TWI222969B - Compounds with growth hormone releasing properties - Google Patents
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Description
c-> 6 9 2 2 2 A7 _________Β7___ 五、發明說明（丨） 發明的領域 -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本發明係有關新穎化合物，特別是4,4-二取代及3,3-二取代之六氫毗啶化合物，包含他們的組成物及他們於治 療因生長激素缺乏所造成之醫學疾病的用途。 發明的背景 生長激素是一種刺激所有能夠生長的組織之生長的激 素。除此之外，生長激素已知具有許多新陳代謝過程的效 果，例如，刺激蛋白質合成和游離脂肪酸新陳代謝的及產 生碳水化合物能量代謝到脂肪酸的開關。生長激素的缺乏 會造成許多嚴重的醫學疾病，例如，侏儒症。 •線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 生長激素係從腦下腺釋放。釋放是在許多激素和神經 傳導物質直接或間接嚴密控制之下。生長激素釋放可被生 長激素釋放激素（GHRH)刺激和被生長激素釋放抑制激素 抑制。在兩種情形中該等激素從下丘腦釋放，但是他們的 作用經由位於腦下腺的特殊受體主要仲介。刺激腦下腺釋 放生長激素之其他化合物也已被揭述。例如精胺酸，L-3,4-二羥苯基胺基丙酸(L-Dopa)，胰高血糖激素，後葉加壓 素，PACAP (腦下腺腺苷醯基環化酶活化肽），毒蕈鹼受體 作用劑和合成六肽，由直接產生於腦下腺或藉由從下丘腦 產生GHRH及/或生長激素釋放抑制激素的釋放之GHRP( 生長激素釋放肽)釋放內源生長激素。 在其中需要增加生長激素含量的疾病或情況中，生長 激素的蛋白質性質使得除非經腸道施藥外之任何施藥路徑 皆不能利用。此外，其他直接作用的天然促泌素，例如， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 9 2 2 2 A7 __B7_ 五、發明說明（> ) GHUH和PACAP爲較長的g太類，因此非經腸道施藥爲較佳 〇 某些化合物於增加哺乳動物中的生長激素含量的用途 早已被建議，例如在 EP 18 072，EP 83 864，W0 89/0711 WO 89/01711，WO 89/10933，WO 88/9780，WO 83/02272 ，WO91/18016，WO92/01711，W093/04081，W09517422 ，W09517423，W09514666，W09419367，W0953431 1， W09602530，W09615148，W09613265，W09622997， W09635713，W09638471，W09632943，W09700894， W09706803，W09709060，WO97071 17，W09711697， WO9722620，WO9723508，W09724369 和 W0973 4604。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ί線- 由於生長激素釋放化合物之組成物的生長激素釋放能 力和他們的生物利用率，所以他們是很重要。因此本發明 的一個目的是提供具有生長激素釋放性質的新穎化合物。 而且’本發明之目的是提供新穎生長激素釋放化合物(生長 激素促泌素），其是特定及/或選擇性地的且沒有或實質上 沒有副作用，例如LH，FSH，TSH，ACTH，後葉加壓素 ’催產素，氫基可體松及/或催乳激素的釋放。其目的亦 爲提供具有良好口服生物利用率的化合物。 發明的槪述 根據本發明，提供新穎化合物，其在活體外正常實驗 的條件下直接作用在腦下腺細胞以從其釋放生長激素。 生長激素釋放化合物可利用於活體外當做了解（特別) 生長激素分泌在腦下腺中如何被調節之唯一硏究生長激素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 _B7 ____ 五、發明說明（々） 釋放用的工具。 而且，本發明的生長激素釋放化合物也能施藥至在活 體內以增加內源生長激素釋放。 發明的說明 因此，在廣泛之觀點中本發明係有關一種通式I的化 合物 G (CH2)a
D 〇 Λ
(9^2)b (CH2)d—J
N
‘(CH2)c
E --------------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 式 · 其中 R1爲氫，或Cm-烷基，可視需要選擇性地經一個或更多的 芳基或雜芳基取代； a和b分別爲0，1，2或3 ; b和c分別爲0，1，2，3，4或5 ;其條件爲b+c爲3, 4或 5 ； D爲 R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR )g-(CH2)h-其中R2，R3，R4和R5分別爲氫或CN6烷基，可視需要選 擇性地經一個或更多的鹵素，胺基，羥基，芳基或雜芳基 取代；或 R2和R3或R2和R4或R3和R4可視需要選擇性地形成_ 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） o 6 9 2 2 2 A7 _B7__ 五、發明說明（Φ ) (CH2)rU-(CH2)j-，其中 i 和 j 分別爲 1 或 2 及 U 爲-0-，-S- 或價鍵； h和f分別爲〇，1，2或3 ; g和e分別爲0或1 ; Μ爲價鍵’ -CR6=CR7- ’方撐’雜方撑’ -0-或-S-; R6和分別爲氫，或Cy烷基，可視需要選擇性地經一 個或更多的芳基或雜芳基取代； G 爲-0-(CH2)k-R8 ; -------------装·-- 請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中 R8，R9，Rl〇，RU，R12，R13，R14，R15，R16 和 R17 分別爲氫，鹵素，芳基，雜芳基，烷基或CN6-烷氧基 6 _線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（ς ) k和1分別爲〇，1或2 ; E 爲-CONR18R19，-COOR19 ’.(cj^^nrUso^o，-(CH2)m-NR18COR2。，-(CH2)m-ORi9，-(CH2)m-〇c〇R2〇，-CH- (R18)R19 ’ -(CH2)m-NR18-CS-NR19R21 或 _(CH2)m_NRi8_c〇_N ri9r2丨；或 ε爲-c〇nr22nr23r24，其中R22爲氫，可視需要選擇性地 經一個或更多的芳基或雜芳基取代之Ci_6_烷基，或可視需 要選擇性地經一個或更多的cK6-烷基取代之芳基或雜芳基 ;R23爲可視需要選擇性地經一個或更多的芳基或雜芳基取 代之Cn烷基，或C^-醯基；R24爲氫，可視需要選擇性 地經一個或更多的芳基或雜芳基取代之Ci_6-烷基，或可視 需要選擇性地經一個或更多的Cl_6_烷基取代之芳基或雜芳 基；或 R-2和R23和該等他們所附接的氮原子一起可形成雜環系統 ，可視需要選擇性地經一個或更多的Ci_6-烷基，鹵素，胺 基，羥基，芳基或雜芳基取代；或 R22和R24和該等他們所附接的氮原子一起可形成雜環系統 ，可視需要選擇性地經一個或更多的烷基，鹵素，胺 基，羥基，芳基或雜芳基取代；或 R23和R24 _等他撕附接喃原子—起羽彡成雜環系統 ’可視需要選擇性地經一個或更多的Ci 6」垸基，_素，胺 基，羥基，芳基或雜芳基取代； 其中m爲0，1，2或3， R ，R 9和R21分別爲氫或Cn6-烷基，可視需要選擇性地 本紙張尺㈣財晒家標準（CNS)A4規格（21〇^f^y -------------裝.-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) · 線- 1222969 A7 B7 五、發明說明（t ) 經鹵素，n(r25)r26 經基’ Ci_6-院氧基 取代 或R19爲 其中R25和R26分別爲氫，Cw院基， C^-烷氧羰基，Ci_6-烷羰氧基或芳基 κ (CH2)n-Q、 :(ch2)0 其中 Q 爲-CH〈或-N<， K 和 L 分別爲-CH2-，，-CO-，-Ο-，-S-，-NR27-或價鍵， 其中R27爲氫或Cw烷基； η和〇分別爲0，1，2，3或4 ; R2G爲Ci-6-院基’方基或雜方基， 或其藥學上可接受的鹽； 其條件爲 若Μ爲價鍵則E爲-CONR22NR23R24。 在一較窄之觀點中本發明係有關一種通式I的化合物 •-------------装.-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中
G
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7___ 五、發明說明（？） R1爲氫，或<^_6-烷基，可視需要選擇性地經一個或更多的 芳基或雜芳基取代； a和b分別爲〇，1，2或3 ; b和c分別爲〇，1，2，3，4或5 ;其條件爲b+c爲3, 4或 5 ； D爲 R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)rM-(CHR5)g-(CH2)h- 其中R2，R3，R4和R5分別爲氫或Ci_6烷基，可視需 要選擇性地經一個或更多的鹵素，胺基，羥基，芳基或雜 芳基取代；.或 R2和R3或R2和R4或R3和R4可視需要選擇性地形成-(<：Η2)Γυ-(ΟΗ2)Γ，其中 i 和 j 分爲 1 或 2 及 U 爲-0-，-S- 或價鍵； h和f分別爲0，1，2或3 ; g和e分別爲0或1 ; Μ爲-CR6=CR7-，芳撐，雜芳撐，或-S-; R6和R7分別爲氫，或Cb6-烷基，可視需要選擇性地經一 個或更多的芳基或雜芳基取代； G 爲-〇-(CH2)k-R8 ; •-------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項β寫本頁) . 線·
___ 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 五、發明說明（/ 爲-CKCHA-R1
R' 〇 R1 (請先閱讀背面之注意事項v 其中 R8，R9，R10，Ru，R丨2，R13，RI4，R15，Ri6 和 Rn 分別爲氫，鹵素，芳基，雜芳基，Ck-烷基或烷氧基 k和1分別爲0，1或2 ; E 爲-CONR18R19 ， -COOR19 ， -(CH2)m-NR18S〇2R20 ，-(CH2)m-NR18COR20，-(CH2)m-〇R19，-(CH2)m-OCOR20，-CH-(R18)R19，-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21 或-(CH2)m-NR18-C〇-N r19r2i ;或 E爲-CONR22NR23R24，其中R22爲氫，可視需要選擇性地 經一個或更多的芳基或雜芳基取代之Cw烷基，或可視需 要選擇性地經一個或更多的Cw-烷基取代之芳基或雜芳基 ;R23爲可視需要選擇性地經一個或更多的芳基或雜芳基取 代之<^_6-烷基，或Cb?-醯基，及R24爲氫，可視需要選擇 性地經一個或更多的芳基或雜芳基取代之Ci_6-院基’或可 視需要選擇性地經一個或更多的G-6-烷基取代之芳基或雜 芳基；或 R22和R23和該等他們所附接的氮原子一起可形成雜環系統 裝—— |寫本頁} -^-rv.- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7_ 五、發明說明（7 ) ，可視需要選擇性地經一個或更多的Cm-烷基，鹵素，胺 基，羥基，芳基或雜芳基取代；或 R22和R24和該等他們所附接的氮原子一起可形成雜環系統 ，可視需要選擇性地經一個或更多的CN6-烷基，鹵素’胺 基，羥基，芳基或雜芳基取代；或 R23和R24和該等他們所附接的氮原子一起可形成雜環系統 ，可視需要選擇性地經一個或更多的匕-6_烷基，鹵素’胺 基，羥基，芳基或雜芳基取代； 其中m爲0, 1，2或3; R18，R19和R21分別爲氫或Cw-烷基，可視需要選擇性地 經鹵素，N(R25)R26，其中R25和R26分別爲氫，Cu-烷基， 羥基，Cw-烷氧基，Cw烷氧羰基，烷羰氧基或芳基 j 或R19爲
