JP2009528290A - 筋肉病の処置のためのpai−1阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、筋ジストロフィー等の各種病気に関連する筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を、小分子PAI−1阻害剤を使用して処置する新規な方法について説明する。本発明はまた、特に、PAI−阻害剤を含む、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下の処置に有用な医薬組成物、および薬学的に許容される賦形剤も提供する。さらに本発明はまた、特に、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置するための製剤の製造における本発明の化合物および医薬組成物の使用も提供する。
Description
関連出願への相互参照
本願は、2006年2月27日に出願された米国仮特許出願第60/777,521号の利益を主張し、この全体を本明細書中で参考として援用する。
本願は、2006年2月27日に出願された米国仮特許出願第60/777,521号の利益を主張し、この全体を本明細書中で参考として援用する。
分野
この発明は、筋ジストロフィー等の各種病気に関連する筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を、小分子PAI−1阻害剤を使用して処置する新規な方法について説明する。
この発明は、筋ジストロフィー等の各種病気に関連する筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を、小分子PAI−1阻害剤を使用して処置する新規な方法について説明する。
背景
例えば、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を含む有害な筋肉病に対する治療法は現在ほとんど存在しない。そのような有害な筋肉病は、通常の使用条件または外傷によって生じる場合があり、慢性的な疾患状態によっても極頻繁に生じる。非常に重度の症状を示し、本発明と特に関連するそのような慢性的疾患状態の1つに、種々多様な形態を有する筋肉消耗関連の重度遺伝病である筋ジストロフィーがある。デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、ジストロフィンタンパク質の突然変異によって生じ、最終的には、成人早期において重度骨格筋疲労および死をもたらす。DMDでは心筋症も見受けられる。しかしながら、疾患進行の正確なメカニズムは不明であり、適切な治療法は開発されていない。いずれの筋ジストロフィー患者の見通しも疾患の重傷度と相関関係にある。通常の寿命を全うでき、中度の症状を患うものがいる一方で、より重度な形態の疾患に苦しむ人の場合には、見通しがかなり暗いことがある。典型的な治療法としては、リハビリ訓練、理学療法等が挙げられる。矯正整形外科術を用いる場合もあり、DMDにおける筋肉消耗を予防するためにグルココルチコイドを用いることもあるが、そのような薬剤の慢性投与には、多くの十分に裏づけされた副作用が伴う。この衰弱性疾患に対する新たな治療法が現在早急に必要とされていることは明らかである。この発明は、このおよび他の重要な目的に対処する。
例えば、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を含む有害な筋肉病に対する治療法は現在ほとんど存在しない。そのような有害な筋肉病は、通常の使用条件または外傷によって生じる場合があり、慢性的な疾患状態によっても極頻繁に生じる。非常に重度の症状を示し、本発明と特に関連するそのような慢性的疾患状態の1つに、種々多様な形態を有する筋肉消耗関連の重度遺伝病である筋ジストロフィーがある。デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、ジストロフィンタンパク質の突然変異によって生じ、最終的には、成人早期において重度骨格筋疲労および死をもたらす。DMDでは心筋症も見受けられる。しかしながら、疾患進行の正確なメカニズムは不明であり、適切な治療法は開発されていない。いずれの筋ジストロフィー患者の見通しも疾患の重傷度と相関関係にある。通常の寿命を全うでき、中度の症状を患うものがいる一方で、より重度な形態の疾患に苦しむ人の場合には、見通しがかなり暗いことがある。典型的な治療法としては、リハビリ訓練、理学療法等が挙げられる。矯正整形外科術を用いる場合もあり、DMDにおける筋肉消耗を予防するためにグルココルチコイドを用いることもあるが、そのような薬剤の慢性投与には、多くの十分に裏づけされた副作用が伴う。この衰弱性疾患に対する新たな治療法が現在早急に必要とされていることは明らかである。この発明は、このおよび他の重要な目的に対処する。
発明の要旨
この発明は、特に、本明細書中に示すようなPAI−阻害剤化合物を、それを必要とする哺乳動物に有効量投与する工程を含む、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法を提供する。
この発明は、特に、本明細書中に示すようなPAI−阻害剤化合物を、それを必要とする哺乳動物に有効量投与する工程を含む、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法を提供する。
本発明はまた、特に、本明細書中に示すようなPAI−阻害剤を含む、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下の処置に有用な医薬組成物、および薬学的に許容される賦形剤も提供する。
本発明はまた、特に、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置するための製剤の製造における本発明の化合物および医薬組成物の使用も提供する。
例示的な実施形態の説明
本発明は、特に、PAI−1阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法を提供する。
本発明は、特に、PAI−1阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、この発明の方法に有用なPAI−1阻害剤は、1,000未満の分子量を有する。
いくつかの局面では、この発明の方法に有用なPAI−1阻害剤は、US20060014725、US20050215626、US20050119327、US20050119326、US20050119296、US20050113439、US20050113438、US20050113438、US20050113436、US20050113428、US20050096377、US20050070592、US20050070587、US20050070585、US20050070584、US20040266733、US20040138283、US20040122070、US20040116504、US20040116488、US20030125371、US20030045560、US20030032626、US20030018067、およびUS20030013732に記載されており、本明細書ではこれらの全てを参考としてあらゆる目的のために援用する。
いくつかの局面では、この発明は、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法であって、上記方法は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に有効量投与することを含み:
R1は、C1−C8アルキル、(−CH2)n−C3−C6シクロアルキル(nは0〜3の整数)、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、フェニル、またはベンジルであり、上記シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R2は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−CH2OH、またはCH2OAcであり;
R3は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、−CH2−C3−C6シクロアルケニル、−NH2、または−NO2であり;
R4は、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、−CH2−C3−C6シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、または−CH2−ピリジニルであり、これらの基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、−NO2、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換される、方法を説明する。
式(I)の化合物は、下記の式(II)、(III)、および(IV)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であって:
式I、II、III、およびIVの例示的な化合物は、
R1がC1−C8アルキル、(−CH2)n−C3−C6シクロアルキル(nは0〜3の整数)、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、フェニル、またはベンジルであり、上記シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環が、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R2がH、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−CH2OH、またはCH2OAcであり;
R3がH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C4−C6シクロアルケニル、−CH2−C4−C6シクロアルケニル、−NH2、または−NO2であり;
R4がハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、−NO2、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換されるフェニルであるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であるものを含む。ある実施形態では、R4は、4、5、または6位に位置する。
R1がC1−C8アルキル、(−CH2)n−C3−C6シクロアルキル(nは0〜3の整数)、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、フェニル、またはベンジルであり、上記シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環が、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R2がH、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−CH2OH、またはCH2OAcであり;
R3がH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C4−C6シクロアルケニル、−CH2−C4−C6シクロアルケニル、−NH2、または−NO2であり;
R4がハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、−NO2、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換されるフェニルであるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であるものを含む。ある実施形態では、R4は、4、5、または6位に位置する。
式I、II、III、およびIVの例示的な化合物は、
R1がC1−C8アルキル、(−CH2)n−C3−C6シクロアルキル(nは0〜3の整数)、またはベンジルであり、上記シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環が、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、またはC1−C3アルコキシから選択された1〜3個の基で置換され;
R2がH、−CH2OH、またはCH2OAcであり;
R3がHであり;
R4が、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換されるフェニルであるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であるものを含む。ある実施形態では、R4は、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換されるフェニルである。
R1がC1−C8アルキル、(−CH2)n−C3−C6シクロアルキル(nは0〜3の整数)、またはベンジルであり、上記シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環が、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、またはC1−C3アルコキシから選択された1〜3個の基で置換され;
R2がH、−CH2OH、またはCH2OAcであり;
R3がHであり;
R4が、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換されるフェニルであるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であるものを含む。ある実施形態では、R4は、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換されるフェニルである。
式I、II、III、およびIVの例示的な化合物は、
R1がベンジルであり、上記ベンジル基は、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、またはC1−C3アルコキシから選択された1〜3個の基で置換され;
R2がHであり;
R3がHであり;
R4が、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換されるフェニルであるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であるものを含む。ある実施形態では、R4は、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換されるフェニルである。
R1がベンジルであり、上記ベンジル基は、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、またはC1−C3アルコキシから選択された1〜3個の基で置換され;
R2がHであり;
R3がHであり;
R4が、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換されるフェニルであるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であるものを含む。ある実施形態では、R4は、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換されるフェニルである。
式(I)の化合物は、下記の式(V)もしくは式(VI)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であって:
R2は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R5、R6、およびR7は、独立して、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2であるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であるものを含む。ある実施形態では、R5、R6、およびR7のうちの少なくとも1つはHではない。
式VおよびVIの例示的な化合物は、
R1がベンジルであり、上記ベンジル基が、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、またはC1−C3アルコキシから選択された1〜3個の基で置換され;
R2がHであり;
R3がHであり;
R5、R6、およびR7が、独立して、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、またはC1−C3アルコキシであるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であるものを含む。ある実施形態では、R5、R6、およびR7のうちの少なくとも1つはHではない。
R1がベンジルであり、上記ベンジル基が、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、またはC1−C3アルコキシから選択された1〜3個の基で置換され;
R2がHであり;
R3がHであり;
R5、R6、およびR7が、独立して、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、またはC1−C3アルコキシであるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であるものを含む。ある実施形態では、R5、R6、およびR7のうちの少なくとも1つはHではない。
式Iの例示的な化合物は、
{1−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−メチル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−エチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−エチル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{6−[4−(tert−ブチル)フェニル]−1−メチル−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
[5−(4−アセチルフェニル)−1−ベンジル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[4−(tert−ブチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−ベンジル−7−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−ベンジル−6−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−(4−フルオロベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ブチル−5−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ブチル−5−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ブチル−5−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−ブチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(2−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
{1−(2−エチルブチル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{2−[(アセチルオキシ)メチル]−1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{2−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{2−[(アセチルオキシ)メチル]−1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−2−(ヒドロキシメチル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−(3−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチルプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチルプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;もしくは[5−(4−メトキシフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含む。
{1−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−メチル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−エチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−エチル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{6−[4−(tert−ブチル)フェニル]−1−メチル−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
[5−(4−アセチルフェニル)−1−ベンジル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[4−(tert−ブチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−ベンジル−7−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−ベンジル−6−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−(4−フルオロベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ブチル−5−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ブチル−5−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ブチル−5−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−ブチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(2−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
{1−(2−エチルブチル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{2−[(アセチルオキシ)メチル]−1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{2−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{2−[(アセチルオキシ)メチル]−1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−2−(ヒドロキシメチル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−(3−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチルプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチルプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;もしくは[5−(4−メトキシフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含む。
式Iの化合物を合成する方法は、本明細書においてその全てを参考としてあらゆる目的のために援用する米国特許第7,074,817号に示されているため、本明細書では説明しない。
いくつかの局面では、この発明は、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法であって、上記方法は、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に有効量投与することを含み:
R2は、水素、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、CH2−ナフチルであり、上記アルキル基、ならびに上記シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、およびナフチル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R4は、C3−C8アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチルであり、上記アルキル基、ならびに上記シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、およびナフチル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R5は、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチル、CH2−ナフチル、9H−フルオレン−1−イル、9H−フルオレン−4−イル、9H−フルオレン−9−イル、9−フルオレノン−1−イル、9−フルオレノン−2−イル、9−フルオレノン−4−イル、CH2−9H−フルオレン−9−イルであり、上記アルキル基、ならびに上記シクロアルキル、ピリジニル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フルオレニル、およびフルオレノン基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、フェノキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され、上記フェノキシ基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから選択された1〜3個の基で置換され;
R6は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはベンジルであるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である、方法を説明する。
式VIIの例示的な化合物は、R1〜R3、およびR5〜R6が本明細書において式VIIについて定義したとおりであり、R4がチエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、またはナフチルであり、上記チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、およびナフチル基の環が、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換されるものを含む。
式(VII)の例示的な化合物は、
[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;[3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]−酢酸;[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]−酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む。
[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;[3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]−酢酸;[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]−酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む。
