KR100593601B1 - 성장호르몬 방출성을 가진 화합물 - Google Patents

성장호르몬 방출성을 가진 화합물 Download PDF

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Abstract

본발명은, 성장호르몬에 있어서의 결핍으로부터 생기는 의학적 장애를 치료하기 위한, 새로운 화합물들, 특히 4,4-이치환된 및 3,3-이치환된 피페리딘 화합물들, 그것들을 포함하는 조성물들, 및 그것들의 사용에 관한 것이다.
성장호르몬, 성장호르몬 방출 화합물, 피페리딘 화합물

Description

성장호르몬 방출성을 가진 화합물{COMPOUNDS WITH GROWTH HORMONE RELEASING PROPERTIES}
본발명은, 새로운 화합물들, 특히 4,4-이치환된 및 3,3-이치환된 피페리딘 화합물들, 그것들을 포함하는 조성물들, 및 성장호르몬에 있어서의 결핍으로부터 생기는 의학적 장애를 치료하기 위한 그것들의 사용에 관한 것이다.
성장호르몬은 성장할 수 있는 모든 조직의 성장을 자극하는 호르몬이다. 게다가, 성장호르몬은 대사과정, 예를 들어 단백질 합성과 유리 지방산 기동의 자극에 대하여 많은 영향을 끼치고, 탄수화물으로부터 지방산 대사로의 에너지 대사에 있어서 전환을 일으키는 것으로 밝혀져 있다. 성장호르몬의 결핍은 많은 심각한 의학적 장애, 예를 들어 왜소증을 생기게 할 수 있다.
성장호르몬은 뇌하수체로부터 방출된다. 방출은 직접적으로 또는 간접적으로 많은 호르몬과 신경전달물질의 빈틈없는 조절을 받는다. 성장호르몬 방출은 성장호르몬 방출호르몬(GHRH)에 의하여 자극될 수 있고 소마토스타틴에 의하여 억제될 수 있다. 둘다의 경우에, 호르몬은 시상하부로부터 방출되지만, 그것의 작용은 뇌하수체에 위치되는 특이적인 수용체를 통하여 주로 매개된다. 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하는 다른 호르몬이 또한 기술되어 왔다. 예를 들어, 아르기닌, L-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-Dopa), 글루카곤, 바소프레신, PACAP(뇌하수체 아데닐릴 시클라제 활성화 펩티드), 무스카린성 수용체 아고니스트 및 합성 헥사펩티드, GHRP(성장호르몬 방출펩티드)는 뇌하수체에 대한 직접 영향을 주거나 시상하부로부터의 GHRH 및/또는 소마토스타틴의 방출에 영향을 줌으로써 내생성 성장호르몬을 방출시킨다.
성장호르몬의 증가된 수준이 원해지는 장애나 질환에 있어서, 성장호르몬의 단백질 본질은 비경구적 투여를 제외한 모든 것을 실행불가능하게 한다.
더욱이, 다른 직접 작용하는 천연의 분비촉진제, 예를 들어, GHRH 및 PACAP은 보다 긴 폴리펩티드이고, 이 때문에 비경구적 투여가 선호된다.
포유동물에서 성장호르몬의 수준을 증가시키기 위하여 어떤 화합물을 사용하는 것이, 예를 들어, EP 18 072, EP 83 864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711, WO 93/04081, WO 9517422, WO 9517423, WO 9514666, WO9419367, WO9534311, WO960253O, WO9615148, WO9613265, WO9622997, WO9635713, WO9638471, WO9632943, WO9700894, WO9706803, WO9709060, WO9707117, WO9711697, WO9722620, WO9723508, WO9724369, 및 W09734604에서 이전에 제안되어 왔다.
성장호르몬 방출 화합물의 조성은 그것의 생체내이용효율은 물론 그것의 성장호르몬 방출 잠재력을 위하여 중요하다. 그러므로, 본발명의 목적은 성장호르몬 방출성을 가지는 새로운 화합물을 제공하는 것이다. 더구나, 특이적이고/거나 선택적이고, 예를 들어 LH, FSH, TSH, ACTH, 바소프레신, 옥시토신, 코르티솔 및/또는 프로락틴의 방출과 같은 부작용을 가지지 않거나 실질적으로 가지지 않는 새로운 성장호르몬 방출화합물 (성장호르몬 분비촉진제)을 제공하는 것이다. 또한, 훌륭한 경구적 생체내이용효율을 가지는 화합물을 제공하는 것도 목적이다.
발명의 개요
본발명에 따르면, 정상적인 실험조건하에서 생체외에서 뇌하수체 세포에 직접적으로 작용하여 그로부터 성장호르몬을 방출시키는 새로운 화합물이 제공된다.
이 성장호르몬 방출화합물은, 그중에서 어떻게 성장호르몬 분비가 뇌하수체 수준에서 조절되는지를 이해하기 위한 독특한 연구수단으로서 생체외에서 사용될 수 있다.
게다가, 본발명의 성장호르몬 방출화합물은 또한 내생성 성장호르몬 방출을 증가시키기 위하여 생체내로 투여될 수 있다.
따라서, 광범위한 양태에서, 본발명은 일반 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112000023468849-pct00001
이 식에서,
R1은 수소, 또는 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
a와 d는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
b와 c는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고(단, b+c는 3, 4 또는 5);
D는
R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5 )g-(CH2)h-
(이때, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;
R2 및 R3 또는 R2 및 R4 또는 R3 및 R4는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있고(이때 i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합);
h와 f는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
g와 e는 독립적으로 0 또는 1이고;
M은 원자가 결합, -CR6=CR7-, 아릴렌, 헤타릴렌, -O- 또는 -S-이고;
(R6과 R7은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬));
G는 -O-(CH2)k-R8,
Figure 112000023468849-pct00002
J는 -O-(CH2)l-R13,
Figure 112000023468849-pct00003
(이때, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
k와 l은 독립적으로 0, 1 또는 2);
E는 -CONR18R19, -COOR19, -(CH2)m-NR18SO 2R20, -(CH2)m-NR18COR20, -(CH2 )m-OR19, -(CH2)m-OCOR20, -CH(R18)R19, -(CH2) m-NR18-CS-NR19R21 또는 -(CH2)m-NR 18-CO-NR19R21이거나;
E는 -CONR22NR23R24이고 (이때 R22는 수소, 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임 의로 치환된 C1-6-알킬, 또는 하나이상의 C1-6-알킬로 임의로 치환된 아릴 또는 헤타릴이고; R23은 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬, 또는 C1-7 -아실이고; R24는 수소, 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬; 또는 하나이상의 C1-6-알킬로 임의로 치환된 아릴 또는 헤타릴이거나;
R22와 R23은 그것들이 부착된 질소원자와 함께, 하나이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있거나;
R22와 R24는 그것들이 부착된 질소원자와 함께, 하나이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있거나;
R23과 R24는 그것들이 부착된 질소원자와 함께, 하나이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있고);
(이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고,
R18, R19 및 R21은 독립적으로 수소 또는, 할로겐, -N(R25)R 26(이때 R25와 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬); 히드록실, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이거나 ;
R19는
Figure 112000023468849-pct00004
이고(이때 Q는 -CH< 또는 -N<이고,
K와 L은 독립적으로 -CH2-. -CO-, -O-, -S-, -NR27- 또는 원자가 결합이고
(이때 R27은 수소 또는 C1-6-알킬);
n과 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4);
R20은 C1-6-알킬, 아릴 또는 헤타릴);
단, M이 원자가 결합이면, E는 -CONR22NR23R24이다.
보다 좁은 양태에 있어서, 본발명은 일반 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
(화학식 I)
Figure 112000023468849-pct00005
이 식에서,
R1은 수소, 또는 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이고;
a와 d는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
b와 c는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고(단, b+c는 3, 4 또는 5);
D는
R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5 )g-(CH2)h-
(이때, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;
R2 및 R3 또는 R2 및 R4 또는 R3 및 R4는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있고(이때 i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합);
h와 f는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
g와 e는 독립적으로 0 또는 1이고;
M은 -CR6=CR7-, 아릴렌, 헤타릴렌, -O- 또는 -S-이고;
(R6과 R7은 독립적으로 수소, 또는 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치 환된 C1-6-알킬));
G는 -O-(CH2)k-R8,
Figure 112000023468849-pct00006
J는 -O-(CH2)l-R13,
Figure 112000023468849-pct00007
(이때, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
k와 l은 독립적으로 0, 1 또는 2);
E는 -CONR18R19, -COOR19, -(CH2)m-NR18SO 2R20, -(CH2)m-NR18COR20, -(CH2 )m-OR19, -(CH2)m-OCOR20, -CH(R18)R19, -(CH2) m-NR18-CS-NR19R21 또는 -(CH2)m-NR 18-CO-NR19R21이거나;
E는 -CONR22NR23R24이고 (이때 R22는 수소, 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬, 또는 하나이상의 C1-6-알킬로 임의로 치환된 아릴 또는 헤타릴이고; R23은 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬, 또는 C1-7 -아실이고; R24는 수소, 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬; 또는 하나이상의 C1-6-알킬로 임의로 치환된 아릴 또는 헤타릴이거나;
R22와 R23은 그것들이 부착된 질소원자와 함께, 하나이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있거나;
R22와 R24는 그것들이 부착된 질소원자와 함께, 하나이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있거나;
R23과 R24는 그것들이 부착된 질소원자와 함께, 하나이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있고);
(이때 m은 0, 1, 2 또는 3이고,
R18, R19 및 R21은 독립적으로 수소 또는, 할로겐, -N(R25)R 26(이때 R25와 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬); 히드록실, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬이거나;
R19는
Figure 112000023468849-pct00008
이다 (이때 Q는 -CH< 또는 -N<이고,
K와 L은 독립적으로 -CH2-. -CO-, -O-, -S-, -NR27- 또는 원자가 결합이고
(이때 R27은 수소 또는 C1-6-알킬);
n과 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4);
R20은 C1-6-알킬, 아릴 또는 헤타릴).
게다가, 식 I의 화합물은 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체 또는 그것들의 라세믹 혼합물의 형태로 그것들의 어떤 광학 이성질체들이라도 포함할 수 있다. 하나이상의 키랄 탄소원자가 존재할 때마다, 그러한 키랄 중심 또는 키랄 중심들은 R- 및/또는 S-배열로, 또는 R과 S의 혼합으로 존재할 수 있다.
더욱이, 식 Ⅰ의 화합물은 기하이성질체들의 가능성을 가지는 하나이상의 탄소-탄소 이중결합을 가질 수 있고, 그것은 특별한 기하학적 이성질체가 특정되지 않는다면, 가능한 입체이성질체(E 또는 Z 이성질체)가 본 발명의 범위에 포함되도록 의도된다.
식 Ⅰ의 화합물의 하나의 구체예에서 R1은 수소이다. 식 Ⅰ의 화합물의 또 다른 구체예에서 R1는 C1-4-알킬과 같은 C1-6-알킬, 특히 메틸이다.
식 I의 화합물의 더이상의 구체예에서 a는 1이다.
식 I의 화합물의 보다 더이상의 구체예에서 d는 1이다.
식 I의 화합물의 더이상의 구체예에서 b는 1이다.
식 I의 화합물의 보다 더이상의 구체예에서 b는 2이다.
식 I의 화합물의 더이상의 구체예에서 b는 3이다.
식 I의 화합물의 보다 더이상의 구체예에서 c는 1이다.
식 I의 화합물의 더이상의 구체예에서 c는 2이다.
식 I의 화합물의 보다 더이상의 구체예에서 c는 3이다.
식 I의 화합물의 특별한 구체예에서 b+c는 4이다.
식 I의 화합물의 더이상의 구체예에서 D는
R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5 )g-(CH2)h-
(이때, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;
R2 및 R3 또는 R2 및 R4 또는 R3 및 R4는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있고(이때 i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이다),
h와 f는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
g와 e는 독립적으로 0 또는 1이고;
M은 -CR6=CR7-, 아릴렌, 헤타릴렌, -O- 또는 -S-이다 (이때 R6과 R7 은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬)). 한 구체예에서 R2는 수소이다. 제 2의 구체예에서 R3 은 수소이다. 제 3의 구체예에서 R3은 C1-6 알킬, 특히 메틸이다. 더이상의 구체예에서 R4는 수소이다. 보다 더이상의 구체예에서 R4는 C1-6 알킬, 특히 메틸이다. 더이상의 구체예에서 R3와 R4는 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성한다. 보다 더이상의 구체예에서 i는 1이다. 더이상의 구체예에서 i는 2이다. 보다 더이상의 구체예에서 j는 1이다. 더이상의 구체예에서 j는 2이다. 보다 더이상의 구체예에서 U는 원자가 결합이다. 더이상의 구체예에서 R3와 R4는 -(CH2)3-을 형성한다. 더이상의 구체예에서 h는 0이다. 보다 더이상의 구체예에서 f는 0이다. 더이상의 구체예에서 f는 1이다. 더이상의 구체예에서 g는 0이다. 보다 더이상의 구체예에서 e는 0이다. 더이상의 구체예에서 e는 1이다. 보다 더이상의 구체예에서 M은 -CR6=CR7-, 아릴렌, -O-, 또는 -S-이다. 더이상의 구체예에서 R6과 R7 둘다는 수소이거나 R6과 R7 중의 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이다. 보다 더이상의 구체예에서 M은 -CR6=CR7-의 E-이성질체이다. 보다 더이상의 구체예에서 M은 -CH=CH-이다. 보다 더이상의 구체예에서 M은 -C(CH3)=CH-이다. 더이상의 구체예에서 M은 아릴렌, 특히 페닐렌이다.
보다 더이상의 구체예에서, 식 I의 화합물의 더이상의 구체예에서 D는
R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5 )g-(CH2)h-
이다(이때, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 하나이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나;
R2 및 R3 또는 R2 및 R4 또는 R3 및 R4는 임의로 -(CH2)i-U-(CH2)j-를 형성할 수 있고(이때 i와 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합),
h와 f는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
g와 e는 독립적으로 0 또는 1이고;
M은 원자가 결합이다). 한 구체예에서 R2는 수소이다. 제 2의 구체예에서 R3은 수소이다. 제 3의 구체예에서 R3은 C1-6 알킬, 특히 메틸이다. 더이상의 구체예에서 R4는 수소이다. 보다 더이상의 구체예에서 R4는 C1-6 알킬, 특히 메틸이다. 더이상 의 구체예에서 R3와 R4는 -(CH2)i-U-(CH2)j -를 형성한다. 보다 더이상의 구체예에서 i는 1이다. 더이상의 구체예에서 i는 2이다. 보다 더이상의 구체예에서 j는 1이다. 더이상의 구체예에서 j는 2이다. 보다 더이상의 구체예에서 U는 원자가 결합이다. 더이상의 구체예에서 R3와 R4는 -(CH2)3-을 형성한다. 더이상의 구체예에서 h는 0이다. 보다 더이상의 구체예에서 f는 0이다. 더이상의 구체예에서 f는 1이다. 더이상의 구체예에서 g는 0이다. 보다 더이상의 구체예에서 e는 0이다. 더이상의 구체예에서 e는 1이다. 식 I의 화합물의 바람직한 구체예에서 D는 (1E)-4-아미노-4-메틸펜트-1-에닐, (1E)-4-아미노-2,4-디메틸펜트-1-에닐, (1E)-3-(1-아미노시클로부틸) -프로프-1-에닐, 1-아미노-1-메틸에틸, 또는 3-아미노메틸페닐이다.
식 I의 화합물의 보다 더이상의 구체예에서 G는
-O-(CH2)k-R8,
Figure 112000023468849-pct00009
(이때 R8, R9, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고; k는 0, 1 또는 2이다. 더이상의 구체예에서 R 8, R9, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소이다. 보다 더이상의 구체예에서 R8, R9, R10, R11 및 R12중의 하나는 페닐이고 다른 것들은 수소인데, 특히 R10 은 페닐이다. 더이상의 구체예에서 R8이 페닐이다. 보다 더이상의 구체예에서 k는 1이다. 보다 더이상의 구체예에서 G는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸, 바람직하게는 페닐 또는 2-나프틸이다. 더이상의 구체예에서 G는 벤질옥시이다. 보다 더이상의 구체예에서 G는 1H-인돌이다. 더이상의 구체예에서 G는 비페닐-4-일이다.
식 I의 상기의 화합물에서 G는 바람직하게는 2-나프틸, 벤질옥시, 1H-인돌 또는 비페닐-4-일이다.
식 I의 화합물의 더이상의 구체예에서 J는
Figure 112000023468849-pct00010
(이때 R13, R14, R15, R16 및 R17은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤타릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시)이다. 보다 더이상의 구체예에서 J는
Figure 112000023468849-pct00011
특별한 구체예에서 J는
Figure 112000023468849-pct00012
바람직한 구체예에서 R13, R14, R15, R16 및 R17은 모두 수소이다.
식 I의 화합물의 보다 더이상의 구체예에서 E는 -CONR18R19, -COOR19 또는 (CH2)m-OR19 (이때 m는 0, 1, 2 또는 3이고, R18과 R19 는 독립적으로 수소, 또는 할로겐, -N(R25)R26 (R25와 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6 -알킬); 히드록실, C1-6-알콕시, C1-6-알킬카르보닐옥시 또는 아릴에 의하여 임의로 치환된 C1-6-알킬이다. 특별한 구체예에서 E는 -CONR18R19이다. 더이상의 구체예에서 R18과 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다. 특별한 구체예에서 R18과 R19중의 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이다. 더이상의 구체예에서 E는 -COOR19이다. 특별한 구체예에서 R19는 C1-6 -알킬, 특히 에틸이다.
또하나의 구체예에서 E는 -CONR22NR23R24 (이때 R22는 수소, 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬, 또는 하나이상의 C1-6-알킬로 임의로 치환된 아릴 또는 헤타릴이고; R23은 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬, 또는 C1-7-아실이고; R24는 수소, 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬; 또는 하나이상의 C1-6-알킬로 임의로 치환된 아릴 또는 헤타릴이거나;
R22와 R23은 그것들이 부착된 질소원자와 함께 하나이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있거나;
R22와 R24는 그것들이 부착된 질소원자와 함께 하나이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있거나;
R23과 R24는 그것들이 부착된 질소원자와 함께 하나이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있다. 보다 더이상의 구체예에서 R22는 수소이다. 또하나의 구체예에서 R22는 C 1-4-알킬과 같은 C1-6-알킬, 특히 메틸이다. 더이상의 구체예에서 R23는 C1-4 -알킬과 같은 C1-6-알킬, 특히 메틸이다. 또하나의 구체예에서 R23은 C2-4-아실과 같은 C1-7-아실, 특히 아세틸이다. 식 I의 화합물의 보다 더이상의 구체예에서 R24는 수소이다. 식 I의 화합물의 또하나의 구체예에서 R24는 C1-4-알킬과 같은 C1-6-알킬, 특히 메틸이다. 특별한 구체예에서 R22는 수소이고 R23과 R24는 C1-4-알킬과 같은 C1-6-알킬, 특히 메틸이다. 더이상의 구체예에서 R22와 R23은 그것들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있는데, 이것은 하나이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된다. R22과 R23을 포함하는 그러한 헤테로고리 시스템은 방향족 또는 비-방향족일 수 있고, 예를 들어 피라졸, 피리다진, 트리아진, 인다졸, 프탈라진, 신놀린, 피라졸리딘, 또는 피라졸린으로부터 선택될 수 있다. 보다 더이상의 구체예에서 R22와 R24는 그것들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있는데, 이것은 하나이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미도, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된다. R22과 R24를 포함하는 그러한 헤테로고리 시스템은 방향족 또는 비-방향족일 수 있고, 예를 들어 피라졸, 피리다진, 트리아진, 인다졸, 프탈라진, 신놀린, 피라졸리딘, 또는 피라졸린으로부터 선택될 수 있다. 식 I의 화합물의 더이상의 구체예에서 R23과 R24는 그것들이 부착되는 질소원자와 함께 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있는데, 이것은 하나이상의 C1-6-알 킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된다. R22과 R23를 포함하는 그러한 헤테로고리 시스템은 방향족 또는 비-방향족일 수 있고, 예를 들어 아지리딘, 디티아진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 이소인돌린 또는 모르폴린으로부터 선택될 수 있다. 특별한 구체예에서 R23과 R24는 그것들이 부착되는 질소원자와 함께 피롤리딘을 형성한다.
R22와 R23이 헤테로고리 시스템을 형성할 때 R23과 R24도 또한 동시에 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있거나 R24는 수소, 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬, 또는 하나이상의 C1-6-알킬로 임의로 치환된 아릴 또는 헤타릴일 수 있다.
R22와 R24가 헤테로고리 시스템을 형성할 때 R23과 R24도 또한 동시에 헤테로고리 시스템을 형성할 수 있거나 R23은 하나이상의 아릴 또는 헤타릴로 임의로 치환된 C1-6-알킬, 또는 C1-7-아실일 수 있다.
화학식 I의 상기의 화합물에서 E는 바람직하게는 (메틸아미노)카르보닐, N,N-디메틸히드라지노카르보닐, 에톡시카르보닐, 또는 (피롤리딘-1-일)아미노카르보닐이다.
식 I의 화합물의 특히 바람직한 군은 식 1a를 가지는 것이다
Figure 112000023468849-pct00013
(이때 R1, D, G, E, J, a와 d는 상기에서 정의된 대로임).
식 I의 화합물의 또하나의 특히 바람직한 군은 식 1b를 가지는 것이다
Figure 112000023468849-pct00014
(이때 R1, D, G, E, J, a와 d는 상기에서 정의된 대로임).
본발명의 식 I의 바람직한 화합물은 다음의 화합물들 및 그것들의 약제학적으로 허용되는 염들이다:
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112000023468849-pct00015
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112000023468849-pct00016
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112000023468849-pct00017
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112000023468849-pct00018
1-((2R)-2-{N-[(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-에노일]-N-메틸아미노}- 3-(비페닐-4-일)프로피오닐)-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112000023468849-pct00019
2-아미노-N-[(1R)-2-[4-벤질-4-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00020
2-아미노-N-{(1R)-2-[(3R)-3-벤질-3-(N',N'-디메틸-히드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00021
2-아미노-N-[(1R)-2-[(3R)-3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-피페 리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00022
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00023
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00024
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나 프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00025
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00026
(3S)-1-[(2R)-2-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00027
(3S)-1-[(2R)-2-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일아미노)-3-(1H-인돌 -3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00028
(3S)-1-[(2R)-2-(3-(아미노메틸)벤조일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00029
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-{(1R)-2-[4-벤질-4-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸}-N-메틸아미드
Figure 112000023468849-pct00030
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-[(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드 라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]아미드
Figure 112006014281062-pct00109
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸}-N-메틸-아미드
Figure 112006014281062-pct00110
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 {(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-(벤질옥시메틸)-2-옥소에틸}아미드
Figure 112006014281062-pct00111
2-아미노-N-{2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]- 1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00034
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((비페닐-4-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00035
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00036
2-아미노-N-{2-[3-벤질-3-(N'-메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-(벤질옥시메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00037
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N'-메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00038
1-[(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-(1-H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 (피롤리딘-1-일)아미드
Figure 112000023468849-pct00039
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00040
일반적 방법
제 I 안
Figure 112000023468849-pct00041
본 특허에서 사용되고 상기의 제Ⅰ안에서 도해된 절차는 당업계에서 잘 알려진 펩티드 커플링에 기초하고, 어떤 방법으로든 본발명을 한정하는 것으로서 해석되어서는 않된다. 제 1 단계에서, 아민(1)과 카르복실산이, 카르보디이미드 및 히드록시아자벤조에트리아졸(HOAt)과 같은 커플링시약에 의하여 아민으로 커플링된다. 다음의 커플링전에, tert 부틸옥시카르보닐(Boc)과 같은 적당한 보호기가 당업 자에게 잘 알려진 방법으로 제거되어, 화합물 (2)를 생산한다. 보호기의 사용을 피하는 것이 또한 가능하다. 이후로, (2)는 커플링시약에 의하여 식 D-COOH의 카르복실산으로 커플링되어, 화합물 (3)을 생산한다.
제 II 안
Figure 112000023468849-pct00042
C-말단에 히드라진을 가진 일반적인 구조 I의 화합물은 제II안에서 상기에서해되는 대로 제조될 수 있다. 본특허에서 사용되고 상기의 제II안에서 도해된 절차는 당업계에서 잘 알려진 펩티드 커플링에 기초하고, 어떤 방법으로든 본발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 않된다. 제1단계에서, 일-, 이- 또는 삼-치환된 히드라진 또는 히드라존(4) 및 적절한 보호된 아미노산이 커플링되어, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매중의 펩티드 커플링의 업계에서 알려진 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 또다른 커플링시약같은 적당한 커플링시약을 사용하여 화합물(5)를 형성한다. 이후에, 아미드(5)와 카르복실산이 커플링시약에 의하여 커플링되어 화합물(6)을 생산한다. 이후에, (6)이 커플링시약에 의하여 식 D-COOH의 카르복실산에 커플링되어 화합물(7)을 생산한다. 이 절차에서, 다음의 커플링전에 tert 부틸옥시카르보닐(Boc)과 같은 적당한 보호기는 당업자에게 잘 알려진 방법으로 제거될 수 있다. 보호기의 사용을 피하는 것도 또한 가능하다. 적절한 아미노산은 당업계에서 알려지고, 예를 들어 T.W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley and Sons, New York 1991)에 의해 기술된 방법에 의해 보호되거나 탈보호될 수 있다.
식 Ⅰ의 화합물은, 그들이 비-천연적이기 때문에, 특히 천연의 아미드 결합이 비-천연의 아미드 결합 모방에 의해 대체되었기 때문에 효소에 의한 단백분해에 대해 개선된 저항성을 나타낸다. 공지의 호르몬 방출 펩티드와 비교해서 본발명의 화합물의 단백분해에 대한 증가된 저항성은 이전의 문헌에서 제안된 펩티드의 생체내이용효율과 비교하여 그것들의 생체내이용효율을 개선시키리라고 기대된다.
상기 구조식에서 및 본 명세서 전체에 걸쳐서, 다음의 용어는 표시된 의미를 가진다:
상기 특정된 C1-6-알킬, C1-6-알킬렌, C1-4-알킬 또는 C1-4-알킬렌기는 선형 또는 분지 또는 고리 형태인 지정된 길이의 그 알킬 또는 알킬렌기를 포함하도록 의 도된다. 선형 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실 그리고 에틸렌과 같은 그것들의 상응하는 이가 모이어티(divalent moieties)이다. 분지 알킬의 예는 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 이소헥실 그리고 이소프로필렌과 같은 그것들의 상응하는 이가 모이어티이다. 고리 알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3-6-시클로알킬과, 시클로프로필렌과 같은 그것들의 상응하는 이가 모이어티이다.
상기 특정된 C1-6-알콕시기는 선형 또는 분지 또는 고리 형태인 지정된 길이의 그 알콕시기를 포함하도록 의도된다. 선형 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 및 헥속시이다. 분지 알콕시의 예는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시, 및 이소헥속시이다. 고리 알콕시의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시이다.
상기 특정된 C1-7-아실기는 선형 또는 분지 또는 고리 형태인 지정된 길이의 그 아실기를 포함하도록 의도된다. 선형 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 등이다. 분지형의 예는 이소부티릴, 이소발레릴, 피발로일, 등이다. 고리형의 예는 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 등이다.
본 상황에서, 용어 "아릴"은 일고리, 이고리 또는 다중고리인, 예를 들어 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 임의로 치환된 페닐 및 나프틸로 구성되는 군으로부터 선택된 일가 카르보고리 방향족 고리 모이어티를 포함하도록 의도된다.
본 상황에서, 용어 "아릴렌"은 일고리, 이고리 또는 다중고리인, 예를 들어 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 임의로 치환된, 페닐렌 및 나프틸렌으로 구성되는 군으로부터 선택된 이가 카르보고리 방향족 고리 모이어티를 포함하도록 의도된다.
본 상황에서, 용어 "헤타릴"은 일고리, 이고리 또는 다중고리인, 예를 들어 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 임의로 치환된, 피리딜, 1-H-테트라졸-5-일, 티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리미딘일, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티엔일, 퀴놀린일, 피라진일, 또는 이소티아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택된 일가 헤테로고리 방향족 고리 모이어티를 포함하도록 의도된다.
본 상황에서, 용어 "헤타릴렌"은 일고리, 이고리 또는 다중고리인, 예를 들어 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 임의로 치환된, 피리딘디일, 1-H-테트라졸디일, 티아졸디일, 이미다졸디일, 인돌디일, 피리미딘디일, 티아디아졸디일, 피라졸디일, 옥사졸디일, 이소옥사졸디일, 옥사디아졸디일, 티오펜디일, 퀴놀린디일, 피라진디일, 또는 이소티아졸디일로 구성되는 군으로부터 선택된 이가 헤테로고리 방향족 고리 모이어티를 포함하도록 의도된다.
본 상황에서, 용어 "헤테로고리 시스템"은 방향족 뿐 아니라 비-방향족 고리 모이어티를 포함하도록 의도되는데, 이것은 일고리, 이고리 또는 다중고리일 수 있고, 한개, 두개 또는 세개와 같은 적어도 하나의 질소원자(들), 및 선택적으로 한 개 또는 두개와 같은 하나이상의 다른 헤테로원자, 예를 들어, 황 또는 산소 원자를 그것들의 고리구조에 포함한다. 헤테로고리 시스템은 바람직하게는 피라졸, 피리다진, 트리아진, 인다졸, 프탈라진, 신놀린, 피라졸리딘, 피라졸린, 아지리딘, 디티아진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 또는 모르폴린으로부터 선택된다.
용어 "할로겐"은 염소(Cl), 불소(F), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 포함하도록 의도된다.
본발명의 화합물은 하나이상의 비대칭 중심(키랄 탄소원자)을 가질 수 있으며, 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 입체이성질체 또는 그것들의 라세믹 혼합물로서 입체이성질체들이 본 발명의 범위에 포함되도록 의도된다.
본발명의 화합물은, 식 Ⅰ의 화합물을 염산, 히드로브롬산, 황산, 아세트산, 인산, 젖산, 말레산, 만델 프탈산, 시트르산, 글루타르산, 글루콘산, 메탄술폰산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, 톨루엔술폰산, 트리플루오르아세트산, 술팜산 또는 푸마르산과 같은 무기 또는 유기산 및/또는 물과 반응시킴으로써 제조된 것들을 포함하는 식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산첨가 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 임의로 될 수 있다.
식 Ⅰ의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산첨가 염 형태로 또는, 적절하게는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 또는 저급의 알킬암모늄 염으로서 투여될 수 있다. 그러한 염 형태는 자유 염기 형태와 약 동일한 정도의 활성을 나타낸다고 믿 어진다.
또하나의 양태에서, 본 발명은, 활성 성분으로서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 일반 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 종래의 기술, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition(1995)에 기술된 대로의 종래의 기술에 의하여 제조될 수 있다. 조성물은 종래의 형태, 예를 들어 캡슐, 정제약, 연무질, 용액, 현탁액 또는 국소적용으로 나타날 수 있다.
사용되는 약제학적 담체 또는 희석제는 종래의 고체 또는 액체 담체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토, 수크로스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 기름, 올리브 기름, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 또는 물이다.
유사하게, 담체 또는 희석제는, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에서 알려진 어떤 지속성 방출물질이라도, 단독으로 또는 밀랍과 혼합하여 포함할 수 있다.
만약 고체 담체가 경구 투여를 위해 사용된다면, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 작은 알(pellet) 형태로 단단한 젤라틴 캡슐에 들거나, 또는 그것은 트로키제 또는 구중정으로 될 수 있다. 고체 담체의 양은 폭넓게 바뀔수 있지만, 보통은 약 25mg에서 약 1g까지가 될 것이다. 만약 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 유액, 연 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비-수성의 액체 현탁액 또는 용액과 같은 무균의 주사가능한 액체의 형태일 수 있다
종래의 정제화 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 다음을 포함할 수 있다:
코어:
활성 화합물(자유 화합물 또는 그것의 염으로서) 100mg
교질의 실리콘 디옥시드(Aerosil) 1.5mg
셀룰로스, 미세결정(Avicel) 70mg
변형된 셀룰로스 검(Ac-Di-Sol) 7.5mg
마그네슘 스테아레이트
코팅:
HPMC 대략 9mg
*Mywacett 9-40 T 대략 0.9mg
*필름 코팅을 위한 가소제로서 사용된 아실화된 모노글리세리드.
비강 투여를 위해, 제제는 연무질 적용을 위해, 액체 담체, 특히 수성 담체에 용해 또는 현탁된 식 Ⅰ의 화합물을 포함할 수 있다. 담체는, 가용화제, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 레시틴(포스패티딜콜린) 또는 시클로덱스트린과 같은 흡수 증강제, 또는 파라벤 같은 방부제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단위 용량 당 약제학적으로 허용되는 담체 와 함께 50-200mg의 활성 성분을 포함하는 단위 제형으로 조제된다.
본 발명에 따르는 화합물의 용량은 환자, 예를 들어 인간에게, 약물로서 투여될때, 적당하게는 0.01-500mg/일, 예를 들어 투여량 당 약 10mg와 같이, 약 5 내지 약 50mg이다.
또하나의 양태에서, 본발명은, 일반 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염의 약 10 내지 약 200mg을 활성성분으로서 포함하는 단위복용형태인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일반 화학식 I의 화합물이 생체내에서 내인성 성장호르몬을 방출시키는 능력을 가짐이 증명되어 왔다. 그러므로 그 화합물은 성장호르몬 결핍 인간 또는 노년의 환자 또는 가축류에서와 같이 증가된 혈장 성장호르몬 수준이 필요한 질환의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 특별한 양태에서, 본 발명은 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것인데, 그 조성물은, 활성 성분으로서, 일반 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함한다.
더 이상의 양태에서, 본 발명은 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하는 방법에 관한 것인데, 그 방법은, 일반 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염의 효과적인 양을, 그것을 필요로하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다.
더욱 이상의 양태에서, 본 발명은 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극 하기 위한 의약의 제조를 위하여 식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 것에 관한 것이다.
이 분야에서 숙련된 사람들에게, 인간에서의 성장호르몬의 현재 및 잠재적인 효능은 다양하고 여러가지임이 잘 알려져 있다. 따라서, 식 Ⅰ의 화합물은 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하기 위한 목적을 위해 투여될 수 있으며, 그리고나서, 성장호르몬 그 자체와 유사한 효과 또는 효용을 가질 것이다. 식 I의 화합물은 노년층에서의 성장호르몬 방출의 자극, 당류코르티코이드의 이화 부작용의 예방, 골다공증의 예방 및/또는 치료, 만성 피로증후군(CFS)의 치료, 급성 피로증후군의 치료 및 선택수술에 따르는 근육손실, 면역시스템의 자극, 상처 치유의 촉진, 골절 회복의 촉진, 복잡 골절, 예를 들어 디스크수축 골생성(disctraction osteogenesis)의 촉진, 소모성 이차 골절의 치료, 성장 지연의 치료, 신부전 또는 기능 부전에 기인한 성장 지연의 치료, 심근증의 치료, 만성 간질환의 치료, 혈소판감소증의 치료, 크론병의 치료, 짧은창자증후군의 치료, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료, 이식수술과 연관된 합병증의 치료, 성장호르몬 결핍 아동을 포함한 생리학적인 짧은 신장 및 만성 질환과 연관된 짧은 신장의 치료, 비만증 및 비만증과 연관된 성장 지연의 치료, 식욕부진의 치료, 프라더-윌리 증후군 및 튜너 증후군과 연관된 성장 지연의 치료; 부분적 성장호르몬 무감각 증후군을 가지는 환자의 성장속도의 증가; 화상 환자의 회복 촉진 및 입원기간 감소; 자궁내 성장 지연, 골격 이형성증, 하이퍼코르티솔리즘(hypercortisolism) 및 쿠싱 증후군의 치료; 박동성 성장호르몬 방출의 유도; 스트레스 환자에서의 성장호르몬 대체, 골연 골이형성증, 누난 증후군, 정신분열증, 우울증, 알쯔하이머병, 지연된 상처 치유 및 사회심리적 결손의 치료, 폐 기능장애 및 인공호흡기 의존의 치료, 심부전증 또는 관련된 혈관기능장애의 치료, 심장 기능 부전의 치료, 심근경색증의 치료 또는 예방, 혈압저하, 심실 기능장애에 대한 보호 또는 재관류 사건의 예방; 만성 투석 성인의 치료; 주요 수술후의 단백질 이화반응의 감쇠, 암 또는 에이즈와 같은 만성 질환에 기인한 악액질 및 단백질 손실의 감소; 랑게르한스섬모세포증을 포함하는 고인슐린혈증의 치료, 배란 유도를 위한 보조 치료; 흉선 발달 자극 및 연령과 관련된 흉선 기능의 저하의 예방, 면역 억제 환자의 치료, 사르코페니아(sarcopenia)의 치료, 에이즈와 연관된 소모성 질환의 치료, 약한 노인층의 근력, 이동성, 피부 두께 유지, 대사 항상성, 신장 항상성의 개선, 뼈모세포의 자극, 뼈 개조 및 연골 성장, 음식 섭취의 조절, 동반 동물의 면역시스템의 자극 및 동반 동물의 노화장애의 치료, 가축류의 성장 촉진 및 양의 털 성장의 자극, 및 대사 증후군(증후군X)의 치료. 포유류 예를 들어 인간에서, NIDDM을 포함하는 인슐린 저항성의 치료, 수면의 질을 개선하고 REM 수면의 높은 증가 및 REM 잠재의 감소에 기인한 상대적인 노화의 저성장증의 교정에 유용하다.
상기 예시에 대해, 용량은 사용된 식 I의 화합물, 투여양식 및 원하는 요법에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적으로 하루에 0.0001에서 100mg/kg체중 사이의 용량 수준이 내인성 성장호르몬의 효과적인 방출을 얻기위해 환자 및 동물에게 투여된다. 더욱이 식 Ⅰ의 화합물은, 상기 용량 수준으로 투여될 때 부작용을 가지지 않거나 실질적으로 가지지 않는데, 그러한 부작용은 예를 들어 LH, FSH, TSH, ACTH, 바소프레신, 옥시토신, 코르티졸 및/또는 프로락틴의 방출이다. 보통, 경구, 비강, 폐 또는 경피 투여에 적당한 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합된 식 Ⅰ의 화합물의 약 0.0001mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.001mg 내지 약 50mg을 포함한다.
선택적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 활성을 나타내는 하나이상의 화합물, 예를 들어, 항생제 또는 다른 약리학적으로 활성있는 물질과 조합된 식 Ⅰ의 화합물을 포함할 수 있다.
투여의 루트는 경구, 비강, 폐, 경피 또는 비경구와 같은, 적절하거나 원하는 작용 부위로 활성 화합물을 효과적으로 수송하는 어떤 루트라도 가능하고, 경구 루트가 바람직하다.
식 Ⅰ의 화합물의 약제학적 사용과는 별개로, 그것들은 성장호르몬 방출의 조절을 연구하기 위한 유용한 생체외 도구가 될 수 있다.
식 Ⅰ의 화합물은 또한 뇌하수체의 성장호르몬 방출 능력을 평가하기 위한 유용한 생체내 도구도 될 수 있다. 예를 들면, 인간으로의 이러한 화합물의 투여 전후에 취한 혈청 샘플은 성장호르몬에 대해 분석될 수 있다. 각각의 혈청 샘플에서의 성장호르몬의 비교는 환자 뇌하수체가 성장호르몬을 방출하는 능력을 직접 측정할 것이다.
식 Ⅰ의 화합물은 상업적으로 중요한 동물에게 투여되어 그것들의 성장 속도 및 정도를 증가시키고, 우유 생산을 증가시킬 수 있다.
식 Ⅰ의 성장호르몬 분비촉진 화합물의 더이상의 사용은 GHRP(2 또는 6), GHRH 및 그것의 유사체와 같은 다른 분비촉진제, 성장호르몬 및 그것의 유사체 또는 IGF-1 및 IGF-2를 포함하는 소마토메딘과 조합된다.
약리학적 방법
식 Ⅰ의 화합물은 래트의 뇌하수체 일차 배양에서 성장호르몬을 방출하기 위한 그것들의 효험 및 효능에 대하여 생체외에서 평가될 수 있으며, 그러한 평가는 아래에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
래트 뇌하수체 세포의 분리는 O. Sartor et al., Endocrinology 116, 1985, pp. 952-957의 변용이다. 수컷 백색 Sprague-Dawley 래트(250+/-25그램)는 Mollegaard, Lille Skensved, Denmark로부터 구입했다. 래트는 군케이지(group cage)(4 마리/케이지)에 넣고 12시간 광주기를 가지는 방에 두었다. 방 온도는 19-24℃, 그리고 습도는 30-60%로 변했다.
래트를 단두하고(decapitate) 뇌하수체를 해부했다. 신경중간엽이 제거되고 남아있는 조직을 즉시 빙냉 분리완충액(0.25% D-글루코스, 2% 비-필수 아미노산(Gibco 043-01140) 및 1% 소 혈청 알부민(BSA)(Sigma A-4503)이 첨가된 Gey's 배지(Gibco 041-04030))에 두었다. 조직을 작은 조각으로 자르고 3.8mg/㎖의 트립신 (Worthington #3707 TRL-3) 및 330mg/㎖의 DNase(Sigma D-4527)가 첨가된 분리완충액으로 옮겼다. 이 혼합물을 O2/CO2의 95/5% 공기에서 37℃에서 35분 동안 70 회전/분에서 배양했다. 다음에 조직을 상기 완충액안에서 세번 세척했다. 표준 파스퇴르 피펫을 사용하여, 다음에 조직을 단일한 세포들로 흡인했다. 분산 후, 소 화되지 않은 조직을 제거하기 위해 나일론 여과지(160mm)를 통해 세포를 여과했다. 세포 현탁액을 트립신 억제제(0.75mg/㎖, Worthington #2829)가 첨가된 분리완충액으로 세번 세척하고 마지막으로 배양 배지; 25mM HEPES(Sigma H-3375), 4mM 글루타민(Gibco 043-05030H), 0.075% 중탄산나트륨 (Sigma S-8875), 0.1% 비-필수 아미노산, 2.5% 태아의 소 혈청(FCS, Gibco 011-06290), 3% 말 혈청(Gibco 034-06050), 10% 신선한 래트 혈청, 1 nM T3(Sigma T-2752) 및 40mg/ℓ의 덱사메타손(Sigma D-4902) pH 7.3이 첨가된 DMEM(Gibco 041-01965)에 2×105 세포/㎖의 밀도로 재현탁했다. 세포를 200㎖/웰로 마이크로티터 플레이트(Nunc, Denmark)에 접종했고, 37℃ 및 8% CO2에서 3일 동안 배양했다.
화합물 시험
배양 후, 세포를 자극 완충액(1% BSA(Sigma A-4503), 0.25% D-글루코스 (Sigma G-5250) 및 25mM HEPES(Sigma H-3375) pH 7.3이 첨가된 Hanks Balanced Salt Solution(Gibco 041-04020))으로 두번 세척했고 37℃에서 1 시간 동안 예비인큐베이션했다. 완충액을 90㎖의 자극완충액(37℃)으로 교환했다. 10㎖ 시험 화합물 용액을 가했고 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 15분 동안 인큐베이션했다. 배지를 따라냈고 rGH SPA 시험 시스템에서 GH 함유량에 대하여 분석했다.
모든 화합물을 10pM 내지 100mM 범위의 투약량으로 시험했다. 투약량-반응 관계를 Hill 방정식(도 P, Biosoft)을 사용하여 작성했다. 효험(방출된 최대 GH, Emax)을 GHRP-6의 Emax의 %로 표현했다. 잠재력(EC50)을 GH 방출의 최대 자극의 반을 유도하는 농도로 측정했다.
식 Ⅰ의 화합물은 아래에 기술된 방법을 사용하여 그것들의 대사 안정성에 대하여 평가될 수 있다.
화합물을 물에 1mg/㎖의 농도로 용해한다. 이 용액의 25㎖를 175㎖의 각각의 효소-용액에 가한다(그결과 약 1:5의 효소:기질 비(w/w)가 생긴다). 용액을 37℃에서 하룻 밤 동안 두었다. 10㎖의 여러가지 분해 용액을 분자 이온의 선택적 이온 모니터링을 하는 흐름주입 전기분무 질량분석법(ESMS)을 사용하여 상응하는 제로 (zero)-샘플에 대해 분석했다. 만약 신호가 제로-샘플과 비교하여 20% 이상 감소했다면, 분해의 크기 및 부위(들)을 정확하게 확인하기 위해 잔여용액을 HPLC 및 질량분석법으로 분석한다.
몇가지의 표준 펩티드(ACTH 4-10, 안지오텐신 1-14 및 글루카곤)가, 그 여러가지 용액이 펩티드를 분해하는 능력을 증명하기 위하여 안정성 시험에 포함되어 왔다.
표준 펩티드(안지오텐신 1-14, ACTH 4-10 및 글루카곤)는 Sigma, MO, USA로부터 구입했다.
효소(트립신, 키모트립신, 엘라스타제 아미노펩티다제 M 및 카르복시펩티다제 Y 및 B)는 모두 Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim, Germany)로부터 구입했다.
췌장 효소 혼합물: 100mM 중탄산암모늄 pH 8.0중의 트립신, 키모트립신 및 엘라스타제 (모든 농도는 0.025mg/㎖).
카르복시펩티다제 혼합물: 50 mM 아세트산암모늄 pH 4.5중의 카르복시펩티다제 Y 및 B (모든 농도는 0.025mg/㎖).
아미노펩티다제 M 용액: 100mM 중탄산암모늄 pH 8.0중의 아미노펩티다제 M (0.025mg/㎖).
질량분석적 분석을 두 개의 다른 질량분석기를 사용하여 수행했다. Sciex API Ⅲ 삼중 사극자 LC-MS 기계(Sciex 기계, Thornhill, Ontario)를 전기분무 이온-공급원 및 Bio-Ion 20 비행시간형 Plasma Desorption 기계(Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, Sweden)와 함께 장치했다.
화합물의 정량(분해 전후)은 분석물질의 흐름 주입과 함께 문제의 분자 이온의 단일 이온 모니터링을 사용하여 API Ⅲ 기계상에서 행하였다. 100㎖/분의 액체 흐름(MeOH:물 1:1)을 ABI 140B HPLC 단위(Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA)로 제어했다. 기계 매개변수를 표준 작동 조건으로 맞추고, SIM 모니터링을 가장 강한 분자 이온(대부분의 경우 이것은 이중으로 하전된 분자 이온에 해당함)을 사용하여 수행했다.
더욱이 분해 생성물의 확인은 니트로셀룰로스 코팅된 표적위에 샘플이 적용되고 표준 기계적 설정을 가지는 플라즈마 탈착 질량분석법(PDMS)의 사용을 포함한다. 이 결과 측정된 질량의 정확성은 일반적으로 0.1%보다 좋다.
분해 생성물의 분별 및 분리는 표준 아세토니트릴:TFA 분리 비율을 가지는 HY-TACH C-18 역상 4.6×105mm HPLC 칼럼(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA)을 사용하여 행했다.
펩티드유도체 MW/SIM이온(amu) 카르복시-펩티다제 혼합물 범. 효소 혼합물
표준
ACTH 4-10 1124.5/562.8 + -
글루카곤 3483/871.8 - -
인슐린(B23-29) 859.1/430.6
안지오텐신 1-14 1760.1/881.0 - -
GHRP-2 817.4/409.6 - -
GHRP-6 872.6/437.4 - -
+: 안정(분해용액에서 24h후 SIM 신호가 20% 이하 감소) -: 불안정(분해용액에서 24h후 SIM 신호가 20% 이상감소)
여기에 기술된 어떤 새로운 특징 또는 특징들의 조합이라도 본 발명에 본질적인 것으로 고려된다.
식 Ⅰ의 화합물 및 그것들을 포함하는 제제를 제조하는 과정은 다음의 실시예에서 더 예시되지만, 그것은 한정적인 것으로 해석되어서는 않된다.
화합물의 구조는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 핵자기 공명(NMR, Bruker 400 MHz) 또는 액체 크로마토그래피-질량분석법(LC-MS)에 의해 확인된다. NMR 이동(d)은 백만분율(ppm)로 주어지고 단지 선택된 피크만이 주어진다. mp는 녹는점이며 ℃로 주어진다. 칼럼 크로마토그래피는 W.C. Still et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925에 의해 설명된 기술을 사용하여 Merck 실리카 겔 60(Art 9385)상에서 수행했다. 출발 물질로 사용된 화합물은 공지의 화합물 또는 그 자체로 알려진 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있는 화합물이다. 사용된 메탄올/암모니아 용액은 메탄올중의 10% 암모니아 용액이다.
HPLC-분석:
방법 A1.
RP-분석은 218TP54 4.6mm x 250mm 5m C-18 실리카 칼럼(The Seperations Group, Hesperia)상에서 214, 254, 276, 및 301nm에서의 UV 검출을 이용하여 수행되었고, 그 칼럼은 42℃에서 1㎖/분으로 용출되었다. 그 칼럼을 0.1M 황산암모늄으로 구성되고 4M 황산으로 pH 2.5로 조정된 완충액중의 5% 아세토니트릴로 평형화하였다. 주사후에, 샘플을, 동일한 완충액중의 5% 내지 60% 아세토니트릴의 구배로 50분동안 용출시켰다.
방법 B1.
RP-분석은 218TP54 4.6mm x 250mm 5m C-18 실리카 칼럼(The Seperations Group, Hesperia)상에서 214, 254, 276, 및 301nm에서의 UV 검출을 이용하여 수행되었고, 그 칼럼은 42℃에서 1㎖/분으로 용출되었다. 칼럼을 물중의 TFA 수성용액(0.1%)중의 5% (아세토니트릴+0.1% TFA)로 평형화하였다. 주사후에, 샘플을, 동일한 완충액중의 5% 내지 60% (아세토니트릴+0.1% TFA)의 구배로 50분동안 용출시켰다.
LC-MS-분석:
LC-MS 분석은 Waters
Figure 112000023468849-pct00043
3 mm x 150 mm 3.5m C-18 Symmetry 칼럼 및 양성 이온분무를 20ml/분의 유속으로 이용하여 PE Sciex API 100 LC/MS System상에서 수행되었다. 그 칼럼은 5-90% 아세토니트릴, 85-0% 물 및 10% 트로플루오로아세트산 (0.1%)/물의 선형구배로 15분안에 1ml/분의 유속으로 용출되었다.
약어:
TLC: 박막 크로마토그래피
DMSO: 디메틸술폭시드
분(min): 분
시간(h): 시간
Boc: tert 부틸옥시카르보닐
DMF: 디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
EDAC: N-에틸-N'-디메틸아미노프로필카르보디이미드 히드로클로리드
HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
DIEA: 디이소프로필에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
구성단위:
다음의 실시예들에서 사용된 N-메틸화된 아미노산은 Can. J. Chem. 1977, 55, 906에서처럼 제조되었다.
(실시예 1)
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112000023468849-pct00044
단계 A
N- tert -부틸옥시카르보닐-4-벤질피페리딘-4-카르복실산
N-tert-부틸옥시카르보닐-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(알킬화제로서 벤질 브로미드를 이용하여 Gilligan 등 J. Med. Chem. 1994, 364-370에서대로 제조됨)(11.0g; 32mmol)를 에탄올(190ml)과 수성 수산화나트륨(18% 190ml)의 혼합물중에서 7시간동안 환류시켰다. 부피를 진공내에서 3분의 1로 감소시키고, 황산수소나트륨으로 pH를 3으로 조정하였다. 물(300ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 250ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 증발시켜서 8.6g의 N-tert-부틸옥시카르보닐-4-벤질피페리딘-4-카르복실산을 얻었다.
1H-NMR: d (CDCl3) 1.45(s, 9H); 1.5(m(br); 2H); 2.08(m(br); 2H); 2.88(m(br); 2H); 2.89(s, 2H); 3.95(m(br); 2H); 7.09-7.30(5 arom. H).
단계 B
4-벤질-4-메틸카르바모일피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N-tert-부틸옥시카르보닐-4-벤질피페리딘-4-카르복실산(3.0g; 9.0mmol)을 메틸렌 클로리드(25ml)중에 용해시키고 EDAC(1.8g; 9.0mmol)과 HOAt(1.3g; 9.0mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 15분동안 교반한 다음, 메틸 아민(에탄올중의 33%; 2.3ml; 18mmol)과 DIEA(1.6ml; 9.0mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 메틸렌 클로리드(100ml)를 첨가하고 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수성용액(50ml)과 황산수소나트륨의 수성용액(10%, 50ml)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공내 증발시켰다. 잔류물을, 용출액으로서 수성 암모니아/에탄올/메틸렌 클로리드 (1:7:92)의 혼합물을 이용하여 실리카(90g)상에서 크로마토그래피하여서, 2.8g의 4-벤질-4-메틸카르바모일피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR: d (CDCl3) 1.44(s, 9H); 1.55(m(br); 2H); 1.98(m(br); 2H); 2.70(d, 3H); 2.98(m(br); 2H); 2.89(s, 2H); 3.87(m(br); 2H); 5.15(q(br); 1H); 7.01-7.32(5 arom. H).
단계 C
4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
4-벤질-4-메틸카르바모일피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.8g)를 TFA와 메틸렌 클로리드의 혼합물중에 용해하고 40분동안 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류물을 물(30ml)에 용해하고 수성 수산화나트륨(1N)으로 pH를 13으로 조정하였다. 수성상을 메틸렌 클로리드(3 x 75ml)로 추출하고 조합된 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공내 증발시켜서 1.50g의 4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드를 얻었다.
1H NMR: d (CDCl3) 1.80(td; 2H); 2.14(d(br), 2H); 2.70(d; 3H); 2.81(s, 2H); 2.85(dt; 2H); 3.21(dt, 2H); 5.25(t, 1H); 7.00-7.35(5 arom. H).
단계 D
4-벤질-1-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
(2R)-2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온산(709mg; 2.15mmol), HOAt(293mg 2.25mmol) 및 EDAC(412mg; 2.25mmol)을 메틸렌 클로리드(5ml)에 용해하고 15분동안 교반하였다. 4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드(500mg; 2.25mmol)와 DIEA(0.35ml)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 메틸렌 클로리드(30ml)를 첨가하고 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수성용액 (20ml)과 황산수소나트륨의 수성용액(10%, 20ml)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공내 증발시켰다. 잔류물을, 용출액으로서 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카(40g)상에서 크로마토그래피하여, 810mg의 4-벤질-1-((2R)-2-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-(2-나프틸)프로피오닐)피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드를 얻었고, 이것을 TFA/메틸렌 클로리드(8+8ml)에 용해시키고 RT에서 40분동안 교반하였다. 용매를 진공내 증발하고 잔류물을 탄산수소나트륨의 포화용액으로 중화하고 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜서 729mg의 4-벤질-1-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드를 얻었다.
단계 E
4-벤질-1-((2R)-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피오닐)피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드(360mg; 0.82mmole)를, 단계 D에서와 동일한 커플링 절차를 이용하여, (2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸-2-헥세노산에 커플링시켰다. N-말단의 Boc기의 제거는 단계 D에서처럼 수행되었지만, -10℃에서 수행되었다. 미정 제 생성물을, 물/아세토니트릴 100/0중의 0.1% TFA 내지 60/40 물/아세토니트릴중의 0.1% TFA의 구배를 이용하여 RP-18-Seppak
Figure 112000023468849-pct00045
(5g; Waters)상에서 정제하여, 306mg의 표제화합물을 트리플루오로아세테이트로서 얻었다.
1H NMR: δ(MeOH) (주요 회전이성질체를 위한 선택된 피크) 1.30(s, 3H); 1.31(a, 3H); 2.10(AB-syst, 2H); 2.55(s, 3H); 5.81 (m, 1H).
HPLC: rt = 31.88 분(A1)
rt = 33.30 분(B1)
ESMS: m/z : 569.4(M+H)+.
(실시예 2)
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112000023468849-pct00046
이 화합물은, 단계 E에서 (2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸-2-헥세노산 대신 (2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5,3-디메틸-2-헥세노산을 이용하여 실시예 1에서처럼 제조되었다.
HPLC: rt = 33.70 분(A1)
rt = 34.22 분(B1)
ESMS: m/z : 583.4(M+H)+.
(실시예 3)
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112000023468849-pct00047
이 화합물은, 단계 D에서 (2R)-2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온산 대신에 (2R)-2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-N-메틸-3-(4-비페닐일)프로피온산을 이용하여 실시예 1에서처럼 제조되었다.
HPLC: rt = 34.53 분(A1)
rt = 36.15 분(B1)
ESMS: m/z : 595.4(M+H)+.
(실시예 4)
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-( 비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112000023468849-pct00048
이 화합물은, 단계 D에서 (2R)-2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-N-메틸-3-(2-나프틸)프로피온산 대신 (2R)-2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-N-메틸-3-(4-비페닐일)프로피온산을 이용하고, 단계 E에서 (2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸-2-헥세노산 대신 (2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5,3-디메틸-2-헥세노산을 이용하여 실시예 1에서처럼 제조되었다.
HPLC: rt = 35.15 분(A1)
rt = 36.83 분(B1)
ESMS: m/z : 609.4(M+H)+.
(실시예 5)
1-((2R)-2-{N-[(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-에노일]-N-메틸아미노}-3-(비페닐-4-일)프로피오닐)-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112000023468849-pct00049
이 화합물은, 단계 D에서 (2R)-2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-N-메틸-3-(2- 나프틸)프로피온산 대신 (2R)-2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-N-메틸-3-(4-비페닐일)프로피온산을 이용하고, 단계 E에서 (2E)-5-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸-2-헥세노산 대신 (2E)-4-(1-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)시클로부틸)부트-2-에노산을 이용하여 실시예 1에서처럼 제조되었다.
HPLC: rt = 35.15 분(A1)
rt = 36.68 분(B1)
ESMS: m/z : 607.4(M+H)+.
(실시예 6)
2-아미노-N-[(1R)-2-[4-벤질-4-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00050
4-벤질-4-( N',N' -디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-카르복실산 tert -부 틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00051
메틸렌 클로리드(10ml)중의 4-벤질피페리딘-1,4-디카르복실산 1-tert- 부틸 에스테르(0.75g, 2.35mmol)(Gilligan et al J. Med. Chem. 1994, 364-370에서처럼 제조됨)의 용액에, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.32mg, 2.35mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드(0.45g, 2.35mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 30분동안 교반하였다. 그리고나서, N',N'-디메틸히드라진(0.27ml, 3.53mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.52ml, 3.06mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2일동안 교반했다. 메틸렌 클로리드(100ml)를 첨가하고 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨(20ml), 물(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과시키고 진공내 농축하였다. 얻어진 오일을, 헵탄/에틸 아세테이트(1:2)로 실리카(40g)상에서 크로마토그래피하여 0.76g의 4-벤질-4-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색의 오일로서 얻었다.
HPLC: Rt = 9.66 분(H8)
LC-MS: Rt = 9.29 분, m/z = 362.0(m+1)
4-벤질피페리딘-4-카르복실산 N',N' -디메틸히드라지드
Figure 112000023468849-pct00052
0℃에서 메틸렌 클로리드(2ml)중의 4-벤질-4-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.76g, 2.02mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(5ml)을 첨가하고 혼합물을 60분동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올(20ml)로 쿠엔칭하고 진공내 농축하고 메틸렌 클로리드로 세번 짜내서, 4-벤질피페리딘-4-카르복실산 N',N'-디메틸히드라지드를 정량적인 수득량으로 얻었다.
LC-MS: Rt = 5.64 분, m/z = 262.0(m+1)
(2-(4-벤질-4-( N',N' -디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일)-1-(1 H -인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸)카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00053
메틸렌 클로리드(15ml)와 디메틸포름아미드(5ml)중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로피온산(0.37g, 1.2mmol)의 용액에, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.16mg, 1.20mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드(0.23g, 1.20mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 30분동안 교반하였 다. 그리고나서, 4-벤질피페리딘-4-카르복실산 N',N'-디메틸히드라지드(0.26g, 1.0mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.69ml, 4.0mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 메틸렌 클로리드(100ml)를 첨가하고 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨(20ml), 물(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과하고 진공내 증발시켰다. 얻어진 오일을 메틸렌 클로리드/(메탄올중의 10% 암모니아)(9:1)를 이용하여 실리카(40g)상에서 크로마토그래피하여 0.43g의 (2-(4-벤질-4-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색의 오일로서 얻었다.
HPLC: Rt = 10.45 분(H8)
LC-MS: Rt = 9.92 분, m/z = 548.2(m+1)
1-(2-아미노-3-(1 H -인돌-3-일)프로피오닐)-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 N',N' -디메틸히드라지드
Figure 112000023468849-pct00054
0℃에서 메틸렌 클로리드(3ml)중의 (2-(4-벤질-4-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.40g, 0.73mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 그 혼합물을 에탄올(20ml)로 쿠엔칭하고 진공내 농축하고 메틸렌 클로리드로 세번 짜내서, 0.63g의 1-(2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로피오닐)-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 N',N'-디메틸히드라지드를 무색의 오일로서 얻었다.
HPLC: Rt = 7.52 분(H8)
LC-MS: Rt = 7.61 분, m/z = 448.4(m+1)
(1-(2-(4-벤질-4-( N',N' -디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일)-1-(1 H -인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸카르바모일)-1-메틸에틸)카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00055
메틸렌 클로리드(10ml)중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로피온산 (0.18g, 0.88mmol)의 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.12mg, 0.88mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드(0.12g, 0.88mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 30분동안 교반하였다. 그리고나서, 1-(2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로피오닐)-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 N',N'-디메틸히드라지드 (0.46g, 0.73mmol)와 디이소프로필에틸아민(0.50ml, 2.92mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 메틸렌 클로리드(100ml)를 첨가하고, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨(20ml), 물(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과하고 진공내 농축시켰 다. 얻어진 오일을 메틸렌 클로리드/(메탄올중의 10% 암모니아)(9:1)를 이용하여 실리카(40g)상에서 크로마토그래피하여 0.31g의 (1-(2-(4-벤질-4-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸카르바모일)-1-메틸에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색의 오일로서 얻었다.
HPLC: Rt = 10.25 분(H8)
LC-MS: Rt = 9.66 분, m/z = 633.2 (m+1)
2-아미노- N -[(1R)-2-[4-벤질-4-( N',N' -디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1 H -인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00056
0℃에서 메틸렌 클로리드(3ml)중의 (1-(2-(4-벤질-4-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸카르바모일)-1-메틸에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.29g, 0.46mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3ml)을 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 혼합물을 에탄올(20ml)로 쿠엔칭하고 진공내 농축하고 메틸렌 클로리드로 세번 짜내서 0.25g의 2-아미노-N-[(1R)-2-[4-벤질-4-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아미드를 백색의 비결정분말로서 얻었다.
HPLC: Rt = 24.56 분(A1), Rt = 24.95 분(B1), Rt = 7.73 분(H8)
LC-MS: Rt = 7.74 분, m/z = 533.4 (m+1)
(실시예 7)
2-아미노- N -{(1R)-2-[(3R)-3-벤질-3-( N',N' -디메틸-히드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00057
이 화합물은 실시예 6에서의 절차를 이용하여 제조되었다.
ESMS: m/z :524.4(M+H)+
(실시예 8)
2-아미노- N -[(1R)-2-[(3R)-3-벤질-3-( N'N' -디메틸히드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-((1 H -인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00058
이 화합물은 실시예 6에서의 절차를 이용하여 제조되었다.
ESMS: m/z :533.4(M+H)+
HPLC: rt: 27.60 분(A1)
HPLC: rt: 26.84 분(B1)
(실시예 9)
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00059
LC-MS: Rt = 12.11 분, m/z: 610.4 (M+H)
HPLC: Rt = 42.075 분(A1)
HPLC: Rt = 44.383 분(B1)
(실시예 10)
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-( 비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00060
LC-MS: Rt = 12.36 분, m/z: 624.4 (M+H)
HPLC: Rt = 42.785 분(A1)
HPLC: Rt = 45.148 분(B1)
(실시예 11)
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00061
LC-MS: Rt = 11.92 분, m/z: 584.4 (M+H)
HPLC: Rt = 38.893 분(A1)
HPLC: Rt = 42.046 분(B1)
(실시예 12)
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3- (2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00062
LC-MS: Rt = 12.21 분, m/z: 598.2 (M+H)
HPLC: Rt = 40.541 분(A1)
HPLC: Rt = 42.780 분(B1)
(실시예 13)
(3S)-1-[(2R)-2-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00063
LC-MS: Rt = 10.07 분, m/z: 559.4 (M+H)
HPLC: Rt = 35.585 분(A1)
HPLC: Rt = 37.441 분(B1)
(실시예 14)
(3S)-1-[(2R)-2-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일아미노)-3-(1H-인돌 -3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00064
LC-MS: Rt = 10.42 분, m/z: 573.2 (M+H)
HPLC: Rt = 36.680 분(A1)
HPLC: Rt = 38.563 분(B1)
(실시예 15)
(3S)-1-[(2R)-2-(3-(아미노메틸)벤조일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112000023468849-pct00065
LC-MS: Rt = 10.24 분, m/z: 567.4 (M+H)
HPLC: Rt = 36.118 분(A1)
HPLC: Rt = 38.052 분(B1)
(실시예 16)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-{(1R)-2-[4-벤질-4-(N',N'-디메틸히드 라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸}-N-메틸아미드
Figure 112000023468849-pct00066
LC-MS: Rt = 8.82 분, m/z: 598.4 (M+H)
HPLC: Rt = 30.858 분(A1)
HPLC: Rt = 31.198 분(B1)
(실시예 17)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-[(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]아미드
Figure 112006014281062-pct00112
ESMS: m/z: 573.2 (M+H)+
(실시예 18)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드 라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸}-N-메틸아미드
Figure 112006014281062-pct00113
ESMS: m/z: 598.4 (M+H)+
(실시예 19)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 {(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-(벤질옥시메틸)-2-옥소에틸}아미드
Figure 112006014281062-pct00114
LC-MS: Rt = 8.77 분; m/z: 564.2 (M+H)
HPLC: Rt = 29.829 분(A1)
HPLC: Rt = 29.250 분(B1)
(실시예 20)
2-아미노-N-{2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]- 1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00070
LC-MS: Rt = 4.77 분; m/z: 544.4 (M+H)
HPLC: Rt = 30.900/31.586 분(A1)
HPLC: Rt = 30.188/30.727 분(B1)
(실시예 21)
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((비페닐-4-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00071
LC-MS: Rt = 4.98 분; m/z: 570.4 (M+H)
HPLC: Rt = 33.839/34.313 분(A1)
HPLC: Rt = 33.297/33.640 분(B1)
(실시예 22)
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘- 1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00072
LC-MS: Rt = 4.32 분; m/z: 533.4 (M+H)
HPLC: Rt = 25.946/27.231 분(A1)
HPLC: Rt = 25.822/26.685 분(B1)
(실시예 23)
2-아미노-N-{2-[3-벤질-3-(N'-메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-(벤질옥시메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00073
LC-MS: Rt = 4.33/4.75 분; m/z: 510.4 (M+H)
HPLC: Rt = 30.737/30.945 분(A1)
HPLC: Rt = 26.809/27.307 분(B1)
(실시예 24)
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N'-메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00074
LC-MS: Rt = 4.25/5.27 분; m/z: 519.4 (M+H)
HPLC: Rt = 24.994 분(A1)
HPLC: Rt = 25.742 분(B1)
(실시예 25)
1-[(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-(1-H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산(피롤리딘-1-일)아미드
Figure 112000023468849-pct00075
부분입체이성질체의 혼합물
부분입체이성질체 I:
LC-MS: Rt = 4.40 분; m/z: 559.4 (M+H)
HPLC: Rt = 26,04 분(A1)
HPLC: Rt = 25,79 분(B1)
부분입체이성질체 II:
HPLC: Rt = 27,38 분(A1)
(실시예 26)
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112000023468849-pct00076
부분입체이성질체의 혼합물
부분입체이성질체 I:
LC-MS: Rt = 5,07 분; m/z: 547,4 (M+H)
HPLC: Rt = 32,16 분(A1)
부분입체이성질체 II:
LC-MS: Rt = 5,24 분; m/z: 547,4 (M+H)
HPLC: Rt = 33,60 분(A1)
실시예 9-26에서의 화합물은 실시예 1-6에서의 절차를 이용하여 제조되었다.


Claims (15)

1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006014281062-pct00115
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006014281062-pct00116
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006014281062-pct00117
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006014281062-pct00118
1-((2R)-2-{N-[(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-에노일]-N-메틸아미노}-3-(비페닐-4-일)프로피오닐)-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 메틸아미드
Figure 112006014281062-pct00119
2-아미노-N-[(1R)-2-[4-벤질-4-(N', N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아미드
Figure 112006014281062-pct00120
2-아미노-N-{(1R)-2-[(3R)-3-벤질-3-(N', N'-디메틸-히드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로피온아미드
Figure 112006014281062-pct00121
2-아미노-N-[(1R)-2-[(3R)-3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]-2-메틸프로피온아미드
Figure 112006014281062-pct00122
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006014281062-pct00123
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(비페닐-4-일)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006014281062-pct00124
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006014281062-pct00125
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피오닐}-4-벤질피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006014281062-pct00126
(3S)-1-[(2R)-2-((2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006014281062-pct00127
(3S)-1-[(2R)-2-((2E)-5-아미노-3,5-디메틸헥스-2-에노일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006014281062-pct00128
(3S)-1-[(2R)-2-(3-(아미노메틸)벤조일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006014281062-pct00129
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-{(1R)-2-[4-벤질-4-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸}-N-메틸아미드
Figure 112006014281062-pct00130
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-[(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸]아미드
Figure 112006014281062-pct00131
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소에틸}-N-메틸-아미드
Figure 112006014281062-pct00132
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-에노산 {(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-(벤질옥시메틸)-2-옥소에틸}아미드
Figure 112006014281062-pct00133
2-아미노-N-{2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((2-나프틸)메틸)-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로피온아미드
Figure 112006014281062-pct00134
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((비페닐-4-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112006014281062-pct00135
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112006014281062-pct00136
2-아미노-N-{2-[3-벤질-3-(N'-메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-(벤질옥시메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112006014281062-pct00137
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N'-메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112006014281062-pct00138
1-[(2R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-(1-H-인돌-3-일)프로피오닐]-3-벤질피페리딘-3-카르복실산 (피롤리딘-1-일)아미드
Figure 112006014281062-pct00139
2-아미노-N-{(1R)-2-[3-벤질-3-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)피페리딘-1-일]-1-((1H-인돌-3-일)메틸)-2-옥소에틸}-2-메틸프로피온아미드
Figure 112006014281062-pct00140
및 그것의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 포유동물의 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 화합물은 포유동물의 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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