/K —(CH2)n—Q、,(CH2)。 其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----------------- (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁) •線' Q 爲-CH〈或-N<， K 和 L 分別爲-CH2-，’ -CO- ’ -Ο- ’ -S- ’ -NR -或價鍵’ 其中R27爲氫或Cw院基； η和◦分別爲〇，1，2，3或4 ; R2Q爲Ck-烷基，芳基或雜芳基； 或其藥學上可接受的鹽。 11 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1222969 A7 B7 五、發明說明（1° ) 而且，式I化合物可包含其任何光學裹構物，於其分 開，純的或部份純的光學異構物或外消旋痕合物之形式。 每當一個或以上之掌性碳原子存在，該掌性中心（等）可 於R及/或s-組態或R和S之混合物。 此外，式I化合物可有一個或以上之具有幾何學異構 物的可能性之碳-碳雙鍵，且意欲將可能的立體異構物（E 或Z異構物）包含在本發明的範圍中，除非揭述特定幾何 異構物。 在一個式I化合物的具體實施例中R1爲氫。在式I化 合物的另一具體實施例中R1爲Ck-烷基，例如Cm-烷基 ，特別是甲基。 在式I化合物的進一步具體實施例中a爲1。 仍在一個式I化合物的進一步具體實施例中d爲1。 在一個式I化合物的進〜步具體實施例中b爲1。 仍在式I化合物的另一具體實施例中b爲2。 在式I化合物的另一具體實施例中b爲3。 在一個式I化合物的進〜步具體實施例中c爲1。 仍在式I化合物的另一具體實施例中c爲2。 在式I化合物的另一具體實施例中c爲3。 在式I化合物的特佳具體實施例中b+c爲4。 在式I化合物的進一步具體實施例中D爲 R2 - NH - (CR3R4)r (CH2) — Μ - (CHR5) —- (CH2)— 其中R2，R3，R4和R5分別爲氫或Cw烷基，可視需要選 擇性地經一個或更多的鹵素，胺基，羥基，芳基或雜芳基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝· —— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) . _線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 A7 __ B7___ 五、發明說明（（| ) 取代；或 R2和R3或R2和R4或R3和R4可視需要選擇性地形成-(CH2)rU-(CH2)j-，其中 i 和 j 分別爲 1 或 2 及 U 爲-Ο-，-S- 或價鍵， h和f分別爲0，1，2或3 ; g和e分別爲0或1 ; Μ爲-CR6=CR7-，芳撐，雜芳撐，-0-或;其中R6和R7 分別爲氫或Cy-烷基。在一具體實施例中，R2爲氫。在第 二具體實施例中，R3爲氫。在第三具體實施例中，R3爲 Cl.6-院基 '特別是甲基。在進一步具體貫施例中’ R爲氣 。仍在進一步具體實施例中，以爲Cw-烷基，特別是甲基 。在進一步具體實施例中，R3和R4形成-(CH2)rU-(CH2)r 。仍在進一*步具體實施例中’ i爲1。在進一步具體貫施例 中，i爲2。仍在進一步具體實施例中，j爲1。在進一步 具體實施例中，j爲2。仍在一步具體實施例中，U爲價鍵 。在進一步具體實施例中，R3和R4形成-(ch2)3-。在進一 步具體實施例中，h爲0。仍在進一步具體實施例中，f爲 〇。在進一步具體實施例中，f爲1。在進一步具體實施例 中，g爲〇。仍在一步具體實施例中’ e爲〇。在進一'步具 體實施例中，e爲1。仍在一步具體實施例中，Μ爲-CR6=CR7-，芳撐，雜芳撑，-〇-或-S-。在進一步具體實施 例中，R6和R7皆爲氫或R6和R7之一爲甲基，另一個爲氫 。仍在一步具體實施例中，Μ爲-CR0=CR7-之E-異構物。 在一步具體實施例中，Μ爲-CH=CH-。仍在一步具體實施 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁) 訂·- 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 A7 B7 五、發明說明（\>) 例中，Μ爲。在一*步具體貫施例中’ Μ方撑 ，特別是苯撐。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中，D爲 R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f — M-(CHR5) — (CH2)h一 其中R2，R3，R4和R5分別爲氫或Ci_6院基’可視需要選 擇性地經一個或更多的鹵素，胺基，羥基，芳基或雜芳基 取代；或 R2和R3或R2和R4或R3和R4可視需要選擇性地形成-(CHA-IHCHA-，其中i和j分別爲1或2及U爲-0-，-S- 或價鍵，t h和f分別爲0，1，2或3 ; g和e分別爲0或1 ; Μ爲價鍵。在一具體實施例中，R2爲氫。在第二具體實施 例中，R3爲氫。在第三具體實施例中，、1^爲C!-6-烷基，特 別是甲基。在進一步具體實施例中，R4爲氫。仍在進一步 具體實施例中，R4爲烷基，特別是甲基。在進一步具 體實施例中，R3和R4形成-(CHA-IHCHA-。仍在進一步 具體實施例中，i爲1。在進一步具體實施例中，i爲2。 仍在進一步具體實施例中，j爲1。在進一步具體實施例中 ，j爲2。仍在一步具體實施例中，U爲價鍵。在進一步具 體實施例中，R3和R4形成-(CH2)3-。在進一步具體實施例 中，h爲0。仍在進一步具體實施例中，f爲〇。在進一步 具體實施例中，f爲1。在進一步具體實施例中，g爲0。 仍在一步具體實施例中，e爲0。在進一步具體實施例中， 14 -------------片3-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 言 Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 9 2 2 2 A7 ___ B7_ 五、發明說明（A ) e爲1。在式I化合物之較佳具體實施例中，D爲（1Ε)-4-胺 基-4-甲基戊-1-烯基，（1Ε)-4-胺基-2,4-二甲基戊-1-烯基， (1Ε)-3-(1-胺基環丁基）丙小烯基，1-胺基-1-甲基乙基，或 3-胺基甲基苯基。 仍在式I化合物的進一步具體實施例中，G爲 -〇-(CH2)k-R8 ;
其中R8，R9，R1Q，R11和R12分別爲氫，鹵素，芳基，雜 芳基，（^1_6-院基或〔1.6-院氧基，1^爲0’1或2。在進一'步 具體實施例中，R8，R9，R1()，R11和R12分別爲氫。仍在 進一步具體實施例中，R8，R9，R1()，R11和R12之一爲苯 基及另一氫，特別是R1()爲苯基。在進一步具體實施例中 ，R8爲苯基。仍在進一步具體實施例中，k爲1。在進一 步具體實施例中，G爲苄氧基。仍在進一步具體實施例中 ，G爲1H-吲哚。在進一步具體實施例中，G爲聯苯基 〇 上述式I化合物中G較佳爲2-萘基，，苄氧基，1H-昭 哚或聯苯-4-基。 在式I化合物的進一步具體實施例中J爲 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項β寫本頁) 裝 ί線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 五、發明說明（斗
NH A7 B7
雜芳基，烷基或Cy烷氧基。仍在進一步具體實施例 中J爲
R
,16 .
在特殊具體實施例中J爲 R13
(請先閱讀背面之注意事項I®寫本頁) 言
T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在較佳具體實施例中R13，R14，R15，R16和R17全部爲氫 〇 仍在式I化合物之進一步具體實施例中，Ε爲-CONR18R19，-COORi9 或-(CH2)m-OR丨9，其中 m 爲 0，1，2 或3，R18和R19分別爲氫或Cl_6-烷基，可視需要選擇性地 經鹵素，-N(R25)R20，其中R25和R20分別爲氫，Cw烷基 ;羥基，Cm-烷氧基，Cm-烷氧羰基，烷羰氧基或芳 基取代。在特殊具體實施例中，E爲-CONR18R19。在進一 步具體實施例中，R18和R19分別爲氫或Cw-烷基。在特殊 16 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 — _____ B7_____ 五、發明說明（d ) 具體實施例中，R18和R19之一爲氫且另一爲甲基。在進一 步具體實施例中，E爲-COOR19。在特殊具體實施例中’ R19爲烷基，特別是乙基。 在另一具體實施例中，E爲-CONR22NR23R24，其中 R22爲氫，可視需要選擇性地經一個或更多的芳基或雜芳基 取代之CN6-烷基，或可視需要選擇性地經一個或更多的 Cm-烷基取代之芳基或雜芳基；R23爲可視需要選擇性地經 一個或更多的芳基或雜芳基取代之Ci.6-烷基，或Cp-醯基 ;R24爲氫，可視需要選擇性地經一個或更多的芳基或雜芳 基取代之ςκ-烷基，或可視需要選擇性地經一個或更多的 Ci_6-烷基取代之芳基或雜芳基；或 R22和R23和該等他們所附接的氮原子一起可形成雜環系統 ，可視需要選擇性地經一個或更多的Cm-烷基，鹵素，胺 基，羥基，芳基或雜芳基取代；或 R22和R24和該等他們所附接的氮原子一起可形成雜環系統 ’可視需要選擇性地經一個或更多的-烷基，鹵素，胺 基，羥基，芳基或雜芳基取代；或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ,線· R23和H24和該等他們所附接的氮原子一起可形成雜環 系統’可視需要選擇性地經一個或更多的Ci_6_烷基，鹵素 ，胺基’經基，芳基或雜芳基取代。仍進一步具體實施例 中，R22爲氫。在另一具體實施例中，R22爲Ci^烷基，例 如院基，特別是甲基。在進一步具體實施例中，R23 爲烷基’例如Cm-烷基，特別是甲基。在進一步具體 實施例中，R23爲醯基，例如C2_4-醯基，特別是乙基 ――___ 17 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297 ------- 1222969 A7 B7 五、發明說明（，） 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 線· 。仍在式I化合物之進一步具體實施例中，R24爲氫。在式 I化合物之另一具體實施例中，1124爲Cm-烷基，例如c^ 烷基，特別是甲基。在一特殊具體實施例中，R22爲氫及 R23和R24爲烷基，例如Cl_4_烷基，特別是甲基。在 進一步具體實施例中R22和R23可和他們所附接的氮原子一 起形成雜環系統，其可視需要選擇性地經一個或更多的 6_烷基，鹵素，胺基，羥基，芳基或雜芳基取代。該雜環 系統，包括R22和R23，可爲芳香族或非芳香族及可選自例 如吡唑，嗒啡，三唑，吲唑，呔啡，哮啉，吡唑啶或吡唑 啉。仍在進一步具體實施例中R22和R24可和他們所附接的 氮原子一起形成雜環系統，其可視需要選擇性地經一個或 更多的Ck-烷基，鹵素，胺基，羥基，芳基或雜芳基取代 。該雜環系統，包括R22和R24，可爲芳香族或非芳香族及 可選自例如吡唑，嗒畊，三唑，吲唑，呔啡，哮啉，吡唑 啶或吡唑啉。在式I化合物之進一步具體實施例中R23和 R24可和他們所附接的氮原子一起形成雜環系統，其可視需 要選擇性地經一個或更多的CN6-烷基，鹵素，胺基，羥基 ，芳基或雜芳基取代。該雜環系統，包括尺22和R23，可爲 芳香族或非芳香族及可選自例如吡唑，嗒畊，三唑，吲唑 ，呔畊，唪啉，吡唑啶或毗唑啉。在一特殊具體實施例中 ，R23和R24可和他們所附接的氮原子一起形成吡咯啶。 當R22和R23形成雜環系統時，R23及R24可同時也 形成雜環系統或R24可爲氫，Cl_6-烷基，可視需要選擇性 地經一個或更多芳基或雜芳基取代，或芳基或雜芳基，可
1222969 、發明說明（) 視需=選擇性地經-個或更多的C|·⑹基取代。 當R22和R24形成雜環系統時，尺23及R24可同時也形成雜環系賊R23可職，‘絲，丽關選擇性地 經-個或更多芳基麵芳基取代，或C| 7_醯基。' 在上述式I化合物中E較佳爲（甲基 二甲基肼基羰基，乙氧羰基，戌(卩&咯咛彳艰基N，N -t 吡咯哫— I·基)胺基羰基。 式I化5__族群爲該等具有式 (CH2)a
