RU2008137612A - Амидное производное или его соли - Google Patents

Амидное производное или его соли Download PDF

Info

Publication number
RU2008137612A
RU2008137612A RU2008137612/04A RU2008137612A RU2008137612A RU 2008137612 A RU2008137612 A RU 2008137612A RU 2008137612/04 A RU2008137612/04 A RU 2008137612/04A RU 2008137612 A RU2008137612 A RU 2008137612A RU 2008137612 A RU2008137612 A RU 2008137612A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
lower alkyl
aryl
substituted
heterocyclic group
lower alkylene
Prior art date
Application number
RU2008137612/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Хидетака КАКУ (JP)
Хидетака КАКУ
Хиройоси ЯМАДА (JP)
Хиройоси Ямада
Дайсуке КАГА (JP)
Дайсуке Кага
Рюси СЕО (JP)
Рюси Сео
Синобу АКУЗАВА (JP)
Синобу АКУЗАВА
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк. (Jp)
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Инк. (Jp), Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк. (Jp)
Publication of RU2008137612A publication Critical patent/RU2008137612A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Фармацевтическая композиция, содержащая амидное производное, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель: ! ! где R1 - -N=C(NH2)2, -NR11R12 или R13, ! ! m и n целое число от 0 до 2, ! R8 и R9 одинаковые или отличные друг от друга и каждый представляет низший алкил, ! R11 -H, низший алкил или низший алкилен-арил, ! где арил в R11 может быть замещен, ! R12 содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа, низший алкилен-N(R14)2, содержащая низший алкилен-азот насыщенная гетероциклическая группа, низший алкилен-C(O)-R13 или низший алкилен-R15, ! где низший алкилен и содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа в R12 может быть соответственно замещенной, ! R13 содержащее азот насыщенное гетерокольцо, которое имеет связь на атоме азота в качестве атома кольца и может быть замещенным, ! при условии, что когда атом азота, содержащийся в содержащем азот насыщенном гетерокольце в R13 один, то, по меньшей мере, один замещен группой, выбранной из группы G, ! R14 одинаковые или отличаются друг от друга и каждый представляет -H, низший алкил, низший алкилен-OR0, низший алкилен-арил или арил, ! где арил в R14 может быть замещен, ! R0 каждый независимо -H или низший алкил, ! R15 циклоалкильная, арильная или гетероциклическая группа, которая соответственно замещена, при условии, что, по меньшей мере, одна замещена группой, выбранной из группы G, ! группа G -N(R14)2, содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа, -низший алкилен-N(R14)2 и содержащая -низший алкилен-азот насыщенная гетероциклическая группа, где содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа в группе G может быть замещенной, где ! (I) когда R1 обоз�

Claims (18)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая амидное производное, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель:
Figure 00000001
где R1 - -N=C(NH2)2, -NR11R12 или R13,
Figure 00000002
m и n целое число от 0 до 2,
R8 и R9 одинаковые или отличные друг от друга и каждый представляет низший алкил,
R11 -H, низший алкил или низший алкилен-арил,
где арил в R11 может быть замещен,
R12 содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа, низший алкилен-N(R14)2, содержащая низший алкилен-азот насыщенная гетероциклическая группа, низший алкилен-C(O)-R13 или низший алкилен-R15,
где низший алкилен и содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа в R12 может быть соответственно замещенной,
R13 содержащее азот насыщенное гетерокольцо, которое имеет связь на атоме азота в качестве атома кольца и может быть замещенным,
при условии, что когда атом азота, содержащийся в содержащем азот насыщенном гетерокольце в R13 один, то, по меньшей мере, один замещен группой, выбранной из группы G,
R14 одинаковые или отличаются друг от друга и каждый представляет -H, низший алкил, низший алкилен-OR0, низший алкилен-арил или арил,
где арил в R14 может быть замещен,
R0 каждый независимо -H или низший алкил,
R15 циклоалкильная, арильная или гетероциклическая группа, которая соответственно замещена, при условии, что, по меньшей мере, одна замещена группой, выбранной из группы G,
