BR112015026514B1 - Composto triazólico tricíclico, uso do composto, processo para a preparação de compostos, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS TRIAZÓLICOS TRICÍCLICOS, USO DO COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS, E , COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A presente invenção se refere a novos compostos triazólicos tricíclicos tendo uma grande afinidade por receptores sigma, especialmente receptores sigma-1, bem como ao processo para a preparação destes compostos, a composições contendo tais compostos e ao seu uso como medicamentos

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a novos compostos triazólicos tricíclicos tendo uma grande afinidade por receptores sigma, especialmente receptores sigma-1, bem como ao processo para a preparação destes, a composições contendo tais compostos e ao seu uso como medicamentos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A pesquisa de novos agentes terapêuticos foi grandemente auxiliada, nos últimos anos, por uma melhor compreensão da estrutura das proteínas e de outras biomoléculas associadas às doenças alvo. Uma das classes importantes destas proteínas é a classe dos receptores sigma (o), receptores da superfície celular do sistema nervoso central (SNC), que podem estar relacionados com os efeitos disfóricos, alucinógenos e estimulantes cardíacos dos opiáceos. A partir de estudos da biologia e da função dos receptores sigma, foram apresentadas provas de que os ligantes do receptor sigma podem ser úteis no tratamento de psicose e de distúrbios de movimento, tais como distonia e discinesia tardia e distúrbios motores associados à coreia de Huntington ou à síndrome de Tourette e na doença de Parkinson (Walker, J. M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Foi relatado que o conhecido ligante do receptor sigma rimcazol, apresenta, clinicamente, efeitos no tratamento da psicose (Snyder, S. H., Largent, B. L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Os sítios de ligação sigma têm afinidade preferencial pelos isômeros dextrorrotatórios de certos opiáceos benzomorfanos, tais como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina e (+)pentazocina e também por alguns narcolépticos, tal como o haloperidol.
[003] "O(s) receptor(es) sigma", conforme utilizado(s) neste pedido de patente, é/são bem conhecido(s) e definido(s) utilizando a seguinte citação: Este sítio de ligação representa uma proteína típica diferente de opiácea, NMDA, dopaminérgica e outras famílias de receptores de neurotransmissor ou hormônios conhecidas (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
[004] O receptor sigma tem, pelo menos, dois subtipos, os quais podem ser discriminados por isômeros estereosseletivos destes medicamentos farmacodinamicamente ativos. O SKF 10047 tem afinidade nanomolar com o sítio sigma 1 (-1) e tem afinidade micromolar com o sítio sigma 2 (-2). O haloperidol tem afinidades semelhantes com ambos os subtipos.
[005] O receptor Sigma-1 é um receptor do tipo não opiáceo, expresso em numerosos tecidos de mamíferos adultos (por exemplo, sistema nervoso central, ovário, testículo, placenta, glândula suprarrenal, baço, fígado, rim, trato gastrointestinal), bem como no desenvolvimento embrionário a partir dos seus primeiros estágios e, aparentemente, está envolvido em um grande número de funções fisiológicas. Foi descrita a sua afinidade elevada para com vários fármacos, tal como para com o SKF-10047, (+)-pentazocina, haloperidol e rimcazol, entre outros ligantes conhecidos com atividade analgésica, ansiolítica, antidepressiva, antiamnésica, antipsicótica e neuroprotetora. O receptor sigma-1 é de grande interesse em farmacologia, devido à sua possível função fisiológica nos processos relacionados com a analgesia, ansiedade, dependência, amnésia, depressão, esquizofrenia, stress, neuroproteção e psicose [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] and [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].
[006] O receptor sigma-2 também é expresso em numerosos tecidos de mamíferos adultos (por exemplo, sistema nervoso, sistema imunológico, sistema endócrino, fígado, rim). Os receptores sigma-2 podem ser componentes em uma nova via de apoptose, que pode desempenhar um papel importante na regulação da proliferação celular ou no desenvolvimento celular. Esta via parece consistir em receptores sigma-2 ligados a membranas intracelulares localizadas em organelas que armazenam cálcio, tais como o retículo endoplasmático e a mitocôndria, que também têm a capacidade de liberação de cálcio a partir destes organelas. Os sinais de cálcio podem ser utilizados na via de sinalização para células normais e/ou na indução da apoptose.
[007] Agonistas dos receptores sigma-2 induzem alterações na morfologia celular, apoptose em diversos tipos de linhagens celulares e regulam a expressão da mRNA p-glicoproteína, de modo que eles são potencialmente úteis como agentes antineoplásicos para o tratamento de câncer. De fato, foi observado que os agonistas do receptor Sigma-2 induzem a apoptose em linhagens celulares de tumor mamário resistentes aos agentes antineoplásicos comuns que danificam o DNA. Além disso, os agonistas de receptores sigma-2 aumentam os efeitos citotóxicos destes agentes antineoplásicos, em concentrações nas quais o agonista não é citotóxico. Assim, os agonistas dos receptores Sigma-2 podem ser utilizados como agentes antineoplásicos, em doses que induzem a apoptose ou em doses subtóxicas, em combinação com outros agentes antineoplásicos, para reverter a resistência ao fármaco, permitindo, assim, o uso de doses menores do agente antineoplásico e reduzindo consideravelmente os seus efeitos adversos.
[008] Os antagonistas dos receptores sigma-2 podem evitar os efeitos colaterais motores irreversíveis provocados por agentes neurolépticos atípicos. De fato, foi descoberto que os antagonistas dos receptores sigma-2 podem ser úteis como agentes para melhorar os efeitos do enfraquecimento da discinesia retardada que aparece em pacientes, devido a um tratamento crônico de psicose com fármacos antipsicóticos típicos, tais como o haloperidol. Os receptores sigma-2 também parecem desempenhar um papel em certas doenças degenerativas, nas quais o bloqueio destes receptores poderia ser útil.
[009] Não são conhecidos ligantes sigma endógenos, embora tenha sido sugerido que a progesterona seja um deles. Efeitos de fármacos mediados pelo sítio sigma possíveis incluem a modulação da função do receptor de glutamato, resposta de neurotransmissores, neuroproteção, comportamento e cognição (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). As maiorias dos estudos têm sugerido que os sítios de ligação sigma (receptores) são elementos da membrana celular da cascata de transdução de sinal. Os fármacos relatados como sendo ligantes sigma seletivos foram avaliados como antipsicóticos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). A existência de receptores sigma no sistema nervoso central, sistemas imunológico e endócrino sugeriram uma probabilidade de que eles podem servir como ligação entre os três sistemas.
[010] Em vista das aplicações terapêuticas potenciais dos agonistas ou antagonistas do receptor sigma, um grande esforço tem sido direcionado para encontrar ligantes seletivos. Assim, o estado da técnica descreve diferentes ligantes doe receptor sigma.
[011] Por exemplo, o pedido de patente internacional WO2007/098961 descreve derivados de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno tendo atividade farmacológica em relação ao receptor sigma.
[012] Derivados de espiro[benzopirano] ou espiro[benzofurano] também foram divulgados no documento EP1847542, bem como derivados de pirazol (EP1634873) com atividade farmacológica sobre os receptores sigma.
[013] O documento WO2009/071657 divulga compostos relacionados estruturalmente com aqueles da presente invenção que, além disso, apresentam atividade com relação aos receptores sigma. Os compostos divulgados neste documento, no entanto, não apresentam solubilidade suficiente em meios fisiológicos, de modo a assegurar uma biodisponibilidade adequada do composto, uma vez administrado ao paciente.
[014] Surpreendentemente, os autores da presente invenção observaram que os compostos triazólicos tricíclicos de fórmula geral (I) não só apresentam uma afinidade para com o receptor sigma que varia de boa a excelente, o que os torna particularmente adequados como agentes farmacologicamente ativos em medicamentos para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios ou doenças relacionadas com os receptores sigma, mas também, surpreendentemente, têm a vantagem da sua solubilidade elevada em meios fisiológicos. A solubilidade em meio aquoso é de enorme interesse, uma vez que, potencialmente, afeta a biodisponibilidade do fármaco. A solubilidade, em alguns casos, afeta diretamente a taxa de dissolução do fármaco, o que pode acelerar a absorção do fármaco que pode, por conseguinte, agir mais rapidamente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[015] A presente invenção divulga novos compostos com uma grande afinidade com os receptores sigma e tendo solubilidade elevada em meios fisiológicos, que podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios ou doenças relacionadas ao sigma.
