JP6124154B2 - 置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、その製造方法及び薬剤としての使用 - Google Patents

置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、その製造方法及び薬剤としての使用 Download PDF

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Description

本発明は、シグマ受容体、特にシグマ−1受容体に対して非常に高い親和性を有する新規な置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、その製造方法、それを含む組成物および薬剤としてのその使用に関する。
近年においては、新しい治療薬の探索は、タンパク質の構造及び標的疾患と関連する他の生体分子を一層よく理解することにより、大きく補助されている。これらのタンパク質の1つの重要な種類としては、オピオイドの不快性、幻覚誘発作用、強心剤作用に関連する中枢神経系(CNS)の細胞表面受容体であるシグマ(σ)受容体である。シグマ受容体の生物学的および機能的研究により、シグマ受容体のリガンドがジストニア及び錐体外路性終末欠陥症候群等の精神障害および運動性疾患、並びにハンチントン舞踏病又はトゥーレット症候群に関連する運動障害及びパーキンソン病における運動障害の治療に有用であり得る根拠が示されている(Walker,J.M.et al,Pharmacological Reviews,1990,42,355)。既知のシグマ受容体のリガンドであるリムカゾールが、臨床的に精神障害の治療に効果を示すことが報告されている(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7)。シグマ結合部位は、(+)SKF−10047、(+)−シクラゾシン及び(+)ペンタゾシン等のある種の鎮静剤であるベンゾモルファンの右旋性異性体、並びににハロペリドール等のいくつかの催眠薬に選択的親和性を有する。
本明細書中で使用される「シグマ受容体」は周知であり、以下の引用を用いて定義される:この結合部位は、オピオイド、NMDA、ドーパミン及び他の公知の神経伝達物質又はホルモン受容体ファミリーとは異なる特有のタンパク質を表す(G.Ronsisvalle et al.Pure Appl.Chem.73,1499−1509(2001))。
シグマ受容体には、少なくとも2種のサブタイプがあり、これらは、薬理学的活性を有する薬物の立体選択的異性体によって区別することができる。SKF 10047は、シグマ−1(σ−1)部位に対してナノモルレベルの濃度の親和性を有し、シグマ2(σ−2)部位に対してマイクロモルレベル濃度の親和性を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。
シグマ−1受容体は、多くの成体哺乳動物の組織(例えば、中枢神経系、卵巣、睾丸、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、胃腸管)、及びその最も初期の段階の胚発生において発現する非オピオイド(opiaceous)型の受容体であり、多くの生理的機能に関与しているようである。SKF−10047、(+)ペンタゾシン、ハロペリドール及びリムカゾール、特に鎮痛作用、精神安定作用、抗鬱作用、抗健忘作用、抗精神病活性及び神経防護活性を有する既知のリガンドのような、様々な医薬品に対するその高い親和性が開示されている。シグマ−1受容体は、鎮痛、不安、依存性、健忘症、うつ、統合失調症、ストレス、神経防護、精神障害に関する進行において、それが果たし得る生理的役割の観点で、薬理学的に非常に興味深い[Kaiser et al(1991)Neurotransmissions 7(1):1−5],[Walker,J.M.et al,Pharmacological Reviews,1990,42,355]及び[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211−218]。
また、シグマ−2受容体は、多くの成体哺乳動物の組織(例えば、神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓)で発現している。シグマ−2受容体は、細胞増殖の調節又は細胞発生において重要な役割を果たし得る新規なアポトーシス経路の構成要素である可能性がある。この経路は、これらの細胞小器官からカルシウムを放出する能力をも有する小胞体及びミトコンドリアのようなカルシウムを貯蔵する細胞小器官内に存在する細胞内膜に結合するシグマ−2受容体からなるようである。カルシウムシグナルは、正常細胞の伝達経路及び/又はアポトーシスの誘導において用いることができる。
シグマ−2受容体アゴニストは、いくつかのタイプの細胞株において細胞形態の変化、アポトーシスを誘導し、p−糖タンパク質のmRNAの発現を調節することから、癌治療のための抗腫瘍薬として潜在的に有効である。実際に、シグマ−2受容体アゴニストは、DNAを損傷させる一般的な抗腫瘍薬に対して耐性を示す乳がん細胞株においてアポトーシスを誘導することが観察されている。更に、シグマ−2受容体のアゴニストは、そのアゴニストが細胞毒性を示さない濃度で、これらの抗腫瘍薬の殺細胞効果を促進する。したがって、シグマ−2受容体のアゴニストは、薬剤に対する耐性を回復するために、他の抗腫瘍薬との併用により、アポトーシスを誘導する用量又は毒性水準下の用量で抗腫瘍薬として使用することができ、その結果、抗腫瘍薬の用量を低減させる、その副作用を大幅に低下させる。
シグマ−2受容体のアンタゴニストは、標準的な神経弛緩薬によって起こる不可逆的な運動性の副作用を抑制することができる。実際に、シグマ−2受容体のアンタゴニストは、ハロペリドール等の標準的な抗精神病薬を用いた精神障害の長期間の治療により患者に現れる遅滞性のジスキネジアを弱める効果を改善する薬剤として有用である。また、シグマ−2受容体は、これらの受容体をブロックすることが有効である可能性のある、ある種の変性疾患において役割を果たしていると考えられる。
内因性のシグマリガンドは未知であるが、プロゲステロンがそれらの1種であることが示唆されている。考えられるシグマ部位が介在する薬物効果としては、グルタミン受容体の機能、神経伝達物質反応、神経防護、行動及び認知の調節が挙げられる(Quirion,R.et al.Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85−86)。多くの研究は、シグマ結合部位(受容体)がシグナル伝達カスケードの細胞膜因子であることを示唆している。選択性シグマリガンドとして報告された薬剤は抗精神病薬として評価されている(Hanner,M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072−8077)。CNS、免疫系および内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、3つの系の間を関連付けるものとして機能する可能性が示された。
シグマ受容体のアゴニスト又はアンタゴニストを治療に応用する可能性を考慮し、多くの労力が選択的リガンドを見出すことに向けられている。様々なシグマ受容体リガンドが報告されている。
例えば、国際公開第2007/098961号には、シグマ受容体に対して薬理活性を示す4,5,6,7テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン誘導体が開示されている。
また、スピロ[ベンゾピラン]又はスピロ[ベンゾフラン]誘導体が、欧州特許出願公開第1847542号に、シグマ受容体における薬理活性を有するピラゾール誘導体(欧州特許出願公開第1634873号)と同様に開示されている。
また、国際公開第2009/071657号には、シグマ受容体に対する優れた活性を有する三環系トリアゾール(triazolic)化合物が報告されている。
国際公開第2007/098961号 欧州特許出願公開第1847542号 欧州特許出願公開第1634873号 国際公開第2009/071657号
Walker,J.M.et al,Pharmacological Reviews,1990,42,355 Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7 G.Ronsisvalle et al.Pure Appl.Chem.73,1499−1509(2001) Kaiser et al(1991)Neurotransmissions 7(1):1−5 Walker,J.M.et al,Pharmacological Reviews,1990,42,355 Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211−218 Quirion,R.et al.Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85−86 Hanner,M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072−8077
国際公開第2008/113559号等の先行技術には、いくつかのピラゾロ[1,5−a]ピリジンが開示されているが、本発明は、新規なピラゾロ[1,5−a]ピリジンを開示する。更に、ピラゾロ[1,5−a]ピリジンがシグマ受容体に対して活性である可能性があることを示唆する先行技術はない。それにもかかわらず、
シグマ受容体に対して薬理活性を有し、効果的かつ選択的であり、優れた「ドラッガビリティ」特性、すなわち、投与、分布、代謝及び排泄に関する優れた薬理学的性質を有する化合物を見出すことが今も要求されている。
本発明は、シグマ関連障害又は疾患の治療のために使用することのできる、シグマ受容体に対して親和性の高い新規な化合物を開示する。
具体的には、本発明の目的は、一般式(I)の新規な置換ピラゾロ[1,5−a]ピリジンである。
本発明の他の目的は、一般式(I)の化合物の種々の調製方法である。
本発明の他の目的は、シグマ受容体が介在する疾患又は病状、特にシグマ−1が介在する疾患又は病状の治療又は予防のための、このような一般式(I)の化合物の使用に関する。本発明の化合物が有効である、シグマ受容体によって介在される疾患又は病状のグループの範囲内ものととしては、下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害、注意力欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質中毒;遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、がん、精神病状態、特にうつ病、不安神経症又は統合失調症;炎症又は自己免疫疾患が挙げられる。本発明の化合物は非常に良好であり、痛み、特に、神経性疼痛、炎症疼痛、又は異痛症及び/若しくは痛覚過敏に関連するその他の疼痛症状の治療及び予防に特に効果的である。
また、本発明の目的は、1種以上の一般式(I)の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、あらゆる投与経路により投与するように適合することができ、経口又は非経口、例えば、経肺、経鼻、経直腸、及び/又は経静脈による投与である。したがって、本発明の製剤は、特に皮膚、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺、頬、舌下、鼻、経皮、膣、経口、非経口により、局所又は全身投与に適合することができる。
最初に、本発明は、一般式(I)
(式中、R及びRは独立して水素;分岐若しくは非分岐の、飽和若しくは不飽和の少なくとも一置換されていてもよい脂肪族ラジカルC1−10;置換若しくは非置換のアリール;置換若しくは非置換のヘテロアリールラジカルC1−10;N、O又はSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換若しくは非置換のC3−9シクロアルキルラジカル;シクロアルキルアルキルラジカルC1−10;アリールアルキルラジカルC1−10:又はヘテロアリールアルキルラジカルC1−10、又はアリールオキシラジカルを表わし;
又はR及びRは、架橋窒素と一緒にN、O若しくはSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよいC3−9シクロアルキルを形成し、
又はR及びRは、架橋窒素と一緒にN、O若しくはSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよいC3−9シクロアルキルを形成し、これは、N、O若しくはSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい他のC3−9シクロアルキルと縮合して環系を形成するか、アリールラジカルと縮合して環系を形成するか、アリール若しくはヘテロアリール基とスピロ融合していてもよく;
は、水素又はハロゲンを表し;
nは、0、1又は2であり;
mは、1、2、3又は4であり;
−−−−−は、任意の二重結合を表し;
及びRが架橋窒素と一緒にクロロフェニル、ジクロロフェニル又はメトキシフェニルでN−置換されたピペラジニルラジカルを形成する場合、Rは水素であり、nは0であり、mは4ではなく;
及びRが架橋窒素と一緒にピペリジンを形成する場合、Rは水素であり、nは0であり、mは3ではない)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物に関する。
