JPWO2007097197A1 - アミド誘導体またはその塩 - Google Patents
アミド誘導体またはその塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2007097197A1 JPWO2007097197A1 JP2008501670A JP2008501670A JPWO2007097197A1 JP WO2007097197 A1 JPWO2007097197 A1 JP WO2007097197A1 JP 2008501670 A JP2008501670 A JP 2008501670A JP 2008501670 A JP2008501670 A JP 2008501670A JP WO2007097197 A1 JPWO2007097197 A1 JP WO2007097197A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lower alkyl
- aryl
- lower alkylene
- nitrogen
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 **1C=C[C@@]2C(*)=C(*)N(*)C2C=C1 Chemical compound **1C=C[C@@]2C(*)=C(*)N(*)C2C=C1 0.000 description 5
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
現在、IBSの治療薬としては、日本では臨床段階であるが、欧米では既に5-HT受容体拮抗薬あるいは5-HT受容体作動薬が使われている。下痢型の治療薬としては、アロセトロン(5-HT3受容体拮抗薬)が臨床に用いられているが、虚血性大腸炎や便秘等の副作用が報告されている。また、便秘型の治療薬としては、欧米ではテガセロッド(5-HT4受容体作動薬)が臨床で用いられているが、副作用も報告されている(非特許文献3及び4)。
近年、他の5-HT受容体サブタイプの薬理学的研究も進められている(非特許文献5)。5-HT2B受容体及び5-HT7受容体に関しては、当該受容体と消化管での役割について指摘した文献がある。例えば、5-HT2B受容体はヒト回腸縦走筋に局在し、5-HT2B受容体拮抗化合物は5-HTによる収縮を抑制する(非特許文献6)、ヒト結腸に局在する5-HT2B受容体は電気刺激時5-HT誘発収縮に関与し、5-HT2B受容体拮抗化合物が抑制する(非特許文献7)との報告がある。
また、5-HT7受容体はモルモット小腸(非特許文献8)およびラット小腸に存在し(非特許文献9)、モルモット回腸の蠕動運動に関与する(非特許文献10)との報告がある。また、本出願人により出願され、本願の優先日後に公開された特許文献1では、選択的な5-HT2B及び5-HT7受容体二重拮抗剤が、IBSの治療に有用であることが報告されている。以上のことから5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有する化合物は、IBS治療薬として有用であることが期待される。
下記式(A)で示されるフルオレン誘導体が5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有し、片頭痛予防(特許文献2及び3)、及び、IBS治療(特許文献1)に有用であることがが報告されている。
特許文献4には、下記式(B)で示されるインドロイルグアニジン誘導体が、ナトリウム/プロトン交換輸送系阻害作用を有し、高血圧、心筋虚血、再灌流障害などの治療、予防に有効であることが報告されている。しかしながら、5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗活性、並びにIBSに対する有効性の記載はない。
(1)式(I)で示されるアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
R1:-N=C(NH2)2、-NR11R12又はR13。
m及びn:0乃至2の整数。
R8及びR9:同一又は互いに異なって、低級アルキル。
R11:-H、低級アルキル又は低級アルキレン-アリール。
ただし、R11におけるアリールは置換されていてもよい。
R12:含窒素飽和ヘテロ環基、低級アルキレン-N(R14)2、低級アルキレン-含窒素飽和ヘテロ環基、低級アルキレン-C(O)-R13又は低級アルキレン-R15。
ただし、R12における低級アルキレン及び含窒素飽和ヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R13:環原子の窒素原子に結合手を有する置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環。
ただし、R13における含窒素飽和ヘテロ環に含有される窒素原子が1つの場合、少なくとも1つはG群から選択される基で置換されている。
R14:同一又は互いに異なって、-H、低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-アリール又はアリール。
ただし、R14におけるアリールは置換されていてもよい。
R0:それぞれ独立して、-H又は低級アルキル。
R15:それぞれ置換されているシクロアルキル、アリール又はヘテロ環基。ただし、少なくとも1つはG群から選択される基で置換されている。
G群:-N(R14)2、含窒素飽和ヘテロ環基、-低級アルキレン-N(R14)2及び-低級アルキレン-含窒素飽和ヘテロ環基。ただし、G群における含窒素飽和ヘテロ環基は置換されていてもよい。
(I)R1が-N=C(NH2)2の場合
[R2:-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、-CH(アリール)2又は低級アルキレン-R21。
ただし、R2におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R21:-OR0、-O-アリール、-N(R0)2、-CH(OH)R0、-C(O)R0、-C(O)-アリール、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基又はCH(アリール)2。
ただし、R21におけるアリール及びヘテロ環はそれぞれ置換されていてもよい。
R3、R4及びR7:-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-C(O)R0、-CO2R0又はC(O)N(R0)2。
R5及びR6:-H。あるいは、R5及びR6が一体となって結合を形成していてもよい。
ただし、-C(O)R1の置換位置は、A環の縮合しているベンゼン環上の任意の位置でよい。]
(II)R1が-NR11R12又はR13の場合
[R2:低級アルキレン-アリール又は低級アルキレン-へテロ環基。ただし、R2におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R3、R4及びR7:低級アルキル、低級アルキレン-OR0、-C(O)R0、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル又はS(O)2-低級アルキル、
R5及びR6:R5及びR6は一体となって結合。
ただし、-C(O)R1の置換位置は、N(R2)のパラ位である。]
以下同様。]
(2)5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤である(1)記載の医薬組成物。
(3)過敏性腸症候群治療薬である(1)記載の医薬組成物。
(4)5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤、又は、過敏性腸症候群治療薬の製造のための、(1)記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
(5)(1)記載の化合物又はその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、過敏性腸症候群の治療方法。
R1:-N=C(NH2)2、-NR11R12又はR13。
m及びn:0乃至2の整数。
R8及びR9:同一又は互いに異なって、低級アルキル。
R11:-H、低級アルキル又は低級アルキレン-アリール。
ただし、R11におけるアリールは置換されていてもよい。
R12:含窒素飽和ヘテロ環基、低級アルキレン-N(R14)2、低級アルキレン-含窒素飽和ヘテロ環基、低級アルキレン-C(O)-R13又は低級アルキレン-R15。
ただし、R12における低級アルキレン及び含窒素飽和ヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R13:環原子の窒素原子に結合手を有する置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環。
ただし、R13における含窒素飽和ヘテロ環に含有される窒素原子が1つの場合、少なくとも1つはG群から選択される基で置換されている。
R14:同一又は互いに異なって、-H、低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-アリール又はアリール。
ただし、R14におけるアリールは置換されていてもよい。
R0:それぞれ独立して、-H又は低級アルキル。
R15:それぞれ置換されているシクロアルキル、アリール又はヘテロ環基。ただし、少なくとも1つはG群から選択される基で置換されている。
G群:-N(R14)2、含窒素飽和ヘテロ環基、-低級アルキレン-N(R14)2及び-低級アルキレン-含窒素飽和ヘテロ環基。ただし、G群における含窒素飽和ヘテロ環基は置換されていてもよい。
(I)R1が-N=C(NH2)2の場合
[R2:-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、-CH(アリール)2又は低級アルキレン-R21。
ただし、R2におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R21:-OR0、-O-アリール、-N(R0)2、-CH(OH)R0、-C(O)R0、-C(O)-アリール、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基又はCH(アリール)2。
ただし、R21におけるアリール及びヘテロ環はそれぞれ置換されていてもよい。
R3、R4及びR7:-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-C(O)R0、-CO2R0又はC(O)N(R0)2。
R5及びR6:-H。あるいは、R5及びR6が一体となって結合を形成していてもよい。
ただし、-C(O)R1の置換位置は、A環の縮合しているベンゼン環上の任意の位置でよい。
ただし、
(1)A環及びベンゼン環で形成される二環式環がインドール環であり、R2が-H、メチル、イソプロピル又は無置換ベンジルの場合、R3及びR4の少なくとも1つは、-Hではない。
(2)A環及びベンゼン環で形成される二環式環がベンズイミダゾール環であり、R2が-H、メチル、ノルマルヘキシル又は2-クロロベンジルの場合、R7は-H、メチル又は-S-メチルではない。]
(II)R1が-NR11R12又はR13の場合
[R2:低級アルキレン-アリール又は低級アルキレン-へテロ環基。ただし、R2におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R3、R4及びR7:低級アルキル、低級アルキレン-OR0、-C(O)R0、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル又はS(O)2-低級アルキル、
R5及びR6:R5及びR6は一体となって結合。
ただし、-C(O)R1の置換位置は、N(R2)のパラ位である。
ただし、A環及びベンゼン環で形成される二環式環がベンズイミダゾール環の場合、R2は4-カルバモイルベンジルではない。]
ただし、
1-ベンジル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド、
1-ベンジル-5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,3-ジメチル-1H-インドール、
5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-インドール、
1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,3-ジメチル-1H-インドール、
1-ベンジル-2-エチル-5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-メチル-1H-インドール、
1-ベンジル-5-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,3-ジメチル-1H-インドール、
5-[(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンジル-2,3-ジメチル-1H-インドール、
1-(1-{[1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル]カルボニル}ピペリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタナミン、
4-{[2-ブチル-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}安息香酸、
N-[アミノ(イミノ)メチル]-1-(2-クロロベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、
N-[アミノ(イミノ)メチル]-1-ヘキシル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、