[016] Especificamente, é um objeto da presente invenção novos compostos triazólicos tricíclicos de fórmula geral (I):
Figure img0001
(I)
[017] em que
[018] R1 é selecionado a partir de:
[019] - um grupo -(C(R3)2)m-arila, no qual o grupo arila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um átomo de halogênio;
[020] - um grupo -(C(R3)2)m-heteroarila, no qual o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3-haloalcoxila ou C1-3- haloalquila, em que o grupo heteroarila pode ser, opcionalmente, condensado com um sistema de anel adicional;
[021] - um grupo -(C(R3)2)n-heterocicloalquila, no qual o grupo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1- 3-haloalcoxila ou C1-3-haloalquila e contém, pelo menos, um átomo de oxigênio;
[022] R2 é selecionado a partir de:
[023] - um grupo fenila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alcoxila, C1-3- haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila;
[024] - um grupo heteroarila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3-haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila;
[025] - um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alquila, C1-3- alcoxila, C1-3-haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila;
[026] R3 é H ou C1-3-alquila;
[027] m é 1 a 3;
[028] n é 0 a 3;
[029] com a condição de que, quando R1 é um grupo -(C(R3)2)m-arila, R2 não é um grupo fenila;
[030] ou um sal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
[031] Também é um objeto da invenção processos diferentes para a preparação de compostos de fórmula (I).
[032] Outro objeto da invenção se refere ao uso de tais compostos de fórmula geral I para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições mediadas pelo receptor sigma, especialmente doenças ou condições mediadas pelo receptor sigma-1. Dentro do grupo das doenças ou condições mediadas pelo receptor sigma, para as quais os compostos da invenção são eficazes, podem ser citadas diarreia, distúrbios de lipoproteína, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidade, enxaqueca, artrite, hipertensão, arritmia, úlcera, glaucoma, deficiências de aprendizagem, memória e atenção, distúrbios cognitivos, doenças neurodegenerativas, doenças desmielinizantes, dependência de drogas e de substâncias químicas, incluindo cocaína, anfetaminas, álcool e nicotina; discinesia tardia, acidente vascular cerebral isquêmico, epilepsia, acidente vascular cerebral, stress, câncer, condições psicóticas, em particular, depressão, ansiedade ou esquizofrenia; inflamação ou doenças autoimunes. Os compostos da invenção são especialmente úteis no tratamento e profilaxia da dor, especialmente, dor neuropática, dor inflamatória ou outras condições de dor que envolvem alodinia e/ou hiperalgesia.
[033] Também é um objeto da invenção composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos de fórmula geral (I) com, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser adaptadas para serem administradas por qualquer via de administração, quer seja por via oral ou parentérica, tal como por via pulmonar, nasal, retal e/ou por via intravenosa. Portanto, a formulação de acordo com a invenção pode ser adaptada para aplicação tópica ou sistêmica, particularmente para administração por via cutânea (dérmica), subcutânea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutânea, vaginal, oral ou parentérica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[034] A invenção se refere, primeiramente, à compostos de fórmula geral (I)
Figure img0002
(I)
[035] R1 é selecionado a partir de:
[036] - um grupo -(C(R3)2)m-arila, no qual o grupo arila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um átomo de halogênio;
[037] - um grupo -(C(R3)2)m-heteroarila, no qual o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3-haloalcoxila ou C1-3- haloalquila e em que o grupo heteroarila pode ser, opcionalmente, condensado com um sistema de anel adicional;
[038] - um grupo -(C(R3)2)n-heterocicloalquila, no qual o grupo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1- 3-haloalcoxila ou C1-3-haloalquila e contém, pelo menos, um átomo de oxigênio;
[039] R2 é selecionado a partir de:
[040] - um grupo fenila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alcoxila, C1-3- haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila;
[041] - um grupo heteroarila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3-haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila;
[042] - um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alquila, C1-3- alcoxila, C1-3-haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila;
[043] R3 é H ou C1-3-alquila;
[044] m é 1 a 3;
[045] n é 0 a 3;
[046] com a condição de que, quando R1 é um grupo -(C(R3)2)m-arila, R2 não é um grupo fenila;
[047] ou um sal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
[048] "Halogênio" ou "halo", conforme referido na presente invenção, representam flúor, cloro, bromo ou iodo.
[049] Os radicais alquila C1-3, conforme referidos na presente invenção, são radicais alifáticos saturados. Eles podem ser lineares ou ramificados e são, opcionalmente, substituídos. C1-3-alquila, conforme expresso na presente invenção, significa um radical alquila de 1, 2 ou 3 átomos de carbono. Radicais alquila preferidos, de acordo com a presente invenção, incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, n-propila, isopropila.
[050] "Cicloalquila", conforme referido na presente invenção, é entendido como significando hidrocarbonetos cíclicos, saturados e insaturados (mas não aromáticos), que possuem entre 3 a 9 átomos de carbono, que podem ser opcionalmente não substituídos, monossubstituídos ou polissubstituídos. Exemplos de radicais cicloalquila, de preferência, incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, 2-metilciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, adamantila, noradamantila. Radicais cicloalquila, conforme definido na presente invenção, são opcionalmente mono ou polissubstituídos por substituintes selecionados, independentemente, dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3- haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila;
[051] "Heterocicloalquila", conforme referido na presente invenção, são entendidos como significando hidrocarbonetos cíclicos, saturados e insaturados (mas não aromáticos), que possuem entre 3 a 9 átomos de carbono, que podem ser opcionalmente não substituídos, monossubstituídos ou polissubstituídos e que têm, pelo menos, um heteroátomo na sua estrutura, selecionado a partir de N ou O. Exemplos de radicais heterocicloalquila, de preferência, incluem, mas não estão limitados a, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepano ou diazepano. Radicais heterocicloalquila, conforme definido na presente invenção, são, opcionalmente, mono ou polissubstituídos por substituintes selecionados, independentemente, dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3-haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila.
[052] "Arila", conforme referido na presente invenção, é entendido como significando sistemas de anel com, pelo menos, um anel aromático, mas sem heteroátomos mesmo em apenas um dos anéis. Estes radicais arila podem, opcionalmente, ser mono ou polissubstituídos por substituintes selecionados, independentemente, dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3- haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila. Exemplos preferidos de radicais arila incluem, mas não estão limitados a radicais fenila, naftila, fluorantenila, fluorenila, tetralinila, indanila ou antracenila, os quais podem ser opcionalmente mono ou polissubstituídos, salvo definição em contrário.
[053] "Heteroarila", conforme referido na presente invenção, é entendido como significando sistemas de anel heterocíclico, que têm, pelo menos, um anel aromático e podem, opcionalmente, conter um ou mais heteroátomos do grupo que consiste em nitrogênio ou oxigênio e podem, opcionalmente, ser mono ou polissubstituídos por substituintes selecionados, independentemente, dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3-haloalcoxila, C1-3- haloalquila ou um grupo hidroxila. Exemplos preferidos de heteroarilas incluem, mas não estão limitados a, furano, benzofurano, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, triazol, pirazol, isoxazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, benzimidazol, carbazol e quinazolina.
[054] O termo "condensado", de acordo com a presente invenção, significa que um anel ou sistema de anel está ligado a outro anel ou sistema de anel, em que o termo "anelado" também é utilizado por técnicos no assunto para designar este tipo de ligação.
[055] O termo "sistema de anel", de acordo com a presente invenção, se refere a sistemas de anel compreendendo sistemas de anel carbocíclicos saturados, insaturados ou aromáticos que contêm, opcionalmente, pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que são, opcionalmente, pelo menos, monossubstituídos. Os ditos sistemas de anel podem ser condensados com outros sistemas de anel carbocíclicos, tais como grupos arila, grupos naftila, grupos heteroarila, grupos cicloalquila, etc.
[056] O termo "sal" deve ser entendido como significando qualquer forma da substância ativa, de acordo com a invenção, na qual esta assume uma forma iônica ou está carregada e é acoplada a um contraíon (um cátion ou um ânion), ou se encontra em solução. Complexos do composto ativo com outras moléculas ou íons também devem ser entendidos dessa forma, em particular, complexos que são complexados através de interações iônicas.