本発明で言及される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表わす。
本発明で言及される場合、脂肪族基/ラジカルC1−10は、一置換又は多置換されていてもよく、分岐又は非分岐であり、飽和又は不飽和である。本発明において定義される場合、不飽和脂肪族基としては、アルキル、アルケニル及びアルキニルラジカルが挙げられる。本発明の好ましい脂肪族ラジカルとしては、メチル、エチル、ビニル(エテニル)、エチニル、プロピル、n−プロピル、イソプロピル、アリル(2−プロペニル)、1−プロピニル、メチルエチル、ブチル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ブテニル、ブチニル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、n−ペンチル、イソペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル及びn−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に係る脂肪族ラジカルにとって好ましい置換基は、C1−6アルキル基、シクロアルキルC3−9基、直鎖又は分岐鎖C1−6アルコキシ基、−F、−Cl、−I、−Br、CF、−CHF、−CHF、−CN、−OH、−SH、−NH、オキソ、−(C=O)R’、−SR’、−SOR’、−SOR’、−NHR’、−NR’R’’(各置換基についてのR’及び必要に応じてR’’は、独立して直鎖又は分岐鎖のC1−6アルキル基を表わす)である。
本発明で言及される場合、アルキル基/ラジカルは、飽和脂肪族ラジカルである。それらは直鎖又は分岐鎖であり、置換されていてもよい。本発明で言及される場合、C1−6アルキルは、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子のアルキルラジカルを意味する。
本発明で言及される場合、シクロアルキル基/ラジカルC3−9は、非置換であっても、一又は多置換であってもよい、飽和及び不飽和(芳香族ではない)の、環状炭化水素を意味するものとして理解される。これらのラジカルにおいては、例えば、C3−4シクロアルキルはC3−又はC4−シクロアルキルを表し、C3−5−シクロアルキルは、C3−、C4−又はC5−シクロアルキルを表す等である。シクロアルキルに関しては、この用語は、少なくとも1個の炭素原子が、ヘテロ原子、好ましくはS、N又はOで置換されていてもよい飽和シクロアルキルをも含む。しかし、シクロアルキルが芳香族系でない限り、環内にヘテロ原子のない一又は多不飽和、好ましくは一不飽和シクロアルキルも、特に「シクロアルキル」という用語に含まれる。シクロアルキルラジカルの例としては、好ましくはシクロプロピル、2−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アセチル、tert−ブチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ピロリン、ピロリジン、ピロリジンオン、ピラゾリン、ピラゾリノン、オキソピラゾリノン、アジリジン、アセチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−2H−チオピラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾリジン、チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はアゼパンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で定義される場合、シクロアルキルラジカルC3−9は、C1−6アルキル基、フェニル基、ベンジル基、直鎖又は分岐鎖のC1−6アルコキシ基、−F、−Cl、−I、−Br、−CF、−CHF、−CHF、−CN、−OH、−SH、−NH、オキソ、−(C=O)R’、−SR’、−SOR’、−SOR’、−NHR’、−NR’R’’(各置換基についてのR’及び必要に応じてR’’は、独立して直鎖又は分岐鎖のC1−6−アルキル基を表す)から独立して選択される置換基で、一又は多置換されていてもよい。
本発明で定義される場合、シクロアルキルアルキル基/ラジカルC1−10は、上記で定義されたシクロアルキル基と結合する、直鎖又は分岐鎖の、少なくとも1〜10個の炭素原子の一置換アルキル鎖を含んでいてもよい。シクロアルキルアルキルラジカルはアルキル鎖を介して分子と結合する。好ましいシクロアルキルアルキル基/ラジカルは、アルキル鎖が分岐又は置換されていてもよいシクロプロピルメチル基である。本発明のシクロアルキルアルキル基/ラジカルにとって好ましい置換基は、F、Cl、Br、I、NH、SH、OH、SO、CF、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−SONH、C1−6アルキル、及び/又はC16−アルコキシである。
本発明で言及される場合、アリール基/ラジカルは、少なくとも1個の芳香環を有するが、いずれの環内にもヘテロ原子を含まない環系を意味するものとして理解される。これらのアリールラジカルは、独立して、C1−6アルキル基、直鎖又は分岐鎖C1−6アルコキシ基、少なくとも一置換されていてもよいフェニル基、−F、−Cl、−I、−Br、−CF、−CHF、−CHF、−CN、−OH、−SH、−NH、オキソ、−(C=O)R’、−SR’、−SOR’、−SOR’、−N(C=O)OR’、−NHR’、−NR’R’’(各置換基についてのR’及び必要に応じてR’’は、独立して直鎖又は分岐鎖のC1−6−アルキル基を表す)から選択される置換基で一又は多置換されていてもよい。アリールラジカルの好ましい例としては、他に定義されない限り、一置換又は多置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニル、又はアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で定義される場合、アリールアルキルラジカルC1−10は、上記で定義されたアリール基と結合する、直鎖又は分岐鎖の、少なくとも1〜10個の原子の一置換アルキル鎖を含んでいてもよい。アリールアルキルラジカルはアルキル鎖を介して分子と結合する。好ましいアリールアルキルラジカルは、アルキル鎖が分岐又は置換されていてもよいベンジル基である。本発明のアリールアルキルラジカルにとって好ましい置換基は、F、Cl、Br、I、NH、SH、OH、SO、CF、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−SONH、C1−6アルキル、及び/又はC1ー6−アルコキシである。
ヘテロアリール基/ラジカルは、少なくとも1個の芳香環を有し、窒素、酸素及び/又は硫黄からなる群からの1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、独立して、C1−6 アルキル基、直鎖又は分岐鎖のC1−6アルコキシ基、F、Cl、I、Br、CF、CHF、CHF、CN、OH、SH、NH、オキソ、(C=O)R’、SR’、SOR’、SOR’、NHR’、NR’R’’(各置換基についてのR’及び必要に応じてR’’は、独立して直鎖又は分岐鎖のC1−6アルキル基を表わす)から選択される置換基で一又は多置換されていてもよい複素環系を意味するものとして理解される。ヘテロアリールの好ましい例としては、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、カルバゾール及びキナゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で定義される場合、ヘテロアリールアルキル基/ラジカルC1−10は、上記で定義されたヘテロアリール基と結合する、直鎖又は分岐鎖の、少なくとも1〜10個の炭素原子の一置換アルキル鎖を含んでいてもよい。ヘテロアリールアルキルラジカルはアルキル鎖を介して分子と結合する。好ましいヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル鎖が分岐又は置換されていてもよいメチルピリジニル基である。本発明のヘテロアリールアルキルラジカルにとって好ましい置換基は、F、Cl、Br、I、NH、SH、OH、SO、CF、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−SONH、C1−6アルキル、及び/又はC1ー6−アルコキシである。
本発明において「縮合した」という用語は、環又は環系が他の環又は環系に結合していることを意味し、ここで、「環化」(annulated又はannelated)という用語も、当業者にこの種の結合を示すものとして使用される。
「スピロ融合する」又は「スピロ融合」という用語は、環又は環系が、両方の環又は環系に共通する少なくとも1個のスピロ原子を介して他の環又は環系に結合していることを意味する。
本発明による「環系」という用語は、環メンバーとしての少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよく、少なくとも一置換されていてもよい飽和、不飽和又は芳香族炭素環を含む環系を意味する。上記環系は、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基等の他の炭素環系と縮合していてもよい。
本発明で定義される場合、シクリル基/ラジカル又は環状系は、環メンバーとしての少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよく、少なくとも一置換されていてもよい、あらゆる飽和、不飽和又は芳香族炭素環系を含む。シクリル基又は環状系には、好ましくはアリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、及び/又はスピロ環系が含まれる。
本発明で定義される場合、ヘテロシクリル基/ラジカル、又はヘテロ環状系は、少なくとも一置換されていてもよく、少なくとも1個の環メンバーとしてのヘテロ原子を含む、あらゆる飽和、不飽和又は芳香族炭素環系を含む。これらのヘテロシクリル基にとって好ましいヘテロ原子は、N、S又はOである。本発明のヘテロシクリルラジカルにとって好ましい置換基は、F、Cl、Br、I、NH、SH、OH、SO、CF、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−SONH、C1−6アルキル、及び/又はC1 6−アルコキシである。
「塩」という用語は、イオン型又は帯電し、対イオン(陽イオン又は陰イオン)と結合した、本発明の活性化合物の任意の形態であると理解すべきである。この用語は、活性化合物と他の分子及びイオンとの錯体、特にイオン性相互作用を介して形成された錯体であるとも理解すべきである。
「生理学的に許容される塩」という用語は、特に本発明との関連で、生理学的に許容される酸を用いて形成される塩(すなわち、特に、ヒト及び/又は哺乳動物で使用する場合、生理学的に認められる無機酸または有機酸と特定の活性化合物の塩)、又は、特に、ヒト及び/又は哺乳動物で使用する場合、少なくとも1つの、生理学的に許容される、好ましくは無機の、カチオンを用いて形成される塩(上に定義したとおり)のいずれかであると理解される。特定の酸の生理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、臭化水素酸塩、一臭化水素酸塩、一塩酸塩又は塩酸塩、メチオジド、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、馬尿酸、ピクリン酸、及び/又はアスパラギン酸の塩である。特定の塩基の生理学的に許容される塩の例は、アルカリ金属の塩及びアルカリ土類金属の塩、並びにNHとの塩である。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が非共有結合によって他の分子(通常は極性溶媒)と結合した、活性化合物の任意の形態を意味すると理解すべきであり、特に、水和物およびアルコラート、例えば、メタノラートが挙げられる。
「プロドラッグ」という用語は最も広い意味で用いられ、インビボで本発明の化合物に変換される本発明の化合物の誘導体を包含する。このような誘導体は当業者には容易に思い浮かぶものであり、分子内に存在する官能基に依存し、本発明の化合物の以下の誘導体、すなわち、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバミン酸塩及びアミドが挙げられるが、これらに限定されない。特定の活性化合物のプロドラッグの周知の製造方法の例は当業者に公知であり、Krogsgaard−Larsenら、「Textbook of Drug design and Discovery」Taylor & Francis(2002年4月)に見出すことができる。
式(I)の化合物のプロドラッグである、あらゆる化合物は本発明の範囲内である。特に好ましいプロドラッグは、このような化合物が患者に投与された時に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを上昇させ(例えば、経口投与された化合物が、より容易に血中に吸収することを可能にすることにより)、又は親種と比較し、親化合物の生物学的区画(例えば、脳又はリンパ系)への送達を向上させるプロドラッグである。
