KR102242405B1 - 시그마 수용체 리간드로서의 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물 - Google Patents

시그마 수용체 리간드로서의 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시그마 수용체, 특히 시그마-1 수용체에 대해 커다란 친화성을 나타내는 화학식 (I)의 새로운 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물 뿐아니라 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 및 예를 들어 통증 관련 질환을 치료하기 위한 의약으로서 이들의 용도에 관한 것이다:

Description

시그마 수용체 리간드로서의 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물{TRICYCLIC TRIAZOLIC COMPOUNDS AS SIGMA RECEPTORS LIGANS}
본 발명은 시그마 수용체, 특히 시그마-1 수용체에 대해 커다란 친화성을 나타내는 새로운 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물, 및 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 및 의약으로서 이들의 용도에 관한 것이다.
표적 질환과 연계된 단백질 및 다른 생물분자의 구조에 대해 보다 잘 이해하게 됨에 따라 최근에 새로운 치료제에 대한 탐색은 크게 도움을 받고 있다. 이들 단백질 중에서 하나의 중요한 부류는 오피오이드의 불쾌하고, 환각성인 강심제 효과와 관련될 수 있는 중추신경계(CNS)의 세포 표면 수용체인 시그마(σ) 수용체이다. 시그마 수용체의 기능 및 생물학에 대한 연구로부터 시그마 수용체 리간드가 정신병 및 움직임 장애(movement disorder), 예컨대 긴장 이상 및 지발성 안면 마비, 및 헌팅턴 무도병 또는 투렛 증후군과 연계되고 파킨슨병에서의 운동 장애(motor disturbance)의 치료에 유용할 수 있다는 증거가 제시되었다(Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). 공지의 시그마 수용체 리간드인 림카졸이 정신병을 치료하는데 임상적으로 효과를 보인다는 것이 보고되어 있다(Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). 시그마 결합 부위는 (+)SKF 10047, (+)사이클라조신 및 (+)펜타조신과 같은 특정 오피에이트 벤조몰판의 우선성 이성체와, 할로페리돌과 같은 몇몇 수면발작성 물질(narcoleptics)에 대해 우선적인 친화성을 나타낸다.
본 출원에서 사용된 "시그마 수용체/들'은 주지되어 있으며 하기 인용문을 사용하여 정의된다: 이 결합 부위는 오피오이드, NMDA, 도파민작동성, 및 다른 공지의 신경 전달 물질 또는 호르몬 수용체 패밀리와 상이한 전형적인 단백질을 나타낸다(G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
시그마 수용체에는 적어도 2개의 서브타입이 있는데, 이들은 이들의 약리활성 약물의 입체선택적 이성체에 의해 구별될 수 있다. SKF 10047은 시그마 1(σ-1) 부위에 대해 나노몰 수준의 친화성을 나타내며, 시그마 2(σ-2) 부위에 대하여는 마이크로몰 수준의 친화성을 나타낸다. 할로페리돌은 이들 두가지 서브타입에 대해 유사한 친화성을 나타낸다.
시그마-1 수용체는 많은 성인 포유류 조직(예: 중추신경계, 난소, 고환, 태반, 부신, 비장, 간, 신장, 위장관)에서, 및 초기 단계로부터의 배아 성장 중에 발현되는 비아편성(non-opiaceous) 종류의 수용체이며, 명백히 다수의 생리학적 기능에 관여된다. 다양한 의약, 그중에서도 SKF-10047, (+)-펜타조신, 할로페리돌 및 림카졸, 및 진통제, 항불안제, 항우울제, 항기억상실제, 정신병 치료제 및 신경보호활성제와의 공지 리간드에 대한 그의 고친화성이 기재되어 있다. 시그마-1 수용체는 통각 상실증, 불안, 중독, 기억 상실, 우울증, 정신 분열증, 스트레스, 신경 보호 및 정신병과 관련한 프로세스에서 그의 가능한 생리학적 역할에 비추어 약리학에서 커다란 관심의 대상이다[Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] 및 [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].
시그마-2 수용체도 다수의 성인 포유류 조직(예: 신경계, 면역계, 내분비계, 간, 신장)에서 발현된다. 시그마-2 수용체는 세포 증식을 조절하거나 세포 발생 중에 중요할 역할을 수행할 수 있는 새로운 아폽토시스 경로의 구성요소일 수 있다. 이 경로는 소포체 및 미토콘드리아와 같은 칼슘 저장 소기관 내에 위치하며 세포내 막에 결합된 시그마-2 수용체로 구성되는 것으로 보이며, 이는 또한 이들 소기관으로부터 칼슘을 방출시키는 능력을 나타낸다. 칼슘 시그널은 정상 세포용 신호 경로 및/또는 아폽토시스의 유도에서 사용될 수 있다.
시그마-2 수용체의 작용제는 세포 형태의 변화, 여러 유형의 세포주의 아폽토시스를 유도하고 p-당단백질 mRNA의 발현을 조절하므로 이들은 잠재적으로 암치료용 항종양제로서 유용하다. 실제로, 시그마-2 수용체 작용제는 DNA를 손상시키는 보통의 항종양제에 저항성인 포유류 종양 세포주에서 아폽토시스를 유도하는 것으로 관찰되었다. 또한, 시그마-2 수용체의 작용제는 작용제가 세포독성을 나타내지 않는 농도에서 이들 항종양제의 세포독성 효과를 증진시킨다. 따라서, 시그마-2 수용체의 작용제는 아폽토시스를 유도하는 용량 또는 약물에 대한 저항성을 되돌리기 위해 다른 항종양제와 조합된 아-독성(sub-toxic) 용량에서 항종양제로 사용될 수 있으며, 이에 따라 항종양제를 더 적은 용량으로 사용할 수 있게 하고 그의 유해 효과를 상당히 감소시킨다.
시그마-2 수용체의 길항제는 전형적인 신경 이완제에 의해 유발된 비가역적인 운동 부작용을 방지할 수 있다. 실제로, 시그마-2 수용체의 길항제는 할로페리돌과 같은 전형적인 정신병 치료약을 사용하는 만성적인 정신병의 치료로 인하여 환자에게 나타나는 지연성 운동 장애(delayed dyskinesia)의 약화 효과 개선제로서 유용할 수 있다. 시그마-2 수용체는 또한, 이들 수용체의 차단이 유용할 수 있는 특정 퇴행성 장애에서 역할을 수행하는 것으로 보인다.
내인성 시그마 리간드는 공지되어 있지 않으나, 프로게스테론이 이들 중 하나로 제시되어 있다. 가능한 시그마-부위-매개된 약물 효과로는 글루타메이트 수용체 기능의 변조, 신경 전달 물질 반응, 신경 보호, 거동, 및 인지를 들 수 있다(Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). 대부분의 연구는 시그마 결합 부위(수용체)가 신호 전달 캐스캐이드의 혈장막(plasmalemmal) 요소임을 시사하고 있다. 선택적 시그마 리간드인 것으로 보고된 약물들이 정신병 치료제로 평가되었다(Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). CNS, 면역계 및 내분비계 내의 시그마 수용체의 존재는 그것이 3가지 계 사이의 연결고리로 작용할 수 있다는 가능성을 시사한다.
시그마 수용체의 작용제 또는 길항제의 잠재적인 치료 응용에 비추어, 선택적 리간드를 발견하기 위해 커다란 노력이 경주되었다. 따라서, 선행기술은 상이한 시그마 수용체 리간드들을 개시한다.
예를 들어, 국제 특허 공개 제WO2007/098961호는 시그마 수용체에 대해 약리학적 활성을 나타내는 4,5,6,7 테트라하이드로벤조[b]티오펜 유도체를 기술한다.
시그마 수용체에 대한 약리학적 활성을 지니는 것으로 스피로[벤조피란] 또는 스피로[벤조푸란] 유도체도 EP1847542호에 개시되어 있을 뿐아니라 피라졸 유도체(EP1634873)도 개시되어 있다.
WO2009/071657호는 본 발명의 화합물과 구조적으로 관련된 화합물들을 개시하며 이들도 시그마 수용체에 대한 활성을 보인다. 그러나, 이 문서에 개시된 화합물들은 일단 환자에게 투여된 경우 화합물의 적절한 생체이용성을 보장하기 위한 생리학적 매질 내의 충분한 용해도를 보여주지 않는다.
놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 (I)의 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물이 양호 내지 우수한 범위로 시그마 수용체에 대한 친화성을 보여 이들을 시그마 수용체와 관련된 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약에서의 약리학적 활성 제제로서 특히 적합하게 만들 뿐아니라, 놀랍게도 상기 화합물이 생리학적 매질에서의 고용해도 이점을 나타냄을 관찰하였다. 수성 매질에서의 용해도는 잠재적으로 약물의 생체이용성에 영향을 미치므로 최고의 관심사이다. 일부 경우에, 용해도는 약물의 용출율에 직접적으로 영향을 주며, 이는 약물의 흡수를 가속화할 수 있고 이에 따라 더 신속하게 작용할 수 있다.
본 발명은 시그마 수용체에 커다란 친화성을 가지며 생리학적 매질에서의 고용해도를 나타내어 시그마 관련 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물을 개시한다.
구체적으로, 화학식 (I)의 신규 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체, 전구약물 또는 용매화물이 본 발명의 목적이다:
Figure 112015110032445-pct00001
상기 식에서
R 1 은 하기 중에서 선택되고:
- 아릴기가 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 -(C(R3)2)m-아릴기;
- 헤테로아릴기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3-할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 헤테로아릴기가 추가의 환 시스템과 임의로 축합될 수 있는 -(C(R3)2)m-헤테로아릴기;
- 헤테로사이클로알킬기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3-할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 적어도 하나의 산소 원자를 함유하는 -(C(R3)2)n-헤테로사이클로알킬기;
R 2 는 하기 중에서 선택되며:
- 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐기;
- 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴기;
- 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬기;
R 3 는 H 또는 C1-3 알킬이고;
m은 1 내지 3이며;
n은 0 내지 3이고;
단, R 1 이 -(C(R3)2)m-아릴기인 경우, R 2 는 페닐기가 아니다.
화학식 (I) 화합물의 상이한 제조 방법들도 본 발명의 목적이다.
본 발명의 다른 목적은 시그마 수용체 매개된 질환 또는 병증, 특히 시그마-1 매개된 질환 또는 병증를 치료 또는 예방하기 위한, 이러한 화학식 (I) 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물이 효과를 나타내는, 시그마 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 병증의 그룹 내에서, 설사, 지단백질 장애, 고지혈증, 고중성 지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 편두통, 관절염, 고혈압, 부정맥, 궤양, 녹내장, 학습, 기억 및 집중 주의력 병증핍, 인지 장애, 신경퇴행성 질환, 탈수초성 질환, 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함하는 약물 및 화합물 중독; 지발성 안면마비, 허혈성 뇌졸중, 간질, 뇌졸중, 스트레스, 암, 정신성 병증, 특히 우울증, 불안 또는 정신분열증; 염증 또는 자가면역 질환이 언급될 수 있다. 본 발명의 화합물은 통증, 특히 신경성 통증, 염증성 통증, 또는 다른 통증 병증, 예컨대 이질통 및/또는 통각과민의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물도 본 발명의 목적이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구, 예컨대 폐, 코, 직장 및/또는 정맥내로의 임 의 투여 경로에 의해 투여되도록 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 국소 또는 전신 투여, 특히 피부, 피하, 근육내, 관절내, 복강내, 폐, 구강, 설하, 코, 경피, 질, 경구 또는 비경구 투여를 위해 조정될 수 있다.
먼저, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112015110032445-pct00002
상기 식에서
R 1 은 하기 중에서 선택되고:
- 아릴기가 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 -(C(R3)2)m-아릴기;