[057] O termo "sal fisiologicamente aceitável" ou "sal farmaceuticamente aceitável" é entendido, em particular, no contexto da presente invenção, como sal (conforme definido acima) formado quer com um ácido tolerado fisiologicamente, isto é, sais do composto ativo particular com ácidos inorgânicos ou orgânicos que são tolerados fisiologicamente - especialmente se utilizados em seres humanos e/ou mamíferos - ou com, pelo menos, um cátion, de preferência, inorgânico, que seja tolerado fisiologicamente - especialmente se utilizados em seres humanos e/ou mamíferos. Exemplos de sais tolerados fisiologicamente de ácidos particulares são os sais de: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, bromidrato, monobromidrato, monocloridrato ou cloridrato, metiodeto, ácido metanossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido hipúrico, ácido pícrico e/ou ácido aspártico. Exemplos de sais fisiologicamente tolerados de bases particulares são os sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos e com NH4.
[058] O termo "solvato" deve ser entendido como significando qualquer forma do composto ativo de acordo com a invenção, em que este composto tenha ligado a si outra molécula por meio de ligação não covalente, (muito provavelmente um solvente polar), especialmente incluindo hidratos e alcoolatos, por exemplo, metanolato.
[059] O termo "pró-fármaco" é utilizado em seu sentido mais amplo e abrange aqueles derivados que são convertidos in vivo nos compostos da invenção. Tais derivados ocorrerão prontamente aos técnicos no assunto e incluem, dependendo dos grupos funcionais presentes na molécula e sem limitação, os seguintes derivados dos compostos da invenção: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres sulfonato de sais metálicos, carbamatos e amidas. Exemplos de métodos conhecidos para a produção de um pró-fármaco de um dado composto ativo são conhecidos por técnicos no assunto e podem ser encontrados, por exemplo, em Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery", Taylor & Francis (abril de 2002).
[060] Qualquer composto que é um pró-fármaco de um composto de fórmula (I) está dentro do escopo da invenção. Pró-fármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos da presente invenção, quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, permitindo que um composto administrado oralmente seja mais rapidamente absorvido no sangue) ou que melhoram a entrega do composto pai a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou o sistema linfático) em relação às espécies parentais.
[061] Em uma forma de realização particular e preferida da invenção, R1 é um grupo benzila opcionalmente substituído por, pelo menos, um halogênio; um grupo -(C(R3)2)m-heteroarila em que a heteroarila é um radical heteroarila com 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N ou O e é opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um átomo de halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila ou C1- 3-haloalquila; ou um grupo -(C(R3)2)n-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é um grupo tetrahidropiranila ou tetrahidrofuranila.
[062] Em uma forma de realização ainda mais particular e preferida, R1 é selecionado a partir de:
Figure img0003
Figure img0004
[063] onde Ra representa um hidrogênio, um halogênio, Ci-3-alquila, C1-3- alcoxila ou Ci-3-haloalquila, Rb representa um hidrogênio ou um halogênio e m e n são conforme definido anteriormente para a fórmula (I).
[064] Em outra forma de realização particular da invenção, R2 é um grupo fenila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio ou C1-3-haloalquila; um radical heteroarila com 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 átomos de N e opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alquila, C1-3- alcoxila; ou um grupo tetrahidropiranila.
[065] Em uma forma de realização ainda mais particular e preferida, R2 é selecionado a partir de:
Figure img0005
Figure img0006
[066] onde Rc representa um hidrogênio, halogênio, Ci-3-alquila, C1-3- alcoxila ou C1-3-haloalquila.
[067] A forma de realização mais preferida da invenção é aquela dos compostos de fórmula geral I onde R1 é selecionado a partir de:
Figure img0007
[068] R2 é selecionado a partir de:
Figure img0008
Figure img0009
[069] onde Ra representa um hidrogênio, um halogênio, C1-3-alquila, C1—3- alcoxila ou C1-3-haloalquila, Rb representa um hidrogênio ou um halogênio, Rc representa um hidrogênio, halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila ou C1-3- haloalquila e m e n são conforme definido anteriormente para a fórmula (I).
[070] Entre todos os compostos descritos pela fórmula geral (I), são particularmente preferidos quaisquer compostos selecionados dentre:
[071] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-(piridin-3-ilmetil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[072] cloridrato de (5aRS,8aRS)-3-(2-fluorofenil)-7-(piridin-4-ilmetil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[073] cloridrato de (5aRS,8aRS)-3-(2-fluorofenil)-7-(piridin-2-ilmetil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[074] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(4-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[075] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(4-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[076] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[077] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[078] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-7-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[079] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[080] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[081] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-fluoropiridin-3-il)metil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[082] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[083] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[084] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[085] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[086] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[087] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-fluorofenil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[088] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[089] cloridrato de (5aR,8aR)-7-((6-etoxipiridin-3-il)metil)-3-(2-fluorofenil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[090] cloridrato de (5aS,8aS)-7-((6-etoxipiridin-3-il)metil)-3-(2-fluorofenil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[091] cloridrato de (5aRS,8aRS)-3-(4-fluorofenil)-7-(furan-3-ilmetil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[092] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2,5-dimetilfuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[093] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2,5-dimetilfuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[094] cloridrato de (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a- hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[095] cloridrato de (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a- hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[096] cloridrato de (5aRS,8aRS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[097] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[098] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[099] cloridrato de (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(3-fluoropiridin-2-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
[100] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(5-fluoropiridin-2-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[101] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(piridin-2-il)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[102] cloridrato de (5aR,8aR)-7-benzil-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a- hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[103] cloridrato de (5aS,8aS)-7-benzil-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a- hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[104] cloridrato de (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-3-il)-4,5a,6,7,8,8a- hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[105] cloridrato de (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(piridin-3-il)-4,5a,6,7,8,8a- hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[106] cloridrato de (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(3-fluoropiridin-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[107] cloridrato de (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(3-fluoropiridin-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[108] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[109] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-7-((6-fluoropiridin-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[110] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[111] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[112] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-7-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5- d] [1,4]oxazina
[113] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-7-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5- d] [1,4]oxazina
[114] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-diclorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[115] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-diclorofenil)-7-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[116] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-diclorofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[117] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5- d] [1,4]oxazina
[118] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5- d] [1,4]oxazina
[119] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-7-((6-metoxipiridin-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[120] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-cloro-4-fluorofenil)-7-((6-metoxipiridin-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[121] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((6-metoxipiridin-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[122] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((6-metoxipiridin-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[123] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-diclorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[124] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-diclorofenil)-7-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[125] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-7-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5- d] [1,4]oxazina
[126] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-diclorofenil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[127] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-diclorofenil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[128] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-diclorofenil)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[129] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-diclorofenil)-7-(((S)-tetrahidrofuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[130] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2-metilfuran-3-il)metil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[131] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-((2-metilfuran-3-il)metil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[132] cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(furan-3-ilmetil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[133] cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-difluorofenil)-7-(furan-3-ilmetil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[134] cloridrato de (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[135] cloridrato de (5aS,8aS)-7-(4-fluorobenzil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[136] cloridrato de (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(1-metil-1H-pyrazol-5-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
[137] Uma configuração específica da invenção é aquela em que os compostos triazólicos tricíclicos da invenção representam um composto com a fórmula geral (Ia):
Figure img0010
[138] em que R1’ é selecionado a partir de:
[139] - um grupo -(C(R3)2)m-arila, no qual o grupo arila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um átomo de halogênio;
[140] - um grupo -(C(R3)2)m-heteroarila, no qual o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, Ci-3-alquila, Ci-3-alcoxila, Ci-3-haloalcoxila ou Ci-3- haloalquila e em que o grupo heteroarila pode ser, opcionalmente, condensado com um sistema de anel adicional;
[141] - um grupo -(C(R3)2)n-heterocicloalquila, no qual o grupo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, Ci-3-alquila, Ci-3-alcoxila, Ci- 3-haloalcoxila ou Ci-3-haloalquila e contém, pelo menos, um átomo de oxigênio;
[142] R2 é selecionado a partir de:
[143] - um grupo fenila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alcoxila, C1-3- haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila;
[144] - um grupo heteroarila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3-haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila;
[145] - um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alquila, C1-3- alcoxila, C1-3-haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila;
[146] R3 é H ou C1-3 alquila;
[147] m é 1 a 2; e
[148] n é 0 a 2;
[149] com a condição de que, quando R1 é um grupo -(C(R3)2)m-arila, R2 não é um grupo fenila;
[150] ou um sal, isômero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
[151] Em outro aspecto, a invenção se refere aos processos para a obtenção dos compostos de fórmula geral (I). Vários procedimentos foram desenvolvidos para a obtenção de todos os derivados de compostos da invenção e os procedimentos serão explicados abaixo, nos métodos A, B e C.