N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、及び、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
を除く。以下同様。]
本明細書中、「低級アルキル」及び「低級アルキレン」なる語は特に断らない限りそれぞれ炭素数1乃至6個(以下、C1-6と記載することがある。)の直鎖または分枝状であってもよい炭化水素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル、イソブチル若しくはtert-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはC1-4アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
G1群:ハロゲン、低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル及びオキソ。
G2群:ハロゲン、低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-アリール、-CH(アリール)2、低級アルキレン-O-アリール、低級アルキレン-ヘテロ環、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環。
ただし、G2群におけるアリール及びヘテロ環基は前記G1群により選択される基で置換されていてもよい。
G3群:ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(R0)2、-S(O)2-低級アルキル、オキソ、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環。
ただし、G3群におけるアリール及びヘテロ環基は前記G1群により選択される基で置換されていてもよい。
(1)A環とベンゼン環が縮合して形成する含窒素二環式ヘテロ環として好ましくは、インドール環又はベンズイミダゾール環であり、より好ましくはインドール環である。
(2)R1として好ましくは、-N=C(NH2)2、-N(R0)-(置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2、-N(R0)-低級アルキレン-(置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-(-N(低級アルキル)2で置換されたへテロ環基)または-N(R0)-低級アルキレン-(-N(低級アルキル)2で置換されたシクロアルキル)であり、より好ましくは、-N=C(NH2)2、-N(R0)-(置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2、-N(R0)-低級アルキレン-(置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)であり、さらに好ましくは、-N=C(NH2)2、-N(R0)-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2又は-N(R0)-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)であり、さらにより好ましくは、-N=C(NH2)2、-NH-(低級アルキルで置換されてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-NH-低級アルキレン-N(低級アルキル)2又は-NH-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)であり、特に好ましくは、-N=C(NH2)2又は-NH-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)である。
(2)R2として好ましくは、低級アルキレン-(置換されていてもよいアリール)または低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環基)であり、より好ましくは低級アルキレン-(置換されていてもよいフェニル)であり、さらに好ましくは、低級アルキレン-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル)であり、さらにより好ましくは-CH2-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル)であり、特に好ましくは、-CH2-(ハロゲンで置換されたフェニル)である。
(3)R3として好ましくは、低級アルキル又は-C(O)R0であり、より好ましくはメチル、エチル又はアセチルである。
(4)R4として好ましくは、低級アルキルであり、より好ましくはメチルまたはエチルである。
(5)R5及びR6として好ましくは、R5及びR6が一体となって結合である。
(6)R7として好ましくは、低級アルキルであり、より好ましくはメチルである。
(7)R8及びR9として好ましくは、メチルである。
(8)m及びnとして好ましくは、0である。
(9)R1が-N=C(NH2)2の場合、-C(O)R1のベンゼン環上の置換位置として好ましくは、N(R2)のパラ位である。
別の好ましい態様としては、上記(1)〜(9)に記載の各好ましい基の組合せからなる化合物が好ましい。
(1)下記式(I−b)で示される式(I−a)記載の化合物。
(2)R4が低級アルキルである(1)記載の化合物。
(3)R3が低級アルキル又は-C(O)R0である(2)記載の化合物。
(4)R2が低級アルキレン-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル)である(3)記載の化合物。
(5)R1が-N=C(NH2)2、-N(R0)-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2又は-N(R0)-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)である(4)記載の化合物。
(6)R1が-N=C(NH2)2又は-NH-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)である(5)記載の化合物。
(7)下記式(I-c)で示される式(I−a)記載の化合物。
(8)R7が低級アルキルである(7)記載の化合物。
(9)R2が低級アルキレン-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル)である(8)載の化合物。
(10)R1が-N=C(NH2)2、-N(R0)-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2又は-N(R0)-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)である(9)記載の化合物。
(11)R1が-N=C(NH2)2又は-NH-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)である(10)記載の化合物。
(12)3-エチル-1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-3-エチル-1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド、
3-アセチル-N-(ジアミノメチレン)-1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド、及び、
N-(ジアミノメチレン)-1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
からなる群より選択される式(I−a)記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
また、本発明化合物は不斉炭素原子に基づく異性体が存在する場合がある。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。
さらに、本発明は、化合物(I)及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形をも包含する。
本発明化合物(I)及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、または当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(T. W. Greene)及びウッツ(P. G. M. Wuts)著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、(米国)、第3版、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)社、1999年に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
本発明化合物(I)は、カルボン酸又はその反応性誘導体である(1)で示される化合物とアミン誘導体(2)とを、アミド化反応に付すことにより製造できる。
原料化合物(1)において、L1がOHである遊離カルボン酸を用いる場合には、化合物(1)とアミン誘導体(2)とを縮合剤の存在下で脱水縮合させる方法が用いられる。この場合、縮合剤としては、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(WSC)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、オキシ塩化リン等、場合によっては、更に添加剤(例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド(HONSu)又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等)を用いることが好ましい。
反応は化合物(1)とアミン誘導体(2)とを等量若しくは一方を過剰量用いて、また、縮合剤をカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いて行われる。ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン若しくはジメトキシエタン(DME)等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル又は水等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下、好ましくは、-20℃乃至60℃で行うことができる。
原料化合物(1)において、L1が脱離基である化合物、すなわち、カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合には、カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物(酸クロリド又は酸ブロミド等)、酸無水物(炭酸フェニル、p-トルエンスルホン酸、又はイソ吉草酸等との混合酸無水物或いは対称酸無水物)、活性エステル(ニトロ基もしくはフッ素原子等の電子吸引基で置換されていてもよいフェノール、HOBt、HONSu等を用いて調製できるエステル)、低級アルキルエステル等を用いることができる。これらの反応性誘導体はいずれもカルボン酸より当業者に自明な反応を用いて製造することができる。
反応は化合物(1)とアミン誘導体(2)とを等量或いは一方を過剰量用い、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル又は水等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下、好ましくは、-20℃乃至60℃で行うことができる。尚、反応性誘導体として低級アルキルエステルを用いる場合には、反応を室温下乃至加熱下で行うことが好ましい。反応性誘導体の種類によっては、塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン若しくは4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等)の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。
本発明化合物(I)中、一般式(I-e)で表される化合物は、一般式(I-d)で表される本発明化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
反応は、化合物(I-d)を等量若しくは過剰量の還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム若しくはジイソブチルアルミウムヒドリド等のヒドリド還元剤、又はRichard C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」 (1989年、VCH Publishers, Inc.)記載の還元剤が用いられる。反応は、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF、DMSO、アルコール類(メタノール、エタノール等)又は水等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下、好ましくは-20℃乃至室温で行うことができる。
(第二製法B)
反応は、第二製法Aと同様にして行うことができる。
本発明化合物(I)中、一般式(I-i)で表される化合物は、一般式(I-h)で表される本発明化合物を塩基(例えば、炭酸カリウム、カリウム t-ブトキシド、水素化ナトリウム、酸化銀等)存在下、一般式(3)で表される種々のアルキル化剤(例えば、アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等)と反応させることにより製造することができる。反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、20巻、1992年、187)等に記載の方法が適用できる。
