WO2016199878A1 - シグマ受容体結合剤 - Google Patents

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武明 矢野
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富山化学工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an alkyl ether derivative or a salt thereof useful as a sigma receptor binding agent.
  • the present invention also relates to a method for activating or inhibiting a sigma receptor using an alkyl ether derivative or a salt thereof.
  • Sigma receptors are expressed in central nerve cells and the like and are known to regulate many biological mechanisms related to neurodegeneration (Non-patent Document 1).
  • Non-patent Document 1 There are two known subtypes of sigma receptors (sigma 1 and sigma 2), which can be distinguished by different pharmacological profiles and molecular characteristics.
  • Sigma 1 receptors are present in the central nervous system nucleus, multiple central nervous cell types (astrocytes, microglia and oligodendrocytes), and central nervous system-related immune and endocrine tissues, and have multiple physiological and It is thought to be involved in pathological pathways.
  • the role of the sigma 1 receptor in each pathway has not yet been elucidated.
  • BD1047 N- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -N-methyl-2- (dimethylamino) ethylamine
  • BD1063 (1- [2- (3,4-dichlorophenyl) ) Ethyl] -4-methylpiperazine
  • NE-100 (4-methoxy-3- (2-phenylethoxy) -N, N-dipropylbenzeneethanamine
  • (+)-pentazocine (+)-SKF10,047 (N-allylnormetazocine), PRE084 (2-morpholin-4-ylethyl-1-phenylcyclohexane-1-carboxylate)
  • PRE084 (2-morpholin-4-ylethyl-1-phenylcyclohexane-1-carboxylate)
  • SA4503 (1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (3-phenylpropyl) piperazine
  • Many marketed drugs eg, haloperidol, donepezil, and fluvoxamine
  • interact with the sigma 1 receptor but there are not many known compounds that are selective and have high affinity for the sigma 1 receptor.
  • sigma 1 receptor ligands are widely known to bind to the sigma 2 receptor, as are many of the compounds described above.
  • Siramesine (1 '- ⁇ 4- [1- (4-fluorophenyl) -1H-indol-3-yl] butyl ⁇ -3H-spiro [2-benzofuran-1,4'-piperidine]
  • Sigma 2 receptor selective ligands such as PB28 (1-cyclohexyl-4- [3- (5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) propyl] piperazine
  • the alkyl ether derivatives described in Patent Documents 1 and 2 are known to have a neuroprotective action, a nerve regeneration action, a neurite outgrowth promoting action and a neuronal cell neogenesis-inducing action.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted group.
  • a sigma receptor binding agent comprising an alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof.
  • a sigma 1 receptor binding agent comprising an alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof.
  • (9) A method of using an alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof for activating or inhibiting a sigma 1 receptor.
  • (10) The method according to (9), wherein R 1 and R 2 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkoxy group.
  • (11) The method according to (9) or (10), wherein m is 2 and n is 2 or 3.
  • (12) The method according to any one of (9) to (11), wherein R 3 is an optionally protected hydroxyl group.
  • the present invention also provides the following inventions.
  • A Use of an alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof for the production of a sigma receptor binding agent.
  • B An experimental reagent comprising an alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof for examining the physiological role and / or physiological activity of a sigma receptor.
  • C A standard substance comprising an alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof for examining the sigma receptor activity of a sample.
  • D A method of using an alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof in order to examine a physiological role and / or physiological activity of a sigma receptor.
  • E A method of using an alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof in order to examine the sigma receptor activity of a sample.
  • the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof exhibits high affinity for a sigma receptor and is useful as a sigma receptor binding agent.
  • the method using the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof of the present invention is useful as a method for activating or inhibiting a sigma receptor.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C 1-6 alkyl group means a linear or branched C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups.
  • a C 2-6 alkenyl group means a C 2-6 alkenyl group such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl.
  • Acyl C 1-6 alkyl group e.g., acetyl, methyl, benzoyl methyl, p- nitrobenzoyl methyl, p- bromobenzoyl methyl, p- methoxybenzoyl acyl C 1-6 alkyl group such as methyl and 1-benzoyl ethyl means.
  • acyloxy C 1-6 alkyl group for example, refers to acetoxymethyl, propionyloxymethyl and acyloxy C 1-6 alkyl groups such as pivaloyloxymethyl.
  • the arylthio C 1-6 alkyl group means groups such as phenylsulfenylmethyl and 2- (p-nitrophenylsulfenyl) ethyl.