式Iの化合物を合成する方法は、本明細書においてその全てを参考としてあらゆる目的のために援用する米国公報第20040122070号に示されているため、本明細書では説明しない。
いくつかの局面では、この発明は、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法であって、上記方法は、式(VIII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に有効量投与することを含み:
R2は、水素、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、またはCH2−ナフチルであり;上記アルキル基、ならびに上記シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、およびナフチル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、または−CH2−C3−C6シクロアルキルであり;
R4は、C3−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、またはナフチルであり;上記アルキル基、ならびに上記シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、およびナフチル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−C(O)CH3、−C(O)OR7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R5は、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチル、CH2−ナフチル、9H−フルオレン−1−イル、9H−フルオレン−4−イル、9H−フルオレン−9−イル、9−フルオレノン−1−イル、9−フルオレノン−2−イル、9−フルオレノン−4−イル、またはCH2−9H−フルオレン−9−イルであり;上記アルキル基、ならびに上記シクロアルキル、ピリジニル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フルオレニル、およびフルオレノン基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、−NO2、またはフェノキシから選択された1〜3個の基で置換され、上記フェノキシ基は、さらに任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから選択された1〜3個の基で置換され;
R6は、水素、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ピリジル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、CH2−1−ナフチル、またはCH2−2−ナフチルであり;上記アルキル基、ならびに上記シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、およびナフチル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換されるか;
またはR5およびR6は、組み合わせて、C3−C6シクロアルキル、3−インダン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、クロマン−4−イル、4H−クロメン−4−イル、チオクロマン−4−イル、9H−フルオレン−9−イル、9,10−ジヒドロアントラセン−9−イル、9H−キサンテン−9−イル、9H−チオキサンテン−9−イル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロへプテン−5−イル、または10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロへプテン−5−イルとなり、これらの基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R7は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはベンジルであるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である、方法を説明する。
式VIIIの例示的な化合物は、
R1〜R3、およびR5〜R7が本明細書において式VIIIについて定義したとおりであり、
R4がチエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、またはナフチルであり;上記チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、およびナフチル基の環が、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換されるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であるものを含む。
R1〜R3、およびR5〜R7が本明細書において式VIIIについて定義したとおりであり、
R4がチエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、またはナフチルであり;上記チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、およびナフチル基の環が、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換されるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態であるものを含む。
式(VIII)の化合物は、下記の式(IX)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含み:
R2は、水素、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−CH2−C3−C6シクロアルキルであり、上記アルキル基、および上記シクロアルキル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、または−CH2−C3−C6シクロアルキルであり;
R5は、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはCH2−ナフチルであり、上記アルキル基、ならびに上記シクロアルキル、フェニル、およびベンジル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、−NO2、またはフェノキシから選択された1〜3個の基で置換され;上記フェノキシ基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから選択された1〜3個の基で置換され;
R6は、水素、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−CH2−C3−C6シクロアルキルであり、上記アルキル基、および上記シクロアルキル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換されるか;
またはR5およびR6、組み合わせて、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換されるC3−C6シクロアルキル基となり;
R7は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはベンジルであり;
R8、R9、R10は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−C(O)CH3、−C(O)OR7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2であるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である。
式(VIII)の化合物は、下記の式(X)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含み:
R2は、水素、またはC1−C3アルキルであり、任意で、ハロゲンで置換され;
R5は、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはチエニルであり、上記アルキル基、ならびに上記シクロアルキル、フェニル、チエニル、およびベンジル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R6は、水素、またはC1−C6アルキルであり;
R7は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはベンジルであり;
R8、R9、R10は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−C(O)CH3、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2であるか;またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステル形態である。
式VIII、IX、およびXの例示的な化合物は、
R5がC1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−CH2−C3−C6シクロアルキルであり、上記アルキル基、および上記シクロアルキル基の環が、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、−NO2、またはフェノキシから選択された1〜3個の基で置換され;上記フェノキシ基が、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから選択された1〜3個の基で置換されるものを含む。
R5がC1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−CH2−C3−C6シクロアルキルであり、上記アルキル基、および上記シクロアルキル基の環が、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、−NO2、またはフェノキシから選択された1〜3個の基で置換され;上記フェノキシ基が、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから選択された1〜3個の基で置換されるものを含む。
式(VIII)の例示的な化合物は、
{5−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−インドール−1−イル}−酢酸;{3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;[3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;{3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;{5−(3−クロロフェニル)−3−[1−(2−チエニル)エチル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;[3−(1−フェニルエチル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[3−(1−チオフェン−2−イル−エチル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[3−(1−シクロヘキシル−エチル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[3−(4−イソプロピル−ベンジル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−(1,3−ジメチル−ブチル)−インドール−1−イル]−酢酸;[5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−(1−フェニル−エチル)−インドール−1−イル]−酢酸;[3−(1−シクロヘキシル−エチル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−インドール−1−イル]−酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含む。
{5−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−インドール−1−イル}−酢酸;{3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;[3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;{3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;{5−(3−クロロフェニル)−3−[1−(2−チエニル)エチル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;[3−(1−フェニルエチル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[3−(1−チオフェン−2−イル−エチル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[3−(1−シクロヘキシル−エチル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[3−(4−イソプロピル−ベンジル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−(1,3−ジメチル−ブチル)−インドール−1−イル]−酢酸;[5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−(1−フェニル−エチル)−インドール−1−イル]−酢酸;[3−(1−シクロヘキシル−エチル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−インドール−1−イル]−酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含む。
式VIIIの化合物を合成する方法は、本明細書においてその全てを参考としてあらゆる目的のために援用するUS20060178412に示されているため、本明細書では説明しない。
いくつかの局面では、この発明は、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法であって、上記方法は、式(XI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に有効量投与することを含み:
R4は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ペルフルオロアルキルチオ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2であり;
Xは、O、S、またはNHであり;
R5は、C1−C8アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、−CH2−ヘテロアリール、フェニル、またはアルキル鎖がC1−C8であるアリールアルキルであり、上記シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、およびアリール基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ペルフルオロアルキルチオ、ヘテロアリール、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜5個の基で置換され;
R2は、水素、C1−C6アルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルであり、上記アルキル、およびシクロアルキル基は、任意で、ハロゲン、−CN、C1−C6アルコキシ、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2で置換され;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニル基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ペルフルオロアルキルチオ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換されるか;
またはR3は、X−R6部分であり;
R6は、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、アルキル鎖がC1−C8であるアリール−アルキル、CH2CH2−フェニル、またはCH2CH2−ナフチルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリール基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−C(O)CH3、−CO2R7、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R7は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはC1−C8アリール−アルキルであるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である、方法を説明する。
ある局面では、R1は、C1−C8アルキル、ベンゾ[1,3]ジオキソ−5イル−メチル、アルキル鎖がC1−C3であるシクロアルキルアルキル、アルキル鎖がC1−C3であるヘテロアリールアルキル、ベンジル、CH2−1−ナフチル、CH2−2−ナフチル、CH2CH2−フェニル、またはCH2CH2−ナフチルであり、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ベンジル、フェニル、およびナフチル基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ペルフルオロアルキルチオ、−OCHF2、−CN、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換される。
式(XI)の化合物は、下記の式(XII)または(XIII)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含み:
R4は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−C(O)CH3、−CO2R7、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2であり;
R5は、C1−C8アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、−CH2−ヘテロアリール、またはアルキル鎖がC1−C8であるアリールアルキルであり、上記シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリール基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−C(O)CH3、−CO2R7、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜5個の基で置換され;
R2は、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルであり、上記アルキル基は、任意で、ハロゲン、−CN、C1−C6アルコキシ、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2で置換され;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニル基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−C(O)CH3、−CO2R7、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R6は、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、アルキル鎖がC1−C8であるアリール−アルキル、CH2CH2−フェニル、またはCH2CH2−ナフチルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリール基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、−OCF3、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−C(O)CH3、−CO2R7、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R7は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはアルキル鎖がC1−C8であるアリール−アルキルであるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である。
式(XI)、(XII)、および(XIII)の例示的な化合物は、R5がC1−C8アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、−CH2−ヘテロアリール、フェニル、またはアルキル鎖がC1−C8であるアリールアルキルであり、上記シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、およびアリール基の環が、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ペルフルオロアルキルチオ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜5個の基で置換されるものを含む。
式(XI)の例示的な化合物は、
(1−{4−[(4−シアノベンジル)オキシ]フェニル}−1H−インドール−3−イル)(オキソ)酢酸;{1−[4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;{1−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(4−シアノベンジルオキシ)−フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(4−シアノ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;[1−(4−{[5−(エトキシカルボニル)−2−フリル]メトキシ}フェニル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−[4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
[5−クロロ−1−(3−{[5−(エトキシカルボニル)−2−フリル]メトキシ}フェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;5−クロロ−1−[3−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;[1,5−ビス−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;
[1,5−ビス−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;{1−(4−フルオロベンジル)−5−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸、[1−ベンジル−5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;(1−ベンジル−5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−シクロブチルメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(5−アリルオキシ−1−フェネチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−(4−メトキシフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−ナフタレン−1−イル−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−(4−ブロモフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;{1−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含む。
(1−{4−[(4−シアノベンジル)オキシ]フェニル}−1H−インドール−3−イル)(オキソ)酢酸;{1−[4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;{1−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(4−シアノベンジルオキシ)−フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(4−シアノ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;[1−(4−{[5−(エトキシカルボニル)−2−フリル]メトキシ}フェニル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−[4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
[5−クロロ−1−(3−{[5−(エトキシカルボニル)−2−フリル]メトキシ}フェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;5−クロロ−1−[3−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;[1,5−ビス−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;
[1,5−ビス−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;{1−(4−フルオロベンジル)−5−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸、[1−ベンジル−5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;(1−ベンジル−5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−シクロブチルメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(5−アリルオキシ−1−フェネチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−(4−メトキシフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−ナフタレン−1−イル−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−(4−ブロモフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;{1−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含む。
式(XI)の化合物を合成する方法は、本明細書においてその全てを参考としてあらゆる目的のために援用するUS20040138283に示されているため、本明細書では説明しない。