[152] MÉTODO A
[153] O Método A representa o processo para a síntese dos compostos de acordo com a fórmula geral (Ia), isto é, compostos de fórmula geral (I) onde m e n representam, pelo menos, 1.
[154] Neste sentido, é descrito um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (Ia):
Figure img0011
[155] compreendendo a reação entre um composto de fórmula geral (VI):
Figure img0012
(VI)
[156] com um aldeído de fórmula geral (VII):
Figure img0013
[157] onde R2 é conforme definido na fórmula (I) ou (la) e R1' é conforme definido na fórmula (la).
[158] A reação de aminação redutiva dos compostos de fórmula (VI) e (VII) é, de preferência, realizada em um solvente aprótico tal como, por exemplo, dicloroetano e, de preferência, na presença de uma base orgânica tal como diisopropiletilamina e um reagente redutor tal como triacetoxiborohidreto de sódio. O tipo de aldeído a ser utilizado dependerá do significado do substituinte final, R1'. Todos os aldeídos (VII) utilizados estão disponíveis comercialmente.
[159] Por sua vez, o composto de fórmula geral (VI) pode ser preparado por hidrólise de um composto de fórmula geral (V):
Figure img0014
[160] A hidrólise do composto (V) ou seu enanciômero ou racêmico é realizada em um meio ácido, de preferência, HCl e em um solvente orgânico tal como, por exemplo, 1,4-dioxano.
[161] O composto (V) é produzido por aquecimento de um composto de fórmula geral (IV):
Figure img0015
(IV)
[162] ou o seu enanciômero ou racêmico, em xileno e tolueno, em uma temperatura na faixa de 90 a 130 °C.
[163] Finalmente, o composto (IV) pode ser sintetizado por reação de um composto de fórmula (II):
Figure img0016
[164] com um composto de fórmula geral (III):
Figure img0017
[165] onde X é um grupo de saída adequado, tal como um halogênio ou um sulfonato e R2 é sempre conforme definido para os compostos de fórmula (I) ou (Ia).
[166] A última reação, de preferência, é realizada em um solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano (THF), de preferência, na presença de uma base inorgânica, tal como NaH e iodeto de tetrabutilamônio como catalisador, em uma faixa de temperatura de 0 °C a 30 °C. O composto de fórmula (II) pode ser preparado enanciomericamente puro ou como racêmico, seguindo os métodos reportados na literatura (J. Org. Chem. 1997, 62, 4197-4199; Tetrahedron:Asymmetry 2001, 12, 2989-2997). Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por métodos convencionais (Org. Lett. 2008, 10(8),
[167] A via sintética geral para a preparação de um composto de acordo com o método A é representada no esquema 1:
[168] Esquema 1
Figure img0018
[169] Alternativamente, o composto de fórmula geral (IV) também pode ser preparado pela reação do composto de fórmula geral (IVa), ou seu enanciômero ou racêmico:
Figure img0019
[170] com um composto de fórmula geral (X):
Figure img0020
[171] onde y é um grupo de saída adequado, tal como halogênio. Esta reação de acoplamento é realizada, de preferência, na presença de Pd(PPh3)4 e Cul como catalisadores e trietilamina ou mistura de trietilamina e DMF como solvente, em uma faixa de temperatura de 60 a 110 °C. Esta reação está representada no esquema 2:
[172] Esquema 2
Figure img0021
[173] Os intermediários de fórmula (V) também podem ser preparados de uma maneira alternativa, mostrada no Esquema 3 abaixo. Além disso, o Esquema 3 também representa a possibilidade de preparar o composto de fórmula (V) onde R2 é um tetrahidropirano, como uma forma de realização particular (composto Va).
Figure img0022
Figure img0023
[174] Conforme mostrado acima, um composto de fórmula (IVa) ou o seu enanciômero ou racêmico, conforme preparado da maneira mostrada no Esquema 2, é submetido à iodação com um reagente de iodação, tal como a iodidrato de i-iodomorfolina, de preferência, na presença de Cul como catalisador e em um solvente tal como THF, para gerar um composto de fórmula (XI). O composto (XI) é, em seguida, aquecido em tolueno ou xileno em uma faixa de temperatura de 90 a 130 °C para gerar o composto (XII).
[175] O composto de fórmula (XII) pode reagido ou com um éster pinacólico borônico de fórmula (XIV), para a obtenção, diretamente, de um composto de fórmula geral (V) ou, se for desejado um composto de fórmula geral (Va), é realizada uma via diferente, compreendendo a reação de composto (XII) com um éster pinacólico borônico de fórmula (XV) para a obtenção do composto (XIII). Esta reação é realizada na presença de Pd(PPh3)4 como catalisador e uma base inorgânica, de preferência, K2CO3 ou Na2CO3 em uma mistura de solventes orgânicos e água, de preferência, uma mistura de dimetoxietano/etanol/água ou tolueno/etanol/água, em uma faixa de temperatura de 80 a 110 °C. Alternativamente, a reação pode ser realizada em um reator de microondas. Todos os ésteres borônicos utilizados estão disponíveis comercialmente. Como etapa final para a preparação do composto de fórmula (Va), o intermediário alquenila (XIII) ou seu enanciômero é reduzido com formato de amônia, de preferência, na presença de Pd/C como catalisador em um solvente orgânico, de preferência, uma mistura de THF/metanol.
[176] MÉTODO B
[177] O Método B representa uma forma alternativa do método A para a preparação de compostos de fórmula geral (Ia).
[178] Neste sentido, é descrito um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (Ia):
Figure img0024
[179] compreendendo a redução de um composto de fórmula geral O ^>O>
Figure img0025
[180] A redução do composto de fórmula geral (IX) pode ser realizada com um agente redutor tal como, por exemplo, BH3 em um solvente aprótico, de preferência, THF e, de preferência, em uma faixa de temperatura de 0 °C a 78 °C.
[181] Em contrapartida, os compostos de fórmula geral (IX) podem ser obtidos pela reação de um composto de fórmula geral (VI) (conforme descrito no método A) com um composto de fórmula geral (VIII):
Figure img0026
[182] onde X é um grupo de saída adequado, tal como halogênio. A última reação, de preferência, é realizada na presença de uma base orgânica, de preferência, diisopropiletilamina em um solvente aprótico, de preferência, diclorometano, em uma faixa de temperatura de 0 °C a 30 °C. Todos os compostos (VIII) utilizados estão disponíveis comercialmente.
[183]A via sintética do método B está representada no esquema 4 abaixo:
[184]
Figure img0027
[185]MÉTODO C
[186] O Método C representa o processo para a síntese dos compostos de acordo com a fórmula geral (I) onde n representa 0.
[187] O processo envolve a reação de um composto de fórmula (VI) com uma cetona de fórmula (VIIa)
Figure img0028
[188] onde R1 representa um grupo -(C(R3)2)n-heterocicloalquila com n=0
[189]Por exemplo, se uma tetra-hidro-2H-piran-4-ila é desejada na
Figure img0029
[190] Um aspecto adicional da invenção se refere ao uso terapêutico dos compostos de fórmula geral (I). Conforme mencionado acima, os compostos de fórmula geral (I) apresentam uma forte afinidade com receptores sigma e podem se comportar como agonistas, antagonistas, agonistas inversos, antagonistas parciais ou agonistas parciais destes. Portanto, os compostos de fórmula geral (I) são úteis como medicamentos.
[191] Eles são adequados para o tratamento e profilaxia de distúrbios e doenças mediadas pelos receptores sigma, em particular, os receptores sigma- 1. Neste sentido, compostos de fórmula (I) são ansiolíticos e imunossupressores muito bons e são muito úteis para o tratamento e profilaxia de diarreia, distúrbios de lipoproteína, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidade, enxaqueca, artrite, hipertensão, arritmia, úlcera, glaucoma, deficiências de aprendizagem, memória e atenção, distúrbios cognitivos, dependência anfetaminas, isquêmico, epilepsia, acidente vascular cerebral, stress, câncer, condições psicóticas, em particular, depressão, ansiedade ou esquizofrenia; inflamação ou doenças autoimunes.