  • An arylsulfonyl C 1-6 alkyl group means an arylsulfonyl C 1-6 alkyl group such as p-toluenesulfonylethyl.
  • the nitrogen-containing heterocyclic C 1-6 alkyl group means, for example, a nitrogen-containing heterocyclic C 1-6 alkyl group such as phthalimidomethyl and succinimidomethyl.
  • C 3-8 cycloalkyl group means a C 3-8 cycloalkyl group such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group refers to, for example, a C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group such as methylthiomethyl, ethylthiomethyl and propyl methylthiomethyl.
  • a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means, for example, a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl.
  • the Al C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group for example, means Al C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as benzyloxymethyl and phenethyl oxymethyl.
  • the C 1-6 alkoxy group is a linear or branched C 1-6 alkyloxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups.
  • the C 2-6 alkenyloxy group means a C 2-6 alkenyloxy group such as vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy and hexenyloxy groups.
  • the C 1-6 alkylthio group means methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert- butylthio, the C 1-6 alkylthio group such as pentylthio and hexylthio.
  • An aryl group means a phenyl, naphthyl, indanyl or indenyl group.
  • An aryloxy group means a phenyloxy, naphthyloxy, indanyloxy or indenyloxy group.
  • An al C 1-6 alkyl group means an al C 1-6 alkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, trityl and phenethyl groups.
  • An arylthio group means a phenylthio, naphthylthio, indanylthio or indenylthio group.
  • the acyl group means a formyl group, a C 2-6 alkanoyl group such as acetyl, isovaleyl, propionyl and pivaloyl, an al C 1-6 alkylcarbonyl group such as benzylcarbonyl, or an aroyl group such as benzoyl and naphthoyl.
  • the C 1-6 alkyloxycarbonyl group means, for example, a straight chain such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 2-ethylhexyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and tert-pentyloxycarbonyl.
  • the Al C 1-6 alkyloxycarbonyl group for example, means Al C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl group.
  • the aryloxycarbonyl group means a group such as phenyloxycarbonyl, for example.
  • the heterocyclic oxycarbonyl group means, for example, groups such as 2-furfuryloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means, for example, a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl.
  • the arylsulfonyl group means phenylsulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthylsulfonyl group.
  • the C 1-6 alkylamino group is a mono- or di-C 1-6 alkylamino group such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, diisopropylamino and dibutylamino. means.
  • Heterocyclic groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, morpholyl, thiomorpholyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolyl, quinuclidinyl, imidazolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridyl, quinodilyl, quinolyl, , Tetrazolyl, thiadiazolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, purinyl, furyl, thienyl, benzothienyl, pyranyl, isobenzofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzois
  • An oxygen-containing heterocyclic group means groups such as 2-tetrahydropyranyl and 2-tetrahydrofuranyl, for example.
  • the sulfur-containing heterocyclic group means a group such as tetrahydrothiopyranyl, for example.
  • the substituted silyl group means groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl and tributylsilyl, for example.
  • a C 1-6 alkylsilyl C 1-6 alkyl group means, for example, a group such as 2- (trimethylsilyl) ethyl.
  • Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-868, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.).
  • an acyl group a C 1-6 alkyloxycarbonyl group, an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1- 6 alkyl group, ar C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group, arylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, substituted silyl group and the like.
  • Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for conventional hydroxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 16-299, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.).
  • an acyl group a C 1-6 alkyloxycarbonyl group, an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group, a heterocyclic oxycarbonyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an al C 1-6 alkyl group, oxygen-containing heterocyclic group, sulfur-containing heterocyclic group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, al C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group, C 1- 6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group and a substituted silyl group.
  • the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 533-643, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.).
  • C 1-6 alkyl group C 2-6 alkenyl group, aryl group, al C 1-6 alkyl group, acyl C 1-6 alkyl group, arylthio C 1-6 alkyl group, arylsulfonyl C 1-6 alkyl group, oxygen-containing heterocyclic group, C 1-6 alkylsilyl C 1-6 alkyl group, acyloxy C 1-6 alkyl group, nitrogen-containing heterocyclic C 1-6 alkyl group, C 3-
  • An 8 cycloalkyl group a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an ar C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylthio C 1-6 alkyl group, and a substituted silyl group. .
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a conventionally known salt in a basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxyl or carboxyl group.
  • Examples of salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. Can be mentioned.
  • Salts in acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethy
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts, and more preferred salts include maleic acid.
  • alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.), the present invention And also includes hydrates, solvates and all crystalline forms.