(la) R1 Π " 7 ^ 其中R ’ D ’ G ’ Ε ’ J ’ a和d如上述定義。 式i化合物」的另一特佳族群爲該等具有式ib者 〇 Λ
V G (CH2)a
(lb) -------------裝--- 先閱讀背面之注意事項寫本頁) .. •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1，D，G，Ε，J，3和d如上述定義。 本發明之較佳式I化合物爲： 卜⑹叫供⑹邮·胺基，5,基己_2-嫌醜基甲胺基]· 3_(2_萘基)丙醯基卜4_韦基六氫吡啶_4_羧酸甲基酿胺 19 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g 1222969 A7 B7
l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯醯基）-N-甲胺 基]-3-(2-萘基)丙醯基}-4-苄基六氫吡啶-4-羧酸甲基醯胺
-------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯醯基）-N-甲胺基]-3-(聯苯-4-基)丙醯基}-4-苄基六氫吡啶-4-羧酸甲基醯胺
l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯醯基）-N-甲胺 基]-3-(聯苯-4-基)丙醯基卜4-苄基六氫吡啶-4-羧酸甲基醯胺 丨線 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297^^) 1222969 A7 B7
l-((2R)-2-{N-[(2E)-4-(l-胺基環 丁基）丁-2-烯醯基]-N-甲胺基卜3-(聯苯基)丙醯基苄基六氫吡啶-4-羧酸甲基醯胺
.---------------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) . 2-胺基-N-[(1R)_2-[卞基·4_(Ν’，Ν’-一甲基胁基鑛基）六氮D比陡 -1-基]小(（1Η-吲哚-3-基）甲基)-2-氧基乙基]-2-甲基-丙醯胺
丨線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2_胺基-N-{(lR)-2-[(3R)-3-苄基-3-(N’，N’-二甲基胼基羰基) 六氫吡啶-1-基]-1-苄氧基甲基-2-氧基-乙基}-2-甲基丙醯胺 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 五、發明說明（/)
2_ 胺基-N-[(1r)-2-[(3R)-3-苄基-3-(Nf，N’-二甲基-肼基羰基) 六氫吡啶-1-基]-1-((1Η-吲哚_3·基）甲基)-2-氧基乙基l·2-甲 基丙醯胺
--------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 線 l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯醯基）-N-甲胺基]- 3-聯苯-4-基)丙醯基}-4-苄基六氫吡啶羧酸乙基酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯醯基）-N-甲胺 基]-3-(聯苯-4-基)丙醯基卜心苄基六氬吡啶羧酸乙基酯 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 9 2 2 2 ? A7 B7 五、發明說明（
〇 V-CK l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基_5-甲基己-2-烯醯基）-N-甲胺基]-3-(2-萘基)丙醯基}-4-苄基六氫吡啶-4-羧酸乙基酯
--------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) l-{(2R)_2-[N-((2E)-5-胺基-3,5-二甲基-己-2-烯醯基)-N-甲胺 基]-3-(2-萘基)丙醯基}-4-苄基六氫吡啶羧酸乙基酯 線
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3S)-l-[(2R)-2-((2E)-5-胺基-5-甲基-己-2-烯醯基胺基）-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯基]苄基六氫吡啶羧酸乙基酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 五、發明說明（>〇
(3S)]-[(2R)-2-((2E)-5-胺基-3,5-二甲基己·2-烯醯基胺基）-3_(1Η-吲基)丙醯基]苄基六氫吡啶-4-羧酸乙基酯
(3S)-l-[(2R)-2-(3_(胺甲基)〒胺基)-3-(1Η-吲哚-3-基)丙醯基 ]-3-苄基六氫吡啶4-羧酸乙基酯 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) · 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i J:5 i· f » iJ/yf^a 刊；^一 印製
(2.Ε)-5·胺基 甲基己-2-烯酸 N-{(lR)-2_[4-苄基-4·(Ν*，Ν·-一甲基Μ基幾基）六氫ρ比陡-1-基]-i-((2·蔡基）甲基)-2-¾基 乙基)-Ν-甲基醯胺 ________24 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1222969 A7 B7 五、發明說明（〇 )
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-[(lR)-2-[3-苄基-3-(N’，N’-二 甲基肼基羰基)-六氫吡啶-1-基]-1-((ΐΗ-吲卩朵_3·基）甲基)-2-氧基乙基]醯胺
(請先閱讀背面之注意事項 N本頁) •袭.· · 線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2Ε)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-{(lR)-2-[3-苄基-3-(Ν·，Ν’-二甲基肼基羰基)-六氫吡啶-1-基]-1-((2-萘基）甲基)-2-氧基 乙基卜Ν-甲基醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 9 2 2 2 ) A7 B7 五、發明說明（ (2Ε)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-{(lR)-2-[3-苄基-3-(Nf，N’-一*甲基眺基羯基）六MDtt卩疋-1-基]-1-(卞氣甲基)_2-氧基乙基} 醯胺
HUN
CH, 2-胺基-N-{2-[3-苄基-3-(NW-二甲基肼基羰基)六氫吡啶-1 基]-1-((2-萘基）甲基)-2-氧基-乙基}-2-甲基-丙醯胺 --------------裝.-- (請先閱讀背面之注意事項B寫本頁) 訂：
H，N
〇 ch3 --線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-胺基-N-{(lR)-2-[3-苄基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基）六氫D比 啶-1-基]小((聯苯-4-基）甲基)·2·氧基乙基}-2-甲基丙醯胺
CK 、CH， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7
五、發明說明（入） 2-胺基-N-{(1R)-2-[3_苄基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基）六氫吡 啶小基]-Η(1Η-吲哚-3-基）甲基）-2-氧基乙基卜2_甲基丙醯 胺 Η 2-胺基-Ν-{2-[3-苄基-3-(Ν、二甲基肼基羰基）六氫吡啶-1-基 ]-1_(苄氧甲基)-2-氧基乙基卜2-甲基丙醯胺 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂·
H.N
N h3c ch3h
.線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2_胺基-N-{(lR)_2-[3-苄基-3-(Ν\Ν’-二甲基肼基羰基）六氫吡 啶小基Η_(苄氧甲基)-2-氧基乙基}-2-甲基丙醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 五、發明說明（1
〇 D^OH 偶合劑:
R1 〇 .(CH2)b ^CH^-VN^<. 0 7(CH2)a \(C-H2)c E
G 使用此專利及說明於上述流程I之步驟係根據此技藝 己知之肽偶合，且決不用以限制本發明。在第一個步驟胺 (1)和羧酸藉由偶合劑例如碳化二亞胺和羥基吖苯并三哩 (H〇At)偶合成一種醯胺。在下一個偶合之前適當保護基 例如三級-丁氧羰基（Boc)可以諳熟該技藝者所習知的 方法除去，藉此產生化合物（2)。避免使用保護基也是 可能的。此後（2)藉由偶合劑偶合至式D-C00H的羧酸， 藉此產生化合物（3)。 流程圖11 .-------------·— (請先閱讀背面之注音心事項寫本頁) · '•線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-R Η
RIN R24
偶合劑 保護基—ί
.OH 基 護 保
偶合劑
(CH2) 保護基一γ R1 6 29
〇 Λ D OH 偶合劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（J )
G
在C末端中包含肼之一般結構I的化合物可如上述流 程II之說明製備。使用此專利及說明於上述流程II之步驟 係根據此技藝己知之肽偶合，且決不用以限制本發明。在 第一個步驟中，單-，二-或三-取代之肼類(4)或腙類(5)且適 當地保護之胺基酸使用適當偶合劑例如1-乙基-3-(3-二甲胺 基丙基)碳化二亞胺氯化氫和1-羥基苯并三唑或在該肽之技 藝中已知的其他偶合劑偶合於適當溶劑例如二甲基甲醯胺 或二氯甲烷中以形成化合物類(5)。之後醯胺(5)和羧酸藉由 偶合劑偶合，藉此產生化合物(6)。之後(6)藉由偶合劑偶合 至式D-COOH的羧酸，藉此產生化合物(7)。在步驟中，在 下一個偶合之前適當保護基例如三級-丁氧羰基（Boc) 可以諳熟該技藝者所習知的方法除去。避免使用保護基也 是可能的。該等適當的胺基酸可藉由該技藝已知道的方法 且由例如T.W.格林所描述者(有機合成中的保護基團，第2 版，約翰維斯父子，紐約1991)被保護和去保護。 式I化合物顯示改良的抗由酵素所產生的蛋白質分解 降解’因爲他們是非天然的，特別是因爲天然的醯胺鍵被 非天然的醯胺鍵取代。與已知激素釋放肽比較，本發明化 ___30_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)— --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂： 線. 1222969 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（>1) 合物增加之抗蛋白質分解降解，被預期與先前文獻所提議 之肽類比較，它們具有改良的生物利用率。 在上述結構式和整篇說明書中，下列術語具有指定的 思我· 上述C^-烷基，烷撐，Cy烷基或CN4-烷撐基欲 包括該等在直鏈或支鏈或環組態中指定長度的烷基或烷撐 基。直鏈烷基的例子爲甲基，乙基，丙基，丁基，戊基， 和己基及他們相當的二價部份，例如乙撐。支鏈烷基的例 子爲異丙基，二級-丁基，三級-丁基，異戊基，和異己基 和他們相當的二價部分，例如異丙撐。環烷基的例子爲C> 6院基’例如環丙基，環丁基，戊烷基和環己烷基及他們相 當的二價部分，例如環丙撐。 上述4.6-烷氧基意欲包括該等在直鏈或支鏈或環組態 中指定長度的烷氧基。直鏈烷氧基的例子爲甲氧基，乙氧 基’丙氧基，丁氧基，戊氧基和己氧基。支鏈烷氧基的例 子爲異丙氧基，二級_丁氧基，三級_丁氧基，異戊氧基， 和異己氧基。環烷氧基的例子爲環丙氧基，環丁氧，環戊 氧基和環己氧基。 上述CN7-醯基意欲包括該等在直鏈或支鏈或環組態中 指定長度的醯基。