[192] Os compostos de formula (I) são especialmente adequados para o tratamento da dor, especialmente, dor neuropática, dor inflamatória ou outras condições de dor que envolvem alodinia e/ou hiperalgesia. DOR é definida pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP - International Association for the Study of Pain) como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano tecidual real ou potencial, ou descrita em termos de tal dano" (IASP, Classification of chronic pain, 2- Edição, lASP Press (2002), 210). Embora a dor seja sempre subjetiva, suas causas ou síndromes podem ser classificadas.
[193] Em uma forma de realização preferida, os compostos da invenção são utilizados para o tratamento e profilaxia de alodinia e, mais especificamente, alodinia mecânica ou térmica.
[194] Em outra forma de realização preferida, os compostos da invenção são utilizados para o tratamento e profilaxia de hiperalgesia.
[195] Em ainda outra forma de realização preferida, os compostos da invenção são utilizados para o tratamento e profilaxia de dor neuropática e, mais especificamente, para o tratamento e profilaxia de hiperpatia.
[196] Um aspecto relacionado da presente invenção se refere ao uso de compostos de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios e doenças mediadas pelos receptores sigma, conforme explicado anteriormente.
[197] Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que compreende, pelo menos, um composto de fórmula geral (I) ou um sal, pró- fármaco, isômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste e, pelo menos, um suporte, aditivo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[198] A composição farmacêutica da invenção pode ser formulada, como um medicamento, em diferentes formas farmacêuticas compreendendo, pelo menos, um composto de ligação ao receptor sigma e, opcionalmente, pelo menos, uma substância ativa adicional e/ou, opcionalmente, pelo menos, uma substância auxiliar.
[199] As substâncias auxiliares ou aditivos podem ser selecionados dentre veículos, excipientes, materiais de suporte, lubrificantes, cargas, solventes, diluentes, corantes, condicionadores de sabor, tais como açúcares, antioxidantes e/ou aglutinantes. No caso dos supositórios, isto pode implicar ceras ou ésteres de ácidos graxos ou conservantes, emulsionantes e/ou veículos para aplicação parentérica. A seleção destes materiais auxiliares e/ou aditivos e as quantidades a serem utilizadas dependerão da forma de aplicação da composição farmacêutica.
[200] A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser adaptada a qualquer forma de administração, seja por via oral ou por via parentérica, por exemplo, por via pulmonar, nasal, retal e/ou intravenosa.
[201] De preferência, a composição é adequada para administração oral ou parentérica, mais de preferência, para administração oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, intratecal, retal, transdérmica, transmucosal ou nasal.
[202] A composição da invenção pode ser formulada para administração oral em qualquer forma, de preferência, selecionada do grupo que consiste em comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, gomas de mascar, pós, gotas, géis, sucos, xaropes, soluções e suspensões.
[203] A composição da presente invenção para administração oral também pode estar na forma de multiparticulados, de preferência, micropartículas, microcomprimidos, péletes ou grânulos opcionalmente comprimidos em um comprimido, adicionados a uma cápsula ou em suspensão em um líquido adequado. Os líquidos adequados são conhecidos por técnicos no assunto.
[204] Preparações adequadas para aplicação parentérica são soluções, suspensões, preparações secas reconstituíveis ou sprays.
[205] Os compostos da invenção podem ser formulados na forma de depósitos na forma dissolvida ou em emplastros, para aplicação percutânea.
[206] As aplicações na pele incluem unguentos, géis, cremes, loções, suspensões ou emulsões.
[207] A forma preferida para aplicação retal é por meio de supositórios.
[208] O respectivo medicamento pode - dependendo da sua via de administração - também conter uma ou mais substâncias auxiliares conhecidas por técnicos no assunto. O medicamento de acordo com a presente invenção pode ser produzido de acordo com procedimentos padrão, conhecidos de técnicos no assunto.
[209] A dosagem diária para seres humanos e animais pode variar, dependendo de fatores baseados na respectiva espécie ou outros fatores, tais como idade, sexo, peso ou grau de doença e assim por diante. A dosagem diária para seres humanos, de preferência, pode ser na faixa de 1 a 2000, de preferência, de 1 a 1500, mais de preferência, de 1 a 1000 miligramas de substância ativa a ser administrada durante uma ou várias doses por dia.
[210] Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos de certas formas de realização da invenção e não podem ser considerados como limitantes de modo algum.
[211] EXEMPLOS
[212] Exemplo de preparação de um intermediário de fórmula (IV)
[213] Síntese de (3R,4R)-terc-butil-3-azido-4-((3-(2-fluorofenil)prop-2- in-1-il)oxi)- pirrolidina-1-carboxilato
Figure img0030
N3
[214] A uma suspensão de NaH (0,80 g, dispersão a 60 % em óleo, 20 mmol) em THF seco (25 ml) resfriada a 0 °C, em atmosfera de nitrogênio, foi adicionado lentamente uma solução de (3R,4R)-terc-butil-3-azido-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato (3,50 g, 15,3 mmol) em THF seco (25 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 45 min. Depois, foi adicionado lentamente iodeto de tetrabutilamônio (TBAI) (0,57 g, 1,53 mmol) e uma solução de 1-(3-bromoprop-1-inil)-2- fluorobenzeno (3,92 g, 18,4 mmol) em THF (50 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada de 0 °C até a temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente de hexano para acetato de etila para produzir o composto do título (4,68 g, 85 % de rendimento) como um óleo amarelo.
[215] 1H-NMR (400MHz, CDCI3): mistura de dois rotâmeros, ppm: 7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,63 (m , 2H), 3,45 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
[216] Este método foi utilizado para a preparação de intermediários de fórmula (IV) na síntese dos exemplos de fórmula (I) 1a 21.
[217] Exemplo de preparação de um intermediário de fórmula (IV)
[218] Síntese de (3S,4S)-terc-butil-3-azido-4-(prop-2-iniloxi)pirrolidina- 1-carboxilato (S,S-IVa)
Figure img0031
[219] Uma solução de álcool azida de (3S,4S)-terc-butil-3-azido-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato (3,5 g, 15,3 mmol) em THF seco (28 ml) foi adicionada a uma suspensão de NaH (1,23 g, dispersão a 60 % em óleo, 30,7 mmol) em THF (25 ml) em atmosfera de nitrogênio, resfriada 0 °C. Quando o borbulhamento terminou, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 45 min. Em seguida, brometo de propargila (3,42 ml, solução a 80 % em tolueno, 30,7 mmol) e uma suspensão de TBAI (0,57 g, 1,5 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados lentamente a 0 °C e a reação foi agitada durante a noite, de 0 °C até a temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução saturada de NH4CI à mistura de reação e extraída com EtOAc, lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente de hexano:acetato de etila (1:1) proporcionou o produto desejado (3,62 g, 89% de rendimento) como um óleo amarelo.
[220] 1H-NMR (400MHz, CDCI3): mistura de dois rotâmeros, ppm: 4,20 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,48 (s, 1H), 1,43 (s, 9H).
[221] b) Síntese de (3S,4S)-terc-butil-3-azido-4-((3-(-3-fluoropiridin-4- il)prop-2-in-1-il)oxi)- pirrolidina-1-carboxilato
Figure img0032
[222] Uma mistura de Cul (20 mg, 0,10 mmol), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,021 mmol) e 3-fluoro-4-iodopiridina (469 mg, 2,10 mmol) em Et3N (28 ml), em atmosfera de nitrogênio, foi agitada em temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida, foi adicionada uma solução de (3S,4S)-terc-butil-3-azido-4-(prop- 2-iniloxi)pirrolidina-1-carboxilato (560 mg, 2,10 mmol) em Et3N (17 ml) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante a noite. Após o resfriamento até temperatura ambiente, foi adicionado água e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente de hexano para acetato de etila, proporcionou o produto desejado (398 mg, 52 %) e o intermediário cíclico correspondente de fórmula geral (V) (118 mg, 15 % de rendimento).