本発明の特定の好ましい実施態様においては、R及びRは、独立して、水素、分岐若しくは非分岐の、飽和若しくは不飽和の少なくとも一置換されていてもよい脂肪族ラジカルC1−10;N、O又はSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換若しくは非置換のC3−9シクロアルキルラジカル;シクロアルキルアルキルラジカルC1−10;アリールアルキルラジカルC1−10:ヘテロアリールアルキルラジカルC1−10を表わす。更に詳しくは、R及びRは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、又は以下から選択される基であってもよい。
(式中、pは1または2である。)
他の好ましい実施態様においては、R及びRは、架橋窒素と一緒に、N、O若しくはSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよいC3−9シクロアルキルを形成する。ただし、R及びRが架橋窒素と一緒にクロロフェニル、ジクロロフェニル又はメトキシフェニルでN−置換されたピペラジニルラジカルを形成する場合、Rは水素であり、nは0であり、mは4ではなく;R及びRが架橋窒素と一緒にピペリジンを形成する場合、本発明のこれらの実施態様に適用し、Rは水素であり、nは0であり、mは3ではない。また、本発明のこの実施態様においては、架橋窒素と一緒にR及びRにより形成される、N、O又はSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよいC3−9シクロアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は以下から選択される基で置換されていてもよく、好ましくは置換されている。
本発明の更に特定の好ましい実施態様においては、R及びRは架橋窒素と一緒に以下の部分の1つを表わす。
本発明の他の特定の好ましい実施態様においては、R及びRは架橋窒素と一緒にC3−9シクロアルキルを形成し、これは他の環又は環系と縮合又はスピロ融合し、以下の部分の1つを形成する。
本発明の好ましい変形においては、式(I)のシグマリガンドは以下から選択される。
2−((4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−((2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
N−アダマンチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
1’−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ブチル)−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]マレイン酸塩;
2−((2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−((4−(アゼパン−1−イル)ブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−((4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)ブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
1−(4−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−ベンジル−N−メチル−N−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)ピペリジン−4−アミン二フマル酸塩;
4−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)モルホリン;
2−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
N,N−ジエチル−2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エタンアミンシュウ酸塩;
4−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)モルホリンシュウ酸塩;
2−(4−(ピペリジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
N,N−ジエチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンシュウ酸塩;
2−(4−(ピロリジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
2−(4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
N−ベンジル−N−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンシュウ酸塩;
2−(4−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
N−ベンジル−N−メチル−2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エタンアミンシュウ酸塩;
2−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
2−(4−(4−(ナフタレン−2−イル)ピペリジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン;
1’−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]シュウ酸塩;
2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン二マレイン酸塩;
2−(4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン塩酸塩;
N−メチル−N−フェネチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミン塩酸塩;
N−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ブタン−1−アミン二塩酸塩;
2−(4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン二フマル酸塩;
2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)デカヒドロイソキノリンフマル酸塩;
N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
N−アダマンチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)−ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
2−(4−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン二マレイン酸塩;
2−(2−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
N−メチル−N−フェネチル−2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エタンアミンマレイン酸塩;
1−ベンジル−N−メチル−N−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピペリジン−4−アミン二マレイン酸塩;
2−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)デヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)プロパン−1−アミンマレイン酸塩;
2−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
2−(2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン二マレイン酸塩;
2−(2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン二マレイン酸塩;
2−(2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン二マレイン酸塩;
1’−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]二マレイン酸塩;
2−(4−(アゼパン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
N−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)シクロヘキサンアミンマレイン酸塩;
(4aR,8aS)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
2−(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−(2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
N,N−ジエチル−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エタンアミンシュウ酸塩;
4−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)モルホリンシュウ酸塩;
4−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)モルホリンシュウ酸塩;
2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
2−(4−(ピロリジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
2−(4−(ピペリジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
2−(4−(ピペリジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
N,N−ジエチル−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンシュウ酸塩;
2−(4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
N−ベンジル−N−メチル−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エタンアミンシュウ酸塩;
2−(4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−(2−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
1−ベンジル−N−メチル−N−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)ピペリジン−4−アミン二マレイン酸塩;
2−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
1’−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]マレイン酸塩;
2−(2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
1−ベンジル−N−メチル−N−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピペリジン−4−アミンマレイン酸塩;
2−(2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
1’−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]マレイン酸塩;
N−アダマンチル−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エタンアミンマレイン酸塩;
2−(2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
2−(4−(アゼパン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−(4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
(4aR,8aS)−2−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
N−ベンジル−N−メチル−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
N−アダマンチル−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
2−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
N−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)シクロヘキサンアミンマレイン酸塩;