直鏈醯基的例子爲甲醯基，乙醯基，丙 醯基’ 丁麟基，戊醯基等。支鏈醯基之例子爲異丁醯基， 異戊醯基’三級戊醯基等。環醯基的例子爲環戊羰基，環 zu ^ Ο拔巷寺。 在本文中，術語，，芳基，，意欲包括單價環碳芳環部分， _____ 31 本紙張尺度遇用甲國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁) -裝 · •線· 1222969 A7 B7 五、發明說明（） 爲單環，雙環或多環，例如選自包括苯基和萘基，可視需 要選擇性經一個或以上的Ck-院基，Cn院氧基，鹵素， 胺基或芳基取代。 广 在本文中，術語”曹撐”意欲對包括二價環碳芳環部分 ，爲單環，雙環或多環，例如選自包括苯撐和萘撐，可視 需要選擇性經一個或以上的Ci_6-烷基，CN6-烷氧基，鹵素 ，胺基或芳基取代。 在本文中，術語”雜芳基”意欲包括單價雜環芳環部分 ，爲單環，雙環或多環，例如選自包括吡啶基，四唑_ 5-基，噻唑基，咪唑基，吲哚基，嘧啶基，噻二唑基，吡 唑基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻吩基，喹啉基， 吡啡基，異噻唑基，視需要可選擇性地經一個或以上的 Cm-烷基，烷氧基，鹵素，胺基或芳基取代。 在本文中，術語”雜芳撐”意欲包括二價雜環芳環部分 ，爲單環’雙環或多環，例如選自包括吡啶二基，-四 唑二基，噻唑二基，咪唑二基，吲哚二基，嘧啶二基，噻 二哗一基，卩thn坐二基，噁唑二基，異嚼嗖二基，嚼二哇二 基，噻吩二基，喹啉二基，吡畊二基或異噻唑二基，視需 要可選擇性地經一個或以上的Cl_6_烷基，Cl.6-烷氧基， 鹵素，胺基或芳基取代。 在本文中，術語，，雜環系統，，意欲包括芳族和非芳香族 環部份，其爲單環，雙環或多環，且在其環中包含至少一 個如一個，二個或三個氮原子，及視需要可選擇性地一個 或以上，例如一個或二個其他雜原子，例如硫或氧原子。 •-------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項4®寫本頁) 訂： 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---------- 32 /% -6 9 2 2 2 Ti A7 ______B7____ 五、發明說明（Μ ) 該雜環系統較佳選自吡唑，嗒畊，三唑，吲唑，呔啡，唪 啉，姬哩陡，卩ϋ哗啉，氮丙陡，二噻明1，Μ略，咪α坐，口比 唑，異吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，吡咯啶，吡咯啉 ，咪口坐 啶，咪唑啉，吡唑啶，吡唑啉，六氫吡啶，六氫毗畊，引 跺啉，異吲哚啉或嗎福啉。 術語”鹵素”意欲包括氯(C1)，氟(F)，溴(Br)和碘(I)。 本發明化合物可具有一個或更多之不對稱中心(掌性碳 原子)和其意欲將任何立體異構物，呈分離，純或部份純化 之立體異構物或其外消旋混合物包含在本發明的範圍中。 本發明化合物可選擇性地爲一藥學上可接受鹽形式， 例如該等式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽，其包括 該等藉由反應式I化合物與無機或有機酸例如氫氯酸，氫 溴酸，硫酸，醋酸，磷酸，乳酸，順丁烯二酸，苯乙醇酸 ，故酸，檸檬酸，戊二酸，葡萄糖酸，甲烷磺酸，水楊酸 ，丁二酸，酒石酸，甲苯磺酸，三氟乙酸，胺基磺酸或反 丁烯二酸及/或水而製得者。 式I化合物可以藥學上可接受酸加成鹽形式或，若適 當的話，以鹼金屬或鹼土金屬或低級烷基銨鹽施藥。相信 該鹽形式大約呈現與游離鹼形式相同等級的活性。 在另一觀點中，本發明係有關一種藥學組成物，其包 括，當做活性成分，式I化合物或其藥學上可接受的鹽和 一種藥學上可接受的載體或稀釋劑一起。 包含本發明化合物的藥學組成物可以傳統技術製備， 例如在Remington氏藥劑科學，1985或在Remington :藥 _________33____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
(請先閱讀背面之注意事項I 裝--- ▼寫本頁) •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 A7 B7 五、發明說明（A ) 房的科學和實務，第19版（1995)所描述者。該等組成物可 以傳統的形式存者，例如膠囊，錠劑，氣溶膠’溶液’懸 浮液或局部塗敷。 所使用的藥劑載體或稀釋劑可爲習知固體或'液體載劑 。固體載體的實例爲乳糖，白土，蔗糖，環糊精，滑石/ 明膠，瓊脂，果膠，金合歡膠，硬脂酸鎂’硬脂酸或纖維 素的低級烷基醚。液態載體的實例爲糖漿，花生油’橄欖 油，磷脂，脂肪酸，脂肪酸胺，聚氧乙烯或水。 同樣地，載體或稀釋劑可包括任何該技藝已知的緩釋 物質，例如甘油基單硬脂酸酯或甘油基二異硬脂酸酯’單 獨或和鱲混合。 如果固體載體使用於口服投予，該製劑可被製錠，放 置在硬明膠膠囊之粉末或片劑形式，或其可能於藥片或菱 形之形式。固體載體的數量將會廣泛地改變但通常爲約25 毫克到約1克。如果使用液態載體，製劑可於糖漿，乳液 ，軟明膠膠囊或滅菌可注射液體的形式例如水性或非水性 液態懸浮液或溶液。 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂·. 丨線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可藉由習知製錠技術製備之典型錠劑可包含 ·· 核心： 活性化合物(爲游離化合物或其鹽） 100毫克 膠體二氧化矽(Aerosil) 1.5毫克 纖維素，微晶(Avicel) 70毫克 修正之纖維素膠(Aodi-Sol) 7.5毫克 硬脂酸鎂 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7
五、發明說明（A
塗層： HPMC * Mywacett 9-40T 約9毫克 約0.9毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *乙醯化單甘油酸酯當做薄膜塗層的增塑劑。 對於鼻內投予，製劑可包含溶解或懸浮在用於氣溶膠 之液態載體，特別是水性載體中的式I化合物。載體可包 含添加劑例如溶解化劑，例如丙二醇，界面活性劑，吸收 增強劑例如卵磷脂（磷脂醯膽鹼）或環糊精，或防腐劑例如 對羥基苯甲酸酯類。 通常，本發明的化合物分散於單位劑量形式，每單位 劑量包括50-200毫克之活性成分和藥學上可接受的載體。 根據本發明化合物的劑量適合爲0.1-500毫克/天， 例如從大約5到大約50毫克，例如每劑量大約10毫克， 當作爲做藥物施藥至病人時，例如人。 在另一觀點中，根據本發明係有關一種於單位劑量形 式之藥學組成物，其包約10至約200毫克之通式I化合物 或其藥學上可接受鹽。 已經証明通式I化合物具有在活體內釋放內源生長激 素之能力。化合物因此可使用於治療需要增加血漿生長激 素含量的情況，例如生長激素不足的人或中年病人或家畜 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 裝 ，寫本頁) · -丨線_ 1222969 A7 B7 五、發明說明（外） 因此，在特別觀點中，本發明係有關一種用於刺激從 腦下腺釋放生長激素之醫藥組成物，該組成物包括當做活 性成分之式I化合物或其藥學上可接受的鹽和一藥學上可 接受的載體或稀釋劑。 在進一步觀點中，本發明係有關一種刺激從腦下腺釋 放生長激素之方法，該方法包含將有效量的通式I化合物 或其藥學上可接受的鹽施藥至需要的個體中。 仍在進一步觀點中，本發明係有關一種通式I化合物 或其藥學上可接受的鹽於製備刺激從腦下腺釋放生長激素 之醫藥的用途。 對於諳熟該技藝者，已知生長激素在人體中的目前和 有效用途是不同且多樣的。因此，式I化合物可爲了刺激 從腦下腺釋放生長激素之目的而施藥，則具有如生長激素 本身相似的效果或用途。生長激素的用途可槪述如下：刺 激中年人之生長激素釋放，預防糖皮質激素之分解代謝的 副作用，預防和治療骨質疏鬆症，治療慢性疲勞徵侯群 (CFS)，治療選擇性外科手術後急性疲勞徵侯群和肌肉損失 ’刺激免疫系統，促進創傷癒合，促進骨折修複，促進複 雑性骨折，例如disctraction osteogenesis，消瘦性第二次 折的治療，治療生長遲緩，因腎臟衷衰竭或不足而產生之 生長遲緩，心肌病的治療，慢性肝病的治療，血小板減少 症的治療，Crohn氏疾病的治療，短腸徵候群的治療，慢 性梗塞性肺病(COPD)的治療，治療與移植有關的倂發症， 治療包括生長激素不足的孩子之生理短身材和與慢性疾病 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -^一一口
T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6) 有關之短身材。肥胖和與肥胖有關之生長遲緩的治療，厭 食症的治療，治療與Prader-Willi徵候群和Turner·氏徵候 群有關之生長遲緩；增加部份生長激素不敏感性徵候群的 病人之生長速率；加速恢復和減少燒傷病人的住院期·，治 療宮內生長遲緩，骨骼發育異常，高腎上腺皮質素症和 Gushing氏徵候群；搏動生長激素釋放的誘發；替換壓力 病人之生長激素，骨軟骨發育不良，Noonan氏徵候群，精 神分裂症，憂鬱症，阿滋海默症，延遲創傷癒合和心志喪 失的治療，肺功能障礙和呼吸器依賴的治療，心臟衰竭或 相關之血管功能障礙的治療，損害之心臟功能的治療，心 肌梗塞的治療或預防，降低血壓，抗室功能障礙的保護或 再灌注事件的預防；慢性透析成人的治療；在主要外科手 術之後的蛋白質分解代謝回應的衰減，減少由於慢性疾病 例如癌或AIDS的惡病質和蛋白質損失；治療包括胰島B 細B胞瘤之胰島素過多，用於排卵誘發的輔助治療；刺激 胸腺發展及避免胸腺功能之年齡相關的衰退，免疫抑制病 人的治療，sarcopenia的治療，治療與愛滋病相關之消瘦 :肌肉強度，可動性，皮膚厚度，新陳代謝的內環境穩定 ，脆弱中年人之腎臟內環境穩定的改善，刺激骨母細胞， 骨重建和軟骨生長，食物攝取的調節；刺激同伴動物的免 疫系統和治療朋友動物之老化疾病，促進家畜的生長和刺 激羊的羊毛生長，和新陳代謝徵候群(徵候群X)的治療。 而且式I化合物可使用於治療哺乳動物中，例如人類之胰 島素抵性，包括NIDDM。此外一般相信本發明式I化合物 37 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) -—裝 線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 五、發明說明（） 由於REM睡眠的高增加和REM潛伏狀態的減少而改良睡 眠品質和校正與衰老有關的生長激素過少症。 對於上述指示，劑量將會因所使用的式I化合物，施 藥模態和所需要的治療而改變。然而，通常劑量含量在每 日0.0001和100毫克/公斤體重之間施藥到病人和動物以 獲得內源生長激素之有效釋放。再者式I化合物沒有或實 質上沒有副作用，當以上述劑量含量施藥時，該副作用爲 例如LH，FSH，TSH，ACTH，後葉加壓素，催產素，氫 基可體松及催乳激素的釋放。通常，適合於口服，鼻，肺 或經皮施藥之劑量形成包含大約0.0001毫克到大約100 毫克，較佳大約〇·〇〇1毫克到大約50毫克之式I化合物與 藥學上可接受的載體或稀釋劑摻合。 可選擇性地，本發明的醫藥組成物可包含式I化合物 與一個或以上之顯示不同活性的化合物，例如，抗生素或 其他藥理活性物質。 施藥路徑可爲任何有效傳送活性化合物到適當的或需 要作用的位置的路徑，例如口服，鼻，肺，經皮或非經腸 ，口服路徑爲較佳。 除了式I化合物的醫藥用途之外，他們在爲硏究生長 激素釋放的規則之活體外工具中是有效的。 式I化合物在用來評估腦下腺生釋放長激素的能力之 '活體外工具也是有效的。例如，在這些化合物施藥至人體 之前或之後取得血淸樣品可化驗生長激素。每個血淸樣品 中的生長激素將會直接地決定病人腦下腺釋放生長激素的 ___ 38 本紙浪K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------身--- (請先閱讀背面之注意事項i寫本頁) Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（幻） 能力。 式I化合物可施用至商業上重要的動物以增加他們的 生長速率和程度，和增加乳和羊毛製造或失調的治療。 