[223] 1H-NMR (400MHz, CDCI3): mistura de dois rotâmeros, ppm: 8,50 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,10 (m, 1H ), 3,65 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
[224] Este método foi utilizado para a preparação de intermediários de fórmula (IV) na síntese dos exemplos de fórmula (I) 24 a 63.
[225] Exemplo de preparação de um intermediário de fórmula (V)
[226] Síntese de (5aR,8aR)-tec-butil-3-(2-fluorofenil)-5a,6,8,8a- tetrahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina-7(4H)-carboxilato
Figure img0033
[227] Uma solução de (3R,4R)-terc-butil-3-azido-4-((3-(2-fluorofenil)prop-2- in-1-il)oxi)-pirrolidina-1-carboxilato (4,68 g, 13,0 mmol) em xileno (560 ml) foi aquecida a 120 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e o solvente foi evaporado. A purificação por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente de hexano para acetato de etila proporcionou o produto desejado (4,02 g, 86 % de rendimento) como um sólido amarelado.
[228] 1H-NMR (400MHz, CDCI3): mistura de dois rotâmeros, ppm: 7,97 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,27 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 16, 2 Hz , 1H), 5,15 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,6-4,2 (m, 2H), 4,1-3,8 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
[229] Exemplos de preparação de intermediários de fórmula (V)
[230] Síntese de (3R,4R)-terc-butil-3-azido-4-((3-iodoprop-2-in-1-il)oxi)- pirrolidina-1-carboxilato
Figure img0034
[231] A uma solução de (3R,4R)-terc-butil-3-azido-4-(prop-2- iniloxi)pirrolidina-1-carboxilato (0,69 g, 2,6 mol) em THF (15 ml) foram adicionados Cul (25 mg, 0,13 mmol) e iodidrato de N-iodomorfolina (1,0 g, 2,9 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, após o que se formou um precipitado. A suspensão foi vertida sobre uma almofada de alumina neutra e o filtrado foi coletado a vácuo. A fase sólida foi lavada com DCM e o filtrado combinado foi concentrado por evaporação. O produto foi obtido como um óleo amarelo (0,99 g, 97 % de rendimento).
[232] 1H-NMR (400MHz, CDCI3): mistura de dois rotâmeros, ppm: 4,38 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
[233] b) Síntese de (5aR,8aR)-terc-butil-3-iodo-5a,6,8,8a- tetrahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1, 4]oxazina-7(4H)-carboxilato
Figure img0035
[234] Uma solução de (3R,4R)-terc-butil-3-azido-4-((3-iodoprop-2-in-1- il)oxi)pirrolidina-1-carboxilato (0,99 g, 2,5 mmol) em tolueno (65 ml) foi aquecida a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e o solvente foi evaporado. Purificação por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente de hexano:acetato de etila (8:2) proporcionou o produto desejado (0,76 g, 77 % de rendimento).
[235] 1H-NMR (400MHz, CDCI3): mistura de dois rotâmeros, ppm: 5,11 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,0-3,8 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
[236] c) Síntese de (5aR,8aR)-terc-butil-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)- 5a,6,8,8a-tetra-hidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina-7(4H)- carboxilato (XIII)
Figure img0036
[237] A uma mistura de (5aR,8aR)-terc-butil-3-iodo-5a,6,8,8a- tetrahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]-triazol [1,5-d] [1,4]oxazina-7(4H)-carboxilato (250 mg, 0,64 mmol), éster pinacólico do ácido 3,6-di-hidro-2H-piran-4-borônico (161 mg, 0,76 mol), K2CO3 (352 mg, 2,55 mmol) e Pd(Ph3)4 (37 mg, 0,032 mmol) em atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma mistura de dimetoxietano/EtOH/água 4/1/0,2 (21 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90 ° C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, diluída com DCM, lavada com solução de NaHCO3 saturada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente de hexano:acetato de etila (1:1) proporcionou o produto desejado (160 mg, 72 % de rendimento).
[238] 1H-NMR (400MHz, CDCI3): mistura de dois rotâmeros, ppm: 5,85 (s, 1H), 5,28 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 4H), 4,0-3,8 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
[239] d) Síntese de (5aR,8aR)-terc-butil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 5a,6,8,8a-tetrahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina-7(4H)- carboxilato (Va)
Figure img0037
[240] Uma suspensão de (5aR,8aR)-terc-butil-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)- 5a,6,8,8a-tetrahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina-7(4H)- carboxilato (325 mg, 0,93 mmol), formato de amônia (882 mg, 14,0 mmol) e Pd/C (20% peso/peso, 65 mg) em MeOH/THF (1:1) (30 ml) em atmosfera de nitrogênio foi aquecida a 75 °C durante a noite. A suspensão foi filtrada através de celite e lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo obtido foi repartido com DCM e água. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 saturada, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido a vácuo. O produto desejado foi obtido como um sólido branco (319 mg, 98 % de rendimento).
[241] 1H-NMR (400MHz, CDCI3): mistura de dois rotâmeros, ppm: 5,24 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,03,8 (m, 2H), 3,53 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
[242] e) Síntese de (5aR,8aR)-7-(4-fluorobenzil)-3-(1-metil-1H-pirazol-5- il)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirroli [3,4-b] [1,2,3]triazoli [1,5-d] [1,4]oxazina
Figure img0038
[243] Um recipiente para microondas de 25 ml foi carregado com (5aR,8aR)-terc-butil-3-iodo-5a,6,8,8a-tetrahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5- d] [1,4]oxazina-7(4H)-carboxilato (60 mg, 0,15 mmol), éster pinacólico do ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borônico (48 mg, 0,23 mmol), Na2CO3 (49 mg, 0,46 mmol) e Pd(Ph3)4 (16 mg, 0,015 mmol) e purgado com argônio antes da adição de uma mistura de tolueno:etanol:água (3:3:1) (4,2 ml). A suspensão resultante foi irradiada com microondas a 100 °C durante 18 min.
[244] A mistura de reação foi resfriada, diluída com DCM e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente de hexano para hexano:acetona (6:4) para proporcionar o produto desejado (19 mg, 36 % de rendimento).
[245] 1H-NMR (400MHz, CDCI3): mistura de dois rotâmeros, ppm: 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H) 6,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,23 (s, 3H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
[246] Este método foi utilizado para a preparação de intermediários de fórmula (V) na síntese dos exemplos de Fórmula (I) 64 a 66.
[247] Exemplo de preparação de um intermediário de fórmula (VI)
[248] Síntese de (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-4,5a,6,7,8,8a- hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
Figure img0039
[249] A uma solução de (5aR,8aR)-terc-butil-3-(2-fluorofenil)-5a,6,8,8a- tetrahidropirrol] [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina-7(4H)-carboxilato (4,01 g, 11,1 mmol) em dioxano (28 ml), foi adicionada uma solução de HCl 4 M em dioxano (36,2 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada até à secura para proporcionar o composto do título (3,52 g, 95 % de rendimento) na forma de dicloridrato.
[250] 1H-NMR (400MHz, MeOD) ppm: 7,85 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,36 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 12, 8, 1 Hz, 1H) , 5,44 (dd, J = 16, 1 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,5-4,3 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 11 , 6 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 11 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 11 Hz, 1H).
[251 ] Exemplos da preparação de compostos de fórmula geral (I), Método A
[252] Exemplo 14: cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-7-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4- b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
Figure img0040
[253] A uma suspensão de dicloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-fluorofenil)-4,5a 6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina (45 mg, 0,135 mmol) em DCE (2,2 ml), foi adicionado DIPEA (71 , 0,40 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min. Foi adicionada uma solução de 6-(trifluorometil)nicotinaldeido (35 mg, 0,2 mmol) em DCE (0,5 ml) e NaBH(OAc)3 (57 mg, 0,27 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Foi adicionado DCM à mistura e esta foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente de hexano para acetato de etila proporcionou o produto desejado (53 mg, 94 % de rendimento).
[254] O produto anterior (46 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em AcOEt (1 ml) e foi adicionada uma solução 1,25 M de HCl em EtOH (88 , 0,11 mmol). Após 30 min de agitação, a mistura foi concentrada para proporcionar o cloridrato como um sólido branco (49 mg). Tempo de retenção de HPLC: 6,15 min; HRMS: 420,1435 (M + H).