4−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)チオモルホリンマレイン酸塩;
(4aR,8aS)−2−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
4−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)−1,4−オキサゼパンマレイン酸塩;
4−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)−1,4−オキサゼパンマレイン酸塩;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)プロパン−1−アミンマレイン酸塩;
2−(2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−(4−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
1−(4−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)エタノンマレイン酸塩;
2−(4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
2−(3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
4−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)プロピル)−1,4−オキサゼパン;
2−(4−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ブチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ [1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
1−(4−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)プロピル)ピペラジン−1−イル)エタノンマレイン酸塩;
4−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)チオモルホリンマレイン酸塩;
2−(4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)−3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オールからの3−クロロ−2−(4−クロロブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン;
2−(4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)−3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
N−ベンジル−2−(3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)−N−メチルエタンアミンシュウ酸塩;
N−ベンジル−2−(3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)−N−メチルエタンアミンシュウ酸塩;
3−クロロ−2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
本明細書に言及される任意の化合物は、そのような特定の化合物、並びに特定の変形又は形態を表すことを意図する。具体的には、本明細書に言及される化合物は不斉中心を有する場合があり、そのため種々のエナンチオマー又はジアステレオマー形態が存在する。したがって、本明細書に言及される所定の化合物は、ラセミ体、1種以上のエナンチオマー形態、1種以上のジアステレオマー形態、及びそれらの混合物のいずれかを表わすことを意図する。同様に、二重結合に関する立体異性体又は幾何異性体も可能であり、その結果、あるケースでは、分子は(E)−異性体又は(Z)−異性体(トランス及びシス異性体)として存在し得る。分子が数個の二重結合を含む場合、各二重結合はそれ自体の立体異性体を有しており、それらは、分子の他の二重結合の立体異性体と同じであるか、異なっていてもよい。更に、本明細書に言及される化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。本命書に言及される化合物の、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、幾何異性体、及びアトロプ異性体を含む全ての立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内と考えられる。
更に、本明細書に言及される任意の化合物は、互変異性体として存在し得る。具体的には、互変異性体という用語は、平衡で存在し、1種の異性体から他の異性体に容易に変換される化合物の2種以上の構造異性体のうちの1種を意味する。一般的な互変異性体のペアは、アミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチム等である。
特に明記しない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、1個以上の同位体濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも意図している。例えば、重水素若しくは三重水素によって少なくとも1個の水素原子が置換されていること、又は13C若しくは14C濃縮炭素によって少なくとも1個の炭素が置換されていること、又は15N濃縮窒素によって少なくとも1個の窒素が置換されていること以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
式(I)の化合物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容されるか、又は実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、特に、通常の医薬添加物、例えば、希釈剤及び担体等を除いて、薬学的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬量レベルで毒性と認められる物質を含んでいないことを意味する。薬物物質の純度レベルは、好ましくは、50%超、より好ましくは70%超、最も好ましくは90%超である。好ましい実施態様においては、それは、式(I)の化合物、その塩、溶媒和物又はプロドラッグの95%超である。
本発明の特定の実施態様は、本発明のピラゾロ[1,5−a]ピリジンが、一般式(Ia)又は(Ib)を有する化合物を表すものである。
(式中、種々の置換基は、上述したのと同じ意味を有する)
また、特定の実施態様は、本発明のピラゾロ[1,5−a]ピリジンが、一般式(Ic)又は(Id)で表されるものである。
(式中、種々の置換基は、上述したのと同じ意味を有する)
他の特定の実施態様は、本発明の化合物が一般式(Ie)を有するものである。
(式中、置換基は上記に示され、Xは、F、Cl、Br又はI等のハロゲンを表わす)
他の態様においては、本発明は、一般式(I)の化合物を得るための方法に言及する。本発明の全ての化合物誘導体を得るために、いくつかの方法が開発され、本明細書では方法A〜Cを以下に説明する。
方法A
一般式(I)(nは0とは違い、R=H、以下のスキームIを参照)の化合物の製造方法について説明する。方法Aは、一般式(Ia)の化合物及び/又は一般式(Ib)の化合物を得るのに適している。
(式中、R及びR、n及びmは、一般式(I)において定義された意味を有する)
式(Ia)の化合物は2種の異なる方法により調製することができる。第一の方法においては、式(Ia)の化合物は、式(III)のアミンとの反応により式(IIa)の化合物から調製される。
(式中、Yはハロゲン等の適切な脱離基である)
反応は、無機又は有機塩基、好ましくはKCOの存在下、ジメチルホルムアミド(DMF)等の有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてNaIを使用することができる。
式(Ia)の化合物の第二の調製法は、式(IVa)の化合物と式(V)の化合物との反応を含む。
(式中、Xは、ハロゲンのような適切な脱離基である。)この反応は、NaH又はカリウムメトキシド等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド(DMF)又はMeOH等の有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてNaIを使用することができる。
式(IIa)の化合物は、式(VI)の化合物との反応により、(IVa)から得られる。
(式中、Yは、ハロゲンのような適切な脱離基である。)この反応は、NaH又はKCOのような無機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド(DMF)のような非プロトン性溶媒中で実施することができ、又は塩基性水相及び有機層の混合物中、テトラ−N−ブチルアンモニウムブロミド、又は硫酸塩のような適切な触媒を用い、相間移動条件下に実施することができる。NaOHは好ましい無機塩基であり、トルエンは好ましい非プロトン性有機溶媒である。
式(IVa)の化合物は、式(VIIa)の化合物の還元により得られる。
式(VIIa)の化合物の還元は、THF又はトルエンのような、無水有機非プロトン性溶媒の存在下、BH・MeSのような適切な還元剤を用いて実施することができる。
化合物(III)、(V)、(VI)及び(VIIa)は市販されており、又は従来法により得ることができる。
式(Ib)の化合物は、一般式(Ia)の化合物の調製法に類似する、2種の異なる方法びより、式(Ia)の化合物として調製することができる。最初の工程において、それらは、上記のような式(III)のアミンとの反応により、式(IIb)の化合物から調製される。反応は、無機又は有機塩基、好ましくはKCOの存在下、水、ジメチルホルムアミド(DMF)等の有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてNaIを使用することもできる。
式(Ib)の化合物の第二の調製法は、式(IVb)の化合物と、上述の式(V)の化合物との反応を含む。この反応は、NaH、KCO又はカリウムメトキシド等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド(DMF)又はMeOHのような有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてNaIを使用することができる。
式(IIb)の化合物は、上述の式(VI)の化合物との反応により(IVb)から得られる。この反応は、NaH若しくはKCO等の無機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド(DMF)のような非プロトン性溶媒中で実施することができ、又は塩基性水相及び有機相混合物中、テトラ−N−ブチルアンモニウムブロミド若しくは硫酸塩等の適切な触媒を用いた、相間移動条件下で実施することができる。NaOHは好ましい無機塩基であり、トルエンは好ましい非プロトン性有機溶媒である。
式(IVb)の化合物は、式(VIIb)の化合物を還元することにより得られる。
同様に、式(VIIb)の化合物は、式(VIIa)の化合物を還元することにより調製される。式(VIIa)の化合物の還元は、好ましくは、水素雰囲気下及び金属触媒の下、好ましくは、DMF若しくはエチルアルコール等の有機溶媒の存在下、又は溶媒と酢酸等の酸の混合物中、又は好ましくは溶媒として酢酸中でパラジウム炭素を使用することにより水素化することにより実施される。
以下のスキームにおいて、一般式(Ia)及び(Ib)の化合物の調製のための合成経路を示す。
スキームI
方法B
方法Bは、nが0であり、Rが水素であり、一般式(Ic)及び(Id)の化合物をもたらす一般式(I)の化合物の調製法を示す(スキームII)。
(式中、R及びRは一般式(I)と同じ意味を有する)
式(Ic)の化合物は2種の異なる方法により調製することができる。第一の方法においては、式(Ic)の化合物は、方法Aで説明した式(III)のアミンとの反応により式(IIc)の化合物から調製される。反応は、無機塩基、好ましくはKCOの存在下、水中又はジメチルホルムアミド(DMF)等の有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてNaIを使用することができる。
式(Ic)の化合物の第二の調製法は、式(IVc)の化合物と、方法Aで上述した式(V)の化合物との反応を含む。この反応は、NaH、KCO、又はカリウムメトキシド等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド(DMF)又はMeOH等の有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてNaIを使用することができる。
式(IIc)の化合物は、上述の式(VI)の化合物との反応により、上述したように(IVc)から得られる(式中、Yはハロゲン等の適切な脱離基である)。この反応は、NaH若しくはKCO等の無機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド(DMF)のような非プロトン性溶媒中で実施することができ、又は塩基性水相及び有機相混合物中、テトラ−N−ブチルアンモニウムブロミド若しくは硫酸塩等の適切な触媒を用いた、相間移動条件下で実施することができる。NaOHは好ましい無機塩基であり、トルエンは好ましい非プロトン性有機溶媒である。