一種式I生長激素促分泌化合物的進一步係與其他促 泌素例如GHRP(2或6)，GHRH和其類似物，生長激素和 其類似物或促生長因子包括IGF-1和IGF-2組合使用。 藥理學方法 式I化合物可在活體外評估他們於鼠腦下腺主要培養 物中釋放生長激素的功效和能力，和該評估可如下所述進 行。 鼠腦下腺細胞的離析係改良0. Sartor及其硏究同仁， Endocrinology 116，1985，第 952-957 頁。雄性白化病 Sprague-Dawley 鼠（250+/— 25 克）購買自 M0rllegaard， Ulle Skensved，丹麥。該等鼠在關在團體籠（四個動物/籠 )且放置在房間中經12小時光周期。室溫在19至24°C改變 和濕氣在30至60%中改變。 將該等鼠斬首且解剖腦下腺。移除該等神經中間葉及 其餘的組織立刻被放置在補充有〇.25%D-葡萄糖，2 %非 必需胺基酸（Gibco 043-01 140)和1 %牛血淸白蛋白 (BSA)(Sigma A-4503))的冰凍離析緩衝液（Gey的培養基 .(Gibco〇4l-〇4〇30)中。將組織切成小塊且轉移到補充有3.8 毫克/毫升胰蛋白（Worthington# 3707 TRL-3)和330毫克 /毫升的DNase (Sigma 0-4527)的離析緩衝液中。此混合 物以70次旋轉/分鐘，95/5%之02/C02的大氣中於37 39 (請先閱讀背面之注意事項 Μ本頁) 言 r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 A7 B7 五、發明說明（β) °C培養35分鐘。然後此組織以上述緩衝液洗滌三次。使用 標準pasteur吸量管，組織然後被吸量成單細胞。在分散之 後，藉由通過尼龍濾器（160毫米)過濾除去未消化組織。細 胞懸浮液以補充有胰蛋白抑制劑（0.75毫克/毫升， Worthington# 2829)的離析緩衝液洗滌3次和最後再懸浮於 培養基中；DMEM(Gibco 041-01965)補充有 25 mM HEPES(Sigma H-3375)，4 mM 毫米榖胺醯胺（Gibco 043-05030H)，0.075% 碳酸氫鈉（SigmaS-8875)，0.1% 非必需胺 基酸，2.5 % 胎牛血淸(FCS，Gibco 011-06290)，3% 馬血 淸（Gibco 034-06050)，10%新鮮鼠血淸，1 nM T3，（Sigma T-2752)和 40 毫克/升地米松（Sigma D-4902)PH 7·3，到 2 .x 105細胞/毫升的密度。將該等細胞種植於微計量盤內 (Nunc，丹麥），200毫升/井，和於37°C和8 %C02培養3 天。 化合物測試 在培養之後，該等細胞以刺激緩衝液（補充有1 % BSA (Sigma A-4503)，0.25% D-葡萄糖（Sigma G-5250)和 25 nM HEPES(Sigma H-3375)pH 7.3 的 Hanks 平衡鹽溶液 (Gibco 041-04020))洗滌兩次和在37°C預培養1小時。緩 .衝液以90毫升刺激緩衝液(37°C)交換。加入十毫升測試化 合物溶液，而且該等盤在37°C和5%C02培養15分鐘。培 養基被輕輕倒出且在rGH SPA測試系統中分析GH含量。 所有的化合物測試在10 pM到1〇〇毫米範圍之劑量 。劑量一反應關係使用Hill方程式（圖p，Biosoft)建構。 40 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ------ .-------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) .線 6 9 2 2 2 A7 ___B7______ 五、發明說明（) 功效（最大GH釋放，Emax)以GHRP-6的Emax之％表示。 效力（EC5Q)決定爲誘發GH釋放之最大刺激的一半之濃度。 式I化合物可使用下述步驟評估他們新陳代謝的穩定 性： 將化合物溶解在水中於1毫克/毫升的濃度。將25毫 升的此溶液加至175毫升之個別酵素·•溶液(所得酵素：受 質比（重量/重量）大約1 : 5)。溶液在37°C留置過夜。10 毫升之各種降解溶液使用具有分子離子選擇的離子監測的 流體注射電動噴霧質譜分析法(ESMS)分析其相對於相當的 零-樣品。與零-樣品比較，如果信號已經減少超過20% ，則溶液的剩餘物藉由HPLC和質譜分析法分析以便精確 地識別降解的程度和位置(等）。 / 幾個標準的肽類(ACTH 4-10，血管收縮素1-14和胰高 血糖激素）已包含在穩定性測試中以便查證各種溶液降解肽 類的能力。 標準的肽類(血管收縮素l-l4，ACTH 4-10和胰高血糖 激素)購買自Sigma，MO，美國）。 酵素(胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，彈性蛋白酶胺基肽酶 Μ和羧基肽酶Y和B )全部購買自Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim，德國）。 胰臟酵素混合物：胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶和彈性蛋 白酶於100 mM碳酸氫銨pH 8.0(所有濃度0 025毫克/毫 升沖。
羧基肽酶混合物：羧基肽酶丫和8於5〇mM乙酸銨pH 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公發）—-- --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) ^-r°J· •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（v ) 4·5(所有濃度0.025毫克/毫升）中。 胺基肽酶Μ溶液：胺基肽酶Μ(0.〇25毫克/毫升）於 100 mM碳酸氫銨pH 8.0中。 質譜分析係使用二個不同質譜計進行。Sdex API III 三倍四極LC-MS儀器（Sciex儀器，ThornhiU，安大略省） ’備有電動噴霧離子源和Bio-Ion 20 TIMR-OF-FLIGHT血 费去吸附儀器(Bio-Ion Nordic AB，Uppsala，瑞典）。 化合物之定量（在降解之前和之後）係進於使用討論中 之分子離子的單離子監測以分析物的流體注射之API III儀 器。100毫升/分鐘的液體流（MeOH :水1 : 1)係藉由 ABI 140B HPLC單元(Perkin-Elmer應用生物系統部，弗 斯特城，CA)控制。該等儀器參數設定於標準操作條件下 ，且SIM監測係使用最強的分子離子(在大部份情形下這 相當於二電荷分子離子)進行。 此外降解產物的定性包括使用具有樣品施用至硝基纖 維素塗佈之標的物和標準品之血漿去吸附質譜分析法 (PDMS)。由此決定之質量準確度通常好於。 降解產物的分離和離析係使用HY-TACH C-18逆相 4·6χ 105 毫米 HPLC 管柱（Hewlett-Packard 公司，Palo Alto，CA)，具有標準乙腈：TFA分離梯度進行。使用的 HPLC 系統爲 HP1090M(Hewlett-Packard 公司，Palo Alto ，CA)。 42 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 N本頁)
I 言 τ 1222969
A R7 五、發明說明) 随生物 MW/SIM 离f?<amu) 涵 混舒勿 Pan.^^ 混雜勿 ACTH4-i〇 11245/562.8 + 一 — 繼樣 3483/871.8 — — MW(B23-29) 859.1/430.6 1-14 1760.1/881.0 — — 817.4/409.6 — — GHRP-6 872.6/437.4 — — + :安定(在降解溶液24小時之後SIM信號減少小於 20%) 〇 -：不安定(在降解溶液24小時之後SIM信號減少超 過 20%) 〇 · 在此處被描述特徵之任何新穎特徵或組合對於本發明 是必要的。 實施例 製備式I和包含化合物的製劑之方法進一步說明於下 列實施例中，然而下列實施例子不被解釋爲作爲限制。 化合物的結構藉由高效液體色層分析法(HPLC)，核磁 共振(NMR，Bruker 400 MHz)或液相色層分析法-質譜分析 法(LC-MS)之一確認。NMR位移（(5)以一百萬份之份數 (ppm)表示且僅表示選擇峰。mp爲熔點且以°C表示。管柱 色層分析法係使用W.C. Still等人描述的技術，J.〇rg. Chem. 1978，43，2923-2925 在 Merck 矽凝膠 60(編號 9385)上實施。作爲起始物質之化合物爲已知化合物或藉由 本身已知的方法速迅製得之化合物。所使用的甲醇/氨溶 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) · 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Μ) 液爲在甲醇中的10%氨溶液。 、HPLO分析; 方法 RP-分析係使用於214，254，276 , 301nm之UV檢測器於 218TP54 4.6毫米X 250毫米5m C-18二氧化矽管柱 (Seperations集團，Hesperia)上完成，其以1毫升/分鐘 於42°C溶離。管柱以5 %乙腈於由0.1 Μ硫酸銨所組成之 緩衝液平衡，其以4Μ硫酸調整至pH 2.5。在注射樣品後 是以5 %至60%乙腈在相同水緩衝液中的梯度溶離50分 鐘期間。1 方法B1 RP-分析係使用於214，254，276，301nm之UV檢測器於 218TP54 4.6毫米X 250毫米5m C-18二氧化矽管柱 (Seperations集團，Hesperia)上完成，其以1毫升/分鐘 於42°C溶離。管柱以5 %(乙腈+0.1%TFA) TFA在水中的 水溶液(0.1%)平衡。在注射樣品後是以5 %至60%(乙腈 +0.1 %TFA)在相同水緩衝液中的梯度溶離50分鐘期間 〇 LC-MS分析係在使用Waters® 3毫米X 150毫米3.5 m C-18對稱管柱和具有20毫升/分鐘的流速的正離子噴霧 之PE Sciex API 100 LC/MS系統完成。管柱以於1毫升 /分鐘的流速之線性梯度的5-90%乙腈，85-0%水和於水 中之10%三氟乙酸(0.1%)溶離15分鐘。 縮寫： 一 ____44______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音奉項寫本頁) 丨裂 · 線- 1222969 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（〇) TLC: 薄層色層分析 DMSO: 二甲亞硼 min: 分鐘 h: 小時
Boc: 三級丁氧锻基 DMF: 二甲基甲醯胺 THF: 四氫呋喃 EDAC: N-基-Ν’-二甲基胺基丙基碳化二亞胺氫氯酸鹽 HOAt: 1-羥基-7-吖苯并三唑 DIEA: 二異基乙胺 THA: 三氯乙酸 築構單元： 使用於下列實施例之N-甲基化胺基酸係如Can，. J. C.1977, 55, 906 製備。 實施例1 1 - {(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2-嫌酿基）-N-甲胺基]_ 3-(2-萘基)丙醯基}-4-苄基六氫吡啶基-4-羧酸甲基醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 —線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 ‘ A7 B7 五、發明說明（
步驟A N-三級·丁氧羰基_4_苄基六氫吡啶羧酸 將N-三級丁氧羰基-4-苄基六氫毗啶羧酸乙基酯(如
Gmigan 等人，J. Med. Chem· 1994，364 -370 所述製備， •使用苄基溴當做烷化劑）(11.0克；32毫莫耳）在乙醇（190 毫升）和氫氧化鈉水溶液（18%190毫升）的混合物中回流7 小時中。在真空中將體積減少三分之一和PH以硫氫酸鈉 調整到3。加入水(300毫升），且混合物以乙基乙酸酯(2 X 250毫升)萃取。蒸發經組合之有機相以產生8.6克的N-三級丁氧羰基苄基六氫吡啶羧酸。 iH-NMR : d(CDC13) 1.45(s，9H) ; 1.5(m (br) ; 2H) ; 2.08 (m(br) ; 2H) ; 2.88 (m(br) ; 2H) ; 2.89(s，2H) ; 3.95(m(br) ;2H) ; 7.09-7.30(5 芳族 H)。