группа G -N(R14)2, содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа, -низший алкилен-N(R14)2 и содержащая -низший алкилен-азот насыщенная гетероциклическая группа, где содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа в группе G может быть замещенной, где
(I) когда R1 обозначает -N=C(NH2)2,
[R2 -H, низший алкил, галоген-низший алкил, циклоалкил, арил, гетероциклическая группа, -CH(арил)2 или низший алкилен-R21,
где арильная и гетероциклическая группа в R2 может быть соответственно замещена,
R21 -OR0, -O-арил, -N(R0)2, -CH(OH)R0, -C(O)R0, -C(O)-арил, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, циклоалкил, арил, гетероциклическая группа или CH(арил)2,
где арильное и гетероциклическое кольцо в R21 может быть соответственно замещено],
R3, R4 и R7 -H, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-OR0, низший алкилен-N(R0)2, -O-низший алкил, -S-низший алкил, -S(O)-низший алкил, -S(O)2-низший алкил, -C(O)R0, -CO2R0 или -C(O)N(R0)2, и
R5 и R6 -H или R5 и R6 могут вместе образовывать связь,
где замещающее положение группы -C(O)R1 может представлять собой любое необязательное положение на бензольном кольце, с которым конденсировано кольцо A], или
(II) когда R1 обозначает -NR11R12 или R13,
[R2 низший алкилен-арил или низший алкилен-гетероциклическая группа, где арильная и гетероциклическая группа в R2 может быть соответственно замещена,
R3, R4 и R7 низший алкил, низший алкилен-OR0, -C(O)R0, -S-низший алкил, -S(O)-низший алкил или -S(O)2-низший алкил,
R5 и R6 вместе образуют связь,
где замещающее положение группы -C(O)R1 находится в параположении относительно группы N(R2)]].
2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая представляет собой двойной антагонист рецептора 5-HT2B и рецептора 5-HT7.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая представляет собой средство для лечения синдрома раздраженного кишечника.
4. Применение соединения, описанного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли для получения двойного антагониста 5-HT2B - рецептора и 5-HT7-рецептора или средства для лечения синдрома раздраженного кишечника.
5. Способ лечения синдрома раздраженного кишечника, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в п.1, или его соли.
6. Амидное производное, представленное следующей формулой (I-a), или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000003
где R1 -N=C(NH2)2, -NR11R12 или R13,
Figure 00000004
m и n целое число от 0 до 2,
R8 и R9 одинаковые или отличные друг от друга и каждый представляет низший алкил,
R11 -H, низший алкил или низший алкилен-арил,
где арил в R11 может быть замещен,
R12 содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа, низший алкилен-N(R14)2, содержащая низший алкилен-азот насыщенная гетероциклическая группа, низший алкилен-C(O)-R13 или низший алкилен-R15,
где низший алкилен и содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа в R12 может быть соответственно замещенной,
R13 содержащее азот насыщенное гетерокольцо, которое имеет связь на атоме азота в качестве атома кольца и может быть замещенным,
при условии, что когда атом азота, содержащийся в содержащем азот насыщенном гетерокольце в R13 один, то, по меньшей мере, один замещен группой, выбранной из группы G,
R14 одинаковые или отличаются друг от друга и каждый представляет -H, низший алкил, низший алкилен-OR0, низший алкилен-арил или арил,
где арил в R14 может быть замещен,
R0 - каждый независимо -H или низший алкил,
R15 циклоалкильная, арильная или гетероциклическая группа, которая соответственно замещена, где, по меньшей мере, одна замещена группой, выбранной из группы G,
группа G -N(R14)2, содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа, -низший алкилен-N(R14)2 и содержащая -низший алкилен-азот насыщенная гетероциклическая группа, где содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа в группе G может быть замещенной, где
(I) когда R1 обозначает -N=C(NH2)2,
[R2 -H, низший алкил, галоген-низший алкил, циклоалкил, арил, гетероциклическая группа, -CH(арил)2 или низший алкилен-R21,
где арильная и гетероциклическая группа в R2 может быть соответственно замещена,
R21 -OR0, -O-арил, -N(R0)2, -CH(OH)R0, -C(O)R0, -C(O)-арил, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, циклоалкил, арил, гетероциклическая группа или CH(арил)2,
где арильная и гетероциклическая группа в R21 может быть соответственно замещена],