式(IVc)の化合物は市販されており、又は公知の方法[Bull.Soc.Jpn.49,1976,1980−1984]により調製することができる。
式(Id)の化合物は、2種の異なる方法により同様に調製することができる。最初の工程において、それらは、上述の(III)のアミンとの反応により、式(IId)の化合物から調製される。反応は、無機塩基、好ましくはKCOの存在下、水、ジメチルホルムアミド(DMF)等の有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてNaIを使用することができる。
式(Id)の化合物の第二の調製法は、式(IVd)の化合物と、上述の式(V)の化合物との反応を含む。この反応は、NaH、KCO又はカリウムメトキシド等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド(DMF)又はMeOHのような有機溶媒中で実施することができる。活性化剤としてNaIを使用することができる。
式(IId)の化合物は、上述の式(VI)の化合物との反応により(IVd)の化合物から得られる。この反応は、NaH若しくはKCO等の無機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド(DMF)のような非プロトン性溶媒中で実施することができ、又は塩基性水相及び有機相混合物中、テトラ−N−ブチルアンモニウムブロミド若しくは硫酸塩等の適切な触媒を用いた、相間移動条件下で実施することができる。NaOHは好ましい無機塩基であり、トルエンは好ましい非プロトン性有機溶媒である。
式(IVd)の化合物は、上述したように、式(IVc)の化合物を還元することにより調製される。式(IVc)の化合物の還元は、好ましくは、水素雰囲気下及び金属触媒の下、好ましくは、DMF若しくはエチルアルコール等の有機溶媒の存在下、又は溶媒と酢酸等の酸の混合物中で、パラジウム炭素を用いることによって水素化することにより実施される。
以下のスキームにおいて、一般式(Ic)及び(Ic)の化合物の調製のための合成経路を示す。
スキームII
方法C
がハロゲンである式(I)の化合物は、X又はハロスクシンイミド(NXS)を用いた直接ハロゲン化により、式(Ia)、(Ib)、(Ic)若しくは(Id)(R=H)のそれぞれの化合物から、又は例えばスキームIIIに従って調製することができる。
スキームIII
本発明の追加の態様は一般式(I)の化合物の治療的使用に関する。上述した通り、一般式(I)の化合物は、シグマ受容体に対する強力な親和力を示し、そのアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、部分アンタゴニスト又は部分アゴニストとして作用し得る。したがって、一般式(I)の化合物は薬剤として有用である。
それらは、シグマ受容体、特にシグマ−1受容体をにより介在される疾患及び疾病の治療及び予防に適している。そういう意味で、式(I)の化合物は、非常に優れた抗不安薬及び免疫抑制薬であり、下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害、注意力欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質中毒;遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、がん、精神病状態、特にうつ病、不安神経症又は統合失調症;炎症又は自己免疫疾患の治療及び予防に非常に有用である。
式(I)の化合物は、特に痛み、特に神経性疼痛、炎症性疼痛又は異痛、及び/若しくは痛覚過敏に関連する他の疼痛状態の治療に適している。痛みは、実際的若しくは潜在的な組織損傷を伴う、又はそのような損傷に関して示される不快な感覚及び精神的経験であるとして国際疼痛学会(IASP)により定義されている(IASP,Classification of chronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),210)。痛みは、常に主観的であるが、その原因又は病的現象は分類することができる。
好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、異痛、具体的には、機械的アロディニア又は熱的アロディニアの治療及び予防に使用される。
他の好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、痛覚過敏の治療及び予防に使用される。
更に他の好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、神経性疼痛の治療及び予防、具体的には痛覚過敏の治療及び予防に使用される。
関連する本発明の態様は、上記で説明した、シグマ受容体により介在される疾患及び疾病の治療のための薬剤の製造のための、式(I)の化合物の使用に関する。
本発明の他の態様は、少なくとも1種の一般式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、異性体又は溶媒和物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体、添加剤、補助剤又は媒体とを含む医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、少なくとも1種のシグマ受容体と結合する化合物、任意に少なくとも1種のさらなる活性物質、及び/又は任意に少なくとも1種の補助物質を含む、種々の医薬品形態中の薬剤として製剤化することができる。
補助物質又は添加剤は、担体、賦形剤、担体物質、滑沢剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、風味調整剤、例えば糖類、抗酸化剤、及び/又は接着剤の中から選択することができる。座薬の場合には、これは、ワックス又は脂肪酸エステル、防腐剤、乳化剤、及び/又は非経口適用のための担体も含み得る。これらの補助物質及び/又は添加剤の選択及び使用量は、医薬組成物の適用形態によって決まる。
本発明の医薬組成物は、任意の投与形態に適合することができ、経口又は非経口、例えば、経肺、経鼻、経腸及び/又は静脈投与に適合することができる。
好ましくは、組成物は経口又は非経口投与に適しており、更に好ましくは、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、くも膜下、直腸、経皮、経粘膜又は経鼻投与に適している。
本発明の組成物は、好ましくは錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、チューインガム、粉末、ドロップ、ゲル、ジュース、シロップ、溶液及び懸濁液からなる群から選択される任意の形態で経口投与用に製剤化することができる。
本発明の経口投与用組成物は、多重粒子形態、好ましくはミクロ粒子、ミクロ錠剤、丸薬又は顆粒であってもよく、これらは、錠剤に圧縮され、カプセル内に充填され、又は適切な液体に懸濁されていてもよい。適切な液体は当業者に公知である。
適切な非経口適用のための製剤は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥製剤、又はスプレー剤である。
本発明の化合物は、経皮適用のために溶解形態又はパッチ形態中の沈殿物として製剤化することができる。
皮膚塗布としては、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液又はエマルションが挙げられる。
直腸適用の好ましい形態は座薬の使用である。
それぞれの薬剤は、投与経路に依存し、1種以上の当業者に公知の補助物質を含んでいてもよい。本発明の薬剤は、当業者に公知の標準的方法により製造することができる。
ヒト及び動物に対する1日投与量は、それぞれの種に基づく因子、又は年齢、性別、体重若しくは疾病の程度等により変動し得る。ヒトに対する1日投与量は、好ましくは1日あたりの1回又は複数回の間に投与される活性物質、1〜2000ミリグラム、好ましくは1〜1500ミリグラム、更に好ましくは1〜1000ミリグラムである。
以下に示すものは、本発明を説明するためのいくつかの例であり、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。
一般式(Ia)の化合物の合成
実施例1:2−((4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩の合成
1a. ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメタノールの合成
窒素雰囲気下、0℃に冷却した、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(2.01g、12.4mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)の撹拌溶液65mLに、2Mジメチルスルフィドボランのトルエン溶液31mL(62.1mmol)をゆっくりと加えた。室温で30分後、溶液を65℃で5時間加熱した後、0℃まで冷却し、水15mLを加えた。6NのHCl溶液8mLを加えた後、混合物を2時間還流した。最後に、減圧下に有機溶媒を除去し、メタノール40mLを加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、10%NaOH水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥し(NaSO)、濃縮し、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメタノール1.42g(77%)を無色の油状物質として得た。
1b. 2−((4−クロロブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
窒素雰囲気下、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメタノール(0.31g、2mmol)の無水THFの撹拌溶液12mLに、NaH 0.26g(6.3mmol)を、60%鉱油懸濁液として加えた。混合物を、室温で7時間撹拌した後、1−ブロモ−4−クロロブタン(0.36mL、3mmol)の無水THF溶液2mLを加えた。50℃で18時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷を加え、濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、NaSOで乾燥し、減圧濃縮して油状物質を得、石油エーテル/EtOAc混合物の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2−((4−クロロブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン0.17g(33%)を無色の油状物質として得た。
1c. 2−((4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩(実施例1)の合成
2−((4−クロロブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(50mg、0.21mmol)のDMFの撹拌溶液2mLに、KCO(87mg、0.63mmol)、4−(tert−ブチル)ピペリジン塩酸塩(56mg、0.31mmol)及びNaI(触媒量)を加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を90℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮して乾燥させた。水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、NaSOで乾燥し、減圧濃縮し、褐色の油状物質66mgを得、これをジクロロメタン中に注ぎ入れ、SiO及び活性炭と一緒に10分間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮し、黄色の油状物質60mg(92%)を得た。マレイン酸塩は、以下の手順に従って調製した:2−((4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(60mg)の無水イソプロピルアルコール(IPA)2mLの氷冷した撹拌溶液に、マレイン酸20mgのIPA溶液2mLを滴下して加えた。0℃で15分間撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、減圧下に溶液を濃縮し、静置して黄色の固体38mgを得た。
H NMR(CDCl)δ ppm:8.40(d,J=7.1Hz,1H),7.51(d,J=8.9Hz,1H),7.18−7.04(m,1H),6.74(td,J=6.9,1.3Hz,1H),6.49(s,1H),6.27(s,2H),4.69(s,2H),3.69−3.50(m,4H),3.05−2.89(m,2H),2.58−2.42(m,2H),1.76(ddd,J=19.7,19.3,10.6Hz,8H),1.33−1.02(m,1H),0.87(s,9H).