反応は、化合物(I-j)と化合物(4)とを等量若しくは一方を過剰量用いて、また、酸を触媒量乃至過剰量用いて行われる。芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、DMF、DMSO、酢酸エチル又はアセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下で行うことができる。
本発明化合物(I)中、一般式(I-m)で表される化合物は、一般式(I-l)で表される本発明化合物と一般式(5)で表わされる化合物とを、還元的アミノ化反応に付すことにより製造することができる。
反応は、まず、化合物(I-l)と化合物(5)とを等量若しくは一方を過剰量用いて、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、酢酸エチル又はアセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下で攪拌し脱水縮合を行う。次いで、反応系に水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又はギ酸等の還元剤を加え、冷却下乃至加熱下攪拌して還元反応を行う。酸(例えばチタニウムテトライソプロポキシド等のルイス酸、酢酸又はp-トルエンスルホン酸等)の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。上述の還元については水素雰囲気下或いはギ酸アンモニウム等の水素供与剤存在下、パラジウム(Pd)、又は白金(Pt)等の金属触媒を用いて前記の反応に不活性な溶媒中接触水素還元することによっても行われる。
還元剤の添加時期は化合物(I-l)及び化合物(5)の混合直後に入れても、また、時間をおいて入れても良い。
以上の還元的アミノ化反応に関しては、例えば、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、20巻、1992年、p300)に詳細に記載されており、これを参考に実施することができる。
反応は第四製法Aと同様にして行うことができる。
種々の官能基、例えばアミノ基、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アルキルアミノ基、アルコキシ等を有する本発明化合物は、対応するニトロ基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基等を有する本発明化合物を原料として、当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば、以下の反応により製造できる。
5-a:還元(1)
ニトロ基を有する化合物を還元することにより、アミノ基を有する化合物を製造することができる。例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル等を触媒とした水素添加反応を用いて反応を行うことができる。
5-b:還元(2)
エステル基を有する化合物を還元することにより、ヒドロキシアルキル基を有する化合物を製造することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等を還元剤として用いて反応を行うことができる。
5-c:加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造することができる。例えば、前記の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」に記載の脱保護反応に準じて行うことができる。
5-d:アミド化
カルボキシル基あるいはアミノ基を有する化合物をアミド化することにより、アミド基を有する化合物を製造することができる。前記の第一製法に準じて行うことができる。
5-e:N-アルキル化
アミノ基を有する化合物をアルキル化することにより、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。アルキル化反応としては、種々のアルキル化剤(例えば、アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等)を用い常法により反応させることができる。また、アミノ基を有する化合物は、カルボニル化合物と還元的アミノ化により、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。アミノ基のアルキル化は、例えば、前記の第四製法に記載の方法、日本化学会編「実験化学講座(20巻)有機合成2」、第4版、丸善、1992年、p.300等に記載の方法が適用できる。
5-f:O-アルキル化
ヒドロキシル基を有する化合物をアルキル化することにより、アルコキシ基を有する化合物を製造することができる。アルキル化反応としては、種々のアルキル化剤(例えば、アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等)を用い常法により反応させることができる。例えば、前記第三製法A及び第三製法Bに記載の方法、並びに日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、20巻、1992年、p187)等に記載の方法により実施することができる。
(原料合成1)
本発明化合物(I)の製造に使用する原料化合物は、例えば下記の方法、公知の方法、あるいはその変法を用いて製造することができる。
工程Aのインドール環の形成反応は、例えば、Chem. Rev., 63, 373-401 (1963)等に記載の方法により実施することができる。また、インドール環の形成反応の際、溶媒としてアルコール類を、原料として化合物(7)のYが-CO2Hである化合物を用いて、インドール環の形成反応、エステル化反応を同時に行うこともできる。工程BのN-アルキル化反応またはN-アリール化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、20巻、1992年、p284)等に記載の方法により実施することができる。また、N-アルキル化反応においてL3が-OHの場合は、(シアノメチレン)トリブチルホスホラン若しくは(シアノメチレン)トリメチルホスホランを用い、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下〜加熱下で行うこともできる。
工程Lのスルフィドの酸化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、23巻、1991年、p276)、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、24巻、1992年、350)等に記載の方法により実施することができる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸(酒石酸等)とのジアステレオマー塩に導いた後に分別再結晶する方法、あるいはキラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。又、光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。尚、ジアステレオマーの混合物についても、分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人1日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを1回で、あるいは2〜4回に分けて投与する。また、静脈投与される場合は、通常、成人1回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で1日に1回乃至複数回投与される。また、経鼻投与の場合、通常、成人1回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で1日に1回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人1回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で1日に1回乃至複数回投与される。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80(局方名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
本発明化合物(I)の効果は以下の薬理試験により確認された。
試験方法(1)5-HT2B受容体結合実験
(i) 膜標品調整
培養したヒト5-HT2B受容体発現HEK293-EBNA細胞をリン酸緩衝液(PBS)(-)で洗浄した。PBS(-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、遠心処理(1,000 rpm, 10 分, 4 ℃)により細胞を回収した。5 mM トリス-塩酸(Tris-HCl)(pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザー(登録商標:Polytron (PTA 10-TS))でホモジナイズし、遠心処理(40,000 x g, 10分, 4℃)した。50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下グラス−テフロン(登録商標)ホモジナイザーで縣濁させた。遠心処理(40,000 x g, 10分, 4℃)を行い、50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に縣濁し、-80℃で保存した。
(ii) 受容体結合実験
50 mM Tris-HCl、 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、ヒト5-HT2B受容体発現HEK293-EBNA 細胞膜標品、ラジオリガンド[3H] メスレルギン(Mesulergine) (3.1 TBq/mmol;) または[3H] セロトニン(5-Hydroxytryptamine)(3.7 TBq/mmol;)を含む総量500μlを25℃で1時間インキュベーションした。化合物は100% ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、各濃度に希釈した。非特異的結合は、1μM リタンセリン(ritanserin)存在下での結合量とし、全結合量から、非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。50 mM Tris-HCl 緩衝液 (pH 7.4) 4 mLを加えて、GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝液で洗浄(4 mL x 3)した。グラスフィルターを5 mLの液体シンチレータ (商品名:アクアソル(Aquasol)-2)に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を50%阻害する化合物濃度、IC50値は、統計解析ソフトウェア(登録商標:SAS (ver. 6.11))を用いて非線形回帰分析により求め、受容体に対する親和性を表すKi値は、チェンとプルソフ(Cheng & Prussoff)の式; Ki=IC50/(1+[L]/[Kd]) ([L]: リガンド濃度、[Kd]: 解離定数)を用いて算出した。結果を下記表1に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。
(i) 膜標品調整
培養したヒト5-HT7受容体発現CHO細胞をPBS(-)で洗浄した。PBS(-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、遠心処理(1,000 rpm, 10分, 4 ℃)により細胞を回収した。5 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザー(登録商標:Polytron (PTA 10-TS))でホモジナイズし、遠心処理(40,000 x g, 10 min, 4℃)した。50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下グラス−テフロン(登録商標)ホモジナイザーで縣濁させた。遠心処理(40,000 x g, 10 min, 4℃)を行い、50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に縣濁し、-80℃で保存した。
(ii) 受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、ヒト5-HT7受容体発現CHO 細胞膜表品、ラジオリガンド[3H]5-HT (3.40 TBq/mmol)を含む総量500μlを25℃で1時間インキュベーションした。化合物は100% DMSOに溶解し、各濃度に希釈した。非特異的結合は、10μM メテルゴリン(metergoline)存在下での結合量とし、全結合量から、非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。50 mM Tris-HCl 緩衝液 (pH 7.4) 4 mLを加えて、GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝液で洗浄(4 mL x 3)した。グラスフィルターを5 mLの液体シンチレータ (Aquasol-2)に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を50%阻害する化合物濃度、IC50値は、SAS (ver. 6.11)を用いて非線形回帰分析により求め、受容体に対する親和性を表すKi値は、Cheng & Prussoffの式; Ki=IC50/(1+[L]/[Kd]) ([L]: リガンド濃度、[Kd]: 解離定数)を用いて算出した。結果を下記表2に示す。