いくつかの局面では、この発明は、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法であって、上記方法は、式(XIV)または(XV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に有効量投与することを含み:
R1は、水素、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、フェニル、またはベンジルであり、上記シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、−O−C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R2は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、−NH2、または−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、−NH2、−NO2、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−CH2−ピリジニルであり、これらの基の環は、任意で、フェニル、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、−O−C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換されるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である、方法を説明する。
式(XIV)の化合物は、下記の式(XVI)および(XVII)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含み:
R2は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、−NH2、−NO2、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−CH2−ピリジニルであり、これらの基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、−O−C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換されるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である。
式(XIV)の化合物は、下記の式(XVIII)および(XIX)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含み:
R2は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、−CF3、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、−NH2、または−NO2であり;
R4、R5、およびR6は、各々独立して、水素、フェニル、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2であるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である。
式(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、および(XIX)の例示的な化合物は、R1がC1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、フェニル、またはベンジルであり、上記シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環が、任意で、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、−O−C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換されるものを含む。
式(XV)の例示的な化合物は、アルカリ金属が、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等であり、塩基性アミン部分が、例えば、アンモニア、第1級アミン、第2級アミン、第3級アミン、ピリジン、芳香族アミン、ベンジルアミン等であるものを含む。
式(XIV)および(XV)の例示的な化合物は、
9−(4−メチルベンジル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−(4−メチルベンジル)−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,3−ジオン;9−(4−tert−ブチルベンジル)−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;6−(ベンジルオキシ)−9−(4−メチルベンジル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;6−(ベンジルオキシ)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;6−(ベンジルオキシ)−9−(4−tertブチルベンジル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−(4−tertブチルベンジル)−6−ヒドロキシ−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−ベンジル−6−(4−クロロフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;[1−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ベンジル−5−(1,1−ビフェニル−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;9−ベンジル−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−ベンジル−6−(1−1−ビ−フェニル−4−イル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含む。
9−(4−メチルベンジル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−(4−メチルベンジル)−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,3−ジオン;9−(4−tert−ブチルベンジル)−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;6−(ベンジルオキシ)−9−(4−メチルベンジル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;6−(ベンジルオキシ)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;6−(ベンジルオキシ)−9−(4−tertブチルベンジル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−(4−tertブチルベンジル)−6−ヒドロキシ−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−ベンジル−6−(4−クロロフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;[1−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ベンジル−5−(1,1−ビフェニル−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;9−ベンジル−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−ベンジル−6−(1−1−ビ−フェニル−4−イル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含む。
式(XI)の化合物を合成する方法は、本明細書においてその全てを参考としてあらゆる目的のために援用するUS20050113436に示されているため、本明細書では説明しない。
いくつかの局面では、この発明は、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法であって、上記方法は、式(XX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に有効量投与することを含み:
R2は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R4は、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−CH2−ピリジニルであり、これらの基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、および−NO2からなる群から選択された1〜3個の基で置換され;
R8は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、アリール、置換アリール、アルキル−アリール、または置換アルキル−アリールであり;
R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6分枝アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、4−ヒドロキシベンジル、3−インドリルメチレン、4−イミダゾリルメチレン、HSCH2−、CH3SCH2CH2−、H2NC(=O)CH2−、H2NC(=O)CH2CH2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−、H2NCH2CH2CH2CH2−、H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2−であるか、またはR8と一緒になって1−CH2CH2CH2−となるか;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である、方法を説明する。
式(XX)の例示的な化合物は、R9が水素、C1−C6アルキル、C3−C6分枝アルキル、4−ヒドロキシベンジル、3−インドリルメチレン、4−イミダゾリルメチレン、−CH3SCH2CH2−、H2NC(=O)CH2−、H2NC(=O)CH2CH2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−、H2NCH2CH2CH2CH2−、H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2−であるか、またはR8と一緒になって−CH2CH2CH2−となるものを含む。
式(XX)の化合物は、下記の式(XXI)および(XXII)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含み:
式(XX)の化合物は、下記の式(XXIII)および(XXIV)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を含み:
R2は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R5、R6、およびR7は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2であり;
R8は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、アリール、置換アリール、アルキル−アリール、または置換アルキル−アリールであり;
R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6分枝アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、4−ヒドロキシベンジル、3−インドリルメチレン、4−イミダゾリルメチレン、HSCH2−、CH3SCH2CH2−、H2NC(=O)CH2−、H2NC(=O)CH2CH2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−、H2NCH2CH2CH2CH2−、H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2−であるか、またはR8と一緒になって−CH2CH2CH2−となるか;またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステル形態である。
式(XXIII)および(XXIV)の例示的な化合物は、R9が水素、C1−C6アルキル、C3−C6分枝アルキル、4−ヒドロキシベンジル、3−インドリルメチレン、4−イミダゾリルメチレン、CH3SCH2CH2−、H2NC(=O)CH2−、H2NC(=O)CH2CH2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−、H2NCH2CH2CH2CH2−、H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2−であるか、またはR8と一緒になって−CH2CH2CH2−となるものを含む。
式(XX)の例示的な化合物は、
{[[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)アセチル]アミノ}酢酸;2−[(2−{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソアセチル)アミノ]酢酸;2−[(2−{1−ベンジル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソアセチル)(メチル)アミノ]酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステル形態を含む。
{[[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)アセチル]アミノ}酢酸;2−[(2−{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソアセチル)アミノ]酢酸;2−[(2−{1−ベンジル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソアセチル)(メチル)アミノ]酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステル形態を含む。
式XXの化合物を合成する方法は、本明細書においてその全てを参考としてあらゆる目的のために援用する米国公報番号第20040116504号に示されているため、本明細書では説明しない。
本発明は、特に、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下の処置に有用な医薬組成物であって、上記組成物は、PAI−1阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。ある局面では、この発明の方法に有用なPAI−1阻害剤は、1,000未満の分子量を有する。例示的なPAI−1阻害剤としては、本明細書に記載の化合物が挙げられ、例えば、式(I)〜(XXIV)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態が含まれる。
本発明は、特に、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法であって、上記方法は、PAI−1阻害剤を含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。ある局面では、この発明の方法に有用なPAI−1阻害剤は、1,000未満の分子量を有する。本発明の例示的な実施形態では、本発明の化合物および組成物を用いて、それらを必要とする哺乳動物、すなわち、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を特徴とする病気を有する哺乳動物の筋重量、すなわち、骨格筋重量を増加する。
いくつかの局面では、この発明の方法の組成物に有用なPAI−1阻害剤は、US20060014725、US20050215626、US20050119327、US20050119326、US20050119296、US20050113439、US20050113438、US20050113438、US20050113436、US20050113428、US20050096377、US20050070592、US20050070587、US20050070585、US20050070584、US20040266733、US20040138283、US20040122070、US20040116504、US20040116488、US20030125371、US20030045560、US20030032626、US20030018067、およびUS20030013732に記載されており、本明細書においてそれらの全てを参考として援用する。
本発明は、特に、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下の処置に有用な医薬組成物であって、上記組成物は、式(I)〜(XXIV)の化合物を含む本発明の化合物を有効量含むとともに、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、この発明は、筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下の処置に有用な医薬組成物であって、上記組成物は、下記の調剤を有効量含むとともに、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を説明する:{1−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−メチル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−エチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−エチル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{6−[4−(tert−ブチル)フェニル]−1−メチル−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[5−(4−アセチルフェニル)−1−ベンジル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[4−(tert−ブチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−ベンジル−7−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−ベンジル−6−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−ベンジル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−(4−フルオロベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ブチル−5−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ブチル−5−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ブチル−5−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−ブチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(2−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−(2−エチルブチル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{2−[(アセチルオキシ)メチル]−1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{2−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{2−[(アセチルオキシ)メチル]−1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;{1−ベンジル−2−(ヒドロキシメチル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;
[5−(3−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−(3−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチルプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチルプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;または[5−(4−メトキシフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;
[3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]−酢酸;[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]−酢酸;{5−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−インドール−1−イル}−酢酸;{3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;[3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−(2,4−ジクロロフェニル−1H−インドール−1−イル]酢酸;{3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;{5−(3−クロロフェニル)−3−[1−(2−チエニル)エチル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;[3−(1−フェニルエチル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[3−(1−チオフェン−2−イル−エチル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[3−(1−シクロヘキシル−エチル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;
[3−(4−イソプロピル−ベンジル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−(1,3−ジメチル−ブチル)−インドール−1−イル]−酢酸;[5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−(1−フェニル−エチル)−インドール−1−イル]−酢酸;[3−(1−シクロヘキシル−エチル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−インドール−1−イル]−酢酸;(1−{4−[(4−シアノベンジル)オキシ]フェニル}−1H−インドール−3−イル)(オキソ)酢酸;{1−[4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(4−シアノベンジルオキシ)−フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(4−シアノ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
[1−(4−{[5−(エトキシカルボニル)−2−フリル]メトキシ]フェニル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−[4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;[5−クロロ−1−(3−{[5−(エトキシカルボニル)−2−フリル]メトキシ}フェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;5−クロロ−1−[3−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;[1,5−ビス−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;[1,5−ビス−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;{1−(4−フルオロベンジル)−5−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸、[1−ベンジル−5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;(1−ベンジル−5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−シクロブチルメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−フェネチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−(4−メトキシフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−ナフタレン−1−イル−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−(4−ブロモフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;{1−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;9−(4−メチルベンジル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
9−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−(4−メチルベンジル)−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,3−ジオン;9−(4−tert−ブチルベンジル)−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;6−(ベンジルオキシ)−9−(4−メチルベンジル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;6−(ベンジルオキシ)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
6−(ベンジルオキシ)−9−(4−tertブチルベンジル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−(4−tertブチルベンジル)−6−ヒドロキシ−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−ベンジル−6−(4−クロロフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;[1−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ベンジル−5−(1,1−ビフェニル−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;9−ベンジル−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−ベンジル−6−(1−1−ビ−フェニル−4−イル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;{[[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)アセチル]アミノ}酢酸;
2−[(2−{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソアセチル)アミノ]酢酸;2−[(2−{1−ベンジル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソアセチル)(メチル)アミノ]酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル。
[5−(3−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−(3−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−クロロフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチルプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチルプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;または[5−(4−メトキシフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;
[3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]−酢酸;[3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]−酢酸;{5−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−インドール−1−イル}−酢酸;{3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;[3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−(2,4−ジクロロフェニル−1H−インドール−1−イル]酢酸;{3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;{5−(3−クロロフェニル)−3−[1−(2−チエニル)エチル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;[3−(1−フェニルエチル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[3−(1−チオフェン−2−イル−エチル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[3−(1−シクロヘキシル−エチル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;
[3−(4−イソプロピル−ベンジル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インドール−1−イル]酢酸;[5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−(1,3−ジメチル−ブチル)−インドール−1−イル]−酢酸;[5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−(1−フェニル−エチル)−インドール−1−イル]−酢酸;[3−(1−シクロヘキシル−エチル)−5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−インドール−1−イル]−酢酸;(1−{4−[(4−シアノベンジル)オキシ]フェニル}−1H−インドール−3−イル)(オキソ)酢酸;{1−[4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(4−シアノベンジルオキシ)−フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(4−シアノ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
[1−(4−{[5−(エトキシカルボニル)−2−フリル]メトキシ]フェニル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;{1−[4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;[5−クロロ−1−(3−{[5−(エトキシカルボニル)−2−フリル]メトキシ}フェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;5−クロロ−1−[3−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;[1,5−ビス−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;[1,5−ビス−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;{1−(4−フルオロベンジル)−5−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸、[1−ベンジル−5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;(1−ベンジル−5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−シクロブチルメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−フェネチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−(4−メトキシフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−ナフタレン−1−イル−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;(5−アリルオキシ−1−[2−(4−ブロモフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;{1−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;{1−[4−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;{5−クロロ−1−[3−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;9−(4−メチルベンジル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
9−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−(4−メチルベンジル)−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,3−ジオン;9−(4−tert−ブチルベンジル)−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;6−(ベンジルオキシ)−9−(4−メチルベンジル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;6−(ベンジルオキシ)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
6−(ベンジルオキシ)−9−(4−tertブチルベンジル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−(4−tertブチルベンジル)−6−ヒドロキシ−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−ベンジル−6−(4−クロロフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;[1−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;[1−ベンジル−5−(1,1−ビフェニル−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;9−ベンジル−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;9−ベンジル−6−(1−1−ビ−フェニル−4−イル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;{[[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)アセチル]アミノ}酢酸;
2−[(2−{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソアセチル)アミノ]酢酸;2−[(2−{1−ベンジル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソアセチル)(メチル)アミノ]酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル。
この発明のいくつかの実施形態では、この発明の組成物は錠剤またはカプセルの形態である。
いくつかの実施形態では、この発明は、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下の処置に有用な医薬組成物であって、上記筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下は、筋ジストロフィーによって生じるかまたは筋ジストロフィーに関連する、医薬組成物を説明する。
いくつかの実施形態では、この発明は、デュシェーヌ型、ベッカー型、遠位型、眼型、エメリードレイフス型、顔面肩甲上腕型、福山型先天性、肢帯型、筋緊張性、眼球咽頭型、または重度幼少期常染色体劣性型の筋ジストロフィーによって生じるかまたはそれに関連する筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下の処置に有用な医薬組成物を説明する。
本発明の方法を用いて、本発明の1つ以上の化合物または医薬組成物を、他の公知の療法と併用して投与し、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を患う患者を治療することができる。公知の療法を本発明の医薬組成物と「併用投与」するとは、薬物および医薬組成物を、当該公知の薬物および本発明の組成物の両方が治療効果を有するタイミングで投与することを意味する。そのような併用投与では、公知の療法の投与を本発明の化合物の投与と並行して(すなわち、同時に)、またはその前後に行うことができる。当業者は、特定の薬物および本発明の組成物について、投与の適切なタイミング、順序、および用量を難なく判断する。例えば、いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーの処置のために、この発明の化合物を、内因性ミオスタチンの効果を低減する薬剤と組み合わせて用いることができる。
いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーの処置のために、この発明の化合物をミオスタチン抗体と組み合わせて用いることができる。
ある実施形態では、筋ジストロフィーの処置のために、この発明の化合物を、組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、およびアクチベース(activase)を含むがこれらに限定されない血栓溶解性および繊維素溶解性薬剤と組み合わせて用いることができる。
この発明のいくつかの実施形態では、上記筋ジストロフィーを処置する方法は、例えば、同化アンドロゲンを含む少なくとも1つの同化剤(anabolic agent)の投与をさらに含む。
この発明のいくつかの実施形態では、上記筋ジストロフィーを処置する方法は、グルココルチコイドの投与をさらに含む。
本明細書における化合物の好適な塩形態としては、ナトリウム塩、およびカリウム塩が挙げられるがこれらに限定されない。これらの化合物の他の有用な塩形態としては、当該分野で公知の薬学的に許容される無機および有機塩基で形成されるものが挙げられる。無機塩基を用いて調製した塩形態としては、ナトリウムカリウム、マグネシウム、カルシウム等の薬学的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩が挙げられる。許容可能な有機塩基としては、ベンジルアミン、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、およびトリアルキルアミン、好ましくは、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノエタノール、ジエタノール、およびトリエタノールアミン等の1〜6個の炭素原子、より好ましくは、1〜3個の炭素原子からなるアルキル基を有するアミンが挙げられる。また、ヘキサメチレンジアミン等の最大で6個の炭素原子を含有するアルキレンジアミン;ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピペラジン、およびそれらのN−アルキルおよびN−ヒドロキシアルキル誘導体(例えば、N−メチル−モルホリン、およびN−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン))、またはピリジンを含む最大で6個の炭素原子を含有する環状飽和または不飽和塩基も有用である。例えば、テトラアルキル形態(例えば、テトラメチル形態)、アルキル−アルカノール形態(例えば、メチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノール形態)、および環状アンモニウム塩形態(例えば、N−メチルピリジニウム、N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリニウム、N,N−ジ−メチルモルホリニウム、N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリニウム、またはN,N−ジメチル−ピペリジニウム塩形態)等の第4級塩も形成することができる。これらの塩形態は、本明細書に記載する式の酸性化合物、および当該分野で公知の手順を用いて調製することができる。
この発明の方法で用いる化合物は、1つ以上の不斉中心を含有することにより、光学異性体(鏡像体)、およびジアステレオマーを発生させることができる。本発明は、そのような光学異性体(鏡像体)、およびジアステレオマー(幾何異性体);ならびにラセミ分割した鏡像異性的に純粋なRおよびS立体異性体;ならびにRおよびS立体異性体の他の混合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。これらの化合物の使用は、ラセミ混合物、または対掌性鏡像体のいずれかを覆うことを目的とする。
光学異性体は、ジアステレオマー塩生成、速度論的分割、および不斉合成を含むがこれらに限定されない当業者に公知の標準的な手順によって純粋な形態で得ることができる。例えば、Jacquesら、Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilen,S.H.ら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw−Hill,NY,1962);Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照されたい(これらのそれぞれについては、本明細書においてそれらの全てを参考として援用する)。また、この発明が、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高性能液体クロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない当業者に公知の標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができる全ての利用可能な位置異性体、およびそれらの混合物を包含することは言うまでもない。
当業者はまた、本発明の化合物に互変異性体が存在可能であることも認識する。本明細書中の式には示されていないが、本発明は、そのような互変異性体の全てを含む。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に生じる原子のアイソトープを全て含むこともできる。アイソトープは、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子を含む。例えば、水素のアイソトープは、三重水素、および重水素を含む。
この発明の化合物のエステル形態は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖アルキルエステル、またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、2−メチルプロピル、および1,1−ジメチルエチルエステルを含む3または6個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基を含む。この発明に有用な他のエステルは、式−COOR8のものを含み、R8は、下記式から選択される:
本明細書の化合物の好適なエステル形態には、C1−C6アルキルエステル、C3−C6分枝アルキルエステル、ベンジルエステル等が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で用いる「アリール」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いた場合、単一の環(例えば、フェニル)または複数の縮(縮合)環(例えば、ナフチル、またはアントリル)を有する6〜14個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基を指す。好適なアリール基としては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。本明細書で用いる「ヘテロアリール」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いた場合、(1つより多くの環が存在するときに)少なくとも1つの環における、約5〜約14個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択された1〜約4個のヘテロ原子からなる単環または二環式芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、ピリジル、ピロリル、またはフリル基等の単一の環、またはインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニル基等の複数の縮環を有するようにすることができる。好適なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、およびフリルが挙げられる。
特に本明細書におけるアリールまたはヘテロアリール基の定義に限定しなければ、そのような基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、1〜6個の炭素原子からなるアルコキシ、2個〜6個の炭素原子からなるアルケニル、2〜6個の炭素原子からなるアルキニル、1〜6個の炭素原子からなる置換アルキル、1〜6個の炭素原子からなる置換アルコキシ、2〜6個の炭素原子からなる置換アルケニル、2〜6個の炭素原子からなる置換アルキニル、アミノ、1〜6個の炭素原子からなる1つまたは2つのアルキル基で置換されるアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、1〜6個の炭素原子からなるチオアルコキシ、1〜6個の炭素原子からなる置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルからなる群から選択された1〜5個の置換基と任意で置換することができる。上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルコキシ、およびアルコキシ基上の置換基は、ハロゲン、CN、OH、およびアミノ基を含む。本明細書におけるアリール基上の好適な置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。
「アルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いた場合、直鎖または分枝鎖とすることができる飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、指定した範囲内の炭素を含み、特に指定がない実施形態では、アルキル基は、1〜10個の炭素原子、好ましくは、1〜6個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、sec−ブチル等の化学基;2−メチル−1−ブチル、n−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、1,2,2−トリメチルプロピル等の高級同族体等が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、単独で用いられるかまたは他の基の一部として用いられるかに関わらず、脂肪族炭化水素鎖を指し、(特に明示されない限り)2〜約10個の炭素原子を有し、少なくとも1つの二重結合を含有する直鎖および分枝鎖を含むがこれらに限定されない。アルケニル部分は、1つまたは2つの二重結合を有することが好ましい。アルケニル部分は、約2〜約7個の炭素原子を有することが好ましい。このようなアルケニル部分はEまたはZ配座に存在することができ、この発明の化合物は両方の配座を含む。
本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、単独で用いられるかまたは他の基の一部として用いられるかに関わらず、脂肪族炭化水素鎖を指し、(特に明示されない限り)2〜約10個の炭素原子を有し、少なくとも1つの三重結合を含有する直鎖および分枝鎖を含むがこれらに限定されない。アルキニル部分は、約2〜約7個の炭素原子を有することが好ましい。ある実施形態では、アルキニルは1つより多くの三重結合を有することがあり、そのような場合には、アルキニル基は、少なくとも4つの炭素原子を含有しなければならない。
本明細書で用いる「ペルフルオロアルキル」という用語は、単独で用いられるかまたは他の基の一部として用いられるかに関わらず、1〜6個の炭素原子および2つ以上のフッ素原子を有する飽和脂肪族炭化水素を指し、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、および−CH(CF3)2等の直鎖または分枝鎖を含むがこれらに限定されない。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いた場合、非芳香族環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は、指定する範囲の炭素原子を有するものとして特徴づけることができ、当該シクロアルキル基の1つ以上の骨格炭素原子は、酸素原子に二重結合することができる。シクロアルキル基は、約3〜約20個の炭素原子、好ましくは、3〜約6個の炭素原子を有する。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサノン、およびシクロヘキシルか゛挙げられる。
本明細書で用いる「シクロアルケニル」という用語は、シクロアルケン部分の骨格構造内に1つ以上の二重結合を含有する非芳香族環状炭化水素部分を指す。シクロアルケニル基は、指定する範囲の炭素原子を有するものとして特徴づけることができ、当該シクロアルケニル基の1つ以上の骨格炭素原子は、酸素原子と二重結合することができる。
「アシル」という用語は、本明細書において特に断りがない限り、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いた場合、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C2−C10)直鎖、または(C4−C11)分枝鎖一価炭化水素部分のいずれかとして定義され;この定義した化学構造と共有結合した炭素原子は、酸化してカルボニル酸化状態となる。このような炭化水素部分はモノまたはポリ不飽和であってもよく、EまたはZ配置に存在可能である。アシル部分の例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、3,3−ジメチルブチリル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘキセノイル、デカノイル、ベンゾイル、ニコチニル、イソニコチニル、および同族体等の化学基、異性体等が挙げられるがこれらに限定されない。
この発明の例示的な化合物は、PAI−1阻害剤として活性である。PAI−1を阻害する際、上記化合物は、プラスミノゲン、プラスミンの量を効果的に増加することにより、繊維素溶解を促進することができる。理論で制限したくはないが、この発明の化合物は筋肉消耗を防止し、プラスミノゲン活性化因子阻害剤1の阻害により筋損傷修復を容易にすると考えられている。そのようにする際、プラスミノゲンのレベルを上昇させることで、プラスミンのレベルを上昇することができる。このようなプラスミンのレベル上昇により、フィブリン血栓を一掃して筋肉の治癒過程を増大させ、筋肉損傷部位への細胞移動を可能にし、これに応じて、筋修復率を上昇させることができる。この発明の例示的な化合物は、筋肉の損傷、疲労、変性、萎縮、または修復率低下に関連する病気に広く適用可能である。このような病気は、例えば、糖尿病、高血糖症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、慢性感染症、結核症、アジソン病、成人棘筋萎縮症、神経性無食欲症、皮膚筋炎、封入体筋炎、色素失調症、肋間神経痛(intercoastal neuralgia)、若年性関節リウマチ、レッグカルベペルテス病、多巣性運動ニューロパチー、腎炎症候群、骨形成不全症、ポリオ後症候群、棘筋萎縮症、神経損傷、ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、アルコール性ニューロパチー、および筋ジストロフィー等の他の病気の結果として生じ得る。
この発明の例示的な化合物は、不動状態およびベッドでの療養により生じる筋肉消耗の処置に有用である。この発明の例示的な化合物は、筋組織の損傷を処置する際に有用であり、そのような損傷は、通常損傷でも外傷性損傷であってもよい。通常損傷は、日常的な運動および動作により生じ得る。外傷性損傷は、筋肉が断裂、伸張するか、または他の場合において激しくもしくは突発的に痛めた場合に生じ得る。
本明細書において称する筋ジストロフィーは、デュシェーヌ型、ベッカー型、遠位型、先天性、眼型、遠位型、エメリードレイフス型、顔面肩甲上腕型、福山型先天性、肢帯型、筋緊張性、眼球咽頭型、および重度幼少期常染色体劣性型を含む各種形態の筋ジストロフィーを指す。
哺乳動物における上記病気または疾病の各々、および筋ジストロフィーに関連するありとあらゆる病気または疾病を処置、阻害、予防、または防止する方法は、本発明の一部である。各方法は、この発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物形態を、それを必要とする哺乳動物に、薬学的にまたは治療的に有効量投与することを含む。「処置」という用語は、沈静;寛解;症状の軽減、もしくは病状を患者がより許容できるようにすること;変性もしくは衰弱速度の低減;または変性の最終点における衰弱度をより低くすること等、あらゆる他覚的または自覚的なパラメータを含む疾患の処置、改善、または予防の成功を示すものを指す。症状の処置または改善は、他覚的または自覚的なパラメータに基づくようにすることができる。従って、「処置」という用語は、本発明の化合物または薬剤を投与し、疾患に関連する症状または病気の進行を予防もしくは遅延、緩和、または停止もしくは阻害することを含む。「治療効果」という用語は、患者の疾患、疾患の症状、または疾患の副作用の低減、除去、または予防を指す。