R3, R4 и R7 -H, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-OR0, низший алкилен-N(R0)2, -O-низший алкил, -S-низший алкил, -S(O)-низший алкил, -S(O)2-низший алкил, -C(O)R0, -CO2R0 или -C(O)N(R0)2, и
R5 и R6 -H или R5 и R6 могут вместе образовывать связь,
где замещающее положение группы -C(O)R1 может представлять собой любое необязательное положение на бензольном кольце, с которым конденсировано кольцо A,
при условии, что
(1) когда бициклическое кольцо, образованное кольцом А и бензольным кольцом, представляет собой индольное кольцо и R2 обозначает -Н, метил, изопропил или незамещенный бензил, по меньшей мере, одна из R3 и R4 не является -Н,
(2) когда бициклическое кольцо, образованное кольцом А и бензольным кольцом, представляет собой бензимидазольное кольцо и R2 обозначает -H, метил, нормальный гексил или 2-хлорбензил, то R7 не является -H, метилом или -S-метилом], или
(II) когда R1 обозначает -NR11R12 или R13,
[R2 низший алкилен-арил или низший алкилен-гетероциклическая группа, где арильная и гетероциклическая группа в R2 может быть соответственно замещенной,
R3, R4 и R7 низший алкил, низший алкилен-OR0, -C(O)R0, -S-низший алкил, -S(O)-низший алкил или -S(O)2-низший алкил,
R5 и R6 вместе образуют связь,
при условии, что замещающее положение группы -C(O)R1 находится в параположении относительно группы N(R2),
при условии, что когда бициклического кольцо, образованное кольцом А и бензольным кольцом, представляет собой бензимидазольное кольцо, то R2 не является 4-карбамоилбензилом],
при условии, что
1-бензил-N-[2-(диметиламино)этил]-2,3-диметил-1H-индол-5-карбоксамид,
1-бензил-5-[(4-этилпиперазин-1-ил)карбонил]-2,3-диметил-1H-индол,
5-[(4-этилпиперазин-1-ил)карбонил]-1-(4-фторбензил)-2,3-диметил-1H-индол,
1-(3,4-дихлорбензил)-5-[(4-этилпиперазин-1-ил)карбонил]-2,3-диметил-1H-индол,
1-бензил-2-этил-5-[(4-этилпиперазин-1-ил)карбонил]-3-метил-1H-индол,
1-бензил-5-[(4-бензилпиперазин-1-ил)карбонил]-2,3-диметил-1H-индол,
5-[(4-бензоилпиперазин-1-ил)карбонил]-1-бензил-2,3- диметил-1H-индол,
1-(1-{[1-(4-фторбензил)-2,3-диметил-1H-индол-5-ил]карбонил}пиперидин-2-ил)-N,N-диметилметанамин,
4-{[2-бутил-5-(пиперазин-1-илкарболил)-1H-бензимидазол-1-ил]метил}бензойная кислота,
N-[амино(имино)метил]-1-(2-хлорбензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-карбоксамид,
N-[амино(имино)метил]-1-гексил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-карбоксамид,
N-[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-карбоксамид,
N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-оксо-1-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-карбоксамид,
N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-(4-метоксибензил)-2-оксо-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-5-карбоксамид и
N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторбензил)-2-оксо-2,3- дигидро-1H-бензимидазол-5-карбоксамид
исключены].
7. Соединение по п.6, которое представлено следующей формулой (I-b):
Figure 00000005
[обозначения R1, R2, R3 и R4 в формуле имеют такие же значения, как в п.6].
8. Соединение по п.7, где R4 обозначает низший алкил.
9. Соединение по п.8, где R3 обозначает низший алкил или -C(O)R9.
10. Соединение по п.9, где R2 обозначает низший алкилен-(фенил, который может быть замещен галогеном).
11. Соединение по п.10, где R1 обозначает -N=C(NH2)2, -N(R0)-(содержащую азот насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом), -N(R0)-низший алкилен-N(низший алкил)2 или -N(R0)-низший алкилен-(содержащую азот насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом).
12. Соединение по п.11, где R1 обозначает -N=C(NH2)2 или -NH-(содержащую азот насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом).
13. Соединение по п.6, которое представлено следующей формулой (I-с):
Figure 00000006
[обозначения R1, R2 и R7 в формуле имеют такие же значения, как в п.6].
14. Соединение по п.13, где R7 обозначает низший алкил.
15. Соединение по п.14, где R2 обозначает низший алкилен-(фенил, который может быть замещен галогеном).
16. Соединение по п.15, где R1 обозначает -N=C(NH2)2, -N(R0)-(содержащую азот насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом), -N(R0)-низший алкилен-N(низший алкил)2 или -N(R0)-низший алкилен-(содержащую азот насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом).