步驟B ‘苄基4-甲基胺甲醯基六氫吡啶-；1-羧酸三級丁基酯 將N-二級丁氧羰基苄基六氫吡啶羧酸(3 〇克. 9.0毫莫耳）溶解在二氯甲烷（Μ毫升）中，及加 EDAC(1.8克；9.0毫莫耳)和H〇At(1 3克；9 〇毫莫 攪拌混合物15分鐘，然後加入甲基胺(33%於乙醇中。 毫升；18毫莫耳)和DIEA(16毫升；9 〇毫莫耳)及將混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)U規格（21〇 X 291^^)----- --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) · -線· 1222969 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_ 五、發明說明（β) 物攪拌過夜。加入二氯甲烷（1〇〇毫升），及以碳酸氫鈉的 飽和水溶液(50毫升)和硫酸氫鈉的水溶液（10%，20毫升) 洗滌混合物，乾燥（MgS04)及在真空中蒸發。使用氨水/ 乙醇/二氯甲烷（1 : 7 : 92 )的混合物當做溶離劑將殘餘物 層析在二氧化矽(90克)以產生2.8克的4-苄基-4-甲基胺甲 醯基六氫吡啶-1-羧酸三級丁基酯。 iH-NMR : d(CDCl3)1.44(s，9H) ; 1.55(m(br) ; 2H); 1.98(m(br) ； 2H) ； 2.70(d ^ 3H) ； 2.98(m(br) ； 2H) ； 2.89 (s ，2H) ; 3.87(m br) ; 2H) ; 5.15(q(br) ; 1H) ; 7.01-7.32(5 芳族H)。 步驟C 4-苄基六氫吡啶-4-羧酸甲基醯胺 將4-苄基-4-甲基胺甲醯基六氫吡啶-1-羧酸三級丁基酯 .(2.8克)溶解在TFA和二氯甲烷的混合物中且攪拌40分鐘 。在真空除去溶劑且將殘餘物溶解在水(30毫升），及以氫 氧化鈉水溶液（1N)將pH調整到13。水相以二氯甲烷(3x75 毫升）萃取，且乾燥(MgS04)經組合的有機相且在真空中蒸 發以產生1.50克4-苄基六氫吡啶-4-羧酸甲基醯胺。 1H-NMR ·· d (CDC13) 1.80(td ; 2H) ; 2.14(d(br)，2H); 2.70(d，3H) ; 2.81(s，2H) ; 2.85(dt ; 2H) ; 3.21(dt，2H); 5.25(t，1H) ; 7.00-7.35(5 芳族 H)。 _47_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) i裝 •線- 1222969 A7 __________—_ B7 五、發明說明（w)
步驟D 心苄基小((2阶2_甲胺基i(2-萘基）丙醯基）六氫吡啶冰竣 酸甲基醯胺 將（2R)-2_三級-丁氧羰基胺基善甲胺基冬蔡基）丙 酸（709毫克；2·15毫旲耳），H〇At(293毫克，2·25毫莫耳) 和EDAC(412毫克’ 2.2S毫莫耳)溶解在二氯甲院（5毫升) 中且攪拌15分备。加入4_苄基六氫姬啶-4-竣酸甲基醯胺 (500毫克；2.25毫吴耳)和DIEA(〇 35毫升)和將混合物攪 拌過夜。加入二氯甲烷(30毫升），及以碳酸氫鈉的飽和水 溶液(2〇毫升)和硫酸氫鈉的水溶液（10% , 20毫升)洗滌混 合物，乾燥(MgSCU)及在真空中蒸發。使用乙酸乙酯當做 溶離劑將殘餘物層析於二氧化矽(40克)以產生810毫克4-苄基-1-((2R)-2_(N-甲基-三級_丁氧羰基胺基）六氫吡啶冬 (2-萘基）丙醯基羧酸甲基醯胺，其溶解在TFA/二氯甲 烷(8+8毫升）中且在RT攪拌40分鐘。在真空中除去溶 劑，及以碳酸氫鈉的飽和溶液中和殘餘物且以乙酸乙酯（50 毫升)萃取。乾燥(MgS04)有機相且蒸發以產生729毫克4-.苄基-1-((2R)-2-甲胺基-3-(2-萘基）丙醯基）六氫吡啶-4-羧酸 甲基醯胺。
步驟E 使用與步驟D相同的偶合步驟將4_苄基-l-((2R)-2-甲 胺基-3- (2-奈基)丙釀基）六氮卩比卩疋-4-竣酸甲基釀胺(360毫 48 IS尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 言 Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（α) 克；0.82毫莫耳）偶合至（2E)-5-(三級-丁氧基羰胺基）-5-甲 基-2-己烯酸。N-端基Boc基的除去如步驟D實施，但是 在-l〇°C。使用 0.1%TFA 於水/ 乙腈 100/0 至 0.1%TFA 於6〇/4〇水/乙腈之梯度在RP-l8-Seppak®(5克；水)純 化以產生306毫克標題化合物的三氟乙酸鹽。 iH-NMR: 5(MeOH)(主要旋轉異構物之選擇峰）1·30 (s， 3Η) ; 1.31(a，3Η) ; 2·10(ΑΒ 系統，2Η) ; 2.55(s，3Η); 5.81(m，1H)。 HPLC : rt=31.88 分鐘(Al) rt= 33.30 分鐘(B1 ) ESMS : m/z : 569.4 (M+H)+。 .實施例2 l-{(2R)-2-[N-((2E)_5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯醯基）-N-甲胺 基]-3-(2-萘基)丙醯基}-4-苄基六氫吡啶-4-羧酸甲基醯胺
如實施例1使用（2E)-5-(三級-丁氧羰基肢基)-5,3-二甲 基己-2-烯酸取代步驟E中的（2E)-5-(三級-丁氧羰基胺基)-5-甲基-2-己烯酸製備此化合物。 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 言 r 1222969 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明說明（4) HPLC: rt = 33.70 分鐘(A1) rt = 34.22 分鐘(B1) ESMS:m/z 583.4(M+H)+。 實施例3 l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯醯基）-N-甲胺基]-3-(聯苯-4-基)丙醯基}-4-苄基六氫吡啶-4-羧酸甲基醯胺
如實施例1使用（2R)-2-三級-丁氧羰基胺基-N-甲基-3-(4-聯苯基)丙酸取代步驟D中的(2R)-2-三級-丁氧羰基胺基-N-甲基-3-(2-萘基)丙酸製備此化合物。 HPLC: rt = 34.53 分鐘(A1) rt 二 36.15 分鐘(B1) ESMS:m/z:595.4(M+H)+。 實施例4 l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基_3j-二甲基己-2-烯醯基）-N-甲胺 基]-3-(聯苯-4-基)丙醯基}-4-苄基六氫吡啶-4-羧酸甲基醯胺 --------------·— (請先閱讀背面之注意事項@寫本頁) · 線'
1222969 A7 B7 五、發明說明（d ) 如實施例1使用（2R)-2-三級-丁氧羰基胺基-N-甲基-3-(4-聯苯基)丙酸取代步驟D中的（2R)-2-三級丁氧羰基胺基-N-甲基-3-(2-萘基）丙酸及使用（2E)-5-(三級-丁氧羰基胺基）-5,3-二甲基己-2-烯酸取代步驟E中的（2E)-5-(三級-丁氧羰 基胺基)-5-甲基-2-己嫌酸製備此化合物。 HPLC: rt = 35.15 分鐘(A1) rt = 36.83 分鐘(B1) ESMS:m/z:609.4(M+H)+。 實施例5 l-((2R)-2-{N-[(2E)-4-(l-胺基環丁基）丁-2-烯醯基)]-N-甲胺 基}-3-(聯苯-4-基)丙醯基)-4-苄基六氫吡啶-4-羧酸甲基醯胺 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
如實施例1使用（2R)-2-三級-丁氧羰基胺基甲基-3-(4-聯苯基)丙酸取代步驟D中的(2R)-2-三級-丁氧羰基胺基-N-甲基-3-(2-萘基）丙酸及使用（2Ε)-4-(1-(三級-丁氧羰基胺 基)環丁基)-丁-2-烯酸取代步驟E中的(2E)-5-(三級-丁氧羯 基胺基)-5-甲基-2-己烯酸製備此化合物。 HPLC: rt = 35.15 分鐘(A1) r*t = 36.68 分鐘(B1) --線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 五、發明說明（θ) ESMS:m/z:607.4(M+H)+。 實施例6 月女基-N-[(1R)_2-[节基-4_(N’，N’-二甲基肼基羰基）六氬|]比ο定 -1-基]_ 1-((1 Η-D引卩呆_3·基）甲基)_2-氧基乙基]-2-甲基丙醯胺 --------------裝·-- (請先閱讀背面之注急事項寫本頁) 4_节基4_(N’，N’-二甲基肼基羰基）六氫吡啶-酸三級-丁基 酯
-線-
3 Η c 3 \ Η N—c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 52 將1-羥基·7·吖苯并三唑(0.32克，2·35毫莫耳)及1-乙 基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽(0.45克，2.35 毫莫耳）加到4_苄基六氫吡啶-1，4-二酸1-三級-丁基酯 (〇·75克’ 2.35毫莫耳)(如Gmigan等人於藥物化學期刊， 1994 ’ 364-370中所述製備)於二氯甲烷（10毫升）的溶液中 和將混合物攪拌30分鐘。然後加入N，N，-二甲基肼(〇·27毫 升’ 3.53毫莫耳)和二異丙基乙胺(〇·52毫升，3·06毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵q χ 297 1222969 A7 ____ B7_ 五、發明說明) .及攪拌混合物2天。加入二氯甲烷（100毫升）及混合物以飽 和碳酸氫鈉水溶液（20毫升），水（20毫升）洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾及在真空中濃縮。所得油狀物以庚烷/乙 酸乙酯1:2)層析於矽凝膠(40克)以產生0.76克呈無色油狀 物的4-苄基-4_(N’，N，-二甲基肼基羰基）六氫毗啶小羧酸三 級-丁基酯。 HPLC : Rt=9.66 分鐘(H8) LC-MS : Rt=9,29 分鐘，111/2= 362.0(111+1) 4-苄基六氧吡啶羧酸-N’，N’-二甲基醯肼 (請先閱讀背面之注意事項β寫本頁) 裝
線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於〇。0將三氟乙酸(5毫升)加至4_苄基-4-(N’，N’-二甲基 肼基羰基)六氫吡啶-1-竣酸三級-丁基酯(〇·76克，2.02毫莫 耳)於二氯甲烷(2毫升)之溶液中及將混合物攪拌60分鐘。 以乙醇(2〇毫升)淬熄混合物，於真空中濃縮且以二氯甲院 汽提三次以產生於定量產率之4_苄基六氫吡啶-4_羧酸_ N’，N’-二甲基醯肼。 (2-(4-苄基l(N，，N，·二甲基肼基羰基)六氫吡啶-1-基)_1H_吲 時-3-基甲基)-2-氧基乙基)胺甲酸二級-丁基醋 _______53_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（p)
將1-羥基-7-吖苯并三唑(0·16毫克，1·20毫莫耳)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺氯化氫鹽（〇·23克’ 1.20毫莫耳伽到三級-丁氧基胺基-3-(1Η-吲哚基)丙酸 (0.37克，丨.2毫莫耳)於二氯甲烷（15毫升)和二甲基甲醯胺 (5毫升)的溶液中和將混合物攪拌30分鐘。然後加入4-苄 基六氫吡啶羧酸N，N’-二甲基肼(0.26克，1·〇毫莫耳)和 二異丙基乙胺(〇·69毫升，4.0毫莫耳)及攪拌混合物過夜。 加入二氯甲烷（1〇〇毫升）及混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液 (20毫升），水（2〇毫升)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾及在真 空中濃縮。所得油狀物以二氯甲烷/(10%氨於甲醇中）(9:1) 層析於矽凝膠(4〇克)以產生0.43克呈無色油狀物的(2-(4-苄基_4-(Ν’，Ν’-Ζ1甲基肼基羰基）六氫吡啶小基)_1H_吲哚冬 基甲基)-2-氧基乙基)胺甲酸三級-丁基酯。 HPLC : Rt= 10·45 分鐘(H8) LC-MS : Rt=9.92 分鐘，m/z= 548.2(m+l) 1-(2_胺基-M1H-吲哚I基）丙醯基）-4_苄基六氫吡啶|羧 酸-N’，N’-二甲基醯肼 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項 Γ本頁) 丨裝 .線- 9 6 9 2 2 2 A7 B7 五、發明說明（θ )