5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、α1、M1及びD2受容体への親和性は、公知の手法(「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(Journal of Neurochemistry)」、(英国)、1986年、第47巻、p.529-540; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、(米国)、1982年、第21巻、p.301-314; 「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)」、(オランダ)、1985年、第106巻、p.539-546; 「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピー(The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)」、(米国)、1992年、第263巻、p.1127-1132; 「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Jouurnal of Pharmacology)」、(英国)、1993年、第109巻、p.618-624; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、(米国)、1993年、第43巻、p.320-327; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、(米国)、1989年、第35巻、p.324-330; 「セルラー・アンド・モレキュラー・ニューロバイオロジー(Cellular and Molecular Neurobiology)」、(独国)、1988年、第8巻、p.181-191; または、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)」、(オランダ)、1988年、第173巻、p.177-182)を用いて確認することができる。
本発明化合物(I)のIBS治療効果は、ラットに拘束ストレスを負荷し、排便量を測定する試験法を用いて評価した(「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピー(The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)」、(米国)、1992年、第261巻、p.297-303参照)。本試験は下痢型IBS治療薬である5-HT3受容体拮抗薬が有効性を示すことが知られている動物モデルである。
試験法
雄性ウィスターラット(体重250-320g、各群10匹)に被験薬を投与し、30分〜3時間後に拘束ストレスを負荷した。拘束ストレス負荷には拘束ケージ(商品名:KN-468、幅265mm×縦95mm×高さ200mm、夏目製作所、東京)を用い、ストレス負荷後1時間の排便個数を数えた。
図1に示すように、5-HT2B選択的拮抗化合物であるRS-127445は、10mg/kgの投与量を経口投与(p.o.)した場合(投与30分後に拘束ストレスを負荷)でも便排出の抑制作用を示さなかった。
また、図2に示すように、5-HT7選択的拮抗化合物であるSB-269970もまた、10mg/kg(p.o.)の投与量(投与30分後に拘束ストレスを負荷)でも便排出の抑制作用を示さなかった。
一方、図3に示すように、RS-127445及びSB-269970の両化合物を同時に投与した場合、相乗的な効果が得られることが分った。すなわち、図1及び図2に示されるように、RS-127445及びSB-269970は、各々単独では10mg/kg(p.o.)でも作用を示さなかったが、両化合物を同時に投与した場合、1mg/kg(p.o.)の投与量(投与30分後に拘束ストレスを負荷)から有意な抑制作用を示すことが明らかとなった。
以上の結果より、本発明化合物は5-HT2B受容体拮抗作用及び5-HT7受容体拮抗作用を併せ持つことにより、一方の選択的受容体拮抗薬と比較して優れたIBSの病態改善効果を示すことが期待できる。
図4に示すように、実施例化合物226を投与した場合、1mg/kg (p.o.)の投与量(投与1時間後に拘束ストレスを負荷)から有意な抑制作用を示した。
図5に示すように、実施例化合物236を投与した場合、0.3mg/kg (p.o.)の投与量(投与3時間後に拘束ストレスを負荷)から有意な抑制作用を示した。
図6に示すように、実施例化合物103を投与した場合、1mg/kg (p.o.)の投与量(投与1時間後に拘束ストレスを負荷)から有意な抑制作用を示した。
図7に示すように、実施例化合物244を投与した場合、3mg/kg (p.o.)の投与量(投与1時間後に拘束ストレスを負荷)から有意な抑制作用を示した。
REx:製造例番号、Ex:実施例番号、Str:構造式、Dat:物理学的データFAB:FAB-MS(POS)(特に断らない限りM++1)、ESI:ESI-MS(POS)(特に断らない限りM++1); NMR:1H-NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm))、Sal:塩(空欄または無記載はフリー体であることを示し、酸成分の前の数字はモル比を示す。例えば2HClが記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。)、Me:メチル、Et:エチル、nPr:ノルマルプロピル、iPr:イソプロピル、iBu:イソブチル、tBu:tert-ブチル、iPen:イソペンチル、cPen:シクロペンチル、cHex:シクロヘキシル、Ph:フェニル、Bn:ベンジル、null:無置換。置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば5-Fは5-フルオロを示す。RSyn及びSyn:製造方法(数字は、それぞれその番号を製造例番号、実施例番号として有する化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字が複数記載されている場合は、順次対応する製造方法を用いて製造したことを示す。)。
4-ヒドラジノ安息香酸 5.00gをエタノール 50mlに懸濁し、3-ペンタノン 5.6ml、硫酸2.7mlを加え、85℃で24時間撹拌した。減圧下にエタノールを留去した後、氷冷下、残渣に水を加え、同温度で30分間撹拌した。生じた固体を濾取した後、水で洗浄して茶色固体の2-エチル-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 6.34gを得た。
2-エチル-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 500mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(55% dispersion in oil) 113mgを加え、室温で30分間撹拌した後、氷冷下、1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン 490mgを加え、室温で2時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:20−1:0)で精製して、淡褐色油状の2-エチル-1-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 587mgを得た。
2-エチル-1-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル587mgをエタノール 10.5mlに溶解し、1M 水酸化ナトリウム水溶液 3.5mlを加え、80℃で終夜撹拌した。氷冷下、1M 塩酸、水を加え、pH1にて1時間撹拌した後、生じた固体を濾取して、淡桃色固体の2-エチル-1-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸 498mgを得た。
2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 500mgをトルエン 24mlに溶解し、室温で3-チエニルメタノール 0.39mlおよびシアノメチレントリ-N-ブチルホスホラン 1.00gを加え、110℃で一晩撹拌した。反応液に3-チエニルメタノール 0.39mlおよびシアノメチレントリ-N-ブチルホスホラン 1.00gを追加し、110℃で8時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=:1:20−1:10)で精製し、黄色固体の2,3-ジメチル-1-(3-チエニルメチル)-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 378mgを得た。
2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 211mgをトルエン 10mlに溶解し、室温で2-フェニルエタノール 0.232mlおよびシアノメチレントリメチルホスホラン 224mgを加え、100℃で17時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:49−1:9)で精製し、無色油状の2,3-ジメチル-1-(2-フェニルエチル)-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 107mgを得た。
1-ベンジル-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 460mgをトリフルオロ酢酸 15mlに溶解し、室温でトリエチルシラン1.19mlを加え、50℃で3時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルを加え、1M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:30−1:20)で精製し、薄黄色液体の1-ベンジル-2,3-ジメチルインドリン-5-カルボン酸エチル 437mgを得た。
塩化ホスホリル 1.28mlを冷却下N,N-ジメチルホルムアミド 8mlに滴下し、室温で15分間撹拌した。この溶液に1H-インドール-5-カルボン酸メチル 2.00gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液 8mlを冷却下滴下し、室温で1.5時間撹拌した。氷冷下、水 50mlを加え、更に炭酸カリウムをpH12になるまで加え、生じた固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下加熱乾燥し、薄茶色固体の3-ホルミル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 2.19gを得た
2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 234mgをトルエン 1mlに溶解し、室温でヨードベンゼン 0.145mlおよびヨウ化銅(I) 10mgおよびリン酸三カリウム 480mgおよびトランス-1,2-シクロヘキサンジアミン 26mlを加え、100℃で24時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、無色油状の2,3-ジメチル-1-フェニル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 79mgを得た。
3-ホルミル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 350mgをメタノール 10mlに懸濁し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム 90mgを加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチル、水を加え、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、無色固体の3-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 337mgを得た。
3-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 327mgをアセトニトリル9mlに溶解し、酸化銀 385mg、ヨウ化メチル 3.6mlを加え、80℃で5時間撹拌した。更に酸化銀 385mgを加え、80℃で終夜撹拌した。更に酸化銀 385mg、ヨウ化メチル 3.6mlを加え、80℃で9時間撹拌した。室温まで冷却後、不溶物を除き、溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6-1:5-1:4)で精製し、薄黄色固体の3-(メトキシメチル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 143mgを得た。
1-ベンジル-3-ホルミル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 500mgをトリフルオロ酢酸 17mlに溶解し、0℃でトリエチルシラン 2.70mlを加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=:1:30-1:20)で精製し、薄黄色液体の1-ベンジル-3-メチルインドリン-5-カルボン酸メチル 433mgを得た。
J. Org. Chem., 61, 2594(1996)に記載の方法に従った。