この発明の目的のために、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、補形薬、充填剤および増量剤、結合剤および接着剤、推進剤、崩壊剤、潤滑剤および流動促進剤、着色料、香味料、コーティング剤、研磨剤、香料、甘味料、ポリマー、およびワックスを含む、薬物物質(この発明の上記式のうちの1つの化合物)以外の任意の薬学的に許容される物質を含む。
この発明のいくつかの実施形態では、上記筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下は、糖尿病、高血糖症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、慢性感染症、結核症、アジソン病、成人棘筋萎縮症、神経性無食欲症、皮膚筋炎、封入体筋炎、色素失調症、肋間神経痛、若年性関節リウマチ、レッグカルベペルテス病、多巣性運動ニューロパチー、腎炎症候群、骨形成不全症、ポリオ後症候群、棘筋萎縮症、神経損傷、ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、またはアルコール性ニューロパチーによって生じるかまたはそれらに関連する。
この発明のいくつかの実施形態では、上記筋損傷は通常の筋肉活動または運動に関連する。
この発明のいくつかの実施形態では、上記筋損傷は筋肉に対する外傷に関連する。
この発明のいくつかの実施形態では、上記筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下は、筋ジストロフィーによって生じるかまたはそれに関連する。
この発明のいくつかの実施形態では、上記筋ジストロフィーは、デュシェーヌ型、ベッカー型、遠位型、眼型、エメリードレイフス型、顔面肩甲上腕型、福山型先天性、肢帯型、筋緊張性、眼球咽頭型、または重度幼少期常染色体劣性型である。
この発明のいくつかの実施形態では、上記筋ジストロフィーはデュシェーヌ型である。
この発明は、この発明の方法に用いる医薬組成物であって、この発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物形態を、単独でまたは1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤(すなわち、それ自体では有意な薬理効果を有さない薬学的に許容される材料)と組み合わせて、薬学的にまたは治療的に有効量含む組成物を提供する。本明細書における薬学的にまたは治療的に有効量の化合物は、それを必要とする哺乳動物において、対象とする病気に望ましい改善をもたらすか、またはセリンプロテアーゼ阻害剤PAI−1を十分に阻害することにより対象とする疾病または病気の生理的根拠の発症を予防、阻害、または制限するために十分なほどにセリンプロテアーゼ阻害剤PAI−1を十分に阻害する量の当該化合物を指すことは言うまでもない。
正確な使用量は、ホスト(獣医学または人間医学のいずれを問わない)、処置される病気の性質および重篤性、投与方法、ならびに使用する特定の活性物質を含むいくつかの要因に依存する。上記化合物は、錠剤またはカプセルの形態で、従来的な手段によって、特に、腸内投与、好ましくは、経口投与することができる。投与した化合物は、医薬品としての使用、特に、筋肉病に使用するために、自由な形態または適切であれば薬学的に許容される塩形態とすることができる。これらの対策は病状の進行速度を遅らせ、体が自然に回復方向に向かう手助けをする。
当該分野で公知の任意の適切な担体を用いて医薬組成物を調製することができる。そのような組成物では、上記担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物とすることができる。固体組成物は、粉末、錠剤、およびカプセルを含む。固体担体は、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用可能な1つ以上の物質とすることができる。粉末では、上記担体は、微粉化した活性成分と混合された微粉化固体である。錠剤では、上記活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。適切な固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等がある。この発明の化合物とともに封入材料を用いることもでき、「組成物」という用語は、製剤として、他の担体を伴ってまたは伴わずに封入材料と組み合わせた活性成分を含むものを意味する。この発明の薬剤の送達にカシェ剤を用いることもできる。
滅菌液体組成物は、溶液、懸濁液、乳液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。この発明の化合物は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両方の混合物等の薬学的に許容される担体中で溶解または懸濁することができる。上記液体担体は、非経口注入に適したものであることが好ましい。化合物が十分に溶解性である場合、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等の適切な有機溶媒を使用しても使用しなくても生理食塩水中で直接溶解することができる。所望であれば、でんぷん水溶液もしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液、またはラッカセイ油等の適切な油において、微粉化化合物の分散液を作ることができる。滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、筋肉内、腹腔内、または皮下注射で利用することができる。多くの場合、好適な固体経口投与法の代わりに、液体組成物形態を用いることができる。
標準的な投与レジメンには上記化合物を単位用量形態で調製することが好ましい。このように、医師の指示により、上記組成物を容易に細分化してより少量に分けることができる。例えば、単位用量は、包装した粉末、バイアル、もしくはアンプル、および好ましくは、カプセルもしくは錠剤の形態とすることができる。これら単位用量形態の組成物に存在する活性化合物は、患者の特定の要望に応じて、1日1回または複数回の投与につき、約1グラム〜約15グラム以上の量とすることができる。活性化合物の日用量は、投与手段、患者の体格、年齢、および性別、病状の重篤性、ならびに血液分析および患者の回復率によって調査可能な治療に対する反応に応じて変化する。治療レジメンを約1グラムの最小日用量で開始することにより、PAI−1の血中濃度および患者の症状軽減分析を用いてより多量の用量が必要かどうかを判断することができる。下記に示すデータに基づいて、ヒトおよび動物の両方での使用における推定日用量は、1日につき約5〜約200ミリグラム/キログラム、より一般的には、1日につき約10〜約50ミリグラム/キログラムとなる。
この発明の化合物が有する筋回復を早める能力は、各種の動物モデルで調べることができる。活性の実証に有用な1つのモデルは、本明細書においてその全てを参考として援用するAm.J.Physiol Cell Physiol.289:C217−C223,2005に開示されるマウスモデルである。手短に言えば、このモデルでは、C57BL/6(野生型)マウスを麻酔にかけ、EDL筋肉の受傷前体内最大等尺性筋力(preinjury in situ maximal isometric force)を測定する(Am.J.Physiol.Cell Physiol.286:C713−C722,2004(本明細書においてその全てを参考として援用する))。心臓毒性(Calbiochem,San Diego California)をEDLの3箇所に注射する。注射後、皮膚を縫合して、反対側に位置する筋肉に対して同手順を繰り返す。回復後、所定の間隔でマウスの筋力評価を行う。1つの動物群を対照群とし、この発明において説明する化合物を用いて1つの動物群を処置する。この化合物は、所望に応じて、経口投与、IP投与、または皮下投与することができる。所望であれば、線量反応関係を見積もるために、複数回処置した群を用いることができる。本明細書に記載の方法の例示的な化合物は、対照群のものと比較して、受傷前の通常筋力への回復を早める能力を示す。それら化合物の有益な効果についてのさらなる証拠は、例えば、処置動物および対照動物由来の低温切開片の染色を含む損傷筋組織の形態学的検査、および損傷領域と非損傷領域の比較によって確かめることができる。
この発明の化合物はまた、mdxマウスでも評価可能である(例えば、本明細書においてその全てを参考として援用するAnn Neurol 2002;52:832−836を参照されたい)。手短に言えば、mdxマウスは、ジストロフィン遺伝子内にナンセンス突然変異を含有することにより、筋繊維壊死により筋鞘からタンパク質がなくなる。対照群となるmdxマウスの群、およびこの発明の化合物で処置した動物の群を所定期間比較する。特に、所定の期間において、動物の筋重量および握力を比較する(Ann Neurol 2002;52:832−836を再度参照されたい)。所定の時点で動物を屠殺した後、筋重量、筋繊維径、筋肉病理組織の測定を行うことができ、動物隔膜のヒドロキシプロリン含有量を測定し、処置群と対照群間の比較を行うことができる。この発明の方法に有用な好適な化合物は、上記筋肉および/または筋力パラメータの1つ以上に好影響を与えるものである。
本明細書に示す式(I)の例示的な化合物は、本明細書においてその全てを参考として援用するUS2003/0125371に開示される方法で調製することができる。一般スキーム(1および2)を以下に詳細に示す:
スキーム1 この発明の方法に用いる式(I)の例示的な化合物の調製
スキーム1 この発明の方法に用いる式(I)の例示的な化合物の調製
ブロモ−インドール(II)は、市販のものであるか、または以下の公知文献の手順で調製したものであった(Ayerら、Tetrahedron Letters,48(14)2919−2924,1992;Rapoportら、JOC,51、5106−5110,1986(本明細書においてその全てを参考として援用する))。
スキーム1の方法では、水素化ナトリウム等の塩基を用いてDMFまたはTHF中でブロモ−インドール(II)とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール−アルキルを反応させ、N置換ブロモ−インドール(III)を得ることができる。N置換ブロモ−インドール(III)は、THF中においてIIIをnBuLiで処理し、引き続きトリイソプロピル−ホウ酸塩で処理した後、酸性水溶液で急冷することにより、対応するボロン酸(IV)に変換することができる。次いで、各種の置換アリール−ハロゲン化物を用いてボロン酸(IV)をパラジウム触媒クロスカップリングして、アリール−インドール(VI)を生成することができる。あるいは、各種の置換アリール−ボロン酸を用いてN置換ブロモ−インドール(III)をパラジウム触媒クロスカップリングして、アリール−インドール(VI)を生成することができる。さらに、パラジウム触媒クロスカップリング条件下でブロモ−インドール(II)と各種の置換アリール−ボロン酸を反応させてアリール−インドール(V)を生成することができる。上述したような基本条件下でアルキル−ハロゲン化物またはアリール−アルキル−ハロゲン化物を用いて(V)をアルキル化してN置換アリール−インドール(VI)を生成することができる。塩化メチレンにおいて(VI)と塩化オキサリルを反応させた後、水で急冷して所望のケト酸(I)を生成することができ、これを結晶化によって精製することができる。あるいは、塩化メチレンにおいて(VI)と塩化オキサリルを反応させた後、アルコールで急冷してケト−エステル(VII)を生成することができる。ケトエステル(VII)は、結晶化またはクロマトグラフィーのいずれかによって精製することができる。ケトエステル(VII)から対応するケト酸(I)への変換は、エステルの鹸化後に塩酸等の酸で中和することによって行うことができる。
スキーム2 この発明の方法で用いる式(I)の化合物の調製
選択的調製
本明細書に示す式(I)の例示的な化合物は、本明細書においてその全てを参考として援用する米国特許第7,074,817号に開示される方法で調製することができる。本明細書では、その開示内容における実施例のうち7つを例示的な手順として記載する。
本明細書に示す式(I)の例示的な化合物は、本明細書においてその全てを参考として援用する米国特許第7,074,817号に開示される方法で調製することができる。本明細書では、その開示内容における実施例のうち7つを例示的な手順として記載する。
実施例1
{1−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸
ステップ1
6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−インドール
水(12.5mL)、エタノール(4mL)、およびトルエン(25mL)に入れた6−ブロモ−1H−インドール(1.22g、6.22mmol)、4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(1.41g、6.84mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.213g、0.184mmol)、および炭酸ナトリウム(2.64g、24.9mmol)の混合物を1.5時間加熱還流した後、室温まで冷却した。次いで、この混合物を蒸発乾固し、残留物を塩化メチレンおよび水に分離した。有機相を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン中の10〜30%クロロホルムを溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製した。表題化合物を白色固体(0.874g、51%)として得た(融点:165〜166℃)。
{1−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸
ステップ1
6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−インドール
水(12.5mL)、エタノール(4mL)、およびトルエン(25mL)に入れた6−ブロモ−1H−インドール(1.22g、6.22mmol)、4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(1.41g、6.84mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.213g、0.184mmol)、および炭酸ナトリウム(2.64g、24.9mmol)の混合物を1.5時間加熱還流した後、室温まで冷却した。次いで、この混合物を蒸発乾固し、残留物を塩化メチレンおよび水に分離した。有機相を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン中の10〜30%クロロホルムを溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製した。表題化合物を白色固体(0.874g、51%)として得た(融点:165〜166℃)。
6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−メチル−1H−インドール
6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−インドール(0.853、3.08mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油上60%分散液、0.47g、12.3mmol)を部分的に加えた。窒素雰囲気中で反応混合物を30分間撹拌した後、氷浴で冷却した。ヨードメタン(0.38mL、6.1mmol)の乾燥THF(10mL)溶液を加え、反応混合物を1時間室温で撹拌した。次いで、この混合物を過剰水に注ぎ、2N塩酸で酸化させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン中の0.5%t−ブチルメチルエーテルを溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage社製装置)で残留物を精製した。表題化合物を、66℃で真空乾燥した淡黄色固体(0.623g、70%)として得た。
メチル2−[6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ酢酸
0℃の窒素雰囲気中で6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−メチル−1H−インドール(0.304g、1.04mmol)の乾燥THF(5mL)溶液に、塩化オキサリル(0.11mL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を氷浴で冷却した。メタノール(1mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、過剰重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサン中の20〜50%酢酸エチルを溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage社製装置)で残留物を精製した。表題化合物を淡黄色固体(0.196g、50%)として得た((融点:152〜153℃)。質量スペクトル(+APCI,[M+[H]+)m/z 378;
ステップ4
{1−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸
メタノール(10mL)中のメチル2−[6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ酢酸(0.120g、0.318mmol)とナトリウム水酸化物(1N、1mL、1.0mmol)の混合物を室温で2.5時間撹拌した。この混合物を過剰水に注ぎ、1N塩酸で酸化させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機相を蒸発乾固し、55℃で12時間真空乾燥して表題化合物を黄色固体(0.0686g、59.1%)として産生した(融点:233〜235℃(dec))。質量スペクトル(+APCI,[M+H]+)m/z 364;
{1−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸
メタノール(10mL)中のメチル2−[6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ酢酸(0.120g、0.318mmol)とナトリウム水酸化物(1N、1mL、1.0mmol)の混合物を室温で2.5時間撹拌した。この混合物を過剰水に注ぎ、1N塩酸で酸化させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機相を蒸発乾固し、55℃で12時間真空乾燥して表題化合物を黄色固体(0.0686g、59.1%)として産生した(融点:233〜235℃(dec))。質量スペクトル(+APCI,[M+H]+)m/z 364;
実施例2
{1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸
ステップ1
1−ベンジル−6−ブロモ−1H−インドール
6−ブロモインドール(5.0g、26mmol)の乾燥DMF(45mL)溶液を氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(2.2gの60%油分散液、55mmol)を加えた。室温の窒素雰囲気中で30分間撹拌後、反応混合物を氷浴で冷却し、ベンジル臭化物(6.1mL、51mmol)を加えた。1時間室温で撹拌した後、この反応混合物を過剰水に注ぎ、2N塩酸で酸化させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を水および塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサンを溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し、30分間60℃で乾燥して1−ベンジル−6−ブロモ−1H−インドール(5.83g、80%)をろう様の固体として産生した(融点:85〜88℃)。質量スペクトル(+ESI,[M+H]+)m/z 286;
{1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸
ステップ1
1−ベンジル−6−ブロモ−1H−インドール
6−ブロモインドール(5.0g、26mmol)の乾燥DMF(45mL)溶液を氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(2.2gの60%油分散液、55mmol)を加えた。室温の窒素雰囲気中で30分間撹拌後、反応混合物を氷浴で冷却し、ベンジル臭化物(6.1mL、51mmol)を加えた。1時間室温で撹拌した後、この反応混合物を過剰水に注ぎ、2N塩酸で酸化させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相を水および塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサンを溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し、30分間60℃で乾燥して1−ベンジル−6−ブロモ−1H−インドール(5.83g、80%)をろう様の固体として産生した(融点:85〜88℃)。質量スペクトル(+ESI,[M+H]+)m/z 286;
1−ベンジル−6−(4−トリフルオロメトキシルフェニル)−1H−インドール
水(1.9mL)、エタノール(1mL)、およびトルエン(5mL)に入れた1−ベンジル−6−ブロモ−1H−インドール(0.272g、0.950mmol)、4−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸(0.217g、1.05mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0340g、0.0294mmol)、および炭酸ナトリウム(0.405g、3.82mmol)の混合物を5時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固した。残留物を塩化メチレンおよび水に分離した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘキサンを溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を濃黄色油として生成した。
エチル2−[1−ベンジル−6−(4−トリフルオロメトキシルフェニル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ酢酸
実施例1のステップ3に記載の手順によって、THF(20mL)、およびエタノール(5mL)に入れた1−ベンジル−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−インドール(1.20g、3.27mmol)、塩化オキサリル(0.85mL、10mmol)からエチル2−[1−ベンジル−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ酢酸を調製した。ヘキサン中の5〜10%酢酸エチルを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社製装置)での精製により、表題化合物を黄色粘性物質(0.128g、84%)として産生した。
{1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
THF(12mL)、および水(12mL)に入れたエチル2−[1−ベンジル−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ酢酸(1.27g、2.72mmol)とカリウム水酸化物(0.539g、9.61mmol)の混合物を室温で3.5時間撹拌した。この混合物を過剰水に注ぎ、2N塩酸で酸化させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物を92℃で15時間真空乾燥し、表題化合物(0.985g、82%)を黄色固体として産生した。イソプロパノールから結晶化したサンプルの固体を得た(融点:202〜204℃(dec))。質量スペクトル(+APCI,[M+H]+)m/z 440;
実施例3
[5−(4−アセチルフェニル)−1−ベンジル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
ステップ1
1−[4−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)フェニル]−1−エタノン
ジオキサン(35mL)、および水(3.5mL)に入れた1−ベンジル−5−ブロモ−1H−インドール(1.00g、3.49mmol)、4−アセチルフェニルボロン酸(0.692g、4.22mmol)、ジクロロメタンと[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の錯体(1:1)(0.0581g、0.0711mmol)、炭酸カリウム(0.725g、5.25mmol)の混合物を65〜70℃で3時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルおよび2N塩酸に分離した。有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。(へキサン中の1〜10%酢酸エチル、およびへキサン中の10〜15%クロロホルム)を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し、1−[4−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)フェニル]−1−エタノンを鈍黄色固体(0.262g、23%)として産生した(融点:134〜135℃)。
[5−(4−アセチルフェニル)−1−ベンジル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
ステップ1
1−[4−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)フェニル]−1−エタノン
ジオキサン(35mL)、および水(3.5mL)に入れた1−ベンジル−5−ブロモ−1H−インドール(1.00g、3.49mmol)、4−アセチルフェニルボロン酸(0.692g、4.22mmol)、ジクロロメタンと[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の錯体(1:1)(0.0581g、0.0711mmol)、炭酸カリウム(0.725g、5.25mmol)の混合物を65〜70℃で3時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルおよび2N塩酸に分離した。有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。(へキサン中の1〜10%酢酸エチル、およびへキサン中の10〜15%クロロホルム)を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し、1−[4−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)フェニル]−1−エタノンを鈍黄色固体(0.262g、23%)として産生した(融点:134〜135℃)。
エチル2−[5−(4−アセチルフェニル)−1−ベンジル−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ酢酸
実施例1のステップ3に記載の手順によって、1−[4−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)フェニル]−1−エタノン(0.255g、0.784mmol)、塩化オキサリル(0.14mL、1.6mmol)、およびエタノール(2mL)から、エチル2−[5−(4−アセチルフェニル)−1−ベンジル−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ酢酸を調製した。ヘキサン中の30〜50%クロロホルムを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製、および55℃での乾燥により、褐色固体(0.243g、73%)を産生した。
[5−(4−アセチルフェニル)−1−ベンジル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
実施例2のステップ4に記載の手順に従って、THF(7mL)、および水(7mL)に入れたエチル[5−(4−アセチルフェニル)−1−ベンジル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸(0.225g、0.529mmol)、およびカリウム水酸化物(0.104g、1.85mmol)から、[5−(4−アセチルフェニル)−1−ベンジル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸を調製した。15時間96℃で乾燥した後、表題化合物を黄褐色固体(0.166g、79%)として得た(融点:213〜214℃(dec.))。質量スペクトル(−APCI,[M−H]−)m/z 396;
実施例4
{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
ステップ1
1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール
実施例3のステップ1に概説した手順に従った反応により、ジオキサン(135mL)、および水(13.5mL)に入れたジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(0.88g、1.1mmol)、および炭酸カリウム(3.8g、27mmol)を用いて、1−ベンジル−5−ブロモ−1H−インドール(5.2g、18mmol)、および4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(4.7g、23mmol)を結合して、1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドールを調製した。ヘキサンを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社製装置)での精製により、表題化合物を淡黄色固体(2.8g、42%)として産生した(融点:62〜63℃)。
{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
ステップ1
1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール
実施例3のステップ1に概説した手順に従った反応により、ジオキサン(135mL)、および水(13.5mL)に入れたジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(0.88g、1.1mmol)、および炭酸カリウム(3.8g、27mmol)を用いて、1−ベンジル−5−ブロモ−1H−インドール(5.2g、18mmol)、および4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(4.7g、23mmol)を結合して、1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドールを調製した。ヘキサンを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィー(Biotage社製装置)での精製により、表題化合物を淡黄色固体(2.8g、42%)として産生した(融点:62〜63℃)。
エチル2−{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソ酢酸
実施例1のステップ3に記載の手順に従って、1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール(2.80g、7.62mmol)、塩化オキサリル(2.0mL、23mmol)、およびエタノール(4.5mL)から、エチル{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸を調製した。ヘキサン中の5〜10%酢酸エチルを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製後60℃で乾燥し、表題化合物を黄色粘性物質(3.05g、86%)として生じた。
{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸
実施例2のステップ4に記載の手順に従って、THF(5mL)、および水(5mL)に入れたエチル2−{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソ酢酸(0.463g、0.991mmol)、カリウム水酸化物(0.224g、3.99mmol)から、{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸を調製した。表題化合物を淡黄色固体(0.314g、78%)として得た(融点169〜171℃)。質量スペクトル(+APCI,[M+H]+)m/z 440;
実施例5
[1−(4−メチルベンジル)−5−フェニル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
ステップ1
5−ブロモ−1−(4−メチルベンジル)−1H−インドール
NaH(60%、2.53g、63.1mmol)を、窒素雰囲気中において10分間0℃で5−ブロモインドール(8.25g、42.1mmol)のDMF撹拌溶液(80mL)に部分的に加えた。次いで、この混合物を室温まで温めた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後、4−メチルベンジル臭化物(12.0g、63.1mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を含水塩化アンモニウムで急冷し、水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この混合物を濃縮して原油(14.1g、71%)を得た。石油エーテルからの結晶化により、表題化合物を白色固体として生成した(融点:56〜57℃)。質量スペクトル(APCI,[M+H]+)m/z 300。
[1−(4−メチルベンジル)−5−フェニル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
ステップ1
5−ブロモ−1−(4−メチルベンジル)−1H−インドール
NaH(60%、2.53g、63.1mmol)を、窒素雰囲気中において10分間0℃で5−ブロモインドール(8.25g、42.1mmol)のDMF撹拌溶液(80mL)に部分的に加えた。次いで、この混合物を室温まで温めた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後、4−メチルベンジル臭化物(12.0g、63.1mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を含水塩化アンモニウムで急冷し、水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この混合物を濃縮して原油(14.1g、71%)を得た。石油エーテルからの結晶化により、表題化合物を白色固体として生成した(融点:56〜57℃)。質量スペクトル(APCI,[M+H]+)m/z 300。
ステップ2
1−(4−メチルベンジル)−5−フェニル−1H−インドール
ジオキサン−水(10:1、16.5mL)中の5−ブロモ−1−(4−メチルベンジル)−1H−インドール(1.0g、3.33mmol)、ベンゼンボロン酸(0.621g、5.0mmol)、炭酸カリウム(0.691g、5.0mmol)、および塩化メチレンとの[1’1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(0.816g、1.0mmol)の混合物を70℃で2日間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した後、油に濃縮した。へキサン/酢酸エチル(96:4)を溶離剤として用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を半固体(0.48g、49%)として得た。質量スペクトル(+ESI,[M+H]+)m/z 298。
1−(4−メチルベンジル)−5−フェニル−1H−インドール
ジオキサン−水(10:1、16.5mL)中の5−ブロモ−1−(4−メチルベンジル)−1H−インドール(1.0g、3.33mmol)、ベンゼンボロン酸(0.621g、5.0mmol)、炭酸カリウム(0.691g、5.0mmol)、および塩化メチレンとの[1’1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(0.816g、1.0mmol)の混合物を70℃で2日間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した後、油に濃縮した。へキサン/酢酸エチル(96:4)を溶離剤として用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を半固体(0.48g、49%)として得た。質量スペクトル(+ESI,[M+H]+)m/z 298。
ステップ3
[1−(4−メチルベンジル)−5−フェニル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
窒素雰囲気において室温で5分間、1−(4−メチルベンジル)−5−フェニル−1H−インドール(0.46g、1.55mmol)のTHF撹拌溶液(15mL)に塩化オキサリル(0.474mL、5.43mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した後、その反応物を水で入念に急冷した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を黄色固体(0.41g、72%)として得た(融点:195〜196℃)。質量スペクトル(ESI,[M+H]+)m/z 370。
[1−(4−メチルベンジル)−5−フェニル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
窒素雰囲気において室温で5分間、1−(4−メチルベンジル)−5−フェニル−1H−インドール(0.46g、1.55mmol)のTHF撹拌溶液(15mL)に塩化オキサリル(0.474mL、5.43mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した後、その反応物を水で入念に急冷した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を黄色固体(0.41g、72%)として得た(融点:195〜196℃)。質量スペクトル(ESI,[M+H]+)m/z 370。
実施例6
[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
ステップ1
5−ブロモ−1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−1H−インドール
実施例5のステップ1に記載されるものと実質的に同じ方法で、4−(tert−ブチル)ベンジル臭化物(180g、768mmol)、および5−ブロモインドール(152g、768mmol)から表題化合物を調製した。この生成物(257g、97%)を黄色固体として得た(融点:108〜109℃)。質量スペクトル(ESI,[M+H]+)m/z 342。
[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
ステップ1
5−ブロモ−1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−1H−インドール
実施例5のステップ1に記載されるものと実質的に同じ方法で、4−(tert−ブチル)ベンジル臭化物(180g、768mmol)、および5−ブロモインドール(152g、768mmol)から表題化合物を調製した。この生成物(257g、97%)を黄色固体として得た(融点:108〜109℃)。質量スペクトル(ESI,[M+H]+)m/z 342。
ステップ2
1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール
10%ジオキサン水(脱気、1.72L)中の5−ブロモ−1−(4−tert−ブチルベンジル)−1H−インドール(67.5g、197.2mmol)、3−メチルベンゼンボロン酸(27.6g、197.2mmol)、炭酸カリウム(27.2g、493mmol)、パラジウム(II)酢酸(0.338g)、およびテトラブチル臭化アンモニウム(63.5g、197.2mmol)の混合物を70℃で撹拌した。この反応物をTLCによって観察した。3−メチルベンゼンボロン酸(45.2g、394.4mmol)を10時間毎に4箇所に加えた後、TLCで5−ブロモ−1−(4−tert−ブチルベンジル)−1H−インドールが検出されなくなった。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を移した。暗色粘性物質様油を水で洗浄し、石油エーテル(4x2L)で抽出した。複合石油エーテル抽出物を水で洗浄し、濾過した。この混合物を約1.5Lの容積に濃縮し、結晶化させた。この固体を濾過によって取り出し、60℃で10時間真空乾燥して表題化合物を白色固体(50.8g、73%)として生成した(融点:94〜95℃)。質量スペクトル(ESI,[M+H]+)m/z 354。
1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール
10%ジオキサン水(脱気、1.72L)中の5−ブロモ−1−(4−tert−ブチルベンジル)−1H−インドール(67.5g、197.2mmol)、3−メチルベンゼンボロン酸(27.6g、197.2mmol)、炭酸カリウム(27.2g、493mmol)、パラジウム(II)酢酸(0.338g)、およびテトラブチル臭化アンモニウム(63.5g、197.2mmol)の混合物を70℃で撹拌した。この反応物をTLCによって観察した。3−メチルベンゼンボロン酸(45.2g、394.4mmol)を10時間毎に4箇所に加えた後、TLCで5−ブロモ−1−(4−tert−ブチルベンジル)−1H−インドールが検出されなくなった。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を移した。暗色粘性物質様油を水で洗浄し、石油エーテル(4x2L)で抽出した。複合石油エーテル抽出物を水で洗浄し、濾過した。この混合物を約1.5Lの容積に濃縮し、結晶化させた。この固体を濾過によって取り出し、60℃で10時間真空乾燥して表題化合物を白色固体(50.8g、73%)として生成した(融点:94〜95℃)。質量スペクトル(ESI,[M+H]+)m/z 354。
ステップ3
[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
実施例5のステップ3に記載されるものと実質的に同じ方法で、1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール(44.6g、126.2mmol)、および塩化オキサリル(22.0mL、252.4mmol)から表題化合物を調製した。この生成物を黄色固体(51.4g、96%)として得た(融点:128〜129℃)。質量スペクトル(ESI,[M−H]−)m/z 424。
[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸
実施例5のステップ3に記載されるものと実質的に同じ方法で、1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール(44.6g、126.2mmol)、および塩化オキサリル(22.0mL、252.4mmol)から表題化合物を調製した。この生成物を黄色固体(51.4g、96%)として得た(融点:128〜129℃)。質量スペクトル(ESI,[M−H]−)m/z 424。
実施例7
筋疾患の処置のためのPAI−1阻害剤
mdxマウスは、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィーの遺伝モデルであり、筋肉変性のモデル系に異所性再生を提供する。このモデルでは、ジストロフィン遺伝子のナンセンス突然変異により、筋鞘からジストロフィンがなくなった後、筋繊維壊死が生じる。反対に、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−1がないマウスでは、骨格筋再生が改善された。例えば、{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸等の小分子PAI−1阻害剤は、潜在的に、mdxマウスの骨格筋に対する有益な効果をもたらすことができると仮定した。
筋疾患の処置のためのPAI−1阻害剤
mdxマウスは、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィーの遺伝モデルであり、筋肉変性のモデル系に異所性再生を提供する。このモデルでは、ジストロフィン遺伝子のナンセンス突然変異により、筋鞘からジストロフィンがなくなった後、筋繊維壊死が生じる。反対に、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−1がないマウスでは、骨格筋再生が改善された。例えば、{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸等の小分子PAI−1阻害剤は、潜在的に、mdxマウスの骨格筋に対する有益な効果をもたらすことができると仮定した。
雌mdxマウスを民間業者から購入し、2つの同体重の群に分けた。{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸を用いて、1グラムの餌につき薬物が1mgの濃度(1mg/g)となるようにげっ歯類用飼料を作成し、この混合物を餌ペレットにした。標準的なペレット状のげっ歯類用飼料を対照食として用いた。一方のマウス群には薬物含有食餌を摂取させ、他方の群には対照食を随時摂取させた。各食餌をコード化し、研究中は動物技術者には食餌の成分が分からないようにした。
8匹のマウスには、対照または薬物含有食餌のいずれかを9ヶ月間摂取させた。研究の最後に、マウスを屠殺し、筋肉および体重を測定した。群間に体重の変化は見られなかった(薬物処置28.1±0.45gに対して対照28.3±0.69g)。PAI−1阻害剤での処置により腓腹筋質量が高くなったが、薬物処置マウスが141.0±4.1mgの筋重量を示したのに対し、対照マウスは128.9±5.9mgであった(p=0.11、群平均差8.6%)。筋ジストロフィーは疲労疾患であるため、前臨床試験では、通常、筋重量の変化を単位体重ごとに表す。それゆえ、各腓腹筋個々の重さ(mg)を、全体重(g)に対して表した。これらの単位で表した場合、薬物療法でも、通常飼料を摂取するマウスの筋重量と比較して筋重量が増加した。薬物処置マウスでは、単位体重当たりの筋重量が5.02±0.13mg/gであったのに対し、対照食のマウスでは、この値は4.56mg/g±0.20(p=0.07)であった。総合すれば、これらのデータは、合成PAI−1阻害剤{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸での処置により、筋ジストロフィーのマウスモデルにおける骨格筋重量と体重の相対比率が増加したことを示す。
上記説明により、当業者には、本発明の各種の修正が、本明細書に記載したものと合わせて明らかとなる。そのような修正はまた、添付の請求項の範囲に該当するものである。本願において引用した全ての特許、特許出願、および出版物を含む各参考文献については、本明細書においてその全てを参考として援用する。
Claims (54)
- 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法であって、該方法は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に有効量投与する工程を包含し:
R1は、C1−C8アルキル、(−CH2)n−C3−C6シクロアルキル(nは0〜3の整数)、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、フェニル、またはベンジルであり、該シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R2は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−CH2OH、またはCH2OAcであり;
R3は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、−CH2−C3−C6シクロアルケニル、−NH2、または−NO2であり;
R4は、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、−CH2−C3−C6シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、または−CH2−ピリジニルであり、これらの基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、−NO2、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換される、方法。 - 前記式(I)の化合物は、式(V)もしくは式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルであり:
R2は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R5、R6、およびR7は、独立して、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記式(I)の化合物は、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルであり:
R2は、H、−CH2OH、またはCH2OAcであり;
R3はHであり;
R5、R6、およびR7は、独立して、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、または(CO)C1−C6アルキルである、請求項1に記載の方法。 - R5、R6、およびR7のうちの少なくとも1つはHではない、請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
- 前記式(I)の化合物は、
a) {1−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
b) {1−メチル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
c) {1−エチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
d) {1−エチル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
e) {1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
f) {1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
g) {1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
h) {1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
i) {1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
j) {6−[4−(tert−ブチル)フェニル]−1−メチル−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
k) [5−(4−アセチルフェニル)−1−ベンジル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
l) {1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
m) {1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
n) {1−ベンジル−5−[4−(tert−ブチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
o) [1−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
p) {1−ベンジル−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
q) {1−ベンジル−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
r) [1−ベンジル−7−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
s) {1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
t) {1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
u) [1−ベンジル−6−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
v) {1−ベンジル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
w) {1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
x) {1−(4−フルオロベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
y) [1−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
z) [1−ブチル−5−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
aa) [1−ブチル−5−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
bb) [1−ブチル−5−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
cc) {1−ブチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
dd) [1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
ee) [1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
ff) [1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
gg) [1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
hh) [1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
ii) [1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(2−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
jj) {1−(2−エチルブチル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
kk) {2−[(アセチルオキシ)メチル]−1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
ll) {2−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
mm) {2−[(アセチルオキシ)メチル]−1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
nn) {1−ベンジル−2−(ヒドロキシメチル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
oo) [5−(3−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;
pp) [5−(3−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
qq) [5−(3−クロロフェニル)−1−(3−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
rr) [5−(3−クロロフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
ss) [5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
tt) [5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
uu) [5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
vv) [5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
ww) [5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチルプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
xx) [5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
yy) [5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
zz) [5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
aaa) [5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
bbb) [5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチルプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;もしくは
ccc) [5−(4−メトキシフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルである、請求項1に記載の方法。 - 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法であって、該方法は、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に有効量投与する工程を包含し:
R2は、水素、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、CH2−ナフチルであり、該アルキル基、および該シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、およびナフチル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R4は、C3−C8アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチルであり、該アルキル基、および該シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、およびナフチル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R5は、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチル、CH2−ナフチル、9H−フルオレン−1−イル、9H−フルオレン−4−イル、9H−フルオレン−9−イル、9−フルオレノン−1−イル、9−フルオレノン−2−イル、9−フルオレノン−4−イル、CH2−9H−フルオレン−9−イルであり、該アルキル基、および該シクロアルキル、ピリジニル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フルオレニル、およびフルオレノン基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、フェノキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され、該フェノキシ基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから選択された1〜3個の基で置換され;そして、
R6は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはベンジルである、方法。 - 前記式(VIII)の化合物は、
(a) [3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;
(b) [3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]−酢酸;もしくは
(c) [3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]−酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である、請求項9に記載の方法。 - 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法であって、該方法は、式(XI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に有効量投与する工程を包含し:
R4は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ペルフルオロアルキルチオ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2であり;
Xは、O、S、またはNHであり;
R5は、C1−C8アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、−CH2−ヘテロアリール、フェニル、またはアルキル鎖がC1−C8であるアリールアルキルであり、該シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、およびアリール基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ペルフルオロアルキルチオ、ヘテロアリール、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜5個の基で置換され;
R2は、水素、C1−C6アルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルであり、該アルキル、およびシクロアルキル基は、任意で、ハロゲン、−CN、C1−C6アルコキシ、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2で置換され;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニル基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ペルフルオロアルキルチオ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換されるか;
またはR3は、X−R6部分であり;
R6は、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、アルキル鎖がC1−C8であるアリール−アルキル、CH2CH2−フェニル、またはCH2CH2−ナフチルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリール基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−C(O)CH3、−CO2R7、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R7は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはC1−C8アリール−アルキルである、方法。 - 前記式(XI)の化合物は、
(a) (1−{4−[(4−シアノベンジル)オキシ]フェニル]−1H−インドール−3−イル)(オキソ)酢酸;
(b) {1−[4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(c) {1−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(d) {1−[4−(4−シアノベンジルオキシ)−フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(e) {1−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(f) {1−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(g) {1−[4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(h) {5−クロロ−1−[3−(4−シアノ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(i) {5−クロロ−1−[3−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(j) {1−[4−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(j) {1−[4−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(k) [1−(4−{[5−(エトキシカルボニル)−2−フリル]メトキシ}フェニル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
(l) {1−[4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(m) {5−クロロ−1−[3−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(n) [5−クロロ−1−(3−{[5−(エトキシカルボニル)−2−フリル]メトキシ}フェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
(o) 5−クロロ−1−[3−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(p) [1,5−ビス−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;
(q) [1,5−ビス−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;
(r) {1−(4−フルオロベンジル)−5−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
(s) [1−ベンジル−5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
(t) (1−ベンジル−5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(u) (5−アリルオキシ−1−シクロブチルメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(v) (5−アリルオキシ−1−フェネチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(w) (5−アリルオキシ−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;
(x) (5−アリルオキシ−1−[2−(4−メトキシフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(y) (5−アリルオキシ−1−[2−ナフタレン−1−イル−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(z) (5−アリルオキシ−1−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(aa) (5−アリルオキシ−1−[2−(4−ブロモフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(bb) {1−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(cc) {1−[4−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;もしくは
(dd) {5−クロロ−1−[3−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である、請求項11に記載の方法。 - 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法であって、該方法は、式(XIV)もしくは(XV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に有効量投与する工程を包含し:
R1は、水素、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、フェニル、またはベンジルであり、該シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、−O−C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R2は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、−NH2、または−NO2であり;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、−NH2、−NO2、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−CH2−ピリジニルであり、これらの基の環は、任意で、フェニル、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、−O−C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換される、方法。 - 前記式(XIV)または(XV)の化合物は、
(a) 9−(4−メチルベンジル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(b) 9−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(c) 9−(4−メチルベンジル)−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,3−ジオン;
(d) 9−(4−tert−ブチルベンジル)−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(e) 6−(ベンジルオキシ)−9−(4−メチルベンジル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(f) 6−(ベンジルオキシ)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(g) 6−(ベンジルオキシ)−9−(4−tertブチルベンジル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(h) 9−(4−tertブチルベンジル)−6−ヒドロキシ−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(i) 9−ベンジル−6−(4−クロロフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(j) [1−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
(k) [1−ベンジル−5−(1,1−ビフェニル−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
(l) 9−ベンジル−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;もしくは
(m) 9−ベンジル−6−(1−1−ビ−フェニル−4−イル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である、請求項13に記載の方法。 - 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置する方法であって、該方法は、式(XX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを、それを必要とする哺乳動物に有効量投与する工程を包含し:
R2は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R4は、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−CH2−ピリジニルであり、これらの基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、および−NO2からなる群から選択された1〜3個の基で置換され;
R8は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、アリール、置換アリール、アルキル−アリール、または置換アルキル−アリールであり;そして、
R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6分枝アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、4−ヒドロキシベンジル、3−インドリルメチレン、4−イミダゾリルメチレン、HSCH2−、CH3SCH2CH2−、H2NC(=O)CH2−、H2NC(=O)CH2CH2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−、H2NCH2CH2CH2CH2−、H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2−であるか、またはR8と一緒になって−CH2CH2CH2−となる、方法。 - 前記式(XX)の化合物は、
(a) {[[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)アセチル]アミノ}酢酸;
(b) 2−[(2−{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソアセチル)アミノ]酢酸;もしくは
(c) 2−[(2−{1−ベンジル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソアセチル)(メチル)アミノ]酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステル形態である、請求項15に記載の方法。 - 前記筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下は、糖尿病、高血糖症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、慢性感染症、結核症、アジソン病、成人棘筋萎縮症、神経性無食欲症、皮膚筋炎、封入体筋炎、色素失調症、肋間神経痛、若年性関節リウマチ、レッグカルベペルテス病、多巣性運動ニューロパチー、腎炎症候群、骨形成不全症、ポリオ後症候群、棘筋萎縮症、神経損傷、ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、またはアルコール性ニューロパチーによって生じるかまたはそれらに関連する、請求項1〜16のいずれか1つに記載の方法。
- 前記筋損傷は通常の筋肉活動または運動に関連する、請求項1〜16のうちのいずれか1つに記載の方法。
- 前記筋損傷は筋肉に対する外傷に関連する、請求項1〜16のうちのいずれか1つに記載の方法。
- 前記筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下は、筋ジストロフィーによって生じるかまたは筋ジストロフィーに関連する、請求項1〜16のうちのいずれか1つに記載の方法。
- 前記筋ジストロフィーは、デュシェーヌ型、ベッカー型、遠位型、眼型、エメリードレイフス型、顔面肩甲上腕型、福山型先天性、肢帯型、筋緊張性、眼球咽頭型、または重度幼少期常染色体劣性型である、請求項20に記載の方法。
- 前記筋ジストロフィーはデュシェーヌ型である、請求項21に記載の方法。
- 前記方法は少なくとも1つの同化剤の投与をさらに包含する、請求項20に記載の方法。
- 前記同化剤は同化アンドロゲンである、請求項23に記載の方法。
- 前記方法はグルココルチコイドの投与をさらに包含する、請求項20に記載の方法。
- 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下の処置に有用な医薬組成物であって、該組成物は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを有効量含むとともに、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含み:
R1は、C1−C8アルキル、(−CH2)n−C3−C6シクロアルキル(nは0〜3の整数)、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、フェニル、またはベンジルであり、該シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R2は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−CH2OH、またはCH2OAcであり;
R3は、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、−CH2−C3−C6シクロアルケニル、−NH2、または−NO2であり;そして、
R4は、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、−CH2−C3−C6シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、または−CH2−ピリジニルであり、これらの基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、−NO2、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換される、組成物。 - R4は、任意で、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、−NO2、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換される、請求項27に記載の医薬組成物。
- R4は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、−NO2、または(CO)C1−C6アルキルから選択された1〜3個の基で置換されるフェニルである、請求項27に記載の医薬組成物。
- R5、R6、およびR7のうちの少なくとも1つはHではない、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記式(I)の化合物は、式(VI)の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルであり:
R2は、H、−CH2OH、またはCH2OAcであり;
R3はHであり;
R5、R6、およびR7は、独立して、H、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、または(CO)C1−C6アルキルである、請求項26に記載の医薬組成物。 - R5、R6、およびR7のうちの少なくとも1つはHではない、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記化合物は、
a) {1−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
b) {1−メチル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
c) {1−エチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
d) {1−エチル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
e) {1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
f) {1−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
g) {1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
h) {1−[4−(tert−ブチル)ベンジル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
i) {1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
j) {6−[4−(tert−ブチル)フェニル]−1−メチル−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
k) [5−(4−アセチルフェニル)−1−ベンジル−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
l) {1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
m) {1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
n) {1−ベンジル−5−[4−(tert−ブチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
o) [1−ベンジル−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
p) {1−ベンジル−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
q) {1−ベンジル−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
r) [1−ベンジル−7−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
s) {1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
t) {1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
u) [1−ベンジル−6−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
v) {1−ベンジル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
w) {1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
x) {1−(4−フルオロベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