17. Соединение по п.16, где R1 обозначает -N=C(NH2)2 или -NH-(содержащую азот насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена низшим алкилом).
18. Соединение по п.6, которое выбрано из группы, состоящей из:
3-этил-1-(4-фторбензил)-2-метил-N-[(3S)-1-метилпирролидин-3-ил]-1H-индол-5-карбоксамида,
N-(диаминометилен)-3-этил-1-(4-фторбензил)-2-метил-1H-индол-5-карбоксамида,
3-ацетил-N-(диаминометилен)-1-(4-фторбензил)-2-метил-1H-индол-5-карбоксамида и
N-(диаминометилен)-1-(4-фторбензил)-2-метил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида,
или их фармацевтически приемлемая соль.
RU2008137612/04A 2006-02-20 2007-02-07 Амидное производное или его соли RU2008137612A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006041827 2006-02-20
JP2006-041827 2006-02-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2008137612A true RU2008137612A (ru) 2010-03-27

Family

ID=38437237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008137612/04A RU2008137612A (ru) 2006-02-20 2007-02-07 Амидное производное или его соли

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7985764B2 (ru)
EP (1) EP1988076A4 (ru)
JP (1) JP5157892B2 (ru)
KR (1) KR20080094962A (ru)
CN (1) CN101384550B (ru)
AU (1) AU2007218781A1 (ru)
BR (1) BRPI0707979A2 (ru)
CA (1) CA2642610A1 (ru)
IL (1) IL193422A0 (ru)
MX (1) MX2008010645A (ru)
NO (1) NO20084009L (ru)
RU (1) RU2008137612A (ru)
TW (1) TW200808310A (ru)
WO (1) WO2007097197A1 (ru)
ZA (1) ZA200806983B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6738561B1 (en) 1997-11-21 2004-05-18 Victor Company Of Japan, Ltd. Recording medium and signal processing apparatus
WO2006085510A1 (ja) * 2005-02-08 2006-08-17 Astellas Pharma Inc. 過敏性腸症候群の治療薬
CA2617473A1 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Astellas Pharma Inc. Acylguanidine derivative or salt thereof
ATE542794T1 (de) * 2006-02-20 2012-02-15 Astellas Pharma Inc Pyrrolderivat oder salz davon
TW201116281A (en) * 2009-08-06 2011-05-16 Astellas Pharma Inc N atom containing ring acylguanidine derivatives
KR101477156B1 (ko) * 2010-08-25 2014-12-29 (주)네오팜 신규한 헤테로고리 화합물 및 이를 이용한 염증성 질환 치료용 조성물
JP5990106B2 (ja) * 2011-01-28 2016-09-07 佐藤製薬株式会社 縮環化合物
WO2012170561A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 The Scripps Research Institute (T.S.R.I.) N-benzylindole modulators of pparg
US8957093B2 (en) 2011-06-06 2015-02-17 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylindole modulators of PPARG
EP2573558A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-27 Philip Morris Products S.A. Modulation of G protein-mediated signal transduction pathways
US9309227B2 (en) 2011-11-22 2016-04-12 The Scripps Research Institute N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of PPARG
CN103772278A (zh) * 2014-01-02 2014-05-07 湖南华腾制药有限公司 一种重要四氢异喹啉衍生物中间体及其合成方法
KR101585605B1 (ko) * 2014-03-20 2016-01-21 현대약품 주식회사 Pparg에 결합하되 증진제로 작용하지 않는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 pparg 관련 질병의 치료용 약학적 조성물
US10016394B2 (en) 2014-04-16 2018-07-10 The Scripps Research Institute PPARG modulators for treatment of osteoporosis
EP3109237A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-28 AnaMar AB Novel 5-ht2 antagonists
CN105175309A (zh) * 2015-10-29 2015-12-23 中国科学院上海药物研究所 N-苄基-5/6-甲酰氨基吲哚-2-羧酸衍生物及其用途
JP7454589B2 (ja) 2019-03-28 2024-03-22 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー セロトニン５－ｈｔ２ｂ阻害化合物
EP3753924A1 (en) 2019-06-18 2020-12-23 AnaMar AB New tricyclic 5-ht2 antagonists
WO2022117882A2 (en) * 2020-12-03 2022-06-09 Domain Therapeutics Novel par-2 inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524157D0 (en) * 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
CA2121391A1 (en) 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
JP3162572B2 (ja) * 1993-04-28 2001-05-08 住友製薬株式会社 インドロイルグアニジン誘導体
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
JP3295277B2 (ja) * 1994-06-01 2002-06-24 呉羽化学工業株式会社 抗腎疾患剤及びベンズイミダゾール誘導体
US6069156A (en) 1995-04-10 2000-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
AUPO118896A0 (en) 1996-07-23 1996-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
JPH10114654A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
CZ158299A3 (cs) * 1996-11-15 1999-09-15 Darwin Discovery Limited Bicyklické arylkarboxyamidy a jejich terapeutické použití
GB9721139D0 (en) * 1997-10-07 1997-12-03 Glaxo Group Ltd Medicaments
CA2307597A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6358992B1 (en) 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
WO2000069437A1 (en) 1999-05-18 2000-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of agonists or antagonists of the 5-ht7 receptor to treat disorders of the bladder
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MY125942A (en) 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
JP2005162657A (ja) * 2003-12-02 2005-06-23 Takeda Chem Ind Ltd カンナビノイド受容体調節剤
EP1716867A4 (en) 2004-02-20 2009-09-23 Astellas Pharma Inc PRENENT AGENTS FOR MIGRAINE
MXPA06002391A (es) 2004-02-20 2006-06-20 Astellas Pharma Inc Derivados de fluoreno.
WO2006085510A1 (ja) * 2005-02-08 2006-08-17 Astellas Pharma Inc. 過敏性腸症候群の治療薬
CA2617473A1 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Astellas Pharma Inc. Acylguanidine derivative or salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP5157892B2 (ja) 2013-03-06
ZA200806983B (en) 2009-11-25
CA2642610A1 (en) 2007-08-30
IL193422A0 (en) 2009-05-04
CN101384550A (zh) 2009-03-11
KR20080094962A (ko) 2008-10-27
US7985764B2 (en) 2011-07-26
AU2007218781A1 (en) 2007-08-30
TW200808310A (en) 2008-02-16
JPWO2007097197A1 (ja) 2009-07-09
EP1988076A4 (en) 2013-09-04
BRPI0707979A2 (pt) 2011-05-17
NO20084009L (no) 2008-10-30
CN101384550B (zh) 2011-08-31
US20090062363A1 (en) 2009-03-05
EP1988076A1 (en) 2008-11-05
MX2008010645A (es) 2008-10-14
WO2007097197A1 (ja) 2007-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2008137612A (ru) Амидное производное или его соли
RU2009125019A (ru) Производные карбоновой кислоты
RU2011121665A (ru) Производные 7-гидроксибензимидазол-4-илметанона и содержащие их ингибиторы рвк
JP2011530531A5 (ru)
RU2008135979A (ru) Соединения гидроксиакрилаимда
RU2000128036A (ru) Амидиновые соединения
JP2004523561A5 (ru)
EA201000196A1 (ru) Кристаллическая форма дигидрохлорида метил((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата
RU2009148673A (ru) Производные пиразинона и их применение для лечения легочных заболеваний
RU2006132463A (ru) Антагонисты рецептора хемокина
RU2221796C2 (ru) Производные аминов
RU2008115539A (ru) Производные гидразона и их применение
PE20121313A1 (es) Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos
PE20071177A1 (es) Derivados de 3,5-piridina como inhibidores de renina
CA2690226A1 (en) Novel malonic acid sulfonamide derivative and pharmaceutical use thereof
RU2013151174A (ru) Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы
RU2010150911A (ru) Амидное соединение
RU2013138569A (ru) Антагонисты рецептора минералокортикоидов
RU2009118254A (ru) Фенилацетамиды в качестве ингибиторов протеинкиназ
PE20081315A1 (es) Derivados de benzimidazol como antagonistas de vr-1
RU2008105304A (ru) Соединение бензоимидазола, способное к ингибированию простагландин-d-синтетазы
RU2009114747A (ru) Производные пиррола, применимые в лечении цитокин-опосредованных заболеваний
RU2005124359A (ru) Пирролилтиазолы и их применение в качестве обратных агонистов рецептора св 1
RU2000131184A (ru) Соединения, обладающие свойствами, способствующими выделению гормона роста
RU2004119963A (ru) Ингибиторы вич интегразы

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20110704