  • Preferred examples of the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof used in the present invention include the following compounds.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkoxy group is preferred, and a compound in which R 1 is a hydrogen atom is more preferred.
  • a compound in which R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkoxy group is preferred, and a compound in which R 2 is a hydrogen atom is more preferred.
  • R 3 is preferably a compound which may be protected is a good hydroxyl group, R 3 is a compound which is a hydroxyl group are more preferable.
  • a compound in which m is 2 and n is 2 or 3 is preferred, and a compound in which m is 2 and n is 3 is more preferred.
  • the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] is particularly preferably 1- (3- (2- (1-benzothiophen-5-yl) ethoxy) propyl) azetidin-3-ol.
  • the present invention can be expected to be used in studies to elucidate the role of sigma receptors in various physiological and pathological pathways.
  • the alkyl ether derivative of the general formula [1] or a salt thereof of the present invention can be used as an experimental reagent or standard substance for experiments relating to sigma receptor activity. For example, it can be used for purification of sigma receptor fractions, screening for new sigma receptor binding agents, activators or inhibitors, imaging of sigma receptors, and the like.
  • a solvent for example, dimethyl sulfoxide
  • an adjuvant for example, stabilizer, pH adjuster, etc.
  • the present invention can be expected to be used for the prevention and / or treatment of diseases involving sigma receptors.
  • the drug containing the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof can be used as a preventive and / or therapeutic agent for a disease involving sigma receptors.
  • a method comprising administering to a subject an alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof according to the present invention is used as a method for preventing and / or treating a disease involving a sigma receptor. Can do.
  • the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof can be used for the production of a preventive and / or therapeutic agent for a disease involving a sigma receptor.
  • diseases involving the sigma 1 receptor include neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Down syndrome, etc.); cancer; eye diseases (diabetic) Retinopathy, glaucoma); drug addiction; HIV encephalopathy; heart disease (myocardial infarction, dilated cardiomyopathy, heart failure, etc.); neuropathy (diabetic neuropathy, peripheral neuropathy such as neuropathy caused by cancer treatment, Guillain-Barre syndrome) Diabetic cardiomyopathy; peripheral nerve injury; spinal cord injury; spinal stenosis; multiple sclerosis; cerebral ischemic disease; epilepsy; depression; anxiety; schizophrenia; Pain (fibromyalgia, painful neuropathy
  • the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] used in the present invention or a salt thereof can be produced by a method known per se or a combination thereof, or a method described in Patent Document 1. .
  • the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof used in the present invention includes an excipient, a binder, a disintegrant, a disintegration inhibitor, a caking / adhesion preventing agent, a lubricant, an absorption / absorption Adsorption carrier, solvent, extender, tonicity agent, solubilizer, emulsifier, suspending agent, thickener, coating agent, absorption accelerator, gelation / coagulation accelerator, light stabilizer, preservative, Dehumidifier, emulsification / suspension / dispersion stabilizer, anti-coloring agent, deoxygenation / antioxidant, flavoring / flavoring agent, coloring agent, foaming agent, antifoaming agent, soothing agent, antistatic agent, buffer / Contains various pharmaceutical additives such as pH regulators, oral preparations (tablets, capsules, powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, syrup
  • Oral solid preparations such as tablets, powders and granules include, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, anhydrous dicalcium phosphate, partially pregelatinized starch, corn starch and alginic acid.
  • Excipients simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl pyrrolidone, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, ethylcellulose, sodium alginate, gum arabic, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, water and Binders such as ethanol; dried starch, alginic acid, candy powder, starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked carboxymethylcellulose nato Disintegrants such as calcium, carboxymethylcellulose calcium and sodium starch glycolate; disintegration inhibitors such as stearyl alcohol, stearic acid, cocoa butter and hydrogenated oil; aluminum silicate, calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, talc, silicic anhydride Anti-caking and anti-adhesive agents such as carnauba wax, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, magnesium silicate, hardened oil, hardened vegetable oil derivative, sesame
  • Capsules are prepared by mixing with the various pharmaceuticals exemplified above and filling hard gelatin capsules and soft capsules.
  • various liquid formulation additives described above such as solvents, extenders, tonicity agents, solubilizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, etc. Oily suspensions, solutions, syrups and elixirs may be used.
  • Injections include, for example, diluents such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide; sodium citrate, sodium acetate and sodium phosphate PH adjusters and buffers such as; sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid and other stabilizers; isotonic agents such as sodium chloride, glucose, mannitol or glycerin; sodium carboxymethylcellulose, propylene glycol, Solubilizing agents such as sodium benzoate, benzyl benzoate, urethane, ethanolamine, glycerin; soothing agents such as calcium gluconate, chlorobutanol, glucose, benzyl alcohol; and local anesthetics Using pharmaceutical additives for body formulation may be prepared according to a conventional method.
