(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.66(d, J=9. 0Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 10.43(s, 1H)
実施例 62
N' -{[2-ォキソ -7-フエノキシ -l-(2-ピぺリジン- 1-ィルェチル) -1,2-ジヒドロキノリン- 3- ィル]メチル }-L-ァラニンアミド
Figure imgf000053_0002
参考例 10で得た化合物（0.70g, 1.86mmol)をジクロロメタンに溶かし、氷冷下、（L) - ァラニンアミド塩酸塩（0.30g, 2.42mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.51g, 2.42mmol)を加え 30分攪拌した。室温に上げ一晩攪拌し、反応液に水、クロ口ホルム を加え、分液、抽出した。水層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホ ルムを加え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣を酢酸ェチル—へキサン から再結晶し、 目的物（0.56g, 67%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ 1.35(d, J=7.0Hz, 3H), 1.40— 1.47(m, 2H), 1.53— 1.61(m, 4H), 2.
3
40-2.48(m, 4H), 2.57(t, J=7.9Hz, 2H), 3.26(quart, J=7.0Hz, 1H), 3.62(d, J=13.3Hz, 1H), 3.85(d, J=13.3Hz, 1H), 4.24-4.41(m, 2H), 5.36(br.s, 1H), 6.92(dd, J=8.6, 2.2H z, 1H), 6.99(br.d, J=2.2Hz, 1H), 7.09-7.14(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.51(d, J=8.6Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.78(br.s, 1H)
参考例 5、 6、 7、 10、実施例 62と同様の方法により、以下に示す実施例 63〜115の 化合物を製造した。
[表 12]
Figure imgf000055_0001
13] _ W\ [2800]
Figure imgf000056_0001
l7ZllC/900Zdf/X3d Z6i /900Z OAV
Figure imgf000057_0001
l7ZllC/900Zdf/X3d 99 Z6i /900Z OAV [湖 o]
Figure imgf000058_0001
[SIM] [S800] l7ZllC/900Zdf/X3d 99 Z6i /900Z OAV
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
l7ZllC/900Zdf/X3d Z9 Z6i /900Z OAV [8ΐ挲] [9800]
Figure imgf000060_0001
l7ZllC/900Zdf/X3d 89 Z6i /900Z OAV
Figure imgf000061_0001
19]
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
l7ZllC/900Zdf/X3d 09 Z6i /900Z OAV
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
l7ZllC/900Zdf/X3d 1-9 Z6i /900Z OAV
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
l7ZllC/900Zdf/X3d 39 Z6i /900Z OAV
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
l7ZllC/900Zdf/X3d 89 Z6i /900Z OAV
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
l7ZllC/900Zdf/X3d ャ9 Z6i /900Z OAV
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
4 （アミノメチル） 安息香酸メチル塩酸塩 (l.Og, 5.0mmol)のメタノール (10ml)溶液 にトリエチルァミン (lml)およびジ- tert-ブチルジカルボナート (1.2g, 5.5mmol)をカ卩えた 。 30分間撹拌した後に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後 に減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール (15ml)と 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5ml) を加え、 60°Cまで加熱した。 1時間撹拌した後に水を加え、ジェチルエーテルで水 層を洗浄し、 2N塩酸水溶液を加えた。桐山ロートで結晶を濾取し、減圧乾燥すること で目的物 (0.88g, 70%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ 1.47(s, 9H), 4.39(br.s, 2H), 4.96(br.s., 1H), 7.38(d, J=8.3Hz, 2
3
H), 8.07(d, J=8.3Hz, 2H).
参考例 12
Figure imgf000068_0001
参考例 11で得た化合物 (0.13g 0.51mmol)の N, N'—ジメチルホルムアミド (5. lml)溶 液にピぺリジン (52mg, 0.61mmol)、 N— (3 ジメチルァミノプロピル） N，一ェチル カルボジイミド (87mg, 0.56mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (76mg, 0.56mmol) を加えた。 1時間半撹拌した後に、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで目的物 (0.13g, 80%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.44-1.45(m, 11H), 1.66(m, 4H), 3.32(m, 2H), 3.68(m, 2H), 4.