y) [1−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
z) [1−ブチル−5−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
aa) [1−ブチル−5−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
bb) [1−ブチル−5−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
cc) {1−ブチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
dd) [1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
ee) [1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
ff) [1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
gg) [1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
hh) [1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
ii) [1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(2−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
jj) {1−(2−エチルブチル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
kk) {2−[(アセチルオキシ)メチル]−1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
ll) {2−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メチルベンジル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
mm) {2−[(アセチルオキシ)メチル]−1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
nn) {1−ベンジル−2−(ヒドロキシメチル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
oo) [5−(3−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;
pp) [5−(3−クロロフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
qq) [5−(3−クロロフェニル)−1−(3−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
rr) [5−(3−クロロフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
ss) [5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
tt) [5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
uu) [5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
vv) [5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
ww) [5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチルプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
xx) [5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
yy) [5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
zz) [5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
aaa) [5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
bbb) [5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(シクロペンチルプロピル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;もしくは
ccc) [5−(4−メトキシフェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルから選択される、請求項26に記載の医薬組成物。 - 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下の処置に有用な医薬組成物であって、該組成物は、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を有効量含むとともに、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含み:
R2は、水素、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、CH2−ナフチルであり、該アルキル基、および該シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、およびナフチル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R4は、C3−C8アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチルであり、該アルキル基、および該シクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、およびナフチル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、CH2CO2H、−C(O)CH3、−C(O)OR6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R5は、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、チエニル、CH2−チエニル、フラニル、CH2−フラニル、オキサゾイル、CH2−オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン−2−イル、ベンゾ[b]チエン−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ナフチル、CH2−ナフチル、9H−フルオレン−1−イル、9H−フルオレン−4−イル、9H−フルオレン−9−イル、9−フルオレノン−1−イル、9−フルオレノン−2−イル、9−フルオレノン−4−イル、CH2−9H−フルオレン−9−イルであり、該アルキル基、および該シクロアルキル、ピリジニル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フルオレニル、およびフルオレノン基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、フェノキシ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R6、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され、該フェノキシ基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルから選択された1〜3個の基で置換され;そして、
R6は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはベンジルである、組成物。 - 前記式(VIII)の化合物は、
(a) [3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−1−イル]酢酸;
(b) [3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]−酢酸;もしくは
(c) [3−(4−クロロベンゾイル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−インドール−1−イル]−酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である、請求項35に記載の医薬組成物。 - 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下の処置に有用な医薬組成物であって、該組成物は、式(XI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を有効量含むとともに、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含み:
R4は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ペルフルオロアルキルチオ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2であり;
Xは、O、S、またはNHであり;
R5は、C1−C8アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、−CH2−ヘテロアリール、フェニル、またはアルキル鎖がC1−C8であるアリールアルキルであり、該シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、およびアリール基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ペルフルオロアルキルチオ、ヘテロアリール、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜5個の基で置換され;
R2は、水素、C1−C6アルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルであり、該アルキル、およびシクロアルキル基は、任意で、ハロゲン、−CN、C1−C6アルコキシ、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2で置換され;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、またはフェニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびフェニル基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルコキシ、C1−C3アルキルチオ、C1−C3ペルフルオロアルキルチオ、−OCHF2、−CN、−COOH、−CH2CO2H、−C(O)CH3、−CO2R7、−C(O)NH2、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換されるか;
またはR3は、X−R6部分であり;
R6は、C1−C8アルキル、C1−C8アルケニル、C1−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、アルキル鎖がC1−C8であるアリール−アルキル、CH2CH2−フェニル、またはCH2CH2−ナフチルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリール基は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、−S−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OCHF2、−CN、−C(O)CH3、−CO2R7、−S(O)2CH3、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;そして、
R7は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはC1−C8アリール−アルキルである、組成物。 - 前記式(XI)の化合物は、
(a) (1−{4−[(4−シアノベンジル)オキシ]フェニル}−1H−インドール−3−イル)(オキソ)酢酸;
(b) {1−[4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(c) {1−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(d) {1−[4−(4−シアノベンジルオキシ)−フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(e) {1−[4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(f) {1−[4−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(g) {1−[4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(h) {5−クロロ−1−[3−(4−シアノ−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(i) {5−クロロ−1−[3−(3,5−ジメトキシベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(j) {1−[4−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(j) {1−[4−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(k) [1−(4−{[5−(エトキシカルボニル)−2−フリル]メトキシ}フェニル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
(l) {1−[4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(m) {5−クロロ−1−[3−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(n) [5−クロロ−1−(3−{[5−(エトキシカルボニル)−2−フリル]メトキシ}フェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
(o) 5−クロロ−1−[3−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(p) [1,5−ビス−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;
(q) [1,5−ビス−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−オキソ−酢酸;
(r) {1−(4−フルオロベンジル)−5−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−1H−インドール−3−イル}(オキソ)酢酸;
(s) [1−ベンジル−5−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
(t) (1−ベンジル−5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(u) (5−アリルオキシ−1−シクロブチルメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(v) (5−アリルオキシ−1−フェネチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(w) (5−アリルオキシ−1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(x) (5−アリルオキシ−1−[2−(4−メトキシフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(y) (5−アリルオキシ−1−[2−ナフタレン−1−イル−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(z) (5−アリルオキシ−1−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(aa) (5−アリルオキシ−1−[2−(4−ブロモフェニル)−エチル]−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸;
(bb) {1−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−5−メチル−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;
(cc) {1−[4−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;もしくは
(dd) {5−クロロ−1−[3−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である、請求項37に記載の医薬組成物。 - 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下の処置に有用な医薬組成物であって、該組成物は、式(XIV)もしくは(XV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態を有効量含むとともに、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含み:
R1は、水素、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ピリジニル、−CH2−ピリジニル、フェニル、またはベンジルであり、該シクロアルキル、ピリジニル、フェニル、およびベンジル基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、−O−C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換され;
R2は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、−NH2、または−NO2であり;そして、
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシ、−NH2、−NO2、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−CH2−ピリジニルであり、これらの基の環は、任意で、フェニル、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ペルフルオロアルキル、−O−C1−C6ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、−OH、−NH2、または−NO2から選択された1〜3個の基で置換される、組成物。 - 前記式(XIV)または(XV)の化合物は、
(a) 9−(4−メチルベンジル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(b) 9−ベンジル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(c) 9−(4−メチルベンジル)−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,3−ジオン;
(d) 9−(4−tert−ブチルベンジル)−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(e) 6−(ベンジルオキシ)−9−(4−メチルベンジル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(f) 6−(ベンジルオキシ)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(g) 6−(ベンジルオキシ)−9−(4−tertブチルベンジル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(h) 9−(4−tertブチルベンジル)−6−ヒドロキシ−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(i) 9−ベンジル−6−(4−クロロフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;
(j) [1−ベンジル−5−(4−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
(k) [1−ベンジル−5−(1,1−ビフェニル−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)酢酸;
(l) 9−ベンジル−6−(3−メチルフェニル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;もしくは
(m) 9−ベンジル−6−(1−1−ビ−フェニル−4−イル)−1,9−ジヒドロピラノ[3,4−b]インドール−3,4−ジオン;またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル形態である、請求項39に記載の医薬組成物。 - 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下の処置に有用な医薬組成物であって、該組成物は、式(XX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを有効量含むとともに、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含み:
R2は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、またはC1−C3ペルフルオロアルキルであり;
R3は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、−NH2、または−NO2であり;
R4は、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−CH2−ピリジニルであり、これらの基の環は、任意で、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、−O−C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3アルコキシ、−OH、−NH2、および−NO2からなる群から選択された1〜3個の基で置換され;
R8は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−CH2−C3−C6シクロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルキル、アリール、置換アリール、アルキル−アリール、または置換アルキル−アリールであり;そして、
R9は、水素、C1−C6アルキル、C3−C6分枝アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、4−ヒドロキシベンジル、3−インドリルメチレン、4−イミダゾリルメチレン、HSCH2−、CH3SCH2CH2−、H2NC(=O)CH2−、H2NC(=O)CH2CH2−、HO2CCH2−、HO2CCH2CH2−、H2NCH2CH2CH2CH2−、H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2−、またはR8と一緒になって−CH2CH2CH2−となる、組成物。 - 前記式(XX)の化合物は、
(a) {[[1−(4−tert−ブチルベンジル)−5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル](オキソ)アセチル]アミノ}酢酸;
(b) 2−[(2−{1−ベンジル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソアセチル)アミノ]酢酸;もしくは
(c) 2−[(2−{1−ベンジル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−インドール−3−イル}−2−オキソアセチル)(メチル)アミノ]酢酸;またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステル形態である、請求項41に記載の医薬組成物。 - 前記組成物は錠剤またはカプセルの形態である、請求項26〜42のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 前記筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下は、筋ジストロフィーによって生じるかまたは筋ジストロフィーに関連する、請求項26〜42のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 前記筋ジストロフィーは、デュシェーヌ型、ベッカー型、遠位型、眼型、エメリードレイフス型、顔面肩甲上腕型、福山型先天性、肢帯型、筋緊張性、眼球咽頭型、または重度幼少期常染色体劣性型である、請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記筋ジストロフィーはデュシェーヌ型である、請求項45に記載の医薬組成物。
- 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置するための製剤の製造における、請求項26に記載および規定される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの使用。
- 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置するための製剤の製造における、請求項35に記載および規定される式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの使用。
- 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置するための製剤の製造における、請求項37に記載および規定される式(XI)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの使用。
- 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置するための製剤の製造における、請求項39に記載および規定される式(XIV)もしくは(XV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの使用。
- 筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下を処置するための製剤の製造における、請求項41に記載および規定される式(XX)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの使用。
- 前記筋損傷、筋肉消耗、筋肉変性、筋萎縮、または筋修復率低下は、筋ジストロフィーによって生じるかまたは筋ジストロフィーに関連する、請求項47〜51のいずれか1つに記載の使用。
- 前記筋ジストロフィーは、デュシェーヌ型、ベッカー型、遠位型、眼型、エメリードレイフス型、顔面肩甲上腕型、福山型先天性、肢帯型、筋緊張性、眼球咽頭型、または重度幼少期常染色体劣性型である、請求項52に記載の使用。
- 前記筋ジストロフィーはデュシェーヌ型である、請求項52に記載の使用。
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