  • Eye drops include, for example, preservatives such as chlorobutanol, sodium dehydroacetate, benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, phenethyl alcohol, methyl paraoxybenzoate and benzethonium chloride; borax, boric acid and potassium dihydrogen phosphate Thickeners such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium carboxymethylcellulose and chondroitin sulfate; solubilizers such as polysorbate 80 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60; sodium edetate And a stabilizer such as sodium bisulfite; and an isotonic agent such as sodium chloride, potassium chloride and glycerin as appropriate. What is necessary is just to prepare according to a method.
  • preservatives such as chlorobutanol, sodium dehydroacetate, benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride,
  • the administration method of the said formulation is not specifically limited, It determines suitably according to the form of a formulation, a patient's age, sex, other conditions, and the grade of a patient's symptom.
  • the dosage of the active ingredient in the above preparation is appropriately selected according to the usage, patient age, sex, disease form, other conditions, etc., but usually 0.1 to 1000 mg a day for adults
  • the dose may be divided and administered, preferably, 40 to 500 mg per day may be divided into 1 to several doses.
  • test substance 1- (3- (2- (1-benzothiophen-5-yl) ethoxy) propyl) azetidin-3-ol maleate (hereinafter referred to as Compound A) was used.
  • Test Example 1 The ability of Compound A to bind to 21 types of receptors was tested. Tests for each receptor are ⁇ 1 (non-selective): Greengrass and Bremner (1979), ⁇ 2 (non-selective): Uhlen and Wikberg (1991), ⁇ 1 (h): Smith and Teitler (1999). , ⁇ 2 : Abrahamsson et al. (1988), AT 1 (h): Bergsma et al. (1992), AT 2 (h): Tsuzuki et al. (1994), BZD (central): Speth et al. 1979), D1: Trampus et al. (1991), D2: Terai et al.
  • Compound A was performed at 10 ⁇ M. Reference compounds and radioligands for each receptor (in parentheses indicate final concentrations) and incubation conditions are shown in Table 2.
  • the inhibition rate of Compound A against the radioligand was calculated by the following formula.
  • measured specific binding indicates the amount of radioactivity bound between the compound A and the radioligand in the presence of the reference compound
  • control specific binding indicates the amount of radioactivity bound with the radioligand in the presence of the reference compound.
  • Test Example 2 (Identification of inhibition constant for Sigma 1 receptor) The inhibition constant (Ki value) of sigma 1 receptor of Compound A was identified. The test was performed by the following method based on Ganapathy, M. E. (1999). In the sigma 1 receptor expressed in Jurkat cells, each concentration of compound A (0.1, 0.3, 1, 3 , 10, 30 , 100, 300, 1000 nM) to 15 nM [ 3 H] (+)-pentazocine The inhibition rate was measured. The reaction conditions were 120 minutes at 37 ° C. The inhibition rate was calculated in the same manner as the method described in Test Example 1. The Ki value was determined according to the Cheng-Prusoff equation by calculating IC 50 based on nonlinear regression analysis. As a result, the Ki value of Compound A was 16 nM.
  • Test Example 3 (Identification of inhibition constant for Sigma 2 receptor) The inhibition constant (Ki value) for Sigma 2 receptor of Compound A was identified. The test was performed by the following method based on Ganapathy, M. E. (1999). In the sigma 2 receptor expressed in Jurkat cells, each concentration of compound A (0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100) against 25 nM [ 3 H] DTG in the presence of 1 ⁇ M (+)-pentazocine , 300, 1000 nM). The reaction conditions were 60 minutes at room temperature. The inhibition rate was calculated in the same manner as the method described in Test Example 1. The Ki value was determined according to the Cheng-Prusoff equation by calculating IC 50 based on nonlinear regression analysis. As a result, the Ki value of Compound A was 160 nM.
  • the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof exhibits high affinity for a sigma receptor and is useful as a sigma receptor binding agent.
  • the method using the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof of the present invention is useful as a method for activating or inhibiting a sigma receptor.