3
29(m, 2H), 5.31— 5.40(m, 1H), 7.28— 7.35(m, 4H)
参考例 13
Figure imgf000068_0002
参考例 12で得た化合物 (0.13g, 0.41mmol)に 4N塩酸/酢酸ェチル (4. lml)をカ卩えた。
20分間撹拌した後に減圧濃縮することで目的物 (98mg, 94%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.63- 1.84(m, 6H), 3.59(m, 4H), 4.27(m, 2H), 7.34- 7.36(m, 2H)
3
, 7.72-7.74(m, 2H), 8.64(br.s, 3H)
参考例 14
[0096]
Figure imgf000068_0003
参考例 11で得た化合物 (0.13g, 0.52mmol)のジクロロメタン (5.2ml)溶液に塩化チォ- ル (0.11ml, 1.6mmol)を加え、 40°Cまで加熱した。 2時間撹拌した後に減圧濃縮した。 ジクロロメタン (5.2ml)を加え 0°Cに冷却し、アンモニア水溶液 (28%水溶液， 1.7ml)をゆ つくりと滴下した。 5分間撹拌した後に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。飽和食塩 水で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで目的物 (43mg, 33%)を 得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.46(s, 9H), 4.35— 4.37(m, 2H), 5.03(m, 1H), 5.91— 6.20(m, 2H),
3
7.34(d, J=8.3Hz, 2H), 7.77(d, J=8.3Hz, 2H)
参考例 15
Figure imgf000069_0001
参考例 14で得たィ匕合物から、参考例 13と同様の方法で目的物を得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ 4.05— 4.09(m, 2H), 7.43(br.s, 1H), 7.55(d, J=8.3Hz, 2H), 7.9
6
0(d, J=8.3Hz, 2H), 8.03(br.s, 1H), 8.47(m, 3H).
参考例 16
Figure imgf000069_0002
N-Boc-(L)-ァラニンから、参考例 12、 13と同様の方法で目的物を得た。
^-NMRCDMSO-d ) δ 1.30(d, J=6.8Hz, 3H), 1.40— 1.65(m, 6H), 3.34— 3.58(m, 4H),
6
4.32(q, J=6.8Hz, 1H), 8.27(br, 3H)
実施例 116
3-({[4- (ピペリジン- 1-ィルカルボ-ル)ベンジル]アミノ}メチル )-l-(2-ピぺリジン- 1-ィ ルェチル) -1,6, 7,8-テトラヒドロ- 2H-シクロペンタ [g]キノリン- 2-オン
Figure imgf000070_0001
参考例 13で得たィ匕合物から、実施例 62と同様の方法により目的物を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ 1.47-1.67(m, 12H), 2.14(tt, J=7.3, 7.3Hz, 2H), 2.60— 2.67(m, 6
3
H), 2.97(t, J=7.3Hz, 2H), 3.04(t, J=7.3Hz, 2H), 3.35(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.79(s, 2
H), 3.85(s, 2H), 4.48(t, J=7.9Hz, 2H), 7.34-7.41(m, 6H), 7.61(s, 1H)
参考例 5、 6、 7、 11〜16、実施例 116と同様の方法により、以下に示す実施例 117
〜123の化合物を製造した。
[表 25]
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
l7ZllC/900Zdf/X3d 69 Z6i /900Z OAV
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
l7ZllC/900Zdf/X3d 01 Z6i /900Z OAV 番号 構造式 ^-NMR (CDC13) δ
1. 47-1. 51 (m, 2H)， 1. 61- 1. 68 (m,
4H) , 2. 14 (tt , J=7. 4, 7. 4Hz, 2H) , 2. 60 (m, 4H)， 2. 65 (t， J=7. 7Hz,
2H)， 2. 97 (t , J=7. 4Hz, 2H) , 3. 0
123 4 ( t, J= 7. 4Hz , 2H) , 3. 77 (s, 2H) ,
3. 88 (s , 2H)， 4. 48 (t, J=7. 7Hz,
0 2H) , 7. 34 (s, 1H) , 7. 36 ( s, 1H) ,
7. 44 (d, J=8. 2Hz, 2H) , 7. 60 ( s, 1 H) , 7. 78 (d， J=8. 2Hz, 2H) 参考例 17
Figure imgf000073_0001