1-ベンジル-3-メチルインドリン-5-カルボン酸メチル 269mgをtert-ブチルメチルエーテル 10mlに溶解し、o-クロラニル235mgを加え、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、1M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=:1:30-1:20-1:10)で精製し、無色固体の1-ベンジル-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 433mgを得た。
1-ベンジル-2-メチル-3-(メチルチオ)-1H-インドール-5-カルボン酸エチル500mgをラネー-ニッケルのエタノール溶液 15mlに加え、室温で3時間撹拌した。ラネー-ニッケルのエタノール溶液を原料が消失するまで追加した。ラネー-ニッケルを除き、溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10-1:7-1:5)で精製し、無色固体の1-ベンジル-2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 426mgを得た。
3-ホルミル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 400mgをジクロロメタン 14mlに溶解し、ジメチルアミン 塩酸塩167mg、トリエチルアミン0.29ml、酢酸0.16mlを順次加え、室温で1時間撹拌した。この溶液に0℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.45gを加え、室温で終夜撹拌した。0℃で水を加え、更に1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8に調整した後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、酢酸エチル:クロロホルム=1:30-1:20)で精製し、薄黄色固体の1-ベンジル-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 413mgを得た。
1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-3-(メチルチオ)-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 300mgをクロロホルム 3mlに溶解し、氷冷下、3-クロロ過安息香酸 203mgを加え、同温度で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:ヘキサン=1:0:1−1:0:0−100:1:0−50:1:0−30:1:0)で精製し、無色固体の1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-3-(メチルスルフィニル)-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 279mgを得た。
1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-3-(メチルチオ)-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 300mgをクロロホルム 3mlに溶解し、氷冷下、3-クロロ過安息香酸 483mgを加え、同温度で30分間、室温で1時間撹拌した。反応液に10% 亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:クロロホルム=0.2:1:1−0.3:1:1−0.4:1.1)で精製し、薄緑色固体の1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-3-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 285mgを得た。
冷水下、N,N-ジメチルホルムアミド 7mlにオキシ塩化リン 1.3mlを内温10〜20℃で加え、室温で15分間撹拌した。この溶液に冷水下2-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリルのN,N-ジメチルホルムアミド溶液 9mを内温10〜20℃で加え、室温で終夜撹拌した。0℃で水 64mlを加え、炭酸カリウムでpH8に調整し、室温で2.5時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、水で洗浄し、80℃で減圧乾燥して、淡黄色固体の3-ホルミル-2-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 1.73gを得た。
1-(4-フルオロベンジル)-3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル500mgをメタノール 5mlに懸濁し、4M 塩化水素/1,4-ジオキサン 1.3mlを加え、室温で終夜撹拌した。8M 水酸化カリウム水溶液 1.1mlを加え、溶媒を留去した。残渣をエタノール 32mlに溶解し、8M 水酸化カリウム水溶液 6.4mlを加え100℃で24時間撹拌した。0℃で6M 塩酸、1M 塩酸を用いてpH2とし、0℃で1時間撹拌した。生じた固体を濾取し、水で洗浄後、90℃で減圧乾燥し、ピンク色固体の1-(4-フルオロベンジル)-3-(メトキシメチル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸 607mgを得た。
2-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 500mgをジクロロメタン5mlに溶解し、0℃で1M 四塩化スズ(ジクロロメタン溶液) 27.0mlを滴下し、0℃で10分間撹拌後、0℃で塩化アセチル 0.27mlを滴下し、室温で終夜撹拌した。0℃で2M 水酸化ナトリウム水溶液 25mlを加えてpH12とし、0℃で1時間撹拌した後、20%メタノール-クロロホルム混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、ベージュ色固体の3-アセチル-2-メチル-1H-インドール-5-カルボニトリル 607mgを得た。
1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチル 1.33gをエタノール 30mlに懸濁し、1M 水酸化ナトリウム水溶液 15mlを加え、室温で16時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、1M 塩酸 15mlを加え、室温で30分間攪拌し、析出した固体を濾取して、無色固体の1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 1.139gを得た。
2,3-ジメチル-1-(3-チエニルメチル)-1H-インドール-5-カルボン酸 134mg、1,1’-カルボニルジイミダゾール 152mgをN,N-ジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、50℃で1時間撹拌した後、グアニジン 炭酸塩 212mgを加え、室温で4日間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え、析出した固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール:クロロホルム:水=100:1:0.1−50:1:0.1−30:1:0.1−20:1:0.1)で精製し、無色固体のN-(ジアミノメチレン)- 2,3-ジメチル-1-(3-チエニルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド130mgを得た。この生成物をエタノール 1.5mlに懸濁し、4M 塩化水素/酢酸エチル 0.15mlを加えて室温で1時間撹拌した。生じた固体を濾取した後、エタノールで洗浄して薄茶色固体のN-(ジアミノメチレン)-2,3-ジメチル-1-(3-チエニルメチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド 塩酸塩 124mgを得た。
1-ベンジル- N-(ジアミノメチレン)-3-ホルミル-1H-インドール-5-カルボキサミド415mgをメタノール 15mlに懸濁し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム 98mgを加え、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え、析出した固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール:クロロホルム:水=50:1:0.1−30:1:0.1−20:1:0.1−10:1:0.1)で精製し、得られた生成物をメタノール/水で結晶化し、薄桃色固体の1-ベンジル- N-(ジアミノメチレン)-3-ヒドロキシメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド 325mgを得た。
2-エチル-1-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸 250mg、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 231mgおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 54mgをN,N-ジメチルホルムアミド 8mlに溶解した後、N,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン 106mgを加え、室温で一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、1M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28% アンモニア水=100:1:0.1−50:1:0.1−30:1:0.1)で精製し、無色油状のN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-エチル-1-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド 257mgを得た。この生成物をアセトニトリル 2.5mlに80℃で溶解し、シュウ酸 67mgを加えて80℃で10分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。生じた固体を濾取した後、アセトニトリルで洗浄して薄紫色固体のN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-エチル-1-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド シュウ酸塩 236mgを得た。
1-ベンジル- N-(ジアミノメチレン)-3-ホルミル-1H-インドール-5-カルボキサミド 219mgをメタノール 10mlに懸濁し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム 69mgを加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え、析出した固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール:クロロホルム:水=50:1:0.1−30:1:0.1−20:1:0.1−10:1:0.1)で精製し、得られた生成物をエタノール 7mlに懸濁し、4M 塩化水素/酢酸エチル 0.34mlを加えて室温で1時間撹拌した。生じた固体を濾取した後、エタノールで洗浄し、減圧下乾燥した。この固体をN,N-ジメチルホルムアミド 2mlに溶解し、1M 水酸化ナトリウム水溶液でpH9とした後、溶媒を留去し、水を加え、析出した固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール:クロロホルム:水=100:1:0.1−50:1:0.1−30:1:0.1−20:1:0.1)で精製し、得られた生成物をエタノール/水で結晶化し、無色固体の1-ベンジル- N-(ジアミノメチレン)-3-エトキシメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド 213mgを得た。
tert-ブチル3-({[1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル]カルボニル}アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート 775mgを酢酸エチル3.2mlに溶解し、4M 塩化水素/酢酸エチル2.1mlを加え、室温で15分間撹拌した後、メタノール2mlを加え室温で終夜撹拌した。生じた固体を濾取し、酢酸エチル/メタノール(3/1)で洗浄し、薄桃色固体の1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-N-ピロリジン-3-イル-1H-インドール-5-カルボキサミド 塩酸塩 479mgを得た。
1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-N-ピロリジン-3-イル-1H-インドール-5-カルボキサミド 塩酸塩 317mgをジクロロメタン8mlに懸濁し、トリエチルアミン 0.11mlおよびホルムアルデヒド(37% 水溶液) 0.13mlを加えた後、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム 836mgを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28% アンモニア水=100:1:0.1−50:1:0.1−30:1:0.1−20:1:0.1)で精製し、無色固体の1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド 279mgを得た。この生成物をエタノール 2mlに懸濁し、4M 塩化水素-酢酸エチル 0.27mlを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をアセトン 2mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。生じた固体を濾取した後、アセトンで洗浄し、薄桃色固体の1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-インドール-5-カルボキサミド 塩酸塩 261mgを得た。