[255] Os exemplos 15, 16, 17, 18, 56, 57, 58, 59 foram obtidos diastereomericamente e enanciomericamente puros por HPLC semipreparativa (Chiralpak IA 250x10 mm, 5 μM, eluente: heptano/DCM/ EtOH, 5 ml/min) das misturas correspondentes dos diastereoisômeros obtidos por reação do intermediário enanciomericamente puro (VI) e um aldeído racêmico (VII).
[256] Exemplo da preparação de compostos de fórmula geral (I), Método B
[257] ((5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-5a,6,8,8a-tetrahidropirrol [3,4- b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4])oxazin-7(4H)-il)(2,5-dimetilfurano-3-il)metanona
Figure img0041
[258] A uma solução de dicloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina (80 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (115 0,66 mmol) em DCM (12 ml), foi adicionado lentamente cloreto de 2,5-dimetilfurano-3-carbonila (43 , 0,33 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente e atmosfera de nitrogênio durante a noite. Foi adicionado DCM e a mistura lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. A purificação por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente de hexano para acetato de etila proporcionou o produto desejado (100 mg, 99% de rendimento).
[259] 1H-NMR (400MHz, MeOD) ppm: 7,97 (m, 1H) 7,03 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,32 (d, J = 16 Hz, 1H) , 5,16 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
[260] b) Exemplo 22: cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-difluorofenil)-7- ((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrol [3,4- b] [1,2,3]triazol [1,5-d] [1,4]oxazina
Figure img0042
[261] A uma solução 1 M de borano em THF (1,1 ml; 1,09 mmol), resfriada a 0 °C em atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de ((5aS,8aS)- 3-(2,4-difluorofenil)-5a,6,8,8a-tetrahidropirrol [3,4-b] [1,2,3]triazol [1,5- d] [1,4]oxazin-7(4H)-il)(2,5-dimetilfuran-3-il)metanona (87 mg, 0,22 mmol) em THF seco (2,6 ml). A mistura resultante foi agitada com refluxo durante a noite. Foi adicionado metanol (2 ml) e solução de KOH a 10% (1 ml) a 0 °C e a mistura submetida a refluxo durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com DCM e lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido em pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash, gel de sílica, gradiente de hexano para acetato de etila proporcionou o produto desejado (27 mg, 32 % de rendimento). O produto anterior (27 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em AcOEt (1 ml) e foi adicionada uma solução 1,25 M de HCl em EtOH (56 , 0,07 mmol). Após 30 min de agitação, a mistura foi concentrada para proporcionar o cloridrato como um sólido branco (28 mg).
[262] Tempo de retenção de HPLC: 5,85 min; HRMS: 387,1647 (M + H).
[263] Este método foi utilizado para a preparação dos exemplos de fórmula (I) 22 a 23.
[264] A Tabela I abaixo divulga compostos preparados de acordo com os métodos mencionados acima.
[265] Tabela I
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[266] A HPLC analítica foi realizada utilizando colunas ZORBAX Eclipse XDB-C18 (4,6 x 150 mm, 5 m); vazão: 1 ml/min.; A: H2O (0,05 % TFA). B: ACN; condições: primeiro gradiente de 5 % a 95 % de B em 7 min, segundo isocrático 95 % de B em 5 min..
[267] ESTUDO DE SOLUBILIDADE
[268] Solubilidade cinética
[269] A uma solução aquosa tamponada com pH = 7,4 (1 ml), foi adicionada uma solução 10 mM do composto de teste (10 l) em DMSO e a mistura foi agitada durante 4 horas. Após centrifugação, a concentração do composto no sobrenadante foi determinada por cromatografia líquida de acordo com uma curva de calibração do composto.
[270] Os resultados referentes à solubilidade dos diferentes compostos são mostrados na tabela I acima.
[271] Além disso, a tabela II seguinte fornece alguns exemplos comparativos, em que os compostos da presente invenção são comparados, na sua solubilidade cinética, com os compostos de fórmula geral (I) do estado da técnica do documento WO2009 / 071657. Composto da presente invenção Solub , Cin, (μM) Composto do documento WO2009071657 Solub . Cin. (μM)
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Figure img0075
[272] A Tabela III representa um exemplo comparativo entre o composto 47 do documento WO2009/071.657 com alguns dos compostos da presente invenção mais relacionados estruturalmente:
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[273] Como pode ser observado na tabela comparativa II e tabela III, embora os compostos do documento WO2009/071.657 sejam relacionados estruturalmente com os compostos da presente invenção, estes últimos apresentam uma solubilidade claramente melhor quando comparados com os do estado da técnica.
[274] Além disso, deve ser ressaltado que alguns compostos do documento WO2009/071.657 com grupos heteroarila ligados ao nitrogênio da pirrolidina da estrutura tricíclica, tais como os compostos 48, 51 e 52 do documento WO2009/071657, não foram solúveis em DMSO, o que, na prática, os torna praticamente inúteis do ponto de vista farmacológico. Ao contrário, todos os compostos da presente invenção têm uma boa solubilidade em DMSO.
[275] ATIVIDADE BIOLÓGICA
[276] Estudo farmacológico
[277] Ensaio radioligante do receptor sigma 1 humano
[278] Para investigar as propriedades de ligação de ligantes do receptor sigma 1 ao receptor sigma 1 humano, foram utilizadas membranas de HEK-293 transfectadas e [3H](+)-pentazocina (Perkin Elmer, NET-1056) como o radioligante. O ensaio foi realizado com 7 g de suspensão de membrana, [3H](+)-pentazocina 5 nM, tanto na ausência como na presença ou de um tampão ou de haloperidol 10 M, para ligação total e não específica, respectivamente. O tampão de ligação continha Tris-HCl 50 mM em pH 8. As placas foram incubadas a 37 °C durante 120 minutos. Após o período de incubação, a mistura de reação foi, então, transferida para placas MultiScreen HTS, FC (Millipore), filtrada e as placas foram lavadas 3 vezes com Tris-HCl 10 mM (pH 7,4) gelado. Os filtros foram secos e contados em, aproximadamente, 40 % de eficiência em um contador de cintilações MicroBeta (Perkin-Elmer), utilizando um coquetel líquido de cintilação EcoScint.
[279] Alguns dos resultados obtidos estão apresentados na tabela III.