また、実施例1は、上述の化合物ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメタノール(化合物IVa)から、実施例2について記載した手段に従って得ることができる。
実施例2:
2−((2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩の合成
窒素雰囲気下、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメタノール(100mg、0.67mmol)の無水THF溶液5mLに、60%NaH(0.12g、3mmol)の鉱油懸濁液を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、その後、THF 8mLに懸濁した1−(2−クロロエチル)アゼパン塩酸塩(201mg、1.01mmol)を、トリエチルアミン(TEA)200μLと共に加えた。混合物を55℃で18時間加熱し、室温まで冷却し、水で反応を停止し、EtOAcで抽出し、水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥し、減圧濃縮し、褐色の油状物質0.22g(65%)を得た。実施例1と同じ方法に従い、マレイン酸塩を得た。
H NMR(CDCl)δ ppm:8.42(d,J=6.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.20−7.06(m,1H),6.78(t,J=6.9Hz,1H),6.49(s,1H),6.30(s,2H),4.74(s,2H),4.08−3.89(m, 2H),3.70−3.51(m,2H),3.36−3.25(m,2H),3.19−2.99(m,2H),2.15−1.92(m,2H),1.92−1.72(m,4H),1.72−1.54(m,2H).
また、実施例2は、2−((2−クロロエトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(式IIaの化合物)から、実施例1について記載された手段に従って得ることができる。
実施例3〜11は、実施例1及び/又は2に記載した手段に従って調製した。
一般式(Ic)の化合物の合成:
実施例12:1−ベンジル−N−メチル−N−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)ピペリジン−4−アミン二フマル酸塩の合成
12a. 2−(4−クロロブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール(776mg、5.78mmol)、KCO(2.4g、17.3mmol)、1−ブロモ−4−クロロブタン(1.35mL、11.6mmol)及びヨウ化ナトリウム(触媒量)のDMF溶液20mLを、室温で18時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、固体をDMFで洗浄し、有機ろ液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルに注ぎ入れ、生成した沈殿物をろ過して捨てた。有機濾液を水で洗浄し、有機層を乾燥し(NaSO)、減圧濃縮し、褐色の油状物質1.35g(定量的)を得た。
12b. 1−ベンジル−N−メチル−N−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)ピペリジン−4−アミン二フマル酸塩の合成(実施例12)
2−(4−クロロブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(80mg、0.356mmol)、KCO(148mg、1.068mmol)、1−ベンジル−N−メチル−ピペリジン(116mg、0.570mmol)及びNaI(触媒量)の無水DMF溶液5mLを、窒素雰囲気下、90℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させた。水と氷の混合物を加え、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して黄色の油状物質177mgを得、これは更にEtOAc/MeOH/NHOH溶離液を用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の油状物質67mg(48%)を得た。室温で、1−ベンジル−N−メチル−N−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)ピペリジン−4−アミン(70mg、0.178mmol)のエチルアルコールの撹拌溶液4mLに、フマル酸41mg(0.357mmol)のエチルアルコール溶液7mLを滴下して加えた。沈殿をろ過し、エチルアルコール及びジエチルエーテルで洗浄し、クリーム色の固体62mg(56%)を得た。
H NMR(DMSO)δ ppm:8.43(d,J=6.9Hz,1H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),7.37−7.20(m,5H),7.20−7.06(m,1H),6.71(t,J=6.9Hz,1H),6.58(s,4H),5.95(s,1H),4.20(t,J=6.3Hz,2H),3.46(s,2H),2.94−2.79(m,2H),2.75−2.60(m,3H),2.35(s,3H),1.95(t,J=11.2Hz,2H),1.82−1.66(m,4H),1.66−1.39(m,4H).
また、実施例12は、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール(式IVcの化合物)から、実施例13について記載された手段に従って得ることができる。
実施例13:4−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)モルホリンの合成
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール(120mg、0.89mmol)の無水DMF溶液4mLに、KCO(270mg、1.95mmol)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(183mg、0.98mmol)及びNaI(134mg、0.89mmol)を加え、混合物を、窒素雰囲気下、80℃で18時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc及び水の混合物に注ぎ入れ、乾燥し、有機層を蒸発させた後、油状物質112mgを得、溶離液としてEtOAc/MeOH(9:1)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)モルホリン57mgを得た。無水シュウ酸(40mg、0.43mmol)のアセトン溶液0.5mLを、4−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)モルホリン基油98mgのアセトン溶液0.5mLに加えた。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、133mg(90%)を得た。
H NMR(DMSO)δ ppm:8.46(d,J=6.9Hz,1H),7.46(d,J=8.9Hz,1H),7.26−7.09(m,1H),6.74(td,J=6.9,1.4Hz,1H),6.00(s,1H),4.41(t,J=5.3Hz,2H),3.74−3.60(m,4H),3.07(t,J=5.2Hz,2H),2.92−2.66(m,4H).
また、実施例13は、2−[(クロロメトキシ)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(式IIcの化合物)から、実施例12について記載された手段に従って得ることができる。
実施例14〜51は、実施例12及び/又は13に記載した手段に従って調製した。
一般式(Id)の化合物の合成:
実施例52:2−(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩の合成
52a. 4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オールの合成
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール(7.5g、0.056mol)のAcOH溶液280mLを、大気圧の水素の下、10重量%パラジウムカーボンの乾燥粉末2.5gによって20時間水素化した。72時間後、懸濁液をデカライトでろ過し、減圧濃縮してオレンジ色の残渣を得、これを熱IPAに懸濁し、15分間撹拌した後、0℃まで冷却し、ろ過してクリーム色の固体4.84gを得た。減圧下にろ液を濃縮し、EtOAcから再結晶し、更に2.62g(全体として96%)を得た。
H NMR(CDCl)δ ppm:5.32(s,1H),3.91(t,J=6.1Hz,2H),2.69(t,J=6.3Hz,2H),2.06−1.91(m,2H),1.86−1.69(m,2H).
52b. 2−(2−クロロエトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール(0.531g、3.84mmol)のトルエン溶液50mL、NaOHの40%水溶液50mL、1−ブロモ−2−クロロエタン0.96mL(11.53mmol)、及び硫酸テトラブチルアンモニウム(触媒量)を4時間還流した。有機層を抽出し、水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、黄色の油状物質0.418g(33%)を得た。
52c. 2−(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩の合成(実施例52)
2−(2−クロロエトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(35mg、0.174mmol)、炭酸カリウム(52mg、0.523mmol)、エチルピペラジン(30mg、0.262mmol)及びNaI(触媒量)のDMF溶液2mLを、窒素雰囲気下、95〜100℃で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させて乾燥させた。残渣を水及びEtOAcで分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して黄色の油状物質28mgを得、次いで、80:20〜60:40のEtOAc/MeOHの溶離液勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物質10mg(21%)を得た。実施例1と同じ方法に従い、マレイン酸塩を得た。
H NMR(CDCl)δ ppm:6.28(s,2H),5.36(s,1H),4.29−4.21(m,2H),3.93(t,J=6.1Hz,2H),3.58−3.36(m,2H),3.25−3.08(m,2H),3.09−2.97(m,2H),2.97−2.80(m,6H),2.69(t,J=6.4Hz,2H),2.06−1.93(m,2H),1.87−1.73(m,2H),1.37(t,J=7.3Hz,3H).
また、実施例52は、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オールから、実施例53について記載された手段に従って得ることができる。
実施例53:2−(2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩の合成
4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール(66mg、0.477mmol)、炭酸カリウム(264mg、1.91mmol)、2−(ヘキサメチレンイミノ)エチルクロライド塩酸塩(142mg、0.717mmol)及びNaI(触媒量)のDMF溶液3mLを、窒素雰囲気下、90℃で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させて乾燥させた。残渣を、水及びEtOAcで分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、残渣101mgを得、これをEtOAc/MeOHの90:10〜60:40の溶離液混合物(1% TEAを含む)を用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物質58mg(46%)を得た。実施例1と同じ方法に従い、マレイン酸塩を得た。
H NMR(CDCl)δ ppm:6.28(s,2H),5.36(s,1H),4.55−4.44(m,2H),3.93 (t,J=6.1Hz,2H),3.77 − 3.53(m,2H),3.55−3.45(m,2H),3.23−3.05(m,2H),2.70(t,J=6.3Hz,2H),2.09−1.87(m,6H),1.87−1.47(m,6H).
また、実施例53は、2−(2−クロロエトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(式IIdの化合物)から、実施例52について記載された手段に従って得ることができる。
実施例54〜104は、実施例52及び/又は53に記載した手段に従って調製した。
一般式(Ie)の化合物の合成:
実施例105. 2−(4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)−3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩の合成
105a. 3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オールの合成
0℃で、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール(400mg、2.895mmol)のクロロホルム(CHCl)溶液30mLに、N−クロロスクシンイミド(425mg、3.185mmol)のCHCl溶液20mLを30分かけて滴下して加えた。混合物を、更に30分間、0℃に冷却し、最後に、冷却溶液に水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、減圧濃縮し、クリーム色の固体325mgを得た。残渣をジエチルエーテル中で18時間撹拌し、混合物をろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、未精製の生成物275mgを得、これを、100:0〜0:100の石油エーテル/EtOAcの溶離液勾配を用いるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール109mg(22%)を得た。
H NMR(CDCl)δ ppm:3.91(t,J=6.0Hz,2H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.09−1.92(m,2H),1.90−1.75(m,2H).
105b. 3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オールから3−クロロ−2−(4−クロロブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール(52mg、0.301mmol)、1−ブロモ−4−クロロブタン(69μL、0.603mmol)、炭酸カリウム(125mg、0.904mmol)及び触媒のNaIのDMF溶液4mLを、光の発生から保護しながら室温で48時間撹拌した。残渣をろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させ、黄色の油状物質87mgを得た。油状物質のジクロロメタン溶液を、炭及びシリカゲルとともに、室温で15分間撹拌した。次に、これを濾過し、減圧濃縮し、淡黄色の油状物質77mg(97%)を得た。
105c. 2−(4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)−3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩の合成(実施例105)
3−クロロ−2−(4−クロロブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン(54mg、0.205mmol)、炭酸カリウム(85mg、0.616mmol)、4−(tert−ブチル)ピペリジン塩酸塩(55mg、0.308mmol)及びNaI(触媒量)のDMF溶液2mLを、窒素雰囲気下、90℃で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させて乾燥させた。水及びEtOAcを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、黄色の油状物質79mgを得、これを、100:0〜80:20のEtOAc/MeOH溶離液勾配(1%NHOHを含む)を用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物質57mg(75%)を得た。実施例1と同じ方法に従い、マレイン酸塩を得た。
H NMR(CDCl)δ ppm:6.26(s,2H),4.22(t,J=5.6Hz,2H),3.91(t,J=6.0Hz,2H),3.77−3.59(m,2H),3.20−2.98(m,2H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),2.65−2.46(m,2H),2.09−1.64(m,12H),1.31−1.12(m,1H),0.88(s,9H).
また、実施例105は、3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オール(式IVeの化合物)から得ることができる。
実施例106〜108は、実施例105に記載した方法に従い、X又はハロスクシンイミド(NXS)を用いる直接ハロゲン化により、式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の化合物から製造した。
薬理学的研究
脳膜の準備、及びσ1−受容体の結合アッセイは、(DeHaven−Hudkins,D.L,L.C.Fleissner,and F.Y.Ford−Rice,1992,Characterization of the binding of[H]−(+)−pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain,Eur.J.Pharmacol.227,371−378)の記載を多少修正して実施した。テンジクネズミの脳を、Tris−HCl 50mM/0.32Mスクロースの10vol(w/v)バッファー(pH7.4)中で、Kinematica Polytron PT3000を用いて15000r.p.m.で30秒間均質化した。ホモジネートを4℃で1000g、10分間遠心し、上清を回収し、再度、4℃で48000g、15分間遠心した。沈殿物を10倍量のTris−HClバッファー(50mM,pH7.4)で再懸濁し、37℃で30分間インキュベートし、4℃で48000g、20分間遠心した。次いで、沈殿物を新しいTris−HClバッファー(50mM,pH7.4)で再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
使用した放射性リガンドは、5.0nMの[H]−(+)−ペンタゾシンであり、最終用量は200μLであった。約5mg正味重量/mLの最終組織濃度の膜懸濁液100μLを添加してインキュベーションを開始し、インキュベーション時間は、37℃で150分間であった。インキュベーション後、膜を、前もってポリエチレンイミン0.1%で処理しておいたガラス繊維フィルター板(MultiScreen−FC,Millipore)上に回収した。このフィルターを、洗浄バッファー(50mM、Tris Cl、pH=7.4)200μLで2回洗浄し、25μlのEcoscint H液シンチレーションカクテルを加えた。マイクロプレートを、数時間静置し、液体シンチレーション分光分析(1450 Microbeta,Wallac)により定量した。非特異的な結合は1μΜのハロペリドールを用いて測定した。
薬理学的研究の結果

Claims (17)

  1. 一般式(I)

    (式中、R及びRは独立して水素;分岐若しくは非分岐の、飽和若しくは不飽和の少なくとも一置換されていてもよい脂肪族ラジカルC1−10;置換若しくは非置換のアリール;置換若しくは非置換のヘテロアリールラジカル;N、O又はSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換若しくは非置換のC3−9シクロアルキルラジカル;シクロアルキルアルキルラジカルC1−10;アリールアルキルラジカルC1−10:又はヘテロアリールアルキルラジカルC1−10を表わし;
    又はR及びRは、架橋窒素と一緒にN、O若しくはSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよいC3−9シクロアルキルを形成し、
    又はR及びRは、架橋窒素と一緒にN、O若しくはSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよいC3−9シクロアルキルを形成し、これは、N、O若しくはSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい他のC3−9シクロアルキルと縮合して環系を形成するか、アリールラジカルと縮合して環系を形成するか、アリール若しくはヘテロアリール基とスピロ融合していてもよく;
    は、水素又はハロゲンを表し;
    nは、0、1又は2であり;
    mは、1、2、3又は4であり;
    −−−−−は、任意の結合を表し;
    及びRが架橋窒素と一緒にクロロフェニル、ジクロロフェニル又はメトキシフェニルでN−置換されたピペラジニルラジカルを形成する場合、Rは水素であり、nは0であり、mは1、2、又は3であり
    及びRが架橋窒素と一緒にピペリジンを形成する場合、Rは水素であり、nは0であり、mは1、2、又は4である)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
  2. 及びRが、独立して水素;分岐若しくは非分岐の、飽和若しくは不飽和の少なくとも一置換されていてもよい脂肪族ラジカルC1−10;N、O又はSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換若しくは非置換のC3−9シクロアルキルラジカル;シクロアルキルアルキルラジカルC1−10;アリールアルキルラジカルC1−10:又はヘテロアリールアルキルラジカルC1−10を表わす、請求項1記載の化合物。
  3. 及びRが、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、又は

    (式中、pは1又は2である)から選択される基を表す、請求項1又は2記載の化合物。
  4. 及びRが、架橋窒素と一緒にN、O又はSから選択される環メンバーとしての少なくとも1個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよいC3−9シクロアルキルを形成し、これは、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、又は

    (式中、R’はC 1−6アルキルである)から選択される基で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
  5. 及びRが、架橋窒素と一緒に以下の構造の一つを表す、請求項1又は4記載の化合物。

  6. 及びRが、架橋窒素と一緒に、C3−9シクロアルキルを形成し、これは他の環又は環系と縮合又はスピロ縮合し、以下の構造の一つを形成する、請求項1記載の化合物。
  7. 以下から選択される、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
    2−((4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−((2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
    2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
    N−アダマンチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
    1’−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ブチル)−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]マレイン酸塩;
    2−((2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−((4−(アゼパン−1−イル)ブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−((4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−((4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)ブトキシ)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    1−(4−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメトキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
    1−ベンジル−N−メチル−N−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)ピペリジン−4−アミン二フマル酸塩;
    4−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)モルホリン;
    2−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
    2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
    N,N−ジエチル−2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エタンアミンシュウ酸塩;
    4−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)モルホリンシュウ酸塩;
    2−(4−(ピペリジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
    N,N−ジエチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンシュウ酸塩;
    2−(4−(ピロリジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
    2−(4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
    N−ベンジル−N−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンシュウ酸塩;
    2−(4−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
    N−ベンジル−N−メチル−2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エタンアミンシュウ酸塩;
    2−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
    2−(4−(4−(ナフタレン−2−イル)ピペリジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン;
    1’−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]シュウ酸塩;
    2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン二マレイン酸塩;
    2−(4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン塩酸塩;
    N−メチル−N−フェネチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミン塩酸塩;
    N−メチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ブタン−1−アミン二塩酸塩;
    2−(4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン二フマル酸塩;
    2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)デカヒドロイソキノリンフマル酸塩;
    N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
    2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
    N−アダマンチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)−ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
    2−(4−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン二マレイン酸塩;
    2−(2−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    N−メチル−N−フェネチル−2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エタンアミンマレイン酸塩;
    1−ベンジル−N−メチル−N−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピペリジン−4−アミン二マレイン酸塩;
    2−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)デヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
    N−(シクロプロピルメチル)−N−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)プロパン−1−アミンマレイン酸塩;
    2−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
    2−(2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン二マレイン酸塩;
    2−(2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン二マレイン酸塩;
    2−(2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)エトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン二マレイン酸塩;
    1’−(2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]二マレイン酸塩;
    2−(4−(アゼパン−1−イル)ブトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    N−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)シクロヘキサンアミンマレイン酸塩;
    (4aR,8aS)−2−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
    2−(2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−(2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
    N,N−ジエチル−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エタンアミンシュウ酸塩;
    4−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)モルホリンシュウ酸塩;
    4−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)モルホリンシュウ酸塩;
    2−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
    2−(4−(ピロリジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
    2−(4−(ピペリジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
    2−(4−(ピペリジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    N,N−ジエチル−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンシュウ酸塩;
    2−(4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンシュウ酸塩;
    N−ベンジル−N−メチル−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エタンアミンシュウ酸塩;
    2−(4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−(2−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    1−ベンジル−N−メチル−N−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)ピペリジン−4−アミン二マレイン酸塩;
    2−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
    2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    1’−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]マレイン酸塩;
    2−(2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    1−ベンジル−N−メチル−N−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)ピペリジン−4−アミンマレイン酸塩;
    2−(2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    1’−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]マレイン酸塩;
    N−アダマンチル−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エタンアミンマレイン酸塩;
    2−(2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
    2−(4−(アゼパン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−(4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    N−(シクロプロピルメチル)−N−プロピル−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
    (4aR,8aS)−2−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
    N−ベンジル−N−メチル−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
    N−アダマンチル−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブタン−1−アミンマレイン酸塩;
    2−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
    N−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)シクロヘキサンアミンマレイン酸塩;
    4−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)チオモルホリンマレイン酸塩;
    (4aR,8aS)−2−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)デカヒドロイソキノリンマレイン酸塩;
    4−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)−1,4−オキサゼパンマレイン酸塩;
    4−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)−1,4−オキサゼパンマレイン酸塩;
    N−(シクロプロピルメチル)−N−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)プロパン−1−アミンマレイン酸塩;
    2−(2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−(4−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    1−(4−(4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)ブチル)ピペラジン−1−イル)エタノンマレイン酸塩;
    2−(4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    2−(3−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    4−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)プロピル)−1,4−オキサゼパン;
    2−(4−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ブチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ [1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    1−(4−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)プロピル)ピペラジン−1−イル)エタノンマレイン酸塩;
    4−(2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)エチル)チオモルホリンマレイン酸塩;
    2−(4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)−3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−オールからの3−クロロ−2−(4−クロロブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン;
    2−(4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)ブトキシ)−3−クロロ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンマレイン酸塩;
    N−ベンジル−2−(3−ヨードピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)−N−メチルエタンアミンシュウ酸塩;
    N−ベンジル−2−(3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルオキシ)−N−メチルエタンアミンシュウ酸塩;
    3−クロロ−2−(4−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)ブトキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン。
  8. 薬剤として使用するための請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
  9. シグマ受容体を介する疾患又は病状の治療又は予防に使用するための請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物であって、前記疾患又は病状が、痛み、特に、神経性疼痛、炎症疼痛、又は異痛症及び/若しくは痛覚過敏に関連するその他の疼痛症状、下痢、リポタンパク質異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害、注意力欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質中毒;遅発性ジスキネジー、てんかん、脳卒中、ストレス、がん、精神病状態、特にうつ病、不安神経症又は統合失調症;炎症又は自己免疫疾患である、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物
  10. 上記異痛症が、機械的アロディニア又は熱的アロディニアである、請求項記載の化合物。
  11. 神経性疼痛が痛覚過敏である、請求項記載の化合物。
  12. 一般式(Ia)又は(Ib)の化合物を調製する方法であって、
    有機又は無機塩基の存在下、活性化剤としてNaIの任意の存在下に、有機溶媒中で、それぞれ一般式(IIa)又は(IIb)の化合物を、一般式(III)の化合物と反応させることを含む方法。



    (式中、R、R、n及びmは、請求項1と同じ意味を有し、Yは脱離基である)
  13. 一般式(Ia)又は(Ib)の化合物を調製する方法であって、
    有機又は無機塩基の存在下、活性化剤としてNaIの任意の存在下に、有機溶媒中で、それぞれ一般式(IVa)及び(IVb)の化合物を、一般式(V)の化合物と反応させることを含む方法。



    (式中、R、R、n及びmは、請求項1と同じ意味を有し、Xは脱離基である)
  14. 一般式(Ic)又は(Id)の化合物を調製する方法であって、
    有機又は無機塩基の存在下、活性化剤としてNaIの任意の存在下に、水又は有機溶媒中で、それぞれ一般式(IIc)及び(IId)の化合物を、一般式(III)の化合物と反応させることを含む方法。



    (式中、R、R及びmは、請求項1と同じ意味を有し、Yは脱離基である)
  15. 一般式(Ic)又は(Id)の化合物を調製する方法であって、
    有機又は無機塩基の存在下、活性化剤としてNaIの任意の存在下に、有機溶媒中で、それぞれ一般式(IVc)及び(IVd)の化合物を、一般式(V)の化合物と反応させることを含む方法。



    (式中、R、R及びmは、請求項1と同じ意味を有し、Xは脱離基である)
  16. 一般式(Ie)の化合物を調製する方法であって、
    式(VII)の化合物を、X又はハロスクシンイミドにより直接ハロゲン化することを含む方法。

    (式中、R、R、n及びmは、請求項1と同じ意味を有し、Xはハロゲンである)
  17. 請求項1〜7のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体、添加剤、補助剤又は媒体とを含む医薬組成物。
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