1-ベンジル-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 403mgをエタノール 7.5mlに溶解し、1M 水酸化ナトリウム水溶液 2.5mlを加え、80℃で一晩攪拌した。減圧下にエタノールを留去した後、氷冷下、1M 塩酸 2.5mlを加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド 12mlに溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール 405mgを加え50℃で1時間攪拌した後、グアニジン 炭酸塩 563mgを加え、室温で一晩攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、氷冷下、水を加え、同温度で1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール:クロロホルム:水=50:1:0.1−30:1:0.1−20:1:0.1−10:1:0.1)で精製し、無色固体の1-ベンジル-N-(ジアミノメチレン)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-インドール-5-カルボキサミド 266mgを得た。この生成物をエタノール 2.5mlに懸濁し、4M 塩化水素/酢酸エチル 0.48mlを加え、室温で30分間攪拌した。酢酸エチル 7.5mlを加え、室温で30分間攪拌した後、析出した固体を濾取し、酢酸エチル:メタノール=3:1の混合溶液で洗浄して、薄桃色固体の1-ベンジル-N-(ジアミノメチレン)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-インドール-5-カルボキサミド 二塩酸塩 289mgを得た。
2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボン酸エチル 10.9mgをN,N-ジメチルホルムアミド 0.300mlに溶解し、水素化ナトリウム(60% dispersion in oil) 2.0mgを加え、室温で30分間撹拌した後、1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン6.3mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去し、残渣をテトラヒドロフラン 0.50mlおよびメタノール0.50mlの混合溶媒に溶解し、1M 水酸化ナトリウム水溶液 0.50mlを加え、60℃で終夜撹拌した。室温で反応液に1M 塩酸水溶液を加え水層を酸性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層の溶媒を減圧下に留去した後、残渣に1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール 12 mgのN,N-ジメチルホルムアミド 0.60ml溶液を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液に室温で、水素化ナトリウム(60% dispersion in oil) 10mgのN,N-ジメチルホルムアミド 0.400ml溶液にグアニジン 塩酸塩 26mgを加え室温で30分撹拌した溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液)で精製し、N-(ジアミノメチレン)-1-(2-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド9.5mgを得た。
1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボン酸 8.9mg、N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン 3.1mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt) 4.1mg及びトリエチルアミン 0.0083mlをN,N-ジメチルホルムアミド 1.0mlに溶解し、PS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide)(アルゴノートテクノロジー社、米国) 100mgを加え室温で終夜撹拌した。反応液に室温にてMP-カルボネート(MP-Carbonate)(アルゴノートテクノロジー社、米国) 50mg及びPS-イソシアネート(PS-Isocyanate)(アルゴノートテクノロジー社、米国) 50mgを加え4時間撹拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧下濃縮しN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド 9.5mgを得た。
1-(4-フルオロ-ベンジル)-2-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 200mg、1,1’-カルボニルジイミダゾール 130mgをN,N-ジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、50℃で1時間撹拌した後、グアニジン 炭酸塩 144mgを加え、50℃で5時間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え、析出した固体を酢酸エチル 5mlに懸濁した。氷冷下、4M 塩化水素/酢酸エチル 5mlを加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を2-プロパーノール/水で再結晶して、無色固体のN-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニル]-グアニジン 塩酸塩 126mgを得た。
Claims (18)
- 式(I)で示されるアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
R1:-N=C(NH2)2、-NR11R12又はR13。
m及びn:0乃至2の整数。
R8及びR9:同一又は互いに異なって、低級アルキル。
R11:-H、低級アルキル又は低級アルキレン-アリール。
ただし、R11におけるアリールは置換されていてもよい。
R12:含窒素飽和ヘテロ環基、低級アルキレン-N(R14)2、低級アルキレン-含窒素飽和ヘテロ環基、低級アルキレン-C(O)-R13又は低級アルキレン-R15。
ただし、R12における低級アルキレン及び含窒素飽和ヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R13:環原子の窒素原子に結合手を有する置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環。
ただし、R13における含窒素飽和ヘテロ環に含有される窒素原子が1つの場合、少なくとも1つはG群から選択される基で置換されている。
R14:同一又は互いに異なって、-H、低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-アリール又はアリール。
ただし、R14におけるアリールは置換されていてもよい。
R0:それぞれ独立して、-H又は低級アルキル。
R15:それぞれ置換されているシクロアルキル、アリール又はヘテロ環基。ただし、少なくとも1つはG群から選択される基で置換されている。
G群:-N(R14)2、含窒素飽和ヘテロ環基、-低級アルキレン-N(R14)2及び-低級アルキレン-含窒素飽和ヘテロ環基。ただし、G群における含窒素飽和ヘテロ環基は置換されていてもよい。
(I)R1が-N=C(NH2)2の場合
[R2:-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、-CH(アリール)2又は低級アルキレン-R21。
ただし、R2におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R21:-OR0、-O-アリール、-N(R0)2、-CH(OH)R0、-C(O)R0、-C(O)-アリール、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基又はCH(アリール)2。
ただし、R21におけるアリール及びヘテロ環はそれぞれ置換されていてもよい。
R3、R4及びR7:-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-C(O)R0、-CO2R0又はC(O)N(R0)2。
R5及びR6:-H。あるいは、R5及びR6が一体となって結合を形成していてもよい。
ただし、-C(O)R1の置換位置は、A環の縮合しているベンゼン環上の任意の位置でよい。]
(II)R1が-NR11R12又はR13の場合
[R2:低級アルキレン-アリール又は低級アルキレン-へテロ環基。ただし、R2におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R3、R4及びR7:低級アルキル、低級アルキレン-OR0、-C(O)R0、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル又はS(O)2-低級アルキル、
R5及びR6:R5及びR6は一体となって結合。
ただし、-C(O)R1の置換位置は、N(R2)のパラ位である。]]
- 5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤である請求の範囲1記載の医薬組成物。
- 過敏性腸症候群治療薬である請求の範囲1記載の医薬組成物。
- 5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤、又は、過敏性腸症候群治療薬の製造のための、請求の範囲1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
- 請求の範囲1記載の化合物又はその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、過敏性腸症候群の治療方法。
- 下記式(I−a)で示されるアミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
R1:-N=C(NH2)2、-NR11R12又はR13。
m及びn:0乃至2の整数。
R8及びR9:同一又は互いに異なって、低級アルキル。
R11:-H、低級アルキル又は低級アルキレン-アリール。
ただし、R11におけるアリールは置換されていてもよい。
R12:含窒素飽和ヘテロ環基、低級アルキレン-N(R14)2、低級アルキレン-含窒素飽和ヘテロ環基、低級アルキレン-C(O)-R13又は低級アルキレン-R15。
ただし、R12における低級アルキレン及び含窒素飽和ヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R13:環原子の窒素原子に結合手を有する置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環。
ただし、R13における含窒素飽和ヘテロ環に含有される窒素原子が1つの場合、少なくとも1つはG群から選択される基で置換されている。
R14:同一又は互いに異なって、-H、低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-アリール又はアリール。
ただし、R14におけるアリールは置換されていてもよい。
R0:それぞれ独立して、-H又は低級アルキル。
R15:それぞれ置換されているシクロアルキル、アリール又はヘテロ環基。ただし、少なくとも1つはG群から選択される基で置換されている。
G群:-N(R14)2、含窒素飽和ヘテロ環基、-低級アルキレン-N(R14)2及び-低級アルキレン-含窒素飽和ヘテロ環基。ただし、G群における含窒素飽和ヘテロ環基は置換されていてもよい。
(I)R1が-N=C(NH2)2の場合
[R2:-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、-CH(アリール)2又は低級アルキレン-R21。
ただし、R2におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R21:-OR0、-O-アリール、-N(R0)2、-CH(OH)R0、-C(O)R0、-C(O)-アリール、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基又はCH(アリール)2。
ただし、R21におけるアリール及びヘテロ環はそれぞれ置換されていてもよい。
R3、R4及びR7:-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-C(O)R0、-CO2R0又はC(O)N(R0)2。
R5及びR6:-H。あるいは、R5及びR6が一体となって結合を形成していてもよい。
ただし、-C(O)R1の置換位置は、A環の縮合しているベンゼン環上の任意の位置でよい。
ただし、
(1)A環及びベンゼン環で形成される二環式環がインドール環であり、R2が-H、メチル、イソプロピル又は無置換ベンジルの場合、R3及びR4の少なくとも1つは、-Hではない。
(2)A環及びベンゼン環で形成される二環式環がベンズイミダゾール環であり、R2が-H、メチル、ノルマルヘキシル又は2-クロロベンジルの場合、R7は-H、メチル又は-S-メチルではない。]