[280] Tabela III
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Claims (15)

1. Composto triazólico tricíclico de fórmula geral (I):
Figure img0082
(I) caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado dentre: - um grupo -(C(R3)2)m-arila, no qual o grupo arila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um átomo de halogênio; - um grupo -(C(R3)2)m-heteroarila, no qual o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado a partir de um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3-haloalcoxila ou C1-3-haloalquila, e sendo que o grupo heteroarila pode ser, opcionalmente, condensado com um sistema de anel adicional; - um grupo -(C(R3)2)n-heterocicloalquila, no qual o grupo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3- haloalcoxila ou C1-3-haloalquila, e contém, pelo menos, um átomo de oxigênio; R2 é selecionado dentre: - um grupo fenila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado dentre um halogênio, C1-3-alcoxila, C1-3-haloalcoxila, C1- 3-haloalquila ou um grupo hidroxila; - um grupo heteroarila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3- haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila; - um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3- alcoxila, C1-3-haloalcoxila, C1-3-haloalquila ou um grupo hidroxila; R3 é H ou C1-3-alquila; m é de 1 a 3; e n é de 0 a 3; com a condição de que, quando R1 é um grupo -(C(R3)2)m-arila, R2 não é um grupo fenila; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é um grupo benzila opcionalmente substituído por, pelo menos, um halogênio; um grupo -(C(R3)2)m-heteroarila, sendo que a heteroarila é um radical heteroarila com 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N ou O e é, opcionalmente, substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila ou C1-3-haloalquila; ou um grupo -(C(R3)2)n-heterocicloalquila, sendo que o grupo heterocicloalquila é um grupo tetra-hidropiranila ou tetra-hidrofuranila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado dentre:
Figure img0083
Figure img0084
em que Ra representa um hidrogênio, um halogênio, C1-3 alquila, C1-3 -alcoxila ou C1-3-haloalquila, Rb representa um hidrogênio ou um halogênio e m e n são conforme definidos na reivindicação 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é um grupo fenila, opcionalmente, substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado dentre um halogênio ou C1-3-haloalquila; um radical heteroarila com 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 3 átomos de N e, opcionalmente, substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado dentre um halogênio, C1-3-alquila ou C1-3-alcoxila; ou um grupo tetra-hidropiranila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que: R2 é selecionado dentre:
Figure img0085
em que Rc representa um hidrogênio, halogênio, C1-3 alquila, C1-3- alcoxila ou C1-3-haloalquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado dentre:
Figure img0086
R2 é selecionado dentre:
Figure img0087
Figure img0088
em que Ra representa um hidrogênio, um halogênio, C1-3-alquila, C1- 3-alcoxila ou C1-3-haloalquila, Rb representa um hidrogênio ou um halogênio, Rc representa um hidrogênio, halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila ou C1-3- haloalquila e m e n são conforme definidos na reivindicação 1.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-flúor-fenil)-7-(piridin-3-il-metil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aRS,8aRS)-3-(2-flúor-fenil)-7-(piridin-4-il-metil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aRS,8aRS)-3-(2-flúor-fenil)-7-(piridin-2-il-metil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(4-flúor-fenil)-7-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(4-flúor-fenil)-7-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-flúor-fenil)-7-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-flúor-fenil)-7-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-7-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-flúor-fenil)-7-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-flúor-fenil)-7-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-flúor-fenil)-7-((6-flúor-piridin-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-flúor-fenil)-7-((6-metóxi-piridin-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-flúor-fenil)-7-((6-metóxi-piridin-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-flúor-fenil)-7-((6-(triflúor-metil)piridin- 3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-flúor-fenil)-7-(((R)-tetra-hidrofuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-flúor-fenil)-7-(((S)-tetra-hidrofuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-flúor-fenil)-7-(((S)-tetra-hidrofuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-flúor-fenil)-7-(((R)-tetra-hidrofuran-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-7-((6-etóx-ipiridin-3-il)metil)-3-(2-flúor- fenil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-7-((6-etóxi-piridin-3-il)metil)-3-(2-flúor- fenil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aRS,8aRS)-3-(4-flúor-fenil)-7-(furan-3-il-metil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-diflúor-fenil)-7-((2,5-dimetil-furan-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-diflúor-fenil)-7-((2,5-dimetil-furan-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-7-(4-flúor-benzil)-3-(piridin-2-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-7-(4-flúor-benzil)-3-(piridin-2-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aRS,8aRS)-7-(4-flúor-benzil)-3-(piridin-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-diflúor-fenil)-7-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-diflúor-fenil)-7-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-7-(4-flúor-benzil)-3-(3-flúor-piridin-2-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(5-flúor-piridin-2-il)-7-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(piridin-2-il)-7-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-7-benzil-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa- hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-7-benzil-3-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa- hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-7-(4-flúor-benzil)-3-(piridin-3-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-7-(4-flúor-benzil)-3-(piridin-3-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-7-(4-flúor-benzil)-3-(3-flúor-piridin-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-7-(4-flúor-benzil)-3-(3-flúor-piridin-4-il)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-cloro-4-flúor-fenil)-7-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-cloro-4-flúor-fenil)-7-((6-flúor-piridin-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-diflúor-fenil)-7-(2-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-diflúor-fenil)-7-(2-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-cloro-4-flúor-fenil)-7-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-cloro-4-flúor-fenil)-7-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-diclorofenil)-7-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-diclorofenil)-7-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-cloro-4-flúor-fenil)-7-(2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-cloro-4-flúor-fenil)-7-(2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2-cloro-4-flúor-fenil)-7-((6-metoxipiridin- 3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-cloro-4-flúor-fenil)-7-((6-metóxi-piridin- 3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-diflúor-fenil)-7-((6-metóxi-piridin-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-diflúor-fenil)-7-((6-metóxi-piridin-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(2-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(2-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)etil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2-cloro-4-(triflúor-metil)fenil)-7-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(((S)-tetra- hidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(((R)-tetra- hidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(((R)-tetra- hidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-dicloro-fenil)-7-(((S)-tetra- hidrofuran-3-il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5- d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-diflúor-fenil)-7-((2-metil-furan-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-diflúor-fenil)-7-((2-metil-furan-3- il)metil)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-3-(2,4-diflúor-fenil)-7-(furan-3-ilmetil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-3-(2,4-diflúor-fenil)-7-(furan-3-ilmetil)- 4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-7-(4-flúor-benzil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aS,8aS)-7-(4-flúor-benzil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina • cloridrato de (5aR,8aR)-7-(4-flúor-benzil)-3-(1-metil-1H-pyrazol-5- il)-4,5a,6,7,8,8a-hexa-hidropirrol[3,4-b][1,2,3]triazol[1,5-d][1,4]oxazina
8. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por receptores sigma.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar, especialmente, dor neuropática, dor inflamatória ou outras condições de dor que envolvem alodinia e/ou hiperalgesia.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar diarreia, distúrbios de lipoproteína, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidade, enxaqueca, artrite, hipertensão, arritmia, úlcera, glaucoma, deficiências de aprendizagem, memória e atenção, distúrbios cognitivos, doenças neurodegenerativas, doenças desmielinizantes, dependência de drogas e de substâncias químicas, incluindo cocaína, anfetaminas, álcool e nicotina; discinesia tardia, acidente vascular cerebral isquêmico, epilepsia, acidente vascular cerebral, stress, câncer, condições psicóticas, em particular, depressão, ansiedade ou esquizofrenia; inflamação ou doenças autoimunes.
12. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (Ia):
Figure img0089
(Ia) caracterizado pelo fato de que compreende a reação entre um composto de fórmula geral (VI):
Figure img0090
(VI) com um aldeído de fórmula geral (VII):
Figure img0091
(VII) em que R2 é conforme definido na reivindicação 1, e R1’ é selecionado dentre: - um grupo -(C(R3)2)m-arila, no qual o grupo arila pode ser, opcionalmente, substituído por, pelo menos, um átomo de halogênio; - um grupo -(C(R3)2)m-heteroarila, no qual o grupo heteroarila pode ser, opcionalmente, substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3-haloalcoxila ou C1-3- haloalquila, sendo que o grupo heteroarila pode ser, opcionalmente, condensado com um sistema de anel adicional; - um grupo -(C(R3)2)n-heterocicloalquila, no qual o grupo heterocicloalquila pode ser, opcionalmente, substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3- haloalcoxila ou C1-3-haloalquila, e contém, pelo menos, um átomo de oxigênio; R3 é H ou C1-3-alquila; m é 1 a 2; e n é 0 a 2; com a condição de que, quando R1 é um grupo -(C(R3)2)m-arila, R2 não é um grupo fenila;
13. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (Ia):
Figure img0092
(Ia) caracterizado pelo fato de que compreende a redução de um composto de fórmula geral (IX):
Figure img0093
(IX) em que R2 é conforme definido na reivindicação 1 e R1’ é selecionado dentre: - um grupo -(C(R3)2)m-arila, no qual o grupo arila pode ser, opcionalmente, substituído por, pelo menos, um átomo de halogênio; - um grupo -(C(R3)2)m-heteroarila, no qual o grupo heteroarila pode ser, opcionalmente, substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3-haloalcoxila ou C1-3- haloalquila, em que o grupo heteroarila pode ser, opcionalmente, condensado com um sistema de anel adicional; - um grupo -(C(R3)2)n-heterocicloalquila, no qual o grupo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1-3- haloalcoxila ou C1-3-haloalquila, e contém, pelo menos, um átomo de oxigênio; R3 é H ou C1-3 alquila; - é 1 a 2; e - é 0 a 2; com a condição de que, quando R1 é um grupo -(C(R3)2)m-arila, R2 não é um grupo fenila;
14. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I):
Figure img0094
(I) caracterizado pelo fato de que compreende a reação entre um composto de fórmula geral (VI):
Figure img0095
(VI) com uma cetona de fórmula geral (VIIa):
Figure img0096
em que R1 representa um grupo -(C(R3)2)m-heterocicloalquila, no qual o grupo heterocicloalquila pode ser, opcionalmente, substituído por, pelo menos, um substituinte selecionado dentre um halogênio, C1-3-alquila, C1-3-alcoxila, C1- 3-haloalcoxila ou C1-3-haloalquila, e contém, pelo menos, um átomo de oxigênio e n = 0.
15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste e, pelo menos, um suporte, um aditivo, um adjuvante ou um veículo farmaceuticamente aceitável.
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