- 헤테로아릴기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3-할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 헤테로아릴기가 추가의 환 시스템과 임의로 축합될 수 있는 -(C(R3)2)m-헤테로아릴기;
- 헤테로사이클로알킬기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3-할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 적어도 하나의 산소 원자를 함유하는 -(C(R3)2)n-헤테로사이클로알킬기;
R 2 는 하기 중에서 선택되며:
- 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐기;
- 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴기;
- 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이 클로알킬기;
R 3 는 H 또는 C1-3 알킬이고;
m은 1 내지 3이며;
n은 0 내지 3이고;
단, R 1 이 -(C(R3)2)m-아릴기인 경우, R 2 는 페닐기가 아니다.
본 발명에서 언급되는 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본 발명에서 언급되는 알킬 라디칼 C1-3은 포화 지방족 라디칼이다. 이들은 선형 또는 분지형일 수 있으며 임의로 치환된다. 본 명세서에서 표현되는 C1-3-알킬은 1, 2 또는 3개 탄소 원자의 알킬 라디칼을 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
본 발명에서 언급되는 "사이클로알킬"은 임의로 비치환되거나, 일- 또는 다치환될 수 있는 3 내지 9개 탄소 원자를 갖는 포화 및 불포화(그러나 방향족은 아님) 사이클릭 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게 사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸, 노르아다만틸을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 정의되는 사이클로알킬 라디칼은 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 일- 또는 다치환된다.
본 발명에서 언급되는 "헤테로사이클로알킬"은 임의로 비치환되거나, 일- 또는 다치환될 수 있으며 N 또는 O 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 구조 내에 포함하는 3 내지 9개 탄소 원자를 갖는 포화 및 불포화(그러나 방향족은 아님) 사이클릭 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 바람직하게 피롤린, 피롤리딘, 피라졸린, 아지리딘, 아제티딘, 테트라하이드로피롤, 옥시란, 옥세탄, 디옥세탄, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란, 옥사졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 아제판 또는 디아제판을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 정의되는 헤테로사이클로알킬 라디칼은 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 일- 또는 다치환된다.
본 발명에서 언급되는 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 환을 갖지만 단 하나의 환에도 헤테로원자를 갖지 않는 환 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 이들 아릴 라디칼은 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 바람직한 예로는 페닐, 나프틸, 플루오란테닐, 플루오레닐, 테트랄리닐, 인다닐 또는 안트라세닐 라디칼을 들 수 있지만 이로 제한되지는 않으며, 이들은 달리 정의되지 않는 한 임의로 일- 또는 다치환될 수 있다.
본 발명에서 언급되는 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 환을 가지며 질소 또는 산소로 구성된 그룹 중의 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실 기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 헤테로사이클릭 환 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴의 바람직한 예로는 푸란, 벤조푸란, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 트리아졸, 피라졸, 이속사졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 벤즈이미다졸, 카바졸 및 퀴나졸린을 들 수 있지만 이로 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 용어 "축합된"은 환 또는 환-시스템이 다른 환 또는 환-시스템에 결합된 것을 의미하며, 이에 따라 용어 "어뉼링된(annulated)" 또는 "어닐링된(annelated)"도 이런 종류의 결합을 나타내는 것으로 당업자에 의해 사용된다.
본 발명에 따른 용어 "환 시스템"은 환원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 임의로 함유하며 임의로 적어도 일-치환된 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 환 시스템을 포함하는 환 시스템을 지칭한다. 상기 환 시스템은 다른 카보사이클릭 환 시스템, 예컨대 아릴기, 나프틸기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 등에 축합될 수 있다.
용어 "염"은 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의 형태를 의미하는 것으로 이해되며, 여기에서 이는 이온 형태 또는 하전된 형태를 상정하며 카운터-이온(양이온 또는 음이온)과 커플링되거나 용액 중에 존재한다. 이는 또한 활성 화합물과 다른 분자 및 이온과의 복합체, 특히 이온성 상호작용을 통해 착물을 이룬 복합체를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "생리학적으로 허용되는 염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 특히 본 발명의 맥락에서 생리학적으로 용인되는 산을 사용하여 형성되는 염(상기 정의한 바와 같이), 즉, 특히 인간 및/또는 포유류에 사용되는 경우 생리학적으로 용인되는 무기 또는 유기산과 특정 활성 화합물의 염이나, 특히 인간 및/또는 포유류에 사용되는 경우 생리학적으로 용인되는 적어도 하나의, 바람직하게는 무기, 양이온과 특정 활성 화합물의 염으로 이해된다. 특정 산의 생리학적으로 용인되는 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 하이드로브로마이드, 모노하이드로브로마이드, 모노하이드로클로라이드 또는 하이드로클로라이드, 메티오다이드, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 히푸르산(hippuric acid), 피크르산 및/또는 아스파트산의 염을 들 수 있다. 특정 염기의 생리학적으로 용인되는 염의 예로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 및 NH4의 염을 들 수 있다.
용어 "용해화물"은 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의 형태를 의미하는 것으로 이해되며, 여기에서 본 화합물은 비공유 결합을 통해 다른 분자(아마도 극성 용매)에 결합되며, 특히 수화물 및 알콜화물, 예를 들어, 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "전구약물"은 그의 최광의의 의미로 사용되며 생체 내에서 본 발명의 화합물로 변환되는 유도체들을 포괄한다. 이러한 유도체를 당업자는 쉽게 착안할 것이며, 분자 내에 존재하는 작용기에 따라 제한 없이 본 발명의 화합물의 하기 유도체를 포함한다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 설포네이트 에스테르, 카바메이트, 및 아미드. 소정의 작용 화합물의 전구약물을 제조하는 주지 방법의 예가 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌(Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (april 2002))에서 발견할 수 있다.
화학식 (I) 화합물의 전구약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 특히 선호되는 전구약물은 이러한 화합물이 환자에게 투여되는 경우 본 발명 화합물의 생체이용성을 증가시키거나(예: 경구 투여되는 화합물이 혈액 내로 더욱 용이하게 흡수되도록 함으로써) 모(parent) 종에 대해 생물학적 구획(예: 뇌 또는 림프계)으로 모 화합물의 전달을 촉진하는 것들이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, R 1 은 적어도 하나의 할로겐에 의해 임의로 치환된 벤질; 헤테로아릴이 N 또는 O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원 헤테로아릴 라디칼이고 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시 또는 C1-3-할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R3)2)m-헤테로아릴기; 또는 헤테로사이클로알킬기가 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐기인 -(C(R3)2)n-헤테로사이클로알킬기이다.
더욱 특히 바람직한 실시양태에서 R 1 은 하기 중에서 선택된다:
Figure 112015110032445-pct00003
상기 식에서 R a 는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3-알콕시 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고, R b 는 수소 또는 할로겐을 나타내며, m 및 n은 화학식 (I)에 대해 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서, R 2 는 할로겐 또는 C1-3 할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐; 1 내지 3개의 N 원자를 함유하며 할로겐, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴 라디칼; 또는 테트라하이드로피라닐기이다.
더욱 특히 바람직한 실시양태에서, R 2 는 하기 중에서 선택된다:
Figure 112015110032445-pct00004
상기 식에서 R c 는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬을 나타낸다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는 R 1 이 하기 중에서 선택되고:
Figure 112015110032445-pct00005
R 2 가 하기 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure 112015110032445-pct00006
상기 식에서 R a 는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3-알콕시 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고, R b 는 수소 또는 할로겐을 나타내며, R c 는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬을 나타내고, m 및 n은 화학식 (I)에 대해 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 (I)로 기재되는 모든 화합물 중에서, 특히 바람직한 것은 하기 중에서 선택되는 임의의 화합물이다:
- (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-(피리딘-3-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aRS,8aRS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aRS,8aRS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(피리딘-2-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-7-((6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(2-플루오로페닐)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-7-((6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(2-플루오로페닐)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aRS,8aRS)-3-(4-플루오로페닐)-7-(푸란-3-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2,5-디메틸푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2,5-디메틸푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aRS,8aRS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(피리딘-2-일)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-7-벤질-3-(피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-7-벤질-3-(피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-3-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-3-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2-메틸푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2-메틸푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(푸란-3-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(푸란-3-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
- (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드.
본 발명의 특이적 실시양태에서 본 발명의 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체, 전구약물 또는 용매화물을 나타낸다:
Figure 112015110032445-pct00007
상기 식에서
R 1 '는 하기 중에서 선택되고:
- 아릴기가 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 -(C(R3)2)m-아릴기;
- 헤테로아릴기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3 -할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 헤테로아릴기가 추가의 환 시스템과 임의로 축합될 수 있는 -(C(R3)2)m-헤테로아릴기;
- 헤테로사이클로알킬기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3-할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 적어도 하나의 산소 원자를 함유하는 -(C(R3)2)n-헤테로사이클로알킬기;
R 2 는 하기 중에서 선택되며:
- 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐기;
- 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴기;
- 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이 클로알킬기;
R 3 는 H 또는 C1-3 알킬이고;
m은 1 내지 2이며;
n은 0 내지 2이고;
단, R 1 이 -(C(R3)2)m-아릴기인 경우, R 2 는 페닐기가 아니다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 얻는 방법들에 관한 것이다. 본 발명의 모든 화합물 유도체를 얻기 위하여 여러 방법들이 개발되었으며, 본 명세서에서 방법들은 하기에서 방법 A, B 및 C로 설명될 것이다.
방법 A
방법 A는 m 및 n이 적어도 1을 나타내는 화학식 (I)의 화합물인 화학식 (Ia)에 따른 화합물의 합성 방법을 나타낸다.
이러한 의미에서, 방법은 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 알데히드 사이의 반응을 포함하는 화학식 (Ia) 화합물의 제조에 대한 것으로 기재된다:
Figure 112015110032445-pct00008
Figure 112015110032445-pct00009
Figure 112015110032445-pct00010
상기 식에서 R 2 는 화학식 (I) 또는 (Ia)에 대해 정의된 바와 같고, R1'는 화학식 (Ia)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (VI) 및 (VII)의 화합물의 환원적 아민화 반응은 바람직하게 비양성자성 용매, 예를 들어, 디클로로에탄 중에서 바람직하게 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 및 환원 시약, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드리드의 존재하에 수행된다. 사용되는 알데히드의 유형은 최종 치환기 R1'의 의미에 좌우될 것이다. 사용되는 모든 알데히드 (VII)은 상업적으로 구입가능하다.
화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다:
Figure 112015110032445-pct00011
화합물 (V) 또는 그의 에난티오머 또는 라세미체의 가수분해는 산성 매질, 바람직하게 HCl 및 유기 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산 중에서 수행된다.
화합물 (V)는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 에난티오머 또는 라세미체를 크실렌 또는 톨루엔 중에서 90-130 ℃의 온도 범위로 가열하여 생성된다:
Figure 112015110032445-pct00012
마지막으로 화합물 (IV)는 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응에 의해 합성될 수 있다:
Figure 112015110032445-pct00013
Figure 112015110032445-pct00014
상기 식에서 X는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 설포네이트이고, R2는 항상 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
후자 반응은 바람직하게 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 바람직하게 무기 염기, 예컨대 NaH 및 촉매로서 테트라부틸암모늄 요오다이드의 존재하에 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 화학식 (II)의 화합물은 문헌(J. Org. Chem. 1997, 62, 4197-4199; Tetrahedron:Asymmetry 2001, 12, 2989-2997)에 보고된 방법에 따라 순수한 에난티오머 또는 라세미체로서 제조될 수 있다. 화학식 (III)의 화합물은 관용적인 방법(Org. Lett. 2008, 10(8), 1617-1619)으로 제조될 수 있다.
방법 A에 따라 화합물을 제조하는 일반적인 합성 경로는 반응식 1에 나타낸 바와 같다:
반응식 1
Figure 112015110032445-pct00015
대안적으로, 화학식 (IV)의 화합물도 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 에난티오머 또는 라세미체를 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112015110032445-pct00016
Figure 112015110032445-pct00017
상기 식에서 Y는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐이다. 본 커플링 반응은 촉매로서 Pd(PPh3)4 및 CuI, 및 용매로서 트리에틸아민 또는 트리에틸아민과 DMF의 혼합물의 존재하에 60-110 ℃의 온도 범위에서 바람직하게 수행된다. 본 반응은 반응식 2에 나타낸다:
반응식 2
Figure 112015110032445-pct00018
화학식 (V)의 중간체도 하기 반응식 3에 나타낸 대안적인 방식으로 제조할 수 있다. 또한, 반응식 3도 특정 실시양태로서 R2가 테트라하이드로피란인 화학식 (V)의 화합물(화합물 Va)에 대한 가능성 있는 제조법을 나타낸다.
반응식 3
Figure 112015110032445-pct00019
상기 나타낸 바와 같이, 반응식 2에 나타낸 방식으로 제조된 화학식 (IVa)의 화합물 또는 그의 에난티오머 또는 라세미체를 바람직하게 촉매로서 CuI의 존재하에 THF와 같은 용매 중에서 N-요오도몰폴린 하이드로요오다이드와 같은 요오드화 시약과 요오드화 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 얻는다. 그 후, 화합물 (XI)을 크실렌 또는 톨루엔 중에서 90-130 ℃의 온도 범위로 가열하여 화합물 (XII)를 얻는다.
화학식 (XII)의 화합물을 화학식 (XIV)의 보로닉 피나콜 에스테르와 반응시켜 직접 화학식 (V)의 화합물을 얻거나, 화학식 (Va)의 화합물을 목적으로 하는 경우에는 화합물 (XIII)을 얻기 위해 화합물 (XII)와 화학식 (XV)의 보로닉 피나콜 에스테르와의 반응을 포함하는 상이한 경로가 수행된다. 본 반응은 촉매로서 Pd(PPh3)4 및 무기 염기, 바람직하게 K2CO3 또는 Na2CO3의 존재하에 유기 용매와 물의 혼합물, 바람직하게 디메톡시에탄/에탄올/물 또는 톨루엔/에탄올/물의 혼합물 중에 80-110 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 대안적으로, 본 반응은 마이크로웨이브 반응기에서 수행될 수 있다. 사용되는 모든 보로닉 에스테르는 상업적으로 구입가능하다. 화학식 (Va)의 화합물을 제조하기 위한 최종 단계로서, 알케닐 중간체 (XIII) 또는 그의 에난티오머를 바람직하게 촉매로서 Pd/C의 존재하에 유기 용매 바람직하게 THF/메탄올의 혼합물 중에서 암모늄 포르메이트로 환원시킨다.
방법 B
방법 B는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하기 위한 방법 A의 대안적인 방식을 나타낸다.
이러한 의미에서, 방법은 화학식 (IX) 화합물의 환원을 포함하는 화학식 (Ia) 화합물의 제조에 대한 것으로 기재된다:
Figure 112015110032445-pct00020
Figure 112015110032445-pct00021
화학식 (IX) 화합물의 환원은 비양성자성 용매, 바람직하게 THF 중에서 바람직하게 0 ℃ 내지 78 ℃의 온도 범위에서 환원제, 예를 들어, BH3를 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물(방법 A에 기재된 바와 같음)을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다:
Figure 112015110032445-pct00022
상기 식에서 X는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐이다. 후자 반응은 유기 염기, 바람직하게 디이소프로필에틸아민의 존재하에 비양성자성 용매, 바람직하게 디클로로메탄 중에서 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도 범위에서 바람직하게 수행된다. 사용되는 모든 화합물 (VIII)은 상업적으로 구입가능하다.
방법 B의 합성 경로는 하기 반응식 4에 나타낸다:
반응식 4
Figure 112015110032445-pct00023
방법 C
방법 C는 n이 0을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법을 나타낸다.
방법은 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VIIa) 케톤의 반응을 포함한다:
Figure 112015110032445-pct00024
상기 식에서 R1은 n=0인 -(C(R3)2)n-헤테로사이클로알킬기를 나타낸다.
예를 들어, R1 위치에서 테트라하이드로-2H-피란-4-일을 목적으로 하는 경우, 하기 케톤이 사용되어야 한다:
Figure 112015110032445-pct00025
본 발명의 부가적인 측면은 화학식 (I) 화합물의 치료 용도에 관한 것이다. 앞에서 언급한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 시그마 수용체에 대해 강력한 친화성을 보이며, 그의 작용제, 길항제, 역작용제, 부분적 길항제 또는 부분적 작용제로 거동할 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 의약으로서 유용하다.