於0°C將三氟乙酸(3毫升)加至（2-(4_苄基-4-(N’，N’-二甲 基肼基羰基）六氫吡啶-1-基蚓卩朵基甲基)-2_氧基 乙基)胺甲酸三級-丁基酯(0.40克，〇·73毫莫耳)於二氯甲烷 (3毫升)之溶液中及將混合物攪拌30分鐘。以乙醇(2〇毫 升)淬熄混合物，於真空中濃縮且以二氯甲烷汽提三次以產 生0.63克呈無色油狀物之1-(2·胺基-3_(1Η-吲哚-3-基)丙醯 基)-4-苄基六氫吡啶冰羧酸-Ν’，Ν’-二甲基醯肼。 HPLC : Rt=7.52 分鐘(Η8) LC-MS ·· Rt= 7.61 分鐘，m/z= 448Λ(ιη+1) --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1-(2-(4-苄基二甲基肼基羰基)六氫吡啶-1-基)-1Η-吲哚-3-基甲基)-2-氧基乙基胺甲醯基)-1-甲基乙基）胺甲酸 三級-丁基酯
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55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 五、發明說明（A ) 將1-羥基-7-吖苯并三唑（0.12克，0·88毫莫耳)及1-乙 基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氯化氫鹽（0.12克，0.88 毫莫耳）加到2-三級-丁氧羰基胺基-2-甲基丙酸（0.18克， 0.88毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升）溶液中和將混合物攪拌 3〇分鐘。然後加入1-(2_胺基-3-(1Η-吲哚-3-基)丙醯基)-4-苄基六氫吡啶_4-羧酸N，，N，-二甲基醯肼(0.46克，0.73毫莫 耳)和二異丙基乙胺(0.50毫升，2.92毫莫耳)及攪拌混合物 過夜。加入二氯甲烷（100毫升)及混合物以飽和碳酸氫鈉水 ’溶液(20毫升），水（2〇毫升)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾及 在真空中濃縮。所得油狀物以二氯甲烷/(10%氨於甲醇中 )(9:1)層析於矽凝膠(4〇克)以產生〇·31克呈無色油狀物的 (1-(2-(‘苄基-4-(Ν，，Ν，_Ζ1甲基肼基羰基)六氫吡啶小基)-lH- 吲哚基甲基)-2-氧基乙基胺甲醯基)-1-甲基乙基）胺甲酸 三級-丁基酯。 HPLC : Rt= 10.25 分鐘(H8) LC-MS : Rt= 9.66 分鐘， 請先閒讀背面之注意事項本頁) Γ 良 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-胺基-N-[(lR)-2-[4-苄基-4-(N，，N，-二甲基亞胼基基）六氫D比 D定-1-基；吲卩朵_3·基）甲基）—2_氧基乙基]_2-甲基丙醯
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 —__B7 五、發明說明（0 ) 於〇°C將三氟乙酸(3毫升)加至（1-(2-(4-苄基-4-(N’，N’-二 甲基肼基羰基）六氫吡啶-1-基)-1-( 1H-吲哚-3-基甲基）-2-氧 基乙基胺甲醯基)-1-甲基乙基）胺甲酸三級-丁基酯（0.29克 ，〇·46毫莫耳)於二氯甲烷(3毫升)之溶液中及將混合物攪 拌30分鐘。以乙醇(20毫升)淬熄混合物，於真空中濃縮且 以二氯甲烷汽提三次以產生0.25克呈白色非晶形粉末之2-胺基-N-[(lR>2-[4·苄基-4-(Ν’，Ν’-二甲基肼基羰基)六氫吡啶 -1-基]-1-((1Η-吲哚-3-基）甲基）-2_氧基乙基]-2-甲基丙醯胺 〇 HPLC : Rt= 24.56 分鐘(Al)，Rt= 24.95 分鐘（Bl)，Rt = 7·73 分鐘(H8)， LC-MS : Rt=7.74 分鐘，m/z= 533.2(m+l) 實施例7 2_胺基-N-{(lR)-2-[(3R)-3-苄基-4-(N’，N’-二甲基肼基羰基）-六氫吡啶小基]-1-(苄氧甲基)-2-氧基乙基]-2-甲基丙醯胺 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（吵）此化合物使用實施例6中之步驟製備。實施例8 2_ 胺基-N-[(lR)-2-[(3R)_3·苄基-3-(Ν’，Ν’-二甲基-肼基羰基) 六氫吡啶-1-基]-1-((1Η-吲哚·3_基）甲基）_2·氧基乙基]-2-甲基丙醯胺
此化合物使用實施例6中之步驟製備。 ESMS:m/z ： 533.4(M+H)+ HPLC : rt二 27.60 分鐘(Al) HPLC : rt= 26.84 分鐘(Bl)實施例9 l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯醯基）-N-甲胺基]-3-聯苯-4-基)丙醯基M-苄基六氫吡啶-4-羧酸乙基酯
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 r本頁) -裝 丨線 6 9 2 2 2 A7 _B7 五、發明說明（θ) LC-MS : Rt= 12.11 分鐘，m/z=610.4(M+H) HPLC : Rt= 42.075 分鐘(A1) . HPLC : Rt= 44.383 分鐘(B1) 實施例10 l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-3,5-二甲基己-2-烯醯基）-N-甲胺 基]_3-聯苯-4-基)丙醯基卜4-苄基六氫吡啶-4-羧酸乙基酯 --------------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項B寫本頁)
· LC-MS : Rt= 12.36 分鐘，m/z= 624.4(M+H) HPLC : Rt= 42.785 分鐘(A1) HPLC ·· Rt= 45.148 分鐘(B1) 實施例11 l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2_烯醯基）-N-甲胺基]-3-(2-萘基)丙醯基卜4-苄基六氫毗啶-4-羧酸乙基酯 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -丨線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 A7 ___B7 五、發明說明（d )
LC-MS : Rt二 11.92 分鐘，m/z= 584.4(M+H) HPLC:Rt= 39.893 分鐘(A1) HPLC : Rt= 42.046 分鐘(B1) 實施例12 l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-3,5-二甲基-己-2-烯醯基)-N-甲胺 基]-3-(2-萘基)丙醯基}-4-苄基六氫吡啶-4-羧酸乙基酯
--------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC-MS : Rt= 12.21 分鐘，m/z= 589.2(M+H) HPLC ： Rt= 40.541 分鐘(Al) HPLC : Rt= 42.780 分鐘(Bl) 實施例13 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) /% -6 9 2 2 2 ? A7 B7 五、發明說明（4) (3S)-l-[(2R)-2-((2E)-5-胺基-5-甲基-己-2-烯醯基）-3-(1Η-吲 哈-3·基)丙醯基]-3-苄基六氫吡啶-3-羧酸乙基酯
LC-MS : Rt= 10.07 分鐘，m/z= 559.4(M+H) HPLC ·· Rt= 35.585 分鐘(A1) HPLC : Rt= 37.441 分鐘(B1) (請先閱讀背面之注意事項 • ^—— 本頁) 訂· · 實施例14 (3S)-l-[(2R)-2_((2E)-5-胺基-3,5-二甲基-己-2-烯醯基）-3_ (1H-吲哚-3-基)丙醯基]-3-苄基六氫吡啶-3-羧酸乙基酯
H.N
LC-MS : Rt= 10.42 分鐘，m/z= 537.2(M+H) HPLC : Rt= 36.680 分鐘(A1) HPLC : Rt= 36.563 分鐘(B1) 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222969 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（) 實施例15 (3S)-l-[(2R)-2-(3-(胺甲基)节醯胺基)-3_(1Η-吲哚-3-基)丙醯 基]-3-苄基六氫吡啶_3·羧酸乙基酯
LC-MS : Rt= 10.42 分鐘，m/z= 567·4(Μ+Η) HPLC : Rt=36.118 分鐘(Al) HPLC : Rt= 38.052 分鐘(Bl) 實施例16 (2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-{(lR)-2-[4-苄基-4-(N’，N’-二甲基肼基羰基）六氫吡啶-1-基）-1-((2-萘基）甲基]-2_氧基 乙基)-N-甲基醯胺
62 (請先閱讀背面之注意事項1 裝—— 臂寫本頁) 訂. •線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 五、發明說明（以) LC-MS :似=8.82 分鐘，m/z= 598.4(M+H) HPLC : Rt= 30.858 分鐘(Al) HPLC : Rt=31.198 分鐘(Bl) 實施例17 (2Ε)-5-胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-[(lR)-2-[3-苄基-3-(Ν’，Ν’-二 甲基肼基羰基)_六氫吡啶小基Η-((1Η-吲哚I基）甲基)-2- 氧基乙基)酸月女
-- (請先閱讀背面之注意事項^►寫本頁) 言 Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ESMS: m/z:573.2(M+H)+ 實施例18 (2E)-5·胺基_5_甲基己-2-烯酸 N-{(lR)_2-[3-苄基-3_(N’，N’-二甲基肼基羰基)-六氫吡啶-1-基)-1-((2-萘基）甲基]-2_氧基 乙基)-Ν-甲基醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 五、發明說明（θ ) ESMS: m/z:598.4(M+H, 實施例19 (2E)冬胺基-5-甲基己-2-烯酸 N-{(lR)-2-[3-苄基-3-(N’，Nf-二甲基Μ基碳基)六氬卩比卩定-1 -基]-1 -(卡氧甲基氧基乙基} 醯胺
--------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項►寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC-MS : Rt= 8.77 分鐘，m/z= 564.2(M+H) HPLC : Rt二 29.829 分鐘(A1) HPLC ·· Rt= 29.250 分鐘(B1) 實施例20 2-胺基-N-{2-[3-苄基-3-(Ν’，Ν·-二甲基肼基羰基）-六氫吡啶-1-基]小((2-萘基）甲基)-2-氧基-乙基}-2-甲基-丙酿胺醯基 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -|線_ 1222969 A7 B7 五、發明說明（旳）
H.N
CK I 3 ,Ν、
CK LC-MS ·· Rt=4_77 分鐘；m/z= 544.4(M+H) HPLC : Rt= 30.900/31.586 分鐘(Al) HPLC ·· Rt= 30.188/30.727 分鐘(Bl) 實施例21 2-胺基-N-{(lR)-2-[3-苄基-(NW-二甲基肼基羰基）六氫D比 啶-1-基]-1-((聯苯-4-基）甲基)-2-氧基乙基}-2-甲基丙醯胺 --------------^一^ --- (請先間讀背面之注意事項本頁)
線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
LC-MS ·· Rt=4.98 分鐘；m/z= 570.4(M+H) HPLC ·· Rt= 33.839/34.313 分鐘(Al) HPLC : Rt= 33.297/33.640 分鐘(Bl) 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 五、發明說明（bO 實施例22 2_胺基-N-{(lR)-2-[3-苄基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)六氫吡 啶-1-基]-1-((1Η-吲哚基）甲基）-2-氧基乙基}-2-甲基丙醯 胺 Η
LC-MS : Rt= 4.32 分鐘，m/z= 533.4(M+H) HPLC ·· Rt= 25.946/27.231 分鐘(A1) HPLC : Rt= 25,822/26.685 分鐘(B1) 實施例23 2-胺基·Ν-{2-[3-苄基-3-(N，-二甲基肼基羰基）-六氫吡啶-1-基]-1-(苄氧甲基)-2-氧基乙基}-2-甲基丙醯胺 ---------------- 請先間讀背面之注意事項本頁) · 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
LC-MS : Rt= 4.33/4.75 分鐘，m/z=510.4(M+H) 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） . 裝·-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) . •線. 1222969 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（从） 非鏡像立體異構物之混合物： 非鏡像立體異構物I LC-MS : Rt= 4.40 分鐘；m/z= 559,4(M+H) HPLC : Rt= 26,04 分鐘（A1) HPLC : Rt= 25,79 分鐘(B1) 非鏡像立體異構物II HPLC : Rt= 27,38 分鐘(A1) 實施例2 ό 2-胺基-N-{(lR)-2-[3-苄基-3-(Ν’，Ν’，Ν’-三甲基肼基羰基）六 氫吡啶-1-基)-1-(苄氧甲基)-2-氧基乙基卜2-甲基丙醯胺
非鏡像立體異構物之混合物： 非鏡像立體異構物1 LC-MS ·· Rt=5,07 分鐘；m/z= 547,4(M+H) HPLC ·· Rt=32.16 分鐘(A1) 68 -- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 言 Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）
Claims (1)
1222969 A8 B8 C8 D8 林 申請專利範圍 1. 一種選自下列所組成之群組的化合物： 1-U2R)1[N-((2E>5-胺基-5-甲基己：烯醯基甲胺 基]_3-(2_蔡基)丙醯基卜心苄基六氫毗啶-4-羧酸甲基醯胺
卜{(2R)-2-[>K(2E)冬胺基-3,5-二甲基己-2-烯醯基）-Ν-甲胺基]-3-(2_萘基)丙醯基l·4-苄基六氫毗啶-心羧酸甲基 醯胺 t (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) ·.
基]-3-(聯苯I基）丙醯基苄基六氫毗啶冬羧酸甲基
線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐) 1222969 A8B8CSD8 六、申請專利範圍 l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-3,5-二甲基己：烯醯基 >N-甲胺基l·3-(聯苯斗基）丙醯基Μ-苄基六氫毗啶-4-羧酸 甲基醯胺
l-((2R)-2-{N-[(2E)斗（1-胺基環丁基）丁-2-烯醯基]甲 胺基:聯苯+基）丙醯基）-心苄基六氫毗啶4羧酸甲 基醯胺
L胺基善[(1R)I[苄基冰(Ν’，Ν·-二甲基肼基羰基）六氫 D比啶小基]小((1Η-吲卩呆1基）甲基)冬氧基乙基]j甲基 -丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297父茇) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〉
1222969 A8 B8 C8 D8
申請專利範圍 月女基-N- {(1R)_2-[(3R)小苄基冬(N，，N，-二甲基胼基羰 基）/、氣姐卩疋-1-基]-1-卞氧基甲基-2-氧基-乙基卜2 -甲基 丙醯胺.
CHn 2-胺基-N-[(lR)-2-[(3R)-3-苄基-3-(N，，N，-二甲基 J并基羰 基)-六氫毗啶小基]小((1札吲哚冬基）甲基氧基乙基 ]_2-甲基丙醯胺 C Η(2Κ)Ι[Ν-((2Ε) j胺基i甲基己1烯醯基甲胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（2]〇χ 297父釐） tIT---.....I......I (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 1222969 AH ) B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基]-3-聯苯4基)丙醯基卜（苄基六氫毗啶-4-羧酸乙基酯
l-{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基 45-二甲基己-2-烯醯基）-N -甲胺基]-3-(聯苯4基）丙醯基4_苄基六氫毗啶I羧酸 乙基酯
卜{(2R)-2-[N-((2E)-5-胺基-5-甲基己-2-烯醯基）-N-甲胺 基>3-(2·萘基)丙醯基苄基六氫毗啶冰羧酸乙基酯 IT----------------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
卜{(2R)I[N-((2E) j胺基二甲基己1烯醯基）-N- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297父釐） 1222969 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 甲胺基]1(2-萘基)丙醯基苄基六氫毗啶I狻酸乙基 酯
(33)-1-[(2ΙΙ：μ2-((2Ε)-5-胺基-5-甲基-己-2-烯醯基胺基）-3-(1Η-吲哚冬基）丙醯基]冬苄基六氫毗啶-4-羧酸乙基 酯
請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 填 寫 本 頁 訂 線 (3S)l[(2R)-2-((2E)-5-胺基二甲基己-2-烯醯基胺基 )I(1H-吲哚1基）丙醯基]I苄基六氫毗啶冬羧酸乙基
酯 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） 1222969 A8 i B8 C8 DS 六、申請專利範圍 (3S)-卜[(2R)K3-(胺甲基）苄胺基）j(lH-吲1]朵：基）丙 醯基>3-苄基六氫吡啶-4-羧酸乙基酯
(2E)-5-胺基-5-甲基己-2-稀酸 N-{(lR)-2-[4-干基-4-(N、N、二甲基肼基羰基)六氫吡啶小基]小((2·萘基）甲基 )-2-氧基乙基卜N-甲基醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂：
線- (2E)I胺基j甲基己I烯酸N-[(lR)-2-[3-苄基冬 (N’，N’-二甲基肼基羰基)-六氫毗啶小基]小((1H-吲哚冬 基）甲基>2-氧基乙基]醯胺 本纸張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（2}〇χ 297公釐） 1222969 A8 B8 C8 D8 In
CK 申請專利範圍 (2E)-5 -胺基-5-甲基己-2 -稀酸 N-{(lR)-2-[3 -〒基-3-(N’，N^一甲基胁基碳基)-六氫〇比13定-1-基]-1-((2-萘基）甲 基）_2·氧基乙碁；}-Ν-甲基醯胺
CH, (2Ε)-5-胺基-5-甲基己1烯酸N-{(lR)-2-[3-苄基-3-(N'?N!-一甲基Μ基羯基）六氫Dtt陡小基]小(〒氧甲基)-2· 氧基乙基}醯胺
.......................#等…… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N 丫 CH3 CH. L胺基具{Η3-苄基1(N，，N，-二甲基肼基羰基）六氫毗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公茇） 1222969
AH B8 CS D8 申請專利範圍 β定小基]-1 - ((2-蔡基）甲基)_2-氧基-乙基}-2-甲基-丙醯胺
rf 2-胺基-N-{(1R):[3-苄基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基）六 氫毗啶小基]小((聯苯4基）甲基）-2-氧基乙基卜2-甲基 丙醯胺 J, 2-胺基-N-{(lR)-2-[3-苄基-3-(N，，N，-二甲基胼基羰基）六 氫毗啶小基]小((1H-吲哚冬基）甲基氧基乙基卜2-甲 基丙醯胺 Η
本纸張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（2]〇χ 297公釐） .......................IT-----……,……^ Φ (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 1222969 A8 I BS ； C8 . D8 六、申請專利範圍 2-胺基苄基l(N’-甲基胼基羰基）六氫毗啶小 基](〒氧甲基)-2-氧基乙基}-2-甲基丙醯胺
胺基-N-{(lR)-2-[3-苄基甲基肼基羰基）六氫吡 啶-卜基]-1-((1Η-吲哚-3_基）甲基）-2·氧基乙基}-2-甲基丙 醯胺 ------------------------φ^·::· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
卜[(2R)i(2·胺基1甲基丙醯基胺基>(1-札吲哚1基） 丙醯基l·3-苄基六氫吡啶！殘酸(¾咯啶小基)_醯胺
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1222969 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2_胺基-N-{(lR)-2-[3-苄基-3-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基) 六氣D比卩定-1-基]-1-((1 Η-D引卩朵-3-基）甲基)-2-氧基乙基}-2- 甲基丙醯胺
及其藥學上可接受鹽。 2·—種用於刺激生長激素從哺乳動物腦下腺釋放的醫藥組 成物，其包括藥學上有效量的根據申請專利範圍第1項 之化合物與藥學上可接受的載劑或稀釋劑。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製備刺激 生長激素從哺乳動物腦下腺釋放的醫藥品。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、vd 線Λ 本紙張尺度適用中國國家手等準（CNS)A4規格(210 x 297公釐)
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