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Abstract

一般式［１］ 「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいアリール基などを；Ｒ３は、保護されていてもよいヒドロキシル基などを；ｍおよびｎは、同一または異なって、１～６の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とするシグマ受容体結合剤が提供される。

Description

シグマ受容体結合剤
　本発明は、シグマ受容体結合剤として有用なアルキルエーテル誘導体またはその塩に関する。また、アルキルエーテル誘導体またはその塩を用いたシグマ受容体を活性化または阻害する方法に関する。
　シグマ受容体は、中枢神経細胞等に発現され、神経変性に関連する多くの生物学的メカニズムを調節することが知られている（非特許文献１）。シグマ受容体は、２つのサブタイプ（シグマ１およびシグマ２）が知られており、それらは異なる薬理学的プロファイルおよび分子的特徴によって区別することができる。
　シグマ１受容体は、中枢神経の神経核、複数の中枢神経細胞型（アストロサイト、ミクログリアおよびオリゴデンドロサイト）、ならびに中枢神経系関連の免疫および内分泌組織に存在しており、複数の生理的および病理的経路に関与していると考えられている。しかし、各経路におけるシグマ１受容体の役割は、まだ解明されていない。
　シグマ２受容体は、中枢神経細胞型においても確認されているが、腫瘍など増殖する細胞・組織に特に多く存在しており、腫瘍細胞の増殖を制御していると考えられている（非特許文献２）。一方でアミロイドベータの細胞への接着に関与しているとも報告されている（非特許文献３）。
　シグマ１受容体アンタゴニストとして、BD1047（N-[2-（3,4-ジクロロフェニル）エチル]-N-メチル-2-（ジメチルアミノ）エチルアミン）、BD1063（1- [2-（3,4-ジクロロフェニル）エチル] -4-メチルピペラジン）、およびNE-100（4-メトキシ-3-（2-フェニルエトキシ）-N，N-ジプロピルベンゼンエタンアミン）が知られている。一方、シグマ１受容体アゴニストとして、(+)-pentazocine、(+)-SKF10,047（N-アリルノルメタゾシン）、PRE084（2-モルホリン-4-イルエチル-1-フェニルシクロヘキサン-1-カルボキシレート）、およびSA4503（1-[2-（3,4-ジメトキシフェニル）エチル]-4-（3-フェニルプロピル）ピペラジン）が知られている。多くの市販薬（例えば、ハロペリドール、ドネペジル、およびフルボキサミン）は、シグマ１受容体と相互作用するが、選択的かつシグマ１受容体に対する高い親和性を有する公知の化合物は多くはない。
　シグマ１受容体リガンドの多くはシグマ２受容体と結合することが広く知られており、上述の化合物の多くも同様である。一方で、Siramesine（1'-{4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]ブチル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,4'-ピペリジン]）、およびPB28（1-シクロヘキシル-4-[3-(5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)プロピル]ピペラジン）などシグマ２受容体選択的なリガンドも開発されている。
　これまでに、特許文献１および２に記載のアルキルエーテル誘導体は、神経保護作用、神経再生作用、神経突起伸展促進作用および神経細胞新生誘導作用を有することが知られている。
国際公開第０３／０３５６４７号パンフレット 国際公開第２００７／１２５９１３号パンフレット
ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス（Journal of Pharmacological Sciences）、第127巻、第17-29頁（2015年） メディシナル・リサーチ・レビュー（Medicinal Research Reviews）、第34巻、第532-566項（2013年） プロス・ワン（PLoS One）、第9巻、e111899（2014）
　シグマ受容体に高い親和性を有する化合物およびそのような化合物を用いてシグマ受容体を活性化または阻害する方法が求められている。
　このような状況下、本発明者は鋭意研究を行った結果、以下の一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；ｍおよびｎは、同一または異なって、１～６の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩が、シグマ受容体に高い親和性を示すことからシグマ受容体結合剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）　一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、シグマ受容体結合剤。
（２）　一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、シグマ１受容体結合剤。
（３）　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルコキシ基である、（２）に記載のシグマ１受容体結合剤。
（４）　ｍが２、かつｎが２または３である、（２）または（３）に記載のシグマ１受容体結合剤。
（５）　Ｒ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基である、（２）～（４）のいずれか一に記載のシグマ１受容体結合剤。
（６）　アルキルエーテル誘導体が、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールである、（２）に記載のシグマ１受容体結合剤。
（７）　アルキルエーテル誘導体が、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を含有することを特徴とする、シグマ２受容体結合剤。
（８）　一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、シグマ受容体を活性化または阻害するために使用する方法。
（９）　一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、シグマ１受容体を活性化または阻害するために使用する方法。
（１０）　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルコキシ基である、（９）に記載の方法。
（１１）　ｍが２、かつｎが２または３である、（９）または（１０）に記載の方法。
（１２）　Ｒ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基である、（９）～（１１）のいずれか一に記載の方法。
（１３）　アルキルエーテル誘導体が、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールである、（９）に記載の方法。
（１４）　１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を、シグマ２受容体を活性化または阻害するために使用する方法。
　また、本発明によれば、以下の発明も提供される。
（ａ）シグマ受容体結合剤の製造のための、一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩の使用。
（ｂ）シグマ受容体の生理的役割および／または生理活性を調べるための、一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、実験用試薬。
（ｃ）試料のシグマ受容体活性を調べるための、一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、標準物質。
（ｄ）シグマ受容体の生理的役割および／または生理活性を調べるために、一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を使用する方法。
（ｅ）試料のシグマ受容体活性を調べるために、一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を使用する方法。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、シグマ受容体に高い親和性を示し、シグマ受容体結合剤として有用である。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を使用する方法は、シグマ受容体を活性化または阻害する方法として有用である。
　以下に本発明について詳細に説明する。
　本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ２－６アルケニル基を意味する。
　アシルＣ１－６アルキル基とは、たとえば、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ－ニトロベンゾイルメチル、ｐ－ブロモベンゾイルメチル、ｐ－メトキシベンゾイルメチルおよび１－ベンゾイルエチルなどのアシルＣ１－６アルキル基を意味する。
　アシルオキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　アリールチオＣ１－６アルキル基とは、たとえば、フェニルスルフェニルメチルおよび２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチルなどの基を意味する。
　アリールスルホニルＣ１－６アルキル基とは、たとえば、ｐ－トルエンスルホニルエチルなどのアリールスルホニルＣ１－６アルキル基を意味する。
　含窒素複素環式Ｃ１－６アルキル基とは、たとえば、フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式Ｃ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３－８シクロアルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基とは、たとえば、メチルチオメチル、エチルチオメチルおよびプロピルチオメチルなどのＣ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１－エトキシエチルなどのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　アルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのＣ２－６アルケニルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ１－６アルキルチオ基を意味する。
　アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルまたはインデニル基を意味する。
　アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシまたはインデニルオキシ基を意味する。
　アルＣ１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ１－６アルキル基を意味する。
　アリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ、インダニルチオまたはインデニルチオ基を意味する。
　アシル基とは、ホルミル基、アセチル、イソバレイル、プロピオニルおよびピバロイルなどのＣ２－６アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルＣ１－６アルキルカルボニル基またはベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２－エチルヘキシルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ－ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルなどの基を意味する。
　複素環オキシカルボニル基とは、たとえば、２－フルフリルオキシカルボニルおよび８－キノリルオキシカルボニルなどの基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルなどのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフチルスルホニル基などを意味する。
　Ｃ１－６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどのモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基を意味する。
　複素環式基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２，３－ジヒドロベンゾチエニル、２，３－ジヒドロベンゾピロリル、２，３－４Ｈ－１－チアナフチル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２，３－ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、１，３－ベンゾジオキソニルおよび１，４－ベンゾジオキサニル基などの窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を意味する。
　含酸素複素環式基とは、たとえば、２－テトラヒドロピラニルおよび２－テトラヒドロフラニルなどの基を意味する。
　含硫黄複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロチオピラニルなどの基を意味する。
　置換シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびトリブチルシリルなどの基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルシリルＣ１－６アルキル基とは、たとえば、２－（トリメチルシリル）エチルなどの基を意味する。
　アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基、アルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、アリールチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
　ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基、アルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アルＣ１－６アルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
　カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、アルＣ１－６アルキル基、アシルＣ１－６アルキル基、アリールチオＣ１－６アルキル基、アリールスルホニルＣ１－６アルキル基、含酸素複素環式基、Ｃ１－６アルキルシリルＣ１－６アルキル基、アシルオキシＣ１－６アルキル基、含窒素複素環式Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルチオＣ１－６アルキル基および置換シリル基などが挙げられる。
　Ｒ１およびＲ２におけるＣ１－６アルキル基、アリール基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルバモイル基および複素環式基ならびにＲ３におけるＣ１－６アルキルアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、アシル基および複素環式基などから選ばれる基が挙げられる。
　一般式［１］で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
　塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ,Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、より好ましい塩としては、マレイン酸が挙げられる。
　一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
　本発明に使用される一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩として、好ましいものは、以下の化合物が挙げられる。
　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルコキシ基である化合物が好ましく、Ｒ１が、水素原子である化合物がより好ましい。
　Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルコキシ基である化合物が好ましく、Ｒ２が、水素原子である化合物がより好ましい。
　Ｒ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基である化合物が好ましく、Ｒ３が、ヒドロキシル基である化合物がより好ましい。
　ｍが２、かつｎが２または３である化合物が好ましく、ｍが２、かつｎが３である化合物がより好ましい。
　一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体が、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールであることが特に好ましい。
　本発明は、様々な生理的および病理的経路におけるシグマ受容体の役割を解明する研究に使用されることが期待できる。
　本発明の一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、シグマ受容体活性に関連する実験の実験用試薬または標準物質として使用することができる。例えば、シグマ受容体画分の精製、新たなシグマ受容体結合剤、活性化剤または阻害剤のスクリーニング、シグマ受容体のイメージング等に使用することができる。
　本発明の一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩を実験に使用するときには、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）に溶解させて使用することもできる。また、補助剤（例えば、安定剤、ｐＨ調整剤など）または他の薬理成分とともに使用することもできる。
　本発明は、シグマ受容体が関与する疾患の予防および／または治療に使用されることが期待できる。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする薬剤は、シグマ受容体が関与する疾患の予防および／または治療剤として使用することができる。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、対象者に投与することを含む方法は、シグマ受容体が関与する疾患の予防および／または治療する方法として使用することができる。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、シグマ受容体が関与する疾患の予防および／または治療剤の製造のために使用することができる。
　シグマ１受容体が関与する疾患としては、例えば、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ダウン症候群など）；癌；眼疾患（糖尿病性網膜症、緑内障）；薬物依存症；ＨＩＶ脳症；心疾患（心筋梗塞、拡張型心筋症、心不全など）；神経障害（糖尿病性神経障害、癌治療による神経障害などの末梢神経障害、ギランバレー症候群など）；糖尿病性心筋症；末梢神経損傷；脊髄損傷；脊柱管狭窄症；多発性硬化症；脳虚血性疾患；てんかん；うつ病；不安症；統合失調症；震せん；不穏下肢症候群；神経因性疼痛（線維筋痛症、有痛性神経障害、ヘルペス後神経痛、バックペイン、三叉神経痛、手根管症候群、幻肢痛、脊髄損傷、多発性硬化症など）；慢性疼痛（癌性疼痛など）；創傷によるしびれ；自律神経異常（糖尿病性自律神経障害、無自覚性低血糖、胃不全麻痺、神経因性下痢および便秘、勃起不全、起立性低血圧、不整脈、無痛性心筋梗塞、発汗異常、神経因性膀胱、突発性難聴、慢性動脈閉塞症、顔面潮紅など）；膀胱機能障害（膀胱反射障害など）；聴覚障害；音響外傷性難聴；糖尿病足病変；ヒルシュスプルング病（Hirschsprung病）などが挙げられる。
　シグマ２受容体が関与する疾患としては、例えば、統合失調症；アルツハイマー病；癌などが挙げられる。
　本発明に使用される一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることにより、また、特許文献１に記載の方法により製造することができる。
　本発明に使用される一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、点眼剤などの医薬品製剤とすることができる。
　上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
　錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、たとえば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
　さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
　カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
　また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
　注射剤は、たとえば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；ならびに、局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
　点眼剤は、たとえば、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸メチルおよび塩化ベンゼトニウムなどの保存剤；ホウ砂、ホウ酸およびリン酸二水素カリウムなどの緩衝剤；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびコンドロイチン硫酸などの増粘剤；ポリソルベート80およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60などの溶解補助剤；エデト酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの安定化剤；ならびに、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびグリセリンなどの等張化剤を適宜配合し、常法に従い調製すればよい。
　上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
　上記製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1～1000mgを1回から数回に分割して投与すればよく、好ましくは、1日40～500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
　次に、本発明について試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　被験物質として、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールのマレイン酸塩（以下、化合物Ａとする）を用いた。
試験例１（受容体結合試験）
　２１種類の受容体に対する化合物Ａの結合能を試験した。各受容体に対する試験は、それぞれα1 (non-selective): Greengrass and Bremner (1979)、α2 (non-selective): Uhlen and Wikberg (1991)、β1 (h): Smith and Teitler (1999)、β2 : Abrahamsson et al. (1988)、AT1 (h): Bergsma et al. (1992)、AT2 (h): Tsuzuki et al. (1994)、BZD (central): Speth et al. (1979)、D1: Trampus et al. (1991)、D2: Terai et al. (1989)、GABAA: Snodgrass (1978)、GABAB :Bowery et al. (1983)、NMDA: Sills et al. (1991)、H1 (h): Smit et al. (1996)、H2: Ruat et al. (1990)、M1: Watson et al. (1982)、M2 (h): Dorje et al. (1991)、N (neuronal)　(α-BGTX-insensitive): Pabreza et al. (1991)、5-HT (non-selective) : Peroutka and Snyder (1979)、σ (non-selective): Shirayama et al. (1993)、TH : Inoue et al. (1983)、TRH: Sharif and Burt (1983)に準拠した以下の方法により行った。
　試験に用いた各受容体および参照化合物を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　化合物Ａは10μMで実施した。
　各受容体に対する参照化合物および放射性リガンド（カッコ内は、最終濃度を示す。）、ならびにインキュベーション条件を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　放射性リガンドに対する化合物Ａの阻害率は、下記式により算出した。
式：100－（［measured specific binding］／［control specific binding］×100）
　式中、measured specific bindingは、化合物Ａと参照化合物存在下における放射性リガンドとの結合放射能量；control specific bindingは、参照化合物存在下における放射性リガンドとの結合放射能量を示す。
　結果を表３に示す。
　化合物Ａは、シグマ受容体に選択的に高い親和性を有することが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
試験例２（シグマ１受容体に対する阻害定数の同定）
　化合物Ａのシグマ１受容体に対する阻害定数（Ｋｉ値）を同定した。試験は、Ganapathy, M. E. (1999)に準拠した以下の方法により行った。
　Jurkat細胞に発現しているシグマ１受容体において、15nMの[3H](+)-pentazocineに対する化合物Ａの各濃度（0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM）の阻害率を測定した。反応条件は、120分間、37℃で実施した。阻害率は、試験例１に記載の方法と同様に算出した。Ｋｉ値は、非線形回帰分析を基にIC50を算出し、チェン＝プルソフ式に従って同定した。
　その結果、化合物ＡのＫｉ値は、16nMであった。
試験例３（シグマ２受容体に対する阻害定数の同定）
　化合物Ａのシグマ２受容体に対する阻害定数（Ｋｉ値）を同定した。試験は、Ganapathy, M. E. (1999)に準拠した以下の方法により行った。
　Jurkat細胞に発現しているシグマ２受容体において、1μM (+)-pentazocine存在下での25nMの[3H]DTGに対する化合物Ａの各濃度（0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM）の阻害率を測定した。反応条件は、60分間、室温で実施した。阻害率は、試験例１に記載の方法と同様に算出した。Ｋｉ値は、非線形回帰分析を基にIC50を算出し、チェン＝プルソフ式に従って同定した。
　その結果、化合物ＡのＫｉ値は、160nMであった。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、シグマ受容体に高い親和性を示し、シグマ受容体結合剤として有用である。
　本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を使用する方法は、シグマ受容体を活性化または阻害する方法として有用である。

Claims (14)

  1. 　一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；ｍおよびｎは、同一または異なって、１～６の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、シグマ受容体結合剤。
  2. 　一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；ｍおよびｎは、同一または異なって、１～６の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有することを特徴とする、シグマ１受容体結合剤。
  3. 　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルコキシ基である、請求項２に記載のシグマ１受容体結合剤。
  4. 　ｍが２、かつｎが２または３である、請求項２または３に記載のシグマ１受容体結合剤。
  5. 　Ｒ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基である、請求項２～４のいずれか一項に記載のシグマ１受容体結合剤。
  6. 　アルキルエーテル誘導体が、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールである、請求項２に記載のシグマ１受容体結合剤。
  7. 　１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を含有することを特徴とする、シグマ２受容体結合剤。
  8. 　一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；ｍおよびｎは、同一または異なって、１～６の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、シグマ受容体を活性化または阻害するために使用する方法。
  9. 　一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアルＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい複素環式基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；ｍおよびｎは、同一または異なって、１～６の整数をそれぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩を、シグマ１受容体を活性化または阻害するために使用する方法。
  10. 　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－６アルコキシ基である、請求項９に記載の方法。
  11. 　ｍが２、かつｎが２または３である、請求項９または１０に記載の方法。
  12. 　Ｒ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基である、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 　アルキルエーテル誘導体が、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールである、請求項９に記載の方法。
  14. 　１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を、シグマ２受容体を活性化または阻害するために使用する方法。
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