이들은 시그마 수용체, 특히, 시그마-1 수용체에 의해 매개되는 장애 및 질환의 치료 및 예방에 적합하다. 이러한 의미에서, 화학식 (I)의 화합물은 매우 양호한 항불안제 및 면역억제제이며, 설사, 지단백질 장애, 고지혈증, 고중성 지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 편두통, 관절염, 고혈압, 부정맥, 궤양, 녹내장, 학습, 기억 및 집중 주의력 병증핍, 인지 장애, 신경퇴행성 질환, 탈수초성 질환, 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함하는 약물 및 화합물 중독; 지발성 안면마비, 허혈성 뇌졸중, 간질, 뇌졸중, 스트레스, 암, 정신성 병증, 특히 우울증, 불안 또는 정신분열증; 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및 예방에 매우 유용하다.
화학식 (I)의 화합물은 통증, 특히 신경성 통증, 염증성 통증, 또는 다른 통증 병증, 예컨대 이질통 및/또는 통각과민의 치료에 특히 적합하다. 통증은 국제 통증 연구 학회(International Association for the Study of Pain; IASP)에 의해 "실제적인 또는 잠재적인 조직 손상과 연계되거나 이러한 손상의 측면에서 기재되는 불유쾌한 감각적 및 정서적 경험"으로 정의된다(IASP, 만성 통증의 분류, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). 비록 통증이 항상 주관적이기는 하지만 그의 원인이나 증후군은 분류될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이질통 및 더욱 구체적으로 기계적 또는 열적 이질통의 치료 및 예방에 사용된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통각과민(hyperalgesia)의 치료 및 예방에 사용된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경성 통증의 치료 및 예방 및 더욱 구체적으로 통각과민(hyperpathia)의 치료 및 예방에 사용된다.
본 발명의 관련 측면은 앞에서 설명한 바와 같이 시그마 수용체에 의해 매개되는 장애 및 질환의 치료용 의약의 제조에 대한 화학식 (I) 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 이성체 또는 용매화물과 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 시그마 수용체에 결합하는 적어도 하나의 화합물 및 임의로 적어도 하나의 추가 활성 물질 및/또는 임의로 적어도 하나의 보조 물질을 포함하는, 상이한 약제학적 형태의 의약으로서 제형화될 수 있다.
보조 물질 또는 첨가제는 담체, 부형제, 지지 물질, 윤활제, 충전제, 용매, 희석제, 색소, 풍미 조절제, 예컨대 슈가, 항산화제 및/또는 응집제 중에서 선택될 수 있다. 좌제의 경우, 이는 왁스 또는 지방산 에스테르 또는 방부제, 유화제 및/또는 비경구 투여용 담체를 포함할 수 있다. 이러한 보조 물질 및/또는 첨가제의 선택과 사용량은 약제학적 조성물의 투여 형태에 따라 좌우될 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구, 예컨대 폐, 코, 직장 및/또는 정맥으로의 임의 형태의 투여에 대해 조정될 수 있다.
바람직하게, 조성물은 경구 또는 비경구 투여, 더욱 바람직하게 경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척수강내(intrathekal), 직장, 경피, 점막 관통 또는 코를 통한 투여에 적합하다.
본 발명의 조성물은 바람직하게 정제, 당과, 캡슐, 환제, 츄잉검, 산제, 드롭스, 겔, 쥬스, 시럽, 용액 및 현탁액으로 구성된 그룹 중에서 선택된 임의 형태로 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 본 발명의 조성물은 임의로 정제로 압축되거나 캡슐내로 충전되거나 적합한 액체 내에 현탁된, 다입자(multiparticulate), 바람직하게 마이크로입자, 마이크로정제, 펠렛 또는 과립의 형태일 수도 있다. 적합한 액체는 당업자에게 공지되어 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 용액, 현탁액, 재구성가능한(reconstitutable) 건조 제제 또는 스프레이이다.
본 발명의 화합물은 경피 투여를 위해 용해된 형태 또는 패치 내의 디포짓(deposit)으로서 제형화될 수 있다.
피부 투여를 위한 제형으로는 연고, 겔, 크림, 로션, 현탁액 또는 에멀젼을 들 수 있다.
바람직한 직장 투여 형태는 좌제이다.
각각의 의약은 또한, 그의 투여 경로에 따라 하나 이상의 당업자에게 공지된 보조 물질을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 의약은 당업자에게 공지된 표준 절차에 따라 제조될 수 있다.
인간 및 동물에 대한 1일 투여량은 각각의 종에 기초를 두는 인자들 또는 다른 인자들, 예컨대 연령, 성별, 체중 또는 병의 정도 등에 따라 변화할 수 있다. 인간에 대한 1일 투여량은 바람직하게 1일 1회 또는 수회의 섭취 중에 투여되는 활성 물질 1 내지 2000, 바람직하게 1 내지 1500, 더욱 바람직하게 1 내지 1000 밀리그램의 범위일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태의 단순한 설명이며 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주될 수 없다.
실시예
화학식 (IV)의 중간체의 제조 실시예
(3R,4R)-tert-부틸-3-아지도-4-((3-(2-플루오로페닐)프로프-2-인-1-일)옥시)-피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015110032445-pct00026
질소 대기 하의 0 ℃에서 냉각시킨 무수 THF(25 ml) 중의 NaH(0.80 g, 오일 중의 60% 분산액, 20 mmol) 현택액에 무수 THF(25 ml) 중의 (3R,4R)-tert-부틸-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(3.50 g, 15.3 mmol) 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후 45분간 교반하였다. 그 후, 테트라부틸암모늄 요오다이드(TBAI)(0.57 g, 1.53 mmol) 및 THF(50 ml) 중의 1-(3-브로모프로프-1-이닐)-2-플루오로벤젠(3.92 g, 18.4 mmol) 용액을 0 ℃에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 실온으로 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(4.68 g, 85% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2가지 회전 이성체의 혼합물, δ ppm: 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
화학식 (I) 1-21의 실시예의 합성에서 화학식 (IV)의 중간체를 제조하는데 이 방법을 사용하였다.
화학식 (IV)의 중간체의 제조 실시예
a) (3S,4S)-tert-부틸-3-아지도-4-(프로프-2-이닐옥시)피롤리딘-1-카복실레이트( S,S -IVa)의 합성
Figure 112015110032445-pct00027
무수 THF(28 ml) 중의 아지도 알콜 (3S,4S)-tert-부틸-3-아지도-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(3.5 g, 15.3 mmol) 용액을 질소 하에서 THF(25 ml) 중의 NaH(1.23 g, 60% 오일중 분산액, 30.7 mmol) 현탁액에 가하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 버블링이 종결되었을 때, 반응 혼합물이 실온으로 승온되도록 하고 45 분간 교반하였다. 그 후, 프로파길 브로마이드(3.42 mL, 80% 톨루엔 용액, 30.7 mmol) 및 THF(5 ml) 중의 TBAI(0.57 g, 1.5 mmol) 현탁액을 0 ℃에서 서서히 가하고 반응액을 0 ℃에서 실온으로 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 가하고 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 헥산에서 헥산:에틸 아세테이트(1:1)로의 구배로 정제하여 황색 오일로서 목적하는 생성물(3.62 g, 89% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3), 2가지 회전 이성체의 혼합물, δ ppm: 4.20 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
b) (3S,4S)-tert-부틸-3-아지도-4-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015110032445-pct00028
질소 하에서 Et3N(28 ml) 중의 CuI(20 mg, 0.10 mmol), Pd(PPh3)4(24 mg, 0.021 mmol) 및 3-플루오로-4-요오도피리딘(469 mg, 2.10 mmol) 혼합물을 실온에서 60분간 교반하였다. 그 후, Et3N(17 ml) 중의 (3S,4S)-tert-부틸-3-아지도-4-(프로프-2-이닐옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(560 mg, 2.10 mmol) 용액을 가하고 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 브린으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 정제하여 목적 생성물(398 mg, 52%) 및 상응하는 화학식 (V)의 사이클릭 중간체(118 mg, 15% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2가지 회전 이성체의 혼합물, δ ppm: 8.50 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
화학식 (I) 24-63의 실시예의 합성에서 화학식 (IV)의 중간체를 제조하는데 이 방법을 사용하였다.
화학식 (V)의 중간체의 제조 실시예
(5aR,8aR)-tert-부틸-3-(2-플루오로페닐)-5a,6,8,8a-테트라하이드로피롤로 [3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진-7(4H)-카복실레이트의 합성
Figure 112015110032445-pct00029
크실렌(560 ml) 중의 (3R,4R)-tert-부틸-3-아지도-4-((3-(2-플루오로페닐)프로프-2-인-1-일)옥시)-피롤리딘-1-카복실레이트(4.68 g, 13.0 mmol) 용액을 밤새 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 정제하여 황색을 띄는 고체로서 목적 생성물(4.02 g, 86% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2가지 회전 이성체의 혼합물, δ ppm: 7.97 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.27 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 9 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 16, 2 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.6-4.2 (m, 2H), 4.1-3.8 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
화학식 (V)의 중간체의 제조 실시예
a) (3R,4R)-tert-부틸-3-아지도-4-((3-요오도프로프-2-인-1-일)옥시)-피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112015110032445-pct00030
THF(15 ml) 중의 (3R,4R)-tert-부틸-3-아지도-4-(프로프-2-이닐옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(0.69 g, 2.6 mol) 용액에 CuI(25 mg, 0.13 mmol) 및 N-요오도몰폴린 하이드로요오다이드(1.0 g, 2.9 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 침전이 형성되었다. 현탁액을 중성 알루미나 패드 위에 붓고 여액을 진공하에 수집하였다. 고체상을 DCM으로 세척하고, 여액을 합하고 증발하여 농축시켰다. 황색 오일로서 생성물을 얻었다(0.99 g, 97% 수율).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2가지 회전 이성체의 혼합물, δ ppm: 4.38 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
b) (5aR,8aR)-tert-부틸-3-요오도-5a,6,8,8a-테트라하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진-7(4H)-카복실레이트의 합성
Figure 112015110032445-pct00031
톨루엔(65 ml) 중의 (3R,4R)-tert-부틸-3-아지도-4-((3-요오도프로프-2-인-1-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(0.99 g, 2.5 mmol) 용액을 밤새 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 헥산에서 헥산:에틸 아세테이트(8:2)로의 구배로 정제하여 목적 생성물(0.76 g, 77% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3), 2가지 회전 이성체의 혼합물, δ ppm: 5.11 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.5-4.2 (m, 2H), 4.0-3.8 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
c) (5aR,8aR)-tert-부틸-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5a,6,8,8a-테트라하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진-7(4H)-카복실레이트(XIII)의 합성
Figure 112015110032445-pct00032
질소 하에 (5aR,8aR)-tert-부틸-3-요오도-5a,6,8,8a-테트라하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]-트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진-7(4H)-카복실레이트(250 mg, 0.64 mmol), 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르(161 mg, 0.76 mol), K2CO3(352 mg, 2.55 mmol) 및 Pd(Ph3)4(37 mg, 0.032 mmol)의 혼합물에 디메톡시에탄/EtOH/물 4/1/0.2(21 ml)의 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 헥산에서 헥산:에틸 아세테이트(1:1)로의 구배로 정제하여 목적 생성물(160 mg, 72% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3), 2가지 회전 이성체의 혼합물, δ ppm: 5.85 (s, 1H), 5.28 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.5-4.2 (m, 4H), 4.0-3.8 (m, 4H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
d) (5aR,8aR)-tert-부틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5a,6,8,8a-테트라하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진-7(4H)-카복실레이트 (Va)의 합성
Figure 112015110032445-pct00033
MeOH/THF(1:1)(30 ml) 중의 (5aR,8aR)-tert-부틸-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5a,6,8,8a-테트라하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진-7(4H)-카복실레이트(325 mg, 0.93 mmol), 암모늄 포르메이트(882 mg, 14.0 mmol) 및 Pd/C(20% w/w, 65 mg) 현탁액을 질소 대기하에서 밤새 75 ℃로 가열하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 얻어진 잔류물을 DCM 및 물에 분배하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 목적 생성물을 백색 고체로 얻었다(319 mg, 98% 수율).
1H-NMR (400MHz, CDCl3), 2가지 회전 이성체의 혼합물, δ ppm: 5.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.5-4.2 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.0-3.8 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
e) (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진의 합성
Figure 112015110032445-pct00034
25 mL 마이크로웨이브 바이알에 (5aR,8aR)-tert-부틸 3-요오도-5a,6,8,8a-테트라하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진-7(4H)-카복실레이트(60 mg, 0.15 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(48 mg, 0.23 mmol), Na2CO3(49 mg, 0.46 mmol) 및 Pd(Ph3)4(16 mg, 0.015 mmol)을 채우고 아르곤으로 퍼지한 다음 톨루엔:에탄올:물(3:3:1)(4.2 ml)의 혼합물을 가하였다. 생성된 현탁액을 100 ℃에서 18 분간 마이크로웨이브로 조사하였다.
반응 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 헥산에서 헥산:아세톤(6:4)으로의 구배로 정제하여 목적 생성물(19 mg, 36% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3), 2가지 회전 이성체의 혼합물, δ ppm: 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H) 6.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.5-4.2 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
화학식 (I) 64-66의 실시예의 합성에서 화학식 (V)의 중간체를 제조하는데 이 방법을 사용하였다.
화학식 (VI)의 중간체의 제조 실시예
(5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진의 합성
Figure 112015110032445-pct00035
디옥산(28 ml) 중의 (5aR,8aR)-tert-부틸-3-(2-플루오로페닐)-5a,6,8,8a-테트라하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로 [1,5-d][1,4]옥사진-7(4H)-카복실레이트(4.01 g, 11.1 mmol) 용액에 디옥산(36.2 ml) 중의 4M HCl 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조시켜 디하이드로클로라이드로서 표제 화합물(3.52 g, 95% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ ppm: 7.85 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.36 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 12, 8, 1 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 16, 1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.5-4.3 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 11 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 11 Hz, 1H).
화학식 (I)의 화합물의 제조 실시예, 방법 A
실시예 14: (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
Figure 112015110032445-pct00036
DCE(2.2 ml) 중의 (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 디하이드로클로라이드(45 mg, 0.135 mmol) 현탁액에 DIPEA(71 ㎕, 0.40 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. DCE(0.5 ml) 중의 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드(35 mg, 0.2 mmol) 용액 및 NaBH(OAc)3(57 mg, 0.27 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. DCM을 가하고 포화 NaHCO3 용액 및 브린으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 정제하여 목적 생성물(53 mg, 94% 수율)을 얻었다.
전기 생성물(46 mg, 0.11 mmol)을 AcOEt(1 ml)에 용해시키고, EtOH 중의 1.25 M HCl 용액(88 ㎕, 0.11 mmol)을 가하였다. 30 분간의 교반 후, 혼합물을 농축시켜 백색 고체로서 하이드로클로라이드를 얻었다(49 mg).
HPLC 체류 시간: 6.15 분; HRMS: 420.1435 (M+H).
순수한 에난티오머 중간체 (VI)와 라세미체 알데히드 (VII)의 반응에 의해 얻어진 상응하는 디아스테레오머 혼합물의 세미분취용 HPLC(Chiralpak IA 250x10 mm, 5 μM, 용리제: 헵탄/DCM/EtOH, 5 mL/분)에 의해 순수한 디아스테레오머 및 에난티오머로 실시예 15, 16, 17, 18, 56, 57, 58, 59를 얻었다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 실시예, 방법 B
a) ((5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-5a,6,8,8a-테트라하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진-7(4H)-일)(2,5-디메틸푸란-3-일)메탄온
Figure 112015110032445-pct00037
DCM(12 ml) 중의 (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 디하이드로클로라이드(80 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(115 ㎕, 0.66 mmol) 용액에 2,5-디메틸푸란-3-카보닐 클로라이드(43 ㎕, 0.33 mmol)를 0 ℃에서 서서히 가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 가하고 포화 NaHCO3 용액 및 브린으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 정제하여 목적 생성물(100 mg, 99% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.97 (m, 1H) 7.03 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.32 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.66 (m,1H), 2.47(s, 3H), 2.28 (s, 3H).
b) 실시예 22: (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2,5-디메틸푸란-3-일) 메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4] 옥사진 하이드로클로라이드
Figure 112015110032445-pct00038
질소 대기하에 0 ℃로 냉각된 THF 중의 보란 1 M 용액(1.1 mL; 1.09 mmol)에 무수 THF(2.6 ml) 중의 ((5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-5a,6,8,8a-테트라하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진-7(4H)-일)(2,5-디메틸푸란-3-일)메탄온(87 mg, 0.22 mmol) 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 메탄올(2 ml) 및 10% KOH 용액(1 ml)을 0 ℃에서 가하고 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 DCM으로 희석하고 브린으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 헥산에서 에틸 아세테이트로의 구배로 정제하여 목적 생성물(27 mg, 32% 수율)을 얻었다.
전기 생성물(27 mg, 0.07 mmol)을 AcOEt(1 ml)에 용해시키고 EtOH 중의 HCl 1.25 M 용액(56 ㎕, 0.07 mmol)을 가하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 백색 고체로서 하이드로클로라이드를 얻었다(28 mg). HPLC 체류 시간: 5.85 분; HRMS: 387.1647 (M+H)
화학식 (I) 22-23의 실시예의 제조에서 이 방법을 사용하였다.
하기 표 1은 상기 언급된 방법에 따라 제조된 화합물들을 개시한다.
실시예 구조 명칭 용해도 동력학
(μM) 		HPLC
(체류 시간, 분) 		HRMS
1

Figure 112015110032445-pct00039
(5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-(피리딘-3-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >20.00 4.81 352.
1577 (M+H)
2
Figure 112015110032445-pct00040
(5aRS,8aRS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.82 352.
1584
(M+H)
3

Figure 112015110032445-pct00041
(5aRS,8aRS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(피리딘-2-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.09 352.
1583
(M+H)
4

Figure 112015110032445-pct00042
(5aS,8aS)-3-(4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.93 345.
1733
(M+H)
5

Figure 112015110032445-pct00043
(5aR,8aR)-3-(4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.92 345.
1733
(M+H)
6

Figure 112015110032445-pct00044
(5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.80 367.
1558 (M+Na)
7

Figure 112015110032445-pct00045
(5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.79 367.
1558 (M+Na)
8

Figure 112015110032445-pct00046
(5aS,8aS)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.41 380.
1680
(M+Na)
9

Figure 112015110032445-pct00047
(5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드		 >10.00 4.80 359.
1865
(M+H)
10

Figure 112015110032445-pct00048
(5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.86 359.
1886
(M+H)
11

Figure 112015110032445-pct00049
(5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.23 370.
1490 (M+H)
12

Figure 112015110032445-pct00050
(5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.26 382.
1962
(M+H)
13

Figure 112015110032445-pct00051
(5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.29 382.
1693
(M+H)
14
Figure 112015110032445-pct00052
(5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 6.15 420.
1435
(M+H)
15

Figure 112015110032445-pct00053
(5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.83 345.
1733 (M+H)
16

Figure 112015110032445-pct00054
(5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.83 345.
1737
(M+H)
17

Figure 112015110032445-pct00055
(5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.81 345.
1734 (M+H)
18

Figure 112015110032445-pct00056
(5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.83 345.
1744
(M+H)
19

Figure 112015110032445-pct00057
(5aR,8aR)-7-((6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(2-플루오로페닐)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.56 396.
1852
(M+H)
20
Figure 112015110032445-pct00058
(5aS,8aS)-7-((6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(2-플루오로페닐)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.55 396.
1840
(M+H)
21

Figure 112015110032445-pct00059
(5aRS,8aRS)-3-(4-플루오로페닐)-7-(푸란-3-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.29 341.
1426
(M+H)
22


Figure 112015110032445-pct00060
(5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2,5-디메틸푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.85 387.
1647
(M+H)
23


Figure 112015110032445-pct00061
(5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2,5-디메틸푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.85 387.
1648
(M+H)
24
Figure 112015110032445-pct00062
(5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.16 352.
1570
(M+H)
25
Figure 112015110032445-pct00063
(5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.13 374.
1396
(M+Na)
26

Figure 112015110032445-pct00064
(5aRS,8aRS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.11 352.
1574
(M+H)
27


Figure 112015110032445-pct00065
(5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.96 363.
1639
(M+H)
28


Figure 112015110032445-pct00066
(5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.93 363.
1639
(M+H)
29

Figure 112015110032445-pct00067
(5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.17 370.
1466 (M+H)
30


Figure 112015110032445-pct00068
(5aS,8aS)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.73 346.
1663 (M+H)
31


Figure 112015110032445-pct00069
(5aS,8aS)-3-(피리딘-2-일)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.22 328.
1763
(M+H)
32

Figure 112015110032445-pct00070
(5aR,8aR)-7-벤질-3-(피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.99 334.
1663
(M+H)
33

Figure 112015110032445-pct00071

Figure 112015110032445-pct00072
(5aS,8aS)-7-벤질-3-(피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.04 334.
1654
(M+H)
34
Figure 112015110032445-pct00073
(5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-3-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.16 352.
1586 (M+H)
35
Figure 112015110032445-pct00074
(5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-3-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.16 352.
1575
(M+H)
36

Figure 112015110032445-pct00075
(5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.80 370.
1491
(M+H)
37

Figure 112015110032445-pct00076
(5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.80 370.
1474
(M+H)
38


Figure 112015110032445-pct00077
(5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.02 379.
1320
(M+H)
39


Figure 112015110032445-pct00078
(5aR,8aR)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.49 404.
1096 (M+H)
40


Figure 112015110032445-pct00079
(5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.20 391.
1942
(M+H)
41



Figure 112015110032445-pct00080
(5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.20 391.
1953
(M+H)
42



Figure 112015110032445-pct00081
(5aR,8aR)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.15 393.
1502
(M+H)
43


Figure 112015110032445-pct00082
(5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.19 393.
1502
(M+H)
44
Figure 112015110032445-pct00083
(5aR,8aR)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.52 409.
1196 (M+H)
45

Figure 112015110032445-pct00084
(5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.52 409.
1181 (M+H)
46

Figure 112015110032445-pct00085
(5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.42 395.
1043 (M+H)
47




Figure 112015110032445-pct00086
(5aR,8aR)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.32 407.
1669
(M+H)
48



Figure 112015110032445-pct00087
(5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드		 >10.00 5.33 407.
1647
(M+H)
49


Figure 112015110032445-pct00088
(5aR,8aR)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.51 416.
1284
(M+H)
50


Figure 112015110032445-pct00089
(5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.50 416.
1285
(M+H)
51

Figure 112015110032445-pct00090
(5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.41 400.
1596
(M+H)
52

Figure 112015110032445-pct00091
(5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.42 400.
1585 (M+H)
53


Figure 112015110032445-pct00092
(5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.65 423.
1351
(M+H)
54


Figure 112015110032445-pct00093
(5aR,8aR)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.65 423.
1341
(M+H)
55


Figure 112015110032445-pct00094

Figure 112015110032445-pct00095
(5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.68 429.
1316
(M+H)
56

Figure 112015110032445-pct00096
(5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.46 395.
1038
(M+H)
57

Figure 112015110032445-pct00097
(5aR,8aR)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.46 395.
1030 (M+H)
58

Figure 112015110032445-pct00098
(5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.44 395.
1027
(M+H)
59

Figure 112015110032445-pct00099

Figure 112015110032445-pct00100
(5aR,8aR)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.46 395.
1027 (M+H)
60


Figure 112015110032445-pct00101
(5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2-메틸푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.63 373.
1481
(M+H)
61


Figure 112015110032445-pct00102
(5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2-메틸푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.67 373.
1473
(M+H)
62

Figure 112015110032445-pct00103
(5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(푸란-3-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.39 359.
1302
(M+H)
63

Figure 112015110032445-pct00104
(5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(푸란-3-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 5.34 359.
1330
(M+H)
64

Figure 112015110032445-pct00105
(5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.65 359.
1888 (M+H)
65

Figure 112015110032445-pct00106
(5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.67 359.
1894 (M+H)
66

Figure 112015110032445-pct00107
(5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
 >10.00 4.85 355.
1686 (M+H)
ZORBAX Eclipse XDB-C18(4.6 x 150 mm, 5 ㎛) 칼럼을 사용하여 분석용 HPLC를 실행하였다; 유속: 1 ml/분; A: H2O(0.05% TFA). B: ACN; 조건: 1차 구배 7 분간 5% 내지 95% B, 2차 5 분간 등용매 95% B.
용해도 연구
용해도 동력학
pH=7.4로 완충된 수용액(1 mL)에 시험 화합물의 10 mM DMSO 용액(10 ㎕)를 가하고 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 원심분리 후, 화합물의 보정 곡선에 적합시킴으로써 액체 크로마토그래피에 의해 상등액 중의 화합물 농도를 결정하였다.
상이한 화합물의 용해도에 관한 결과를 상기 표 1에 나타내었다.
또한, 하기 표 2는 일부 비교 실시예를 제공하며, 여기에서 본 발명 화합물의 용해도 동력학을 선행기술 문헌(WO2009/071657호)의 화학식 (I)의 화합물과 비교하였다.
본 발명의 화합물 용해도 동력학
(μM)
WO2009071657호의 화합물 용해도 동력학
(μM)

실시예 1
Figure 112015110032445-pct00108

 >20.00









Figure 112015110032445-pct00109
 4,18

실시예 10
Figure 112015110032445-pct00110

 >10.00

실시예 16
Figure 112015110032445-pct00111

 >10.00

실시예 5
Figure 112015110032445-pct00112

 >10.00



Figure 112015110032445-pct00113
 1,82

실시예 21
Figure 112015110032445-pct00114

 >10.00

실시예 23
Figure 112015110032445-pct00115

 >10.00

Figure 112015110032445-pct00116
 2,13

실시예 26
Figure 112015110032445-pct00117

 >10.00

Figure 112015110032445-pct00118
 3,4

실시예 44
Figure 112015110032445-pct00119

 >10.00

Figure 112015110032445-pct00120
 0.93

실시예 54
Figure 112015110032445-pct00121

 >10.00
Figure 112015110032445-pct00122
 7.8

실시예 55
Figure 112015110032445-pct00123

 >10.00
Figure 112015110032445-pct00124
 <0.40

실시예 64
Figure 112015110032445-pct00125

 >10.00





Figure 112015110032445-pct00126




3.9

실시예 66
Figure 112015110032445-pct00127

 >10.00

실시예 8
Figure 112015110032445-pct00128

 >10.00

Figure 112015110032445-pct00129
 2.1

실시예 11
Figure 112015110032445-pct00130

Figure 112015110032445-pct00131

 >10.00




Figure 112015110032445-pct00132
 3.08

실시예 25
Figure 112015110032445-pct00133

 >10.00
표 3은 문헌(WO2009/071657호)의 화합물 47과 구조적으로 더욱 관련된 본 발명의 일부 화합물 사이의 비교 실시예를 나타낸다.
WO2009071657호의 화합물 용해도 동력학
( μM ) 		본 발명의 화합물 용해도 동력학
( μM )

Figure 112015110032445-pct00134







 <1.00






 실시예 1
Figure 112015110032445-pct00135
 >20.00
실시예 2
Figure 112015110032445-pct00136
 >10.00
실시예 3
Figure 112015110032445-pct00137
 >10.00
실시예 4
Figure 112015110032445-pct00138
 >10.00
실시예 5
Figure 112015110032445-pct00139
 >10.00
실시예 6
Figure 112015110032445-pct00140
 >10.00
실시예 7
Figure 112015110032445-pct00141
 >10.00
실시예 11
Figure 112015110032445-pct00142
 >10.00
실시예 39
Figure 112015110032445-pct00143
비교 표 2 및 표 3에서 관찰되는 바와 같이, 비록 WO2009/071657호의 화합물이 본 발명의 화합물과 구조적으로 관련되어 있기는 하지만, 본 발명의 화합물은 선행기술의 화합물과 비교할 때 명백히 개선된 용해도를 나타낸다.
또한, 트리사이클릭 구조의 피롤리딘의 질소에 결합된 헤테로아릴기를 동반하는 WO2009/071657호의 일부 화합물, 예컨대 WO2009/071657호의 화합물 48, 51 및 52는 DMSO에 용해되지 않았으며, 이는 실무에서 약리학적 관점에서 볼 때 이들 화합물을 무용하게 만드는 것임이 강조되어야 한다. 반면에, 본 발명의 모든 화합물은 DMSO에서 양호한 용해도를 나타낸다.
생물학적 활성
약리학적 연구
인간 시그마 1 수용체 방사성리간드 어세이
인간 시그마 1 수용체에 대한 시그마 1 수용체 리간드의 결합 특성을 조사하기 위하여, 방사성리간드로서 형질감염된 HEK-293 막 및 [3H](+)-펜타조신(Perkin Elmer, NET-1056)을 사용하였다. 총 결합 및 비-특이적 결합 각각에 대해 완충액 또는 10 μM 할로페리돌의 부재 또는 존재하에 7 ㎍의 막 현탁액, 5 nM의 [3H](+)-펜타조신을 사용하여 어세이를 수행하였다. 결합 완충액은 pH 8에서 트리스-HCl 50 mM을 함유하였다. 플레이트를 120 분간 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후에, 반응 혼합물을 멀티스크린 HTS, FC 플레이트(Millipore)로 옮기고, 여과하고, 플레이트를 빙-냉각된 10 mM 트리스-HCL(pH 7.4)로 3회 세척하였다. 필터를 건조시키고 마이크로베타 신틸레이션 카운터(Perkin-Elmer)에서 EcoScint 액체 신틸레이션 칵테일을 사용하여 약 40% 효율에서 계수하였다.
얻어진 결과의 일부를 표 4에 나타내었다.

EX
K i
(nM)
1 122
2 315.5
4 23
6 21.6
7 209.1
8 227.2
9 16.1
10 13.9
11 240.7
12 51.5
13 391.8
14 86.9
15 29.7
16 97.6
17 49.2
18 171.2
19 83.3
21 16.6
22 118.6
23 41.9
24 21
26 133.2
27 20.4
29 119
30 63.4
31 241.5
32 37
33 224.6
35 85.7
36 74.2
38 21.8
39 165.5
40 25.9
41 19.9
42 33.3
43 20.5
44 30.8
45 13.7
46 15.1
47 26.8
48 11.7
49 111.6
50 99.9
51 233.8
52 271.9
53 16.8
54 71.4
55 23.3
56 22.7
57 195.4
58 25.4
59 180.5
60 101.9
61 73.7
62 39.2
63 37.7
64 71.8
66 138.1

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체:
    Figure 112020106643398-pct00144

    상기 식에서
    R1 은 하기 중에서 선택되고:
    - 아릴기가 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 -(C(R3)2)m-아릴기;
    - 헤테로아릴기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3-할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 헤테로아릴기가 추가의 환 시스템과 임의로 축합될 수 있는 -(C(R3)2)m-헤테로아릴기;
    - 헤테로사이클로알킬기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3-할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 적어도 하나의 산소 원자를 함유하는 -(C(R3)2)n-헤테로사이클로알킬기;
    R2 는 하기 중에서 선택되며:
    - 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐기;
    - 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴기;
    - 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이 클로알킬기;
    R3 는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    m은 1 내지 3이며;
    n은 0 내지 3이고;
    단, R1 이 -(C(R3)2) m-아릴기인 경우, R2 는 페닐기가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R 1 이 적어도 하나의 할로겐에 의해 임의로 치환된 벤질; 헤테로아릴이 N 또는 O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원 헤테로아릴 라디칼이고 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시 또는 C1-3-할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R3)2)m-헤테로아릴기; 또는 헤테로사이클로알킬기가 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐기인 -(C(R3)2)n-헤테로사이클로알킬기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 이 하기 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112020106643398-pct00145

    상기 식에서 Ra 는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3-알콕시 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고, Rb 는 수소 또는 할로겐을 나타내며, m 및 n은 제1항에 정의한 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서,
    R 2 가 할로겐 또는 C1-3 할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐; 1 내지 3개의 N 원자를 함유하며 할로겐, C1-3-알킬 또는 C1-3-알콕시 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴 라디칼; 또는 테트라하이드로피라닐기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R2 가 하기 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112020106643398-pct00146

    상기 식에서 Rc 는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬을 나타낸다.
  6. 제1항에 있어서,
    R 1 이 하기 중에서 선택되고:
    Figure 112015110032445-pct00147

    R 2 가 하기 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112015110032445-pct00148

    상기 식에서 R a 는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3-알콕시 또는 C1-3 할로알킬을 나타내고, R b 는 수소 또는 할로겐을 나타내며, R c 는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬을 나타내고, m 및 n은 제1항에 정의한 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서,
    하기로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    - (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-(피리딘-3-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aRS,8aRS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aRS,8aRS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(피리딘-2-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2-플루오로페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2-플루오로페닐)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-7-((6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(2-플루오로페닐)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-7-((6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-3-(2-플루오로페닐)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aRS,8aRS)-3-(4-플루오로페닐)-7-(푸란-3-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2,5-디메틸푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2,5-디메틸푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aRS,8aRS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(3-플루오로피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(피리딘-2-일)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-7-벤질-3-(피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-7-벤질-3-(피리딘-2-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-3-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-3-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2,4-디클로로페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2-메틸푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2-메틸푸란-3-일)메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(푸란-3-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-3-(2,4-디플루오로페닐)-7-(푸란-3-일메틸)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드
    - (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]옥사진 하이드로클로라이드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체를 포함하는, 시그마 수용체 매개된 질환 또는 병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 시그마 수용체 매개된 질환 또는 병증이 통증, 설사, 지단백질 장애, 고지혈증, 고중성 지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 편두통, 관절염, 고혈압, 부정맥, 궤양, 녹내장, 학습, 기억 및 집중 주의력 결핍, 인지 장애, 신경퇴행성 질환, 탈수초성 질환, 약물 및 화합물 중독, 지발성 안면마비, 허혈성 뇌졸중, 간질, 뇌졸중, 스트레스, 암, 정신성 병증, 우울증, 불안, 정신분열증, 염증 및 자가면역 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    질환 또는 병증이 통증인 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    통증이 신경성 통증, 염증성 통증, 이질통 및 통각과민으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    약물 및 화합물 중독이 코카인, 암페타민, 에탄올 또는 니코틴 중독인 것인 약제학적 조성물.
  12. 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 알데히드 사이의 반응을 포함하는 화학식 (Ia) 화합물의 제조 방법:
    Figure 112015110032445-pct00149

    Figure 112015110032445-pct00150

    Figure 112015110032445-pct00151

    상기 식에서
    R 2 는 제1항에 정의한 바와 같고,
    R 1 '는 하기 중에서 선택되며:
    - 아릴기가 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 -(C(R3)2)m-아릴기;
    - 헤테로아릴기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3 -할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 헤테로 아릴기가 추가의 환 시스템과 임의로 축합될 수 있는 -(C(R3)2)m-헤테로아릴기;
    - 헤테로사이클로알킬기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3-할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 적어도 하나의 산소 원자를 함유하는 -(C(R3)2)n-헤테로사이클로알킬기;
    R 3 는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    m은 1 내지 2이며;
    n은 0 내지 2이고;
    단, R 1 이 -(C(R3)2)m-아릴기인 경우, R 2 는 페닐기가 아니다.
  13. 화학식 (IX) 화합물의 환원을 포함하는 화학식 (Ia) 화합물의 제조 방법:
    Figure 112015110032445-pct00152

    Figure 112015110032445-pct00153

    상기 식에서
    R 2 는 제1항에 정의한 바와 같고,
    R 1 '는 하기 중에서 선택되며:
    - 아릴기가 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 -(C(R3)2)m-아릴기;
    - 헤테로아릴기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3 -할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 헤테로아릴기가 추가의 환 시스템과 임의로 축합될 수 있는 -(C(R3)2)m-헤테로아릴기;
    - 헤테로사이클로알킬기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3-할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 적어도 하나의 산소 원자를 함유하는 -(C(R3)2)n-헤테로사이클로알킬기;
    R 3 는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    m은 1 내지 2이며;
    n은 0 내지 2이고;
    단, R 1 이 -(C(R3)2)m-아릴기인 경우, R 2 는 페닐기가 아니다.
  14. 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VIIa)의 케톤의 반응을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112020106643398-pct00154

    Figure 112020106643398-pct00155

    Figure 112020106643398-pct00156

    상기 식에서
    R2는 제1항에 정의한 바와 같고,
    R1은 헤테로사이클로알킬기가 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시 또는 C1-3-할로알킬 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고 적어도 하나의 산소 원자를 함유하는 -(C(R3)2)n-헤테로사이클로알킬기이고,
    n=0이다.
  15. 제8항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 아쥬반트 또는 비히클을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
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