参考例 7で得た化合物 (0.33g, 1.5mmol)の N, N'—ジメチルホルムアミド (15ml)溶液 に 2—フルォロベンジルァミン (0.23g, 1.8mmol)、酢酸（触媒量）、トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム (0.39g, 1.8mmol)をカ卩えた。 1時間撹拌後、ジ -tert-ブチルジカルボ ナー K0.40g, 1.8mmol)をカ卩ぇ終夜撹拌した。反応液に水を加え、結晶を桐山ロート で濾取し、減圧乾燥することで目的物 (0.58g, 89%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ 1.48(s, 9H), 2.08-2.18(m, 2H), 2.94-3.01(m, 4H), 4.36- 4.44(m
3
, 2H), 4.59(s, 2H), 6.98— 7.04(m, 2H), 7.17(br.s, 1H), 7.26-7.37(m, 4H)
参考例 18
Figure imgf000073_0002
参考例 17で得た化合物 (0.97g, 2.3mmol)の N, N'—ジメチルホルムアミド (23ml)溶液 に水素化ナトリウム (O.llg, 60% in oil, 2.8mmol)、（2—ブロモエトキシ）—tert—ブチル ジメチルシラン (0.66g, 2.8mmol)を加え、 80°Cまで加熱した。 1時間後、反応液を室温 まで放冷し、水を加えた後に酢酸ェチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後 、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン (26ml)お よびフッ化テトラブチルアンモ -ゥム (3.0ml, 1Mテトラヒドロフラン溶液， 3.0mmol)をカロ えた。 2時間半撹拌した後に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄 後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム (へキサ ン：酢酸ェチル =70:30〜50:50,クロ口ホルム：メタノール =90: 10)で精製し、 目的物 (0.7 lg, 66%)と 0-アルキル体 (0.15g, 14%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ 1.46(s, 9H), 2.11— 2.19(m, 2H), 2.98-3.05(m, 4H), 3.53(br.s, 1
3
H), 4.01(br.s, 2H), 4.32— 4.40(m, 2H), 4.53(s, 4H), 6.95— 7.01(m, 2H), 7.27-7.46(m, 5H)
参考例 19
Figure imgf000074_0001
参考例 18で得た化合物 (O.llg, 0.24mmol)のジクロロメタン (2.4ml)溶液にトリェチルァ ミン (72mg, 0.72mmol)をカ卩え 10°Cに冷却した。メタンスルホユルクロリド (54mg, 0.48 mmol)をカ卩え、 30分間撹拌した。フタルイミドカリウム (0.18g, 0.96mmol)のテトラヒドロフ ラン (2.4ml)溶液を加え、室温に昇温した。終夜撹拌し、水を加え、クロ口ホルムで抽 出した。飽和炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥 し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムによって精製することで目的物（22 mg, 16%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ 1.46(s, 9H), 2.04— 2.08(m, 2H), 2.88-2.96(m, 4H), 4.10(t, J=6.0
3
Hz, 2H), 4.22(br.s, 1H), 4.32(m, 1H), 4.39- 4.42(m, 2H), 4.62(t, J=6.0Hz, 2H), 6.94 -7.00(m, 2H), 7.21-7.41(m, 5H), 7.62- 7.68(m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H)
参考例 20
Figure imgf000075_0001
参考例 19で得た化合物 (0.26g, 0.43mmol)のメタノール溶液 (4.3ml)にヒドラジン '一水 和物 (21mg, 0.65mmol)をカ卩え、 60°Cまで加熱した。 2時間撹拌した後に減圧濃縮し、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧濃縮することで目的物 (0.17g, 82%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.46(s, 9H), 2.12- 2.16(m, 2H), 2.83-3.08(m, 6H), 4.33— 4.40(
3
m, 4H), 4.46(s, 2H), 6.96(m, 2H), 7.28-7.44(m, 5H)
実施例 124
1- (2-アミノエチル) -3- {[(4-フルォロベンジル)ァミノ]メチル }- 1,6,7,8-テトラヒドロ- 2H- シクロペンタ [g]キノリン- 2-オン
Figure imgf000075_0002
参考例 20で得た化合物 (24mg, 52umol)のメタノール (5.0ml)溶液に 4N塩酸/酢酸ェ チル (1.0ml)を加え終夜撹拌した。水をカ卩ぇクロ口ホルムで水層を洗浄した後に、 1N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えた。クロ口ホルムで抽出した後に飽和食塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで目的物 (9.0mg, 47%)を得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ 2.15(tt, J=7.1, 7.1Hz, 2H), 2.97(t, J=7.1Hz, 2H), 3.02— 3.06(m
3
, 2H), 3.08(t, J=7.1Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 3.80(s, 2H), 4.38- 4.41(m, 2H), 6.98— 7.03( m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.31- 7.35(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.62(s, 1H)
実施例 125
1- (2-アミノエチル) -3- {[(4-フルォロベンジル)ァミノ]メチル }- 7-フエノキシキノリン- 2- オン
Figure imgf000076_0001
実施例 124と同様の方法により、 目的物を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ 3.01— 3.04(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.82(s, 2H), 4.28— 4.31(m, 2H),
3
6.84(dd, J=8.8, 2.2Hz, IH), 6.98- 7.02(m, 3H), 7.06— 7.08(m, 2H), 7.17-7.21(m, IH ), 7.31-7.35(m, 2H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.49(d, J=8.6Hz, IH), 7.64(s, IH) 参考例 21
Figure imgf000076_0002
ォキサリルクロリド (0.15g, l.lmmol)のジクロロメタン (5.4ml)溶液を一 78°Cに冷却し、ジ メチルスルホキシド (0.1 lg, 1.5mmol)をカ卩えた。 10分間撹拌した後に参考例 18で得 た化合物 (0.25g, 0.54mmol)をカ卩え、さらに 30分間撹拌した後にトリェチルァミン (0.55 ml, 3.9mmol)をカ卩えた。 0°Cに昇温し 30分間撹拌し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮することで粗目的物 (0.28g)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 1.39(s, 9H), 2.03(m, 2H), 2.89(m, 4H), 4.24-4.32(m, 2H), 4.47
3
(s, 2H), 5.06(s, 2H), 6.83- 6.91(m, 3H), 7.18- 7.60(m, 4H), 9.60(s, IH)
実施例 126
1- [2- (シクロへキシルァミノ)ェチル ]-3- {[(4-フルォロベンジル)ァミノ]メチル }- 1,6,7,8- テトラヒドロ- 2H-シクロペンタ [g]キノリン- 2-オン
Figure imgf000077_0001
参考例 21で得た化合物 (48mg, O.lOmmol)のジクロロメタン (3.0ml)溶液にシクロへキシ ルァミン (13mg, 0.12mmol)、酢酸 (触媒量)を加えて 10分間撹拌した後に、トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム (27mg, 0.12mmol)をカ卩えた。 30分間撹拌し、 4N塩酸/酢酸 ェチル (1.0ml)をカ卩えた。 1時間撹拌した後に水を加えクロ口ホルムで洗浄した後に、 水層に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えた。クロ口ホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで 目的物 (17.3mg, 37%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.30- 1.34(m, 4H), 1.59-1.75(m, 2H), 1.89— 1.92(m, 4H), 2.14(t
3
t, J=7.3, 7.3Hz, 2H), 2.47-2.54(m, 1H), 2.95— 3.00(m, 4H), 3.04(t, J=7.3Hz, 2H), 3. 77(s, 2H), 3.80(s, 2H), 4.40(t, J=7.3Hz, 2H), 6.98— 7.02(m, 2H), 7.28— 7.39(m, 4H), 7.61(s, 1H)
参考例 5、 6、 7、 17、 18、 21、実施例 126と同様の方法により、以下に示す実施例 1 27〜 133の化合物を製造した。
[表 28]
Figure imgf000078_0001
[0112] [表 29]
Figure imgf000079_0002
参考例 22
Figure imgf000079_0001
tert-ブチルー N—(2—アミノエチル）力ルバメート炭酸塩 (O.llg, 0.55mmol)の N, N， —ジメチルホルムアミド (2.3ml)溶液に酢酸ェチル (2.3ml)をカ卩ぇ 0°Cに冷却した。ピリ ジン (48mg, 0.61mmol)および無水イソ酪酸 (95mg, 0.61mmol)をカ卩えた。 2時間撹拌し た後に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に 4N塩酸/酢酸ェチル (1.0ml)を加えて 10分間撹拌後、減圧濃縮することで粗目的物 (0.10g)を得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ 1.13(d, J=6.8Hz, 6H), 2.52(qq, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 3.07-3.10(m
3
, 2H), 3.46-3.49(m, 2H)
実施例 134
2-メチル - N-[2-({[2-ォキソ -l-(2-ピぺリジン- 1-ィルェチル) -2,6,7,8-テトラヒドロ- 1H -シクロペンタ [g]キノリン- 3-ィル]メチル }ァミノ)ェチル]プロパンアミド
m
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Figure imgf000080_0001
(Ηΐ 's)
WL '(HI 's)ZS"Z '(HI 's)ee- '(HI 's--iq) S"9 HZ 'zH8"Z=f 'X)L9'f HZ 's)ZZ"S '(H Z '^)£¥£-8£'£ HZ 'zHS" =f '御 ·ε HZ 'zHS" =f 'X)L6'Z HZ 'zH9"S=f 'X)SL'Z ' (HZ
Figure imgf000080_0002
)fVZ '{Hf 'ω)99·ΐ— ε9·ΐ '{HZ Ί8 ·ΐ '(Η9 <zH8"9=f 'Ρ)9ΐ·ΐ 9 ( OQD) 顺- Ητ
Figure imgf000080_0003
9l7ZllC/900Zdf/X3d 8Z Z6i /900Z OAV [9πο]
Figure imgf000081_0001
l7ZllC/900Zdf/X3d 6Ζ Z6i /900Z OAV
Figure imgf000082_0001
mi£/900Zdr/13d 08 Z6i /900Z OAV [表 32]
Figure imgf000083_0001
参考例 23
Figure imgf000083_0002
3-ブロモア-リンカも参考例 5と同様の方法で得られる 3-ブロモアセトァ -リド（1.7g, 8.0mmol)のトルエン (20ml)溶液に炭酸ナトリウム水溶液 (2M, 8.0ml),エタノール (5.4ml )、 4—イソプルピルフエ-ルボロン酸 (1.6g, 9.6mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン)パラジウム (0.19g, 0.16mmol)をカ卩え、 110°Cまで加熱した。 3時間撹拌した後に飽 和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム (クロ口ホルム:メタノール =50: 1)で精製した。さらにクロ口ホルム/へキサンで再結晶することで目的物 (1.8g, 90%)を 得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ 1.28(d, J=7.0Hz, 6H), 1.58— 1.59(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.95(tt,
3
J=7.0, 7.0Hz, 1H), 7.26-7.40(m, 4H), 7.49-7.53(m, 3H), 7.69(br.s, 1H)
参考例 23、 6、 7、 10、実施例 62と同様の方法により、以下に示す実施例 144〜15 1の化合物を製造した。
[表 33]
Los TO]
Figure imgf000085_0001
l7ZllC/900Zdf/X3d 88 Z6i /900Z OAV
Figure imgf000086_0001
参考例 24
Figure imgf000087_0001
2—フエノキシァ-リンカ 参考例 5, 6, 7と同様の方法により得た 2-キノロン体 (0.20g , 0.75mmol)を N, N，—ジメチルホルムアミド (10ml)に溶かし、室温で炭酸セシウム (0. 49g, 1.51mmol)、 2-ブロモメチル -1,3-ジォキソラン (0.16ml, 1.51mmol)をカ卩えた。反応 液を 80°Cで 1.5時間攪拌後、 2-ブロモメチル -1,3-ジォキソラン (0.20ml, 1.89mmol)、 炭酸セシウム (0.49g, 1.51mmol)を追カ卩した。 2時間後、水、酢酸ェチルを加え分液、 抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (酢酸ェチル：へキ サン =1:3〜1:1)で精製し、 目的物 (0.12g, 44%)と 0—アルキル体 (0.09g, 34%)を得た。 'H-NMR (CDCl ) δ 3.80— 3.93(m, 4H), 4.40(d, J=4.4Hz, 2H), 5.22(t, J=4.4Hz, IH),
3
6.91(dd, J=8.8, 2.2Hz, IH), 7.11— 7.16(m, 3H), 7.26(m, IH), 7.42-7.48(m, 2H), 7.6 5(d, J=8.8Hz, IH), 8.34(s, IH), 10.42(s, IH)
参考例 25
Figure imgf000087_0002
参考例 24で得たィ匕合物から、実施例 3と同様の方法で目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ 2.34(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.78- 3.94(m, 4H), 4.39(
3
d, J=4.6Hz, 2H), 5.22(t, J=4.6Hz, IH), 6.24(d, J=3.1Hz, IH), 6.32(dd, J=3.1, 2.0Hz , IH), 6.88(dd, J=8.6, 2.2Hz, IH), 7.07-7.21(m, 4H), 7.35— 7.43(m, 3H), 7.52(d, J=8 • 6Hz, IH), 7.85(s, IH)
参考例 26
Figure imgf000088_0001
参考例 25で得た化合物（0.08g, 0.23mmol)をジォキサン（2ml)〖こ溶力し、水（2ml)、 硫酸 (0.5ml)をカ卩え、 80°Cで 6時間加熱した。反応液を 1N水酸化ナトリウム水溶液中 に流し込み、酢酸ェチルを加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、粗 生成物（0.06g)を得た。ジクロロメタン（2ml)に溶力し、 1- Boc-ピぺラジン（56mg, 0.30 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (64mg, 0.30mmol)、酢酸（3滴）を加え、 室温で 2.5時間攪拌した。反応液に水、酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (酢 酸ェチルのみ)で精製し、 目的物（63mg, 74%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.47(s, 9H), 2.34(s, 3H), 2.37-2.44(m, 4H), 2.59(m, 2H), 3.35
3
-3.42(m, 4H), 3.58(s, 2H), 3.67(s, 2H), 4.30(m, 2H), 6.24(d, 1H), 6.32(dd, J=3.1, 1.8Hz, 1H), 6.88— 6.92(m, 2H), 7.07-7.12(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.37-7.43(m , 3H), 7.54(d, J=9.0Hz, 1H), 7.83(s, 1H)
実施例 152
l-[2-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル)ェチル ]-3-{[(2-フリルメチル) (メチル)ァミノ]メチ ル}- 7-フエノキシキノリン- 2(1H)-オン
Figure imgf000088_0002
参考例 26で得たィ匕合物（63mg, O.llmmol)を 4N塩酸一酢酸ェチル溶液 (3ml)に溶 かし、室温で 2.5時間攪拌した。反応液を濃縮し減圧乾燥した。粗生成物のジクロロメ タン（6ml)溶液から 2mlを取り出し、トリェチルァミン（25 1, 0.18mmol)、無水酢酸（9 μ 1, O.llmmol)を加え、室温で攪拌した。 30分後、水、酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、 目的物 (20mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ 2.08(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.42(t, J=5.1Hz, 2H), 2.51(t, J=5.1Hz
3
, 2H), 2.62(m, 2H), 3.41(t, J=5.1Hz, 2H), 3.56(t, J=5.1Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 3.67(s, 2H), 4.31(m, 2H), 6.25(d, J=2.0Hz, IH), 6.33(dd, J=3.1, 2.0Hz, IH), 6.87— 6.93(m, 2H), 7.07-7.12(m, 2H), 7.21(m, IH), 7.37-7.43(m, 3H), 7.55(d, J=8.5Hz, IH), 7.84( s, IH)
参考例 5、 6、 7、 24、 25、 26、実施例 152と同様の方法により、以下に示す実施例 1 53, 154の化合物を製造した。
35]
Figure imgf000089_0001
試験例 1
ヒト SNS遺伝子発現細胞の TTX抵抗性 Naチャネルに対する阻害実験