(II)R1が-NR11R12又はR13の場合
[R2:低級アルキレン-アリール又は低級アルキレン-へテロ環基。ただし、R2におけるアリール及びヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R3、R4及びR7:低級アルキル、低級アルキレン-OR0、-C(O)R0、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル又はS(O)2-低級アルキル、
R5及びR6:R5及びR6は一体となって結合。
ただし、-C(O)R1の置換位置は、N(R2)のパラ位である。
ただし、A環及びベンゼン環で形成される二環式環がベンズイミダゾール環の場合、R2は4-カルバモイルベンジルではない。]
ただし、
1-ベンジル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキサミド、
1-ベンジル-5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,3-ジメチル-1H-インドール、
5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-インドール、
1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,3-ジメチル-1H-インドール、
1-ベンジル-2-エチル-5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-3-メチル-1H-インドール、
1-ベンジル-5-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,3-ジメチル-1H-インドール、
5-[(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンジル-2,3-ジメチル-1H-インドール、
1-(1-{[1-(4-フルオロベンジル)-2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル]カルボニル}ピペリジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタナミン、
4-{[2-ブチル-5-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル}安息香酸、
N-[アミノ(イミノ)メチル]-1-(2-クロロベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、
N-[アミノ(イミノ)メチル]-1-ヘキシル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、
N-[(1-エチルピロリジン-2-イル)メチル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1-(2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド、及び、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
を除く。]
- R4が低級アルキルである請求の範囲7記載の化合物。
- R3が低級アルキル又は-C(O)R0である請求の範囲8記載の化合物。
- R2が低級アルキレン-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル)である請求の範囲9記載の化合物。
- R1が-N=C(NH2)2、-N(R0)-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2又は-N(R0)-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)である請求の範囲10記載の化合物。
- R1が-N=C(NH2)2又は-NH-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)である請求の範囲11記載の化合物。
- R7が低級アルキルである請求の範囲13記載の化合物。
- R2が低級アルキレン-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル)である請求の範囲14記載の化合物。
- R1が-N=C(NH2)2、-N(R0)-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2又は-N(R0)-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)である請求の範囲15記載の化合物。
- R1が-N=C(NH2)2又は-NH-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)である請求の範囲16記載の化合物。
- 3-エチル-1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-インドール-5-カルボキサミド、
N-(ジアミノメチレン)-3-エチル-1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド、
3-アセチル-N-(ジアミノメチレン)-1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボキサミド、及び、
N-(ジアミノメチレン)-1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
からなる群より選択される請求の範囲6記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008501670A JP5157892B2 (ja) | 2006-02-20 | 2007-02-07 | アミド誘導体またはその塩 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006041827 | 2006-02-20 | ||
JP2006041827 | 2006-02-20 | ||
JP2008501670A JP5157892B2 (ja) | 2006-02-20 | 2007-02-07 | アミド誘導体またはその塩 |
PCT/JP2007/052109 WO2007097197A1 (ja) | 2006-02-20 | 2007-02-07 | アミド誘導体またはその塩 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2007097197A1 true JPWO2007097197A1 (ja) | 2009-07-09 |
JP5157892B2 JP5157892B2 (ja) | 2013-03-06 |
Family
ID=38437237
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008501670A Expired - Fee Related JP5157892B2 (ja) | 2006-02-20 | 2007-02-07 | アミド誘導体またはその塩 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7985764B2 (ja) |
EP (1) | EP1988076A4 (ja) |
JP (1) | JP5157892B2 (ja) |
KR (1) | KR20080094962A (ja) |
CN (1) | CN101384550B (ja) |
AU (1) | AU2007218781A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0707979A2 (ja) |
CA (1) | CA2642610A1 (ja) |
IL (1) | IL193422A0 (ja) |
MX (1) | MX2008010645A (ja) |
NO (1) | NO20084009L (ja) |
RU (1) | RU2008137612A (ja) |
TW (1) | TW200808310A (ja) |
WO (1) | WO2007097197A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200806983B (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6738561B1 (en) | 1997-11-21 | 2004-05-18 | Victor Company Of Japan, Ltd. | Recording medium and signal processing apparatus |
US20080171788A1 (en) * | 2005-02-08 | 2008-07-17 | Shinobu Akuzawa | Medicament For Irritable Bowel Syndrome |
JP5092746B2 (ja) * | 2005-08-08 | 2012-12-05 | アステラス製薬株式会社 | アシルグアニジン誘導体またはその塩 |
MX2008010644A (es) * | 2006-02-20 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc | Derivado de pirrol o sal del mismo. |
TW201116281A (en) | 2009-08-06 | 2011-05-16 | Astellas Pharma Inc | N atom containing ring acylguanidine derivatives |
KR101477156B1 (ko) * | 2010-08-25 | 2014-12-29 | (주)네오팜 | 신규한 헤테로고리 화합물 및 이를 이용한 염증성 질환 치료용 조성물 |
WO2012102405A1 (ja) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | 佐藤製薬株式会社 | 縮環化合物 |
US9051265B2 (en) * | 2011-06-06 | 2015-06-09 | The Scripps Research Institute | N-benzylindole modulators of PPARG |
WO2012170554A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Theodore Mark Kamenecka | N-biphenylmethylindole modulators of pparg |
EP2573558A1 (en) * | 2011-09-23 | 2013-03-27 | Philip Morris Products S.A. | Modulation of G protein-mediated signal transduction pathways |
US9309227B2 (en) | 2011-11-22 | 2016-04-12 | The Scripps Research Institute | N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of PPARG |
CN103772278A (zh) * | 2014-01-02 | 2014-05-07 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种重要四氢异喹啉衍生物中间体及其合成方法 |
KR101585605B1 (ko) * | 2014-03-20 | 2016-01-21 | 현대약품 주식회사 | Pparg에 결합하되 증진제로 작용하지 않는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 pparg 관련 질병의 치료용 약학적 조성물 |
WO2015161108A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | The Scripps Research Institute | Pparg modulators for treatment of osteoporosis |
EP3109237A1 (en) * | 2015-06-22 | 2016-12-28 | AnaMar AB | Novel 5-ht2 antagonists |
CN105175309A (zh) * | 2015-10-29 | 2015-12-23 | 中国科学院上海药物研究所 | N-苄基-5/6-甲酰氨基吲哚-2-羧酸衍生物及其用途 |
CA3134952C (en) | 2019-03-28 | 2023-08-08 | Zoetis Services Llc | Serotonin 5-ht2b inhibitory compounds |
EP3753924A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-23 | AnaMar AB | New tricyclic 5-ht2 antagonists |
US20240066027A1 (en) * | 2020-12-03 | 2024-02-29 | Domain Therapeutics | Novel par-2 inhibitors |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8524157D0 (en) * | 1984-10-19 | 1985-11-06 | Ici America Inc | Heterocyclic amides |
JP3162572B2 (ja) * | 1993-04-28 | 2001-05-08 | 住友製薬株式会社 | インドロイルグアニジン誘導体 |
