RU2000131184A

RU2000131184A - Соединения, обладающие свойствами, способствующими выделению гормона роста

Info

Publication number: RU2000131184A
Application number: RU2000131184/04A
Authority: RU
Inventors: Томас Крусе Хансен; Микаэль АНКЕРСЕН
Original assignee: Ново Нордиск А/С
Priority date: 1998-05-11
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2003-01-27

Claims

1. Соединение общей формулы I

где R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом;
a и d независимо равны 0, 1, 2 или 3;
b и с независимо равны 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что b + с равно 3, 4 или 5,
D представляет собой R²-NH-(CR³R⁴)_e-(CH₂)_f-M-(CHR⁵)_g-(СН₂)_h-
где R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; или R² и R³ или R² и R⁴, или R³ и R⁴ могут необязательно образовывать -(СН₂)_i-U-(CH₂)_j-, где i и j независимо равны 1 или 2, а U представляет собой -О-, -S- или валентную связь; h и f независимо равны 0, 1, 2 или 3; g и е независимо равны 0 или 1; М представляет собой валентную связь, -CR⁶= CR⁷-, арилен, гетарилен, -О- или -S-; R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом;
G представляет собой -O-(CH₂)_k-R⁸,

J представляет собой -О-(СН₂)_l-R¹³,

где R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляют собой водород, галоген, арил, гетарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси;
k и l независимо равны 0, 1 или 2;
Е представляет собой -CONR¹⁸R¹⁹, -COOR¹⁹, -(CH₂)_m-NR¹⁸SO₂R²⁰, -(CH₂)_m-NR¹⁸COR²⁰, -(СН₂)_m-OR¹⁹, -(СН₂)_m-ОСОR²⁰, -CH(R¹⁸)R¹⁹, -(CH₂)_m-NR¹⁸-CS-NR¹⁹R²¹ или -(СН₂)_m-NR¹⁸-CO-NR¹⁹R²¹; или Е представляет собой -CONR²²NR²³R²⁴, где R²² представляет собой водород, C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом, или арил или гетарил, необязательно замещенные одним или более C_1-6-алкилом; R²³ представляет собой C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом, или C_1-7-ацил; и R²⁴ представляет собой водород, C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом; или арил или гетарил, необязательно замещенные одним или более C_1-6-алкилом; или R²² и R²³ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, необязательно замещенную одним или более C_1-6-алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; или R²² и R²⁴ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, необязательно замещенную одним или более C_1-6-алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; или R²³ и R²⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, необязательно замещенную одним или более C_1-6-алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; где m равно 0, 1, 2 или 3,
R¹⁸, R¹⁹ и R²¹ независимо представляют собой водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, -N(R²⁵)R²⁶, где R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил; гидроксил, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкоксикарбонил, C_1-6-алкилкарбонилокси или арил; или R¹⁹ представляет собой

где Q представляет собой -СН< или -N<,
К и L независимо являются -СН₂-, -СО-, -О-, -S-, -NR²⁷- или валентной связью, где R²⁷ представляет собой водород или С_1-6-алкил;
n и о независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4,
R²⁰ представляет собой C_1-6алкил, арил или гетарил;
или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если М представляет собой валентную связь, то Е является -CONR²²NR²³R²⁴.

2. Соединение по п. 1, в котором R¹ представляет собой C_1-6-алкил.

3. Соединение по п. 1 или 2, в котором a равно 1.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором d равно 1.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором b + с равно 4.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором D представляет собой
R²-NH-(CR³R⁴)_e-(CH₂)_f-M-(CHR⁵)_g-(СН₂)_h-
где R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; или R² и R³ или R² и R⁴, или R³ и R⁴ могут необязательно образовывать -(СН₂)_i-U-(СН₂)_j-, где i и j независимо равны 1 или 2, а U представляет собой -О-, -S- или валентную связь; h и f независимо равны 0, 1, 2 или 3; g и е независимо равны 0 или 1; М представляет собой -CR⁶CR⁷-, арилен, гетарилен, -О- или -S-; R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород или C_1-6-алкил.

7. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором D представляет собой
R²-NH-(CR³R⁴)_е-(CH₂)_f-M-(CHR⁵)_g-(CH₂)_h-
где R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; или R² и R³ или R² и R⁴, или R³ и R⁴ могут необязательно образовывать -(СН₂)_i-U-(СН₂)_j-, где i и j независимо равны 1 или 2, а U представляет собой -О-, -S- или валентную связь; h и f независимо равны 0, 1, 2 или 3; g и е независимо равны 0 или 1; М представляет собой валентную связь.

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором G представляет собой
-O-(CH₂)_k-R⁸,

где R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, галоген, арил, гетарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси;
k равно 0, 1 или 2.

9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором J представляет собой

где R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляют собой водород, галоген, арил, гетарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси.

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Е представляет собой -CONR¹⁸R¹⁹, -COOR¹⁹ или -(СН₂)_m-OR¹⁹, где m равно 0, 1, 2 или 3, R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, -N(R²⁵)R²⁶, где R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил; гидроксил, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкоксикарбонил, C_1-6-алкилкарбонилокси или арил.

11. Соединение по любому из пп. 1-9, в котором Е представляет собой -CONR²²NR²³R²⁴, где R²² представляет собой водород, C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом, или арил или гетарил, необязательно замещенные одним или более C_1-6-алкилом; R²³ представляет собой C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом, или C_1-7-ацил; и R²⁴ представляет собой водород, C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом; или арил или гетарил, необязательно замещенный одним или более C_1-6-алкилом; или R²² и R²³ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, необязательно замещенную одним или более С_1-6-алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; или R²² и R²⁴ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, необязательно замещенную одним или более C_1-6-алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; или R²³ и R²⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, необязательно замещенную одним или более C_1-6-алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом.

12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из
Метиламида 1-{ (2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еноил)-N-метиламино] -3-(2-нафтил)пропионил} -4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Метиламида 1-{ (1R)-2-[N-((2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еноил)-N-метиламино] -3-(2-нафтил)пропионил} -4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Метиламида 1-{ (2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еноил)-N-метиламино] -3-(бифенил-4-ил)пропионил} -4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Метиламида 1-{ (2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еноил)-N-метиламино] -3-(бифенил-4-ил)пропионил} -4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Метиламида 1-((2R)-2-{ N-[(2Е)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еноил] -N-метиламино} -3-(бифенил-4-ил)пропионил)-4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

2-Амино-N-[(1R)-2-[4-бензил-4-(N', N'-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил] -((1H-индол-3-ил)метил)-2-оксоэтил] -2-метилпропионамида

2-Амино-N-{ (1R)-2-[(3R)-3-бензил-3-(N', N'-диметилгидразинокарбонил)-пиперидин-1-ил] -1-бензилоксиметил-2-оксоэтил} -2-метилпропионамида

2-Амино-N-[(1R)-2-[(3R)-3-бензил-3-(N', N'-диметилгидразинокарбонил)-пиперидин-1-ил] -1-((1H-индол-3-ил)метил)-2-оксоэтил] -2-метилпропионамида

Этилового эфира 1-{ (2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еноил)-N-метиламино] -3-(бифенил-4-ил)пропионил} -4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Этилового эфира 1-{ (2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-3,5-диметилгекc-2-еноил)-N-метиламино] -3-(бифенил-4-ил)пропионил} -4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Этилового эфира 1-{ (2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еноил)-N-метиламино] -3-(2-нафтил)пропионил} -4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Этилового эфира 1-{ (2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еноил)-N-метиламино] -3-(2-нафтил)пропионил} -4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Этилового эфира (3S)-1-[(2R)-2-((2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еноиламино)-3-(1H-индол-3-ил)пропионил] -3-бензилпиперидин-3-карбоновой кислоты

Этилового эфира (3S)-1-[(2R)-2-((2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еноиламино)-3-(1H-индол-3-ил)пропионил] -3-бензилпиперидин-3-карбоновой кислоты

Этилового эфира (3S)-1-[(2R)-2-(3-(аминометил)бензоиламино)-3-(1H-индол-3-ил)пропионил] -3-бензилпиперидин-3-карбоновой кислоты

N-{ (1R)-2-[4-бензил-4-(N', N'-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил] -1-((2-нафтил)метил)-2-оксоэтил} -N-метиламида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-[(1R)-2-[3-бензил-3-(N', N'-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил] -1-((1H-индол-3-ил)метил)-2-оксоэтил] амида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-{ (1R)-2-[3-бензил-3-(N', N'-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил] -1-((2-нафтил)метил)-2-оксоэтил} -N-метил-амида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

{ (1R)-2-[3-бензил-3-(N', N'-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил] -1-(бензилоксиметил)-2-оксоэтил} амида (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

2-Амино-N-{ 2-[3-бензил-3-(N', N'-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил] -1-((2-нафтил)метил)-2-оксо-этил} -2-метилпропионамида

2-Амино-N-{ (1R)-2-[3-бензил-3-(N', N'-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил] -1-((бифенил-4-ил)метил)-2-оксоэтил} -2-метилпропионамида

2-Амино-N-{ (1R)-2-[3-бензил-3-(N', N'-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил] -1-((1H-индол-3-ил)метил)-2-оксоэтил} -2-метилпропионамида

2-Амино-N-{ 2-[3-бензил-3-(N'-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил] -1-(бензилоксиметил)-2-оксоэтил} -2-метилпропионамида

2-Амино-N-{ (1R)-2-[3-бензил-3-(N', N'-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил] -1-(бензилоксиметил)-2-оксоэтил} -2-метилпропионамида

(Пирролидин-1-ил)амида 1-[(2R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-(1H-индол-3-ил)пропионил] -3-бензилпиперидин-3-карбоновой кислоты

2-Амино-N-{ (1R)-2-[3-бензил-3-(N, N', N'-триметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил] -1-(бензилоксиметил)-2-оксоэтил} -2-метилпропионамида

и их фармацевтически приемлемых солей.

13. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

14. Способ стимуляции секреции гипофизом млекопитающего гормона роста, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по любому из предшествующих пунктов.

15. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства для стимуляции секреции гипофизом млекопитающего гормона роста.