1)ヒト SNS発現細胞の構築および SNS機能発現の確認 ヒト SNS aサブユニット遺伝子の全長を Zeocin耐性遺伝子を有する発現プラスミド (p cDNA3.1Zeo(+))に糸且込み、また Annexin II light chain遺伝子の全長を Neomycin而性 遺伝子含有発現プラスミド (PCDNA3.1 (+))に導入した。この 2つの遺伝子を同時に、 1 ipofectamine 2000を用いて CHO- K1細胞に導入し、 Neomycinおよび Zeocin入り F- 12 medium中にて培養し、両薬剤耐性細胞、すなわち両遺伝子が組み込まれた細胞を 選択した。これらの両薬剤耐性株を 2回限界希釈し、 SNS遺伝子組込み細胞のクロー ン化を行った。 SNSが遺伝子導入されていることは、 RT- PCRで確認し、さらに膜電位 感知蛍光指示薬を用いて、 Naチャネル刺激に応答する TTX抵抗性成分を検出し、 S NSの機能発現を確認した。
2)ヒト SNS遺伝子発現細胞の TTX抵抗性 Naチャネルに対する薬理効果
前記 1で得られたヒト SNS発現細胞を用いて、本発明化合物の SNS阻害作用を評価 した。すなわち、被検化合物をヒト SNS発現細胞に予め添加しておき、そのおよそ 30 分後に ΤΤΧ ( 1 μ Μ)存在下にて Naチャネル刺激剤であるべラトリジン (50 Μ)を添カロ し、 ΤΤΧ抵抗性 Naチャネルを介して膜電位を上昇させ、被検化合物の膜電位上昇抑 制作用を評価した。
3)薬理評価方法
以下の計算式で、被検化合物の SNS阻害率を求めた。
SNS阻害率（％) = 100 X [ (評価化合物なしでべラトリジン刺激のみのピーク値）―（ 評価化合物を入れたベラトリジン刺激のピーク値) ] Z [ (評価化合物なしでべラトリジ ン刺激のみのピーク値） （刺激なしの基準値) ]
4)試験結果
実施例で得られた化合物にっ 、て、ヒト SNS発現細胞の TTX抵抗性 Naチャネルに 対する阻害作用（SNS阻害率)を評価した結果、以下の通り、本発明化合物力 NS阻 害作用を示すことが観察された。
[表 36]
Figure imgf000091_0001
37] 化合物濃度 SNS阻害率
化合物
(μΜ) (%)
実施例 1 03 1 2. 5 1 00
実施例 1 07 1 2. 5 9 7
実施例 1 1 5 1 2. 5 6 1
実施例 1 1 6 1 2. 5 1 00
実施例 1 1 7 1 2. 5 1 00
実施例 1 1 9 1 2. 5 1 00
実施例 1 28 1 2. 5 9 6
実施例 1 36 1 2. 5 1 00
実施例 1 42 1 2. 5 90
実施例 1 44 1 2. 5 8 7
実施例 1 53 1 2. 5 1 00 産業上の利用可能性
本発明に係わる新規 2—キノロン誘導体は、 SNSの関与する病態、具体的には、神 経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性硬化症などの疾患に対して 優れた治療剤又は予防剤として使用しうる。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000093_0001
〔式中、 R1及び R2は独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボ キシル基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のハロアルキル基、炭素数 1〜4 のアルコキシ基、炭素数 1〜4のハロアルコキシ基、炭素数 1〜4のアルキルチオ基、 炭素数 2〜4のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2〜4のアルキルカルボ-ル基、又 は式：— L— Ar (式中、 Lは、単結合、— O—、— OCH—、又は— CH—を表し、 Ar
2 2
は、置換もしくは無置換のフエ-ル基、又は置換もしくは無置換のピリジル基を表す。
)で表される基を表すか、又は R1と R2が結合して、 5〜7員環を形成してもよい。
nは 1〜3を表す。
Aは、置換もしくは無置換のァリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環 基を表すか、又は式：— N (R5)R6で表される基 (式中、 R5及び R6は独立して、水素原 子、置換もしくは無置換のアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基 を表すか、又は R5と R6は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは 無置換の、 5〜8員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよぐ当該含 窒素複素環は、 0〜1個の酸素原子、 0〜1個の硫黄原子、及び 1〜2個の窒素原子 を含む。）を表す。
R3及び R4は独立して、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは 無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換の シクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケ-ル基、置換もしくは無置換の 飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のァリール基、又は置 換もしくは無置換の芳香族複素環基を表すか、又は R3と R4は結合して、それらが結 合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、 5〜： LO員の飽和もしくは不飽和の含 窒素複素環を形成してもよぐ当該含窒素複素環は、 0〜2個の酸素原子、 0〜2個 の硫黄原子、及び 1〜3個の窒素原子を含む。ただし、 R3と R4が結合して、それらが 結合する窒素原子と共に、ピぺリジン環を形成するときは、 R1と R2は同時に水素原子 ではない。〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
[2] R3及び R4が独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す力 又は R3と R4が結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、 5〜10員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよぐ当該含窒素複素 環は、 0〜2個の酸素原子、 0〜2個の硫黄原子、及び 1〜3個の窒素原子を含む、 請求項 1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[3] Aが式：— N (R5)R6で表される基 (式中、 R5及び R6は独立して、水素原子、置換も しくは無置換のアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す力 又は R5と R6は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、 5〜8員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよぐ当該含窒素複素環 は、 0〜1個の酸素原子、 0〜1個の硫黄原子、及び 1〜2個の窒素原子を含む。）を 表す、請求項 1又は 2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[4] Aが置換もしくは無置換のァリール基を表す、請求項 1又は 2に記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。
[5] Aが置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す、請求項 1又は 2に記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩。
[6] 芳香族複素環基が置換もしくは無置換のピリジル基を表す、請求項 5に記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。
[7] 式 (2) :
Figure imgf000094_0001
〔式中、 A、 n、 R3、および R4は請求項 1と同義であり、 mは 1〜3を表し、 X1および X' は独立してメチレン又は酸素原子を表す。〕
で表される、請求項 1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
式 (3) :
Figure imgf000095_0001
〔式中、 A、 n、 R および は請求項 1と同義であり、 pは 1〜4を表し、 R4aは水素原 子、又はアルキル基を表し、 R8は置換もしくは無置換のァリール基、又は置換もしく は無置換の芳香族複素環基を表す。〕
で表される、請求項 1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
式（3a)：
Figure imgf000095_0002
〔式中、 A、 n、 R および は請求項 1と同義であり、 pおよび R½は請求項 8と同義で あり、 R8aは置換もしくは無置換のアミノ基、又は置換もしくは無置換の力ルバモイル 基を表す。〕
で表される、請求項 1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
Aが式：— N (R5)R6で表される基 (式中、 R5及び R6は独立して、水素原子、置換も しくは無置換のアルキル基、又は置換もしくは無置換のシクロアルキル基を表す力 又は R5と R6は結合して、それらが結合する窒素原子と共に、置換もしくは無置換の、 5〜8員の飽和もしくは不飽和の含窒素複素環を形成してもよぐ当該含窒素複素環 は、 0〜1個の酸素原子、 0〜1個の硫黄原子、及び 1〜2個の窒素原子を含む。）を 表す、請求項 8又は 9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
[11] 請求項 1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を 有効成分として含有する SNS阻害剤。
[12] 請求項 1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を 有効成分として含有する神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、排尿障害、又は多発性 硬化症の治療薬又は予防薬。
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