CA2121391A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-10-29 | Atsuyuki Kojima | Indoloylguanidine derivatives |
US5852046A (en) * | 1993-08-03 | 1998-12-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them |
EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
JP3295277B2 (ja) | 1994-06-01 | 2002-06-24 | 呉羽化学工業株式会社 | 抗腎疾患剤及びベンズイミダゾール誘導体 |
EP0820441B1 (en) | 1995-04-10 | 2002-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | INDOLE DERIVATIVES AS cGMP-PDE INHIBITORS |
AUPO118896A0 (en) | 1996-07-23 | 1996-08-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use |
JPH10114654A (ja) | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規用途 |
DE69722656T2 (de) * | 1996-11-15 | 2004-05-13 | Darwin Discovery Ltd., Slough | Bicyclische arylcarboxamide und ihre therapeutische verwendung |
GB9721139D0 (en) * | 1997-10-07 | 1997-12-03 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
JP2001520215A (ja) | 1997-10-21 | 2001-10-30 | ケンブリッジ・ニューロサイエンス・インコーポレイティッド | 薬学的に活性な化合物ならびに利用法 |
US6358992B1 (en) | 1998-11-25 | 2002-03-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
WO2000069437A1 (en) | 1999-05-18 | 2000-11-23 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of agonists or antagonists of the 5-ht7 receptor to treat disorders of the bladder |
AU6762400A (en) | 1999-08-12 | 2001-03-13 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
DE19939463A1 (de) * | 1999-08-20 | 2001-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
MY125942A (en) | 1999-09-07 | 2006-09-29 | Upjohn Co | Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases |
SE0301699D0 (sv) * | 2003-06-10 | 2003-06-10 | Astrazeneca Ab | Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof |
JP2005162657A (ja) | 2003-12-02 | 2005-06-23 | Takeda Chem Ind Ltd | カンナビノイド受容体調節剤 |
EP1716867A4 (en) | 2004-02-20 | 2009-09-23 | Astellas Pharma Inc | PRENENT AGENTS FOR MIGRAINE |
CN1842517A (zh) | 2004-02-20 | 2006-10-04 | 安斯泰来制药有限公司 | 芴衍生物 |
US20080171788A1 (en) | 2005-02-08 | 2008-07-17 | Shinobu Akuzawa | Medicament For Irritable Bowel Syndrome |
JP5092746B2 (ja) | 2005-08-08 | 2012-12-05 | アステラス製薬株式会社 | アシルグアニジン誘導体またはその塩 |
-
2007
- 2007-02-07 EP EP07708148.7A patent/EP1988076A4/en not_active Withdrawn
- 2007-02-07 CN CN2007800059681A patent/CN101384550B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-07 US US12/279,221 patent/US7985764B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-07 RU RU2008137612/04A patent/RU2008137612A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-02-07 CA CA002642610A patent/CA2642610A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-07 KR KR1020087022899A patent/KR20080094962A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-02-07 AU AU2007218781A patent/AU2007218781A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-07 BR BRPI0707979-6A patent/BRPI0707979A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-07 MX MX2008010645A patent/MX2008010645A/es active IP Right Grant
- 2007-02-07 WO PCT/JP2007/052109 patent/WO2007097197A1/ja active Application Filing
- 2007-02-07 JP JP2008501670A patent/JP5157892B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-07 ZA ZA200806983A patent/ZA200806983B/xx unknown
- 2007-02-14 TW TW096105567A patent/TW200808310A/zh unknown
-
2008
- 2008-08-13 IL IL193422A patent/IL193422A0/en unknown
- 2008-09-19 NO NO20084009A patent/NO20084009L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2642610A1 (en) | 2007-08-30 |
US7985764B2 (en) | 2011-07-26 |
TW200808310A (en) | 2008-02-16 |
NO20084009L (no) | 2008-10-30 |
EP1988076A1 (en) | 2008-11-05 |
IL193422A0 (en) | 2009-05-04 |
AU2007218781A1 (en) | 2007-08-30 |
ZA200806983B (en) | 2009-11-25 |
MX2008010645A (es) | 2008-10-14 |
EP1988076A4 (en) | 2013-09-04 |
JP5157892B2 (ja) | 2013-03-06 |
BRPI0707979A2 (pt) | 2011-05-17 |
CN101384550A (zh) | 2009-03-11 |
CN101384550B (zh) | 2011-08-31 |
RU2008137612A (ru) | 2010-03-27 |
US20090062363A1 (en) | 2009-03-05 |
KR20080094962A (ko) | 2008-10-27 |
WO2007097197A1 (ja) | 2007-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5157892B2 (ja) | アミド誘導体またはその塩 | |
KR950010163B1 (ko) | 신규 인돌 유도체 | |
TW520989B (en) | Pharmaceutical composition for treating dementia, dementia of the Alzheimer's type, dyskinesias and behavioral manifestations of mental retardation, conduct disorder and autistic disorder | |
JP5287257B2 (ja) | アシルグアニジン誘導体 | |
AU6286994A (en) | Antipsychotic benzimidazole derivatives | |
SK50192004A3 (sk) | Spôsob prípravy (S)-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(2- tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4- piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a opis medziproduktu tohto derivátu | |
JP5157893B2 (ja) | ピロール誘導体またはその塩 | |
JP5092746B2 (ja) | アシルグアニジン誘導体またはその塩 | |
ES2202348T3 (es) | Derivados del azabicicloheptano n-substituidos, como por ejemplo neurolepticos. | |
JPWO2009104729A1 (ja) | アミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
JP2021514372A (ja) | デュアルの5−ht2aおよび5−ht6受容体アンタゴニストとしての新しいインドールおよびベンゾイミダゾール誘導体 | |
JPS6257606B2 (ja) | ||
JPH09504272A (ja) | ドーパミンアンタゴニストとしてのイミダゾロン及びオキサゾロン誘導体 | |
JP2001122784A (ja) | 1−[(1−置換−4−ピペリジニル)メチル]−4−ピペリジン誘導体からなる医薬 | |
JP5156806B2 (ja) | アミド誘導体からなる医薬 | |
CZ267198A3 (cs) | Nové deriváty močoviny | |
JP2000080081A (ja) | 1―〔(1―置換―4―ピペリジニル)メチル〕―4―ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
JPH09100276A (ja) | (r)−1−エチル−4−メチルヘキサヒドロ−1h−1,4−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
JP2008231030A (ja) | インドール化合物の新規医薬用途及び新規インドール化合物 | |
JP2005170933A (ja) | (s)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−n−[1−[1−(2−テトラヒドロフリルカルボニル)−4−ピペリジニルメチル]−4−ピペリジニル]ベンズアミドからなる医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091116 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120906 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121018 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121113 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121126 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151221 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151221 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151221 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151221 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |