UA72210C2 - Сполуки піперидину, фармацевтична композиція та спосіб стимуляції вивільнення гормону росту - Google Patents

Abstract

Цей винахід стосується нових сполук 4,4-двозаміщених і 3,3-двозаміщених сполук піперидину, композицій, що містять зазначені сполуки, та їх застосування для лікування патологічних розладів, спричинених нестачею гормону росту.

Description

х - т ж т Ї де - і пох " ку Ку " й" І дув, АД ах ще Суму їх

У - це -0-(СНг)і-В"У,

Мак ях, ше и, й ує ик ие ши о ши и А ник, «ММ де меч шуй де

АВ, ВЯ, Во, В", В, ВЗ, В, ДЗ, Д'Є та В", незалежно один від одного, - водень, галоген, арильна, гетарильна група, або алкільна група чи алкоксигрупа з вуглецевим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів;

К та 1, незалежно один від одного, дорівнюють 0, 1 або 2;

Е - це -«СОМВ"ЗВ"З, -СООВ"У, -«(СНг)т-МВ8502829, -(СНг)т-МВЗСОВ2е, «(СНг)т-ОВЯ, -(СНг)т-ОСОВ2, -

СН(В'ЗВЯ, «(СНг)т-МВ8-С5-МАЗВ?! або -(СНг)т-МА!8-СО-МА"ЗВ2; або

Е - це -СОМВМАЗА?У, де в? - водень, алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників; або арильна або гетарильна група, що, можливо, містить один чи декілька алкільних замісників, з вуглецевим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів; 223 - алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників чи ацильних груп, з вуглецевим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів; а 224 - водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників; або арильна чи гетарильна група, що, можливо, містить одну або декілька замісних алкільних груп, які мають вуглецевий ланцюг довжиною від 1 до 6 атомів; або

В? та 223, разом із сполученими з ними атомами азоту, можуть утворювати гетероциклічну систему, що, можливо, містить один або декілька замісників: алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних чи гетарильних груп; або

В2 та Е2Я, разом із сполученими з ними атомами азоту, можуть утворювати гетероциклічну систему, що, можливо, містить один або декілька замісників: алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних чи гетарильних груп; або

АЗ та В2, разом із сполученим з ними атомом азоту, можуть утворювати гетероциклічну систему, що, можливо, містить один або декілька замісників: алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних чи гетарильних груп; де т дорівнює 0, 1, 2 чи З;

ВВ, В"З Ї 271, незалежно один він одного, - водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, галоген, -М(В25)8?Є, де 25 і 26, незалежно один від одного, - водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, гідроксильна група, алкоксигрупа, алкоксикарбонільна група, алкілкарбонілоксигрупа, кожна з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, чи арильна група; або "З - це

Ж, -сн ХСН і: У де

О - це -СНе чи -Ме,

К та І, незалежно, -СНе-, -СО-, -О-, -5-, -МВ2"-, або валентний зв'язок, де Б" - водень, або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю; п та о, незалежно, дорівнюють 0, 1, 2, З або 4;

Во - алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, арильна чи гетарильна група; або прийнятної для фармацевтичних цілей солі зазначеної сполуки, з таким застереженням, що у разі, якщо М є валентним зв'язком, то Е становить -СОМАМА2З А,

У вужчому сенсі цей винахід стосується сполуки загальної формули р о (СНд, (СНУ5 ОО (бнду--і

ААж

В ій іх Е в! о (СНУ формула |, де

В! - водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників; а та д, незалежно один від одного, дорівнюють 0, 1, 2 або 3; р та с, незалежно один від одного, дорівнюють 0, 1, 2, З, 4 або 5, за умови, що р-с дорівнює 3, 4 або 5;

О-це

В2-МНА(СВАЗАе-(СНг-М-(СНАЗ (СН) п-, де

В, ВУ, ВО та 5, незалежно, - водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька замісників: атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних чи гетарильних груп; або

В2 та ЕЗ або ЕВ: та РЕ" або ЕЗ та Р" можуть утворювати -(СНг)-О-(СНг);-, де і та ), незалежно один від одного, дорівнюють 1 чи 2, а це -О-, -5- чи валентний зв'язок; п та ї, незалежно, дорівнюють 0, 1, 2 або 3; д та є, незалежно, дорівнюють 0 або 1;

М - група -САЗ-СВ"-, ариленова або гетариленова група, -О- чи -5-;

ВВ ї Е7, незалежно один від одного, - водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників; с - це -О-(СНаг)к-ВУ, зе й ---ж і бек | ку пупуй і дезаичдх й ш- - С . тп . т . чт . Й й що ШК ний . Бе - ой чи Ж Ая -

У - це -0-(СНг)і-В"У, (Й - п" я 7 В" х ж май я . дет, - шк фбмит Ву вив «7 п З нта - а : й з чи че ня . де 88, ВУ в'я, в, в, ВІЗ, В'Я, В", Д'Є та В!", незалежно один від одного, - водень, галоген, арильна, гетарильна група, або алкільна група чи алкоксигрупа з вуглецевим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів;

К та 1, незалежно, дорівнюють 0, 1 або 2;

Е - це -«СОМВ"ЗВ"З, -СООВ"У, -«(СНг)т-МВ8502829, -(СНг)т-МВЗСОВ2е, «(СНг)т-ОВЯ, -(СНг)т-ОСОВ2, -

СН(В9)В8, «(СНг)т-МВ8-25-МА9В?! або -(СНг)т-МА!8-С2О-МА 982; або

Е - це -СОМА22МА2ЗА?Я, де в22 - водень, алкільна група, яка містить від 1 до б атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників; або арильна чи гетарильна група, що, можливо, містить один або декілька алкільних замісників, з вуллецевим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів; 22 - алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників чи ацильних груп, з вуглецевим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів; а В - водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників; або арильна чи гетарильна група, що, можливо, містить одну або декілька замісних алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів; або

В та 23, разом із сполученими з ними атомами азоту, можуть утворювати гетероциклічну систему, що, можливо, містить один чи декілька замісників: алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних або гетарильних груп; або

В? та 227, разом із сполученими з ними атомами азоту, можуть утворювати гетероциклічну систему, що, можливо, містить один або декілька замісників: алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних або гетарильних груп; або

А та 22», разом із сполученим з ними атомом азоту, можуть утворювати гетероциклічну систему, що, можливо, містить один або декілька замісників: алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних чи гетарильних груп; де т дорівнює 0, 1, 2 або 3,

ВЗ, ВЗ та 2", незалежно, - водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, замісник - галоген, -М(В23)В2Є, де 25 та 226, незалежно, - водень або алкільна група, яка містить від 1 до б атомів вуглецю, гідроксильна група, алкоксигрупа, алкоксикарбонільна група, алкілкарбонілоксигрупа, кожна з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, чи арильна група; або В! - це

Кк -сна- ясна зів ча то ія де

О - це -СН« або -М«,

К та І, незалежно, -СНе-, -СО-, -О-, -5-, -МВ2"-, або валентний зв'язок, де Б" - водень, або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю; п та о, незалежно, дорівнюють 0, 1, 2, З або 4;

Во - алкільна група, яка містить від 1 до б атомів вуглецю, арильна або гетарильна група; або прийнятної для фармацевтичних цілей солі зазначеної сполуки.

Крім того, сполуки формули І можуть включати всі оптичні ізомери зазначених сполук, у формі виділених, чистих або частково очищених оптичних ізомерів, або їх рацематів. Кожного разу, коли наявні один або більше хіральних атомів вуглецю, такий хіральний центр, або центри, можуть мати Е- та (або) 5- конфігурацію, або суміш центрів Е- та 5-конфігурацій.

Крім того, сполуки формули І можуть мати один або декілька подвійних С-С зв'язків, причому можливе існування геометричних ізомерів; вважається, що у разі, якщо не вказаний конкретний геометричний ізомер,

цей винахід поширюється на всі можливі стереоізомери (Е або 7 ізомери).

В одному з варіантів реалізації сполуки формули І В! являє собою водень. В іншому варіанті реалізації сполуки формули І! В' являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, таку як алкільна група, котра містить від 1 до 4 атомів вуглецю, зокрема метил.

У наступному варіанті реалізації сполуки формули І а дорівнює 1.

У ще одному варіанті реалізації сполуки формули І а дорівнює 1.

У наступному варіанті реалізації сполуки формули І р дорівнює 1.

У ще одному варіанті реалізації сполуки формули І р дорівнює 2.

У наступному варіанті реалізації сполуки формули І р дорівнює 3.

У ще одному варіанті реалізації сполуки формули І с дорівнює 1.

У наступному варіанті реалізації сполуки формули І с дорівнює 2.

У ще одному варіанті реалізації сполуки формули І с дорівнює 3.

У конкретному варіанті реалізації сполуки формули І рс дорівнює 4.

У наступному варіанті реалізації сполуки формули І О являє собою:

В2-МНА(СВАЗАе-(СНг-М-(СНАЗ (СН) п-, де

В, ВЗ, ВІ і Е5, незалежно, це - водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька замісників: атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних чи гетарильних груп; або

В2 та З або Р: та Р" або ЕЗ та КЕ" можуть утворювати -(СНг)і-О-(СНг)/, де і та ), незалежно, дорівнюють 1 чи 2, а Ш це -О-, -5- або валентний зв'язок; п та ї, незалежно, дорівнюють 0, 1, 2 чи З; 4 та є, незалежно, дорівнюють 0 чи 1;

М - це -«СВЯ-СВ"-, ариленова або гетариленова група, -О- або -5-; де 5 та В", незалежно один від одного, - водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю. В одному варіанті реалізації В? являє собою водень. У другому варіанті реалізації ЕЗ являє собою водень. У третьому варіанті реалізації ВЗ - алкільна група, яка містить від 1 до б атомів вуглецю, зокрема метил. У наступному варіанті реалізації Б являє собою водень. У ще одному варіанті реалізації 2" - алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, зокрема метил. У наступному варіанті реалізації ЕЗ та В утворюють -(СНг)-0-(СНг)-. У ще одному варіанті реалізації і дорівнює 1. У наступному варіанті реалізації і становить 2. У ще одному варіанті реалізації | дорівнює 1. У наступному варіанті реалізації | дорівнює 2. У ще одному варіанті реалізації О є валентним зв'язком. У наступному варіанті реалізації ВЗ та В" утворюють -(СНг)з- У наступному варіанті реалізації п дорівнює 0. У ще одному варіанті реалізації 7 дорівнює 0. У наступному варіанті реалізації Є дорівнює 1. У наступному варіанті реалізації д дорівнює 0. У ще одному варіанті реалізації є дорівнює 0. У наступному варіанті реалізації є дорівнює 1. У ще одному варіанті реалізації М являє собою -СН-СВ"-, ариленову групу, -О- або -5-. У наступному варіанті реалізації, як Р так і В", являють собою водень, або одна з груп Р та В" є метильною групою, а інша - водень. У ще одному варіанті реалізації М є Е-ізомером -

Сво-СвВ"-. У наступному варіанті реалізації М являє собою групу -«СНУ:СН-. У ще одному варіанті реалізації

М - це -С(СНз)-СН-. У наступному варіанті реалізації М являє собою ариленову групу, зокрема, фенілен.

У ще одному варіанті реалізації сполуки формули ІО являє собою: в2-МнНА(САЗАЗе-(СНА)І-МА(СНА (СН) п-, де

В2, ВУ, В" та 5, незалежно, це - водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька замісників: атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних чи гетарильних груп; або

В2 та З або Р: та Р" або ЕЗ та РЕ" можуть утворювати -(СНг)-О-(СНг)/, де і та ), незалежно, дорівнюють 1 чи 2, а Ш це -О-, -5- або валентний зв'язок; п та ї, незалежно, дорівнюють 0, 1, 2 або 3; 4 та є, незалежно, дорівнюють 0 чи 1;

М - це валентний зв'язок. У одному варіанті реалізації Б? являє собою водень. У другому варіанті реалізації З являє собою водень. У третьому варіанті реалізації ЕЗ - алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, зокрема метил. У наступному варіанті реалізації В" являє собою водень. У ще одному варіанті реалізації В - алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, зокрема метил. У наступному варіанті реалізації З та В" утворюють - (СНг)-Ш-(СНг)-. У ще одному варіанті реалізації і дорівнює 1. У наступному варіанті реалізації і становить 2. У ще одному варіанті реалізації| дорівнює 1. У наступному варіанті реалізації | дорівнює 2. У ще одному варіанті реалізації Ю є валентним зв'язком. У наступному варіанті реалізації ЕЗ та В" утворюють -(СНг)з-. У наступному варіанті реалізації п дорівнює 0. У ще одному варіанті реалізації ї дорівнює 0. У наступному варіанті реалізації ї дорівнює 1. У наступному варіанті реалізації д дорівнює 0. У ще одному варіанті реалізації е дорівнює 0. У наступному варіанті реалізації е дорівнює 1.

У найкращому варіанті реалізації сполуки формули І О являє собою (1Е)-4-аміно-4-метилпент-1-еніл, (1Е)-4-аміно-2,4-диметилпент-1-еніл, (1Е)-3-(1-аміноциклобутил)проп-1-еніл, 1-аміно-1-метил етил або

З-амінометилфеніл.

У ще одному варіанті реалізації сполуки формули І С являє собою: -0-(Снаг)к-ВУ,

В с в

І е ве в , Кк в се я, се чи ще ! в" де

АВ, ВУ, ВО, В! та вВ!г, незалежно один від одного, - водень, галоген, арильна, гетарильна група, або алкільна група чи алкоксигрупа з вуглецевим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів; К дорівнює 0, 1 або 2.

У наступному варіанті реалізації 8, ВУ, ВО, Д!! та В", незалежно один від одного, являють собою водень.

У ще одному варіанті реалізації одна з груп Р8, ВУ, ВО, В"! і ви», - феніл, а інші - водень, зокрема, ВО являє собою феніл. У наступному варіанті реалізації ВЗ являє собою феніл. У ще одному варіанті реалізації Кк дорівнює 1. У ще одному варіанті реалізації 5 - це феніл, 1-нчафтил або 2-нафтил, краще феніл або 2- нафтил. У наступному варіанті реалізації С являє собою бензилоксигрупу. У ще одному варіанті реалізації а - це 1Н-індол. У наступному варіанті реалізації с - це біфеніл-4-іл.

У наведеній вище сполуці формули ! надається перевага таким значенням с: 2-нафтил, бензилоксигрупа, 1Н-індол або біфеніл-4-іл.

У наступному варіанті реалізації сполуки формули | У - це: ий --к й Мт Кк «дув оту В ки де й но Шо ше Я Я Й ох й с я? Яни

КУ щ що? . ме : І: чи чи в я й , де

ВЗ, В'Є, ВЗ, В'Є та В", незалежно один від одного, - водень, галоген, арильна, гетарильна група, або алкільна група чи алкоксигрупа з вуглецевим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів. В ще одному варіанті реалізації У являє собою: в? і я" де ве 2 щі во чи -у Ї в" й де ,

У конкретному варіанті реалізації У - це: в за в ее в"

У кращому варіанті реалізації всі групи: 28, В!я, В", Д'єТа В/"- водень.

У ще одному варіанті реалізації сполуки формули І Е являє собою -СОМА!8А!Я, -СООВ!З або - (СНг)т-

ОВ", де т становить 0, 1, 2 чи 3, Е!З та З, незалежно, являють собою водень або алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, замісник - галоген; -М(В25)В?Є, де ВЗ та 26, незалежно, водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, гідроксильна група, алкоксигрупа, алкоксикарбонільна група, алкілкарбонілоксигрупа, кожна з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, або арильна група. У конкретному варіанті реалізації Е являє собою -СОМА!ЗВ"З, У наступному варіанті реалізації В'!8 і ВЗ, незалежно, являють собою водень або алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю. У конкретному варіанті реалізації одна з груп В!З та З - водень, а інша група - метил. У наступному варіанті реалізації Е являє собою -СООВ/"З, У конкретному варіанті реалізації В!З - це алкільна група, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, зокрема, етил.

У ще одному варіанті реалізації Е являє собою -«СОМА?МАЗВ?», де 22 - водень або алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників, або арильна чи гетарильна група, що, можливо, містить одну або декілька замісних алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів; ВЗ - це алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників, або ацильна група з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 7 атомів; та Б" - водень, алкільна група, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників, або арильна чи гетарильна група, що, можливо, містить одну або декілька замісних алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів; або

В та 23, разом із сполученими з ними атомами азоту, можуть утворювати гетероциклічну систему, що, можливо, містить один або декілька замісників: алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних або гетарильних груп; або

В? та 227, разом із сполученими з ними атомами азоту, можуть утворювати гетероциклічну систему, що, можливо, містить один або декілька замісників: алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних або гетарильних груп; або

АЗ та В2, разом із сполученим з ними атомом азоту, можуть утворювати гетероциклічну систему, що, можливо, містить один або декілька замісників: алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних або гетарильних груп. У ще одному варіанті реалізації 222 - водень. У іншому варіанті реалізації 222 являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, алкільну групу, котра містить від 1 до 4 атомів вуглецю, зокрема метил. У наступному варіанті реалізації Б являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, алкільну групу, котра містить від 1 до 4 атомів вуглецю, зокрема метил. У іншому варіанті реалізації ВЗ являє собою ацильну групу, з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 7 атомів, наприклад, ацильну групу, котра містить від 2 до 4 атомів вуглецю, зокрема ацетил. У ще одному варіанті реалізації сполуки формули І! 222 - водень. У іншому варіанті реалізації сполуки формули І 22" являє собою алкільну групу, що містить від 1 до б атомів вуглецю, наприклад, алкільну групу, котра містить від 1 до 4 атомів вуглецю, зокрема метил. У окремому варіанті реалізації 222 - водень, ВЗ та Б?" являють собою алкільну групу, що містить від 1 до б атомів вуглецю, наприклад, алкільну групу, котра містить від 1 до 4 атомів вуглецю, зокрема метил. В наступному варіанті реалізації 222 та 223, разом із сполученими з ними атомами азоту, можуть утворювати гетероциклічну систему, що, можливо, містить один або декілька замісників: алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 71 до б атомів, атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних або гетарильних груп. Така гетероциклічна система, включно з В? та 223, може бути ароматичною чи неароматичною, і її можна вибрати, наприклад, серед таких сполук: піразол, піридазин, триазин, індазол, фталазин, цінолін, піразолідин або піразолін. У ще одному варіанті реалізації

В та 24, разом із сполученими з ними атомами азоту, можуть утворювати гетероциклічну систему, що, можливо, містить один або декілька замісників: алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних або гетарильних груп. Така гетероциклічна система, включно з Б22 та 22", може бути ароматичною чи неароматичною, і її можна вибрати, наприклад, серед таких сполук: піразол, піридазин, триазин, індазол, фталазин, цінолін, піразолідин або піразолін. У наступному варіанті реалізації сполуки формули І 223 ії Вб, разом з сполученим з ними атомом азоту, можуть утворювати гетероциклічну систему, що, можливо, містить один або декілька замісників: алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до б атомів, атомів галогену, аміногруп, гідроксильних, арильних або гетарильних груп. Така гетероциклічна система, включно з 22 і 23, може бути ароматичною чи неароматичною, і її можна вибрати, наприклад, серед таких сполук: азірідин, дитіазин, пірол, імідазол, піразол, ізоіндол, індол, індазол, пурин, піролідин, піролін, імідазолідин, імідазолін, піразолідин, піразолін, піперидин, піперазін, індолін, ізоїндолін або морфолін. В конкретному варіанті реалізації ВЗ ії 2Я, разом з сполученим з ними атомом азоту, можуть утворювати піролідин.

У разі, якщо 222 та ВЗ утворюють гетероциклічну систему, ВЗ та В можуть одночасно також утворювати гетероциклічну систему, або 22" може являти собою водень, алкільну групу, яка містить від 1 до б атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників, або арильну чи гетарильну групу, що можливо, містить одну чи декілька замісних алкільних груп з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів.

У разі, якщо 222 та 22 утворюють гетероциклічну систему, ВЗ та 2? можуть одночасно також утворювати гетероциклічну систему, або 223 може являти собою алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю і, можливо, один або декілька арильних чи гетарильних замісників, або ацильну групу з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 7 атомів.

У зазначеній вище сполуці формули І перевага надається таким значенням Е: (метиламіно)карбоніл,

М,М-диметилгідразинокарбоніл, етоксикарбоніл або (піролідин-1-іл)амінокарбоніл.

Група сполук формули І, яким надається особлива перевага, - це сполуки формули Іа: р о їсн.Х (сни

Ж (хх (Іа)

М перук, в о дев, ,Е, у, а та й визначені раніше.

Інша група сполук формули І, яким надається особлива перевага, - це сполуки формули Ір: !

І о (Сну х / о Сну, г (в) ви во дев, ,Е, у, а та й визначені раніше.

Сполуки формули І згідно з винаходом, яким надасться перевага, - це:

Метиламід 1-(2н8)-2-(ІмМ-(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(2-нафтил)пропіоніл)-4- бензилпіперидин-4-карбонової кислоти л / / У до щЩ й

Нн

Не, ,бНу НЕ 77 М сн чу з

Абе М МІЙ ва! сну. о

Метиламід 1-(18)-2-(ІМ-(2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(2-нафтил)пропіоніл)-4- бензилпіперидин-4-карбонової кислоти не У с о до

На лу ши

Сн, о

Метиламід /-1-(28)-2-ІМ-(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(біфеніл-4-іл)пропіоніл)-4- бензилпіперидин-4-карбонової кислоти

; У жа ж Ех о К носин, ЇЇ. т М сн мий кри М, З на и ша: , сн, 0

Метиламід 1-(28)-2-ІМ-(2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(біфеніл-4-іл)упропіоніл)у- 4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти ї У г сн н не зсн о : М і М А. : г | тон нд ту й сн, 0

Метиламід 1-(2в8)-2-(Іч-К2Е)-4-(1-аміноциклобугил)бут-2-еноїл|-М-метиламіно)-3-(біфеніл-4- іл)упропіоніл)-4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти

У ш-й

Ж ЩЕ

-/ хе

І : сн, вк З М М ня -х ти й сн, о ' 2-аміно-М-(Ц1 2)-2-І(4-бензил-4-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин- 1-іл|-1-((1 Н-індол-З-ілуметил)- 2-оксоетил|-2-метилпропіонамід

ОО я

Я о ш р ох ОК осн пе До щ г зм ви ан І Ї

М Н п о си;

СН, о 2-аміно-М-(18)-2-((З3А)-3-бензил-3-(М'М'-диметил-гідразинокарбоніл)-піперидин-1-іл|-1- бензилоксиметил-2-оксо-етил)-2-метил-пропіонамід

З

, -- не ша о з Е КЗ рук би и г ва 2-аміно-М-К1 8)-2-(ЗА)-3-бензил-3-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)-піперидин- 1-іл|-1-(1 Н-індол-3- іл)уметил)-2-оксоетил|-2-метилпропіонамід

Я це но о «М Кеш на з Гру у, й 70 сн, ах

І

Етиловий ефір 1-(2Н8)-2-ІМ-(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(біфеніл-4-іл)пропіоніл)у- 4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти о й хх щ чи що : Оз нс, б по: о. -есн мс яри з 2 і а сн. о

Етиловий ефір 1-(28)-2-ІМ-(2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-еноїл)-М-метиламіноо|-3-(біфеніл-4- іл)упропіонілу-4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти

ТУ ща ри, / т п же не бнзсн о их ОН

Мо у й М | т

НА чт -7о сн, 0

Етиловий ефір 1-(28)-2-ІМ-(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(2-нафтил)пропіоніл)-4- бензилпіперидин-4-карбонової кислоти

З

0 дю

Їх Ж нс сн, 0 г Шк . рим р сн. о

Етиловий ефір 1-(2н8)-2-ІМ-(2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(2- нафтил)пропіоніл)-4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти

І же шт пу

СВ. : З ре . М і на уче -6 не сьо

Етиловий ефір /(35)-1-(28)-2-(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноїламіно)-3-(1 Н-індол-З-іл)пропіоніл/|-3- бензилпіперидин-З-карбонової кислоти их

М ХМ ву 3 о й й

Не. сн В Щ- ї у в ЛА ее хи 2 ше 7 000 -сн,

Етиловий ефір (35)-1-(28)-2-(2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-еноїламіно)-3-(1 Н-індол-З-іл)пропіоніл|-3- бензилпіперидин-З-карбонової кислоти

Шик є

Я мн тс Ябвсв о: т нате М ; 3 Й ту о о б св,

Етиловий ефір (35)-1-(28)-2-(3-(амінометил)бензоїламіно)-3-(1Н-індол-З-іл)пропіоніл|-3-бензил піперидин-З-карбонової кислоти реч і й Мн рин;

КО аа а и І НН, нм І у а - бо --сн,

М-Ц1 8)-2-(4-бензил-4-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(2-нафтил)-метил)-2- оксоетил)-М-метиламід(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

Сер сво 0 си сн роми ! пи нари кро сн, шк сн, І

М-( 8)-2-І(З-бензил-3-(М';,М'-диметилгідразинокарбоніл)-піперидин-1-іл|-1-(1 Н-індол-З-іл)метил)-2- оксоетиліІамід(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти хи не Н її вк ке «СН,

НА ія гі х сн, б о сн, )

М-Ц1 8)-2-ІЗ-бензил-3-(М'М'-диметилгідразинокарбоніл)-піперидин-1-ілІ|-1-(2-нафтил)метил)-2- оксоетил)-М-метиламід(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти о сн. о

НЄ М ЕН

Те МО СН, нд Ї Що сн. о св, і й (18)-2-ІЗ-бензил-3-(М'М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(бензилоксиметил)-2- оксоетил)амід(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти о

НА Н й ц

М х Я яти и ит сн, но Ї По (8) З о де 2-аміно-М-(2-(З-бензил-3-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-((2-нафтил)метил)-2-оксо- етил)-2-метил-пропіонамід

АХ до о. о сн, нжА : г М ан М сн, не но І й 37 св о - 2-аміно-М-(1 8)-2-І(ІЗ-бензил-3-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(біфеніл-4-ілуметил)-2- оксоетил)-2-метилпропіонамід

Й У

/ ї х-/ б/в в'є че сн

М - Н 3 н.е ке рн, й й ! й 2-аміно-М-(1 8)-2-І(З-бензил-3-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-((1 Н-індол-З-ілуметил)- 2-оксоетил)-2-метилпропіонамід

Н

М, Що в 74 й о

Ше ї

СН, М- ут Ми б І М-сн з уд ун 7 З ном у, й 7 не 2-аміно-М-(2-(З-бензил-3-(М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(бензилоксиметил)-2- оксоетил)-2-метилпропіонамід . сі ра о ок и

НМ І Г р ї хе «Ми тон г Н З не й їн, о

Фе с 2-аміно-М-(1 8)-2-І(ІЗ-бензил-3-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(бензилоксиметил)-2- оксоетил)-2-метилпропіонамід й:

А

Мч ра ч

СКК й м сов, не і й

Си. Ге 4 у. (Піролідин-1-іл)амід 1-(28)-2-(2-аміно-2-метилпропіоніламіно)-3-(1-Н-індол-З-іл)пропіоніл|-3- бензилпіперидин-З-карбонової кислоти

В

Мои не 5 Що нах яЩИ м яки сн о з ек чи 2-аміно-М-(1 8)-2-ІЗ-бензил-3-(М,М',М'-триметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(бензилоксиметил)- 2-оксоетил)-2-метилпропіонамід

Н

Мих

У нс о і ще ІФ. СН» ночі й А мон ах г тр Ї ! 3

МН сн сн, 0 -О3 чи та їхні солі, прийнятні для фармацевтичних цілей.

Загальний метод

Схомаї те мен ру я Во

ШМИЄ днишня шк й ї КН юю ков чан и ни: ШО й К за'язунт ом ша в й ' з

ВІ ш шк тт ннннненню Ні я М ра тиезУючия речо З шк, Ху ТЕ їй 4

Методики, використані в даному патенті та проілюстровані наведеною вище схемою І, грунтуються на добре відомих реакціях зв'язування пептиду, і в ніякому разі їх не слід інтерпретувати як такі, що будь-яким чином обмежують цей винахід. На першому етапі амін (1) і карбонова кислота зв'язується з амідом за допомогою зв'язуючого агента, такого як карбодиїімід і гідроксиазабензотріазол (НОАЮ. Перед наступним зв'язуванням відповідна захисна група, наприклад, трет-бутилоксикарбонілова група (Вос) може бути вилучена добре відомими спеціалістам методами, з одержанням таким чином сполуки (2). Можна також уникнути використання захисних груп. Далі (2) зв'язується з карбоновою кислотою формули 0-СООН за допомогою зв'язуючого агента, з одержанням таким чином сполуки (3).

Схема й

МА х

Би ов - не Мейо 00 пут х ик ще пк Мк хеуМи й х 7 . м зум уми Но шу - і вх ну дн т я З хАМУ ЖАТКИ шк і Що У кА ж дх А

ШУ кис не мані их ще по кер я З я юю хехеуою ровуют г та й що 2 п їй т ие и М а

ВОНО ому, - Ше

Сполуки загальної будови І, які містять гідразин біля кінцевого атому вуглецю, можна одержати так, як це показано вище на схемі ІІ. Методики, використані в даному патенті та проілюстровані наведеною вище схемою ІІ, грунтуються на добре відомих реакціях зв'язування пептиду, і в ніякому разі їх не слід інтерпретувати як такі, що будь-яким чином обмежують цей винахід. На першому етапі одно-, дво- та тризамінений гідразин або гідразон (4) і відповідна амінокислота, яка містить захисну групу, зв'язуються з одержанням сполуки (5), за допомогою розчину у відповідному розчиннику, такому як диметилформамід або діхлорметан, відповідного зв'язуючого агента, такого як 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)укарбодиімід гідрохлорид, 1-гідроксибензотріазол або іншого відомого реагента, які застосовують у реакціях зв'язування пептиду. Потім амід (5) та карбонова кислота зв'язуються з одержанням сполуки (6) за допомогою зв'язуючого агента. Далі сполука (б) зв'язується з карбоновою кислотою формули О-СООН за допомогою зв'язуючого агента, з одержанням таким чином сполуки (7). За цією методикою перед здійсненням наступного зв'язування відповідна захисна група, наприклад, трет-бутилоксикарбонілова група (Вос) може бути вилучена добре відомими спеціалістам методами. Можна також уникнути використання захисних груп.

Захисні групи відповідних амінокислот можна вводити і вилучати відомими методами, описаними, наприклад, Т.В. Гріном (Т.М. Сгеєп) (Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс 5упіпевів, 2. Ед., допп У/ієу апа бопв, Мем/

Хоїк 1991).

Сполуки формули І показують посилену протидію протеолітичному розщепленню ферментами, оскільки вони не є природними сполуками, зокрема, оскільки природні амідні зв'язки замінені синтетичними міметиками амідних зв'язків. Посилена протидія протеолітичному розщепленню сполук за цим винаходом, у порівнянні з відомими пептидами, що вивільняють гормони, як очікується, поліпшить їхню біодоступність у порівнянні з тими пептидами, які пропонувались у попередніх публікаціях.

У структурних формулах, наведених вище, і всюди в тексті даного опису, наступні терміни мають такі значення:

Вважається, що до числа зазначених раніше алкільних і алкіленових груп, які містять від 1 до б атомів вуглецю, («Сі-в-аІКуї», «Сі-с-аІкуіепе»), або алкільних чи алкіленових груп, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, («Сі.4-аікуї», «С!"-аікуіепе»), входять алкільні або алкіленові групи з вказаною довжиною вуглецевого ланцюга лінійної, розгалуженої чи циклічної будови. Прикладами алкільних груп з лінійною будовою вуглецевого ланцюга є метил, етил, пропіл, бутил, пентил і гексил та їхні відповідні двовалентні фрагменти молекул, такі як етилен. Прикладами алкільних груп розгалуженої будови є ізопропіл, втор- бутил, трет-бутил, ізопентил та ізогексил, а також їхні відповідні двовалентні фрагменти молекул, такі як ізопропілен. Прикладами алкільних груп циклічної будови є групи, похідні від аліциклічних вуглеводнів, які містять від З до б атомів вуглецю, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил та їхні відповідні двовалентні фрагменти молекул, такі як циклопропілен.

Вважається, що до числа зазначених раніше алкоксигруп, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, («С1-6- аїкоху дгоимиро»), входять алкоксигрупи з вказаною довжиною вуглецевого ланцюга лінійної, розгалуженої чи циклічної будови. Прикладами алкоксигруп з лінійною будовою є метокси, етокси, пропокси, бутокси, пентокси та гексилоксигрупи. Прикладами алкоксигруп з розгалуженою будовою є ізопропокси, втор- бутокси, трет-бутокси, ізопентокси та ізогексилоксигрупи. Прикладами алкоксигруп з циклічною будовою є циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси та циклогексилоксигрупи.

Вважається, що до числа зазначених раніше ацильних груп, які містять від 1 до 7 атомів вуглецю, («С1- 7-асу! дгоимире5»), входять ацильні групи з вказаною довжиною вуглецевого ланцюга лінійної, розгалуженої чи циклічної будови. Прикладами ацильних груп з лінійною будовою вуглецевого ланцюга є форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил і т.д. Прикладами ацильних груп з розгалуженою будовою вуглецевого ланцюга є ізобутирил, ізовалерил, півалоїл і т.д. Прикладами ацильних груп з циклічною будовою вуглецевого ланцюга є такі групи, такі як циклопентилкарбоніл, циклогексилкарбоніл і т.д.

Вважається, що в даному контексті термін «арильна група» («агуї») повинен включати одновалентні карбоциклічні ароматичні фрагменти молекул моноциклічних, двоциклічних чи поліциклічних вуглеводнів, наприклад, вибрані з групи, до якої входять феніл і нафтил, що, можливо, містять одну чи декілька замісних алкільних груп, алкоксигруп, кожна з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп або арильних груп.

Вважається, що в даному контексті термін «ариленова група» («агуіїеп») повинен включати двовалентні карбоциклічні ароматичні фрагменти молекул моноциклічних, двоциклічних або поліциклічних вуглеводнів, наприклад, вибрані з групи, до якої входять фенілен і нафтилен, що, можливо, містять одну або декілька замісних алкільних груп, алкоксигруп, кожна з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп або арильних груп.

Вважається, що в даному контексті термін «гетарильна група» («Пеїагуї») повинен включати одновалентні гетероциклічні ароматичні моноциклічні, двоциклічні або поліциклічні фрагменти молекул, наприклад, вибрані з групи, до якої входять: піридил, 1-Н-тетразол-5-іл, тіазоліл, імідазоліл, індоліл, піримідиніл, тіадіазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізооксазоліл, оксадіазоліл, тіофеніл, хінолініл, піразиніл або ізотіазоліл, що, можливо, містять одну або декілька замісних алкільних груп, алкоксигруп, кожна з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп або арильних груп.

Вважається, що в даному контексті термін «гетариленова група» («Ппебагуїепе») повинен включати двовалентні гетероциклічні ароматичні моноциклічні, двоциклічні або поліциклічні фрагменти молекул, наприклад, вибрані з групи, до якої входять: піридиндіїл, 1-Н-тетразолдіїл, тіазолдіїл, імідазолдіїл, індолдіїл, піримідиндіїл, тіадіазолдіїл, піразолдіїл, оксазолдіїл, ізооксазолдіїл, оксадіазолдіїл, тіофендіїл, хіноліндіїл, піразиндіїл або ізотіазолдіїл, що, можливо, містять одну або декілька замісних алкільних груп, алкоксигруп, кожна з вуглецевим ланцюгом довжиною від 1 до 6 атомів, атомів галогену, аміногруп або арильних груп.

Вважається, що в даному контексті термін «гетероциклічні системи» («Пеїегосусіїс зубіет») повинен включати ароматичні, а також неароматичні фрагменти молекул моноциклічних, двоциклічних чи поліциклічних сполук, що можуть містити в складі циклу хоча б один атом азоту, наприклад, один, два або три атоми азоту, і, можливо, один чи декілька, наприклад, один або два, атомів інших елементів, таких як атоми сірки або кисню. Гетероциклічну систему, переважно, вибирають серед таких сполук, як: піразол, піридазин, триазин, індазол, фталазин, цінолін, піразолідин, піразолін, азірідин, дітіазин, пірол, імідазол, піразол, ізоіндол, індол, індазол, пурин, піролідин, піролін, імідазолідин, імідазолін, піразолідин, піразолін, піперидин, піперазин, індолін, ізоїндолін або морфолін.

Вважається, що в даному контексті термін «галоген» («пПаіодеп») повинен включати хлор (СІ), фтор (Р), бром (Ві) і йод (у).

Сполуки за даним винаходом можуть мати один або декілька асиметричних центрів (хіральних атомів вуглецю) і вважається, що цей винахід охоплює стереоізомери, як, наприклад, виділені стереоізомери, чисті або частково очищені стереоізомери, чи їхні рацемати.

Сполуки за цим винаходом можуть мати форму прийнятних для фармацевтичних цілей солей, таких, як солі, одержані реакцією приєднання сполук формули І і прийнятної для фармацевтичних цілей кислоти, до їх числа належать солі, одержані в результаті реакції сполуки формули І, неорганічної або органічної кислоти, такої як соляна, бромоводнева, сірчана, оцтова, фосфорна, молочна, малеїнова, мигдалева, фталева, лимонна, глутарова, глюконова, метансульфонова, саліцилова, бурштинова, винна (агіагіс) кислота, толуолсульфокислота, трифтороцтова чи сульфамінова чи фумарова кислота, і (або) води.

Сполуки формули | можна призначати у формі солей, одержаних приєднанням прийнятної для фармацевтичних цілей кислоти або, у разі доцільності, у формі солі лужного металу, чи лужноземельного металу, чи нижчої солі алкіламонію. Вважається, що такі солі показують активність приблизно того ж порядку, що й вільні основні форми.

В іншому аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що, як активний інгредієнт, містить сполуку загальної формули І, або її солі, прийнятні для фармацевтичних цілей, разом з прийнятним для фармацевтичних цілей носієм або розріджувачем.

Фармацевтичні композиції, які містять сполуку за даним винаходом, можна отримати звичайними методами, описаними, наприклад у Кетіпдіоп'є Рпагтасецііса! 5сіепсе5. 1985 або в Кетіпдіоп: 5сіепсе апа

Ргасіїсе ої Рнагтасу, 191" Едйіоп (1995). Композиції можуть виступати у традиційних формах, наприклад, капсулах, таблетках, аерозолях, розчинах, суспензіях або формах для місцевого застосування.

Як фармацевичний носій або розріджувач може застосовуватись звичайний твердий або рідкий носій.

Прикладами твердих носіїв є лактоза, біла глина, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, акація (аравійська камедь), стеарат магнію, стеаринова кислота або нижчі алкілефіри целюлози. Рідкі носії - це, наприклад, сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот,

поліоксиетилен або вода.

Аналогічно, носій або розріджувач можуть включати будь-яку відому речовину, що підтримує вивільнення ефектора, наприклад, гліцеринмоностеарат або гліцериндістеарат, окремо, або у суміші з воском.

Якщо застосовують твердий носій, і препарат призначений для перорального прийому, останній можна спресувати в таблетки, помістити в тверду желатинову капсулу у вигляді порошку чи гранул, або препарат може мати форму пастилок чи пілюль. Кількість твердого носія змінюється, у широких межах, проте, зазвичай, складає приблизно від 25мг до 1г. У тому разі, якщо використовують рідкий носій, препарат може бути в формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або стерильної рідини для ін'єкцій, наприклад, водних або неводних рідких суспензій або розчинів.

Типову таблетку можна приготувати методами, які, зазвичай, застосовують для виготовлення таблеток, і вона може містити:

Ядро:

Активна сполука (як вільна сполука або її сіль) 100мг

Колоїдний діоксид кремнію (аеросил) 1,5мг

Целюлоза, мікрокрист. (Амісеї) 7Омг

Модифікована метилцелюлоза (Ас-бі-

ОЇ) 7,5Мг

Стеарат магнію

Оболонка:

НРМС прибл. 9мг "Мумасеї 9-40 Т прибл. 0, о9мг х Для плівкової оболонки використовують ацильований моногліцерид, як пластифікатор.

Препарат, призначений для назального введення, повинен містити сполуку формули І, розчинену або суспендовану в рідкому носії, зокрема водному носії, для введення в аерозольній формі. Носій може містити додатки, такі як солюбілізатори, наприклад, пропіленгліколь, поверхнево-активні речовини, агенти, які підсилюють абсорбцію, такі як лецитин (фосфатидилхолін) або циклодекстрин, або консерванти, такі як парабени (рагарепев).

Сполуки за даним винаходом готують, як правило, у формі одноразових доз; в одній дозі міститься 50- 200мг активного інгредієнта разом з прийнятним для фармацевтичних цілей носієм.

Відповідна добова доза сполук згідно з даним винаходом становить 0,01-500мг, наприклад, приблизно 5-50мг; у разі призначення пацієнтам, наприклад людям, як лікарський засіб, одноразова доза становить, наприклад, 10мг.

У наступному аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції у формі одноразової дози, яка містить як активний інгредієнт від 10мг до, приблизно, 200мг сполуки загальної формули І, або її солі, прийнятної для фармацевтичних цілей.

Показано, що сполуки загальної формули | мають здатність вивільнювати ендогенний гормон росту іп мімо. Сполуки можна, таким чином, використовувати при лікуванні за таких умов, коли необхідно підвищити рівень гормону росту в плазмі, наприклад, у людей з недостатньою кількістю гормону росту, або у пацієнтів старшого віку, або у домашньої худоби.

Таким чином, в конкретному аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції для стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофіза; композиція містить як активний інгредієнт, сполуку загальної формули !, або її сіль, прийнятну для фармацевтичних цілей, разом з прийнятним для фармацевтичних цілей носієм або розріджувачем.

У наступному аспекті цей винахід стосується методу стимуляції вивільнення гормону росту з гіпофіза; метод включає призначення особині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки загальної формули І, або її солі, прийнятної для фармацевтичних цілей.

У ще одному аспекті даний винахід стосується застосування сполуки загальної формули І, або її солі, прийнятної для фармацевтичних цілей, для приготування медикаменту, призначеного для стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофіза.

Спеціалістам добре відомо про різноманітне сучасне, а також потенційне застосування гормону росту у людей. Таким чином, сполуки загальної формули | можна призначати для стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофіза і, в такому разі, це мало б ефект, подібний до застосування власне гормону росту.

Сполуки формули ! придатні для стимуляції вивільнення гормону росту у людей старшого віку; попередження катаболічних побічних ефектів розпаду глюкокортикоїдів, попередження і (або) лікування остеопорозу, лікування синдрому хронічної втоми (спгопіс Гайдце зупагот, СЕ5), лікування синдрому гострої втоми і слабкості м'язів після хірургічного втручання, стимуляції імунної системи, прискорення загоювання ран, прискорення зрощування переломів кісток, прискорення зрощування складних переломів, наприклад, при руйнуванні диску при остеогенезі, лікування виснаження, що супроводжує переломи, лікування затримки росту, лікування затримки росту, спричиненої відмовою нирки або нирковою недостатністю, лікування кардіоміопатії, лікування хронічного захворювання печінки, лікування тромбоцитопенії, лікування хвороби Крона, лікування синдрому звуження кишечнику (зпогі роме! зупаготе), лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (спгопіс орвігисіме риїтопагу аіїзеазе, СОРО), лікування ускладнень, пов'язаних з трансплантацією, лікування фізіологічно низького росту, зокрема лікування дітей з нестачею гормону росту і дітей, у яких низький зріст пов'язаний з хронічними хворобами, лікування ожиріння та затримки росту, пов'язаної з ожирінням, лікування анорексії, лікування затримки росту, пов'язаної з синдромом Прадера-Віллі та синдромом Тернера; для прискорення росту пацієнта з синдромом часткової нечутливості до гормону росту, для скорішого повернення до здоров'я та зменшення тривалості госпіталізації пацієнтів з опіками; для лікування затримки оновлення ендометрію (іпігашегіпе дгоУли гезагдайцноп), скелетної дисплазії, гіперкортицизму і синдрому Кушинга; для спонукання ритмічного вивільнення гормону росту; для замінення гормону росту у пацієнтів, що перебувають у стресовому стані,

для лікування остеохондродисплазій, синдрому Нунана (Моопап'5 5упаготе), шизофренії, депресій, хвороби Альцгеймера, затримки загоювання ран і психосоціальній депривації, лікування дисфункції легенів і функції вентиляції легенів, лікування кардіальної недостатності та недостатності, пов'язаної з дисфункцією судин, лікування послабленої кардіальної функції, лікування чи попередження інфаркту міокарда, зниження кров'яного тиску, захист від дисфункції шлуночка або попередження випадків реперфузії, лікування дорослих під час тривалого діалізу, послаблення катаболізму протеїнів після хірургічних операцій, зменшення кахексії та втрати протеїнів через хронічну хворобу, таку як рак або СНІД; лікування гіперінсулінемії, включно з незідіобластозом (певзідіоріазіозіз), лікування ад'ювантом для спонукання овуляції; для стимулювання розвитку тимусу і попередження вікових відхилень функції тимусу, лікування імуносупресивних пацієнтів, лікування саркопенії, лікування виснаження, пов'язаного з СНІДом, збільшення сили м'язів, відновлення мобільності, підтримання сухості шкіри (зКіп (Піскпез5), метаболічного гомеостазу та ренального гомеостазу у хворих похилого віку, стимулювання остеобластів, ремоделювання кістки і росту хряща, з метою регулювання харчового раціону, стимулювання імунної системи у домашніх тварин- компаньйонів та лікування вікових розладів у домашніх тварин-компаньйонів, сприяння росту худоби і стимуляції росту шерсті у овець, для лікування метаболічного синдрому (синдром Х), лікування інсулінорезистентності, включно з інсулінонезалежним цукровим діабетом (поп-іпзиїїп дерепаєпі аіареїгев5 теїйи5, МІООМ) у ссавців, наприклад, людей, для поліпшення сну і корекції відносного старечого гіпосоматотропізму шляхом значного збільшення фази швидкого сну (гарій еуе тометепі, РЕМ) і зменшення латентного періоду КЕМ, лікування гіпотермії. Вважається, що термін «лікування» включає також профілактичні заходи.

За наявності перелічених вище показань доза буде змінюватись в залежності від застосовуваної сполуки формули І, від режиму прийому та бажаної терапії. Проте, як правило, для того, щоб досягти ефективного вивільнення ендогенного гормону росту, пацієнтам, а також тваринам, призначають добові дози на рівні 0,0001-100Омг/кг маси тіла. Крім того, сполуки формули І, у разі призначення підвищеної дози, не дають жодних побічних ефектів, чи істотних побічних ефектів; такі побічні ефекти могли б, наприклад, полягати у вивільненні лютеїнізуючого гормону (ІН), фолікулостимулюючого гормону (ЕН, ФСГ), тиреостимулюючого гормону (Т5Н), адренокортикотропного гормону (АСТН, АКТГ), вазопресину, окситоцину, кортизолу і (або) пролактину. Як правило, доза для перорального прийому, назального, легеневого введення або підшкірного введення, становить приблизно від 0,0001мг до 100мг, краще - від 0,001їмг до 50мг, сполуки формули І з домішкою прийнятного для фармацевтичних цілей носія або розріджувача.

Фармацевтична композиція за цим винаходом може містити сполуку формули І, разом з одною або декількома сполуками різної дії наприклад з антибіотиками або іншим фармакологічно активним матеріалом.

Вводити композицію можна будь-яким шляхом, що забезпечує ефективне перенесення активної сполуки до відповідного або бажаного місця, наприклад, можна призначати перорально, застосовувати назальне, легеневе введення, підшкірне або парентеральне введення; при цьому перевага віддається пероральному прийому.

Окрім застосування сполук формули | для фармацевтичних цілей, зазначені сполуки можна використовувати як засіб дослідження регулювання вивільнення гормону росту іп міо.

Сполуки формули | можна також використати як засіб оцінки здатності гіпофіза вивільнювати гормон росту іп мімо. Наприклад, можна дослідити вміст гормону росту в зразках сироватки крові, взятих до введення зазначених сполук людям і після введення цих сполук. Порівняння вмісту гормону росту в кожному зразку сироватки крові становило б прямий спосіб визначення здатності гіпофіза пацієнта вивільнювати гормон росту.

Сполуки формули І! можна призначати з метою прискорення росту, збільшення розмірів та підвищення молочної продуктивності тварин, продуктивність яких має комерційне значення.

Наступною сферою застосування сполук формули ІЮ що стимулюють секрецію гормону росту, є застосування зазначених сполук разом з іншими стимуляторами секреції, такими як СНЕР (2 чи 6), ОНЕН та їх аналогами, з гормоном росту та його аналогами або разом з соматомедінами, включно з інсуліноподібним фактором росту (іпзцііп-їкКе дгоумп Тасіог, ІС), ТЯБ-1 та ІСЕ-2.

Фармакологічні методи

Ефективність сполук формули І і їхня дієвість щодо вивільнення гормону росту в первинних культурах гіпофіза пацюка можна оцінити іп міго; можливий варіант виконання такої оцінки описано далі.

Виділення клітин гіпофіза пацюка є модифікацією методу О. Запог еї аї!., Епаосгіпоїосду 116, 1985, рр.952-957. Білих пацюків Зргадое-Оамеу, самців, (масою 250--/-25г) придбали у МоПедаагі, Ге ЗКепзмед,

Данія. Пацюків посадили в клітки групами (4 тварини в кожній клітці) та помістили у приміщенні з 12- годинним світловим циклом. Температура в приміщенні коливалась у межах 19-247С, вологість 30-6095.

Пацюкам відрубували голови і препарували гіпофіз. Нейромідіаторні долі видаляли, а тканини, що залишились, негайно поміщали в холодний як лід ізоляційний буферний розчин (середовище Гея, (Сеуз5 тедіит, Ссірсо 041-04030), в яке додавали 0,2595 О-глюкози, 290 несуттєвих амінокислот (сірсо 043-01140) і 190 бичачого сироваткового альбуміну (роміпе зегит аІритіпе, ВЗА) (Зідта А-4503)). Тканини розрізали на маленькі шматочки і перенесли до ізоляційного буферу, в який додавали З,8мг/мл трипсину (Муогіпіпоатоп й3707 ТВА -3) і ЗЗОмг/мл ОМазе (бідта 0-4527). Інкубацію суміші проводили протягом 35 хвилин, при 70 обертів за хвилину і температурі 37"С в атмосфері, яка складається з кисню і вуглекислого газу у відсотковому співвідношенні 95:595. Потім тканину тричі промивали зазначеним буфером. Після цього, користуючись стандартною пастерівською піпеткою, тканину відсмоктували в окремі чашечки. Після диспергування, клітини фільтрували через нейлоновий фільтр (16б0мм) з метою вилучення нерозм'якшеної тканини. Суспензію клітин тричі промивали ізоляційним буфером з додаванням інгібітора трипсину (0,75мг/мл, Мопіпіпдїоп 2829) і, нарешті, повторно суспендували в культуральне середовище; ОМЕМ (Сірсо 041-01965), з додаванням 2517 М НЕРЕЗ (Зідта Н-3375), 4т М глутаміну, (сірсо 043-05030Н), 0,075905 бікарбонату натрію (Зідта 5-8875), 0,195 замінної амінокислоти, 2,595 телячої сироватки крові (Теїа! саїї зегит, ЕС5, Сс1рсо 011-06290), 395 кінської сироватки крові (сбірсо 034-06050), 1095 свіжої щурячої сироватки крові, ТпМ Тз (бідта Т-2752) і 40мг/л дексаметазону (Зідта 0-4902), рН 7,3, до густини 2х1Оклітин/мл.

Клітини вносили на пластинки для мікротитрування (Мипс, Юептагк), 200мл/чашечку і культивували протягом З днів при 37"С в атмосфері, що містить 895 СО».

Тестування сполуки

Після завершення культивування, клітини двічі промивали стимулюючим буфером (збалансований сольовий розчин Ганка (Напк5), (сірсо 041-04020), додаючи 195 ВБА (Бідта А-4503), 02595 ЮО-глюкози (бідта С-5250) і 25т7М НЕРЕЗ (Зідта Н-3375), рН 7,3), який попередньо інкубували протягом 1 години при температурі 37"С. Цей буфер замінювали 90мл стимулюючого буферу (37"С). Додавали по десять мілілітрів розчину досліджуваної сполуки та інкубували пластинки протягом 15 хвилин при 37"С в атмосфері, що містить 595 СО». Середовище декантували і аналізували на вміст СН у тестовій системі гОН

ЗРА.

Дози всіх досліджуваних сполук знаходились у діапазоні 10рмМ-100тМ. Залежність доза-ефекту будували за допомогою рівняння Ніла (НІЇ) (Фіг. Р, Віозхої). Ефективність (максимальне вивільнення СН,

Етах) виражали у відсотках від Етах СНЕАР-6. Дієвість (ЕСзо) визначали як концентрацію, що спонукає стимуляцію вивільнення СН, половинну від максимальної.

Сполуки формули | можна оцінювати за їхньою метаболічною стабільністю, використовуючи описану далі методику:

Сполуки розчиняють у воді, концентрація розчину мг/мл. 25мл цього розчину додають до 175мМл розчину відповідного ферменту (у результаті співвідношення фермент: субстрат (мас/мас.) становить приблизно 1:5). Розчин залишають на ніч при температурі 37"С. 1Омл розчинів різного ступеня розщеплення аналізують, порівнюючи з початковим зразком, використовуючи мас-спектрометрію з потоковою інжекцією і електронним розпилюванням (Поу іпіесіоп еІесігозргау тавз5 зресіготеїгу, ЕЗМ5) з моніторингом вибраного молекулярного іона. У тому разі, якщо сигнал слабне у порівнянні з початковим зразком більше ніж на 2095, решту розчину аналізують методами НРІ С і мас-спектрометрії для того, щоб точно визначити величину і місце (місця) розщеплення.

Для того, щоб перевірити здатність різних розчинів розщеплювати пептиди, в тестах на стабільність використовували декілька стандартних пептидів (адренокортикотропний гормон (АСТН 4-Ю), ангіотензин (Апдіоїгепвіп 1-14) і глюкагон).

Стандартні пептиди (ангіотензин 1-14, АСТН 4-Ю і глюкагон) були придбані у Зідта МО, США.

Ферменти (трипсин, хімотрипсин, еластаза амінопептидази М і карбоксипептидаза М і В) були придбані у Воепгіпдег Мапппеійїт стрьН (Маннгейм, Німеччина).

Суміш панкреатичних ферментів: трипсин, хімотрипсин і еластаза в 100тМ розчину бікарбонату амонію, рН 8,0, (усі концентрації 0,025мг/мл).

Суміш карбоксипептидаз: карбоксипептидаза М і В у 50тМ розчину ацетату амонію, рН 4,5, (усі концентрації 0,025мг/мл).

Розчин амінопептидази М: амінопептидаза М (0,025мг/мл) у 100тМ розчину бікарбонату амонію, рН 8,0.

Мас-спектрометричний аналіз виконували за допомогою двох різних мас-спектрометрів: триплетний квадрупольний прилад ГС-М5 АРІ ПШ Зсіех (Зсіех іпзігитепі5, Торнхіл, Онтаріо), обладнаний іонним джерелом електронного розпилювання (еїесігозргау іоп-зоцгсе), а також часо-пролітний прилад з десорбцією плазми Віо-Іоп 20 (Віо-Іоп Могаїс АВ, Упсала, Швеція).

Кількісне визначення сполук (перед і після розщеплення) виконували на приладі АРІ Ії, використовуючи одинарний моніторинг (зіпдіе ісп топйогіпд, ЗІМ) даного молекулярного іона з потоковою інжекцією аналізованої речовини. Потік рідини (Меон: вода 1:1), 100мл/хв. контролювали за допомогою установки

АВІ 1408 НРІС (Регкіп-ЕІтег Аррій Віозубзіет5 Оімізіоп5, Фостер, Каліфорнія). Параметри приладу встановлені на стандартні умови роботи, а 5ІМ моніторинг виконували, використовуючи найбільш інтенсивний молекулярний іон (у більшості випадків він відповідав молекулярному іону з подвійним зарядом).

Крім того, для ідентифікації продуктів розщеплення застосовували мас-спектрометрію з десорбцією плазми (ріазта аезогріп таз5 зресіготеїгу, РОМ5), зразки наносили на мішень, з нанесеним попередньо шаром нітроцелюлози; установки приладу стандартні. Таким чином, точність визначення мас, як правило, була вищою за 0,195.

Розділення та ізоляцію продуктів розщеплення проводили з використанням НРІ С колонки з оберненою фазою НУ-ТАСНО-18, 4,6х105мм (Неуленй-Раскагі Сотрапу, Раю АНо, Каліфорнія), зі стандартним градієнтом розділення ацетонітрил"трифтороцтова кислота (ТРА). Використовували НРІС систему

НРІТО9ОМ (Неулен-Раскага Сотрапу, Раїо АЮ, Каліфорнія). іона (атомні Я й Я Суміш одиниці Суміш

Пептиди панкреатичнихі маси, аїот Іікарбоксипептидаз й й ферментів тав ппії, ати

Стандарт | ОЇ!

АстНнало Міга Б/БваЯ ся

Глюкагон, |3483/8718| -:(/ -

Інсулін (бгвєеу вввияоє!

ПЕіннся секс ННЯ НИ еНнвР-2 |817,4/4096| - | - еннР-Є |8726/4374| -:- | -

-: Стабільна (ослаблення сигналу 5ІМ після 24 годин у розчині, в якому проходить розщеплення, менше 2090) -: Нестабільна (ослаблення сигналу 5ІМ після 24 годин у розчині, в якому проходить розщеплення, більше 2095)

Усі елементи новизни або комбінації елементів, описані в цьому документі, вважаються істотними ознаками даного винаходу.

Приклади:

Процес одержання сполук формули І! та препаратів, які містять зазначені сполуки, проілюстрований далі, в наступних прикладах, які, проте, не слід тлумачити як обмеження.

Будова сполук підтверджена одним з методів: високопродуктивної рідинної хроматографії (Нідп

Репогтапсе Гідцій Спготаїодгарпу, НРІ С), ядерного магнітного резонансу (писієаг тадпеїіс гезопапсе,

ММЕ) (ВгиКкег 400МГцЦ), або методом рідинної хроматографії - мас-спектрометрії (Гідцій Спготаїодгарпу-

Мавгх5 Зресіготеїгу, І С-М5). Величини ММЕ-зсуву (4) виражені в частинах на мільйон (рагіз рег топ, ррт) і наведені тільки вибрані піки. Точка плавлення (тейіпд роіпі, тр) наведена в "С. Колонкову хроматографію проводили за методикою, описаною УМУ.С. 5 та ін. в 3. Огуд. Спепх, 1978, 43, 2923-2925 на Мегск силікагелі 60 (Ап 9385). Сполуки, використовувані як вихідні матеріали, це відомі сполуки або сполуки, які можна легко отримати відомими методами. Використаний розчин метанол/аміак - це 1095 розчин аміаку в метанолі.

Аналіз методом НРІ С:

Методика А1.

ВР-аналіз виконували за допомогою УФ-детектора, при 214, 254, 276 та ЗО1нм, на хроматографічній колонці 218ТР54 з кремнеземним наповнювачем С-18, 4,6мм х 250мм, висотою 5м (Тпе Зерегайопе Споир,

Незрегіа), яку елюювали з швидкістю 1мл/хв. при 42"С. Колонку приводили у рівновагу, використовуючи 5 95 розчин ацетонітрилу в буфері (0,1М розчин сульфату амонію, доведений до рН 2,5 за допомогою АМ сірчаної кислоти). Після вприскування зразок елюювали з градієнтом 595 протягом 50хв. до 60905 ацетонітрилу в тому ж буфері.

Методика В1.

ВР-аналіз виконували за допомогою УФ-детектора при 214, 254, 276 та З01нм на хроматографічній колонці 218ТРБА з кремнеземним наповнювачем С-18, 4,6 мм Х 250 мм, висотою 5м (Те Зерегаїоп5 сгоимр,

Незрегіа), яку елюювали з швидкістю 1мл/хв. при 42"С. Колонку приводили у рівновагу, використовуючи 595 розчин (ацетонітрил жї- 0,196 ТРА) у водному розчині ТЕА (0,195). Після вприскування зразок елюювали з градієнтом 595 протягом 5Охв. до 6095 (ацетонітрил «ж 0,195 ТЕА) у тому ж водному буфері.

Аналіз методом І С-М5:

Аналізи | С-М5 виконували за допомогою системи РЕ зсіех АРІ 100 І С/М5, використовуючи симетричну колонку УМаїег5Ф С-18, Змм х 150мм, висотою 3,5м і розпилюванням позитивних іонів (розйіме іопзргау) з швидкістю потоку 20мл/хв. Колонку елюювали протягом 15хв. при швидкості потоку Імл/хв. з лінійним градієнтом 5-9095 ацетонітрилу, 85-095 води і 10950 трифтороцтової кислоти (0,195 розчин у воді).

Скорочення:

ТС: тонкошарова хроматографія

ОМ5О: диметилсульфоксид хв. (тіп): хвилини год. (п): години

Вос: трет-бутилоксикарбоніл

ОМЕ: диметилформамід

ТНЕ: тетрагідрофуран

ЕОВАС: М-етил-М'-диметиламінопропілкарбодиїімід, гідрохлорид

НОАК 1-гідрокси-7-азабензотріазол

ПІЕА: диіїзопропілетиламін

ТЕА: трифтороцтова кислота

Структурні елементи:

М-метильовані амінокислоти, які використовували у наступних прикладах, отримували згідно з Сап. 5.

Спет. 1977, 55, 906.

Приклад 1

Метиламід 1-(28)-2-(ІмМ-(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(2-нафтил)пропіоніл)-4- бензилпіперидин-4-карбонової кислоти

С х/

Н нед Х і; Кон ік М І З тях злститр о

Сн, 0

ЕтапА

М-трет-бутилоксикарбоніл-4-бензилпіперидин-4-карбонова кислота

Етиловий ефір /М-трет-бутилоксикарбоніл-4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти (одержаний способом, описаним у Сіїїйдап та ін. У. Мей. Спет. 1994, 364-370, з використанням бензилброміду як алкилюючого агента) (11,0г; З2ммоль) дефлегмували протягом 7 годин у суміші етанолу (190мл) та водного розчину гідроксиду натрію (1895 190мл). Об'єм зменшували на дві третини випарюванням у вакуумі, а рН доводили до З за допомогою гідросульфату натрію. Додавали воду (З0Омл) і проводили екстракцію суміші етилацетатом (2х250мл). Органічні фази зливали разом і випарювали до одержання 8,6бг М-трет- бутилоксикарбоніл-4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти. 1Н-ММЕА: а (СОСІз) 1,45 (5, 9Н); 1,5 (т(рг); 2Н); 2,08 (т(Бо); 2Н); 2,88 (т(Бг); 2Н); 2,89 (в, 2Н); 3,95 (т(рі); 2Н); 7,09-7,30 (5 аром. Н).

Етап В

Трет-бутиловий ефір 4-бензил-4-метилкарбамоїлпіперидин-1-карбонової кислоти

М-трет-бутилоксикарбоніл-4-бензилпіперидин-4-карбонову кислоту (3,0г; 9, О0ммоль) розчиняли у метиленхлориді (25мл) і додавали ЕСАС (1,8г; Уммоль) та НОАЇ (1,3г; 9, 0ммоль). Суміш перемішували протягом 15хв., потім додавали метиламін (3395 розчин в етанолі; 2,3мл; 18ммоль) і ОІЕА (1,бмл; 9,О0ммоль) і суміш перемішували протягом всієї ночі. Додавали метиленхлорид (100мл) і промивали суміш насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (5бмл) і водним розчином гідросульфату натрію (1095, 50мл), висушували (Мд5О4) і випарювали у вакуумі. Проводили хроматографію залишку на кремнеземі (90г), використовуючи як елюент суміш водного аміаку/етанолу/метиленхлориду (1:7:92), до отримання 2 8г трет- бутилового ефіру 4-бензил-4-метилкарбамоїлпіперидин-1-карбонової кислоти. 1Н-ММеЕ: а (СОсСІз) 1,44 (5, 9Н); 1,55 (т(рг); 2Н); 1,98 (т(рі); 2Н); 2,70 (а, ЗН); 2,98 (т(рі); 2Н); 2,89 (в, 2Н); 3,87 (т(р); 2Н); 5,15 (а(60; 1); 7,01-7,32 (5 аром. Н).

Етап С

Метиламід 4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти

Трет-бутиловий ефір 4-бензил-4-метилкарбамоїлпіперидин-1-карбонової кислоти (2,8г) розчиняли у суміші ТЕА з метиленхлоридом і перемішували протягом 40хв. Розчинник вилучали випарюванням у вакуумі, а залишок розчиняли у воді (ЗОмл); рН доводили до 13 водним розчином гідроксиду натрію (1).

Водну фазу екстрагували метиленхлоридом (З3х75мл) і злиті разом органічні фази висушували (Мд5Ох) та випарювали у вакуумі до одержання 1,50г метиламіду 4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти. 1Н-ММе: а (СОСІ») 1,80 (а, 2Н); 2,14 (4(ро), 2Н); 2,70 (а, ЗН); 2,81 (5, 2Н); 2,85 (аб 2Н); 3,21 (й, 2Н); 5,25 (І, ШУ; 7,00-7,35 (5 аром. Н).

Етап 0О

Метиламід 4-бензил-1-(28)-2-метиламіно-3-(2-нафтил)пропіоніл)піперидин-4-карбонової кислоти (28)-2-трет-бутилоксикарбоніламіно-М-метил-3-(2-нафтил)пропіонову кислоту (709мг; 2,15ммоль), НОАї (293мг; 2,25ммоль) та ЕОАС (412мг; 2,25ммоль) розчиняли у метиленхлориді (мл) і перемішували протягом 15хв. Додавали метиламід 4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти (500мг; 2,25ммоль) та ОІЕА (0,35мл), і суміш перемішували протягом ночі. Додавали метиленхлорид (ЗОмл) і промивали суміш насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (20мл) і водним розчином гідросульфату натрію (1095, 20мл), висушували (Мд5О4) і випарювали у вакуумі. Проводили хроматографію залишку на кремнеземі (40г), використовуючи як елюент етилацетат, до одержання 810мг метиламіду 4-бензил-1-((2А8)-2-(М-метил- трет-бутилоксикарбоніламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл)упіперидин-4-карбонової кислоти, який розчиняли в суміші ТЕА/метиленхлориду (8--вмл) і протягом 40хв. перемішували за допомогою КТ. Розчинник вилучали випарюванням у вакуумі а залишок нейтралізували насиченим розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували етилацетатом (5Омл). Органічну фазу висушували (Мдз5оОа) і випарювали до одержання 729мг метиламіду 4-бензил-1-(28)-2-метиламіно-3-(2-нафтил)пропіоніл)/піперидин-4-карбонової кислоти.

Етап Е

Метиламід 4-бензил-1-(28)-2-метиламіно-3-(2-нафтил)пропіоніл)піперидин-4-карбонової кислоти (360мг; 0,82ммоль) з'єднували з (2Е)-5-(трет-бутилоксикарбоніламіно)-5-метил-2-гексеновою кислотою за тою ж методикою з'єднування, що й на етапі ОЮ. Вилучення М-кінцевих Вос-груп виконували у той же спосіб, що й на етапі 0, але при температурі -107С. Очистку неочищеного продукту проводили за допомогою КР- 18-Берракф (5г; Умаїег5) з градієнтом від 0,195 ТРА в суміші вода/ацетонітрил 100/0 до 0,195 ТРА в суміші вода/ацетонітрил 60/40 до отримання ЗО0бмг сполуки, яка зазначена у заголовку, у формі солі трифтороцтової кислоти. 1ТІН-ММЕ: 5 (Меон) (вибрані піки для основного ротамера) 1,30 (5, ЗН); 1,31 (а, ЗН); 2,10 (АВ-5уві, 2Н); 2,55 (5, ЗН); 5,81 (т, 1Н).

НРІ С: п-31 88хв. (А1) п-33,3Охв.(В1)

ЕМО: т/2: 569,4 (М.-Н)У.

Приклад 2

Метил амід 1-41 8)-2-ІМ-(2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(2-нафтил)пропіоніл)-4- бензилпіперидин-4-карбоновоїкислоти її ох, х. М З а ли Ша; сн, 0

Сполуку отримували так само, як у прикладі 71, використовуючи на етапі Е (2Е)-5-(трет- бутилоксикарбоніламіно)-5,3-диметил-2-гексенову кислоту замість (2Е)-5-(трет-бутилоксикарбоніламіно)-5- метил-2-гексенової кислоти

НРІС: п-33,70хв. (А1) п-34,22хв. (В 1)

ЕМО: т/2: 583,4 (МАН).

Приклад З

Метиламід /-1-(28)-2-ІМ-(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(біфеніл-4-іл)пропіоніл)-4- бензилпіперидин-4-карбонової кислоти

Й

Їх І щ- хх т Н пере ДЮ : ще пон, ни и ше сн, 0

Сполуку отримували так само, як у прикладі 1, використовуючи на етапі 0 (28)-2-трет- бутилоксикарбоніламіно-М-метил-3-(4-біфеніліл)пропіонову кислоту замість (28)-2-трет- бутилоксикарбоніламіно-М-метил-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти

НРІ С: п-34,53хв. (А1) п-36,15хв. (В1)

ЕБМ5: т/2: 595,4 (МАН).

Приклад 4

Метиламід 1-(28)-2-ІМ-(2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно1|-3-(біфеніл-4-іл) пропіоніл)-4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти /х с х нс, ОН» сн. б г Й. ; Н сн ню дини 0 З

Ї сн, 0

Цю сполуку отримували так само, як у прикладі 1, використовуючи на етапі О (28)-2-трет- бутилоксикарбоніламіно-М-метил-3-(4-біфеніліл)пропіонову кислоту замість (28)-2-трет- бутилоксикарбоніламіно-М-метил-3-(2-нафтил)прошонової кислоти, а на етапі Е (2Е)-5-(трет- бутилоксикарбоніламіно)-5,3-диметил-2-гексенову кислоту замість (2Е)-5-(трет-бутилоксикарбоніламіно)-5- метил-2-гексенової кислоти.

НРІ С: п-35,15хв. (А1) п-36,83хв. (В1)

ЕБМ5: т/2: 609,4 (МАН).

Приклад 5

Метиламід 1-(28)-2-14-К(2Е)-4-(1-аміноциклобутил)бут-2-еноїл|-М-метиламіно)-3-(біфеніл-4- іл)упропіоніл)-4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти й ле

АД ! й : М ! сн. то ми, сн. 0

Цю сполуку отримували так само, як у прикладі 1, використовуючи на етапі 0 (28)-2-трет- бутилоксикарбоніламіно-М-метил-3-(4-біфеніліл)пропіонову кислоту замість (28)-2-трет- бутилоксикарбоніламіно-М-метил-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти, а на етапі Е (2Е)-4-(1-(трет- бутилоксикарбоніламіно)циклобутил)бут-2-енову кислоту замість (2Е)-5-(трет-бутилоксикарбоніламіно)-5- метил-2-гексенової кислоти.

НРІ С: п-35,15хв. (А1) п-з36б, бехв. (В1)

ЕБМ5: т/2: 6074 (МАН).

Приклад 6 2-аміно-М-К1 А)-2-(4-бензил-4-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-((1 Н-індол-3-ілуметил)- 2-оксоетил|-2-метилпропіонамід т т цк 7 ,Ф щі а х Гн. 9 М. -СН. но тн В а» сн, б

Трет-бутиловий ефір 4-бензил-4-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-карбонової кислоти

М. осн,

Но ло. її що-г з о сн, сн, о

До розчину 1-трет-бутилового ефіру 4-бензилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти (0,75г; 2,35ммоль) (одержаного способом, описаним у ОСійїдап та ін. У. Мед. Спет. 1994, 364-370) у метиленхлориді (1Омл) додавали 1-гідрокси-7-азабензотріазол (0,32мг; 2,35ммоль) та 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодиімід, гідрохлорид (0,45г; 2,35ммоль); суміш перемішували протягом ЗОхв. Потім додавали М',М'-диметилгідразин (0,27мл; 3,53ммоль) і диіїзопропілетиламін (0,52мл; З,0бммоль), і суміш перемішували протягом 2 діб.

Додавали метиленхлорид (100мл) і промивали суміш насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (20мл), водою (20мл), висушували (Ма50О5), фільтрували і проводили концентрування у вакуумі. Проводили хроматографію одержаного масла на кремнеземі (40г), використовуючи гептан/етилацетат (1:2), до одержання 0,76бг трет-бутилового ефіру 4-бензил-4-(М'М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин- 1- карбонової кислоти, який має вигляд безбарвного масла.

НРІ С: Ві-9,вбхв. (НВ)

І С-М5: Ні-9,29хв., т/2-362,0 (та1).

М',М'-диметилгідразид 4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти й сн

Зв З

НМ ї о сн,

До розчину трет-бутилового ефіру 4-бензил-4-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-карбонової кислоти (0,76г; 2,02ммоль) у метиленхлориді (2мл) при температурі 0"С додавали трифтороцтову кислоту (бБмл) і перемішували суміш протягом боОхв. Суміш різко охолоджували додаванням етанолу (20мл), концентрували у вакуумі та тричі концентрували метиленхлоридом до кількісного виходу М'М'- диметилгідразиду 4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти.

І 0-М5: Ве5,64хв, т/2-262,0 (та1).

Трет-бутиловий ефір (2-(4-бензил-4-(М'М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин- 1-іл)-1-(1 Н-індол-3- ілметил)-2-оксоетил)карбамінової кислоти ша ню я пкт - нн сн, ї : т Тут ес То и о сн, св Я д І

До розчину 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(1Н-індол-З3-іл)пропіонової кислоти (0,37г; 1,2ммоль) у суміші метиленхлориду (15мл) і диметилформаміду (мл) додавали 1-гідрокси-7-азабензотріазол (0,16мг; 12О0ммоль) і 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)укарбодиімід, гідрохлорид (0,23г; 1,20ммоль); суміш перемішували протягом ЗОхв. Потім додавали М'М'-диметилгідразид 4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти (0,26г; 1,0ммоль) і диізопропілетиламін (0,69мл; 4,О0ммоль), і суміш перемішували протягом ночі.

Додавали метиленхлорид (100мл) і промивали суміш насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (20мл), водою (20мл), висушували (Ма5О5), фільтрували і проводили концентрування у вакуумі. Проводили хроматографію одержаного масла на кремнеземі (40г), використовуючи метиленхлорид/«1095 розчин аміаку в метанолі) (9:1) до одержання 0,43г трет-бутилового ефіру (2-(4-бензил-4-(М',М'- диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл)-1-(1Н-індол-3-ілметил)-2-оксоетил)карбамінової кислоти, що має вигляд безбарвного масла.

НРІ С: Ві-10,45хв. (НВ)

І 0-М5: Ні-9,92хв., т/2-548,2 (та1)

М',М'-диметилгідразид 1-(2-аміно-3-(1Н-індол-З-іл)пропіоніл)-4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти

Я о ща -

Мт

М. сн : м й З. ой УМ

НА те о сн, о

До розчину трет-бутилового ефіру (2-(4-бензил-4-(М'М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл)-1- (1Н-індол-З-ілметил)-2-оксоетил)карбамінової кислоти (0,40г; 0,7З3ммоль) у метиленхлориді (Змл) при температурі 0"С додавали трифтороцтову кислоту (Змл) і перемішували суміш протягом З0хв. Суміш різко охолоджували додаванням етанолу (20мл) концентрували у вакуумі та тричі концентрували метиленхлоридом до одержання 0,63г М',М'-диметилгідразиду 1-(2-аміно-3-(1Н-індол-З3-іл)пропіоніл)-4- бензилпіперидин-4-карбонової кислоти, який має вигляд безбарвного масла.

НРІС: Аке7,52хв. (НВ)

І 0-М5: Ве-7,61хв., т/2-448,4 (т--1)

Трет-бутиловий ефір (1-(2-(4-бегоил-4-(М'М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин- 1-іл)-1-(1 Н-індол-3- ілметил)-2-оксоетилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти

Ве , і 7

НК мя -- ну но Ї св, 0. М А М 1 ноу й Уч о св

Сн. о сн, 0

До розчину /2-трет-бутоксикарбоніламіно-2-метилпропіонової кислоти (0,13г; 0, 88ммоль) у метиленхлориді (1Омл) додавали 1-гідрокси-7-азабензотріазол (0,12мг; 0,88ммоль) і 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл/укарбодиімід, гідрохлорид (0,12г; 0,8вммоль); суміш перемішували протягом ЗОхв.

Потім додавали М',М'-диметилгідразид 1-(2-аміно-3-(1Н-індол-З3-іл)пропіоніл)-4-бензилпіперидин-4- карбонової кислоти (0,46г; 0,7Зммоль) і діїізопропілетиламін (0,50мл; 2,92ммоль), і суміш перемішували протягом ночі. Додавали метиленхлорид (100мл) і промивали суміш насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (20мл), водою (20мл), висушували (Ма5Оз4), фільтрували і концентрували у вакуумі.

Проводили хроматографію одержаного масла на кремнеземі (40г), використовуючи метиленхлорид/(1095 розчин аміаку в метанолі) (9:11), до одержання 0,31г трет-бутилового ефіру (1-(2-(4-бензил-4-(М'М'- диметилгідразинокарбоніл)перидин-1-іл)-1-(1 Н-індол-З3-ілметил)-2-оксоетилкарбамоїл)-1- метилетил)карбамінової кислоти, який має вигляд безбарвного масла.

НРІ С: Ві-10,25хв. (НВ)

І С-М5: Ні-9,6бхв. т/2-633,2 (т--1) 2-аміно-М-К1 А)-2-(4-бензил-4-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-((1 Н-індол-3-ілуметил)- 2-оксоетил|-2-метилпропіонамід пк

НМ ІФ не ї : Су

НА мо Осн, сн. о

До розчину трет-бутилового ефіру (1-(2-(4-бензил-4-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл)-1- (1Н-індол-З3-ілметил)-2-оксоетилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти (0,29г; 0,46бммоль) у метиленхлориді (Змл) при температурі 0"С додавали трифтороцтову кислоту (Змл) і суміш перемішували протягом ЗОхв. Суміш різко охолоджували додаванням етанолу (20мл), концентрували у вакуумі та тричі концентрували метиленхлоридом до одержання 0,25г 2-аміно-М-(1А8)-2-І(4-бензил-4-(М',М'- диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(1 Н-індол-З-ілуметил)-2-оксоетил|-2-метилпропіонаміду, який має вигляд білого аморфного порошку.

НРІ С: А-24,56хв. (А1), Кі-24,95хв. (В1), К-7,7З3хв. (НВ)

І 0-М5: Ве-7,74хв., т/2-533,4 (т--1).

Приклад 7 2-аміно-М-(1 8)-2-((З3А)-3-бензил-3-(М',М'-диметил-гідразинокарбоніл)-піперидин-1-іл|- 1бензилоксиметил-2-оксо-етил)-2-метил-пропіонамід сон о

М є Н ве ук» о) (в; 0 сн,

Сполуку отримували за методикою, наведеною у прикладі 6.

ЕБМ5: т/2-524,4 (МаА1)х.

Приклад 8 2-аміно-М-К1 2)-2-(ЗА)-3-бензил-3-(М'М'-диметилгідразинокарбоніл)-піперидин- 1-іл|-1-((1 Н-Індол-3- іл)уметил)-2-оксоетил|-2-метилпропіонамід нс зн 9

М ен нм Се

Ї о о сн, й

М нн

Сполуку отримували за методикою, наведеною у прикладі 6.

ЕБМ5: т/2-533,4 (Мн1)7

НРІ-С: п-27 60хв. (А1)

НРІС: п-26,84хв. (В 1).

Приклад 9

Етиловий ефір 1-(2Н8)-2-ІМ-(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(біфеніл-4-іл)пропіоніл)у- 4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти не, сн о | о

КАМ и -7

ХУ М ж З й сн, 0

І 0-М5: Ве12,11хв.; т/2-610,4 (МАН)

НРІ С: Ві-42,075хв. (А1)

НРІС: В-44 383хв (В1)

Приклад 10

Етиловий ефір 1-(28)-2-ІмМ-(2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно1|-3-(біфеніл-4- іл)упропіонілу-4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти

Ах ай - и м сн о «20 лиСН, і. А М нм Бики 5 сну 0

І 0-М5: Ве-12,36бхв.; т/2-624,4 (МАН)

НРІС: В-42,785хв. (А1)

НРІ С: Ві-45,148хв.(В1).

Приклад 11

Етиловий ефір 1-(28)-2-ІМ-(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(2-нафтил)пропіоніл)-4- бензилпіперидин-4-карбонової кислоти бю нс осв о: в) пл ГА сн. 0

І 0-М5: Ве11,92хв.; т/2-584,4 (МАН)

НРІ С: В-39,893хв. (А1)

НРІ С: В-42,046хв. (В1).

Приклад 12

Етиловий ефір 1-(2н8)-2-ІМ-(2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-еноїл)-М-метиламіно|-3-(2- нафтил)пропіоніл)-4-бензилпіперидин-4-карбонової кислоти з я Ам ня З б не сн. 0

І 0-М5: Ве-12,21хв.; т/2-598,2 (МАН)

НРІ С: Ві-40,541хв. (А1)

НРІС: Ві-42,780хв. (61).

Приклад 13

Етиловий ефір (35)-1-К28)-2-(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноїламіно)-3-(1 Н-індол-З3-іл)пропіоніл|-3- бензилпіперидин-З-карбонової кислоти ее ох пох: нн ше г вот уч ОА Х й н І: х-6 а -св,

І 0-М5: Ві-10,07хв.; т/2-599,4 (МАН)

НРІ С: В-35,585хв. (А1)

НРІС: Ві-37 441хв. (В1).

Приклад 14

Етиловий ефір (35)-1-(28)-2-(2Е)-5-аміно-3,5-диметилгекс-2-еноїламіно)-3-(1 Н-індол-3-іл)пропіоніл|-3- бензилпіперидин-З-карбонової кислоти в МН ня с р й

Н 8 о б сн,

І 0-М5: Ве-10,42хв.; т/2-573,2 (МАН)

НРІ С: В-36,680хв. (А1)

НРІ С: В-38,563хв. (В1).

Приклад 15

Етиловий ефір (35)-1-К28)-2-(3-(амінометил)бензоїламіно)-3-(1 Н-індол-З-іл)пропіоніл|-3- бензилпіперидин-З-карбонової кислоти ра, що

І М Ки

М М ну уту о о сн,

І 0-М5: Ве-10 24хв.; т/2-567 4 (МАН)

НРІ С: В-36,118хв. (А1)

НРІ С: В-38,052хв. (В1).

Приклад 16

М-Ц1 8)-2-(4-бензил-4-(М',М'-диметилпдразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(2-нафтил)-метил)-2- оксоетил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

СН, 9 дей

Н ть й М он, б о сн, сн. 0

І 0-М5: Не8,82хв.; т/2-598,4 (МАН)

НРІ С: В-30,858хв. (А1)

НРІ С: Ві-31,198хв. (В1).

Приклад 17

М-( 8)-2-І(З-бензил-3-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)-піперидин-1-іл|-1-(1Н-індол-3-іл)-метил)-2- оксоетиліІамід(2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти не Н (Ї їн вай м К.уисН, нм Ї сн, б о сн,

З

М

Н

ЕБМ5: т/2-573,2 (МАН) ХУ.

Приклад 18

М-Ц18)-2-ІЗ-бензил-3-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)-піперидин-1-іл|-1-((2-нафтил)-метил)-2- оксоетил)-М-метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти не Те Ї шиї Н шу " ж, ки по ТЕ щ Те і ж -- ше -в св, о-

ЕМО: т/2-598,4 (МАН).

Приклад 19 (18)-2-ІЗ-бензил-3-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)-піперидин-1-іл|-1-(бензилоксиметил)-2- оксоетил)амід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти

НМ Нн Гі вна М -, М. ис

Не сн Ге) І І з Го 19) сн,

І 0-М5: Не8,7 7хв.т/2-564,2 (МЕН)

НРІС: В-29,829хв. (А1)

НРІ С: В-29,250хв. (В1).

Приклад 20 2-аміно-М-(2-(З-бензил-3-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(2-нафтил)-метил)-2-оксо- етил)-2-метил-пропіонамід 4 і; ся

М м сен о м

Й сн, Ге! щ ;

І 0-М5: Не-4,77хв.; т/2-544 4 (МАН)

НРІ С: Н-30,900/31,586хв. (А1)

НРІС: Н-30,188/30,727 хв. (В1).

Приклад 21 2-аміно-М-(1 8)-2-І(З-бензил-3-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(біфеніл-4-іл)метил)-2- оксоетил)-2-метилпропіонамід о Н

М Мен не те Н й сн, (в)

І 0-М5: Не-4,98хв.; т/2-:570,4 (МАН)

НРІ С: Ві-33,839/34,313хв. (А1)

НРІ С: Ві-33,297/33,640Охв. (В1).

Приклад 22 2-аміно-М-(1 8)-2-(З-бензил-3-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-((1 Н-індол-З3-іл)метил)- 2-оксоетил)-2-метилпропіонамід сли ни Ї

СНУ КА 0о- и МН у У жов й / / пе нм оо з

І 0-М5: Не-4,32хв.;т/2-533,4 (МАН)

НРІС: Ві-25,946/27,231хв. (А1)

НРІС: В-25,822/26,685хв (В1).

Приклад 23 2-аміно-М-(2-(З-бензил-3-(М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(бензилоксиметил)-2- оксоетил)-2-метилпропіонамід о 9) ня ? М

ХУ М М сен, не Н й сн. Ге)

І С-М5: Н-4,33/4,75хв.; т/2-510,4 (МАН)

НРІ С: А-30,737/30,945 (А1)

НРІ С: В-26,809/27,307 (В1).

Приклад 24 2-аміно-М-(1 8)-2-І(ІЗ-бензил-3-(М',М'-диметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(бензилоксиметил)-2- оксоетил)-2-метилпропіонамід

МН о - Он є Н М

М М" сен не т н й сн. (о)

І С-М5: Ві-4,25/5,27хв.; т/2-519,4 (МАН)

НРІ С: В-24,994хв. (А1)

НРІС: Ві-25,742хв. (А1).

Приклад 25 (Піролідин-1-іл)амід 1-К28)-2-(2-аміно-2-метилпропіоніламіно)-3-(1-Н-індол-З-іл)-пропіоніл|-3- бензилпіперидин-З-карбонової кислоти

Н

М ЗУ

У шо; ну : М Вк

М те В сн, о й й

Суміш діастереоізомерів

Діастереоізомер І:

І 0-М5: Не-4 4Охв.; т/2-559,4 (МАН)

НРІ С: А-26,04хв. (А1)

НРІС: В-25,79хв. (В1).

Діастереоізомер ІІ:

НРІС: В-27,38хв. (АТ).

Приклад 26 2-аміно-М-(1 8)-2-І(ІЗ-бензил-3-(М,М',М'-триметилгідразинокарбоніл)піперидин-1-іл|-1-(бензилоксиметил)- 2-оксоетил)-2-метилпропіонамід

Н

М

; не 9 / к В СН, вух, сода чи он 7 М ї з

С г сн,

З й й

Суміш діастереоізомерів

Діастереоізомер І:

І 0-М5: Не5,07хв.; т/2-547 4 (МАН)

НРІС: В-32,16хв. (АТ).

Діастереоізомер ІІ:

І 0-М5: Не5,24хв. т/2-547,4 (МН)

НРІ С: В-33,6Охв. (АТ).

Сполуки у прикладах 9-26 отримані з використанням методик, наведених у прикладах 1-6.